CZ401597A3 - Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents

Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ401597A3
CZ401597A3 CZ974015A CZ401597A CZ401597A3 CZ 401597 A3 CZ401597 A3 CZ 401597A3 CZ 974015 A CZ974015 A CZ 974015A CZ 401597 A CZ401597 A CZ 401597A CZ 401597 A3 CZ401597 A3 CZ 401597A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
defined above
group
Prior art date
Application number
CZ974015A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295547B6 (cs
Inventor
László Ürögdi
Ede Márványos
Mihály Barabás
László Jaszlits
Katalin Bíró
Andrea Jednákovits
Hegedüs Erzsébet Radványné
Mária Kürthy
Nagy Istvánné Udvardy
Original Assignee
Biorex Kutato És Fejleszto Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Kutato És Fejleszto Rt. filed Critical Biorex Kutato És Fejleszto Rt.
Publication of CZ401597A3 publication Critical patent/CZ401597A3/cs
Publication of CZ295547B6 publication Critical patent/CZ295547B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových hydroxylaminových derivátů obecného vzorce I
O
Z
R-X-C \
N-O-CH2-CH-CH2-R3(J)
II
R1R jejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceutických prostředků, které je obsahují jako aktivní složku. Dalším předmětem vynálezu je příprava hydroxylaminových derivátů a jejich solí.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují antiischemickou účinnost.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podobné struktury jsou popsány v C.A. 67 (str. 6886), 73271g a C.A. 113 (str. 674) 17169k, které způsobují snížení hladiny cholesterolu. Příprava různých O-aralkyl- a O, N-diaralkylhydroxylaminových sloučenin je popsána v J.Med.Chem, díl 10, str. 556 až 564 (1967). Tyto zahrnují vedle aminů acyl- a aroylhydroxamáty, karbalkoxy- a karbaryloxyhydroxamáty a různé sloučeniny močoviny odvozené od hydroxylaminú. Mnoho těchto sloučenin -vykazuje hypocholesteremickou účinnost po orálním podání krysám.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je skupina hydroxylaminových derivátu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Ve shora uvedeném vzorci
X znamená 0, -NH nebo skupinu obecného vzorce -NR'-, kde R a R' nezávisle znamenají každý alkylovou, cykloalkylovou, fenylalkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu případně substituovanou halogenem, halogenalkylovou, alkylovou, alkoxylovou nebo nitroskupinou nebo heterocyklus obsahující dusík,
Rx znamená vodík nebo alkanoylovou skupinu,
R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu případně acylovanou alkanoylovou skupinou a
R^ znamená skupinu obecného vzorce -N(R4)R^, kde
R4 a R5 znamenají každý nezávisle vodík, alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -C(O)-NH-R, kde R má význam uvedený shora nebo R4 a R5 společně s atomem duíku tvoří 5 až 7-členný heterokruh, který může obsahovat další heteroatomy vybrané ze souboru který zahrnuje dusík, kyslík a síru a který je případně substituován alkylovou nebo fenylalkylovou skupinou.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku.
Konečně dalším stupněm vynálezu jsou způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí. Tyto sloučeniny se mohou připravit jakýmkoliv způsobem známým ve stavu techniky pro přípravu sloučenin podobné struktury, přičemž nejvýhodnější způsoby zahrnuj í:
a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená 0,
i) sloučenina obecného vzorce II
H2N - O - CH2 - CH - CH2 - R3 (II)
I
R2 n o v · kde R a R mají význam uvedený shora reaguje se sloučeninou obecného vzorce III
O
II
R-O-C (lil)
Y kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo azidovou skupinu nebo ii) sloučenina obecného vzorce VI
O // R-O-C
NH-OH reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII
Y - CH2 - CH - CH2 - R3 (VI) (Vil) nebo
iii) sloučenina obecného vzorce VI reaguje se sloučeninou obecného vzorce VIII
CH2 - CH - CH2 - R3 \/
O (Vlil) nebo iv) sloučenina obecného vzorce VI reaguje se sloučeninou obecného vzorce IX ch2-ch-ch2-y \ / o (IX) a následně se sloučeninou obecného vzorce RH, kde ve vzorci VI, VII, VIII a IX, R, R2 a R3 mají -význam definovaný zhora a Y znamená halogen,
b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH- , reaguje sloučenina obecného vzorce II, kde R a R3 mají význam uvedený zhora se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa
R - N = C = O (IV)
R - NH -C
(IVa) kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo
c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH- nebo -NR'-, reaguje sloučenina obecného vzorce • ·
o
II
Z - O - C - N - O - CH2 - CH - CH2 - R3
I I
R1 R2 (X) kde R1,R2 a R3 maj í význam uvedený shora a Z znamená alkylovou, aralkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce RNH2 nebo RR'NH, kde R a R' mají význam uvedený shora nebo
d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH-, R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená alkylovou skupinu a R^ znamená skupinu obecného vzorce -C(O)-NH-R,
i) sloučenina obecného vzorce II, kde R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená alkylovou skupinu, R5 znamená H, a R2 má význam uvedený shora, reaguje s přebytkem sloučeniny obecného vzorce IV nebo IVa, kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo ii) sloučenina obecného vzorce I, kde RJ znamena -N(R4)r5, r4 znamená alkylovou skupinu, R^ znamená H a R1^2 a R3 mají význam uvedený shora reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa, kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo
e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NR'- reaguje sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V
R* \
N-C / \ R Y (V) kde R, R',R2 a R3 mají význam uvedený shora a Y znamená halogen a je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na svoji kyselou adiční sul nebo • ·
je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I, kde R1 znamená H a R2 znamená hydroxyskupinu se přemění na sloučeninu obecného vzorce I, kde R2 znamená acyloxyskupinu nebo R1 znamená acylskupinu a R2 znamená acyloxyskupinu a případně následuje převedení v sůl.
Výhodnými představiteli různých skupin jsou následující:
Alkylové skupiny a alkylové části alkanoylových skupin uvedených v popise mohou být přímé nebo rozvětvené s kratšími nebo delšími alkylovými částmi.
Alkylová skupina, buď samotná nebo tvořící část kterékoli shora uvedených skupin výhodně obsahuje 1 až 12 atomů uhlíků. Výhodně počet atomů uhlíků je 1 až 8. Příklady takových skupin zahrnují mezi jiným, metylovou, etylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek. butylovou, pentylovou, hexylovou, heptylovou, oktylovou skupinu a jejich izomery. Výhodné jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je metylová, etylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek. butylová, pentylová, terč.pentylová a hexylová skupina.
Výhodné alkylové skupiny s delším řetězcem obsahující 9 až 21 atomů uhlíku jsou iso- nebo n-nonylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová, oktadecylová, nonadecylová, eikosylová a heneikosylová a podobné skupiny. Výhodnější jsou Cg_17 alkylové skupiny jako je iso- nebo n-nonylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, hexadecylová a heptadecylová skupina.
Cykloalkylová skupina obsahuje výhodně 3 až 8, nejvýhodněji 5 až 7 atomů uhlíku. Takové skupiny jsou například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová a podobné skupiny. Nejvýhodnější jsou C37 cykloalkylové skupiny jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.
• · · · · · ·· · ·· ·· • · · · · · · · · · · • · ·· · · · · · • · · · · · · ···· ·
Heteroaromatický kruh obsahující dusík je výhodně 3 až 8-členná, výhodněji 5 nebo 6-členná heteromonocyklická skupina, která je nenasycená a obsahuje 1 až 4 atomy dusíku. Takové skupiny jsou například pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolyová, pyridylová skupina nebo jejich N-oxidy, pyrimidinylová, pyrazinylová, pyridazinylová, triazolylová, tetrazolylová, triazinylová skupina nebo podobné skupiny, nebo muže být kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující 1 až 5 atomů dusíku jako je indolylová, isoindolylová, indolizinylová, benzimidazolylová, chinolylová, isochinolylová, indazolylová, benztriazolylová, cinnolylová ftalazinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, purinylová, pteridinylová, chinolizinylová, naftiridinylová a podobné skupiny.
až 7-členné nenasycené heterocyklické skupiny mohou obsahovat 1 atom dusíku nebo více atomů dusíku, atomy kyslíku nebo atomy síry. Tyto skupiny jsou výhodně aziridinilová, azetidinylová, oxaziridinylová, oxazolidinylová, thiazolidinylová, pyrolidinilová, imidazolidinylová, pyrazolidinylová, perhydrothiazolylová, perhydroisoxazolylová, piperidinylová, piperazinylová, perhydropirimidinylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, perhydro-lH-azepinylová skupina a podobné skupiny.
Alkanoylová skupina může obsahovat řetězce s menším nebo větším počtem atomů uhlíku a je výhodně C1_6, výhodněji C1_4 alkylkarbonylová skupina např. acetylová, propanoylová nebo podobné skupiny nebo alkylová skupina s větším počtem atomů uhlíku výhodně odvozená od mastných kyselin '
R4 a R5 tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány výhodně nasycené heterocyklické skupiny např. pyrrolidinovou, oxazolidinovou, thialozidinovou, piperidinovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, azepinovou skupinu a podobné skupiny.
