DE69620175T2 - Hydroxylamin-derivate mit anti-ischämischer wirkung und pharmazeutische zusammensetzungen diese enthaltend - Google Patents

Hydroxylamin-derivate mit anti-ischämischer wirkung und pharmazeutische zusammensetzungen diese enthaltend

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DE69620175T2
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Hydroxylaminderivate mit der allgemeinen Formel (I)
  • und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als Wirkstoff enthalten. Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe ist die Herstellung der Hydroxylaminderivate und deren Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine antiischämische Wirkung.
    • Stand der Technik
  • Verbindungen mit ähnlicher Struktur sind in C.A. 67: 6886, 73271 g und C.A. 113: 674 und 17169k als eine den Cholesterinspiegel senkende Wirkung habend beschrieben.
  • Die Herstellung einer Vielfalt von O-Aralkyl- und O,N- Diaralkylhydroxylaminverbindungen ist in J. Med. Chem., 10, 556-561 (1967) beschrieben. Diese umfassen außer den Aminen Acyl- und Arolyhydroxamate, Carbalkoxy- und Carbaryloxyhydroxamate und verschiedene von den Hydroxylaminen abgeleitete Harnstoffverbindungen. Viele dieser Verbindungen zeigen nach oraler Verabreichung an Ratten eine den Cholesterinspiegel senkende Aktivität.
  • Es ist bekannt, dass die verstärkte Lipidzufuhr aus der Nahrung ein Faktor bei der Entwicklung der Myokardischämie sein kann, wobei die Cholesterinkonzentration im Blutkreislauf als einer der Faktoren angesehen wird, der eine Rolle bei der Entstehung ischämischer Herzerkrankungen spielt (The Lancet, 1, 192 (1973)).
  • Aus EP 0 369 944 sind substituierte Oxadiaminobutanderivate bekannt. Diese Verbindungen besitzen einen die Ornithindecarboxylase hemmenden Effekt, weshalb sie in Arzneimitteln mit Anti-Tumor-Aktivität verwendet werden können. Einige dieser Verbindungen, die Einzelheiten ihrer Synthese und die Beurteilung ihrer biologischen Wirkung sind in J. Med. Chem., 35, 1339 (1993) beschrieben.
  • In EP 0 369 944 A1 sind substituierte Oxadiaminobutane beschrieben, die eine tumorbekämpfende Aktivität aufweisen.
  • In EP 0 495 750 sind Aminooxy-Verbindungen beschrieben, in welchen eine terminale heterocyclische Gruppe durch ein Kohlenstoffatom mit dem Molekül verknüpft ist. Diese Verbindungen haben eine die Ornithindecarboxylase hemmende Aktivität.
  • Die Verbindungen, die aus der oben genannten Literatur bekannt sind und eine den Cholesterinspiegel senkende Wirkung besitzen, finden eine mögliche pharmazeutische Verwendung in Arzneimitteln, die die Entwicklung einer Ischämie hemmen. Jedoch besteht Bedarf an Arzneimitteln, die für eine akute Behandlung geeignet sind, bei welcher die Ischämie eine schon vorhandene Erkrankung bildet, d. h. Arzneimitteln mit einer die Ischämie bekämpfenden Wirkung.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Ein erfindungsgemäßer Gegenstand ist die Gruppe von durch die allgemeine Formel (I) repräsentierten Hydroxylaminderivaten und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen. In dieser Formel bedeutet
  • - X O, -NH oder eine Gruppe mit der Formel -NR'-, worin R und R' unabhängig voneinander einen Alkyl-, Cycloalkyl- und Phenylalkylrest und eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Halogenalkyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrorest substituierte Phenylgruppe bedeuten,
  • - R¹ H oder einen Alkanoylrest,
  • - R² H oder einen gegebenenfalls mit einem Alkanoylrest acylierten Hydroxyrest und
  • - R³ einen Rest mit der Formel -N(R&sup4;)R&sup5;, worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander H, einen Alkylrest oder eine Gruppe mit der Formel -C(O)-NH-R, worin R wie oben definiert ist, bedeuten können oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie sich befinden, einen 5- bis 7-gliedrigen Heteroring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist, und welcher gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Phenylalkylrest substituiert ist.
  • Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch wirksamen Säureadditionssalze als Wirkstoff enthält.
  • Ein anderer erfindungsgemäßer Gegenstand ist eine Vielzahl von Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze. Obwohl diese Verbindungen durch ein beliebiges aus dem Stand der Technik bekanntes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit ähnlicher Struktur hergestellt werden können, umfassen die am meisten bevorzugten Verfahren zu deren Herstellung folgende:
  • a) zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin X O bedeutet,
  • I) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (II)
  • worin R² und R³ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (III)
  • umgesetzt wird, worin R wie oben definiert ist und Y einen Halogen- oder Azidrest bedeutet, oder
  • II) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI)
  • mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (VII)
  • umgesetzt wird,
  • III) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (VIII)
  • umgesetzt wird,
  • IV) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (IX)
  • und anschließend mit einer Verbindung mit der Formel R³H umgesetzt wird, wobei in den Formeln (VI), (VII), (VIII) und (IX) R, R² und R³ wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom bedeutet,
  • b) zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin X -NH- bedeutet, eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (II), worin R² und R³ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel (IV) bzw. (IVa)
  • R-N=C=O (IV)
  • umgesetzt wird, worin R wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom bedeutet, oder
  • c) zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin X -NH- oder -NR'- bedeutet, eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (X)
  • worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind und Z einen Alkyl-, Aralkyl- oder gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel RNH&sub2; oder RR'NH, worin R und R' wie oben definiert sind, umgesetzt wird oder
  • d) zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin X -NH-, R³ -N(R&sup4;)R&sup5;, R&sup4; einen Alkylrest und R&sup5; - C(O)-NH-R bedeutet,
  • I) eine Verbindung mit der Formel (II), worin R³ -N(R&sup4;)R&sup5;, R&sup4; einen Alkylrest und R&sup5; H bedeutet und R² wie oben definiert ist, mit einem Überschuß an einer Verbindung mit der Formel (IV) bzw. (IVa), worin R wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird oder
  • II) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), worin R³ -N(R&sup4;)R&sup5;, R&sup4; einen Alkylrest und R&sup5; H bedeutet und R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV) bzw. (IVa), worin R wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird oder
  • e) zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin X -NR'- bedeutet, eine Verbindung mit der allgemeinen (II) mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (V)
  • umgesetzt wird, worin R, R', R² und R³ wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom bedeutet, und, falls gewünscht, eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) in ihr Säureadditionssalze umgewandelt wird oder, falls gewünscht, eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), worin R¹ H und R² den Hydroxyrest bedeutet, in eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), worin R² einen Acyloxyrest oder R¹ einen Acylrest und R² einen Acyloxyrest bedeutet, umgewandelt wird, worauf gegebenenfalls eine Salzbildung folgt.
    • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Bevorzugte Vertreter der verschiedenen definierten Gruppen sind folgende:
  • Die in der Beschreibung genannten Alkylgruppen und die Alkylteile der Alkanoylgruppen können geradkettige oder verzweigte, niedere oder längere Alkyl-Grundeinheiten sein.
  • Die Alkylgruppe, die entweder allein steht oder einen Teil einer der obigen Gruppen bildet, kann vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise beträgt die Anzahl der Kohlenstoffatome 1 bis 8. Beispiele für eine solche Gruppe umfassen unter anderem die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- , Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppe und deren Isomeren. Bevorzugt sind die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, Pentyl-, tert.- Pentyl und Hexylgruppe.
  • Die bevorzugten längerkettigen Alkylgruppen enthalten 9 bis 21 Kohlenstoffatome wie die Iso- oder n-Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl-, Eicosyl- und Henicosylgruppe, wobei die C&sub9;- bis C&sub1;&sub7;-Alkylgruppen wie die Iso- oder n-Nonyl, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl- und Heptadecylgruppe besonders bevorzugt sind.
  • Die Cycloalkylgruppe enthält vorzugsweise 3 bis 8 und am meisten bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatome. Solche Gruppen sind beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl und Cyclooctylgruppe, wobei die C&sub3;- bis C&sub7;-Cycloalkylgruppen wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl- Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe am meisten bevorzugt sind.
