KR100444780B1 - 항국소빈혈성히드록실아민유도체및약제학적조성물 - Google Patents

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예드나코비트쉬 안드레아
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우드바르디 나지 이스트바녜
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Abstract

본 발명은 일반식( I )으로 나타낸 신규한 히드록실아민 유도체, 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염 및 활성성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 하나의 목적은 히드록실아민 유도체 및 이의 염의 제조방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 화합물은 항 국소 빈혈성 효과를 지니고 있다.
상기 일반식( I )에서, X는 O, -NH 또는 -NR' (여기서, R 및 R'는 서로 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬; 임의로 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시 또는 니트로로 치환된 페닐 그룹: 또는 N 함유 헤테로환이다.) 그룹이고, R1은 H 또는 알카노일이며, R2는 H 또는 임의로 알카노일로 아실화된 히드록시이고, R3는 -N(R4)R5{여기서, R4및 R5는 서로 독립적으로 H, 알킬 또는 -C(O)-NH-R(여기서, R은 상술한 바와 같다)그룹이거나, 또는 R4및 R5는 이것에 부착된 인접 질소와 함께 취할 경우에 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 한 헤테로 원자를 추가로 함유하고 임의로 페닐알킬 중의 알킬로 치환되는 5원환∼7원환 헤테로환을 형성한다.}그룹이다.

Description

항 국소 빈혈성 히드록실아민 유도체 및 약제학적 조성물
콜레스테롤 레벨 감소 효과를 나타내는 유사한 구조를 지닌 화합물이 문헌[참조 : C.A. 67: 6886, 73271g and C.A. 113: 674 and 17169k]에 기재되어 있다.
본 발명은 일반식( I )으로 나타낸 신규한 히드록실아민 유도체, 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염 및 활성성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 히드록실아민 유도체 및 이의 염의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 화합물은 항 국소 빈혈성(anti-ischaemic) 효과를 지니고 있다.
본 발명의 목적은 일반식( I )으로 나타낸 히드록실아민 유도체 그룹 및 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염을 제공하는데 있다.
상기식에서, X는 O, -NH 또는 -NR' (여기서, R 및 R' 는 서로 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬; 임의로 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시 또는 니트로로 치환된 페닐 그룹; 또는 N 함유 헤테로환이다.) rmfnq이고,
R1은 H 또는 알카노일이며,
R2는 H 또는 임의로 알카노일로 아실화된 히드록시이고,
R3는 -N(R4)R5{여기서, R4및 R5는 서로 독립적으로 H, 알킬 또는 -C(O)-NH-R(여기서, R은 상술한 바와 같다) 그룹이거나, 또는 R4및 R5는 이것에 부착된 인접 질소와 함께 취할 경우에 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 한 헤테로 원자를 추가로 함유하고 임의로 페닐알킬 중의 알킬로 치환되는 5원환∼7원환 헤테로환을 형성한다.} 그룹이다.
본 발명의 다른 목적은 활성성분으로서 하나 이상의 일반식( I )의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 일반식( I )의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염을 제조하기 위한 다수의 제법을 제공하는데 있다. 이들 화합물이 유사한 구조를 지닌 화합물을 제조하는 공지된 종래의 제법에 의해 제조될 수 있지마는, 이러한 화합물을 얻기 위한 가장 유리한 방법은 하기와 같다 :
a) 일반식( I )(여기서, X는 O이다.)의 화합물을 제조하기 위해
i ) 일반식(II)
(상기식에서, R2및 R3은 상술한 바와 같다.)의 화합물을 일반식(III)
(상기식에서, R은 상술한 바와 같고 Y는 할로 또는 아지도이다.)의 화합물과 반응시키거나,
ii ) 일반식 (VI)
의 화합물을 일반식(VII)
의 화합물과 반응시키거나,
iii) 일반식(VI)의 화합물을 일반식(VIII)
의 화합물과 반응시키거나,
iv) 일반식(VI)의 화합물을 일반식(IX)
(일반식(VI), (VII), (VIII) 및 (IX)에서, R, R2및 R3는 상술한 바와 같고, Y는 할로이다.)의 화합물과 반응시킨 후, R3H의 화합물과 반응시키거나, 또는
b) 일반식(I)(여기서, X는 -NH-이다.)의 화합물을 제조하기 위해
일반식(II)(상기식에서, R2및 R3은 상술한 바와 같다.)의 화합물을 일반식(IV) 또는 (IVa)
(상기식에서, R은 상술한 바와 같고, Y는 할로이다.)의 화합물과 반응시키거나, 또는
c) 일반식( I )(상기식에서, X는 -NH- 또는 NR'- 이다.)의 화합물을 제조하기 위해
일반식( X )