Podle postupu a) se karbamáty obecného vzorce I, kde X znamená O připraví reakcí vhodných výchozích materiálů.
Reakce podle postupu a) varianta i) se výhodně provádí v
inertním organickém rozpouštědle při teplotě okolo 0 °C, zatímco ostatní varianty se provádějí výhodně při zvýšené teplotě.
Podle postupu b) se močoviny obecného vzorce I, kde X znamená -NH- připraví reakcí odpovídajících sloučenin obecných vzorců II a IV nebo IVa kde R má význam definovaný shora a Y znamená halogen. Reakce se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle při okolní teplotě.
Podle postupu c) se sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená NH- nebo -NR'- připraví reakcí sloučenin obecného vzorce X a aminu obecného vzorce RNH2 nebo RR'NH. Reakce se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle a při zvýšené teplotě.
Podle postupu d) se močoviny obecného vzorce I, kde X znamená -NH- připraví když R3 znamená -N(R4)R5 a R4 znamená alkyl a R5 znamená skupinu obecného vzorce C(O)-NHR.
Při této reakci se sloučenina obecného vzorce II, kde R4 znamená alkyl a R3 znamená H použije jako výchozí materiál, přičemž 1 mol tohoto materiálu reaguje s alespoň dvěma moly sloučenin obecného vzorce IV nebo IVa. Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle při okolní teplotě.
Podle postupu e) se močoviny obecného vzorce I, kde X znamená -NR'- připraví reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce II a IV, kde R má význam definovaný shora. Reakce se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle při okolní teplotě.
Je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se může převést na monoacylovaný (R2 = acyloxy) nebo diacylovaný (R1 = acyl, R2 = acyloxy) derivát. Acylace se výhodně provádí odpovídajícím derivátem vhodné C2_g alifatické karboxylové kyseliny schopné acylace.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I mohou být také ve formě organických nebo anorganických solí.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují antiischemickou účinnost.
• · • · · ···· · · · · ·· ··· ····
Na anestetizovaných krysách byla zkoumána reperfuzí indukovaná arytmie (ventrikulární tachykardie KT a ventrikulární fibrilace KF). Myokardinální ischemie byla vyvolána stlačením koronární arterie na 5 minut a po jeho uvolnění desetiminutovou reperfuzí srdce. Kontinuálně bylo sledováno ECG a změna průměrného trvání KT a KF pod vlivem testovaných sloučenin byla sledována v prvních 3 minutách po reperfuze. Bylo také sledováno přežívání. Testované sloučeniny byly podávány intravenózně v dávce 1 mg/kg před stlačením koronární arterie.
Experimentální výsledky získané podáváním některých
reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny dále.
Sloučenina č. 4 5 6 7 15 16 23 kontr.
Přežití % 67 67 100 86 60 83 80 0
Vasorelaxační účinek sloučenin podle vynálezu byl
zkoušen in vitro na torakální aortě získané z králíka (Am. J.
Physiol. 257: 1327-1333 (1989).
Agregační inhibiční účinek byl demonstrován na venálních vzorcích krve odebraných lidským pacientům. Ke vzorkům byl přidán citrát sodný a o 10 minut později byly centrifugovány při 1000 ot./min. V takto získaných preparátech bohatých na krevní destičky byla indukována agregace přidáním ADP (kontrola) a různé koncentrace testovaných sloučenin byly přidány k preparátům před přidáním ADP a byla zaznamenána křivka závislosti účinku na dávce a stanovena koncentrace inhibující agregaci na 50 % (ED5Q).
Experimentální výsledky získané přidáním některých reprezentativních sloučenin jsou uvedeny dále:
I----------------j--—--—--- I
1 č. sloučeniny | 1 1 In vitro
vasorelaxace | antiagregace | EC50 mol 1
EC50 (mol)
6. | 1,9 x 104 | 1,5 x 10~3
7- 1 1,0 X 10’4 | 0,9 x 10’3
16. | 4,5 X 104 | 0,71 x 10~3
19. | 3,8 X 10“5 | 0,34 x 10~3
23. | 1,9 X 10~4 | 0,43 x 103
Referenční | 1
materiál | 1 (1) 8,3 X 10~5 } (2) 1,5 X 10~3 l
(1) Bepridyl [Eur.j.Pharm. 166: (1989) 241-49] (2) Molsidomin (Takeda)
Vynález je podrobněji ilustrován následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-fenyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 40 ml chloroformu a za míchání se přidá 1,09 ml (0,01 mol) fenylisokyanátu. Reakce se sleduje chromatograficky. Ke konci reakce se roztok odpaří a olejový zbytek se čistí chromatograficky. Získaný olej se krystaluje z diethyletheru. Výtěžek 0,6 g (20 %). Teplota tání 101 až 103 °C.
IČ(KBr): 3288, 2935, 1678, 1601, 1551, 1501, 1448, 1333, 1250, 1094, 1038, 903, 866, 754, 694 cm-1 ii ^-NMR (CDC13) : 8,95 (1H
NHCONHO), 7,55 (2xlH, t, (1H, t, J=7,3 Hz) (fenyl o-m-p) , 3,77 (1H, dd, J=ll,l a =2,4 Hz; OCH2), 2,7 - 2,2 m) (piperidin) .
13C-NMR (CDC13):
(d) és 123,2 (d) CH-OH); 59,8 (t, (t)(piperidin)
Analýza CX5H23N3O3.0,5H2O: Vypočteno: C 59,0 %, Nalezeno: C 59,6 %, , Š,S, CONHO), 8,5 - 7,6 (1H, J=7,3 HZ), 7,27 (2xlH, t) a 4,05 (1H, m, CH-OH),
1H, dd, J=ll,l a =7,6 Hz, (4H, m) a 1,46 (2H, (6H, m), 1,55 š, s,
7,05
3,96
128,8 (d), 119,3 OCH2); 64,0 (d,
54,5 (t), 25,8 (t) a 24,0
158,5 (S, C=O); 138,2 (s), (difenyl i-o-m-p); 79,4 (t,
CH-CH2-N);
H 7,5 %, N 14,0 %;
H 7,9 %, N 13,9 %.
Příklad 2
N-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)ethylkarbamát
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, ml chloroformu za míchání a po se přidá 0,95 ml (0,01 mol) chloroformu. Po 1 hodině se 10% roztoku uhličitanu sodného a °C ml ml
1739, 1458, 1379, 1331, 862 cm'1.
0,01 mol) se rozpustí v kapkách a při teplotě 0 ethylchlorformiátu v 10 reakční směs promyje 40 organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření se získaný surový produkt čistí chromatograficky. Takto získaný olej se krystaluje z etheru. Výtěžek 0,75 g (30 %). teplota tání 108 až 110 °C.
IČ (KBr): 3225, 2943, 2654, 2542, 1256, 1171, 1115, 1059, 974, 955, 1H-NMR (CDC13): 10,6 (2xlH, š, NH 4,17 (2H, q, J=7,l Hz, CH3CH2); 3,92 a =4,8 Hz; 1H, dd, J=10,6 a =5,7 Hz, (1H, dd, J=13,2 a =1,7 Hz; 1H, dd, J CH-CH2-N); 3,20 (4H, m), 1,96 (4H, m m)(piperidin); 1,27 (3H, t, J=7,l Hz 13C-NMR (CDC13): 158,2 (s, C=O); 77,
4,50 (1H, m, CH-OH);
(1H, dd, J = 10,6 ) ; 3,27 - 3,05 a =9,1 Hz, • ·
CH-OH); 61,9 (t) a 60,5 (t)(CH3CH2 + CH-CH2~N); 54,5 (t),
23,2 (t) a 22,1 (t)(piperidin); 14,5 (q, CH3).
Analýza C11H22N2O4.2H2O:
Vypočteno: C 46,8 %, H 7,9 %, N 9,9 % Nalezeno: C 47,4 %, H 8,0 %, N 9,8 %. Shora uvedená sloučenina se také připraví dvěma alternativními postupy:
I) 1,68 g (0,03 mol) hydroxidu draselného se rozpustí v 30 ml ethanolu a přidá se 1,05 g (0,01 mol) N-hydroxyurethanu. Po 0,5 hodinovém míchání se přidá po kapkách 1,62 g (0,01 mol) l-chlor-3-piperidino-2-propanolu v 10 ml ethanolu a směs se vaří po dobu 6 hodin. Sraženina chloridu draselného se odfiltruje a roztok se odpaří a takto získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografií. Získaný olej se krystaluje z etheru a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 1,42 g (58 %) .
II) 5,25 (0,05 mol) N-hydroxyurethanu se rozpustí v 50 ml čistého a suchého dimethylformamidu a potom se přidá 1,0 g (0,025 mol) práškového hydroxidu sodného a 4,7 ml (0,05 mol) terciárního butanolu. K takto získané suspenzi se přidá za míchání při teplotě 50 °C 7,8 g (0,055 mol)
N-(2,3-epoxypropyl)piperidinu [J.A.C.S. 80:, 1257-9 (1958)]. Míchání pokračuje po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C a poté následuje odpaření ve vakuu. Zbytek se převede do 50 ml ethanolu, sraženina chloridu sodného se odfiltruje a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií. Po krystalizaci z etheru se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 8,9 g (72 %) .