  • Der N-haltige heteroaromatische Ring ist vorzugsweise eine 3- bis 8-gliedrige und vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ungesättigt ist und 1 bis 4 Stickstoffatome enthält. Solche Gruppen sind beispielsweise die Pirrolyl-, Imidazolyl-, Pirazolyl- und Piridylgruppe oder deren N-Oxid und die Pirimidinyl-, Pirazinyl-, Piridazinyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- und Triazinylgruppe oder können eine kondensierte heterocyclische Gruppe sein, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, wie die Indolyl-, Isoindolyl-, Indolisinyl-, Benzimidazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indazolyl-, Benztriazolyl-, Cinnolyl-, Phthalazinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Purinyl-, Pteridinyl-, Chinolizinyl- und Naphthiridinylgruppe.
  • Die 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Gruppen können auch ein Stickstoffatom und weitere Stickstoffatome und Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten. Diese Gruppen sind vorzugsweise beispielsweise die Aziridinyl-, Azetidinyl-, Oxaziridinyl-, Oxazolidinyl-, Thiazolidinyl-, Pirrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pirazolidinyl-, Perhydrothiazolyl-, Perhydroisoxalolyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Perhydropirimidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl- und Perhydro-1H-azepinylgruppe.
  • Die Alkanoylgruppe kann sowohl eine kürzere als auch eine längere Kette enthalten und vorzugsweise die C&sub1;- bis C&sub6;- und noch bevorzugter die C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylcarbonylgruppe, beispielsweise die Acetyl- und Propanoylgruppe, oder die Acylgruppe einer höheren, vorzugsweise C&sub1;&sub2;- bis C&sub1;&sub8;-Fettsäure, sein.
  • R&sup4; und R&sup5; bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom vorzugsweise gesättigte heterocyclische Gruppen, beispielsweise die Pirrolidino-, Oxazolidino-, Thiazolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino- und Azepinogruppe.
  • Gemäß dem Verfahren a) werden Carbamate mit der allgemeinen Formel (I), worin X O bedeutet, durch Umsetzen der geeigneten Ausgangsstoffe hergestellt. Dabei wird die Umsetzung gemäß dem Verfahren a), Abwandlung i) vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei etwa 0ºC durchgeführt, während die anderen Abwandlungen vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.
  • Gemäß dem Verfahren b) werden Harnstoffe mit der allgemeinen Formel (I), worin X -NH- bedeutet, durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen mit den Formeln (II) und (IV) bzw. (IVa), worin R wie weiter oben definiert ist und Y ein Halogenatom bedeutet, hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Gemäß dem Verfahren c) werden die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin X -NH- oder -NR'- bedeutet, durch Umsetzung der Verbindungen mit der Formel (X) mit einem Amin mit der Formel RNH&sub2; bzw. RR'NH hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei höherer Temperatur durchgeführt.
  • Gemäß Verfahren d) werden Harnstoffe mit der allgemeinen Formel (I), worin X -NH- bedeutet, hergestellt, wobei R³ -N(R&sup4;)R&sup5; und R&sup4; einen Alkylrest und R&sup5; eine Gruppe mit der Formel -C(O)-NHR bedeutet.
  • Bei dieser Umsetzung wird eine Verbindung mit der Formel (II), worin R&sup4; einen Alkylrest und R&sup5; H bedeutet, als Ausgangsstoff eingesetzt, wobei 1 Mol dieses Stoffs mit mindestens zwei Molen der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IV) bzw. (IVa) umgesetzt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Gemäß Verfahren e) werden Harnstoffe mit der allgemeinen Formel (I), worin X -NR'- bedeutet, durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen mit den Formeln (II) und (IV), worin R wie weiter oben definiert ist, hergestellt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Falls gewünscht, kann eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) in das monoacylierte (R² = Acyloxy) oder diacylierte (R¹ = Acyl, R² = Acyloxy) Derivat umgewandelt werden. Dabei wird die Acylierung vorzugsweise mit einem entsprechenden Derivat von geeigneten aliphatischen C&sub2;- bis C&sub8;-Carbonsäuren, die zu einer Acylierung in der Lage sind, durchgeführt.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) können solche sein, die sowohl mit organischen als auch anorganischen Salzen gebildet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine antiischämische Wirkung.
  • Die durch Reperfusion induzierte Arrhythmie (ventrikuläre Tachykardie, KT und ventrikuläre Fibrillation, KF) wurden an narkotisierten Ratten getestet. Dabei wurde die Myokardischämie durch 5-minütiges Abpressen der Koronararterie mit anschließender 10-minütiger Reperfusion des Herzens erzeugt. Das EKG wurde ständig überwacht und die Veränderung der Hauptperiode von KT und KF durch den Einfluss der Wirkstoffe in den ersten 3 Minuten der Reperfusion gemessen. Auch das Überleben wurde überwacht. Die Verbindungen wurden 5 Minuten vor dem Zusammendrücken der LAD-Koronararterie intravenös mit einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht.
  • Die Versuchsergebnisse, die durch Verabreichung einiger repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen erhalten wurden, sind anschließend aufgeführt:
  • Die gefäßentspannende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gemäß Am. J. Physiol., 257, 1327-1333 (1989) in vitro an isolierten Kaninchenbrustaorten untersucht.
  • Der die Aggregation hemmende Effekt wurde an venösen Blutproben gezeigt, die von Menschen gewonnen wurden. Zu den Proben wurde Natriumcitrat gegeben und 10 Minuten später mit 1000 U/min zentrifugiert. In den so erhaltenen plättchenreichen Präparaten wurde die Plättchenaggregation durch Zugabe von ADP (Kontrolle) ausgelöst, während die verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen zu den Präparaten vor der ADP-Zugabe zugesetzt worden waren, wobei die Dosis-Wirkung-Kurve gezeigt und die die Aggregation zu 50% hemmenden Konzentrationen (ED&sub5;&sub0;) ermittelt wurden.
  • Versuchsergebnisse, die durch die Zugabe einiger repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen erhalten wurden, sind anschließend aufgeführt:
  • (1) Bepridyl [Eur. J. Pharm., 166, 241-49 (1989)]
  • (2) Molsidomin (Takeda).
  • Die Erfindung wird anschließend anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
    • Beispiel 1: N-Phenyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) wurde in 40 ml Chloroform gelöst, und es wurden 1,09 ml (0,01 mol) Phenylisocyanat unter Rühren zugegeben. Die Umsetzung wurde durch Chromatographie überwacht. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Lösung eingedampft und der ölige Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Das so erhaltene öl wurde aus Diethylether auskristallisiert.
  • Ausbeute: 0,6 g (20%), Fp.: 101 bis 103ºC.
  • IR(KBr): 3288, 2935, 1678, 1601, 1551, 1501, 1448, 1333, 1250, 1094, 1038, 903, 866, 754, 694 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,95 (1H, br, s, CONHO); 8,5-7,6 (1H, br, s, NHCONHO); 7,55 (2 · 1H, t, J = 7,3 Hz), 7,27 (2 · 1H, t) und 7,05 (1H, t, J = 7,3 Hz) (Phenyl o-m-p); 4,05 (1H, m, CH-OH); 3,96-3,77 (1H, dd, J = 11,1 und = 2,4 Hz; 1H, dd, J = 11,1 und = 7,6 Hz, OCH&sub2;); 2,7-2,2 (6H, m), 1,55 (4H, m) und 1,46 (2H, m) (Piperidin).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 158,5 (s, C=O); 138,2 (s), 128,8 (d), 119,3 (d) und 123,2 (d) (Phenyl i-o-m-p); 79,4 (t, OCH&sub2;); 64,0 (d, CH-OH); 59,8 (t, CH-CH&sub2;-N); 54,5 (t), 25,8 (t), und 24,0 (t) (Piperidin)
  • Analyse: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;?0,5 H&sub2;O:
  • berechnet: C 59,0%, H 7,5%, N 14,0%,
  • gefunden: C 59,6%, H 7,9%, N 13,9%.
    • Beispiel 2: N-(2-Hydroxy-3-piperidino-propoxy)-ethylcarbamat
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) wurde in 40 ml Chlorophorm unter Rühren gelöst, und es wurden 0,95 ml (0,01 mol) Ethylchloroformat in 10 ml Chloroform bei 0ºC tropfenweise zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit 40 ml 10%-iger Natriumcarbonatlösung gewaschen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen wurde das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt. Das so erhaltene Öl wurde aus Äther auskristallisiert. Ausbeute: 0,75 g (30%), Fp.: 108 bis 110ºC.