(상기식에서, R1, R2및 R3는 상술한 바와 같고, Z는 알킬, 아랄킬 또는 임의로 치환된 아릴이다.)의 화합물을 일반식 RNH2또는 RR' NH(여기서, R 및 R' 는 상술한 바와 같다.)의 화합물과 반응시키거나, 또는
d) 일반식( I ){상기식에서, X는 -NH-이고, R3는 -N(R4)R5(여기서, R4는 알킬이고, R5는 -C(O)-NH-R 이다.)이다.}의 화합물을 제조하기 위해
i ) 일반식(II) {상기식에서, R3는 -N(R4)R5(여기서, R4는 알킬이고, R5는 H이다.)이고, R2는 상술한 바와 같다.}의 화합물을 과잉량의 일반식(IV) 또는 (IVa)(상기식에서, R은 상술한 바와 같고, Y는 할로이다.)의 화합물과 반응시키거나,
ii) 일반식( I ) {상기식에서, R3는 -N(R4)R5(여기서, R4는 알킬이고, R5는 H이다.)이고, R1, R2및 R3는 상술한 바와 같다.}의 화합물을 일반식(IV) 또는 (IVa)(상기식에서, R은 상술한 바와 같고, Y는 할로이다 )의 화합물과 반응시키거나, 또는
e) 일반식( I )(상기식에서, X는 -NR'- 이다.)의 화합물을 제조하기 위해
일반식(II)의 화합물을 일반식(V)
(상기식에서, R, R', R2및 R3는 상술한 바와 같고, Y는 할로이다.)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 일반식( I )의 화합물을 이의 산부가염으로 변환시키거나, 또는 경우에 따라, 일반식( I )(상기식에서, R1은 H이고, R2는 히드록시이다.)의 화합물을 일반식( I )(상기식에서, R2는 아실옥시이거나, R1는 아실이고 R2는 아실옥시이다)의 화합물로 변형시켜서 임의로 염을 형성시킨다.
상술한 그룹에 대한 양호한 대표적인 예로는 하기와 같다:
본 명세서에 기재된 알킬 그룹 및 알카노일 그룹의 알킬 부분은 직쇄형 또는 측쇄형 저급 또는 고급 알킬 잔기일 수 있다.
상기 그룹 중 알킬 그룹 단독 또는 조합 부분은 바람직하게는 탄소수가 1~12일 수 있다. 바람직하게는, 탄소수가 1∼8이다. 이러한 그룹의 예로는 그 중에서도 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 이성질체를 들 수 있다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, tert-펜틸 및 헥실 등의 탄소수가 1~6인 알킬 그룹이 바람직하다.
바람직한 고급 알킬 그룹으로는 이소노닐 또는 n-노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실 및 헨에이코실 등의 탄소수가 9∼21인 그룹, 더욱 바람직하게는 이소노닐 또는 n-노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실 및 헵타데실 등의 C9-17알킬 그룹이다.
사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수가 3~8, 가장 바람직하게는 5~7이다. 이러한 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있고, 가장 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등의 C3-7사이클로알킬 그룹이다.
N 함유 헤테로 방향족 환은 바람직하게는 3∼8원환, 더욱 바람직하게는 불포화되고 질소수가 1∼4인 5 또는 6 원환 헤테로모노사이클릭 그룹이다. 이러한 그룹의 예로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 또는 이의 N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등을 들 수 있거나, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리시닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 신놀릴, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐 등의 질소수가 1∼5인 축합 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다.
5∼7원 불포화 헤테로사이클릭 그룹은 또한 질소원자를 1개 함유할 수 있고, 추가의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자 또는 원자들을 함유할 수 있다. 이들 그룹으로는 바람직하게는 아지리디닐, 아제티디닐, 옥사지리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 퍼히드로티아졸릴, 퍼히드로이속살롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 퍼히드로피리미디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퍼히드로-1H-아제피닐 등을 들 수 있다.
알카노일 그룹은 저급 또는 고급 쇄를 포함할 수 있고, 바람직하게는 C1-6, 더욱 바람직하게는 C1-4알킬카보닐, 예를 들면 아세틸, 프로판오일 등, 또는 고급 아실 그룹, 바람직하게는 C12-18지방산일 수 있다.
R4및 R5는 인접 질소 원자와 함께 바람직하게는 포화 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면 피롤리디노, 옥사졸리디노, 티아졸리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 티오모르폴리노, 아제피노 등을 형성한다.
방법 a)에 따르면, 일반식( I )(상기식에서, X는 O 이다.)의 카르밤산염은 적절한 출발물질을 반응시킴으로써 제조된다. 방법 a), 변형예 i )의 반응은 불활성 유기용매 중에서 약 0℃에서 수행되는 것이 바람직하지만, 다른 변형예는 고온에서 수행되는 것이 바람직하다.
