CZ295547B6 - Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents
Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295547B6 CZ295547B6 CZ19974015A CZ401597A CZ295547B6 CZ 295547 B6 CZ295547 B6 CZ 295547B6 CZ 19974015 A CZ19974015 A CZ 19974015A CZ 401597 A CZ401597 A CZ 401597A CZ 295547 B6 CZ295547 B6 CZ 295547B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- piperidine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- ZDWMZIWWYSLIQL-UHFFFAOYSA-N 1-aminooxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound NOCC(O)CN1CCCCC1 ZDWMZIWWYSLIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 5
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N hexyl isocyanate Chemical compound CCCCCCN=C=O ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 n-nonyl Chemical group 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 4
- HVUAHWLBZZDJBA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=O)NC1CCCCC1 HVUAHWLBZZDJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VGEWEGHHYWGXGG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-hydroxycarbamate Chemical compound CCOC(=O)NO VGEWEGHHYWGXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N o-(3-piperidin-1-ylpropyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCCN1CCCCC1 MZNXUBVGQOSWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- ZNSIOEUWGZNHAQ-UHFFFAOYSA-N (3e)-n-diazoniopyridine-3-carboximidate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1=CC=CN=C1 ZNSIOEUWGZNHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVLPNMFUGUUFL-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-hexyl-3-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropoxy)urea Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCCCCCNC(=O)NOCC(O)CN1CCOCC1 ZWVLPNMFUGUUFL-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YZLAURRNSMKLSD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-3-(3-nitrophenyl)urea Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YZLAURRNSMKLSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VARMSCKDCKYQRC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-3-(4-methoxyphenyl)urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)NOCC(O)CN1CCCCC1 VARMSCKDCKYQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVEVZSKQVNJNQU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-3-octylurea Chemical compound CCCCCCCCNC(=O)NOCC(O)CN1CCCCC1 KVEVZSKQVNJNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRZDSOHJDNFFKK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-3-pentylurea Chemical compound CCCCCNC(=O)NOCC(O)CN1CCCCC1 VRZDSOHJDNFFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUUHIYMARNWZSN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-3-phenylurea Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUUHIYMARNWZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVAYZXCOPARPKX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)NOCC(O)CN1CCCCC1 DVAYZXCOPARPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVCWJUKSUDMRD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=O)NC1=CC=CN=C1 XAVCWJUKSUDMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJIVTCAYNPBDMP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 DJIVTCAYNPBDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYRPOYJRRHHIL-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CC1CO1 JWYRPOYJRRHHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQSSADCEQNEAIG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy]-3-propan-2-ylurea;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(O)CONC(=O)NC(C)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 NQSSADCEQNEAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEXGSNILGKCHV-UHFFFAOYSA-N 1-aminooxy-3-(diethylamino)propan-2-ol Chemical compound CCN(CC)CC(O)CON ZNEXGSNILGKCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJGBYCRQUPGEP-UHFFFAOYSA-N 1-aminooxy-3-(tert-butylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)CON FWJGBYCRQUPGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COSDEZTULDESEV-UHFFFAOYSA-N 1-aminooxy-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound NOCC(O)CN1CCOCC1 COSDEZTULDESEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQIUUOWRMOICX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=O)NCC1=CC=CC=C1 PRQIUUOWRMOICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CN1CCCCC1 IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOWUNBVULOPKQ-UHFFFAOYSA-N 1-heptyl-3-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound CCCCCCCNC(=O)NOCC(O)CN1CCCCC1 DOOWUNBVULOPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSKNKJXZLKTHRI-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound CCCCCCNC(=O)NOCC(O)CN1CCCCC1 XSKNKJXZLKTHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXUVJJTNZTLOW-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound CCCCCCNC(=O)NOCCCN1CCCCC1 SMXUVJJTNZTLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFXBSYPBSRSQDU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoheptane Chemical compound CCCCCCCN=C=O RFXBSYPBSRSQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYQFCTCUULUMTQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatooctane Chemical compound CCCCCCCCN=C=O DYQFCTCUULUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBDXOXOTLLDQKT-UHFFFAOYSA-N 1-pentyl-3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound CCCCCNC(=O)NOCCCN1CCCCC1 PBDXOXOTLLDQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKIUVVGPDHTCF-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)urea Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)NOCC(O)CN1CCCCC1 COKIUVVGPDHTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJOXPLJMRFJPH-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-[3-(diethylamino)-2-hydroxypropoxy]urea Chemical compound CCN(CC)CC(O)CONC(=O)NC(C)(C)C DMJOXPLJMRFJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPSIHMSJLZBPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1,1-diphenylurea Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FDPSIHMSJLZBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- DJDCODCBJIJRSQ-UHFFFAOYSA-N [1-(cyclohexylcarbamoylamino)oxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-yl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(OC(=O)C)CONC(=O)NC1CCCCC1 DJDCODCBJIJRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- PQBSPTAPCMSZAA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-hydroxycarbamate Chemical compound ONC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PQBSPTAPCMSZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 108010011222 cyclo(Arg-Pro) Proteins 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylcarbamoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLHXSBKGRJXHA-UHFFFAOYSA-N n-ethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCNC(Cl)=O PJLHXSBKGRJXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Hydroxylaminové deriváty vzorce I, kde X znamená O, -NH nebo skupinu obecného vzorce -NR'-, kde R a R' nezávisle znamenají C.sub.1-12 .n.alkylovou, C.sub.3-7.n. cykloalkylovou, fenyl-C.sub.1-4.n. alkylovou skupinu, kde fenylová skupina je případně substituována, nebo 5-6 členný heterocyklus obsahující dusík v kruhu, R.sup.1.n. je H nebo C.sub.1-4.n. alkanoylová skupina, R.sup.2.n. je H nebo hydroxyskupina, případně acylovaná C.sub.1-4.n. alkanoylovou skupinou, a R.sup.3.n. znamená skupinu obecného vzorce -N(R.sup.4.n.)R.sup.5.n., kde R.sup.4.n. a R.sup.5.n. mohou být navzájem nezávisle H, C.sub.1-8.n. alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce -C(O)-NH-R, kde R má význam definovaný shora, nebo R.sup.4.n. a R.sup.5 .n.spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 6-členný heterocyklus, který může obsahovat jeden další heteroatom vybraný z dusíku a kyslíku a který je případně substituován, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Dalším předmětem řešení je způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu farmaceutických prostředků s antiischemickou účinností.ŕ
Description
Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových hydroxylaminových derivátů obecného vzorce I
R-X-C
N - O - CH2 - CH - CH2 - R3
O)
jejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceutických prostředků, které je obsahují jako aktivní složku. Dalším předmětem vynálezu je příprava hydroxylaminových derivátů a jejich solí.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují antiischemickou účinnost.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podobné struktury jsou popsán vC A 67 (str. 6886) 73271g a CA 113 (str. 674) 17169k, které způsobují snížení hladiny cholesterolu. Příprava různých O-arylkyl- a O, N-diaralkylhydroxylaminových sloučenin je popsána v J. Med. Chem., díl 10, str. 556 až 564 (1967). Tyto zahrnují vedle aminů acyl- a aroylhydroxamáty, karbalkoxy- a karbaryloxyhydroxamáty a různé sloučeniny močoviny odvozené od hydroxylaminů. Mnoho těchto sloučenin vykazuje hypocholesteremickou účinnost po orálním podání krysám.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je skupina hydroxylaminových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Ve shora uvedeném vzorci X znamená O, -NH, nebo skupinu obecného vzorce -NR'-, kde R a R' nezávisle znamenají C]_i2 alkylovou, C3_7 cykloalkylovou, fenyl-C^ alkylovou skupinu; kde fenylová skupina je případně substituována atomem halogenu, C^halogenalkylovou, CH alkylovou, Ci_4 alkoxyskupinou nebo nitroskupinou; nebo 5-6 členný heterocykl obsahující dusík v kruhu,
R1 je H nebo Ci_4 alkanoylová skupina,
R2 je H nebo hydroxyskupina, případně acylovaná Ci_4 alkanoylovou skupinou, a
R3 znamená skupinu obecného vzorce -N(R4)R5, kde R4 a R5 mohou být navzájem nezávisle H, Ci_8 alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce -C(O)-NH-R, kde R má význam definovaný shora nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 6-členný heterocykl, který může obsahovat jeden další heteroatom vybraný z dusíku a kyslíku a který je případně substituován Ci_8 alkylovou skupinou nebo fenyl-CM alkylovou skupinou.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou jako aktivní složku.
