CZ295547B6 - Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents

Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ295547B6
CZ295547B6 CZ19974015A CZ401597A CZ295547B6 CZ 295547 B6 CZ295547 B6 CZ 295547B6 CZ 19974015 A CZ19974015 A CZ 19974015A CZ 401597 A CZ401597 A CZ 401597A CZ 295547 B6 CZ295547 B6 CZ 295547B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
piperidine
Prior art date
Application number
CZ19974015A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ401597A3 (cs
Inventor
Mária Kürthy
Nagy Istvánné Udvardy
László Ürögdi
Ede Márványos
Mihály Barabás
László Jaszlits
Katalin Bíró
Andrea Jednákovits
Hegedüs Erzsébet Radványné
Original Assignee
Biorex Kutato És Fejleszto Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Kutato És Fejleszto Rt. filed Critical Biorex Kutato És Fejleszto Rt.
Publication of CZ401597A3 publication Critical patent/CZ401597A3/cs
Publication of CZ295547B6 publication Critical patent/CZ295547B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Hydroxylaminové deriváty vzorce I, kde X znamená O, -NH nebo skupinu obecného vzorce -NR'-, kde R a R' nezávisle znamenají C.sub.1-12 .n.alkylovou, C.sub.3-7.n. cykloalkylovou, fenyl-C.sub.1-4.n. alkylovou skupinu, kde fenylová skupina je případně substituována, nebo 5-6 členný heterocyklus obsahující dusík v kruhu, R.sup.1.n. je H nebo C.sub.1-4.n. alkanoylová skupina, R.sup.2.n. je H nebo hydroxyskupina, případně acylovaná C.sub.1-4.n. alkanoylovou skupinou, a R.sup.3.n. znamená skupinu obecného vzorce -N(R.sup.4.n.)R.sup.5.n., kde R.sup.4.n. a R.sup.5.n. mohou být navzájem nezávisle H, C.sub.1-8.n. alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce -C(O)-NH-R, kde R má význam definovaný shora, nebo R.sup.4.n. a R.sup.5 .n.spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 6-členný heterocyklus, který může obsahovat jeden další heteroatom vybraný z dusíku a kyslíku a který je případně substituován, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Dalším předmětem řešení je způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu farmaceutických prostředků s antiischemickou účinností.ŕ

Description

Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových hydroxylaminových derivátů obecného vzorce I
R-X-C
N - O - CH2 - CH - CH2 - R3
O)
jejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceutických prostředků, které je obsahují jako aktivní složku. Dalším předmětem vynálezu je příprava hydroxylaminových derivátů a jejich solí.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují antiischemickou účinnost.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podobné struktury jsou popsán vC A 67 (str. 6886) 73271g a CA 113 (str. 674) 17169k, které způsobují snížení hladiny cholesterolu. Příprava různých O-arylkyl- a O, N-diaralkylhydroxylaminových sloučenin je popsána v J. Med. Chem., díl 10, str. 556 až 564 (1967). Tyto zahrnují vedle aminů acyl- a aroylhydroxamáty, karbalkoxy- a karbaryloxyhydroxamáty a různé sloučeniny močoviny odvozené od hydroxylaminů. Mnoho těchto sloučenin vykazuje hypocholesteremickou účinnost po orálním podání krysám.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je skupina hydroxylaminových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Ve shora uvedeném vzorci X znamená O, -NH, nebo skupinu obecného vzorce -NR'-, kde R a R' nezávisle znamenají C]_i2 alkylovou, C3_7 cykloalkylovou, fenyl-C^ alkylovou skupinu; kde fenylová skupina je případně substituována atomem halogenu, C^halogenalkylovou, CH alkylovou, Ci_4 alkoxyskupinou nebo nitroskupinou; nebo 5-6 členný heterocykl obsahující dusík v kruhu,
R1 je H nebo Ci_4 alkanoylová skupina,
R2 je H nebo hydroxyskupina, případně acylovaná Ci_4 alkanoylovou skupinou, a
R3 znamená skupinu obecného vzorce -N(R4)R5, kde R4 a R5 mohou být navzájem nezávisle H, Ci_8 alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce -C(O)-NH-R, kde R má význam definovaný shora nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 6-členný heterocykl, který může obsahovat jeden další heteroatom vybraný z dusíku a kyslíku a který je případně substituován Ci_8 alkylovou skupinou nebo fenyl-CM alkylovou skupinou.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou jako aktivní složku.