방법 b)에 따르면, 일반식( I )(상기식에서, X는 -NH-이다.)의 우레아는 일반식(II)과 일반식(IV) 또는 일반식(IVa)(상기식에서, R은 상술한 바와 같고, Y는 할로이다.)의 대응 화합물을 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 불활성 유기용매중에서 주변온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
방법 c)에 따르면, 일반식( I )(상기식에서, X는 NH- 또는 -NR'- 이다.)의 화합물을 일반식(X)의 화합물과 일반식 RNH2또는 RR' NH의 아민을 반응시킴으로써 제조한다. 이 반응은 불활성 유기용매 중에서 고온에서 수행되는 것이 바람직하다.
방법 d)에 따르면, 일반식( I )(상기식에서, X는 -NH- 이다.)의 우레아를 제조한다. 여기서, R3는 -N(R4)R5이고, R4는 알킬이며, R5는 C(O)-NHR 그룹이다.
상기 반응에 있어서, 일반식(II)(상기식에서, R4는 알킬이고 R5는 H이다.)의 화합물은 출발물질로서 사용되고, 이 물질 1mol은 일반식(IV) 또는 (IVa)의 화합물 2몰 이상과 반응한다. 이 반응은 유기용매 중에서 주변온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
방법 e)에 따르면, 일반식( I )(상기식에서, X는 -NR' 이다.)의 우레아는 일반식(II)과 일반식(IV)(여기서, R은 상술한 바와 같다.)의 대응 화합물을 반응시킴으로써 제조한다. 상기 반응은 불활성 유기용매 중에서 주변온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
경우에 따라, 일반식( I )의 화합물은 모노아실화되거나(R2=아실옥시) 또는 디아실화된(R1= 아실, R2= 아실옥시) 유도체로 변환될 수 있다. 아실화반응은 아실화할 수 있는 적당한 C2-8지방족 카복실산의 대응 유도체를 사용하여 수행되는 것이 바람직하다.
약제학적으로 허용가능한 일반식( I )의 화합물의 염은 유기염 및 무기염으로 형성된 염이다.
본 발명의 화합물은 항 국소 빈혈성 효과를 지닌다.
마취된 래트에 대하여 재관류로 유도된 부정맥(심실빈박, KT 및 심실세동, KF)을 테스트한다. 관상동맥을 5분간 프레스한 후 심장을 10분간 재관류하여 심근 국소빈혈을 유도한다. ECG를 영속적으로 모니터하여, 활성물질 효과에 의한 KT 및 KF의 평균주기변화를 최초 3분간의 재관류시에 측정한다. 또한 생존률을 모니터한다. LAD 관상동맥을 프레스하기 전에 1mg/kg의 투여량으로 5분간 정맥내로 화합물을 투여한다.
다수의 본 발명의 대표 화합물을 투여하여 얻은 실험결과를 하기에 나타낸다:
본 발명의 화합물에 대한 혈압강하효과를 문헌[참조: Am.J. Physiol. 257: 1327-1333 (1989)]에 따라 분리된 토끼 흉부 대동맥에 대하여 시험관내에서 테스트한다.
환자로부터 얻은 정맥 혈액에 대하여 응집억제효과를 설명한다. 샘플에 시트르산나트륨을 첨가하고 10분 후에 1000rpm으로 원심분리한다. 이렇게 하여 얻은 혈소판이 풍부한 제제(preparate)에 ADP를 첨가하고(대조군), ADP를 첨가하기 전에 상이한 농도의 테스트 화합물을 제제에 첨가하여 혈소판 응집을 유도하여, 투여량효과 곡선을 설명하고 50% (ED50) 중에서 응집을 억제하는 농도를 측정한다.
다수의 본 발명의 화합물을 첨가하여 얻은 실험결과를 하기에 나타낸다.
(1)은 Bepridyl[참조:Eur.J.Pharm.166: (1989)241-49]이고
(2)는 Molsidomin(Taketa)
본 발명은 하기 실시예에 의하여 상세히 설명될 것이다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명에 관하여 더 많은 정보를 제공할 뿐, 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1 : N-페닐-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(1.74g, 0.01mol) 클로로포름 40㎖ 중에 용해시키고 교반하면서 페닐이소시아네이트 1.09㎖(0.01mol)을 첨가한다. 반응을 크로마토그래피로 모니터한다. 반응이 종결되면 용액을 증발시키고 잔유를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 얻은 오일을 디에틸 에테르로 결정화한다. 수율 : 0.6g(20%), 융점 : 101∼103℃.
실시예2 : N-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-에틸-카바메이트
O-(2-히드록실-3-피페리디노-프로필)-히드드록실아민(1.74g, 0.01mol)을 클로로포름 40㎖ 중에 교반하면서 용해시키고 거기에 클로로포름 10 ㎖ 중의 에틸 클로로포메이트 0.95㎖(0.01mol)을 0℃에서 적하한다. 1시간 후 반응 혼합물을 10% 탄산나트륨 용액 40㎖으로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과및 증발 후에, 이렇게 하여 얻어진 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 수득된 오일을 에테르로 결정화한다. 수율 : 0.75g(30%). 융점 : 108∼110℃.