-1 CZ 295547 B6
Ještě dalším předmětem vynálezu jsou způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Tyto sloučeniny se mohou připravit jakýmkoliv způsobem známým ve stavu techniky pro přípravu sloučeniny podobné struktury, přičemž nej výhodnější způsoby zahrnují:
a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená O,
i) sloučenina obecného vzorce II
H2N - O - CH2 - CH - CH2 - R3
(H) kde R2 a R3 mají význam uvedený shora reaguje se sloučeninou obecného vzorce III lí
kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo azidovou skupinu nebo ii) sloučenina obecného vzorce VI
R-O-C
NH - OH reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII
(vii)
nebo iii) sloučenina obecného vzorce VI reaguje se sloučeninou obecného vzorce VIII
CH2 - CH - CH2 - R3 (Vlil) nebo
-2CZ 295547 B6 iv) sloučenina obecného vzorce VI reaguje se sloučeninou obecného vzorce IX
CH2-CH-CH2-Y (IX) \ / o a následně se sloučeninou obecného vzorce RH, kde ve vzorci VI, VII, VIII a IX, R, R2 a R3 mají význam definovaný shora a Y znamená halogen,
b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH-, reaguje sloučenina obecného vzorce II, kde R2 a R3 mají význam uvedený shora se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa
R - N = C = O
R-NH -C
(IVa) , kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo
c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH- nebo -NR'-, reaguje sloučenina obecného vzorce X
O
II
Z - O - O - N - O - CH2 - CH - CH2 - R3
R1 R2 kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený shora a Z znamená alkylovou, aralkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce RNH2 nebo RR'NH, kde R a R' mají význam uvedený shora nebo
d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH-, R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená Ci_8 alkylovou skupinu a R5 znamená skupinu obecného vzorce -C(O)-NH-R, kde R má shora uvedený význam,
i) sloučenina obecného vzorce II, kde R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená Ci_8 alkylovou skupinu, R5 znamená H, a R2 má význam uvedený shora, reaguje s přebytkem sloučeniny obecného vzorce IV nebo IVa, kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo ii) sloučenina obecného vzorce I, kde R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená C| 8 alkylovou skupinu, R5 znamená H a R1, R2 a R3 mají význam uvedený shora, reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa, kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo
e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená —NR'— reaguje sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V \/7 °
N-C /\
RY kde R, R', R2 a R3 mají význam uvedený shora a Y znamená halogen a je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na svoji adiční sůl s kyselinou nebo je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I, kde R1 znamená H a R2 znamená hydroxyskupinu, se přemění na sloučeninu obecného vzorce I, kde R2 znamená Cj_4 acyloxyskupinu nebo R1 znamená Cj_4 acylskupinu a R2 znamená C]_4 acyloxyskupinu a případně následující převedení v sůl.
Výhodnými představiteli různých skupin jsou následující:
Alkylové skupiny a alkylové části alkanoylových skupin uvedených v popise mohou být přímé nebo rozvětvené s kratšími nebo delšími alkylovými částmi.
Alkylová skupina, buď samotná nebo tvořící část kterékoli shora uvedených skupin, může obsahovat 1 až 12 atomů uhlíků. Výhodně počet atomů uhlíku je 1 až 8. Příklady takových skupin zahrnují mezi jiným, methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, .seA-butylovou, pentylovou, hexylovou, heptylovou, oktylovou skupinu a jejich izomery. Výhodné jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, seA-butylová, pentylová, /erc-pentylová a hexylová skupina.
Výhodné alkylové skupiny s delším řetězem obsahující 9 až 12 atomů uhlíku jsou iso- nebo w-nonylová, decylová, undecylová, dodecylová a podobné skupiny.
Cykloalkylová skupina obsahuje výhodně 5 až 7 atomů uhlíku. Takové skupiny jsou například cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.
Heteroaromatický kruh obsahující dusík je 5 nebo 6-členná heteromonocyklická skupina, která je nenasycená a obsahuje 1 až 4 atomy dusíku. Takové skupiny jsou například pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová skupina nebo jejich N-oxidy, pyrimidinylová, pyrazinylová, pyridazinylová, triazolylová, tetrazolylová, triazinylová skupina nebo podobné skupiny.
Cm alkanoylovou skupinou může být např. acetylová, propanoylová nebo podobné skupiny.
R4 a R5 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, výhodně nasycené heterocyklické skupiny např. piperazinovou skupinu, případně substituovanou C|_4 alkylovou skupinou, piperidinovou nebo morfolinovou skupinu a podobné skupiny.
Podle postupu a) se karbamáty obecného vzorce I, kde X znamená O, připraví reakcí vhodných výchozích materiálů. Reakce podle postupu a) varianta i) se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě okolo 0 °C, zatímco ostatní varianty se provádějí výhodně při zvýšené teplotě.
Podle postupu b) se močoviny obecného vzorce I, kde X znamená -NH-, připraví reakcí odpovídajících sloučenin obecných vzorců II a IV nebo IVa, kde R má význam definovaný shora
-4CZ 295547 B6 a Y znamená halogen. Reakce se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle při okolní teplotě.
Podle postupu c) se sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená NH- nebo -NR'-, připraví reakcí sloučenin obecného vzorce X a aminu obecného vzorce RNH2 nebo RR'NH. Reakce se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle a při zvýšené teplotě.
Podle postupu d) se močoviny obecného vzorce I, kde X znamená -NH- připraví, když R3 znamená -N(R4)R5 a R4 znamená C]_8 alkyl a R5 znamená skupinu obecného vzorce C(O)-NHR, kde R má význam definovaný shora.
Při této reakci se sloučenina obecného vzorce II, kde R4 znamená Ci_8 alkyl a R5 znamená H, použije jako výchozí materiál, přičemž 1 mol tohoto materiálu reaguje s alespoň dvěma moly sloučenin obecného vzorce IV nebo IVa. Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle při teplotě místnosti.
Podle postupu e) se močoviny obecného vzorce I, kde X znamená -NR'-, připraví reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce II a IV, kde R má význam definovaný shora. Reakce se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle při teplotě místnosti. Je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se může převést na monoacylovaný (R2 = Cjm acyloxy) nebo diacylovaný (R1 = Cm acyl, R2 = C]_4 acyloxy) derivát. Acylace se výhodně provádí odpovídajícím derivátem výhodné C2_4 alifatické karboxylové kyseliny schopné acylace.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I mohou být také ve formě organických nebo anorganických solí.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují antiischemickou účinnost.
Na anestetizovaných krysách byla zkoumána reperfuzí indukovaná arytmie (vantrikulární tachykardie KT a ventrikulární fibrilace KF). Myokardinální ischemie byla vyvolána stlačením koronární arterie na 5 minut a po jeho uvolnění desetiminutovou reperfuzí srdce. Kontinuálně bylo sledováno ECG a změna průměrného trvání KT a KF pod vlivem testovaných sloučenin byla sledována v prvních 3 minutách po reperfuzí. Bylo také sledováno přežívání. Testované sloučeniny byly podávány intravenózně v dávce 1 mg/kg před stlačením koronární arterie.
Experimentální výsledky získané podáváním některých reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny dále.
Sloučenina č. 4 5 6 7 15 16 23 kontr.
Přežití % 67 67 100 86 60 83 80 0
Vasorelaxační účinek sloučenin podle vynálezu byl zkoušen in vitro na torakální aortě získané z králíka (Am. J. Physiol. 257: 1327-1333 (1989).
Agregační inhibiční účinek byl demonstrován na venálních vzorcích krve odebraných lidským pacientům. Ke vzorkům byl přidán citrát sodný a o 10 minut později byly centrifugovány při 1000 ot/min. V takto získaných preparátech bohatých na krevní destičky byla indukována agregace přidáním ADP (kontrola) a různé koncentrace testovaných sloučenin byly přidány k preparátům před přidáním ADP a byla zaznamenána křivka závislosti účinku na dávce a stanovena koncentrace inhibující agregaci na 50 % (ED50).
Experimentální výsledky získané přidáním některých reprezentativních sloučenin jsou uvedeny dále:
| č. sloučeniny | In vitro | |
| vasorelaxace EC50 (mol) | antiagregace EC50 mol | |
| 6. | 1,9 xlO’4 | 1,5 x 10'3 |
| 7. | 1,0 xlO’4 | 0,9 x 10'3 |
| 16. | 4,5x10'4 | 0,71 x 10’3 |
| 19. | 3,8 x 10’5 | 0,34 x 10‘3 |
| 23. | 1,9 xlO’4 | 0,43 x 10‘3 |
| Referenční materiál | (1) 8,3 x 10’5 | (2) 1,5 x 10'3 |
(1) Bepridyl [Eur. J. Pharm. 166: (1989) 241^19] (2) Molsidomin (Takeda)
Vynález je podrobněji ilustrován následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-Fenyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
0-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 40 ml chloroformu a za míchání se přidá 1,09 ml (0,01 mol) fenylisokyanátu. Reakce se sleduje chromatografícky. Ke konci reakce se roztok odpaří a olejový zbytek se čistí chromatografícky. Získaný olej se krystaluje z diethyletheru. Výtěžek 0,6 g (20 %). Teplota tání 101 až 103 °C.
IČ (KBr): 3288, 2935, 1678, 1601, 1551, 1501, 1448, 1333, 1250, 1094, 1038, 903, 866, 754, 694 cm’1.
‘H-NMR (CDC13): 8,95 (1H, š, s, CONHO), 8,5 - 7,6 (1H, š,s, NHCONHO), 7,55 (2xlH, t, J=7,3 Hz), 7,27 (2xlH, t) a 7,05 (1H, t, J=7,3 Hz), (fenyl o-m-p), 4,05 (1H, m, CH-OH), 3,96 - 3,77 (1H, dd, J=11,1 a = 2,4 Hz; 1H, dd, J=11,1 a 7,6 Hz, OCH2), 2,7 - 2,2 (6H, m), 1,55 (4H, m) a 1,46 (2H, m), (piperidin).