-1 CZ 295547 B6
Ještě dalším předmětem vynálezu jsou způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Tyto sloučeniny se mohou připravit jakýmkoliv způsobem známým ve stavu techniky pro přípravu sloučeniny podobné struktury, přičemž nej výhodnější způsoby zahrnují:
a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená O,
i) sloučenina obecného vzorce II
H2N - O - CH2 - CH - CH2 - R3
(H) kde R2 a R3 mají význam uvedený shora reaguje se sloučeninou obecného vzorce III lí
kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo azidovou skupinu nebo ii) sloučenina obecného vzorce VI
R-O-C
NH - OH reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII
(vii)
nebo iii) sloučenina obecného vzorce VI reaguje se sloučeninou obecného vzorce VIII
CH2 - CH - CH2 - R3 (Vlil) nebo
-2CZ 295547 B6 iv) sloučenina obecného vzorce VI reaguje se sloučeninou obecného vzorce IX
CH2-CH-CH2-Y (IX) \ / o a následně se sloučeninou obecného vzorce RH, kde ve vzorci VI, VII, VIII a IX, R, R2 a R3 mají význam definovaný shora a Y znamená halogen,
b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH-, reaguje sloučenina obecného vzorce II, kde R2 a R3 mají význam uvedený shora se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa
R - N = C = O
R-NH -C
(IVa) , kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo
c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH- nebo -NR'-, reaguje sloučenina obecného vzorce X
O
II
Z - O - O - N - O - CH2 - CH - CH2 - R3
R1 R2 kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený shora a Z znamená alkylovou, aralkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce RNH2 nebo RR'NH, kde R a R' mají význam uvedený shora nebo
d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH-, R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená Ci_8 alkylovou skupinu a R5 znamená skupinu obecného vzorce -C(O)-NH-R, kde R má shora uvedený význam,
i) sloučenina obecného vzorce II, kde R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená Ci_8 alkylovou skupinu, R5 znamená H, a R2 má význam uvedený shora, reaguje s přebytkem sloučeniny obecného vzorce IV nebo IVa, kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo ii) sloučenina obecného vzorce I, kde R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená C| 8 alkylovou skupinu, R5 znamená H a R1, R2 a R3 mají význam uvedený shora, reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa, kde R má význam uvedený shora a Y znamená halogen nebo
e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená —NR'— reaguje sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V \/7 °
N-C /\
RY kde R, R', R2 a R3 mají význam uvedený shora a Y znamená halogen a je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na svoji adiční sůl s kyselinou nebo je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I, kde R1 znamená H a R2 znamená hydroxyskupinu, se přemění na sloučeninu obecného vzorce I, kde R2 znamená Cj_4 acyloxyskupinu nebo R1 znamená Cj_4 acylskupinu a R2 znamená C]_4 acyloxyskupinu a případně následující převedení v sůl.
Výhodnými představiteli různých skupin jsou následující:
Alkylové skupiny a alkylové části alkanoylových skupin uvedených v popise mohou být přímé nebo rozvětvené s kratšími nebo delšími alkylovými částmi.
Alkylová skupina, buď samotná nebo tvořící část kterékoli shora uvedených skupin, může obsahovat 1 až 12 atomů uhlíků. Výhodně počet atomů uhlíku je 1 až 8. Příklady takových skupin zahrnují mezi jiným, methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, .seA-butylovou, pentylovou, hexylovou, heptylovou, oktylovou skupinu a jejich izomery. Výhodné jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, seA-butylová, pentylová, /erc-pentylová a hexylová skupina.
Výhodné alkylové skupiny s delším řetězem obsahující 9 až 12 atomů uhlíku jsou iso- nebo w-nonylová, decylová, undecylová, dodecylová a podobné skupiny.
Cykloalkylová skupina obsahuje výhodně 5 až 7 atomů uhlíku. Takové skupiny jsou například cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.