상기 화합물은 또한 다른 두가지 방법에 의하여 제조한다.
1) 수산화칼륨 1.68g(0.03mol)을 에탄올 30㎖ 중에 용해시킨 후 거기에 N-히드록시우레탄 1.05g(0.01mol)을 첨가한다. 30분 동안 교반한 후, 에탄올 10㎖ 중의1-클로로-3-피페리디노-2-프로판올 1.62g(0.01mol)을 적하하고 그 혼합물을 6시간 동안 끓인다. 염화칼륨 침전물을 여과하여 제거하고 용액을 증발시키고 이렇게 하여 수득된 조질의 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제시킨다. 에테르로 크로마토그래피하여 오일을 결정화하여 표제 화합물을 얻는다. 수율 : 1.42g (58%).
2) N-히드록시우레탄 5.25g(0.05mol)을 50㎖ 순수하고 건조한 상태의 디메틸포름아미드 50㎖ 중에 용해시키고 수산화나트륨 미분 1.0g(0.025mol) 및 삼차 부탄올 4.7㎖(0.05mol)를 첨가한다. 이렇게 하여 수득된 현탁액에 N-(2,3-에폭시프로필)-피페리딘 [참조 : J.A.C.S.80: 1257-9 (1958)] 7.8g(0.55mol)을 50℃에서 교반하면서 가한다. 80℃에서 4시간 동안 계속 교반하고 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 에탄올 50㎖ 중에 용해시키고 염화나트륨 침전물을 여과하여 제거한 후, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에테르로 결정화한 후, 표제 화합물을 얻는다. 수율: 8.9g (72%).
실시예 3 : N-이소프로필-N' -(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민 (1.74g, 0.01mol)을 무수 클로로포름 25㎖에 용해시키고, 교반하에 이소프로필 이소시아네이트 0.98㎖(0.01mol)을 첨가한다. 반응을 크로마토그래피로 모니터한다. 반응이 종료되면 용액을 증발시키고 오일상 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 수득된 오일을 메탄올-에테르로 결정화한다. 수율 : 1.0g (39%). 융점: 78∼79℃(메탄올-에테르).
실시예 4 : N-n-프로필-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민 1.74g(0.01mol)을 클로로포름 30㎖에 용해시키고, n-프로필 이소시아네이트 0.95㎖(0.01mol)을 교반하면서 가한다. 1 시간 후에, n-프로필 이소시아네이트 0.3㎖(3.17mmol)을 더 가하고 그 혼합물을 다시 1시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고 수득된 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 수율 : 1.3g(50%).
상기 화합물은 또한 하기의 또 다른 방법에 의하여 제조된다.
N-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-에틸 카바메이트 2.46g(0.01mol)를 무수 테트라히드로푸란 30㎖에 용해시키고 트리에틸아민 2.1㎖ (0.015mol)을 가한 후 무수 테트라히드로푸란 10㎖ 중의 n-프로필아민 0.82㎖ (0.59g, 0.01mol)을 교반하면서 적하한다. 혼합물을 72 시간 끓인 후 증발시킨다. 증발 잔류물을 크로마토그래피로 정제하고 정제된 물질을 페트롤륨 에테르로 결정화하여 표제 화합물을 얻는다. 수율 : 2.4g (65%).
실시예 5: N-사이클로헥실-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(1.74g, 0.01mol)을 무수 클로로포름 40㎖에 용해시키고, 교반하면서 사이클로헥실이소시아네이트 1.29㎖ (0.01mol)를 가한다. 24 시간 후에, 반응 혼합물을 증발시켜서 건조 상태로 하고, 잔류물을 메탄올로 결정화한다. 수율: 2.0g (67%). 융점 : 108∼110℃(메탄올).
실시예 6 : N-n-헥실-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민 1.85g (0.011mol)을 클로로포름 30㎖에 용해시키고 n-헥실이소시아네이트 1.17㎖(0.011mol)을 교반하면서 가한다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 수득된 오일을 냉장고에서 서서히 결정화시키고 석유 에테르에서 그 결정을 러빙하면 백색 물질이 얻어진다.
실시예 7:N-(3-클로로페닐)-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(2.0g, 11.48mmol)을 클로로포름 40㎖ 중에 용해시킨 후, 3-클로로페닐-이소시아네이트 1.4㎖ (11.48mmol)을 가하고 주변온도에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 크로마토그래피로 정제한 순수한 오일을 에테르로 결정화한다.