13C-NMR (CDCIj): 158,5 (s, C=O); 138,2, 128,8 (d), 119,3 (d) és 123,2 (d) (difenyl i-o-m-p); 79,4 (t, OCH2); 64,0 (d, CH-OH); 59,8 (t, CH-CH2-N); 54,5 (t), 25,8 (t) a 24,0 (t) (piperidin)
Analýza C]5H23N3O3.0,5H2O:
Vypočteno: C 59,0 %, H 7,5 %, N 14,0 %; Nalezeno: C 59,6 %, H 7,9 %, N 13,9 %.
Příklad 2
N-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)ethylkarbamát
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 40 ml chloroformu za míchání a po kapkách a při teplotě 0 °C se přidá 0,95 ml (0,01 mol) ethylchlorformiátu v 10 ml chloroformu. Po 1 hodině se reakční směs promyje 40 ml 10% roztoku uhličitanu
-6CZ 295547 B6 sodného a organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření se získaný surový produkt čistí chromatografícky. Takto získaný olej se krystaluje z etheru. Výtěžek 0,75 g (30 %). Teplota tání 108 až 110 °C.
IČ (KBr): 3225, 2943, 2654, 2542, 1739, 1458, 1379, 1331, 1256, 1171, 1115, 1059, 974, 955, 862 cm1.
Ή-NMR (CDC13): 10,6 (2xlH, š, NH + OH); 4,50 (1H, m, CH-OH); 4,17 (2H, q, J=7,l Hz, CH3CH2); 3,92 - 3,86 (1H, dd, J=10,6 a = 4,8 Hz; 1H, dd, J=10,6 a = 5,7 Hz, OCH2); 3,27 - 3,05 (1H, dd, J=13,2 a = 1,7 Hz; 1H, dd, J=13,2 a = 9,1 Hz, CH-CH2-N); 3,20 (4H, m), 1,96 (4H, m), 1,65 (2H, m) (piperidin); 1,27 (3H, t, J=7,l Hz, CH3).
13C-NMR (CDC13): 158,2 (s, C=O); 77,8 (t, OCH2); 63,8 (d, CH-OH); 61,9 (t) a 60,5 (t) (CH3CH2+CH-CH2-N); 54,5 (t), 23,2 (t) a 22,1 (t) (piperidin); 14,5 (q, CH3).
Analýza C]]H22N2O4.2H2O:
Vypočteno: C 46,8 %, H 7,9 %, N 9,9 % Nalezeno: C 47,4 %, H 8,0 %, N 9,8 %.
Shora uvedená sloučenina se také připraví dvěma alternativními postupy:
I) 1,68 g (0,03 mol) hydroxidu draselného se rozpustí v 30 ml ethanolu a přidá se 1,05 g (0,01 mol) N-hydroxyurethanu. Po 0,5 hodinovém míchání se přidá po kapkách 1,62 g (0,01 mol) l-chlor-3-piperidino-2-propanolu v 10 ml ethanolu a směs se vaří po dobu 6 hodin. Sraženina chloridu draselného se odfiltruje a roztok se odpaří a takto získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografíí. Získaný olej se krystaluje z etheru a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 1,42 g (58 %).
II) 5,25 (0,05 mol) N-hydroxyurethanu se rozpustí v 50 ml čistého a suchého dimethylformamidu a potom se přidá 1,0 g (0,025 mol) práškového hydroxidu sodného a 4,7 ml (0,05 mol) terciárního butanolu. K takto získané suspenzi se přidá za míchání při teplotě 50 °C 7,8 g (0,055 mol) N-(2,3-epoxypropyl)piperidinu [J.A.C.S. 80: 1257-9 (1958)]. Míchání pokračuje po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C a poté následuje odpaření ve vakuu. Zbytek se převede do 50 ml ethanolu, sraženina chloridu sodného se odfiltruje a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografíí. Po krystalizaci z etheru se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 8,9 g (72 %).
Příklad 3
N-Isopropyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí za míchání v 25 ml absolutního chloroformu a potom se přidá 0,98 ml (0,01 mol) isopropylisokyanátu. Reakce se sleduje chromatografícky. Ke konci reakce se roztok odpaří a olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí. Získaný olejovitý zbytek se krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Výtěžek: 1,0 g (39 %). Teplota tání: 78 až 79 °C (ze směsi methanolu a etheru).
IČ (KBr): 3242,3055, 2938, 2953,2012, 1651, 1584, 1486, 1387, 1310, 1177, 1090, 1059, 1043, 949 cm-1.
Ή-NMR (DMSO-dé): 8,98 (1H, s, CONH); 6,76 (1H, d, J=7,9Hz, CHNHCO); 5,02 (1H, s, OH); 3,95 - 3,65 (3H, m, CHNH, CHOH, OCH2); 3,55 (1H, dd, >10,5 a =7,5 Hz, OCH2); 2,35
-7CZ 295547 B6 (4H, m, piperidin); 2,27 (2H, d, J=6,3 Hz, CH2N); 1,6-1,3 (6H, m, piperldin); 1,1 (6H, d, J=6,6 Hz, CH3)2.
13C-NMR (DMSO-d6): 159,2 (s, C=O); 79,1 (t, OCH2); 65,2 (d, CHOH); 61,3 (t, CHCH2N); 545, (t, piperidin); 40,5 (d, CH(CH3)2); 25,4 (t) a 23,7 (t) (piperidin); 22,6 (q, CH3); 22,5 (q, CH3).
Analýza: Ci2H25N3O3:
Vypočteno: C 55,6 %, H 9,7 %, N 16,2 %, Nalezeno: C 55,6 %, H 9,3 %, N, 16,0 %.
Příklad 4
N-n-Propyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 30 ml chloroformu za míchání a přidá se 0,95 ml (0,01 mol) w-propylisokyanátu. Po 1 hodině se přidá dalších 0,3 ml (3,17 mmol) n-propylisokyanátu a směs se míchá další 1 hodinu. Roztok se odpaří a získaný olej se čistí sloupcovou chromatografíí. Výtěžek 1,3 g (50 %).
IČ (KBr): 3319, 2934, 2878, 2802, 1666, 1551, 1456, 1393, 1308, 1155, 1092, 1040, 993, 889, 793 cm'1.
‘H-NMR (DMSO-dé): 8,98 (1H, s, NH); 6,95 (1H, J=5,8 Hz, CH2NHCO); 4,9 (1H, š, s, OH); 3,81 (1H, m, CHOH); 3,74 (1H, dd, J = 10,4 a = 3,2 Hz, OCH2); 3,56 (1H, dd, J=10,4 a = 7,1 Hz, OCH2); 3,05 (2H, q, J=6,4 Hz, CH2NH); 2,35 (4H, m, piperidin); 2,24 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2N); 1,57 - 1,25 (6H, m, piperidin); 1,55 - 1,25 (2H, m, CH3CH2); 0,84 (3H, t, J=7,4 Hz, CH3).
13C-NMR (DMSO-d6): 159,9 (s, CO); 79,1 (t, OCH2), 65,2 (d, CHOH); 61,4 (t, CH2N); 54,5 (t, piperidin); 40,3 (t, CH2NH); 25,3 (e); 23,7 (t), és 22,7 (t) (CH3CH2 + piperidin); 11,0 (q, CH3)2.
Shora uvedená sloučenina se také připraví následujícím alternativním způsobem:
N-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)ethylkarbamát (2,46 g, 0,01 mol) se rozpustí v 30 ml absolutního tetrahydrofuranu a přidá se 2,1 (0,015 mol) triethylaminu a poté za míchání a po kapkách 0,82 ml (0,59 g, 0,01 mol) w-propylaminu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se vaří po dobu 72 hodin a potom se odpaří. Zbytek se čistí chromatografícky a získaný materiál se krystaluje z petroletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 2,4 g (65 %).
Příklad 5
N-Cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí za míchání v 40 ml absolutního chloroformu a 1,29 g (0,01 mol) cyklohexylisokyanátu. Po 24 hodinách se reakční směs odpaří a zbytek se krystaluje s methanolem. Výtěžek: 2,8 g (67%). Teplota tání: 108 až 110 °C (z methanolu).
IČ (KBr): 3319, 2387, 3188, 2930, 2853, 2797, 1637, 1574, 1452, 1354, 1331, 1300, 1101,1098, 991 cm’1.
-8CZ 295547 B6 ’Η-NMR (DMSO-dé): 8,75 (1H, s, CONHO); 6,52 (1H, d, J=7,7Hz, CHNHCO); 4,71 (1H, s, CHOH); 3,80 (1H, m, CHOH); 3,76 (1H, dd, J=10,4 Hz a =3,1 Hz, OCH2); 3,57 (1H, dd, J=10,4 a 7,2 Hz, OCH2); 3,45 (1H, , CHNH); 2,37 (4H, t, J=4,8 Hz) a 1,9-1,6 (4H, m) (piperidin); 1,6-1,3 (6H, m, piperidin); 1,3-1,1 (6H, m, cyklohexyl).
13C-NMR (DMSO-dé): 159,2 (s, CO); 79,1 (t, OCH2); 65,2 (d, CHOH); 61,3 (t, CHCH2N); 54,5 (t, piperidin): 47,4 (d, CHNH); 32,6 (t), 32,5 (t), 25,0 (t), 24,3 (t) a 23,7 (t) (cyklohexyl); 25,4 (t), 24,3 (t) a 23,7 (t) (piperidin).