Heteroaromatický kruh obsahující dusík je 5 nebo 6-členná heteromonocyklická skupina, která je nenasycená a obsahuje 1 až 4 atomy dusíku. Takové skupiny jsou například pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová skupina nebo jejich N-oxidy, pyrimidinylová, pyrazinylová, pyridazinylová, triazolylová, tetrazolylová, triazinylová skupina nebo podobné skupiny.
Cm alkanoylovou skupinou může být např. acetylová, propanoylová nebo podobné skupiny.
R4 a R5 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, výhodně nasycené heterocyklické skupiny např. piperazinovou skupinu, případně substituovanou C|_4 alkylovou skupinou, piperidinovou nebo morfolinovou skupinu a podobné skupiny.
Podle postupu a) se karbamáty obecného vzorce I, kde X znamená O, připraví reakcí vhodných výchozích materiálů. Reakce podle postupu a) varianta i) se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě okolo 0 °C, zatímco ostatní varianty se provádějí výhodně při zvýšené teplotě.
Podle postupu b) se močoviny obecného vzorce I, kde X znamená -NH-, připraví reakcí odpovídajících sloučenin obecných vzorců II a IV nebo IVa, kde R má význam definovaný shora
-4CZ 295547 B6 a Y znamená halogen. Reakce se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle při okolní teplotě.
Podle postupu c) se sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená NH- nebo -NR'-, připraví reakcí sloučenin obecného vzorce X a aminu obecného vzorce RNH2 nebo RR'NH. Reakce se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle a při zvýšené teplotě.
Podle postupu d) se močoviny obecného vzorce I, kde X znamená -NH- připraví, když R3 znamená -N(R4)R5 a R4 znamená C]_8 alkyl a R5 znamená skupinu obecného vzorce C(O)-NHR, kde R má význam definovaný shora.
Při této reakci se sloučenina obecného vzorce II, kde R4 znamená Ci_8 alkyl a R5 znamená H, použije jako výchozí materiál, přičemž 1 mol tohoto materiálu reaguje s alespoň dvěma moly sloučenin obecného vzorce IV nebo IVa. Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle při teplotě místnosti.
Podle postupu e) se močoviny obecného vzorce I, kde X znamená -NR'-, připraví reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce II a IV, kde R má význam definovaný shora. Reakce se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle při teplotě místnosti. Je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se může převést na monoacylovaný (R2 = Cjm acyloxy) nebo diacylovaný (R1 = Cm acyl, R2 = C]_4 acyloxy) derivát. Acylace se výhodně provádí odpovídajícím derivátem výhodné C2_4 alifatické karboxylové kyseliny schopné acylace.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I mohou být také ve formě organických nebo anorganických solí.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují antiischemickou účinnost.
Na anestetizovaných krysách byla zkoumána reperfuzí indukovaná arytmie (vantrikulární tachykardie KT a ventrikulární fibrilace KF). Myokardinální ischemie byla vyvolána stlačením koronární arterie na 5 minut a po jeho uvolnění desetiminutovou reperfuzí srdce. Kontinuálně bylo sledováno ECG a změna průměrného trvání KT a KF pod vlivem testovaných sloučenin byla sledována v prvních 3 minutách po reperfuzí. Bylo také sledováno přežívání. Testované sloučeniny byly podávány intravenózně v dávce 1 mg/kg před stlačením koronární arterie.
Experimentální výsledky získané podáváním některých reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny dále.
Sloučenina č. 4 5 6 7 15 16 23 kontr.
Přežití % 67 67 100 86 60 83 80 0
Vasorelaxační účinek sloučenin podle vynálezu byl zkoušen in vitro na torakální aortě získané z králíka (Am. J. Physiol. 257: 1327-1333 (1989).
Agregační inhibiční účinek byl demonstrován na venálních vzorcích krve odebraných lidským pacientům. Ke vzorkům byl přidán citrát sodný a o 10 minut později byly centrifugovány při 1000 ot/min. V takto získaných preparátech bohatých na krevní destičky byla indukována agregace přidáním ADP (kontrola) a různé koncentrace testovaných sloučenin byly přidány k preparátům před přidáním ADP a byla zaznamenána křivka závislosti účinku na dávce a stanovena koncentrace inhibující agregaci na 50 % (ED50).