실시예 8 : N-메틸-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(2.47g, 0.0142mol)을 무수 클로로포름 40㎖에 용해시키고 메틸이소시아네이트 0.84㎖(0.0142mol)를 교반하면서 가한다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반한 후 용액을 증발시키고 잔류물을 에테르로 러빙한다. 수율 : 2.5g (76%). 융점 : 98∼101℃.
상기 화합물을 또한 하기의 또 다른 방법에 의하여 제조한다.
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(1.74g, 0.01mol)을 무수 클로로포름 50㎖에 용해시키고 10㎖ 클로로포름 중의 N-메틸 카바모일 클로라이드 0.94g(0.01mol)을 5℃에서 교반하면서 적하한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨 2× 30㎖ 및 물 1×20㎖로 세척한다. 클로로포름 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 그 건조제를 여과하여 제거한 후 용액을 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 얻는다. 수율 : 1.9g (82%).
실시예 9 : N-tert-부틸-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(2.53g, 0.145mol)을 무수 클로로포름 40㎖에 용해시키고 tert-부틸이소시아네이트 1.66㎖(0.0145mol)을 교반하면서 가한다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 후 연이어 용액을 증발시키고 잔류물을 석유 에테르로 분쇄하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 수득된 오일을 석유 에테르로 결정화한다. 수율: 1.5g(38%). 융점 : 71-73℃.
실시예 10 : N-(4-메톡시페닐)-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(2.53g, 0.0145mol)을 무수 클로로포름 40㎖에 용해시키고 4-메톡시페닐이소시아네이트 1.9㎖(0.0145mol)을 교반하면서 가한다. 3시간 후, 용액을 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로정제시킨다. 이렇게 하여 수득된 오일을 디에틸 에테르로 결정화한다. 수율 : 2.0g(42%). 융점 : 103∼104℃.
실시예 11 : N-벤질-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(2.53g, 0.0145mol)을 무수 클로로포름 40㎖에 용해시키고 벤질이소시아네이트 1.8㎖(0.0145mol)을 교반하면서 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 용액을 증발시키고 잔류물을 에탄올-에테르 혼합물로 결정화한다. 수율 : 2.1g(47%). 융점 : 100∼101℃.
실시예 12 : N-이소프로필-N'-[2-히드록시-3-(4-벤질-퍼페라지노)-프로폭시]-우레아 디히드로클로라이드.
O-[2-히드록시-3-(4-벤질-1-피페라지노)-프로필]-히드록실아민(2.65g, 0.01mol)을 무수 클로로포름 50㎖에 용해시키고, 이소프로필 이소시아네이트 1㎖(0.01mol)을 교반하면서 적하한 후 3시간 동안 지속적으로 교반한다. 반응후 수득된 오일을 증발시키고 오일상 물질 3.5g을 얻는다. 에테르 중의 염산을 가하여 오일로부터 표제 화합물을 회수한다. 수율 : 2.4g(57%).
에틸아세테이트에서 디히드로클로라이드(1g)을 재결정하여, 백색 결정 물질 0.85g을 수득한다. 융점 : 208∼212℃ (에틸아세테이트, 분해).
실시예 13 : N-tert-부틸-N'-(2-히드록시-3-디에틸아미노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-디에틸아미노-프로필)-히드록실아민 4.39g (0.027mol)을 무수 클로로포름 40㎖에 용해시키고 tert-부틸이소시아네이트 3.08㎖(0.027mol)을 적하한다. 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반한 후 용액을 증발시킨다. 이렇게 하여 수득된 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 이렇게 하여 얻어진 물질은 냉장고에 보관시에 결정화하는 오일상 형태이다. 석유 에테르로 분쇄한 후에 결정을 여과한다. 수율 : 1.44g (20%). 융점 : 58∼61℃
실시예 14 : N-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-벤질 카바메이트
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(1.74g, 0.01mol)을 무수 클로로포름 40㎖에 용해시키고 클로로포름 10㎖ 중의 벤질 클로로포메이트 1.41㎖ (0.01mol)를 0℃에서 적하한다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 벤질 클로로포메이트 1.41㎖(0.01mol)을 가하여 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 트리에틸아민 1.4㎖(0.01mol)을 가하여 4시간 동안 교반한 후 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 오일상 잔류물을 정제시킨다. 이렇게 하여 담황색 오일을 얻는다. 수율 : 1.62g (53%).
표제 화합물을 또한 하기의 또 다른 방법에 의하여 제조한다 :
N-히드록시-카르밤산 벤질 에스테르 3.1g(0.02mol) 및 수산화칼륨 2.24g(0.04mol)을 물 10㎖와 디메틸술폭사이드 3㎖의 혼합물에 용해시킨다. 에피클로로히드린 3.1㎖ (3.7g, 0.04mol)을 0℃에서 교반하면서 가한 후 이 온도에서 혼합물을 8시간 동안 교반한다. 물 20㎖를 가한 후 에틸아세테이트 4× 20㎖로 추출하고 혼합된 에틸아세테이트 층을 물 1×20㎖로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용액을 증발시킨다. 이렇게 하여 수득된 오일을 디에틸 에테르 40㎖에 용해시키고 피페리딘 19.7㎖(17g, 0.2mol) 및 4 N 수산화나트륨 15㎖를 가한다. 혼합물을 5시간 동안 끓여서 층을 분리시키고 에테르 층을 포화 염수 용액2×20㎖로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시킨다. 오일상 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다. 수율 : 4.1g (67%).
