Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych N-(trójmetoksybenzylo)-pi- perazyny o dzialaniu wzmagajacym krwiobieg.Nowe pochodne N-(trójmetoksybenzyly)-pipera- zyny okreslone sa wzorem 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2, R oznacza grupe trójfluoromety- lowa, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, R' oznacza atom wodoru, grupe trój- fluorometylowa, atom chlorowca, nizsza grupe al¬ kilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a R" ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa, lub tez R i R' oznacza R" sa polaczone tworza nizsza grupe alkilenodwuoksy. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami.Piperazyny wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku odznaczaja sie lepszym dzialaniem wzmaga¬ jacym krwiobieg, zwlaszcza w mózgu, niz znany i przyjety srodek stymulujacy cyrkulacja krwi, Cinnarizina (Arch. Int. Pharmacodyn, Ther., 204, 37, 1973). Stwierdzono, ze w odróznieniu od dwu- podstawionych pochodnych benzylopiperazyny, któ¬ rych adrenolityczne i antyhistaminowe dzialanie opisano w J. Med. Chem., 6 (5), 1963, strony 541— 544, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja silne dzialanie wzmagajace krwio¬ bieg, zwlaszcza w mózgu. Aczkolwiek trójalkilo- benzylopiperazyny podstawione przy atomie azotu znane z opisu patentowego RFN nr DE-OS 2714996 II II charakteryzuja sie aktywnoscia sercowo-naczynio- wa, to nie mozna ich porównywac ze zwiazkami, wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku pod wzgledem budowy chemicznej, ani tez dzialania.To samo dotyczy bardziej zlozonych podstawionych pochodnych piperazyny znanych z opisu patento¬ wego RFN nr DE-OS 2511022. Patrz równiez Che¬ mical Abstracts, 59 (1963), 12804b i 12825e, gdzie podano skróty artykulu zamieszczonego w J. Med. i odpowiadajacego mu francuskiego opisu patento¬ wego nr 1318449.Pochodne N-(trójmetoksybenzylo)piperazyny o po¬ wyzszym wzorze ogólnym 1 cechuja sie znacznym dzialaniem stymulujacym obieg krwi u ssaków, zwlaszcza doplyw krwi do mózgu nie wykazujac niepozadanych efektów ubocznych. Dlatego tez mozna je z pozytkiem stosowac w medycynie i we¬ terynarii. Mozna je podawac doustnie, np. w po¬ staci tabletek, kapsulek, syropów lub roztworów, albo pozajelitowo korzystnie w postaci soli roz¬ puszczalnej w wodzie. Sa one tez odpowiednie do tworzenia kombinacji z innymi lekami oddzialy¬ wujacymi na uklad naczyniowy, takimi jak kwas nikotynowy i jego estry, lub innymi srodkami leczniczymi.Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym niz¬ sza grupa alkilowa i nizsza grupa alkoksylowa zawieraja 1—4 atomów wegla wlacznie, atom chlo¬ rowca oznacza atom fluoru lub chloru, a nizsza grupa alkilenodwuoksy zawiera 1—4 atomów weg- 125 663125 la w czesci alkilenowej. W zwiazkach wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku moga byc obec¬ ne inne nizsze grupy alkilowe, alkoksylowe i alki- lenodwuoksy oraz inne atomy chlorowca, jednak nie preferuje sie takich zwiazków. ¦ Nizsza grupa alkilowa i nizsza grupa alkoksylo- wa moga, jak zwykle, zawierac 1—8 atomów weg¬ la, wlacznie, korzystnie nie wiecej niz 4 atomy wegla. Grupy te moga byc prostolancuchowe lub rozgalezione. Typowym przykladem takich grup M «a grupy metylowa* etylowa, propylowa, izopro- pylowa, butyIowa, izobutylowa, amylowa, heksyIo¬ wa, heptylowa, oktylowa itp. Okreslenie „atom chlorowca" moze obejmowac nie tylko atom fluoru i chloru, ale takze bromu i jodu. Okreslenie „niz- ll sza grupa alkilowa" moze obejmowac, jak zazwy¬ czaj, grupy od metylenowej do oktylenowej. Jak jednak stwierdzono uprzednio, korzystne sa zwiaz¬ ki z atomami fluoru i chloru, podstawione takimi nizszymi grupami alkilowymi, jak grupa metylo¬ wa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butyIowa, izobutylowa itd., takimi nizszymi grupami alko- ksylowymi, jak metoksylowa, etoksylowa, proop- ksyiowa, izopropoksylowa, butoksylowa itd., i ta¬ kimi grupami alkilenodwuoksy, w których grupa alkilgnowa jest grupa metylenowa, etylenowa, pro- pylenowa lub butylenowa. Jeszcze korzystniejsze sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom fluoru, grupe metylowa, grupe metoksylowa, grupe etylowa, grupe hydroksylowa, atom chloru, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, R' oznacza grupe trójfluorometylowa, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe metoksylowa lub atom wodoru, a R" oznacza grupe metoksylowa lub atom wodo- u ru. Jak juz zaznaczono, R i R' albo R" moga byc podstawione do sasiadujacych atomów wegla w pierscieniu fenylowym i korzystnym wówczas pod¬ stawnikiem jest grupa metylenodwuoksy.Ponadto korzystne sa zwiazki o wzorze 1 zawie- M rajace co najmniej dwa podstawniki grupy fenylo- wej stanowiacej czesc grupy A oraz zwiazki, w których wspomniana grupa fenylowa z jednym tyl¬ ko podstawnikiem, innym niz grupa alkilowa, szczególnie korzystnie z grupa trójfluorometylowa, ^ atomem fluoru, atomem chloru, grupe metoksylo- wa* grupe etoksylowa lub grupe hydroksylowa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- -(trójmetoksybenzylo)piperazyny o wzorze 1, w którym A ma wyzej podane znaczenie, oraz ich M soli addycyjnych z kwasami, wedlug wynalazku polega na tym, ze halogenek 3,4,5-trójmetoksyben- zylu o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlo¬ rowca poddaje sie reakcji z odpowiednio podsta¬ wiona N-fenylopiperazyna o wzorze 4, w którym 99 A ma podane wyzej znaczenie w srodowisku od¬ powiedniego rozpuszczalnika, w podwyzszonej tem¬ peraturze i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady w lub soli addycyjnej z kwasami.Reakcje pomiedzy chlorkiem benzylu a pipera¬ zyna prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas.Sposób wedlug wynalazku ilustruje zalaczony •• 4 schemat reakcji. Zgodnie ze schematem równomo- lowe ilosci halogenku 3,4,5-trójmetoksybenzylu o wzorze 4, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, odpowiednio podstawionej N-fenylopiperazyny o wzorze 4, w którym A ma wyzej podane znaczenie i srodka wiazacego kwas, korzystnie weglanu sodu, wodo¬ roweglanu sodu, trójmetyloaminy lub zasadowego reagenta w odpowiednim nadmiarze, rozpuszcza sie w rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid lub tworzy w nim zawiesine. Reakcja zachodzi po podgrzaniu po podgrzaniu do podwyzszonej tempe¬ ratury, korzystnie do temperatury wrzenia, w cia¬ gu kilku godzin. Material nierozpuszczalny usuwa sie przez odsaczenie, wirowanie lub dekantacje, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik. Pozostalosc rekrystalizuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika lub, ewentualnie surowy produkt miesza sie z od¬ powiednim kwasem i otrzymana tak sól addycyjna rekrystalizuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika.Postepujac tym sposobem uzyskuje sie zwiazki o wzorze 1 z wydajnoscia 40—90^/t wartosci teo¬ retycznej.Rodzaj rozpuszzcalnika, temperatura reakcji i czas reakcji nie maja decydujacego znaczenia w prowadzeniu opisanej wyzej procedury i wplywaja na wydajnosc oraz stopien przemiany surowców.