Analýza Ci2H23N3O3.O,5 H2O
Vypočteno: C 58,4 %, H 8,5 %, N 13,6 %; Nalezeno: C 58,8 %, H 9,3 %, N, 13,7 %.
Příklad 6
N-n-Hexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylaminu (1,85 g, 0,011 mol) se rozpustí v 30 ml chloroformu a za míchání se přidá 1,17 ml (0,011 mol) «-hexylisokyanátu. Po 3 hodinách se reakční směs odpaří a čistí se sloupcovou chromatografíí. Takto získaný olej se krystaluje pomalu v mrazáku a po krystalizací z petroletheru se získá bílá látka. Výtěžek: 0,9 g (27 %). Teplota tání 50 až 52 °C.
IČ (KBr): 3310, 2932, 2858, 2804, 1666, 1551, 1454, 1377, 1306, 1092, 1040, 995, 791, 725, 604 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6): 8,97 (1H, s, NH); 6,91 (1H, t, J=5,8 Hz, NH); 4,89 (1H, s, OH); 3,82 (1H, m, CHOH); 3,72 (1H, dd, J=10,4 a =3,3 Hz, OCH2); 3,56 (1H, dd, J=10,4 a =7,1 Hz, OCH2); 3,05 (2H, q, CH2NH); 2,50 (4H, m, piperidin); 2,23 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2N); 1,55 - 1,3 (2H, m) a 1,27 (6H, m) ((CH2)4, hexyl); 1,55 - 1,25 (6H, m, piperidin); 0,86 (3H, t, J=6,4 Hz, CH3).
13C-NMR (DMSO-d6): 159,8 (s, CO); 79,0 (t, OCH2); 65,2 (d, CHOH); 61,4 (t, CHCH2N); 54,5 (t, piperidin); 38,5 (t, CH2NH); 30,8 (t), 25,7 (t) a 21,8 (t) ((CH2)4); 25,3 (t) a 23,7 (t)(piperidin); 13,7 (q, CH3).
Analýza: Ci5Hi3N3O3:
Vypočteno: C 59,8 %, H 10,4 %, N 13,9 %;
Nalezeno. C 60,0 %, H 10,1 %, N 13,9 %.
Příklad 7
N-(3-Chlorfenyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,0 g, 11,48 mmol) se rozpustí v 40 ml chloroformu a potom se přidá 1,4 ml (11,48 mmol) 3-chlorfenylisokyanátu a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Reakční směs se odpaří a čistí se sloupcovou chromatografíí a olej se krystalizuje z etheru.
Výtěžek: 1,3 g (34 %). Teplota tání: 117 až 118 °C.
-9CZ 295547 B6
IČ (KBr): 3250, 2939, 2900, 1670, 1597, 1551, 1491, 1429, 1329, 1252, 1119, 972, 775, 718, 700 cm'1.
Ή-NMR (DMSO-d6): 9,7 (1H, s, CONHO); 9,3 (1H, s, NH); 7,7 (1H, br, s), 7,44 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz) a 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), (fenyl); 5,35 (1H, s, OH); 4,0 - 3,8 (2H, m, CHOH, OCH2); 3,69 (1H, dd, J = 10,7 a = 7,9 Hz, OCH2); 3,27 (2H, d, J = 6,2 Hz, CHCH2N); 2,36 (4H, m), a 1,55 - 1,25 (6H, m) (piperidin).
13C-NMR (DMSO-d6): 157,1 (s, CO); 140,4 (s), 132,9 (s), 130,1 (d), 121,9 (d), 117,9 (d) a 117,0 (d)(fenyl); 79,8 (t, OCH2); 61,2 (t, CHCH2N); 54,5 (t), 25,4 (t) a 23,7 (t)(piperidin).
Analýza: C15H22C1N303.0,5H20
Vypočteno: C 53,9 %, H 6,9 %, N 12,5 %;
Nalezeno: C 53,9 %, H 6,8 %, N 12,3 %.
Příklad 8
N-Methyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidmopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,47 g, 0,0142 mol) se rozpustí ve 40 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 0,84 ml (0,0142 mol) methylisokyanátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C. Potom se roztok odpaří a rozetře se s etherem. Výtěžek 2,5 g (76 %). Teplota tání 98 až 101 °C.
IČ (KBr): 3356, 3217, 2943, 1658, 1556, 1414, 1377, 1292, 1132, 1092, 984, 908, 779, 741, 636 cm'1.
Ή-NMR (DMSO-d6): 9,0 (1H, s, CONHO); 6,91 (1H, q, J = 4,5 Hz, CH3NHCO); 4,82 (1H, š, s, OH); 3,8 (1H, m, CHOH); 3,75-3,5 (2H, dd, OCH2); 2,62 (3H, d, CH3N); 2,32 (m, 4H, piperidin); 2,25 (2H, d, CHCH2N); 1,6-1,3 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-dé): 160,4 (s, CO); 78,9 (t, OCH2); 65,2 (d, CHOH); 61,5 (t, CH2N); 54,5 (t, piperidin); 25,54 (q, CH3N); 25,3 (t) a 23,7 (t)(piperidin).
Analýza: CioH2iN303:
Vypočteno: C 51,9 %, H 9,2 %, N 18,2 %;
Nalezeno: C 51,7 %, H 9,2 %, N 18,6 %.
Shora uvedená sloučenina se rovněž připraví podle následujícího alternativního způsobu:
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 50 ml absolutního chloroformu a za míchání a při teplotě 5 °C se přidá 0,94 g (0,01 mol) N-ethylkarbamoylchloridu v 10 ml chloroformu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a následuje promytí 2 x 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 1 x 20 ml vody. Chloroformová vrstva se suší nad síranem hořečnatým a po filtraci sušicího činidla se roztok odpaří. Zbytek se rozetře s etherem a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 1,9 g (82 %).
-10CZ 295547 B6
Příklad 9
N-terc-Butyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,53 g, 0,0145 mol) se rozpustí ve 40 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,66 ml (0,0145 mol) fórc-butylisokyanátu. Směs se míchá 2,5 hodin. Potom se roztok odpaří a zbytek se rozetře s petroletherem a čistí se sloupcovou chromatografíí. Olejový zbytek se krystaluje z petroletheru. Výtěžek 1,5 g (38 %). Teplota tání 71 až 73 °C.
IČ (KBr): 3314, 2945, 2916, 1651, 1555, 1460, 1393, 1384, 1335, 1254, 1111, 988, 903, 839, 781 cm'1.
’Η-NMR (DMSO-d6): 8,78 (1H, s, CONHO); 6,6 (1H, s, CNHCO); 4,9 (1H, š, s, OH); 3,8 (1H, m, CHOH); 3,55 - 3,45 (2H, dd, OCH2); 2,3 (m, 4H, piperidin); 2,25 (2H, d, CH2N); 1,5 - 1,3 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-d6): 159,2 (s, CO); 79,1 (t, OCH2); 65,0 (d, CHOH); 61,2 (t, CH2N); 54,5 (t, piperidin); 49,2 (s, (CH3)3C); 28,6 (q, (CH3)3C); 25,3 (t) a 23,7 (t) (piperidin).
Analýza: Ci3H37N3O3:
Vypočteno: C 57,1 %, H 9,9 %, N 15,4 %;
Nalezeno: C 56,9 %, H 9,9 %, N 15,8 %.
Příklad 10
N-(4-Methoxyfenyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,53 g, 0,0145 mol) se rozpustí v 40 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,9 ml (0,0145 mol) 4-methoxyfenylisokyanátu. Po 3 hodinách se roztok odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí. Získaný olej se krystaluje z diethyletheru.
Výtěžek: 2,0 g (42 %). Teplota tání 103 až 104 °C.
IČ (KBr): 3398, 3183, 3098, 2943, 2837, 1691, 1596, 1537, 1514, 1486, 1302, 1229, 982, 899, 831 cm-1.
’Η-NMR (DMSO-de): 9,4 (1H, s, CONHO); 8,9 (1H, s, NHCONHO); 7,41 (2H, d) a 6,85 (2H, d) (fenyl), 5,25 (1H, š, s, OH); 3,85 (1H, m, CHOH); 3,7 (3H, s, OCH3); 3,83 - 3,5 (2H, dd, OCH2); 2,33 (4H, m, piperidin); 2,29 (2H, d, CH2N); 1,46- 1,35 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-d6): 157,6 (s, CO); 154,7 (s), 131,7 (s), 120,5 (d) a 113,6 (d) (fenyl); 79,6 (t,OCH2); 65,3 (d, CHOH); 61,2 (t, CH2N); 54,9 (q, OCH3); 54,5 (t), 25,4 (t) a 23,8 (t) (piperidin).
Analýza: Ci6H25N3O4:
Vypočteno: C 59,4 %, H 7,8 %, N 13,0 %;
Nalezeno: C 59,1 %, H 8,0 %, N 13,8 %.
-11 CZ 295547 B6
Příklad 11
N-Benzyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,53 g, 0,0145 mol) se rozpustí ve 40 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,8 ml (0,0145 mol) benzylisokyanátu. Směs se míchá po dobu 2 hodin, roztok se odpaří a zbytek se krystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Výtěžek 2,1 g (47 %). Teplota tání 100 až 101 °C.
IČ (KBr): 3320, 3000, 2910, 1660, 1530, 1370, 1190, 1155, 1125, 1105, 1085, 976, 780, 695 cm1.