실시예 15 : N-사이클로헥실-N'-{2-히드록시-3-N-사이클로헥실-카바모일)-N-tert-부틸아미노-프로폭시}-우레아
O-(2-히드록시-3-tert-부틸아미노-프로필)-히드록실아민 (2.65g, 0.01812mol)을 무수 클로로포름 50㎖에 용해시킨 후 사이클로헥실 이소시아네이트 4.6㎖(0.3624mol)을 교반하면서 가한다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 후 목탄으로 처리한 후 용액을 여과하여 증발시킨다. 이렇게 하여 수득된 담황색 오일을 에틸아세테이트와 에테르의 혼합물로 결정화한다. 수율 : 3.3g (44%). 융점 : 151∼152℃.
표제 화합물을 또한 하기 또 다른 방법에 의하여 제조한다:
N-사이클로헥실-N' -(2-히드록시-3-N-tert-부틸아미노-프로폭시)-우레아 (2.88g, 0.01mol)을 무수 클로로포름 50㎖에 용해시키고 사이클로헥실 이소시아네이트 1.25g(0.01mol)을 교반하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켜 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 목탄으로 처리한 후 용액을 여과하여 증발시킨다. 수득된 잔유를 에틸아세테이트와 에테르의 혼합물로 결정화한 후 표제 화합물을 얻는다. 수율 : 3.1g (75%)
실시예 16 : N-n-헥실-N' -(3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(1.37g, 8.66mmol )을 무수 클로로포름 25㎖ 중에 용해시키고 교반하면서 n-헥실이소시아네이트 0.92g(8.66mmol)을 첨가한다. 반응을 크로마토그래피로 분석한다. 1일 후에, n-헥실이소시아네이트 (0.46㎖, 4.33mmol)을 가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 클로로포름 층을 10% 탄산나트륨 용액 20㎖ 및 물 1×20㎖로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜서 여과시킨 후 용액을 증발시킨다. 수율 : 2.1g (85%)
실시예17 : N-사이클로헥실-N'-(2-아세톡시-3-피페리디노- 프로폭시)-우레아히드로클로라이드
N-사이클로헥실-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아(0.67g, 2.238mol)을 무수 클로로포름 25㎖ 중에 용해시키고 교반하면서 무수 아세트산 0.23㎖(2.462mmol)을 첨가한다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반시킨 후 증발시킨다. 에테르 중의 염산을 사용하여 얻은 오일로부터 히드로클로라이드염을 제조한다. 수율 : 0.56g(66%), 융점 : 184∼186℃
실시예18: N-사이클로헥실-N'-아세틸-N'-(2-아세톡시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
N-사이클로헥실-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아(1.2g, 4.01mmol)을 무수 아세트산 10㎖(0.106mol) 중에 용해시키고 피리딘 0.1㎖을 가한 후, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 정치시킨다. 그 다음에, 혼합물을 증발시키고,클로로포름 30㎖에 용해시킨 후, 클로로포름 층을 10% 탄산나트륨 용액 10㎖ 및 물 1×20㎖로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 수율 : 1.2g
실시예 19 : N-(3-니트로페닐)-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(1.74g, 0.01mol)을 무수 클로로포름 25㎖ 중에 용해시키고 교반하면서 무수 클로로포름 20㎖ 중의 3-니트로페닐 이소시아네이트 1.64g(0.01mol)을 첨가한다. 반응 1시간 후에, 혼합물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 얻은 오일을 디에틸 에테르로 결정화한다. 수율 : 1.84g(54%), 융점 : 137∼139℃
실시예20: N-n-헥실-N' -(2-히드록시-3-모르폴리노-프로폭시)-우레아 말레에이트
O-(2-히드록시-3-모르폴리노-프로필)-히드록실아민(1.76g, 0.01mol)을 무수 클로로포름 25㎖ 중에 용해시키고 교반하면서 n-헥실이소시아네이트 1.06㎖(0.01mol)을 가한 후, 반응을 크로마토그래피로 분석한다. 1시간 후에, n-헥실이소시아네이트 0.5㎖(5mmol)를 가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 클로로포름 층을 10% 탄산나트륨 용액 20㎖ 및 물 1×20㎖로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 이렇게 하여 얻은 오일(2.57g)을 에틸아세테이트 15㎖에 용해시켜서 말레인산 당량(0.98g)을 가하여 염의 형태로 분리시킨다. 수율 : 2.55g