  • IR (KBr): 3225, 2943, 2654, 2542, 1739, 1458, 1379, 1331, 1256, 1171, 1115, 1059, 974, 955, 862 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 10,6 (2 · 1H, br, NH + OH); 4,50 (1H, m, CH-OH); 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH&sub3;CH&sub2;); 3,92-3,86 (1H, dd, J = 10,6 und = 4,8 Hz; 1H, dd, J = 10,6 und = 5,7 Hz, OCH&sub2;); 3,27-3,05 (1H, dd, J = 13,2 und = 1,7 Hz; 1H, dd, J = 13,2 und = 9,1 Hz, CH-CH&sub2;-N); 3,20 (4H, m), 1,96 (4H, m) und 1,65 (2H, m) (Piperidin); 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 158,2 (s, C=O); 77,8 (t, OCH&sub2;); 63,8 (d, CH-OH); 61,9 (t) und 60,5 (t) (CH&sub3;CH&sub2; + CH-CH&sub2;-N); 54,5 (t), 23,2 (t) und 22,1 (t) (Piperidin); 14,5 (q, CH&sub3;).
  • Analyse: C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;?2H&sub2;O:
  • berechnet: C 46,8%, H 7,9%, N 9,9%;
  • gefunden: C 47,4%, H 8,0%, N 9,8%.
  • Die obige Verbindung wurde auch durch zwei alternative Verfahren hergestellt.
  • I) 1,68 g (0,03 mol) Kaliumhydroxid wurden in 30 ml Ethanol gelöst, wonach 1,05 g (0,01 mol) N-Hydroxyurethan zugegeben wurden. Nach einer halben Stunde Rühren wurden 1,62 g (0,01 mol) 1-Chlor-3-piperidino-2-propanol in 10 ml Ethanol tropfenweise zugegeben und das Gemisch 6 Stunden lang sieden gelassen. Der Kaliumchloridniederschlag wurde abfiltriert, die Lösung eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt. Aus der Auskristallisation des Öls aus der Chromatographie aus Ether resultierte die Titelverbindung. Ausbeute: 1,42 g (58%).
  • II) 5,25 g (0,05 mol) N-Hydroxyurethan wurden in 50 ml reinem und trockenem Dimethylformamid gelöst, worauf die Zugabe von 1,0 g (0,025 mol) zermahlenem Natriumhydroxid und 4,7 ml (0,05 mol) tert.-Butanol folgte. Zu der so erhaltenen Suspension wurden 7,8 g (0,055 mol) N-(2,3-Epoxypropyl)-piperidin [J.A.C.S., 80, 1257-9 (1958)] unter Rühren bei 50ºC zugegeben. Das Rühren wurde 4 Stunden lang bei 80ºC fortgesetzt, worauf das Eindampfen unter Vakuum folgte. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethanol aufgenommen, der Natriumchloridniederschlag abfiltriert und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt. Nach Auskristallisation aus Ether wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 8,9 g (72%).
    • Beispiel 3: N-Isopropyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) wurde in 25 ml absolutem Chloroform gelöst und es wurden unter Rühren 0,98 ml (0,01 mol) Isopropylisocyanat zugegeben. Die. Umsetzung wurde durch Chromatographie überwacht. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Lösung eingedampft und der ölige Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Das so erhaltene Öl wurde aus Methanol-Ether auskristallisiert.
  • Ausbeute: 1,0 g (39%), Fp.: 78 bis 79ºC (aus Methanol-Ether).
  • IR (KBr): 3242, 3055, 2938, 2953, 2012, 1651, 1584, 1486, 1387, 1310, 1177, 1090, 1059, 1043, 949 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,98 (1H, s, CONH); 6,76 (1H, d, J = 7,9 Hz, CHNHCO); 5,02 (1H, s, OH); 3,95-3,65 (3H, m, CHNH, CHOH, OCH&sub2;); 3,55 (1H, dd, J = 10,5 und = 7,5 Hz, OCH&sub2;); 2,35 (4H, m, Piperidin); 2,27 (2H, d, J = 6,3 Hz, CH&sub2;N); 1,6-1,3 (6H, m, Piperidin); 1,1 (6H, d, J = 6,6 Hz(CH&sub3;)&sub2;)
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 159,2 (s, C=O); 79,1 (t, OCH&sub2;); 65,2 (d, CHOH); 61,3 (t, CHCH&sub2;N); 54,5 (t, Piperidin); 40,5 (d, CH(CH&sub3;)&sub2;); 25,4 (t) und 23,7 (t) (Piperidin); 22,6 (q, CH&sub3;); 22,5 (q, CH&sub3;).
  • Analyse: C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;:
  • berechnet: C 55,6%, H 9,7%, N 16,2%;
  • gefunden: C 55,6%, H 9,3%, N 16,0%.
    • Beispiel 4: N-n-Propyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) wurde in 30 ml Chlorophorm gelöst, und es wurden unter Rühren 0,95 ml (0,01 mol) n-Propylisocyanat zugegeben. Nach 1 Stunde wurden weitere 0,3 ml (3,17 mmol) n-Propylisocyanat zugegeben, und das Gemisch wurde 1 weitere Stunde gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und das so erhaltene Öl durch Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute: 1,3 g (50%).
  • IR (KBr): 3319, 2934, 2878, 2802, 1666, 1551, 1456, 1393, 1308, 1155, 1092, 1040, 993, 889, 793 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,98 (1H, s, NH); 6,95 (1H, t, J = 5,8 Hz, CH&sub2;NHCO); 4,9 (1H, br, s, OH); 3,81 (1H, m, CHOH); 3,74 (1H, dd, J = 10,4 und = 3,2 Hz, OCH&sub2;); 3,56 (1H, dd, J = 10,4 und = 7,1 Hz, OCH&sub2;); 3,05 (2H, q, J = 6,4 Hz, CH&sub2;NH); 2,35 (4H, m, Piperidin) 2,24 (2H, d, J = 6,4 Hz, CHCH&sub2;N); 1,57-1,25 (6H, m, Piperidin); 1,55-1,25 (2H, m, CH&sub3;CH&sub2;); 0,84 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 159,9 (s, CO); 79,1 (t, OCH&sub2;); 65,2 (d, CHOH); 61,4 (t, CH&sub2;N); 54,5 (t, Piperidin); 40,3 (t, CH&sub2;NH); 25,3 (e); 23,7 (t) und 22,7 (t) (CH&sub3;CH&sub2; + Piperidin); 11,0 (q, CH&sub3;)&sub2;.
  • Obige Verbindung wurde auch durch folgendes alternatives Verfahren hergestellt:
  • N-(2-Hydroxy-3-piperidino-propoxy)-ethylcarbamat (2,46 g, 0,01 mol) wurde in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, es wurden 2,1 ml (0,015 mol) Triethylamin und anschließend unter Rühren tropfenweise 0,82 ml (0,59 g, 0,01 mol) n-Propylamin in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde 72 Stunden lang sieden gelassen und danach eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt und das gereinigte Material aus Petroliumether auskristallisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute: 2,4 g (65%).
    • Beispiel 5: N-Cyclohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) wurde in 40 ml absolutem Chloroform und 1,29 g (0,01 mol) Cyclohexylisocyanat unter Rühren gelöst. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Methanol auskristallisiert. Ausbeute: 2,0 g (67%), Fp.: 108 bis 110ºC (aus Methanol).
  • IR (KBr): 3319, 3287, 3188, 2930, 2853, 2797, 1637, 1574, 1452, 1354, 1331, 1300, 1101, 1098, 991 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,75 (1H, s, CONHO); 6,52 (1H, d, J = 7,7 Hz, CHNHCO); 4,71 (1H, s, CHOH); 3,80 (1H, m, CHOH); 3,76 (1H, dd, J = 10,4 und = 3,1 Hz, OCH&sub2;); 3,57 (2H, dd, J = 10,4 und 7,2 Hz, OCH&sub2;); 3,45 (1H, m, CHNH); 2,37 (4H, t, J = 4,8 Hz) und 1,9-1,6 (4H, m)(Piperidin); 1,6-1,3 (6H, m, Piperidin); 1,3-1,1 (6H, m, Cyclohexyl).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 159,2 (s, CO); 79,1 (t, OCH&sub2;); 65,2 (d, CHOH) 61,3 (t, CHCH&sub2;N); 54,5 (t, Piperidin); 47,4 (d, CHNH); 32,6 (t); 32,5 (t); 25,0 (t); 24,3 (t) und 23,7 (t)(Cyclohexyl); 25,4 (t); 24,3 (t); und 23,7 (t)(Piperidin).