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w których podstawnik A ma szereg postaci rózniacych sie miedzy soba pod wzgledem rodzaju i liczby podstawników rodnika fenylowego znajdujacego sie w grupie A, podstaw¬ ników oznaczonych symbolami R, R' i R", takich samych lub rózniacych sie miedzy soba tak pod wzgledem znaczenia, pozycji w pierscieniu, jak równiez wzajemnego usytuowania przy pierscieniu benzenowym. Wytwarzane zwiazki róznia sie tak¬ ze tym, ze wystepuja one w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z wybranym kwasem. Wszyst¬ kie zwiazki uwzgledniono w opisanych nizej pró¬ bach bilogicznych, potwierdzajacych ich przydat¬ nosc terapeutyczna.W przypadku wyodrebnienia zwiazków o wzo¬ rze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasami, ko¬ rzystnie jest dobrac kwas zawierajacy anion nie¬ toksyczny i dopuszczalny w lecznictwie w dawkach co najmniej w zwykle stosowanych w lecznictwie.Do korzystnej grupy soli naleza chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, octany, fosforany, azota¬ ny, metanosulfoniany, etanosulfoniany, mleczany, cytryniany, winiany lub dwuwinany oraz maleinia- ny amin o wzorze 1. W razie potrzeby mozna uzyc równiez inne kwasy, takie jak kwas fumarowy, benzoesowy, askorbinowy, bursztynowy, salicylowy, dwumetylosalicylowy, propionowy, glukonowy, jaglkowy, malonowy, migdalowy, cynamonowy, cy- trakonowy, stearynowy, palmitynowy, itakonowy, glikolowy, benzenosulfonowy i amidosulfonowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku odznaczaja sie uzytecznymi wlasnosciami leczniczymi i sa skutecznymi srodkami leczniczymi, dzialajacymi stymulujaco na krwiobieg.Dzialanie stymulujace krwiobieg, przejawiane przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy-125 663 nalazku mozna wykazac znanymi sposobami. Jed¬ nym z tych sposobów jest pomiar oporu przeply¬ wu w naczyniach mózgowych u królików opisany przez H. Hultena i P. Vaupela [die Medizinische Welt, 28, 1567 (1977)]. Efekt leczniczy wyraza sie jako obnizenie oporu przeplywu w naczyniach.W tescie podaje sie królikom doteniczo 0,1 nil lf/o roztworu badanego zwiazku, rejestruje obnize¬ nie oporu przeplywu (R) oraz wzgledne obnizenie oporu przeplywu w naczyniach (AR*/o) i wyraza w kPa. min/ml, tzn. poprzez bezwzgledne obnizenie oporu X czas.Z publikacji w Aren. Int. Pharmacodyn Ther., 204, 37 (1973) znane jest uzycie Cinnarizine jako srodka stymulujacego krwiobieg. Aktywnosc tego zwiazku badano wyzej opisanym testem. Z porów¬ nania wyników testów widac, ze N-(trójmetoksy- benzylo)piperazyny, otrzymywane sposobem we¬ dlug niniejszego wynalazku odznaczaja sie niepo¬ równanie wiejksza skutecznoscia dzialania. Wyniki wyrazone obnizeniem oporu przeplywu (AR°/o), w porówaniu z wynikami dla Cinnarizine podano w tablicy 1 i nastepnych.Tablica 1 Tablica 2 Obliczanie wskazników