Příklad 3
N-isopropyl-Ν' -(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)močovina
0-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g,
0.01 mol) se rozpustí za míchání v 25 ml absolutního chloroformu a potom se přidá 0,98 ml (0,01 mol)
• · · · φφ isopropylisokyanátu. Reakce se sleduje chromatografícky. Ke konci reakce se roztok odpaří a olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií. Získaný olejovitý zbytek se krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Výtěžek: 1,0 g (39 %). Teplota tání: 78 až 79 °C (ze směsi methanolu a etheru). IČ (KBr): 3242, 3055, 2938, 2953, 2012, 1651, 1584, 1486, 1387, 1310, 1177, 1090, 1059, 1043, 949 cm'1.
1H-NMR (DMSO-dg): 8,98 (1H, s, CONH); 6,76 (1H, d, J=7,9 Hz, CHNHCO); 5,02 (1H, s, OH); 3,95 - 3,65 (3H, m, CHNH, CHOH, 0CH2); 3,55 (1H, dd, J=10,5 a =7,5 HZ, OCH2); 2,35 (4H, m, piperidin); 2,27 (2H, d, J=6,3 Hz, CH2N); 1,6 - 1,3 (6H, m, piperidin); 1,1 (6H, d, J=6,6 Hz, CH3)2).
13C-NMR (DMSO-dg): 159,2 (s, C=O); 79,1 (t, OCH2); 65,2 (d,
CHOH); 61,3 (t, CHCH2N); 54,5 (t, piperidin); 40,5 (d,
CH(CH3)2); 25,4 (t) a 23,7 (t) (piperidin); 22,6 (q, CH3)
22,5 (q, CH3).
Analýza: C12H25N3O3:
Vypočteno: C 55,6 %, H 9,7 %, N 16,2 %,
Nalezeno: C 55,6 %, H 9,3 %, N 16,0 %.
Příklad 4
N-n-propyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 30 ml chloroformu za míchání a přidá se 0,95 ml (0,01 mol) n-propylisokyanátu. Po 1 hodině se přidá dalších 0,3 ml (3,17 mmol) n-propylisokyanátu a směs se míchá další 1 hodinu. Roztok se odpaří a získaný olej se čistí sloupcovou chromatografií. Výtěžek 1,3 g (50 %).
IČ (KBr): 3319, 2934, 2878, 2802, 1666, 1551, 1456, 1393,
1308, 1155, 1092, 1040, 993, 889, 793 cm-1.
1H-NMR (DMSO-dg): 8,98 (1H, s, NH); 6,95 (1H, J=5,8 Hz,
CH2NHCO); 4,9 (1H, Š, s, OH); 3,81 (1H, m, CHOH); 3,74 (1H, dd, J=10,4 a =3,2 Hz, OCH2); 3,56 (1H, dd, J=10,4 a =7,1 Hz,
OCH2); 3,05 (2H, q, J=6,4 Hz, CH2NH); 2,35 (4H, m, piperidin); 2,24 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2N); 1,57 - 1,25 (6H, m, piperidin); 1,55 - 1,25 (2H, m, CH3CH2); 0,84 (3H, t, J=7,4 Hz, CH3).
13C-NMR (DMSO-dg) : 159-,9 (s, CO); 79,1 (t, OCH2) , 65,2 (d, CHOH); 61,4 (t, CH2N); 54,5 (t, piperidin); 40,3 (t, CH2NH);
25,3 (e); 23,7 (t), és 22,7 (t)(CH3CH2 + piperidin); 11,0 (q, ch3)2.
Shora uvedená sloučenina se také připraví následujícím alternativním způsobem:
N-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)ethylkarbamát (2,46 g, 0,01 mol) se rozpustí v 30 ml absolutního tetrahydrfuranu a přidá se 2,1 ml (0,015 mol) triethylaminu a poté za míchání a po kapkách 0,82 ml (0,59 g, 0,01 mol) n-propylaminu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se vaří po dobu 72 hodin a potom se odpaří. Zbytek se čistí chromátografíčky a získaný materiál se krystaluje z petroletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 2,4 g (65 %) .
Příklad 5
N-cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí za míchání v 40 ml absolutního chloroformu a 1,29 g (0,01 mol) cyklohexylisokyanátu. Po 24 hodinách se reakční směs odpaří a zbytek se krystaluje s methanolem. Výtěžek: 2,8 g (67%). Teplota tání: 108 až 110 °C (z methanolu),.
IČ: KBr): 3319, 3287, 3188, 2930, 2853, 2797, 1637, 1574, 1452, 1354, 1331, 1300, 1101, 1098, 991 cm-1.
^-NMR (DMSO-dg) : 8,75 (1H, S, CONHO); 6,52 (1H, d, J=7,7 HZ,
CHNHCO); 4,71 (1H, S, CHOH); 3,80 (1H, m, CHOH); 3,76 (1H, dd, J=10,4 Hz a =3,1 Hz, OCH2); 3,57 (1H, dd, J=10,4 a =7,2
Hz, OCH2); 3,45 (1H, m, CHNH); 2,37 (4H, t, J=4,8 Hz) a 1,9 1,6 (4H, m)(piperidin); 1,6 - 1,3 (6H, m, piperidin); 1,3 1,1 (6H, m, cyklohexyl).
·· ···· 13C-NMR (DMSO-dg): 159,2 (s, CO); 79,1 (t, OCH2); 65,2 (d, CHOH); 61,3 (t, CHCH2N); 54,5 (t, piperidin): 47,4 (d, CHNH); 32,6 (t), 32,5 (t), 25,0 (t), 24,3 (t) a 23,7 (t)(cyklohexyl); 25,4 (t), 24,3 (t) a 23,7 (t)(piperdin). Analýza C12H23N3O3-°'5H2O
Vypočteno: C 58,4 %, H 8,5 %, N 13,6 %;
Nalezeno: C 58,8 %, H 9,3 %, N 13,7 %.
Příklad 6
N-n-hexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O- (2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylaminu (1,85 g, 0,011 mol) se rozpustí v 30 ml chloroformu a za míchání se přidá 1,17 ml (0,011 mol) n-hexylisokyanátu. Po 3 hodinách se reakční směs odpaří a čistí se sloupcovou chromatografíí. Takto získaný olej se krystaluje pomalu v mrazáku a po krystalizaci z petroletheru se získá bílá látka. Výtěžek: 0,9
g (27 %). Teplota tání 50-52 °C.
IČ (KBr): 3310, 2932, 2858, 2804, 1666, 1551, 1454, 1377,
1306, 1092, 1040, 995, 791, 725, 604 cm'1.
1H-NMR (DMSO-dg): 8,97 (ÍH, S, NH); 6,91 (ÍH, t, J=5,8 Hz,
NH); 4,89 (ÍH, s, OH) ; 3,82 (ÍH, m, CHOH); 3, 72 (ÍH, dd,
J=10,4 a =3,3 Hz, °ch2 ) ; 3, 56 (ÍH, dd, J=10,4 a =7,1 Hz,
OCH2); 3,05 (2H, q, CH2NH); 2,50 (4H, m, piperidin); 2,23 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2N); 1,55 - 1,3 (2H, m) a 1,27 (6H, m)((CH2)4, hexyl) ,- 1,55 - 1,25 (6H, m, piperidin); 0,86 (3H, t, J=6,4 Hz, CH3) .
13C-NMR (DMSO-dg): 159,8 (s, CO); 79,0 (t, OCH2); 65,2 (d, CHOH); 61,4 (t, CHCH2N); 54,5 (t, piperidin); 38,5 (t,
CH2NH); 30,8 (t), 25 ,7 (t) a 21,8 (t) ((CH2) 4); 25,3 (t) a
23,7 (t)(piperidin); 13,7 (q, CH3) •
Analýza: C15H31N3O3:
Vypočteno: C 59,8 % , H 10,4 %, N 13, 9 %;
Nalezeno: C 60,0% , H 10,1 O, o / N 13, 9 %.
Příklad 7
N-(3-chlorfenyl)-Ν' -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,0 g, 11,48 mmol) se rozpustí v 40 ml chloroformu a potom se přidá 1,4 ml (11,48 mmol) 3-chlorfenylisokyanátu a směs se míchá při okolní tepotě 4 hodiny. Reakční směs se odpaří a čistí se sloupcovou chromatografií a olej se krystalizuje z etheru. Výtěžek: 1,3 g (34 %) . Teplota tání: 117 až 118 °C.