실시예 21 : N,N-디페닐-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(0.92g, 5.28mmol)을 무수 클로로포름 20㎖ 중에 용해시키고 트리에틸아민 1.1㎖(7.92mmol)을 가한 후, 테트라히드로푸란 15㎖ 중의 디페닐카바모일클로라이드 1.22g(5.28mmol)을 적하한다.혼합물을 72시간 동안 교반시킨 다음, 침전된 고체 염을 여과하고 용액을 증발시킨다. 증발 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고, 10% 탄산나트륨 용액 2×50㎖ 및 물 2×50㎖로 세정하여, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 얻은 오일을 석유 에테르로 결정화한다. 수율 : 1.2g (61%), 융점 : 75∼78℃
실시예 22 : N-(3-피리딜)-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
아지드화니코틴산 4.2g(0.0284mol)을 질소하에 무수 톨루엔 200㎖ 중에서 8시간 동안 끓이고, O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실 아민 4.95g (0.0284mol)을 가한 후에 1시간 동안 연속적으로 끓인다. 용매를 증류하여 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 얻은 오일을 에테르와석유 에테르의 혼합물로 결정화한다. 수율 : 1.2g(14%), 융점:118∼120℃
실시예 23 : N-헵틸-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(1.23g, 7.08mmol)을 무수 클로로포름 30㎖ 중에 용해시키고, 헵틸이소시아네이트 1.00g(7.08mmol)을 교반하면서 적하한다. 이렇게 하여 얻은 오일상 물질을 냉장고에 보관하면서 결정화한다. 결정을 석유 에테르로 분쇄하여 백색 고체 물질을 여과한다. 수율 : 1.8g(80.6%),융점 : 49∼51℃
실시예 24 : N-옥틸-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
O-(2-히드록시-3-피페리디노-프로필)-히드록실아민(1.74g, 10.0mmol)을 무수 클로로포름 30㎖ 중에 용해시키고, 옥틸이소시아네이트 1.55g(10.0mmol)을 교반하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반시켜서 증발시킨 후에 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 물질을 석유 에테르로 분쇄하여 결정화한 후 백색 고체 생성물을 여과한다. 수율 : 2.27g(68.7%), 융점 : 55∼56℃
하기의 화합물을 실질적으로 실시예 24에서 기술된 방법과 동일한 방법에 의해 제조한다.
실시예 25 : N-펜틸-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
수율 : 85.5%, 융점 : 63∼65℃
실시예 26 : N-펜틸-N'-(3-피페리디노-프로폭시)-우레아
(출발물질로서 O-(3-피페리디노-프로필)-히드록실아민 사용)
수율 : 70.8%
실시예 27 : N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-N'-(2-히드록시-3-피페리디노-프로폭시)-우레아
수율 : 60.9%, 융점 : 108∼110℃

Claims (8)

  1. 일반식( I )으로 나타낸 히드록실아민 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염.
    상기식에서, X는 O, -NH 또는 -NR' (여기서, R 및 R' 는 서로 독립적으로 C1-12알킬, C3-8사이클로알킬, 페닐-C1-12알킬; 임의로 할로, 할로-C1-8알킬, C1-8알킬, C1-8알콕시 또는 니트로로 치환된 페닐 그룹; 또는 1 내지 4개의 질소원자를 포함하는 N 함유 3 내지 8원환 헤테로환이다.)그룹이고,
    R1은 H 또는 C1-6알카노일이며,
    R2는 H 또는 임의로 C1-6알카노일로 치환된 히드록시이고,
    R3는 -N(R4)R5{여기서, R4및 R5는 서로 독립적으로 H, C1-12알킬 또는 -C(O)-NH-R(여기서, R은 상술한 바와 같다) 그룹이거나, 또는 R4및 R5는 이것에 부착된 인접 질소와 함께 취할 경우에 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 한 헤테로 원자를추가로 함유하고, 임의로 페닐-C1-12알킬 또는 C1-12알킬로 치환되는 5원환∼7원환 헤테로환을 형성한다.} 그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X는 O이고, R, R', R1, R2및 R3은 청구항 1에서 기재한 바와 같은 것을 특징으로 하는 일반식( I )의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X는 NH이거나 -NR' 이고, R, R', R1, R2및 R3은 청구항 1에서 기재한 바와 같은 것을 특징으로 하는 일반식( I )의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3를 나타내는 -N(R4)R5는 임의로 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노로 치환되는 것을 특징으로 하는 일반식( I )의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3를 나타내는 -N(R4)R5는 디C1-12알킬아미노인 것을 특징으로 하는 일반식( I )의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 -N(R4)R5이고, R4는 알킬이며, R5는 -C(=O)-NH-R인 것을 특징으로 하는 일반식( I )의 화합물.