’Η-ΝΜβ. (DMSO-d6): 9,20 (1H, s, CONHO); 7,50 (1H, t, CH2NHCO); 7,32 - 7,22 (5H, m, fenyl); 4,9 (1H, š, s, OH); 4,30 (2H, d, J=6,l Hz, CH2NCO); 3,81 (1H, m, CHOH); 3,75 (1H, dd, OCH2); 3,63 (1H, dd, OCH2); 2,34-2,2 (6H, m, CH2N); 1,44 - 1,33 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-d6): 159,9 (s, CO); 140,0 (s); 127,9 (d); 126,6 (d) a 126,41 (d)(fenyl); 79,2 (t, OCH2); 65,2 (s, CHOH); 61,5 (CHCH2N); 42,0 (t, PhCH2N); 25,3 (t), a 23,7 (t) (piperidin).
Analýza: Ci6H25N3O3.
Vypočteno: C 62,5 %, H 8,2 %, N 13,7 %;
Nalezeno: C 62,5 %, H 8,0 %, N 13,4 %.
Příklad 12
Hydrochlorid N-isopropyl-N'-[2-hydroxy-3-(4-benzylpiperazino)propoxy]močoviny
O-[2-Hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperazino)propyl]hydroxylamin (2,65 g, 0,01 mol) se rozpustí v 50 ml absolutního chloroformu a po kapkách a za míchání se přidá 1 ml (0,01 mol) isopropylisokyanátu a potom se míchá další 3 hodiny. Získaný olej se odpaří a získá se 3,5 g olejovitého produktu. Sloučenina uvedená v názvu se získá z oleje přidáním kyseliny chlorovodíkové v etheru. Výtěžek 2,4 g.
Rekrystalizací dihydrochloridu (1 g) v ethylacetátu se získá 0,85 g bílé látky. Teplota tání: 208 až 212 °C (ethylacetát, rozklad).
IČ (KBr): 3337, 3297, 3165, 2972, 2864, 1657, 1551, 1445, 1420, 1358, 951, 926, 746, 696 cm'1.
Ή-NMR (DMSO-d6): 13-12 (1H, š, s, NH); 12-11 (ÍH, š, s, NH); 9,15 (1H, š, s, CONHO); 7,7 (2H, m) a 7,5 (3H, fenyl, o, m + p); 6,72 (1H, d, J=8,0 Hz, CHNHCONH); 4,7 - 4,2 (3H, m, OCH2CH); 3,9 - 3,0 (13H, m, CHNH + CHCH2N + piperazin, NCH2-fenyl); 1,12 (6H, d, J=6,4 Hz, 2 x CH3).
13C-NMR (DMSO-d6): 158,9 (s, NHCO); 131,2 (d), 129,3 (d) a 128,6 (d) (fenyl); 77,2 (t, OCH2); 62,9 (d, CHOH); 40,6 (d, CHNH); 60-58, 50-46 (piperazin); 22,5 (q, CH3).
Analýza: Ci8H32N4O3.0,5H2O:
Vypočteno: C 50,0 %, H 7,7 %, N, 12,9 %;
Nalezeno: C 50,2 %, H, 7,6 %, N 13,2 %.
-12CZ 295547 B6
Příklad 13
N-tórc-Butyl-N'-(2-hydroxy-3-diethylaminopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-diethylaminopropyl)hydroxylamin se rozpustí v 40 ml absolutního chloroformu a po kapkách se přidá 3,08 ml (0,027 mol) /erc-butylisokyanátu. Směs se míchá při teplotě místnosti a odpaří se. Získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografíí. Takto získaný materiál v olejové formě se nechá krystalovat v mrazáku. Krystaly se odfiltrují a rozetřou se s petroletherem. Výtěžek: 1,44 g (20 %). Teplota tání 58 až 61 °C.
IČ (KBr): 3325, 2965, 2934, 1670, 1549, 1460, 1393, 1386, 1323, 1236, 1092, 1067, 991, 783 cm’1.
‘H-NMR (DMSO-d6): 8,63 (1H, bd, s, CONHO); 6,35 (1H, bd, s, (CH3)3CNHCO); 3,81 (1H, dd, J=11,2 a =2,9 Hz, OCH2); 3,60 (1H, dd, J=11,2 a =8,1 Hz, OCH2); 3,8 - 3,7 (1H, m, CHOH, překrytí); 2,55 (4H, q, J=7,2 Hz, CH2CH3); 2,42 (2H, d, J=6,3 Hz, CHCH2N); 1,32 (9H, s, (CH3)3C); 0,97 (6H, t, J=7,2 Hz, CH2CH3).
13C-NMR (DMSO-dé): 159,2 (s, NHCO); 79,0 (t, OCH2); 65,9 (d, CHOH); 55,5 (t, CHCH2N); 49,2 (s, (CH3)3C); 47,0 (t, 2 x NCH2CH3); 28,6 (q, (CH3)3C); 11,5 (q, CH2CH3).
Příklad 14
N'-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)benzylkarbamát
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí ve 40 ml absolutního chloroformu a potom se po kapkách a při teplotě 0 °C přidá 1,41 ml (0,01 mol) benzylchlorformiátu. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 4 hodin a přidá se další díl 1,41 ml (0,01 mol) benzylchlorformiátu a míchání pokračuje další 2 hodiny. K reakční směsi se přidá 1,4 ml (0,01 mol) triethylaminu a směs se míchá 4 hodiny a následuje odpaření a čištění sloupcovou chromatografíí. Tak se získá světle žlutý olej. Výtěžek 1,62 g (53 %).
‘H-NMR (DMSO-dé): 10,4 (1H, š, s, NH); 7,35 - 7,3 (5H, m, fenyl); 5,1 (2H, PhCH2O); 4,5 (1H, d, CHOH); 3,81 - 3,6 (3H, m, OCH2 + CHOH); 2,4 - 2,2 (6H, m) a 1,4-1,2 (6H, m) (piperidin).
13C-NMR (DMSO-d6): 156,7 (s, CO); 142,3 (s); 128,2 (d), 127,8 (d), 127,7 (d), 126,4 (d) a 126,2 (d)(fenyl); 79,2 (t, OCH2); 65,7 (t, PhCH2O); 65,3 (d, CHOH); 61,5 (t, CHCH2N); 54,5 (t), 25,3 (t) és 23,69 (t)(piperidin).
Sloučenina uvedená v názvu se může rovněž připravit následujícím alternativním způsobem:
3,1 g (0,02 mol) benzylesteru kyseliny N-hydroxykarbaminové a 2,24 g (0,04 mol) hydroxidu sodného se rozpustí ve směsi 10 ml vody a 3 ml dimethylsulfoxidu, k roztoku se přidá při teplotě 0 °C a za míchání 3,1 ml (3,7 g, 0,04 mol) epichlorhydrinu a směs se míchá po dobu 8 hodin při této teplotě. Potom se přidá 20 ml vody a následuje extrakce 4 x 20 ml ethylacetátu, spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí 1 x 20 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a roztok se odpaří. Získaný olej se rozpustí ve 40 ml diethyletheru a přidá se 19,7 ml (17 g, 0,2 mol) piperidinu a 15 ml 4N hydroxidu sodného. Směs se vaří 5 hodin, vrstvy se oddělí a etherová vrstva se promyje 2 x 20 ml nasyceného fyziologického roztoku, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Olejový zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 4,1 g (67 %).
- 13 CZ 295547 B6
Příklad 15
N“Cyklohexyl-N'-{2-hydroxy-3-[N-(cyklohexylkarbamoyl)-N-Zerc-butylamino]propoxy}močovina
O-(2-Hydroxy-3-fórc-butylaminopropyl)hydroxylamin (2,65 g, 0,01812 mol) se rozpustí v 50 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 4,6 ml (0,3624 mol) cyklohexylisokyanátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, zpracuje se aktivním uhlím, filtruje se a roztok se odpaří. Získaný světle žlutý olej se krystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Výsledek 3,3 g (44 %). Teplota tání: 151 až 152 °C.
IČ (KBr): 3312, 2932, 2854, 1668, 1616, 1555, 1450, 1393, 1364, 1354, 1252, 1220, 1130, 941, 891 cm’1.
’Η-NMR (DMSO-dé): 9,01 (1H, s, CONHO); 6,68 a 6,64 (1H, d, >8,7 Hz; 1H, d, >8,1 Hz, 2 x CHNH); 6,25 (1H, d, J=4,3 Hz, OH); 3,75 (1H, m, CHOH); 3,70 (1H, dd, >10,2 a =3,5 Hz) a 3,55 (1H, dd, >10,2 a =7,0 Hz) (OCH2CH); 3,40 (2xlH, m, cyklohexyl); 3,25 (1H, d, >16,0 Hz) a 3,00 (1H, dd, >16,0 Hz, >8,6 Hz) (CHCH2N); 1,8 - 1,4 (2 x 4H, m, cyklohexyl); 1,29 (9H, s, CH3); 1,4 - 0,9 (2 x 6H, m, cyklohexyl).
13C-NMR (DMSO-d6): 159,3 (s) a 159,0 (s) (CO); 78,1 (t, OCH2); 70,4 (d, CHOH); 54,9 (s, C(CH3)3); 48,1 (t, CHCH2H); 44,6 (d) a 44,5 (d) (cyklohexyl); další signály: 33,0 (t); 32,7 (t); 32,6 (t); 28,4 (q, CH3); 25,2 (t); 25,0 (t); 24,3 (t); 24,1 (t).