  • Analyse: C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;?0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C 58,4%, H 8,5%, N 13,6%,
  • gefunden: C 58,8%, H 9,3%, N 13,7%.
    • Beispiel 6: N-n-Hexyl-N-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (1,85 g, 0,011 mol) wurde in 30 ml Chloroform gelöst, und es wurden 1,17 ml (0,011 mol) n-Hexylisocyanat unter Rühren zugegeben. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und durch Säulenchromatographie gereinigt. Das so erhaltene Öl kristallisierte langsam im Kühlschrank aus, wonach durch Verreiben der Kristalle in Petroliumether ein weißer Stoff erhalten wurde.
  • Ausbeute: 0,9 g (27%). Fp.: 50 bis 52ºC.
  • IR (KBr): 3310, 2932, 2858, 2804, 1666, 1551, 1454, 1377, 1306, 1092, 1040, 995, 791, 725, 604 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,97 (1H, s, NH); 6,91 (1H, t, J = 5,8 Hz, NH); 4,89 (1H, s, OH); 3,82 (1H, m, CHOH); 3,72 (1H, dd, J 10,4 und = 3,3 Hz, OCH&sub2;); 3,56 (1H, dd, J = 10,4 und = 7,1 Hz, OCH&sub2;); 3,05 (2H, q, CH&sub2;NH); 2,50 (4H, m, Piperidin); 2,23 (2H, d, J = 6,4 Hz, CHCH&sub2;N); 1,55-1,3 (2H, m,) und 1,27 (6H, m)((CH&sub2;)&sub4;, Hexyl); 1,55-1,25 (6H, m, Piperidin); 0,86 (3H, t, J = 6,4 Hz, CH&sub3;)
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 159,8 (s, CO); 79,0 (t, OCH&sub2;); 65,2 (d, CHOH); 61,4 (t, CHCH&sub2;N); 54,5 (t, Piperidin); 38,5 (t, CH&sub2;NH); 30,8 (t); 29,5 (t); 25,7 (t); und 21,8 (t)((CH&sub2;)&sub4;); 25,3 (t) und 23,7 (t)(Piperidin); 13,7 (q, CH&sub3;).
  • Analyse: C&sub1;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;:
  • berechnet: C 59,8%, H 10,4%, N 13,9%;
  • gefunden: C 60,0%, H 10,1%, N 13,9%.
    • Beispiel 7: N-(3-Chlorophenyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (2,0 g 11,48 mmol) wurde in 40 ml Chloroform gelöst, und es wurden 1,4 ml (11,48 mmol) 3-Chlorophenylisocyanat zugegeben und 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und durch Säulenchromatographie gereinigt. Das chromatographisch reine Öl wurde aus Ether auskristallisiert. Ausbeute: 1,3 g (34%), Fp.: 117 bis 118ºC.
  • IR (KBr): 3250, 2939, 2900, 1670, 1597, 1551, 1491, 1429, 1329, 1252, 1119, 972, 775, 718, 700 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,7 (1H, s, CONHO); 9,3 (1H, s, NH); 7,7 (1H, br, s,); 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz,) und 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz, (Phenyl); 5,35 (1H, s, OH); 4,0-3,8 (2H, m, CHOH, OCH&sub2;); 3,69 (1H, dd, J = 10,7 und = 7,9 Hz, OCH&sub2;); 3,27 (2H, d, J = 6,2 Hz, CHCH&sub2;N), 2,36 (4H, m) und 1,55-1,25 (6H, m)(Piperidin).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 157,1 (s, CO); 140,4 (s), 132,9 (s), 130,1 (d), 121,9 (d) 117,9 (d), und 117,0 (d) (Phenyl); 79,8 (t, OCH&sub2;) 65,3 (d, CHOH); 61,2 (t, CHCH&sub2;N); 54,5 (t), 25,4 (t) und 23,7 (t)(Piperidin).
  • Analyse: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O&sub3;?0,5H&sub2;O:
  • berechnet: C 53,9%, H 6,9%, N 12,5%;
  • gefunden: C 53,9 W, H 6,8%, N 12,3%.
    • Beispiel 8: N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (2,47 g 0,0142 mol) wurde in 40 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 0,84 ml (0,0142 mol) Methylisocyanat unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 25ºC gerührt. Anschließend wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben. Ausbeute: 2,5 g (76%), Fp.: 98 bis 101ºC.
  • IR (KBr): 3356, 3217, 2943, 1658, 1556, 1414, 1377, 1292, 1132, 1092, 984, 908, 779, 741, 636 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,0 (1H, s, CONHO); 6,91 (1H, q, J = 4,5 Hz, CH&sub3;NHCO); 4,82 (1H, br, s, OH); 3,8 (1H, m, CHOH); 3,7-3,5 (2H, dd, OCH&sub2;); 2,62 (3H, d, CH&sub3;N); 2,32 (m, 4H, Piperidin); 2,25 (2H, d, CHCH&sub2;N); 1,6-1,3 (6H, m, Piperidin).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 160,4 (s, CO); 78,9 (t, OCH&sub2;); 65,2 (d, CHOH); 61,5 (t, CH&sub2;N); 54,5 (t, Piperidin), 25,54 (q, CH&sub3;N); 25,3 (t) und 23,7 (t)(Piperidin).
  • Analyse: C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;:
  • berechnet: C 51,9%, H 9,2%, N 18,2%;
  • gefunden: C 51,7%, H 9,2%, N 18,6%.
  • Diese Verbindung wurde auch gemäß dem folgenden alternativen Verfahren hergestellt:
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (1,74 g 0,01 mol) wurde in 50 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 0,94 ml (0,01 mol) N-Methylcarbamoylchlorid in 10 ml Chloroform unter Rühren bei 5ºC tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 · mit 30 ml 1 n Natriumhydroxid und 1 · mit 20 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute: 1,9 g (82%).
    • Beispiel 9: N-tert.-Butyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (2,53 g 0,0145 mol) wurde in 40 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 1,66 ml (0,0145 mol) tert.-Butylisocyanat unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde die Lösung eingedampft, der Rückstand mit Petroleumether verrieben und danach durch Säulenchromatographie gereinigt. Das so erhaltene Öl wurde aus Petroleumether auskristallisiert. Ausbeute: 1,5 g (38%), Fp.: 71 bis 73ºC.
  • IR (KBr): 3314, 2945, 2916, 1651, 1555, 1460, 1393, 1384, 1335, 1254, 1111, 988, 903, 839, 781 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,78 (1H, s, CONHO); 6,6 (1H, s, CNHCO); 4,9 (1H, bd, s, OH); 3,8 (1H, m, CHOH); 3,55-3,45 (2H, dd, OCH&sub2;); 2,3 (m, 4H, Piperidin), 2,25 (2H, d, CH&sub2;N); 1,5-1,3 (6H, m, Piperidin).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 159,2 (s, CO); 79,1 (t, OCH&sub2;); 65,0 (d, CHOH); 61,2 (t, CH&sub2;N); 54,5 (t, Piperidin), 49,2 (s, (CH&sub3;)&sub3;C; 28,6 (q(CH&sub3;)&sub3;C); 25,3 (t) und 23,7 (t) (Piperidin).
  • Analyse: C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;:
  • berechnet: C 57,1%, H 9,9%, N 15,4%;
  • gefunden: C 56,9%, H 9,9%, N 15,8%.
    • Beispiel 10: N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidino- propoxy)-harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (2,53 g 0,0145 mol) wurde in 40 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 1,9 ml (0,0145 mol) 4-Methoxyphenylisocyanat unter Rühren zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Das so erhaltene Öl wurde aus Diethylether auskristallisiert.
  • Ausbeute: 2,0 g (42%), Fp.: 103 bis 104ºC.