IČ (KBr):
1H-NMR (DMSO-dg): 9,7 (1H, S, CONHO); 9,3 (1H, s, NH) ; 7,7 (1H, br, s), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz) a 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), (fenyl); 5,35 (1H, s, OH); 4,0 - 3,8 (2H, m, CHOH, OCH2); 3,69 (1H, dd, J = 10,7 a = 7,9 Hz, OCH2); 3,27 (2H, d, J = 6,2 Hz, CHCH2N); 2,36 (4H, m), a 1,55 - 1,25 (6H, m)(piperidin).
13C-NMR (DMSO-dg): 157,1 (s, CO); 140,4 (s), 132,9 (s) , 130,1 (d) , 121,9 (d) , 117,9 (d) a 117,0 (d) (fenyl) ,- 79,8 (t, OCH2) ;
61,2 (t, CHCH2N); 54,5 (t), 25,4 (t) a 23,7 (t)(piperidin).
Analýza: C15H22C1N3O3.0,5H2 O
Vypočteno: C 53,9 %, H 6,9 Q, O f N 12,5%;
Nalezeno: C 53,9 %, H 6,8 O. O / N 12,3 %.
Příklad 8
N-methyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,47 g, 0,0142 mol) se rozpustí ve 40 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 0,84 ml (0,0142 mol) methylisokyanátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C. Potom se roztok odpaří a rozetře se s etherem. Výtěžek 2,5 g (76 %). Teplota tání 98 až 101 °C.
IČ (KBr): 3356, 3217, 2943, 1658, 1556, 1414, 1377, 1292, 1132, 1092, 984, 908, 779, 741, 636 cm-1.
- 17 • · · · · ·
1H-NMR (DMSO-dg): 9,0 (IH, s, CONHO); 6,91 (IH, q, J=4,5 Hz, CH3NHCO); 4,82 (IH, Š, S, OH); 3,8 (IH, m, CHOH); 3,75 - 3,5 (2H, dd, OCH2); 2,62 (3H, d, CH3N); 2,32 (m, 4H, piperidin); 2,25 (2H, d, CHCH2N) ,· 1,6 - 1,3 (6H, m, piperidin). 13C-NMR (DMSO-dg): 160,4 (s, CO); 78,9 (t, OCH2); 65,2 (d, CHOH); 61,5 (t, CH2N); 54,5 (t, piperidin); 25,54 (q, CH3N);
25,3 (t) a 23,7 (t)(piperidin).
Analýza: C10H21N3°3:
Vypočteno: C 51,9 %, H 9,2 %, N 18,2 %; Nalezeno: C 51,7 %, H 9,2 %, N 18,6 %.
Shora uvedená sloučenina se rovněž připraví podle následujícího alternativního způsobu:
0-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 50 ml absolutního chloroformu a za míchání a při teplotě 5 °C se přidá 0,94 g (0,01 mol) N-ethylkarbamoylchloridu v 10 ml chloroformu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a následuje promytí 2 x 30 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 1 x 20 ml vody. Chloroformová vrstva se suší nad síranem hořečnatým a po filtraci sušicího činidla se roztok odpaří. Zbytek se rozetře s etherem a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 1,9 g (82 %) .
Příklad 9
N-terc.butyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,53 g, 0,0145 mol) se rozpustí ve 40 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,66 ml (0,0145 mol) terč.butylisokyanátu. Směs se míchá 2,5 hodin. Potom se roztok odpaří a zbytek se rozetře s petroletherem a čistí se sloupcovou chromatografií. Olejový zbytek se krystaluje z petroletheru. Výtěžek 1,5 g (38 %). Teplota tání 71 až 73 °C. IČ (KBr): 3314, 2945, 2916, 1651, 1555, 1460, 1393, 1384,
1335, 1254, 1111, 988, 903, 839, 781 XH-NMR (DMSO-dg): 8,78 (1H, S, CONHO); 6,6 (1H, S, CNHCO);
4,9 (1H, Š, s, OH); 3,8 (1H, m, CHOH); 3,55 - 3,45 (2H, dd, OCH2); 2,3 (m, 4H, piperidin); 2,25 (2H, d, CH2N); 1,5 - 1,3 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-dg): 159,2 (s, CO); 79,1 (t, OCH2); 65,0 (d, CHOH); 61,2 (t, CH2N); 54,5 (t, piperidin); 49,2 (s, (CH3)3C); 28,6 (q, (CH3)3C); 25,3 (t) a 23,7 (t)(piperidin).
Analýza: C13H37N3°3=
Vypočteno: C 57,1 %, H 9,9 %, N 15,4 %;
Nalezeno: C 56,9 %, H 9,9 %, N 15,8 %.
Příklad 10
N-(4-methoxyfenyl)-Ν' -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,53 g, 0,0145 mol) se rozpustí v 40 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,9 ml (0,0145 mol) 4-methoxyfenylisokyanátu. Po 3 hodinách se roztok odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií. Získaný olej se krystaluje z diethyletheru. Výtěžek: 2,0 g (42 %). Teplota tání 103 až 104 °C.
IČ (KBr): 3398, 3183, 3098, 2943, 2837, 1691, 1596, 1537, 1514, 1486, 1302, 1229, 982, 899, 831 cm1.
XH-NMR (DMSO-d6): 9,4 (1H, s, CONHO); 8,9 (1H, s, NHCONHO); 7,41 (2H, d) a 6,85 (2H, d)(fenyl), 5,25 (1H, š, s, OH); 3,85 (1H, m, CHOH); 3,7 (3H, s, OCH3); 3,83 - 3,5 (2H, dd, OCH2); 2,33 (4H, m, piperidin); 2,29 (2H, d, CH2N); 1,46 - 1,35 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-dg): 157,6 (s, CO); 154,7 (s), 131,7 (s) , 120,5 (d) a 113,6 (d)(fenyl); 79,6 (t, OCH2); 65,3 (d, CHOH); 61,2 (t, CH2N); 54,9 (q, OCH3); 54,5 (t), 25,4 (t) a 23,8 (t)(piperidin).
Analýza: C16H25N3°4:
Vypočteno: C 59,4 %, H 7,8 %, N 13,0 %;
Nalezeno: C 59,1 %, H 8,0 %, N 13,8 %.
• ·
Příklad 11
N-benzyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxy1amin (2,53 g, 0,0145 mol) se rozpustí ve 40 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,8 ml (0,0145 mol) benzylisokyanátů. Směs se míchá po dobu 2 hodin, roztok se odpaří a zbytek se krystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Výtěžek 2,1 g (47 %). Teplota tání 100 až 101 °C.
IČ (KBr): 3320, 3000, 2910, 1660, 1530, 1370, 1190, 1155, 1125, 1105, 1085, 976, 780, 695 cm’1.
^-NMR (DMSO-dg) : 9,20 (1H, Ξ, CONHO) ; 7,50 (1H, t, CH2NHCO); 7,32 - 7,22 (5H, m, fenyl); 4,9 (1H, š, s, OH); 4,30 (2H, d, J=6,l Hz, CH2NCO); 3,81 (1H, m, CHOH); 3,75 (1H, dd, OCH2); 3,63 (1H, dd, OCH2); 2,34 - 2,2 (6H, m, CH2N); 1,44 - 1,33 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-dg): 159,9 (s, CO); 140,0 (s); 127,9 (d); 126,6 (d) a 126,41 (d)(fenyl); 79,2 (t, OCH2); 65,2 (s, CHOH); 61,5 (CHCH2N); 42,0 (t, PhCH2N); 25,3 (t) a 23,7 (t)(piperidin). Analýza: C16H25N3O3:
Vypočteno: C 62,5 %, H 8,2 %, N 13,7 %;
Nalezeno: C 62,5 %, H 8,0 %, N 13,4 %.
Příklad 12
Hydrochlorid N-isopropyl-Ν' -[2-hydroxy-3-(4-benzylpiperazino)propoxy]močoviny
O-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperazino)propyl]hydroxylamin (2,65 g, 0,01 mol) se rozpustí v 50 ml absolutního chloroformu a po kapkách a za míchání se přidá 1 ml (0,01 mol) isopropylisokyanátů a potom se míchá další 3 hodiny.
Získaný olej se odpaří a získá se 3,5 g olejovitého produktu.
Sloučenina uvedená v názvu se získá z oleje přidáním kyseliny • ·
chlorovodíkové v etheru. Výtěžek 2,4 g.
Rekrystalizaci dihydrochloridu (1 g) v ethylacetátu se získá 0,85 g bílé látky. Teplota tání: 208 až 212 °C (ethylacetát, rozklad).
IČ (KBr): 3337, 3297, 3165, 2972, 2864, 1657, 1551, 1445, 1420, 1358, 951, 926, 746, 696 cm-1.
1H-NMR (DMSO-dg): 13-12 (ÍH, Š, S, NH+); 12-11 (ÍH, Š, S, NH+) ; 9,15 (ÍH, š, s, CONHO); 7,7 (2H, m) a 7,5 (3H, fenyl o, m + p) ; 6,72 (ÍH, d, J=8,0 Hz, CHNHCONH); 4,7 - 4,2 (3H, m, OCH2CH); 3,9 - 3,0 (13H, m, CHNH + CHCH2N + piperazin, NCH2-fenyl); 1,12 (6H, d, J=6,4 Hz, 2 x CH3).