Sloučenina uvedená v názvu se rovněž připraví následujícím alternativním způsobem:
N-cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-N-/erc-butylaminopropoxy)močovina (2,88 g, 0,01 mol) se rozpustí v 50 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,25 g (0,01 mol) cyklohexylisokyanátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, zpracuje se aktivním uhlím potom se filtruje a roztok se odpaří. Získaný olej se krystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 3,1 g (75 %).
Příklad 16
N-n-Hexyl-N'-(3-piperidinopropoxy)močovina
0-(3-Piperidinopropyl)hydroxylamin (1,37 g, 8,6 mmol) se rozpustí v 25 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 0,92 g (8,6 mmol) w-hexylisokyanátu. Reakce se sleduje chromatograficky. Po 1 dni se přidá další část w-hexylisokyanátu (0,46 ml, 4,33 mmol) a směs se míchá 2 hodiny. Chloroformová vrstva se promyje 20 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody a suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a roztok se odpaří. Výtěžek 2,1 g (85 %).
IČ (KBr): 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666,1543, 1486, 1377, 1308, 1155, 1134,1076 cm’1.
’Η-NMR (CDC13): 8,12 (1H, š, s, NH); 6,3 (1H, t, >5,6 Hz, CH2NHCO); 3,85 (2H, t, >5,9 Hz, OCH2); 3,27 (2H, dd, >7,1 a =5,6 Hz, CH2NH); 2,3 (6H, m, piperidin); 1,85 (2H, m, OCH2CH2CH2); 1,7 - 1,2 (14H, m, piperidin + CH3(CH2)4); 0,92 (3H, t, >6,7 Hz, CH3).
13C-NMR (CDC13); 160,3 (s, CO); 76,5 (t,OCH2); 56,2 (t, OCH2CH2CH2N); 54,4 (t, piperidin);
39,5 (t, CH2NH); 31,4 (t), 30,2 (t), 26,4 (t), 25,6 (t), 25,4 (t), 24,2 (t) a 22,4 (t) (piperidin + OCH2CH2CH2 + CH3(CH2)4); 13,8 (q, CH3).
-14CZ 295547 B6
Příklad 17
Hydrochlorid N-cyklohexyl-N'-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxy)močoviny
N-cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina (0,67 g, 2,238 mol) se rozpustí v 25 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 0,23 ml (2,462 mmol) anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá přes noc a poté se odpaří. Hydrochloridová sůl se připraví ze získaného oleje působením kyseliny chlorovodíkové v etheru. Výtěžek 0,56 g (66 %). Teplota tání 184 až 186 °C.
IČ (KBr): 3381, 3211, 2935, 2854, 2739, 2664, 2548, 1744, 1730, 1672, 1531, 1450, 1371, 1242, 1229 cm’1.
‘H-NMR (DMSO-d6): 10,7 (1H, š, s, NH*); 9,2 (1H, s, CONHO); 6,62 (1H, d, J=8,2 Hz, CNHCO); 5,38 (1H, m, CHO-CO); 3,87 (2H, d, J = 4,7 Hz, OCH2); 3,4 (5H, m); 2,9 (2H, m); 2,12 (3H, s, COCH3); 2,0 - 1,4 (10H, m); 1,45 - 0,95 (6H,m).
13C-NMR (DMSO-d6): 169,7 (s, COCH3); 158,7 (s, CO); 74,3 (t, OCH2); 65,9 (d, CHOCO); 55,8 (t), 523,9 (t), 52,1 (t), 47,8 (d, 2 x cyklohexyl); 24,5 (t), 21,7 (t), 21,0 (q, CH3).
Příklad 18
N-Cyklohexyl-N'-acetyl-N'-(2-acetoxy-3-piperidino)močovina
N-Cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina (1,2 g, 4,01 mmol) se rozpustí v 10 ml (0,106 mmol) a acetanhydridu, přidá se 0,1 ml pyridinu a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se odpaří, rozpustí se ve 30 ml chloroformu a potom se chloroformová vrstva promyje 10 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody a suší se přes síran hořečnatý, filtruje se a odpaří. Výtěžek 1,2 g.
IČ (KBr): 3296, 2934, 2854, 2787, 1730, 1660, 1520, 1452, 1371, 1317, 1236, 1040, 891, 750, 621 cm'1.
]H-NMR (DMSO-dé): 7,93 (1H, d, J=7,8 Hz, NH); 5,13 (1H, m, CHO); 4,18 (1H, dd, J=9,9 a =2,9 Hz) a 4,08 (1H, dd, J=9,9 a =6,3 Hz) (NOCH2); 3,54 (1H, m, cyklohexyl CH); 2,5 - 2,3 (6H, m, CH2N, piperidin); 2,27 (3H, s, NCOCH3); 2,02 (3H, s, OCOCH3); 1,9 - 1,1 (16H, m, cyklohexyl + piperidin).
13H-NMR (DMSO-d6): 171,8 (s, NCOCH3); 169,5 (s, OCOCH3); 150,0 (s, NHCON); 75,0 (t,OCH2); 68,5 (d, CHOH); 57,7 (t, CHCH2N); 54,2 (t, piperidin); 48,5 (d, CHNH); 31,9 (t, cyklohexyl); signály dvou kruhů: 25,3 (t), 24,8 (t); 23,6 (t) (cyklohexyl + piperidin); 22,9 (q) a 20,7 (q) (CH3COO a CH3CON).
Příklad 19
N-(3-Nitrofenyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 25 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,64 g (0,01 mol) 3-nitrofenylisokyanátu v 20 ml absolutního chloroformu. Po 1 hodině se reakční směs odpaří a čistí se sloupcovou chromatografií. Získaný olejový zbytek se krystaluje z diethyletheru. Výtěžek: 1,84 g (54 %). Teplota tání 137 až 139 °C.
- 15CZ 295547 B6
IČ (KBr): 3281, 2943, 2818, 1672, 1607, 1560, 1529, 1486, 1437, 1354, 1283, 1115, 802, 739 0111-1.
'H-NMR (DMSO-d6): 9,87 (1H, š, s), a 9,55 (1H, š, s) (2 x NH), 8,57 (1H, t, >2,1 Hz), 7,91 a 7,85 (2 x 1H, dd, >8,2 a =2,1 Hz), 7,58 (1H, t, Ji=J2=8,2 Hz) (fenyl); 5,16 (1H, š, s, OH); 3,95 (1H, m, CHOH); 3,88 (1H, dd, >10,5 a 3,0 Hz) a 3,71 (1H, dd, >10,5 a =7,4 Hz) (OCH2); 2,36 (4H, m. piperidin); 2,30 (2H, d, J=6,3 Hz, CHCH2N); 1,46 (4H, m) a 1,36 (2H, m) (piperidin).
13C-NMR (DMSO-dé): 157,0 (s, CONH); 147,8, 140,2, 129,7, 124,7, 116,7 a 112,6 (fenyl); 79,8 (t, OCH2); 65,4 (d, CHOH); CHCH2N); 54,5 (t), 25,3 (t) a 23,7 (t) (piperidin).
Příklad 20
Maleát N-w-hexyl-N'-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)močoviny
0-(2-Hydroxy-3-morfolinopropyl)hydroxylamin (1,76 g, 0,01 mol) se rozpustí v 25 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,06 ml (0,01 mol) n-hexylisokyanátu. Reakce se sleduje chromatograficky. Po jedné hodině se přidá další díl 0,5 ml (5 mmol) n-hexylisokyanátu a směs se míchá po dobu 2 hodin. Chloroformová vrstva se promyje 20 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody, suší se přes síran hořečnatý a filtruje se a odpaří. Získaný olej (2,57 g) se rozpustí v 15 ml ethylacetátu a izoluje se ve formě soli přidáním ekvivalentního množství (0,98 g) kyseliny maleinové. Výtěžek 2,55 g (61%). Teplota tání 107 až 108 °C (ethylacetát).
IČ (KBr): 3402, 2932, 2860, 1655, 1576, 1493, 1387, 1366, 1194, 1136, 1076, 993, 876, 866, 710, 559 cm'1.
’Η-NMR (DMSO-d6): 9,1 (1H, s, CONHO); 6,87 (1H, t, J=5,7Hz, CH2NHCO); 6,1 (2H, s, kyselina maleinová CH); 4,10 (1H, m, CHOH); 3,80 (2 x 2H, m, morfolin); 3,67 (2H, d, >5,4 Hz, OCH2); 3,2 - 2,9 (8H, m, CH(OH)CH2N + CH3(CH2)4CH2 + morfolin); 1,42 (2H, m, CH3(CH2)3CH2); 1,25 (6H, š, CH3(CH2)3); 0,93 (3H, t, J=6,5 Hz, CH3).
13C-NMR (DMSO-dé): 167,0 kyselina maleinová COOH); 159,7 (s, CONH); 135,1 (d, kyselina maleinová CH); 77,5 (t, OCH2); 63,1 (t, morfolin); 62,6 (d, CHOH); další signály: 58,6 (t), a 51,8 (t) (2 xNCH2); 38,6 (t), 30,7 (t), 29,4 (t), 25,7 (t), 21,8 (t) a 13,6 (q) (hexyl).