Experimentální výsledky získané přidáním některých reprezentativních sloučenin jsou uvedeny dále:
č. sloučeniny In vitro
vasorelaxace EC50 (mol) antiagregace EC50 mol
6. 1,9 xlO’4 1,5 x 10'3
7. 1,0 xlO’4 0,9 x 10'3
16. 4,5x10'4 0,71 x 10’3
19. 3,8 x 10’5 0,34 x 10‘3
23. 1,9 xlO’4 0,43 x 10‘3
Referenční materiál (1) 8,3 x 10’5 (2) 1,5 x 10'3
(1) Bepridyl [Eur. J. Pharm. 166: (1989) 241^19] (2) Molsidomin (Takeda)
Vynález je podrobněji ilustrován následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-Fenyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
0-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 40 ml chloroformu a za míchání se přidá 1,09 ml (0,01 mol) fenylisokyanátu. Reakce se sleduje chromatografícky. Ke konci reakce se roztok odpaří a olejový zbytek se čistí chromatografícky. Získaný olej se krystaluje z diethyletheru. Výtěžek 0,6 g (20 %). Teplota tání 101 až 103 °C.
IČ (KBr): 3288, 2935, 1678, 1601, 1551, 1501, 1448, 1333, 1250, 1094, 1038, 903, 866, 754, 694 cm’1.
‘H-NMR (CDC13): 8,95 (1H, š, s, CONHO), 8,5 - 7,6 (1H, š,s, NHCONHO), 7,55 (2xlH, t, J=7,3 Hz), 7,27 (2xlH, t) a 7,05 (1H, t, J=7,3 Hz), (fenyl o-m-p), 4,05 (1H, m, CH-OH), 3,96 - 3,77 (1H, dd, J=11,1 a = 2,4 Hz; 1H, dd, J=11,1 a 7,6 Hz, OCH2), 2,7 - 2,2 (6H, m), 1,55 (4H, m) a 1,46 (2H, m), (piperidin).
13C-NMR (CDCIj): 158,5 (s, C=O); 138,2, 128,8 (d), 119,3 (d) és 123,2 (d) (difenyl i-o-m-p); 79,4 (t, OCH2); 64,0 (d, CH-OH); 59,8 (t, CH-CH2-N); 54,5 (t), 25,8 (t) a 24,0 (t) (piperidin)
Analýza C]5H23N3O3.0,5H2O:
Vypočteno: C 59,0 %, H 7,5 %, N 14,0 %; Nalezeno: C 59,6 %, H 7,9 %, N 13,9 %.
Příklad 2
N-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)ethylkarbamát
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 40 ml chloroformu za míchání a po kapkách a při teplotě 0 °C se přidá 0,95 ml (0,01 mol) ethylchlorformiátu v 10 ml chloroformu. Po 1 hodině se reakční směs promyje 40 ml 10% roztoku uhličitanu
-6CZ 295547 B6 sodného a organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření se získaný surový produkt čistí chromatografícky. Takto získaný olej se krystaluje z etheru. Výtěžek 0,75 g (30 %). Teplota tání 108 až 110 °C.
IČ (KBr): 3225, 2943, 2654, 2542, 1739, 1458, 1379, 1331, 1256, 1171, 1115, 1059, 974, 955, 862 cm1.
Ή-NMR (CDC13): 10,6 (2xlH, š, NH + OH); 4,50 (1H, m, CH-OH); 4,17 (2H, q, J=7,l Hz, CH3CH2); 3,92 - 3,86 (1H, dd, J=10,6 a = 4,8 Hz; 1H, dd, J=10,6 a = 5,7 Hz, OCH2); 3,27 - 3,05 (1H, dd, J=13,2 a = 1,7 Hz; 1H, dd, J=13,2 a = 9,1 Hz, CH-CH2-N); 3,20 (4H, m), 1,96 (4H, m), 1,65 (2H, m) (piperidin); 1,27 (3H, t, J=7,l Hz, CH3).
13C-NMR (CDC13): 158,2 (s, C=O); 77,8 (t, OCH2); 63,8 (d, CH-OH); 61,9 (t) a 60,5 (t) (CH3CH2+CH-CH2-N); 54,5 (t), 23,2 (t) a 22,1 (t) (piperidin); 14,5 (q, CH3).