  • IR (KBr): 3398, 3183, 3098, 2943, 2837, 1691, 1596, 1537, 1514, 1486, 1302, 1229, 982, 899, 831 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,4 (1H, s, CONHO); 8,9 (1H, s, NHCONHO); 7,41 (2H, d) und 6,85 (2H, d) (Phenyl), 5,25 (1H, br, s, OH); 3,85 (1H, m, CHOH); 3,7 (3H, s, OCH&sub3;); 3,83-3,5 (2H, dd, OCH&sub2;); 2,33 (4H, m, Piperidin); 2,29 (2H, d, CH&sub2;N); 1,46-1,35 (6H, m, Piperidin).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 157,6 (s, CO); 154,7 (s), 131,7 (s), 120,5 (d) und 113,6 (d)(Phenyl); 79,6 (t, OCH&sub2;); 65,3 (d, CHOH); 61,2 (t, CH&sub2;N); 54,9 (q, OCH&sub3;); 54,5 (t), 25,4 (t) und 23,8 (t) (Piperidin).
  • Analyse: C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;:
  • berechnet: C 59,4%, H 7,8%, N 13,0%;
  • gefunden: C 59,1%, H 8,0%, N 13,8%.
    • Beispiel 11: N-Benzyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (2,53 g 0,0145 mol) wurde in 40 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 1,8 ml (0,0145 mol) Benzylisocyanat unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, die Lösung eingedampft und der Rückstand aus einem Ethanol-Ether-Gemisch auskristallisiert. Ausbeute: 2,1 g (47%), Fp.: 100 bis 101ºC.
  • IR (KBr): 3320, 3000, 2910, 1660, 1530, 1370, 1190, 1155, 1125, 1105, 1085, 976, 780, 695 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,20 (1H, s, CONHO); 7,50 (1H, t, CH&sub2;NHCO); 7,32- 7,22 (5H, m, Phenyl); 4,9 (1H, br, s, OH); 4,30 (2H, d, J = 6,1 Hz, CH&sub2;NCO); 3,81 (1H, m, CHOH); 3,75 (1H, dd, OCH&sub2;); 3,63 (1H, dd, OCH&sub2;); 2,34-2,2 (6H, m, CH&sub2;N); 144-1,33 (6H, m, Piperidin)
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 159,9 (s, CO); 140,0 (s); 127,9 (d), 126,6 (d) und 126,41 (d)(Phenyl); 79,2 (t, OCH&sub2;); 65,2 (s, CHOH); 61,5 (CHCH&sub2;N); 42,0 (t, PhCH&sub2;N); 25,3 (t) und 23,7 (t) (Piperidin).
  • Analyse: C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;:
  • berechnet: C 62,5%, H 8,2%, N 13,7%;
  • gefunden: C 62,5%, H 8,0%, N 13,4%.
    • Beispiel 12: N-Isopropyl-N'-[2-hydroxy-3-(4-benzylpiperazino)- propoxy]-harnstoff-Hydrochlorid
  • O-[2-Hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperazino)-propyl]-hydroxylamin (2,65 g 0,01 mol) wurde in 50 ml absolutem Chloroform gelöst, 1 ml (0,01 mol) Isopropylisocyanat unter Rühren tropfenweise zugegeben und das Rühren weitere 3 Stunden lang fortgesetzt. Nach der Umsetzung wurde das erhaltene Öl eingedampft und 3,5 g öliges Material erhalten. Durch Zugabe von Salzsäure in Ether wurde die Titelverbindung aus dem Öl gewonnen. Ausbeute: 2,4 g.
  • Durch Umkristallisieren des Dihydrochlorids (1 g) in Ethylacetat wurden 0,85 g eines weißen kristallinen Materials erhalten. Fp.: 208 bis 212ºC (Ethylacetat, dec.).
  • IR (KBr): 3337, 3297, 3165, 2972, 2864, 1657, 1551, 1445, 1420, 1358, 951, 926, 746, 696 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13-12 (1H, br, s, NH&spplus;); 12-11 (1H, br, s, NH&spplus;); 9,15 (1H, br, s, CONHO); 7,7 (2H, m) und 7,5 (3H, Phenyl 0, m+p); 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz, CHNHCONH); 4,7-4,2 (3H, m, OCH&sub2;CH); 3,9-3,0 (13H, m, CHNH + CHCH&sub2;N + Piperazin, NCH&sub2;-Phenyl); 1,12 (6H, d, J = 6,4 Hz, 2 · CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 158,9 (s, NHCO); 131,2 (d), 129,3 (d) und 128,6 (d) (Phenyl); 77,2 (t, OCH&sub2;); 62,9 (d, CHOH); 40,6 (d, CHNH) 60-58, 50-46 (Piperazin); 22,5 (q, CH&sub3;).
  • Analyse: C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;·0,5 H&sub2;O
  • berechnet: C 50,0%, H 7,7%, N 12,9%;
  • gefunden: C 50,2%, H 7,6%, N 13,2%.
    • Beispiel 13: N-tert.-Butyl-N'-(2-hydroxy-3-diethylamino- propoxy)-harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-diethylamino-propyl)-hydroxylamin wurde in 40 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 3,08 ml (0,027 mol) tert.-Butylisocyanat tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Der so erhaltene Stoff lag in öliger Form vor und kristallisierte bei Aufbewahrung im Kühlschrank aus. Die Kristalle wurden nach Verreiben mit Petroleumether abfiltriert. Ausbeute: 1,44 g (20%), Fp.: 58 bis 61ºC.
  • IR (KBr): 3325, 2965, 2934, 1670, 1549, 1460, 1393, 1386, 1323, 1236, 1092, 1067, 991, 783 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,63 (1H, bd, s, CONHO); 6,35 (1H, bd, s, (CH&sub3;)&sub3;CNHCO); 3,81 (1H, dd, J = 11,2 und = 2,9 Hz, OCH&sub2;); 3,60 (1H, dd, J = 11,2 und = 8,1 Hz, OCH&sub2;); 3,8-3,7 (1H, m, CHOH, überlappend); 2,55 (4H, q, J = 7,2 Hz, CH&sub2;CH&sub3;); 2,42 (2H, d, J = 6,3 Hz, CHCH&sub2;N); 1,32 (9H, s, (CH&sub3;)&sub3;C); 0,97 (6H, t, J = 7,2 Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 159,2 (s, NHCO); 79,0 (t, OCH&sub2;); 65,9 (d, CHOH) 55,5 (t, CHCH&sub2;N); 49,2 (s, (CH&sub3;)&sub3;C); 47,0 (t, 2 · NCH&sub2;CH&sub3;); 28,6 (q, (CH&sub3;)&sub3;C); 11,5 (q, CH&sub2;CH&sub3;)
    • Beispiel 14: N'-(2-Hydroxy-3-piperidino-propoxy)-benzylcarbamat
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (1,74 g 0,01 mol) wurde in 40 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 1,41 ml (0,01 mol) Benzylchloroformiat in 10 ml Chloroform bei 0ºC tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei 20ºC gerührt, wonach ein weiterer Teil aus 1,41 ml (0,01 mol) Benzylchloroformiat zugegeben und weitere 2 Stunden lang gerührt wurde. Zum Reaktionsgemisch wurden 1,4 ml (0,01 mol) Triethylamin gegeben, und es wurde 4 Stunden lang gerührt, anschließend eingedampft und der ölige Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Dadurch wurde ein hellgelbes Öl erhalten. Ausbeute: 1,62 g (53%)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,4 (1H, br, s, NH); 7,35-7,3 (5H, m, Phenyl) 5,1 (2H, PhCH&sub2;Q); 4,5 (1H, d, CHOH); 3,81-3,6 (3H, m, OCH&sub2; + CHOH); 2,4-2,2 (6H, m) und 1,4-1,2 (6H, m)(Piperidin).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 156,7 (s, CO); 142,3 (s); 128,2 (d), 127,8 (d), 127,7 (d) 126,4 (d) und 126,2 (d) (Phenyl); 79,2 (t, OCH&sub2;) 65,7 (t, PhCH&sub2;O); 65,3 (d, CHOH); 61,5 (t, CH-CH&sub2; N); 54,5 (t), 25,3 (t) und 23,69 (t)(Piperidin).
  • Die Titelverbindung wurde auch durch folgendes alternatives Verfahren hergestellt.
  • 3,1 g (0,02 mol) N-Hydroxycarbaminsäurebenzylester und 2,24 g (0,04 mol) Natriumhydroxid wurden in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 3 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zur Lösung wurden 3,1 ml (3,7 g, 0,04 mol) Epichlorhydrin unter Rühren bei 0ºC gegeben, und das Gemisch wurde 8 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Es wurden 20 ml Wasser zugegeben, anschließend mit 4 · 20 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Ethylacetatschichten mit 1 · 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und die Lösung eingedampft. Das so erhaltene Öl wurde in 40 ml Diethylether gelöst, und es wurden 19,7 ml (17 g, 0,2 mol) Piperidin und 15 ml 4 N Natriumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang sieden gelassen, die Schichten wurden getrennt, die Etherschicht mit 2 · 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute: 4,1 g (67%).