13C-NMR (DMSO-dg): 158,9 (s, NHCO); 131,2 (d), 129,3 (d) a 128,6 (d)(fenyl); 77,2 (t, OCH2); 62,9 (d, CHOH); 40,6 (d, CHNH); 60-58, 50-46 (piperazin); 22,5 (q, CH3).
Analýza: C18H32N4°3- 0'5Ή2°:
Vypočteno: C 50,0 %, H 7,7 %, N 12,9 %;
Nalezeno: C 50,2 %, H 7,6 %, N 13,2 %.
Příklad 13
N-terč.butyl-N’-(2-hydroxy-3-diethylaminopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-diethylaminopropyl)hydroxylamin se rozpustí v 40 ml absolutního chloroformu a po kapkách se přidá 3,08 ml (0,027 mol) terč.butylisokyanátu. Směs se míchá při teplotě místnosti a odpaří se. Získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografií. Takto získaný materiál v olejové formě se nechá krystalovat v mrazáku. Krystaly se odfiltrují a rozetřou se s petroletherem. Výtěžek: 1,44 g (20 %) . Teplota tání 58 až 61 °C.
IČ (KBr): 3325, 2965, 2934, 1670, 1549, 1460, 1393, 1386,
1323, 1236, 1092, 1067, 991, 783 cm-1.
1H-NMR (DMSO-dg): 8,63 (ÍH, bd, s, CONHO); 6,35 (ÍH, bd, S, (CH3)3CNHCO); 3,81 (ÍH, dd, J=ll,2 a =2,9 Hz, OCH2); 3,60 (ÍH, dd, J=ll,2 a =8,1 Hz, OCH2); 3,8 - 3,7 (ÍH, m, CHOH, překrytí); 2,55 (4H, q, J=7,2 Hz, CH2CH3); 2,42 (2H, d, J=6,3 • ·
Hz, CHCH2N); 1,32 (9H, s, (CH3)3C); 0,97 (6H, t, J=7,2 Hz, ch2ch3).
13C-NMR (DMSO-dg). 159,2 (s, NHCO); 79,0 (t, OCH2); 65,9 (d, CHOH); 55,5 (t, CHCH2N); 49,2 (s, (CH3)3C); 47,0 (t, 2 x
NCH2CH3); 28,6 (q, (CH3)3C); 11,5 (q, CH2CH3).
Příklad 14
Ν' -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)benzylkarbamát
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí ve 40 ml absolutního chloroformu a potom se po kapkách a při teplotě 0 °C přidá 1,41 ml (0,01 mol) benzylchlorformiátu. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 4 hodin a přidá se další díl 1,41 ml (0,01 mol) benzylchlorformiátu a míchání pokračuje další 2 hodiny. K reakční směsi se přidá 1,4 ml (0,01 mol) triethylaminu a směs se míchá 4 hodiny a následuje odpaření a čištění sloupcovou chromatografií. Tak se získá světle žlutý olej. Výtěžek 1,62 g (53 %).
1H-NMR (DMSO-dg): 10,4 (1H, Ξ, S, NH); 7,35 - 7,3 (5H, m, fenyl); 5,1 (2H, PhCH2O); 4,5 (ÍH, d, CHOH); 3,81 - 3,6 (3H, m, OCH2 + CHOH); 2,4 - 2,2 (6H, m) a 1,4 - 1,2 (6H, m) (piperidin).
13C-NMR (DMSO-dg): 156,7 (s, CO); 142,3 (s); 128,2 (d), 127,8 (d), 127,7 (d) , 126,4 (d) a 126,2 (d) (fenyl) ; 79,2 (t, OCH2) ; 65,7 (t, PhCH2O); 65,3 (d, CHOH); 61,5 (t, CHCH2N); 54,5 (t),
25,3 (t) és 23,69 (t)(piperidin).
Sloučenina uvedená v názvu se může rovněž připravit následujícím alternativním způsobem:
3,1 g (0,02 mol) benzylesteru kyseliny
N-hydroxykarbaminové a 2,24 g (0,04 mol) hydroxidu sodného se rozpustí ve směsi 10 ml vody a 3 ml dimethylsulfoxidu, k roztoku se přidá při teplotě 0 °C a za míchání 3,1 ml (3,7 g,
0,04 mol) epichlorhydrinu a směs se míchá po dobu 8 hodin při této teplotě. Potom se přidá 20 ml vody a následuje extrakce x 20 ml ethylacetátu, spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí 1 x 20 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a roztok se odpaří. Získaný olej se rozpustí ve 40 ml diethyletheru a přidá se 19,7 ml (17 g, 0,2 mol) piperidinu a 15 ml 4N hydroxidu sodného. Směs se vaří 5 hodin, vrstvy se oddělí a etherová vrstva se promyje 2 x 20 ml nasyceného fyziologického roztoku roztoku, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Olejový zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 4,1 g (67 %).
Příklad 15
N-cyklohexyl-N*~{2-hydroxy-3-[N-(cyklohexylkarbamoyl)N-terč.butylamino]propoxy}močovina
O-(2-hydroxy-3-terč.butylaminopropyl)hydroxylamin (2,65 g, 0,01812 mol) se rozpustí v 50 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 4,6 ml (0,3624 mol) cyklohexylisokyanátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, zpracuje se aktivním uhlím, filtruje se a roztok se odpaří. Získaný světle žlutý olej se krystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Výsledek 3,3 g (44 %). Teplota tání: 151 až 152 °C. IČ (KBr): 3312, 2932, 2854, 1668, 1616, 1555, 1450, 1393, 1364, 1354, 1252, 1220, 1130, 941, 891 cm’1.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,01 (1H, S, CONHO); 6,68 a 6,64 (1H, d, J=8,7 Hz; 1H, d, J=8,l Hz, 2 x CHNH); 6,25 (1H, d, J=4,3 Hz, OH); 3,75 (1H, m, CHOH); 3,70 (1H, dd, J=10,2 a =3,5 Hz) a 3,55 (1H, dd, J=10,2 a =7,0 Hz)(OCH2CH); 3,40 (2 x 1H, m, cyklohexyl); 3,25 (1H, d, J=16,0 Hz) a 3,00 (1H, dd, J=16,0 Hz, J=8,6 Hz)(CHCH2N); 1,8 - 1,4 (2 x 4H, m, cyklohexyl); 1,29 (9H, s, CH3); 1,4 - 0,9 (2 x 6H, m, cyklohexyl).
13C-NMR (DMSO-d6): 159,3 (s) a 159,0 (s)(CO); 78,1 (t, OCH2);
70,4 (d, CHOH); 54,9 (s, C(CH3)3); 48,1 (t, CHCH2N); 44,6 (d) a 44,5 (d) (cyklohexyl) ; další signály-. 33,0 (t) ; 32,7 (t) ;
• ·
32,6 (t); 28,4 (q, CH3); 25,2 (t) ; 25,0 (t) ; 24,3 (t); 24,1 (t) .
Sloučenina uvedená v názvu se rovněž připraví následujícím alternativním způsobem:
N-cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-N-terč.butylaminopropoxy)močovina (2,88 g, 0,01 mol) se rozpustí v 50 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,25 g (0,01 mol) cyklohexylisokyanátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, zpracuje se aktivním uhlím potom se filtruje a roztok se odpaří. Získaný olej se krystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 3,1 g (75 %) .
Příklad 16
N-n-hexyl-N'-(3-piperidinopropoxy)močovina
O-(3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,37 g, 8,66 mmol) se rozpustí v 25 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 0,92 g (8,66 mmol) n-hexylisokyanátu. Reakce se sleduje chromatograficky. Po 1 dni se přidá další část n-hexylisokyanátu (0,46 ml, 4,33 mmol) a směs se míchá 2 hodiny. Chloroformová vrstva se promyje 20 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody a suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a roztok se odpaří. Výtěžek 2,1 g (85 %) IČ (KBr): 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666, 1543, 1486, 1377, 1308, 1155, 1134, 1076 cm-1.
1H-NMR (CDCly) : 8,12 (IH, š, s, NH) ; 6,3 (IH, t, J=5,6 Hz,
CH2NHCO); 3,85 (2H, t, J=5,9 Hz, OCH2); 3,27 (2H, dd, J=7,1 a =5,6 Hz, CH2NH); 2,3 (6H, m, piperidin); 1,85 (2H, m,
OCH2CH2CH2) ,- 1,7 - 1,2 (14H, m, piperidin + CH3(CH2)4); 0,92 (3H, t, J=6,7 Hz, CH3) ;
13C-NMR (CDC13): 160,3 (S, CO); 76,5 (t, OCH2); 56,2 (t,
OCH2CH2CH2N); 54,4 (t, piperidin); 39,5 (t, CH2NH); 31,4 (t), ♦ ·
30,2 (t) , 26,4 (t), 25,6 (t), 25,4 (t), 24,2 (t) a 22,4 (t)(piperidin + OCH2CH2CH2 + CH3(CH2)4); 13,8 (q, CH3) .