leczniczych oparte na pdpowiednich toksycznosciach/dozylnych Zwiazek o wzorze 1 Znaczenie podstawnika (R', RiR" = H) p-FIuoro- m-Metoksy- o-Fluoro- o-Chloro- o-Metylo- 1 m-Metylo- 1 p-Metylo- 1 o-Etylo- 1 o-Etoksy- 1 p-Hydroksy- 1 o-Nitro- 1 o-Metoksy- 1 p-Metoksy- 1 Zwiazek kontrolny (Cinnarizine) Bezwzgledne obnizenie oporu przeplywu w naczyniach R (kPa • min/l) 0,613 0,399 0,399 0,399 0,440 0,426 0,440 < 0,399 0,380 0,373 0,413 031 0,519 0,387 R % 26,4 | 28,5 | 23,0 1 27,9 | 24,5 22,0 ~23,0~~| 21,7 | 20,4 19,5 20,6 | 22,2 | 27,8 | 19,3 15 Z wyników zamieszczonych w tabeli 1 widac, ze N - (trójmetoksybenzylo) - N'-fenylopiperazyny podstawione w rodniku fenylowym jednym pod¬ stawnikiem, otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku nieporównywalnie bardziej obnizaja opór przeplywu w naczyniach niz substancja kontrolna.W tablicy 2 zebrano srednie wartosci ED50 i LD50 oraz wskazniki lecznicze dla piperazyn o wzorze 1 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku i Cen- nerazine.Zwiazek 0 wzorze 1 Znaczenie podstaw¬ nika R (R' i R" = H) p-Fluoro- | m-Metoksy- | o-Fluoro- o-Chloro- | o-Metylo- | m-Metylo- | o-Metylo- | o-Etylo- | o-Etoksy- 1 p-Hydroksy- | o-Nitro- | o-Metoksy- | p-Metpksy- Cinnerizine jako porównanie ED50 mg/kg 0,37 0,42 0,40 0,38 0,48 ~ 0,46 0,44 0,40 0,45 0,45 0,50 0,42 0,30 0,6 LD50 mg/kg ¦ 580 850 920 810 700 700 720 900 900 1260 650 1150 910 670 EDM 1570 | 2010 1 2280 | 2130 j 1450 1 1520 | 1630 1 2240 | 1990 | 2800 | 1300 | 2750 | 3050 ) liio Tablica 3 Zwiazek 0 wzorze 1 Znaczenie podstawnika (R' i R" = H) p-Fluoro- m-Metoksy o-Chloro- | m-Metylo- | prMetylo- o-Metylo- o-Etylo- | o-Etoksy- [ p-Hydroksy- o-Nitro- Toksycznosc ostra LDM 24 h mg/kg 349,6 410,7 294,8 452,5 458,6 456,7 456,2 410,7 306,2 273,7 (myszy ddc- ustna) ma/kg 14 dni mg/kg 274,9 285,2 255,2 310,2 312,1 310,8 311,0 266,2 244,8 200,8 Dzialanie lecznicze badanych zwiazków mozna uznac za znakomite, poniewaz wartosci LD50 leza w korzystnym zakresie, co widac z wyników ba¬ dan toksycznosci ostrej na myszach po podawaniu doustnym.Zwiazki Qtrzymane sposobem wedlug wynalazku podaje sie, w razie potrzeby stymulacji krwiobie- gu, korzystnie doustnie lub pozajelitowo, korzyst¬ nie w postaci kompozycji zawierajacej tez dopusz¬ czalny w lecznictwie nosnik lub ewentualnie sam zwiazek w postaci kapsulek, w ilosci odpowiedniej, ssakom, w tym równiez ludziom. W przypadku sto¬ sowania kompozycji, aktywne zwiazki otrzymywa¬ ne sposobem wedlug wynalazku najwygodniej jest129 663 Tablica 4 Zwiazek o wzorze 1 1 Zwiazek porównawczy 1 (Cinnarizine) 1 1. N-(3,4,5-trójmetoksyben- f zylo)-N'-(3 4-dwumetylo- fenylo)-piperazyna 1 2. N-(3,4,5-trójmetoksyben- zyloN'-(3-tjójflzoremoty- lo-4-chlorofenylo)-pipera- 1 zyna 1 3. NK3,4,5-trójmetoksyben- zylo)-N'-(3, 4,-metyleno- dwuoksyfenylo)-piperazyna 1 4. N-(3,4,5-trójmetoksy-ben- zyloN/-(3, 4, 5-trójmeto- ksyfenylo)-piperazyna 1 3. i*-(3,4,5-trójmetoksyben- | zylo)-N'-[3,5-dwu-(trifluo- rometylo)-fenylo]-piperazy- 1 zyna 1 6. N-(3,4,5-trójmetoksyben- zylo)-N/-(2,6-dwumetylo- fenylo-piperazyna Bezwzgledne obnizenie oporu prze¬ plywu w na¬ czyniach R (kPa min/l) 0,387 0,339 0,467 0,413 0,399 0,440 0,427 R % 19,3 | 24,3 | 26,3 | 22,0 | 21,5 | 20,6 23,0 Tablica 6 (Przyklady XIV—XIX) Tablica 5 Toksycznosc doustna ostra (myszy LDM) 11 20 1 Zwiazek jo wzorze 1 numeracja jak w Tablicy 4 [ 1 1; 2 | 3 '¦ i 4 [. ¦¦ 5 6 24 h mg/kg 347,9 328,3 312,1 347,7 300,1 347,7 14 dni mg/kg 263,2 | 283,2 | 296,0 | 347,7 | 280,2 | 264,7 i 45 podawac w postaci kompozycji zawierajacej okolo 0,01 do 67°/§, korzystnie 0,04 do 12,15*/i wagowych skladnika aktywnego. Wytwarzajac leki, skladnik aktywny miesza sie z odpowiednim nosnikiem, na przyklad, nosnikiem stalym, takim jak skrobia, zelatyna, weglan magnezowy, laktoza i slód lub nosnikiem cieklym takim, jak alkohol etylowy, glikol propylenowy, gliceryna i syrop glukozowy.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace 60 Zwiazek o wzorze 1 numeracja jak Tablicy 4 | 1 1 2 1 3 1 ' 4 5 6 Cinarizine jako zwia¬ zek porów¬ nawczy EDM mg/kg 0,02 0,09 0,11 0,05 0,05 0,07 0,6 LDW mg/kg 260 283 297 350 280 265 760 Wskaznik leczniczy 13000 | 3150 | 2700 1 7000 | 56000 [ 3800 1 1110 r przyklady, które podano jedynie dla ilustracji.Sklad ilosciowy otrzymanych zwiazków potwier¬ dzono kazdorazowo przeprowadzona analiza ele¬ mentarna.Przyklad I. 8,66 g chlorku 3,4,5-trójmeto- ksybenzylu, 7,05 g N—(2-metylofenylo)-piperazyny i 7,00 g drobno sproszkowanego KOH utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w 50 ml dwumetyloformamidu w ciagu 8 godzin. Po usunieciu nierozpuszczalnego materialu przez fil¬ tracje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 8,00 g N-(3,4,5-trójmetoksybenzylo)-N'-(2rmetylofe- nylo)piperazyny o temperaturze topnienia 89°C.Chlorowodorek otrzymuje sie przez ponowne rozpuszczenie wolnej zasady i traktowanie jej chlo¬ rowodorem.Przyklad II. 8,66 g chlorku 3,4,5-trójmeto- ksybenzylu, 7,73 g N-(3-metoksyfenylojpiperazyny i 7,00 g KfCOf poddaje sie. reakcji i obróbce w spo¬ sób opisany w przykladzie I otrzymujac 8,00 g chlowodorku N^(3,4,5-trójmetoksybenzylo)-N'-(3-me- toksyfenylo)-piperazyny o temperaturze topnienia 242°C.Przyklad III. 8,3 g chlorku 3,4,5-trójmeto- ksybenzylu, 3,8 g N-(2-etylofenylo)piperazyny i 3,5 g KfCOt poddaje sie reakcji i obróbce w sposób opisany w przykladzie I, otrzymujac 6,5 dwuchlo- rowodorku N-(3,4,5-trójmetoksybenzylo)-N'-(2-etylo- fenylo)piperazyny o temperaturze topnienia 179°C.Przyklad IV. 8,3 g chlorku 3,4,5-trójmeto- ksybenzylu, 4,1 g N-(2-etoksyfenylo)-piperazyny i 3,5 g KtCOf poddaje sie reakcji i obróbce sposo¬ bem opisanym w przykladzie I, otrzymujac 7,2 g dwuchlorowodorku N^3,4,5 - trójmetoksybenzylo)- -N'-(2-etoksyfenylo)-piperazyny o temperaturze topnienia 212PC.Przyklad V. 8,3 g chlorku 3,4,5-trójmetoksy- benzylu, 4,15 g N-(2-nitrofenylo)piperazyny i 3,5 g KiCOf poddaje sie reakcji i obróbce sposobem opisanym w przykladzie I. Otrzymujac 5,5 g chlo-* rowodorku N-(3,4,5-trójmetoksybenzylo)-N'-(2-nitro- fenylo)piperazyny o temperaturze topnienia 248°C.Przyklad VI. 8,3 g chlorku 3,4,5-trójmeto¬ ksybenzylu, 3,5 g N-(4-hydroksyfenylo)piperazyny i 3,5 g KjCOi poddaje sie reakcji obróbce sposo¬ bem opisanym w przykladzie I otrzymujac 4,2 g chlorowodorku N-(3,4,5-trójmetoksybenzylo)pipera- zyny o temperaturze topnienia 268°C (rozklad).Przyklad VII. 4,35 g chlorku 3,4,5-trójmeto¬ ksybenzylu, 3,93 N-(2-chlorofenylo)piperazyny i 3,5 g KiCOi poddaje sie reakcji i obróbce sposobem opisanym w przykladzie I. otrzymujac 5,0 g dwu¬ chlorowodorku