Příklad 21
N,N-Difenyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyI)hydroxylamin (0,92 g, 5,28 mmol) se rozpustí v 20 ml absolutního chloroformu a přidá se 1,1 ml (7,92 mmol) triethylaminu a potom po kapkách 1,22 g (5,28 mmol) difenylkarbamoylchloridu v 15 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 72 hodin a pevná vysrážená sůl se odfiltruje a roztok se odpaří. Odpařený zbytek se rozpustí v chloroformu, promyje se 2 x 50 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 2 x 50 ml vody, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří se a čistí se chromatograficky. Takto získaný olej se krystaluje z petroletheru. Výtěžek 1,2 g (61 %). Teplota tání 75 až 78 °C.
IČ (KBr): 3425, 3225, 2932, 2853, 2800, 1645, 1595, 1491, 1450, 1348, 1119, 957, 874, 764, 702 cm’1.
-16CZ 295547 B6 1 Η-NMR (DMSO-d6): 9,50 (1H, š, s, CONHO); 7,35 (4H, m) a 7,20 (6H, m) (fenyl o, m + p); 4,7 (1H, š, s, OH); 3,9 - 3,5 (3H, m, OCH2CH); 2,4-2,1 (6H, m, piperidin, CHCH2N); 1,55 - 1,25 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-d6): 157,5 (s, CO); 142,7 (s), 129,6, 127,6 a 126,5 (fenyl); 79,5 (t, OCH2); 66,0 (d, CHOH); 62,0 (t, CH-CH2-N); 55,1 (t), 25,0 (t) a 24,3 (t) (piperidin).
Příklad 22
N-(3-Pyridyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
4,2 g (0,0284 mol) azidu kyseliny nikotinové se vaří v toluenu pod dusíkem po dobu 8 hodin a potom se přidá 4,95 g (0,0284 mol) O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylaminu a var pokračuje po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí. Získaný olei se krystaluje ze směsi etheru a petroletheru. Výtěžek 1,2 g (14 %). Teplota tání 118 až 120 °C.
Ή-NMR (DMSO-dé): 9,78 a 9,32 (2 x 1H, š, s, NH); 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz, pyridin-2-H); 8,21 (1H, dd, J=4,7 a =1,5 Hz, pyridin-6-H); 7,97 (1H, ddd, J=8,3, 2,4 a 1,5 Hz, pyridin 4-H); 7,32 (1H, dd, J=8,3 a =4,7 Hz, pyridin-5-H); 5,36 (1H, š, s, OH); 3,95 (1H, m, CH); 3,92 (1H, dd, J=10,6 a =3,0 Hz) a 3,70 (1H, dd, J=10,6 a =7,6 Hz) (OCH2); 2,40 (4H, m, piperidin); 2,30 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2H); 1,55 - 1,25 (6H, mm, piperidin).
13C-NMR (DMSO-dĎ): 157,3 (s, CO); 143,3 a 140,5 (2 x d, pyridin-2-6-C); 135,5 (s, pyridin3-C); 125,6 a 123,3 (2 x d, pyridin-4-5-C); 79,8 (t, OCH2); 65,3 (d, CHOH); 61,2 (t, CHCH2);
54,5 (t), 25,3 (t) a 23,8 (t) (piperidin).
Příklad 23
N-Heptyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,23 g, 7,08 mmol) se rozpustí v 30 ml absolutního chloroformu a za míchání a po kapkách se přidá 1,00 g (7,08 mmol) heptylisokyanátu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a potom se odpaří. Získaný olej krystaluje v mrazáku. Krystaly se rozetřou s petroletherem a bílá pevná látka se odfiltruje. Výtěžek: 1,8 g (80,6 %). Teplota tání 49 až 51 °C.
Ή-NMR (CDCIj): 7,62 (1H, š, s, CONHO); 6,74 (1H, t, J=5,3 Hz, CH2-NHCO); 4,2-3,3 (1H, š, s, OH); 3,98 (1H, m, CHOH); 3,85 (1H, dd, Ji=ll,l Hz, J2=2,2 Hz, OCH2); 3,68 (1H, dd, Jj=l 1,1 Hz, J2=7,4 Hz, OCH2); 3,25 (2H, m, CH2-NH); 2,7 - 2,2 (6H, m, piperidin-DH2; a piperidin-N-CH2); 1,7- 1,2(1 OH, m, (CH2)5); 1,7 -1,2 (6H, m, piperidin); 0,8 (3H, t, J = 6,6 Hz, CH3).
13C-NMR (CDC13): 161,0 (s, CONH); 79,0 (t, OCH2); 64,0 (d, CHOH); 60,0 (t, CH(OH)(CH2);
54.5 (t, piperidin-NH2); 39,6 (t, CH2NH); 31,7 (t); 29,7 (t); 28,9 (t); 26,7 (t); 25,9 (t); 24,0 (t);
22.5 (t); (piperidin, -(CH2)5-); 14,0 (q, CH3).
- 17CZ 295547 B6
Příklad 24
N-Oktyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 10,0 mmol) se rozpustí v 30 ml absolutního chloroformu s potom se přidá za míchání 1,55 g (10 mmol) oktylisokanátu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a odpaří se a potom se čistí sloupcovou chromatografíí. Takto získaný materiál se rozevře s petroletherem a bílý pevný produkt se odfiltruje. Výtěžek 2,27 g (68,7 %). Teplota tání 55 až 56 °C.
Ή-NMR (CDC13): 7,72 (1H, s, NH); 6,73 (1H, t, J=5,3 Hz, NH), 4,4-3,6 (1H, s, OH); 3,97 (1H, m, CHOH); 3,88 (1H, dd, J,=ll,l Hz, J2=2,4 Hz, OCH2); 3,67 (1H, dd, Ji=ll,l Hz, J2=7,5 Hz, OCH3); 3,23 (2H, m, CH2NH); 2,57 (2H, m, CHCH2N); 2,4-2,1 (4H, m, piperidin); 1,7-1,2 (6H, m, piperidin); 1,7-1,2 (12H, m, CH3(CH2)6NH); 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz, CH3).
13C-NMR (CDC13): 161,1 (s, CO); 79,0 (t, OCH2), 64,1 (d, CHOH); 59,8 (t, CHCH2N); 54,5 (t, piperidin); 39,6 (t, CH2NH); 31,7 (t); 29,7 (t); 29,2 (t); 29,1 (t); 26,8 (t); 25,9 (t); 24,1 (t), 22,6 (t) (piperidin a CH3(CH2)6CH2NH; 14,0 (q, CH3).
Následující sloučeniny se připraví v podstatě stejným způsobem, jak je popsáno v Příkladu 24:
Příklad 25
N-Pentyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
Výtěžek 85,5 %. Teplota tání 63 až 65 °C.
Příklad 26
N-Pentyl-N'-(3-piperidinopropoxy)močovma (za použití O-(3-piperidinopropyl)hydroxylaminu jako výchozího materiálu). Výtěžek 70,8 %.
Ή-NMR (CDC13): 8,05 (1H, š, s, NH); 6,3 (1H, t, J=5,6 Hz, CH2HCHO); 3,85 (2H, t, J=OCH2); 3,25 (2H, dd, CH2NH); 2,3 (6H, m, piperidin); 1,85 (2H, m, OCH2CH2CH2); 1,7 - 1,2 (12H, m, piperidin + CH3(CH2)3); 0,9 (3H, t, CH3).
13C-NMR (CDC13): 160,3 (s, CO), 75,0 (t, OCH2); 56,2 (t, O, CH2CH2CH2N); 54,5 (t, piperidin); 39,6 (t, CH2NH); 29,9 (t); 29,0 (t); 25,4 (t); 25,3 (t); 24,1 (t); 22,3 (t) (piperidin-OCH2CH2CH2CH3(CH2)3); 13,9 (q, CH3).
Příklad 27
N-(3-Trifluormethylfenyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidmopropoxy)močovina
Výtěžek 60,9 %. Teplota tání 108 až 110 °C.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hydroxylaminové deriváty obecného vzorce IR-X-C n-o-ch2-ch -ch2-r3 (0 kde X znamená O, -NH nebo skupinu obecného vzorce -NR-, kde R a R' nezávisle znamenají C]_i2 alkylovou, C3_7 cykloalkylovou, fenyl-Ci^ alkylovou skupinu; kde fenylová skupina je případně substituována atomem halogenu, Ci_4 halogenalkylovou, Cim alkylovou, Ci_4 alkoxyskupinou nebo nitroskupinou; nebo 5-6 členný heterocyklus obsahující dusík v kruhu,R1 je H nebo Cm alkanoylová skupina,R2 je H nebo hydroxyskupina, případně acylovaná Cim alkanoylovou skupinou, aR3 znamená skupinu obecného vzorce -N(R4)R5, kde R4 a R5 mohou být navzájem nezávisle H, Cj.g alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce -C(O)-NH-R, kde R má význam definovaný shora nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 6-členný heterocyklus, který může obsahovat jeden další heteroatom vybraný z dusíku a kyslíku a který je případně substituován Ci_4 alkylovou skupinou nebo fenyl-Cu alkylovou skupinou, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 2. Hydroxylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená O a R, R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
- 3. Hydroxylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená NH nebo NR' a R, R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
- 4. Hydroxylaminové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde -N(R4)(R5) ve významu R3 znamená piperazinovou skupinu, případně substituovanou Cim alkylovou skupinu; piperidinovou skupinu nebo morfolinovou skupinu.