Příklad 17
Hydrochlorid N-cyklohexyl-N'-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxy)močoviny
N-cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)močovina (0,67 g, 2,238 mol) se rozpustí v 25 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 0,23 ml (2,462 mmol) anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá přes noc a poté se odpaří. Hydrochloridová sůl se připraví ze získaného oleje působením kyseliny chlorovodíkové v etheru. Výtěžek 0,56 g (66 %). Teplota tání 184 až 186 °C.
IČ (KBr): 3381, 3211, 2935, 2854, 2739, 2664, 2548, 1744, 1730, 1672, 1531, 1450, 1371, 1242, 1229 cm1.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,7 (1H, Š, S, NH+); 9,2 (1H, S, CONHO); 6,62 (1H, d, J=8,2 Hz, CNHCO); 5,38 (1H, m, CHO-CO); 3,87 (2H, d, J=4,7 Hz, OCH2); 3,4 (5H, m); 2,9 (2H, m); 2,12 (3H,
S, COCH3) ; 2,0 - 1,4 (10H, m) ; 1,45 - 0,95 (6H, m) .
13C-NMR (DMSO-dg): 169,7 (s, COCH3); 158,7 (s, CO); 74,3 (t, OCH2); 65,9 (d, CHOCO); 55,8 (t), 52,9 (t), 52,1 (t), 47,8 (d, 2 x cyklohexyl); 24,5 (t), 21,7 (t), 21,0 (q, CH3).
Příklad 18
N-cyklohexyl-N'-acetyl-N'-(2-acetoxy-3-piperidino)močovina
N-cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina (1,2 g, 4,01 mmol) se rozpustí v 10 ml (0,106 mmol) acetanhydridu, přidá se 0,1 ml pyridinu a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se odpaří, rozpustí se ve 30 ml chloroformu a potom se chloroformová vrstva promyje ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody vody a suší se přes síran hořečnatý, filtruje se a odpaří. Výtěžek • · ··
··· ·
1/2 g.
IČ (KBr): 3296, 2934, 2854, 2787, 1730, 1660, 1520, 1452, 1371, 1317, 1236, 1040, 891, 750, 621 cm-1.
^-H-NMR (DMSO-dg) : 7,93 (1H, d, J=7,8 Hz, NH) ; 5,13 (1Η, m, CHO); 4,18 (1H, dd, J=9,9 a =2,9 Hz) a 4,08 (1Η, dd, J=9,9 a =6,3 Hz)(NOCH2); 3,54 (1H, m, cyklohexyl CH); 2,5 - 2,3 (6H, m, CH2N, piperidin); 2,27 (3H, s, NCOCH^); 2,02 (3H, s, OCOCH3); 1,9 - 1,1 (16H, m, cyklohexyl + piperidin).
13H-NMR (DMSO-dg): 171,8 (s, NCOCH3); 169,5 (s, OCOCH3); 150,0 (S, NHCON); 75,0 (t, OCH2); 68,5 (d, CHOH); 57,7 (t, CHCH2N); 54,2 (t, piperidin); 48,5 (d, CHNH); 31,9 (t, cyklohexyl); signály dvou kruhů: 25,3 (t); 24,8 (t); 23,6 (t)(cyklohexyl + piperidin); 22,9 (q) a 20,7 (q)(CH3COO a CH3CON).
Příklad 19
N-(3-nitrofenyl)-Ν' -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 25 ml absoolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,64 g (0,01 mol) 3-nitrofenylisokyanátu v 20 ml absolutního chloroformu. Po 1 hodině se reakční směs odpaří a čistí se sloupcovou chromatografií. Získaný olejový zbytek se krystaluje z diethyletheru. Výtěžek: 1,84 g (54 %). Teplota tání 137 až 139 °C.
IČ (KBr): 3281, 2943, 2818, 1672, 1607, 1560, 1529, 1486, 1437, 1354, 1283, 1115, 802, 739 cm’1.
NMR (DMSO-dg) : 9,87 (1H, Š, s) a 9,55 (1H, Š, s) (2 x NH) , 8,57 (1H, t, J=2,l Hz), 7,91 a 7,85 (2 x 1H, dd, J=8,2 a =2,1 Hz), 7,58 (1H, t, J1=J2=8,2 Hz)(fenyl); 5,16 (1H, š, s, OH); 3,95 (1H, m, CHOH); 3,88 (1H, dd, J=10,5 a 3,0 Hz) a 3,71 (1H, dd, J=10,5 a =7,4 Hz)(OCH2); 2,36 (4H, m. piperidin); 2,30 (2H, d, J=6,3 Hz, CHCH2N); 1,46 (4H, m) a 1,36 (2H, m) (piperidin) .
13C-NMR (DMSO-dg): 157,0 (s, CONH); 147,8, 140,2, 129,7,
124,7 116,7 a 112,6 (fenyl); 79,8 (t, OCH2); 65,4 (d, CHOH); CHCH2N); 54,5 (t), 25,3 (t) a 23,7 (t)(piperidin).
Příklad 20
Maleát N-n-hexyl-N'-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)močoviny
O-(2-hydroxy-3-morfolinopropyl)hydroxylamin (1,76 g, 0,01 mol) se rozpustí v 25 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,06 ml (0,01 mol) n-hexylisokyanátu. Reakce se sleduje chromatograficky. Po jedné hodině se přidá další díl 0,5 ml (5 mmol) n-hexylisokyanátu a směs se míchá po dobu 2 hodin. Chloroformová vrstva se promyje 20 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody, suší se přes síran hořečnatý a filtruje se a odpaří. Získaný olej (2,57 g) se rozpustí v 15 ml ethylacetátu a izoluje se ve formě soli přidáním ekvivalentního množství (0,98 g) kyseliny maleinové. Výtěžek 2,55 g (61 %). Teplota tání 107 až 108 °C (ethylacetát).
IČ (KBr): 3402, 2932, 2860, 1655, 1576, 1493, 1387, 1366, 1194, 1136, 1076, 993, 876, 866, 710, 559 cm'1. 1H-NMR (DMSO-dg): 9,1 (1H, s, CONHO); 6,87 (1H, t, J=5,7 Hz, CH2NHC0) ; 6,1 (2H, s, kyselina maleinová CH) ,- 4,10 (1H, m, CHOH); 3,80 (2 x 2H, m, morfolin); 3,67 (2H, d, J=5,4 Hz, OCH2); 3,2 - 2,9 (8H, m, CH(OH)CH2N + CH3(CH2)4CH2 + morfolin); 1,42 (2H, m, CH3(CH2)3CH2); 1,25 (6H, š, CH3(CH2)3); 0,93 (3H, t, J=6,5 Hz, CH3).
13C-NMR (DMSO-dg) : 167,0 kyselina maleinová COOH) ,· 159,7 (s, CONH); 135,1 (d, kyselina maleinová CH); 77,5 (t, OCH2); 63,1 (t, morfolin); 62,6 (d, CHOH); další signály: 58,6 (t) a 51,8 (t)(2 x NCH2); 38,6 (t), 30,7 (t), 29,4 (t), 25,7 (t), 21,8 (t) a 13,6 (q)(hexyl).
Příklad 21
N,N-difenyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina ·· ····
- 27 O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (0,92 g, 5,28 mmol) se rozpustí v 20 ml absolutního chloroformu a přidá se 1,1 ml (7,92 mmol) triethylaminu a potom po kapkách l, 22 g (5,28 mmol) difenylkarbamoylchloridu v 15 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 72 hodin a pevná vysražená súl se odfiltruje a roztok se odpaří. Odpařený zbytek se rozpustí v chloroformu, promyje se 2 x 50 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 2 x 50 ml vody, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří se a čistí se chromatograficky. Takto získaný olej se krystaluje z petroletheru. Výtěžek 1,2 g (61 %). Teplota tání 75 až 78 °C. IČ (KBr): 3425, 3225, 2932, 2853, 2800, 1645, 1595, 1491, 1450, 1348, 1119, 957, 874, 764, 702 cm”1.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,50 (1H, Š, s, CONHO); 7,35 (4H, m) a 7,20 (6H, m)(fenyl o, m + p); 4,7 (1H, š, s, OH); 3,9 - 3,5 (3H, m, OCH2CH); 2,4-2,1 (6H, m, piperidin, CHCH2N); 1,55 - 1,25 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-dg): 157,5 (s, CO); 142,7 (s), 129,6, 127,6 a 126,5 (fenyl); 79,5 (t, OCH2); 66,0 (d, CHOH); 62,0 (t, CH-CH2-N); 55,1 (t), 25,0 (t) a 24,3 (t)(piperidin).