    • Beispiel 15: N-Cyclohexyl-N'-{2-hydroxy-3-[N- (cyclohexylcarbamoyl)-N-tert.-butylamino]-propoxy}-harnstoff
  • O-[2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropyl)-hydroxylamin (2,65 g 0,01812 mol) wurde in 50 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 4,6 ml (0,3624 mol) Cyclohexylisocyanat unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt, anschließend abfiltriert und die Lösung eingedampft. Das so erhaltene hellgelbe Öl wurde aus dem Gemisch aus Ethylacetat und Ether auskristallisiert.
  • Ausbeute: 3,3 g (44%). Fp.: 151 bis 152ºC.
  • IR (KBr): 3312, 2932, 2854, 1668, 1616, 1555, 1450, 1393, 1364, 1354, 1252, 1220, 1130, 941, 891 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,01 (1H, s, CONHO); 6,68 und 6,64 (1H, d, J = 8,7 Hz; 1H, d, J = 8,1 Hz, 2 · CHNH); 6,25 (1H, d, J = 4,3 Hz, OH) 3,75 (1H, m, CHOH); 3,70 (1H, dd, J = 10,2 und = 3,5 Hz) und 3,55 (1H, dd, J = 10,2 und = 7,0 Hz) (OCH&sub2;CH); 3,40 (2 · 1H, m, Cyclohexyl); 3,25 (1H, d, J = 16,0 Hz) und 3,00 (1H, dd, J = 16,0 Hz, J = 8,6 Hz)(CHCH&sub2;N); 1,8-1,4 (2 · 4H, m, Cyclohexyl); 1,29 (9H, s, CH&sub3;); 1,4-0,9 (2 · 6H, m, Cyclohexyl).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 159,3 (s) und 159,0 (s) (CO); 78,1 (t, OCH&sub2;); 70,4 (d, CHOH); 54,9 (s, C(CH&sub3;)&sub3;); 48,1 (t, CHCH&sub2;N); 44,6 (d) und 44,5 (d)(Cyclohexyl); zusätzliche Signale: 33,0(t); 32,7 (t); 32,6 (t); 28,4 (q, CH&sub3;); 25,2 (t); 25,0 (t); 24,3 (t); 24,1 (t).
  • Die Titelverbindung wurde auch durch folgendes alternatives Verfahren hergestellt:
  • N-Cyclohexyl-N'-(2-hydroxy-3-N-tert.-butylaminopropoxy)- harnstoff (2,88 g, 0,01 mol) wurde in 50 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 1,25 g (0,01 mol) Cyclohexylisocyanat unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt, anschließend abfiltriert und die Lösung eingedampft Das so erhaltene restliche Öl wurde aus dem Gemisch aus Ethylacetat und Ether auskristallisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute: 3,1 g (75%).
    • Beispiel 16: N-n-Hexyl-N'-(3-piperidinopropoxy)-harnstoff
  • O-(3-Piperidinopropyl)-hydroxylamin (1,37 g, 8,66 mmol) wurde in 25 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 0,92 g (8,66 mmol) n-Hexylisocyanat unter Rühren zugegeben. Die Umsetzung wurde durch Chromatographie verfolgt. Nach einem Tag wurde ein weiterer Teil n-Hexylisocyanat (0,46 ml, 4,33 mmol) zugegeben und das Gemisch 2 Stunden lang gerührt. Die Chloroformschicht wurde mit 20 ml 10%-iger Natriumcarbonatlösung und 1 · 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und die Lösung eingedampft. Ausbeute: 2,1 g (85%).
  • IR (KBr): 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666, 1543, 1486, 1377, 1308, 1155, 1134, 1076 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,12 (1H, br, s, NH); 6,3 (1H, t, J = 5,6 Hz, CH&sub2;NHCO); 3,85 (2H, t, J = 5,9 Hz, OCH&sub2;); 3,27 (2H, dd, J = 7,1 und = 5,6 Hz, CH&sub2;NH); 2,3 (6H, m, Piperidin); 1,85 (2H, m, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;); 1,7-1,2 (14H, m, Piperidin + CH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;); 0,92 (3H, t, J = 6,7 Hz, CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 160,3 (s, CO); 76,5 (t, OCH&sub2;); 56,2 (t, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;N); 54,4 (t, Piperidin); 39,5 (t, CH&sub2;NH); 31,4 (t), 30,2 (t), 26,4 (t), 25,6 (t), 25,4 (t), 24,2 (t) und 22,4 t) (Piperidin + OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2; + CH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;); 13,8 (q, CH&sub3;).
    • Beispiel 17: N-Cyclohexyl-N'-(2-acetoxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff-Hydrochlorid
  • N-Cyclohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)-harnstoff (0,67 g, 2,238 mol) wurde in 25 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 0,23 ml (2,462 mmol) Essigsäureanhydrid unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und anschließend eingedampft. Das Hydrochloridsalz wurde aus dem erhaltenen Öl mit Salzsäure in Ether hergestellt. Ausbeute: 0,56 g (66%). Fp.: 184 bis 186ºC.
  • IR (KBr): 3381, 3211, 2935, 2854, 2739, 2664, 2548, 1744, 1730, 1672, 1531, 1450, 1371, 1242, 1229 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,7 (1H, br, s, NH); 9,2 (1H, s, CONHO); 6,62 (1H, d, J = 8,2 Hz, CNHCO); 5,38 (1H, m, CHO-CO); 3,87 (2H, d, J = 4,7 Hz, OCH&sub2;); 3,4 (5H, m); 2,9 (2H, m); 2,12 (3H, s, COCH&sub3;); 2,0- 1,4 (10H, m); 1,45-0,95 (6H, m)
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 169,7 (s, COCH&sub3;); 158,7 (s, CO); 74,3 (t, OCH&sub2;) 65,9 (d, CHOCO); 55,8 (t), 52,9 (t), 52,1 (t), 47,8 (d, 2 · Cyclohexyl); 24,5 (t), 21,7 (t), 21,0 (q, CH&sub3;).
    • Beispiel 18: N-Cyclohexyl-N-acetyl-N'-(2-acetoxy-3-piperidino- propoxy)-harnstoff
  • N-Cyclohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)-harnstoff (1,2 g, 4,01 mmol) wurde in 10 ml (0,106 mol) Essigsäureanhydrid gelöst, 0,1 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde danach eingedampft, in 30 ml Chloroform gelöst und anschließend die Chloroformschicht mit 10 ml 10%-iger Natriumcarbonatlösung und 1 · 20 ml Wasser ausgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft.
  • Ausbeute: 1,2 g.
  • IR (KBr): 3296, 2934, 2854, 2787, 1730, 1660, 1520, 1452, 1371, 1317, 1236, 1040, 891, 750, 621 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,93 (1H, d, J = 7,8 Hz, NH); 5,13 (1H, m, CH&sub0;); 4,18 (1H, dd, J = 9,9 und = 2,9 Hz) und 4,08 (1H, dd, J = 9,9 und = 6,3 Hz) (NOCH&sub2;); 3,54 (1H, m, Cyclohexyl, CH); 2,5-2,3 (6H, m, CH&sub2;N, Piperidin); 2,27 (3H, s, NCOCH&sub3;); 2,02 (3H, s, OCOCH&sub3;); 1,9-1,1 (16H, m, Cyclohexyl + Piperidin).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 171,8 (s, NCOCH&sub3;); 169,5 (s, OCOCH&sub3;); 150,0 (s, NHCON); 75,0 (t, OCH&sub2;); 68,5 (d, CHOH); 57,7 (t, CHCH&sub2;N); 54,2 (t, Piperidin); 48,5 (d, CHNH); 31,9 (t, Cyclohexyl); Signale von zwei Ringen: 25,3 (t); 24,8 (t); 24,0 (t); 23,6 (t) (Cyclohexyl + Piperidin); 22,9 (q) und 20,7 (q) (CH&sub3;COO und CH&sub3;CON).
    • Beispiel 19: N-(3-Nitrophenyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) wurde in 25 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 1,64 g (0,01 mol) 3-Nitrophenylisocyanat in 20 ml absolutem Chloroform unter Rühren zugegeben. Nach 1 Stunde Umsetzung wurde das Gemisch eingedampft und durch Säulenchromatographie gereinigt. Das so erhaltene Öl wurde aus Diethylether auskristallisiert. Ausbeute: 1,84 g (54%). Fp.: 137 bis 139ºC.