Analýza C]]H22N2O4.2H2O:
Vypočteno: C 46,8 %, H 7,9 %, N 9,9 % Nalezeno: C 47,4 %, H 8,0 %, N 9,8 %.
Shora uvedená sloučenina se také připraví dvěma alternativními postupy:
I) 1,68 g (0,03 mol) hydroxidu draselného se rozpustí v 30 ml ethanolu a přidá se 1,05 g (0,01 mol) N-hydroxyurethanu. Po 0,5 hodinovém míchání se přidá po kapkách 1,62 g (0,01 mol) l-chlor-3-piperidino-2-propanolu v 10 ml ethanolu a směs se vaří po dobu 6 hodin. Sraženina chloridu draselného se odfiltruje a roztok se odpaří a takto získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografíí. Získaný olej se krystaluje z etheru a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 1,42 g (58 %).
II) 5,25 (0,05 mol) N-hydroxyurethanu se rozpustí v 50 ml čistého a suchého dimethylformamidu a potom se přidá 1,0 g (0,025 mol) práškového hydroxidu sodného a 4,7 ml (0,05 mol) terciárního butanolu. K takto získané suspenzi se přidá za míchání při teplotě 50 °C 7,8 g (0,055 mol) N-(2,3-epoxypropyl)piperidinu [J.A.C.S. 80: 1257-9 (1958)]. Míchání pokračuje po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C a poté následuje odpaření ve vakuu. Zbytek se převede do 50 ml ethanolu, sraženina chloridu sodného se odfiltruje a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografíí. Po krystalizaci z etheru se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 8,9 g (72 %).
Příklad 3
N-Isopropyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí za míchání v 25 ml absolutního chloroformu a potom se přidá 0,98 ml (0,01 mol) isopropylisokyanátu. Reakce se sleduje chromatografícky. Ke konci reakce se roztok odpaří a olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí. Získaný olejovitý zbytek se krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Výtěžek: 1,0 g (39 %). Teplota tání: 78 až 79 °C (ze směsi methanolu a etheru).
IČ (KBr): 3242,3055, 2938, 2953,2012, 1651, 1584, 1486, 1387, 1310, 1177, 1090, 1059, 1043, 949 cm-1.
Ή-NMR (DMSO-dé): 8,98 (1H, s, CONH); 6,76 (1H, d, J=7,9Hz, CHNHCO); 5,02 (1H, s, OH); 3,95 - 3,65 (3H, m, CHNH, CHOH, OCH2); 3,55 (1H, dd, >10,5 a =7,5 Hz, OCH2); 2,35
-7CZ 295547 B6 (4H, m, piperidin); 2,27 (2H, d, J=6,3 Hz, CH2N); 1,6-1,3 (6H, m, piperldin); 1,1 (6H, d, J=6,6 Hz, CH3)2.
13C-NMR (DMSO-d6): 159,2 (s, C=O); 79,1 (t, OCH2); 65,2 (d, CHOH); 61,3 (t, CHCH2N); 545, (t, piperidin); 40,5 (d, CH(CH3)2); 25,4 (t) a 23,7 (t) (piperidin); 22,6 (q, CH3); 22,5 (q, CH3).
Analýza: Ci2H25N3O3:
Vypočteno: C 55,6 %, H 9,7 %, N 16,2 %, Nalezeno: C 55,6 %, H 9,3 %, N, 16,0 %.
Příklad 4
N-n-Propyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 30 ml chloroformu za míchání a přidá se 0,95 ml (0,01 mol) w-propylisokyanátu. Po 1 hodině se přidá dalších 0,3 ml (3,17 mmol) n-propylisokyanátu a směs se míchá další 1 hodinu. Roztok se odpaří a získaný olej se čistí sloupcovou chromatografíí. Výtěžek 1,3 g (50 %).
IČ (KBr): 3319, 2934, 2878, 2802, 1666, 1551, 1456, 1393, 1308, 1155, 1092, 1040, 993, 889, 793 cm'1.