Příklad 22
N-(3-pyridyl)-Ν' -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
4,2 g (0,0284 mol) azidu kyseliny nikotinové se vaří v toluenu pod dusíkem po dobu 8 hodin a potom se přidá 4,95 g (0,0284 mol) 0-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylaminu a var pokračuje po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií. Získaný olej se krystaluje ze směsi etheru a petroletheru. Výtěžek 1,2 g (14 %). Teplota tání 118 až 120 °C. 1H-NMR (DMSO-dg): 9,78 a 9,32 (2 x 1H, š, s, NH); 8,67 (1H, d, J=2,4 Hz, pyridin-2-H); 8,21 (1H, dd, J=4,7 a =1,5 Hz, pyridin-6-H); 7,97 (1H, ddd, J=8,3, 2,4 a 1,5 Hz, pyridin • ·
4-H) ; 7,32 (1H, dd, J=8,3 a =4,7 Hz, pyridin-5-H); 5,36 (1H, š, s, OH); 3,95 (1H, m, CH); 3,92 (1H, dd, J=10,6 a =3,0 Hz) a 3,70 (1H, dd, J=10,6 a =7,5 Hz)(OCH2); 2,40 (4H, m, piperidin); 2,30 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2N); 1,55 - 1,25 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-dg): 157,3 (s, CO); 143,3 a 140,5 (2 x d, pyridin-2-6-C); 135,5 (s, pyridin-3-C); 125,6 a 123,3 (2 x d, pyridin-4-5-C); 79,8 (t, OCH2); 65,3 (d, CHOH); 61,2 (t, CHCH2); 54,5 (t), 25,3 (t) a 23,8 (t)(piperidin).
Příklad 23
N-heptyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,23 g, 7,08 mmol) se rozpustí v 30 ml absolutního chloroformu a za míchání a po kapkách se přidá 1,00 g (7,08 mmol) heptylisokyanátu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a potom se odpaří. Získaný olej krystaluje v mrazáku. Krystaly se rozetřou s petroletherem a bílá pevná látka se odfiltruje. Výtěžek: 1,8 g (80,6 %). Teplota tání 49 až 51 °C.
1H-NMR (CDC13) : 7,62 (1H, š, s, CONHO) ; 6,74 (1H, t, J=5,3 Hz, CH2-NHCO); 4,2 - 3,3 (1H, Š, S, OH); 3,98 (1H, m, CHOH); 3,85 (1H, dd, ^=11,1 Hz, J2=2,2 Hz, OCH2) ; 3,68 (1H, dd, J1=ll,l Hz, J2=7,4 Hz, OCH2); 3,25 (2H, m, CH2~NH); 2,7 - 2,2 (6H, m, piperidin-DH2 a piperidin-N-CH2); 1,7 - 1,2 (10H, m, (CH2)5); 1,7 - 1,2 (6H, m, piperidin); 0,88 (3H, t, J=6,6 Hz, ch3).
13C-NMR (CDC13): 161,0 (s, CONH); 79,0 (t, OCH2); 64,0 (d,
CHOH); 60,0 (t, CH(OH)CH2); 54,5 (t, píperidÍn-NCH2); 39,6 (t, CH2NH); 31,7 (t); 29,7 (t); 28,9 (t); 26,7 (t); 25,9 (t);
24,0 (t); 22,5 (t); (piperidin, -(CH2)5-); 14,0 (q, CH3).
• ·
Příklad 24
N-oktyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 10,0 mmol) se rozpustí v 30 ml absolutního chloroformu a potom se přidá za míchání 1,55 g (10 mmol) oktylisokyanátu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a odpaří se a potom se čistí sloupcovou chromatografií. Takto získaný materiál se rozetře s petroletherem a bílý pevný produkt se odfiltruje. Výtěžek 2,27 g (68,7 %). Teplota tání 55 až 56 °C) .
XH-NMR (CDC13): 7,72 (ÍH, S, NH); 6,73 (ÍH, t, J=5,3 Hz, NH),
4.4 - 3,6 (ÍH, S, OH); 3,97 (ÍH, m, CHOH); 3,88 (ÍH, dd, J1=ll,l Hz, J2 = 2,4 Hz, OCH2) ; 3,67 (ÍH, dd, ^=11,1 Hz,
J2 = 7,5 Hz, OCH3) ; 3,23 (2H, m, CH2NH) ; 2,57 (2H, m, CHCH-jN) ;
2.4 - 2,1 (4H, m, piperidin); 1,7 - 1,2 (6H, m, piperidin);
1,7 - 1,2 (12H, m, CH3(CH2)gNH); 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz, CH3). 13C-NMR (CDC13): 161,1 (s, CO); 79,0 (t, OCH2), 64,1 (d, CHOH); 59,8 (t, CHCH2N) ,- 54,5 (t, piperidin); 39,6 (t, CH2NH) ; 31,7 (t) ; 29,7 (t) ; 29,2 (t) ; 29,1 (t) ; 26,8 (t) ; 25,9 (t); 24,1 (t); 22,6 (t) (piperidin a CH3(CH2)gCH2NH; 14,0 (q, CH3).
Následující sloučeniny se připraví v podstatě stejným způsobem, jak je popsáno v Příkladu 24:
Příklad 25
N-pentyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
Výtěžek 85,5 %. Teplota tání 63 až 65 °C.
Příklad 26
N-pentyl-N'-(3-piperidinopropoxy)močovina (za použití O-(3-piperidinopropyl)hydroxylaminu jako ······ ·· · ·· ·· • · · ···· ···· ·· ··· ···· • ··· · · · ···· · výchozího materiálu). Výtěžek 70,8 %.
1H-NMR (CDC13) : 8,05 (1H, š, s, NH) ; 6,3 (1H, t, J=5,6 Hz, CH2HCHO); 3,85 (2H, t, J=OCH2); 3,25 (2H, dd, CH2NH); 2,3 (6H, m, piperidin); 1,85 (2H, m, OCH2CH2CH2); 1,7 - 1,2 (12H, m, piperidin + CH3(CH2)3); 0,9 (3H, t, CH3).
13C-NMR (CDC13): 160,3 (s, CO), 75,0 (t, OCH2); 56,2 (t, O, CH2CH2CH2N); 54,4 (t, piperidin); 39,6 (t, CH2NH); 29,9 (t); 29,0 (t); 25,4 (t); 25,3 (t); 24,1 (t); 22,3 (t) (piperidin-OCH2CH2CH2-CH3(CH2)3); 13,9 (q, CH3).
Příklad 27
N-(3-trifluormethylfenyl)-Ν' -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
Výtěžek 60,9 %. Teplota tání 108 až 110 °C.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    Hydroxylaminové deriváty obecného vzorce I
    R-X-C
    N - O - CH2 - CH - CH2 - R3 (I) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční kyselé soli, kde X znamená O, -NH nebo skupinu obecného vzorce -NR'-, kde R a R' nezávisle znamenají každý alkylovou, cykloalkylovou, fenylalkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu případně substituovanou halogenem, halogenalkylovou, alkylovou, alkoxylovou nebo nitroskupinou nebo heterocyklus obsahuj ící dusík,
    R1 znamená vodík nebo alkanoylovou skupinu,
    R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu případně acylovanou alkanoylovou skupinou a
    R3 znamená skupinu obecného vzorce -N(R4)R^, kde
    R4 a R5 znamenají každý nezávisle vodík, alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -C(O)-NH-R, kde R má význam uvedený shora nebo R4 a R5 společně s atomem dusíku tvoří 5 až 7-členný heterokruh, který může obsahovat další heteroatomy vybrané ze souboru který zahrnuje dusík, kyslík a síru a který je případně substituován alkylovou nebo fenylalkylovou skupinou.
  2. 2. Hydroxylaminové deriváty obecného vzorce I, podle nároku
    1, kde X znamená O a R, R', R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
    • · · · • ·
  3. 3. Hydroxylaminové deriváty obecného vzorce I, podle nároku
    1, kde X znamená NH nebo -NR' a R, R', R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
  4. 4. Hydroxylaminové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kde -N(R4)(R5) ve významu R3 znamená případně substituovanou piperidinovou, piperazinovou nebo morfolinovou skupinu.
  5. 5. Hydroxylaminové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kde -N(R4)(R^) ve významu R3 znamená dialkylaminoskupinu.
  6. 6. Hydroxylaminové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kde R3 znamená -N(R4)R5 a R4 znamená alkylskupinu a R^ znamená -C(=O)-NH-R skupinu.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je definováno v nárocích 1 až 6 nebo její farmaceuticky použitelnou sůl.