  • IR (KBr): 3281, 2943, 2818, 1672, 1607, 1560, 1529, 1486, 1437, 1354, 1283, 1115, 802, 739 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,87 (1H, br, s) und 9,55 (1H, br, s)(2 · NH), 8,57 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,91 und 7,85 (2 · 1H, dd, J = 8,2 und = 2,1 Hz), 7,58 (1H, t, J&sub1; = J&sub2; = 8,2 Hz)(Phenyl); 5,16 (1H, br, s, OH); 3,95 (1H, m, CHOH); 3,88 (1H, dd, J = 10,5 und = 3,0 Hz) und 3,71 (1H, dd, J = 10,5 und = 7,4 Hz)(OCH&sub2;); 2,36(4H, m, Piperidin); 2,30 (2H, d, J = 6,3 Hz, CHCH&sub2;N); 1,46 (4H, m) und 1,36 (2H, m) (Piperidin).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 157,0 (s, CONH); 147,8, 140,2, 129,7, 124,7, 116,7 und 112,6 (Phenyl); 79,8 (t, OCH&sub2;); 65,4 (d, CHOH), 61,2 t, CHCH&sub2;N); 54,5 (t), 25,3 (t) und 23,7 (t) (Piperidin).
    • Beispiel 20: N-n-Hexyl-N'-(2-hydroxy-3-morpholino-propoxy)- harnstoffmaleat
  • O-(2-Hydroxy-3-morpholinopropyl)-hydroxylamin (1,76 g, 0,01 mol) wurde in 25 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 1,06 ml (0,01 mol) n-Hexylisocyanat unter Rühren zugegeben. Die Umsetzung wurde durch Chromatographie verfolgt. Nach einer Stunde wurde ein weiterer Teil aus 0,5 ml (5 mmol) n- Hexylisocyanat zugegeben und das Gemisch 2 Stunden lang gerührt. Die Chloroformschicht wurde mit. 20 ml 10%-iger Natriumcarbonatlösung und 1 · 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Öl (2,57 g) wurde in 15 ml Ethylacetat gelöst und in Form eines Salzes durch Zugabe der äquivalenten Menge (0,98 g) Maleinsäure isoliert. Ausbeute: 2,55 g (61%), Fp.: 107 bis 108ºC (Ethylacetat).
  • IR (KBr): 3402, 2932, 2860, 1655, 1576, 1493, 1387, 1366, 1194, 1136, 1076, 993, 876, 866, 710, 559 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,1 (1H, s, CONHO); 6,87 (1H, t, J = 5,7 Hz, CH&sub2;NHCO); 6,1 (2H, s, Maleinsäure CH); 4,10 (1H, m, CHOH); 3,80 (2 · 2H, m, Morpholin); 3,67 (2H, d, J = 5,4 Hz, OCH&sub2;); 3,2-2,9 (8H, m, CH(OH)CH&sub2;N + CH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;CH&sub2; + Morpholin); 1,42 (2H, m, CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;CH&sub2;); 1,25 (6H, br, CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;); 0,93 (3H, t, J = 6,5 Hz, CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 167,0 (s, Maleinsäure COOH); 159,7 (s, CONH); 135,1 (d, Maleinsäure CH); 77,5 (t, OCH&sub2;); 63,1 (t, Morpholin); 62,6 (d, CHOH); zusätzliche Signale: 58,6 (t) und 51,8 (t)(2 · NCH&sub2;); 38,6 (t), 30,7 (t), 29,4 (t), 25,7 (t), 21,8 (t) und 13,6 (q) (Hexyl).
    • Beispiel 21: N,N-Diphenyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (0,92 g, 5,28 mmol) wurde in 20 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 1,1 ml (7,92 mmol) Triethylamin und anschließend 1,22 g (5,28 mmol) Diphenylcarbamoylchlorid in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 72 Stunden lang gerührt, der feste salzförmige Niederschlag abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit 2 · 50 ml 10%-iger Natriumcarbonatlösung und 2 · 50 ml Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie gereinigt. Das so erhaltene Öl wurde aus Petroleumether auskristallisiert. Ausbeute: 1,2 g (61%), Fp.: 75 bis 78ºC.
  • IR (KBr): 3425, 3225, 2932, 2853, 2800, 1645, 1595, 1491, 1450, 1348, 1119, 957, 874, 764, 702 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,50 (1H, br, s, CONHO); 7,35 (4H, m) und 7,20 (6H, m)(Phenyl o, m + p); 4,7 (1H, br, s, OH); 3,9-3,5 (3H, m, OCH&sub2;CH&sub2;CH) 2,4-2,1 (6H, m, Piperidin, CHCH&sub2;N); 1,55-1,25 (6H, m, Piperidin).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 157,0 (s, CO); 142,7 (s), 129,6, 127,6 und 126,5 (Phenyl); 79,5 (t, OCH&sub2;); 66,0 (d, CHOH); 62,0 (t, CH-CH&sub2;- N); 55,1 (t), 25,0 (t) und 24,3 (t) (Piperidin).
    • Beispiel 22: N-(3-Piridyl)-N-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff
  • 4,2 g (0,0284 mol) Nicotinazid wurden 3 Stunden lang in Toluol unter Stickstoff gekocht, und nach Zugabe von 4,95 g (0,0284 mol) O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin wurde der Siedevorgang eine Stunde lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Das so erhaltene Öl wurde aus dem Gemisch aus Ether und Petroleumether auskristallisiert. Ausbeute: 1,2 g (14%), Fp.: 118 bis 120ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,78 und 9,32 (2 · 1H, br, s, NH); 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz, Piridin-2-H); 8,21 (1H, dd, J = 4,7 und 1,5 Hz, Piridin-6-H); 7,97 (1H, ddd, J = 8,3, 2,4 und 1,5 Hz, Piridin 4-H); 7,32 (1H, dd, J = 8,3 und = 4,7 Hz, Piridin-5-H); 5,36 (1H, br, s, OH); 3,95 (1H, m, CH); 3,92 (1H, dd, J = 10,6 und = 3,0 Hz) und 3,70 (1H, dd J = 10,6 und = 7,5 Hz)(OCH&sub2;); 2,40 (4H, m, Piperidin); 2,30 (2H, d, J = 6,4 Hz, CHCH&sub2;N); 1,55-1,25 (6H, m, Piperidin).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 157,3 (s, CO); 143,3 und 140,5 (2 · d, Piridin-2- 6-C); 135,5 (s, Piridin-3-C); 125,6 und 123,3 (2 · d, Piridin-4-5- C); 79,8 (t, OCH&sub2;); 65,3 (d, CHOH); 61,2 (t, CHCH&sub2;); 54,5 (t), 25,3 (t) und 23,8 (t)(Piperidin).
    • Beispiel 23: N-Heptyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (1,23 g, 7,08 mmol) wurde in 30 ml absolutem Chloroform gelöst und 1,00 g (7,08 mmol) Heptylisocyanat unter Rühren tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der so erhaltene ölige Stoff kristallisierte während der Aufbewahrung im Kühlschrank aus. Die Kristalle wurden mit Petroleumether verrieben, und der weiße feste Stoff wurde abfiltriert. Ausbeute: 1,8 g (80,6%) Fp.: 49 bis 51ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,62 (1H, br, s, CONHO); 6,74 (1H, t, J = 5,3 Hz, CH&sub2;-NHCO); 4,2-3,3 (1H, br, s, OH); 3,68 (1H, m, CHOH); 3,85 (1H, dd, J&sub1; = 11,1 Hz, J&sub2; = 2,2 Hz, OCH&sub2;); 3,68 (1H, dd, J&sub1; = 11,1 Hz, J&sub2; = 7,4 Hz, OCH&sub2;); 3,25 (2H, m, CH&sub2;-NH); 2,7-2,2 (6H, m, Piperidin DH&sub2; und Piperidin-N-CH&sub2;); 1,7-1,2 (10H, m,(CH&sub2;)&sub5;); 1,7-1,2 (6H, m, Piperidin); 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz, CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 161,0 (s, CONH); 79,0 (t, DCH&sub2;), 64,0 (d, CHOH); 60,0 (t, CH(OH)CH&sub2;); 54,5 (t, Piperidin-NCH&sub2;); 39,6 (t, CH&sub2;NH) 31,7 (t); 29,7 (t), 28,9 (t); 26,7 (t); 25,9 (t); 24,0 (t); 22,5 (t); (Piperidin, -(CH&sub2;)&sub5;-); 14,0 (q, CH&sub3;).