‘H-NMR (DMSO-dé): 8,98 (1H, s, NH); 6,95 (1H, J=5,8 Hz, CH2NHCO); 4,9 (1H, š, s, OH); 3,81 (1H, m, CHOH); 3,74 (1H, dd, J = 10,4 a = 3,2 Hz, OCH2); 3,56 (1H, dd, J=10,4 a = 7,1 Hz, OCH2); 3,05 (2H, q, J=6,4 Hz, CH2NH); 2,35 (4H, m, piperidin); 2,24 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2N); 1,57 - 1,25 (6H, m, piperidin); 1,55 - 1,25 (2H, m, CH3CH2); 0,84 (3H, t, J=7,4 Hz, CH3).
13C-NMR (DMSO-d6): 159,9 (s, CO); 79,1 (t, OCH2), 65,2 (d, CHOH); 61,4 (t, CH2N); 54,5 (t, piperidin); 40,3 (t, CH2NH); 25,3 (e); 23,7 (t), és 22,7 (t) (CH3CH2 + piperidin); 11,0 (q, CH3)2.
Shora uvedená sloučenina se také připraví následujícím alternativním způsobem:
N-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)ethylkarbamát (2,46 g, 0,01 mol) se rozpustí v 30 ml absolutního tetrahydrofuranu a přidá se 2,1 (0,015 mol) triethylaminu a poté za míchání a po kapkách 0,82 ml (0,59 g, 0,01 mol) w-propylaminu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se vaří po dobu 72 hodin a potom se odpaří. Zbytek se čistí chromatografícky a získaný materiál se krystaluje z petroletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 2,4 g (65 %).
Příklad 5
N-Cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí za míchání v 40 ml absolutního chloroformu a 1,29 g (0,01 mol) cyklohexylisokyanátu. Po 24 hodinách se reakční směs odpaří a zbytek se krystaluje s methanolem. Výtěžek: 2,8 g (67%). Teplota tání: 108 až 110 °C (z methanolu).
IČ (KBr): 3319, 2387, 3188, 2930, 2853, 2797, 1637, 1574, 1452, 1354, 1331, 1300, 1101,1098, 991 cm’1.
-8CZ 295547 B6 ’Η-NMR (DMSO-dé): 8,75 (1H, s, CONHO); 6,52 (1H, d, J=7,7Hz, CHNHCO); 4,71 (1H, s, CHOH); 3,80 (1H, m, CHOH); 3,76 (1H, dd, J=10,4 Hz a =3,1 Hz, OCH2); 3,57 (1H, dd, J=10,4 a 7,2 Hz, OCH2); 3,45 (1H, , CHNH); 2,37 (4H, t, J=4,8 Hz) a 1,9-1,6 (4H, m) (piperidin); 1,6-1,3 (6H, m, piperidin); 1,3-1,1 (6H, m, cyklohexyl).
13C-NMR (DMSO-dé): 159,2 (s, CO); 79,1 (t, OCH2); 65,2 (d, CHOH); 61,3 (t, CHCH2N); 54,5 (t, piperidin): 47,4 (d, CHNH); 32,6 (t), 32,5 (t), 25,0 (t), 24,3 (t) a 23,7 (t) (cyklohexyl); 25,4 (t), 24,3 (t) a 23,7 (t) (piperidin).
Analýza Ci2H23N3O3.O,5 H2O
Vypočteno: C 58,4 %, H 8,5 %, N 13,6 %; Nalezeno: C 58,8 %, H 9,3 %, N, 13,7 %.
Příklad 6
N-n-Hexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylaminu (1,85 g, 0,011 mol) se rozpustí v 30 ml chloroformu a za míchání se přidá 1,17 ml (0,011 mol) «-hexylisokyanátu. Po 3 hodinách se reakční směs odpaří a čistí se sloupcovou chromatografíí. Takto získaný olej se krystaluje pomalu v mrazáku a po krystalizací z petroletheru se získá bílá látka. Výtěžek: 0,9 g (27 %). Teplota tání 50 až 52 °C.