N-(3,4,5-trójmetoksybenzylo)-N'-(2- -chlorofenylo)piperazyny o temperaturze topnienia 225°C.Przyklad VIII. 3,85 g N-(2-metoksyfenylo)pi- perazyny, 4,33 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzylu i 3,5 g KfCOt poddaje sie reakcji i obróbce spo¬ sobem opisanym w przykladzie I, otrzymujac 5,0 g g dwuchlorowodorku N-(3,4,5-trójmetoksybenzylo)- -N'-(2-metoksyfenylo)piperazyny o temperaturze 219°C.Przyklad IX. 3,85 g N-(4-metoksyfenylo)pipe- razyny, 4,35 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzylu i 3,5 g KtCOt poddaje sie reakcji i obróbce spo¬ sobem opisanym w przykladzie I, otrzymujac 4,5 g dwuchlorowodorku N-^AS^rójmetoksybenzyloJ-N'- -(4-metoksyfenylo)piperazyny o temperaturze top¬ nienia 242°C.Przyklad X. 8,66 g chlorku 3,4,5-trjmetoksy- benzylu, 7,05 g N-(3-metylofenyio)-piperazyny i 7,00 g drobno sproszkowanego KOH poddaje sie reakcji i obróbce sposobem opisanym^ w przykla^ dzie I, otrzymujac 8,00 g chlorowodorku N-(3,4,5- -trójmetoksybenzyle) - N'-(3-metylofenylo)-pdpera- zyny o temperaturze topnienia 251°C.Przyklad XI. 8,66 g chlorku 3,4,5-trójmeto- ksybenzylu, 7,05 g N-(4-metylofenylo)piperazyny i 7,00 g drobno sproszkowanego KOH poddaje sie reakcji i obróbce sposobem opisanym w przykla¬ dzie I otrzymujac 8,00 g chlorowodorku N-(3,4,5- -trójmetoksybenzylo) - N'-(4 - metylofenylo)pipera- zyny o temperaturze topnienia 255°C.Przyklad XII. 50 ml dwumetyloformamidu, 8,64 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzylu, 7,60 N-<3, 4-dwumetylofenylo)piperazyny i 7,00 KjCOf utrzy¬ muje sie w ciagu 8 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po usunieciu nierozpuszczalne^ go materialu przez filtracje pód zmniejszonym ci¬ snieniem odparowuje* sie przesacz do sucha i po¬ zostalosc rozpuszcza sie w metanolu. Nastepnie do roztworu wprowadza sie gazowy chlorowodór, a wytracony osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po wysuszeniu otrzymuje sie 10,4 g chlorowodorku N-(3,4,5-trójmetoksybenzylo)-N-(3,4- -dwumetylofenylo)piperazyny o temperaturze top¬ nienia 242°C..Przyklad XIII. 9,00 g chlorku 3,4,5-trójmeto¬ ksybenzylu 8,20 g N-(3,4-metylenodioksyfenylo)pi- perazyny i 10,00 g KsCO* poddaje sie reakcji i ob¬ róbce sposobem opisanym w przykladzie XII, otrzy¬ mujac 13,00 g dwuchlorowodorku N-(3,4,5-trójme- toksybenzylo) - N'-(3,4 - metylenodwuoksyfenylo)pi- , perazyny o temperaturze topnienia 235°C. i 668 10 Przyklad XIV. 13,50 g chlorku 3,4,5-trójme- toksybenzylu, 17,31 g N(3,4,5-trójmetoksyfenylo)pi- perazyny i 15,00 g KtCO| poddaje sie reakcji i ob¬ róbce sposobem opisanym w przykladzie XII, • otrzymujac 10,00 g chlorowodorku N-O^S^trójme- toksybenzylo) - N'-(3,4,5-trójmetoksyfenylo)-pipera- zyny o temperaturze topnienia 216°C.: Przy kia .d XV. 9,00 g chlorku 3,4,5-trójmeto¬ ksybenzylu, 11,92 g N-(3,5-dwutrójfluorometylofe- 10 nylo)piperazyny i 10,00 g KfCOt poddaje sie re¬ akcji i obróbce sposobem opisanym w przykla¬ dzie XII, otrzymujac 14,2 g chlorowodorku N-(3^4, 5-trójmetoksybenzylo) - N^3,5-trójfluórometylofe- nylo)piperazyny o temperaturze topnienia 247°C. 11 Przyklad XVI. 11,0 g chlorku 3,4,5-trójme¬ toksybenzylu, 9,51 g N-(2,6-dwumetylofenylo)pipe- razyny i 7,00 g KgCOs poddaje sie reakcji i ob¬ róbce sposobem opisanym w przykladzie XII otrzymujac 8,6 g chlorowodorku N-(3,4,5-trójmeto- ksybenzylo) - N'-(2,6-dwumetylofenylo - piperazyny o temperaturze topnienia 218°C.Przyklad XVII. 4,32 g chlorku 3,4,5-trójmeto¬ ksybenzylu i 3,24 g N-fenylopiperazyny rozpuszcza ¦ sie w 50 ml dwumetyloformamidu w obecnosci 3,0 g pozbawionej wody sody (NaHOOf) i utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Na¬ stepnie calosc saczy sie, przesacz zateza do sucha i pozostalosc rozpuszcza w metanolu. Do otrzy- ^ manego roztworu wprowadza sie gazowy kwas chlorowodorowy i wytracony osad odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Po rozpuszceniu otrzy¬ muje si^ 3,4 g chlorowodorku N-(3,4,5-trójmeto- ksybenzylo)-NVfenylo-piperazyny o temperaturze w topnienia 260°C. Dla takiego zwiazku obliczom (•/o):' - C 69,39, H 7,18, N 7,39, Cl 9,36 a znaleziono (•/•): C 63,44, H Y,18, N 7,35, Cl 9,27.Zgodnie z testem Huttena i Vaupela opasanym 41 wyzej, otrzymany zwiazek jest srodkiem stymulu¬ jacym krwiobieg. Dla tego zwiazku bezwzgledne obnizenie oporu przeplywu w naczyniach (R) wy¬ nosilo 0,399 kPa/min/1, a obnizenie oporu prze¬ plywu w naczyniach (AR) — 23,2°/t. Toksycznosc 45 ostra przy podaniu doustnym myszom (LDM) po 24 godzinach wynosila 319,7 mg/kg a po 14 dniach 265,2 mg/kg. Zwiazek ten jest uzyteczny jako skladnik aktywny srodków leczniczych obejmuja¬ cych nosnik lub rozcienczalnik oraz jako srodek 50 w sposobie stymulowania krwiobiegu, zgodnie z ni¬ niejszym odkryciem.Zastrzezenia patentowe 55 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- -(trójmetoksybenzylo)-N'-fenylopiperazyny o .wzo¬ rze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2, R oznacza grupe trójfluorometylowa, grupe hydro¬ ksylowa, grupe nitrowa, atom chlorowca, nizsza eo grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, R' oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, R" oznacza atom wodoru, lub nizsza grupe alkoksylowa, lub tez R i R' albo R" «5 sa polaczone razem tworzac nizsza grupe alkileno-125 663 li dwuoksy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze halogenek 3,4,5-trójmetoksyben- zylu o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlo¬ rowca, poddaje sie reakcji z N-fenylopiperazyna o wzorze 4, w którym A ma wyzej pociane znacze¬ nie, w odpowiednim rozpuszczalniku, w podwyz¬ szonej temperaturze, z wytworzeniem zwiazku o wzorze X, po czym wyodrebnia sie pozadany zwia¬ zek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub ewen¬ tualnie w postaci addycyjnej soli z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje halogenku benzylu o wzorze 3 z pipera¬ zyna o wzorze 4 prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas o temperaturze od okolo 50 do 10 12 okolo 1S0°C w ciagu od okolo 2 do okolo 24 go¬ dzin. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwumetylofarma- mid. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako halogenek benzylu o wzorze 3 stosuje sie zwiazek, w którym atom chlorowca oznacza atom chloru. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze produkt o wzorze 1, wyodrebnia sie w postaci dopuszczalnej w lecznictwie soli addycyjnej z kwasem.OCH3 A-O-CH2-<^0CH3 Wzór / OCH3 L OCH3 R R' R" Wzór 2 A-lOH Wzór 4 OCH: X-CHz^OV0CN3 OCH, C¥Zór Z /OCH3 A-0H * X-CH2-^-0CH3 lX)CHa ftzor4 Wzór3 3 \ /OCH3 A-O-CH2\0<^ 0CH3 mór t nDCH^ Schemat WZGraf. Z-d 2 — 182/85 — 80+15 Cena 100 zl PL PL PL