    • Beispiel 24: N-Octyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff
  • O-(2-Hydroxy-3-piperidino-propyl)-hydroxylamin (1,74 g, 10,0 mmol) wurde in 30 ml absolutem Chloroform gelöst, und es wurden 1,55 g (10,0 mmol) Octylisocyanat unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und anschließend durch Säulenchromatographie gereinigt. Der Stoff wurde durch Verreiben mit Petroleumether auskristallisiert und das weiße feste Produkt abfiltriert.
  • Ausbeute: 2,27 g (68,7%). Fp.: 55 bis 56ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,72 (1H, s, NH); 6,73 (1H, t, J = 5,3 Hz, NH), 4,4- 3,6 (1H, s, OH); 3,97 (1H, m, CHOH); 3,88 (1H, dd, J&sub1; = 11,1 Hz, J&sub2; = 2,4 Hz, OCH&sub2;); 3,67 (1H, dd, J&sub1; = 11,1 Hz, J&sub2; = 7,5 Hz, OCH&sub3;); 3,23 (2H, m, CH&sub2;NH) 2,57 (2H, m, CHCH&sub2;N); 2,4-2,1 (4H, m, Piperidin); 1,7-1,2(6H, m, Piperidin); 1,7-1,2 (12H, m, CH&sub3;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub2;NH); 0,87 (3H, t, J = 6,8 Hz, CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 161,1 (s, CO); 79,0 (t, OCH&sub2;), 64,1 (d, CHOH); 59,8 (t, CHCH&sub2;N); 54,5 (t, Piperidin); 39,6 (t, CH&sub2;NH); 31,7 (t); 29,7 (t); 29,2 (t); 29,1 (t); 26,8 (t); 25,9 (t); 24,1 (t); 22,6 (t) (Piperidin und CH&sub3;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub2;NH; 14,0 (q, CH&sub3;).
  • Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen durch dasselbe Verfahren wie im Beispiel 24 hergestellt:
    • Beispiel 25: N-Pentyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- harnstoff
  • Ausbeute: 85,5%, Fp.: 63 bis 65ºC.
    • Beispiel 26: N-Pentyl-N'-(3-piperidino-propoxy)-harnstoff (unter Verwendung von O-(3-Piperidinopropyl)-hydroxylamin als Ausgangsstoff) Ausbeute: 70,8%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,05 (1H, br, s, NH); 6,3 (1H, t, J = 5,6 Hz, CH&sub2;HCO); 3,85 (2H, t, J = OCH&sub2;); 3,25 (2H, dd, CH&sub2;NH); 2,3 (6H, m, Piperidin); 1,85 (2H, m, OCH&sub2;CH&sub2;CH,); 1,7- 1,2 (12H, m, Piperidin + CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;); 0,9 (3H, t, CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 160,3 (s, CO), 75,0 (t, OCH&sub2;); 56,2 (t, OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;N); 54,4 (t, Piperidin); 39,6 (t, CH&sub2;NH); 29,9 (t); 29,0 (t); 25,4 (t); 25,4 (t); 25,3 (t); 24,1 (t); 22,3 (t), (Piperidin-OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- CH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;); 13,9 (q, CH&sub3;).
    • Beispiel 27: N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-(2-hydroxy-3- piperidino-propoxy)-harnstoff
  • Ausbeute: 60,9%, Fp.: 108 bis 110ºC.

Claims (9)

1. Hydroxylaminverbindungen mit der allgemeinen Formel (I)
und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, wobei
- X O, -NH oder eine Gruppe mit der Formel -NR'-, worin R und R' unabhängig voneinander einen Alkyl-, Cycloalkyl- und Phenylalkylrest und eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Halogenalkyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrorest substituierte Phenylgruppe bedeuten,
- R¹ H oder einen Alkanoylrest,
- R² H oder einen gegebenenfalls mit einem Alkanoylrest acylierten Hydroxyrest und
- R³ einen Rest mit der Formel -N(R&sup4;)R&sup5; bedeutet, worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander H, einen Alkylrest oder eine Gruppe mit der Formel -C(O)-NH-R, worin R wie oben definiert ist, bedeuten können oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie sich befinden, einen 5- bis 7-gliedrigen Heteroring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist, und welcher gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Phenylalkylrest substituiert ist.
2. Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, wobei X O bedeutet und R, R', R¹, R² und R³ wie im Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, wobei X NH oder -NR' bedeutet und R, R', R¹, R² und R³ wie im Anspruch 1 definiert sind.
4. Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die für R³ stehende -N(R&sup4;)R&sup5;-Gruppe gegebenenfalls Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinosubstituiert ist.
5. Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die für R³ stehende -N(R&sup4;)R&sup5;-Gruppe den Dialkylaminrest bedeutet.
6. Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R³ -N(R&sup4;)R&sup5; und R&sup4; einen Alkylrest und R&sup5; -C(=O)-NH-R bedeutet.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert oder die pharmazeutisch aktiven Säureadditionssalze davon enthält.
8. Verfahren zur Herstellung von Hydroxylaminverbindungen mit der allgemeinen Formel (I)
und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, wobei
- X O, -NH oder eine Gruppe mit der Formel -NR'-, worin R und R' unabhängig voneinander einen Alkyl-, Cycloalkyl- und Phenylalkylrest und eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Halogenalkyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrorest substituierte Phenylgruppe bedeuten,
- R¹ H oder einen Alkanoylrest,
- R² H oder einen gegebenenfalls mit einem Alkanoylrest acylierten Hydroxyrest und
- R³ einen Rest mit der Formel -N(R&sup4;)R&sup5; bedeutet, worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander H, einen Alkylrest oder eine Gruppe mit der Formel -C(O)-NH-R, worin R wie oben definiert ist, bedeuten können oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie sich befinden, einen 5- bis 7-gliedrigen Heteroring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist, und welcher gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Phenylalkylrest substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass
a) zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin X O bedeutet,
I) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (II)
worin R² und R³ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (III)
umgesetzt wird, worin R wie oben definiert ist und Y einen Halogen- oder Azidrest bedeutet, oder
II) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI)
mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (VII)
umgesetzt wird,
III) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (VIII)
umgesetzt wird,
IV) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (IX)
und anschließend mit einer Verbindung mit der Formel R³H umgesetzt wird, wobei in den Formeln (VI), (VII), (VIII) und (IX) R, R² und R³ wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom bedeutet,
b) zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin X -NH- bedeutet, eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (II), worin R² und R³ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel (IV) bzw. (IVa)
R-N=C=O (IV)
umgesetzt wird, worin R wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom bedeutet, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin X -NH- oder -NR'- bedeutet, eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (X)
worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind und z einen Alkyl-, Aralkyl- oder gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel RNH&sub2; oder RR'NH, worin R und R' wie oben definiert sind, umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin X -NH-, R³ -N(R&sup4;)R&sup5;, R&sup4; einen Alkylrest und R&sup5; -C(O)-NH-R bedeutet,
I) eine Verbindung mit der Formel (II), worin R³ -N(R&sup4;)R&sup5;, R&sup4; einen Alkylrest und R&sup5; H bedeutet und R² wie oben definiert ist, mit einem Überschuß an einer Verbindung mit der Formel (IV) bzw. (IVa), worin R wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird oder
II) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), worin R³ -N(R&sup4;)R&sup5;, R&sup4; einen Alkylrest und R&sup5; H bedeutet und R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV) bzw. (IVa), worin R wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin X -NR'- bedeutet, eine Verbindung mit der allgemeinen (II) mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (V)
umgesetzt wird, worin R, R', R² und R³ wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom bedeutet, und, falls gewünscht, eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) in ihr Säureadditionssalze umgewandelt wird oder, falls gewünscht, eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), worin R¹ H und R² den Hydroxyrest bedeutet, in eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), worin einen Acyloxyrest oder R¹ einen Acylrest und R² einen Acyloxyrest bedeutet, umgewandelt wird, worauf gegebenenfalls eine Salzbildung folgt.
9. Verwendung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) und ihrer pharmazeutisch aktiven Säureadditionssalze wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen.
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