  8. 8. Způsob přípravy hydroxylaminových derivátů obecného vzorce
    I
    R-X-C
    N - O - CH2 - CH - CH2 - R3 (I) • · · · · · • · a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, kde X znamená O, -NH nebo skupinu obecného vzorce -NR'-, kde R a R' nezávisle znamenají každý alkylovou, cykloalkylovou, fenylalkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu případně substituovanou halogenem, halogenalkylovou, alkylovou, alkoxylovou nebo nitroskupinou nebo heterocyklus obsahující dusík,
    R1 znamená vodík nebo alkanoylovou skupinu,
    R2 znamená vodík nebo hydroxyskupinu případně acylovanou alkanoylovou skupinou a
    R3 znamená skupinu obecného vzorce -N(R4)R^, kde
    R4 a R5 znamenají každý nezávisle vodík, alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -C(O)-NH-R, kde R má význam uvedený shora nebo R4 a R9 společně s atomem duíku tvoří 5 až 7-členný heterokruh, který muže obsahovat další heteroatomy vybrané ze souboru který zahrnuje dusík, kyslík a síru a který je případně substituován alkylovou nebo fenylalkylovou skupinou vyznačující se tím, že
    a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená 0,
    i) sloučenina obecného vzorce II
    H2N - O - CH2 - CH - CH2 - R3
    OD kde R2 a R3 mají význam uvedený shora reaguje se sloučeninou obecného vzorce III
    O
    II
    R-O-C (lil) • 9 kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo azidovou skupinu nebo ii) sloučenina obecného vzorce VI
    O
    R - O - C (VI)
    X
    NH-OH reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII
    Y-CH2-CH-CH2-R3 (VII)
    I R2 nebo iii) sloučenina obecného vzorce VI reaguje se sloučeninou obecného vzorce VIII
    CH2 - CH - CH2 - R3 (Vlil) \/ o
    nebo iv) sloučenina obecného vzorce VI reaguje se sloučeninou obecného vzorce IX
    CH2 - CH - CH2 - Υ (IX) \ / o
    “2 a následně se sloučeninou obecného vzorce R H, kde ve vzorci • ·
    - 35 VI, VII, VIII a IX, R, R2 a R3 mají význam definovaný shora a Y znamená halogen,
    b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X v 9 znamená -NH- reaguje sloučenina obecného vzorce II, kde R a R3 mají význam uvedený shora se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa
    R-N=C=O
    R - NH -C (IV) (IVa) kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo
    c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH- nebo -NR'-, reaguje sloučenina obecného vzorce X
    O
    II
    Z-O-C-N-O-CH2-CH-CH2-R3 (X)
    R1 R2 kde R1,R2 a R3 maj í význam uvedený shora a Z znamená alkylovou, aralkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinu se sloučeninou obecného vzorce RNH2 nebo RR'NH, kde R a R'mají význam uvedený shora nebo
    d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH-, R3 znamená -N(R4)R^, R4 znamená alkylovou skupinu a R5 znamená skupinu obecného vzorce -C(O)-NH-R,
    i) sloučenina obecného vzorce II, kde R znamena
    -N(R4)R3, R4 znamená alkylovou skupinu, R3 znamená H, a R2 má význam uvedený shora, reaguje s přebytkem sloučeniny obecného vzorce IV nebo IVa, kde R má význam uvedený shora a Y znamená • · • · halogen nebo ii) sloučenina obecného vzorce I, kde R3 znamená
    -N(R4)R5, R4 znamená alkylovou skupinu, R5 znamená H a R1, R2 a R3 mají význam uvedený shora reaguje se sloučeninou obecnéhov vzorce IV nebo IVa, kde R má význam uvedený shora a
    Y znamená halogen nebo
    e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NR'- reaguje sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V (V) λ
    kde R,R',R a R mají vyznám uvedený shora a Y znamena halogen a je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na svoji kyselou adiční sůl nebo η
    je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I, kde R znamena H a R znamená hydroxyskupinu se premeni na sloučeninu obecného vzorce I, kde R2 znamená acyloxyskupinu o
    nebo R znamena acylskupinu a R znamená acyloxyskupinu a případně následuje převedení v sůl.
  9. 9. Použití hydroxylaminových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí jak je definováno v kterémkoliv nároku 1 až 6 pro přípravu farmaceutických prostředků.
CZ19974015A 1995-06-15 1996-06-14 Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití CZ295547B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9501756A HU218480B (hu) 1995-06-15 1995-06-15 Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ401597A3 true CZ401597A3 (cs) 1998-04-15
CZ295547B6 CZ295547B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=10986948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19974015A CZ295547B6 (cs) 1995-06-15 1996-06-14 Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6002002A (cs)
EP (1) EP0832079B1 (cs)
JP (1) JP4083800B2 (cs)
KR (1) KR100444780B1 (cs)
AT (1) ATE215075T1 (cs)
AU (1) AU703163B2 (cs)
BR (1) BR9608929A (cs)
CA (1) CA2221689C (cs)
CZ (1) CZ295547B6 (cs)
DE (1) DE69620175T2 (cs)
DK (1) DK0832079T3 (cs)
ES (1) ES2174077T3 (cs)
HR (1) HRP960279B1 (cs)
HU (1) HU218480B (cs)
IL (1) IL122141A (cs)
IN (1) IN185781B (cs)
PL (1) PL185592B1 (cs)
PT (1) PT832079E (cs)
SI (1) SI0832079T1 (cs)
SK (1) SK282953B6 (cs)
WO (1) WO1997000251A1 (cs)
YU (1) YU49419B (cs)
ZA (1) ZA964978B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA64716C2 (en) * 1996-08-09 2004-03-15 Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells
NZ520104A (en) * 2000-02-21 2004-10-29 Astrazeneca Ab Piperidine- and piperazine substituted N-hydroxyformamides as inhibitors of metalloproteinases
CA2471752A1 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Biorex Kutato Es Fejlesztoe Rt. Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
JP2007526912A (ja) 2004-01-30 2007-09-20 グレート・レークス・ケミカル・コーポレーション 製造方法並びにシステム、組成物、界面活性剤、モノマー単位、金属錯体、燐酸エステル、グリコール、水性皮膜形成フォーム、及びフォーム安定剤
US8318656B2 (en) 2007-07-03 2012-11-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers
KR101405103B1 (ko) * 2014-03-25 2014-06-10 재 남 우 레버식 수동개방기구를 구비하는 초고압 압축가스 개폐장치

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE369944C (de) * 1918-03-07 1923-02-24 Anilin Fabrikation Ag Verfahren zur Darstellung von Tetrahydronaphthalin
DE2651083A1 (de) * 1976-11-09 1978-05-18 Hoechst Ag Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0369944A1 (de) * 1988-11-18 1990-05-23 Ciba-Geigy Ag Substituierte Oxadiaminobutane
EP0495750A3 (en) * 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine

Also Published As

Publication number Publication date
YU49419B (sh) 2006-01-16
AU703163B2 (en) 1999-03-18
YU36996A (sh) 1998-11-05
IL122141A0 (en) 1998-04-05
HUT74621A (en) 1997-01-28
ZA964978B (en) 1997-02-24
US6002002A (en) 1999-12-14
IN185781B (cs) 2001-04-28
ATE215075T1 (de) 2002-04-15
MX9710172A (es) 1998-07-31
HU218480B (hu) 2000-09-28
WO1997000251A1 (en) 1997-01-03
BR9608929A (pt) 1999-06-15
KR19990022961A (ko) 1999-03-25
KR100444780B1 (ko) 2004-11-26
DE69620175T2 (de) 2002-08-22
SK171397A3 (en) 1998-06-03
PT832079E (pt) 2002-07-31
HU9501756D0 (en) 1995-08-28
DE69620175D1 (de) 2002-05-02
ES2174077T3 (es) 2002-11-01
HRP960279B1 (en) 2002-02-28
IL122141A (en) 2003-07-06
CA2221689C (en) 2007-08-07
CZ295547B6 (cs) 2005-08-17
AU6237696A (en) 1997-01-15
SI0832079T1 (en) 2002-08-31
DK0832079T3 (da) 2002-06-03
PL324197A1 (en) 1998-05-11
SK282953B6 (sk) 2003-01-09
EP0832079A1 (en) 1998-04-01
EP0832079B1 (en) 2002-03-27
HRP960279A2 (en) 1997-12-31
CA2221689A1 (en) 1997-01-03
JP4083800B2 (ja) 2008-04-30
JPH11507662A (ja) 1999-07-06
PL185592B1 (pl) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1339717B1 (de) Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate
US5629322A (en) Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
US4188391A (en) 4-[4-(Substituted)piperidino]quinazoline cardiac stimulants
HU205905B (en) Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PT97422A (pt) Metodo para a utilizacao de acidos hidroxamicos e n-hidroxi-ureias como anti-inflamatorios e metodo para a sua producao
EP0168005B1 (en) Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IE47481B1 (en) 1-piperidinophthalazine cardiac stimulants
HU207295B (en) Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE69228069T2 (de) 4-Phenyl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxochinolin Derivate, als antihypercholesterolemische und antiatherosklerotische Mittel
CZ401597A3 (cs) Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
US6646129B2 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
KR20240154590A (ko) Lpa 수용체 활성과 연관된 상태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
AU747127B2 (en) Pyrazine derivatives, preparation and medicines containing them
EP0847999B1 (fr) Dérivés de N-benzylpipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5908842A (en) Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
MXPA97010172A (en) Derivatives of anti-ischemic hydroxylamine and pharmaceutical compositions
JPH04330060A (ja) ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用
US4086343A (en) Acylated hydrazinopyridazine antihypertensives
US3501485A (en) Certain pyridinemethanol carbamate derivatives
CH584695A5 (en) 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity
HU208528B (en) Process for producing pyridine-2,4- and 2.5-dicarboxylic acid-diamides and pharmaceutical compositions containing them
DE3705384A1 (de) 2-propylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
JPH05221983A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体
NO126621B (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090614