- 5. Hydroxylaminové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R3 znamená -N(R4)(R5), kde R4 a R5 jsou Ci_8 alkylová skupina.
- 6. Hydroxylaminové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R3 znamená -N(R4)(R5), kde R4 znamená C] 8 alkylovou skupinu s R5 znamená -C(=O)-NH-Rskupinu, kde R má význam uvedený v nároku 1.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je definováno v nárocích 1 až 6, nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.-19CZ 295547 B6
- 8. Způsob přípravy hydroxylaminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde významy substituentů jsou uvedeny v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, žea) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená O,i) se sloučenina obecného vzorce IIH2N - O - CH2 - CH - CH2 - R3 (li) JIR2 kde R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIOIIR-O-C (Πί)}Y kde R má význam uvedený v nároku 1, a Y znamená halogen nebo azidovou skupinu nebo ii) se sloučenina obecného vzorce VINH - OH nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIIY - CH2 - CH - CH2 - R3 (VII) iR2 nebo iii) se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIIICH2 - CH - CH2 - R3 (Vlil)VO nebo-20CZ 295547 B6 iv) se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IXCH2-CH-CH2-Y (IX) \ / o a následně se sloučeninou obecného vzorce R3H, přičemž ve vzorci VI, VII, VIII a IX mají R, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a Y znamená halogen,b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH-, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde R2 a R3 mají význam uvedený shora se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVaR-N=C=O (IV)R-NH -C (IVa) } kde R má význam uvedený v nároku 1 a Y znamená halogen neboc) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH- nebo -NR'-, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XOIIZ - O - C - N - O - CH2 - CH - CH2 - R3 (x) ,R1 R2 kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a Z znamená alkylovou, aralkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce RNH2 nebo RR'NH, kde R a R' mají význam uvedený v nároku 1, nebod) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH-, R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená C)_8 alkylovou skupinu a R5 znamená skupinu obecného vzorce -C(O)-NH-R, kde R má význam uvedený v nároku 1,i) se sloučenina obecného vzorce II, kde R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená C]_8 alkylovou skupinu, R5 znamená H, a R2 má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s přebytkem sloučeniny obecného vzorce IV nebo IVa, kde R má význam uvedený v nároku 1 a Y znamená halogen, nebo ii) se sloučenina obecného vzorce I, kde R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená C)_8 alkylovou skupinu, R5 znamená H a R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa, kde R má význam uvedený v nároku 1 a Y znamená halogen, nebo-21 CZ 295547 B6 (V) ze) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená —NR'— se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V R;//N-e /\RY kde R, R', R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a Y znamená halogen a je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na svoji adiční sůl s kyselinou nebo je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I, kde R1 znamená H a R2 znamená hydroxyskupinu, se přemění na sloučeninu obecného vzorce I, kde R2 znamená C1-4 acyloxyskupinu nebo R1 znamená C]_4 acylskupinu a R2 znamená Ci^ acyloxyskupinu a případně následuje převedení v sůl.
- 9. Použití hydroxylaminových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, jak je definováno v kterémkoliv nároku 1 až 6, pro přípravu farmaceutických prostředků s antiischemickou účinností.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9501756A HU218480B (hu) | 1995-06-15 | 1995-06-15 | Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ401597A3 CZ401597A3 (cs) | 1998-04-15 |
| CZ295547B6 true CZ295547B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=10986948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19974015A CZ295547B6 (cs) | 1995-06-15 | 1996-06-14 | Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6002002A (cs) |
| EP (1) | EP0832079B1 (cs) |
| JP (1) | JP4083800B2 (cs) |
| KR (1) | KR100444780B1 (cs) |
| AT (1) | ATE215075T1 (cs) |
| AU (1) | AU703163B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608929A (cs) |
| CA (1) | CA2221689C (cs) |
| CZ (1) | CZ295547B6 (cs) |
| DE (1) | DE69620175T2 (cs) |
| DK (1) | DK0832079T3 (cs) |
| ES (1) | ES2174077T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960279B1 (cs) |
| HU (1) | HU218480B (cs) |
| IL (1) | IL122141A (cs) |
| IN (1) | IN185781B (cs) |
| PL (1) | PL185592B1 (cs) |
| PT (1) | PT832079E (cs) |
| SI (1) | SI0832079T1 (cs) |
| SK (1) | SK282953B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997000251A1 (cs) |
| YU (1) | YU49419B (cs) |
| ZA (1) | ZA964978B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298542B6 (cs) * | 1996-08-09 | 2007-10-31 | Biorex Kutato és Fejlesztö Rt. | Použití derivátu hydroxylaminu k príprave léciva pro lécbu a prevenci nemocí spojených s dysfunkcí vaskulárních endoteliálních bunek a farmaceutický prípravek tyto látky obsahující |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20022828A3 (cs) * | 2000-02-21 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Deriváty N-hydroxyformamidů substituované piperidinem a piperazinem jako inhibitory metaloproteináz a způsob jejich přípravy |
| IL162941A0 (en) | 2002-01-11 | 2005-11-20 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| WO2005074594A2 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Great Lakes Chemical Corporation | Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers |
| US8318656B2 (en) | 2007-07-03 | 2012-11-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers |
| KR101405103B1 (ko) * | 2014-03-25 | 2014-06-10 | 재 남 우 | 레버식 수동개방기구를 구비하는 초고압 압축가스 개폐장치 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE369944C (de) * | 1918-03-07 | 1923-02-24 | Anilin Fabrikation Ag | Verfahren zur Darstellung von Tetrahydronaphthalin |
| DE2651083A1 (de) * | 1976-11-09 | 1978-05-18 | Hoechst Ag | Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0369944A1 (de) * | 1988-11-18 | 1990-05-23 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Oxadiaminobutane |
| EP0495750A3 (en) * | 1991-01-14 | 1992-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclic hydroxylamine |
-
1995
- 1995-06-15 HU HU9501756A patent/HU218480B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-12 HR HR960279A patent/HRP960279B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-12 IN IN1286DE1996 patent/IN185781B/en unknown
- 1996-06-12 ZA ZA9604978A patent/ZA964978B/xx unknown
- 1996-06-14 PT PT96921009T patent/PT832079E/pt unknown
- 1996-06-14 AU AU62376/96A patent/AU703163B2/en not_active Ceased
- 1996-06-14 US US08/914,115 patent/US6002002A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-14 YU YU36996A patent/YU49419B/sh unknown
- 1996-06-14 WO PCT/HU1996/000033 patent/WO1997000251A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-14 SI SI9630462T patent/SI0832079T1/xx unknown
- 1996-06-14 KR KR1019970709431A patent/KR100444780B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-14 EP EP96921009A patent/EP0832079B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-14 JP JP50282997A patent/JP4083800B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-14 CZ CZ19974015A patent/CZ295547B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 ES ES96921009T patent/ES2174077T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-14 BR BR9608929A patent/BR9608929A/pt active Search and Examination
- 1996-06-14 AT AT96921009T patent/ATE215075T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 IL IL12214196A patent/IL122141A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 DK DK96921009T patent/DK0832079T3/da active
- 1996-06-14 CA CA002221689A patent/CA2221689C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-14 DE DE69620175T patent/DE69620175T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-14 PL PL96324197A patent/PL185592B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 SK SK1713-97A patent/SK282953B6/sk not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298542B6 (cs) * | 1996-08-09 | 2007-10-31 | Biorex Kutato és Fejlesztö Rt. | Použití derivátu hydroxylaminu k príprave léciva pro lécbu a prevenci nemocí spojených s dysfunkcí vaskulárních endoteliálních bunek a farmaceutický prípravek tyto látky obsahující |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64365B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1hnaft(2,3-d)imidazolderivat | |
| PT97422A (pt) | Metodo para a utilizacao de acidos hidroxamicos e n-hidroxi-ureias como anti-inflamatorios e metodo para a sua producao | |
| RU2281282C2 (ru) | Производное пиридин-1-оксида и способы его преобразования в фармацевтически эффективные соединения | |
| IE47481B1 (en) | 1-piperidinophthalazine cardiac stimulants | |
| SU1241987A3 (ru) | Способ получени производных пиперидинопропила или их фармакологически совместимых галогенидов | |
| Foks et al. | Synthesis and tuberculostatic activity of new benzimidazole derivatives | |
| PT98473B (pt) | Processo de preparacao de piperazinas 1,4-dissubstituidas e de composicoes farmaceuticas | |
| CZ295547B6 (cs) | Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| HU207295B (en) | Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| US5134151A (en) | 2-picolylamine derivatives | |
| IL103229A (en) | Imidazolylmethyl-pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0847999B1 (fr) | Dérivés de N-benzylpipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0273401A1 (en) | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent | |
| CN106608824B (zh) | 芳酸酯类化合物及其制备方法和用途 | |
| DE3709796C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diarylpiperidyl-1,4-dihydropyridin-dicarbon-säurederivaten | |
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| MXPA97010172A (en) | Derivatives of anti-ischemic hydroxylamine and pharmaceutical compositions | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| PL91401B1 (cs) | ||
| GB2104889A (en) | Phenethylpiperidine compounds | |
| HU191938B (en) | Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates | |
| KR800000411B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| CS249525B2 (cs) | Způsob výroby dihydropyridinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090614 |