  7. 활성물질로서 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 일반식( I )의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 일반식( I )
    [상기식에서, X는 O, -NH 또는 -NR' (여기서, R 및 R' 는 서로 독립적으로 C1-12알킬, C3-8사이클로알킬, 페닐-C1-12알킬; 임의로 할로, 할로-C1-8알킬, C1-8알킬, C1-8알콕시 또는 니트로로 치환된 페닐 그룹: 또는 1 내지 4개의 질소원자를 포함하는 N 함유 3 내지 8원환 헤테로환이다.)그룹이고,
    R1은 H 또는 C1-6알카노일이며,
    R2는 H 또는 임의로 C1-6알카노일로 치환된 히드록시이고,
    R3는 -N(R4)R5{여기서, R4및 R5는 서로 독립적으로 H, C1-12알킬 또는 -C(O)-NH-R(여기서, R은 상술한 바와 같다) 그룹이거나, 또는 R4및 R5는 이것에 부착된 인접 질소와 함께 취할 경우에 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 한 헤테로 원자를 추가로 함유하고 임의로 페닐-C1-12알킬 또는 C1-12알킬로 치환되는 5원환∼7원환 헤테로환을 형성한다.} 그룹이다.]으로 나타낸 히드록실아민 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염의 제조방법에 있어서,
    a) 일반식( I )(여기서, X는 O이다.)의 화합물을 제조하기 위해
    i ) 일반식( II )
    (상기식에서, R2및 R3은 상술한 바와 같다.)의 화합물을 일반식(111)
    (상기식에서, R은 상술한 바와 같고 Y는 할로 또는 아지도이다.)의 화합물과 반응시키거나,
    ii ) 일반식(VI)
    의 화합물과 반응시키거나,
    iii) 일반식(VI)의 화합물을 일반식(VIII)
    의 화합물과 반응시키거나,
    iv) 일반식(VI)의 화합물을 일반식(IX)
    (일반식(VI), (VII), (VIII) 및 (IX)에서, R, R2및 R3는 상술한 바와 같고, Y는 할로이다.)의 화합물과 반응시킨 후, R3H의 화합물과 반응시키거나, 또는
    b) 일반식(1)(여기서, X는 -NH-이다.)의 화합물을 제조하기 위해
    일반식(II)(상기식에서, R2및 R3은 상술한 바와 같다.)의 화합물을 일반식(IV) 또는 (IVa)
    (상기식에서, R은 상술한 바와 같고, Y는 할로이다.)의 화합물과 반응시키거나, 또는
    c) 일반식( I )(상기식에서, X는 -NH- 또는 NR'- 이다.)의 화합물을 제조하기 위해
    일반식( X )
    (상기식에서, R1, R2및 R3는 상술한 바와 같고, Z는 알킬, 아랄킬 또는 임의로 치환된 아릴이다.)의 화합물을 일반식 RNH2또는 RR' NH(여기서, R 및 R' 는 상술한 바와 같다.)의 화합물과 반응시키거나, 또는
    d) 일반식( I ){상기식에서, X는 -NH-이고, R3는 -N(R4)R5(여기서, R4는 C1-12알킬이고, R5는 -C(O)-NH-R 이다.)이다.}의 화합물을 제조하기 위해
    i ) 일반식(II) {상기식에서, R3는 -N(R4)R5(여기서, R4는 C1-12알킬이고, R5는 H이다.)이고, R2는 상술한 바와 같다.}의 화합물을 과잉량의 일반식(IV) 또는 (IVa)(상기식에서, R은 상술한 바와 같고, Y는 할로이다.)의 화합물과 반응시키거나,
    ii) 일반식( I ) {상기식에서, R3는 -N(R4)R5(여기서, R4는 C1-12알킬이고, R5는 H이다.)이고, R1, R2및 R3는 상술한 바와 같다.}의 화합물을 일반식(IV) 또는 (IVa) (상기식에서, R은 상술한 바와 같고, Y는 할로이다.)의 화합물과 반응시키거나, 또는
    e) 일반식( I )(상기식에서, X는 -NR'- 이다.)의 화합물을 제조하기 위해
    일반식(II)의 화합물을 일반식(V)
    (상기식에서, R, R', R2및 R3는 상술한 바와 같고, Y는 할로이다.)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 일반식( I )의 화합물을 이의 산부가염으로 변환시키거나, 또는 경우에 따라, 일반식( I )(상기식에서, R1은 H이고, R2는 히드록시이다.)의 화합물을 일반식( I )(상기식에서, R2는 아실옥시이거나, R1는 아실이고 R2는 아실옥시이다)의 화합물로 변형시켜서 임의로 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는 일반식( I )으로 나타낸 히드록실아민 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 이의 산부가염의 제조방법.
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