IČ (KBr): 3310, 2932, 2858, 2804, 1666, 1551, 1454, 1377, 1306, 1092, 1040, 995, 791, 725, 604 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6): 8,97 (1H, s, NH); 6,91 (1H, t, J=5,8 Hz, NH); 4,89 (1H, s, OH); 3,82 (1H, m, CHOH); 3,72 (1H, dd, J=10,4 a =3,3 Hz, OCH2); 3,56 (1H, dd, J=10,4 a =7,1 Hz, OCH2); 3,05 (2H, q, CH2NH); 2,50 (4H, m, piperidin); 2,23 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2N); 1,55 - 1,3 (2H, m) a 1,27 (6H, m) ((CH2)4, hexyl); 1,55 - 1,25 (6H, m, piperidin); 0,86 (3H, t, J=6,4 Hz, CH3).
13C-NMR (DMSO-d6): 159,8 (s, CO); 79,0 (t, OCH2); 65,2 (d, CHOH); 61,4 (t, CHCH2N); 54,5 (t, piperidin); 38,5 (t, CH2NH); 30,8 (t), 25,7 (t) a 21,8 (t) ((CH2)4); 25,3 (t) a 23,7 (t)(piperidin); 13,7 (q, CH3).
Analýza: Ci5Hi3N3O3:
Vypočteno: C 59,8 %, H 10,4 %, N 13,9 %;
Nalezeno. C 60,0 %, H 10,1 %, N 13,9 %.
Příklad 7
N-(3-Chlorfenyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,0 g, 11,48 mmol) se rozpustí v 40 ml chloroformu a potom se přidá 1,4 ml (11,48 mmol) 3-chlorfenylisokyanátu a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Reakční směs se odpaří a čistí se sloupcovou chromatografíí a olej se krystalizuje z etheru.
Výtěžek: 1,3 g (34 %). Teplota tání: 117 až 118 °C.
-9CZ 295547 B6
IČ (KBr): 3250, 2939, 2900, 1670, 1597, 1551, 1491, 1429, 1329, 1252, 1119, 972, 775, 718, 700 cm'1.
Ή-NMR (DMSO-d6): 9,7 (1H, s, CONHO); 9,3 (1H, s, NH); 7,7 (1H, br, s), 7,44 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz) a 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), (fenyl); 5,35 (1H, s, OH); 4,0 - 3,8 (2H, m, CHOH, OCH2); 3,69 (1H, dd, J = 10,7 a = 7,9 Hz, OCH2); 3,27 (2H, d, J = 6,2 Hz, CHCH2N); 2,36 (4H, m), a 1,55 - 1,25 (6H, m) (piperidin).
13C-NMR (DMSO-d6): 157,1 (s, CO); 140,4 (s), 132,9 (s), 130,1 (d), 121,9 (d), 117,9 (d) a 117,0 (d)(fenyl); 79,8 (t, OCH2); 61,2 (t, CHCH2N); 54,5 (t), 25,4 (t) a 23,7 (t)(piperidin).
Analýza: C15H22C1N303.0,5H20
Vypočteno: C 53,9 %, H 6,9 %, N 12,5 %;
Nalezeno: C 53,9 %, H 6,8 %, N 12,3 %.
Příklad 8
N-Methyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidmopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,47 g, 0,0142 mol) se rozpustí ve 40 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 0,84 ml (0,0142 mol) methylisokyanátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C. Potom se roztok odpaří a rozetře se s etherem. Výtěžek 2,5 g (76 %). Teplota tání 98 až 101 °C.
IČ (KBr): 3356, 3217, 2943, 1658, 1556, 1414, 1377, 1292, 1132, 1092, 984, 908, 779, 741, 636 cm'1.
Ή-NMR (DMSO-d6): 9,0 (1H, s, CONHO); 6,91 (1H, q, J = 4,5 Hz, CH3NHCO); 4,82 (1H, š, s, OH); 3,8 (1H, m, CHOH); 3,75-3,5 (2H, dd, OCH2); 2,62 (3H, d, CH3N); 2,32 (m, 4H, piperidin); 2,25 (2H, d, CHCH2N); 1,6-1,3 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-dé): 160,4 (s, CO); 78,9 (t, OCH2); 65,2 (d, CHOH); 61,5 (t, CH2N); 54,5 (t, piperidin); 25,54 (q, CH3N); 25,3 (t) a 23,7 (t)(piperidin).
Analýza: CioH2iN303:
Vypočteno: C 51,9 %, H 9,2 %, N 18,2 %;
Nalezeno: C 51,7 %, H 9,2 %, N 18,6 %.
Shora uvedená sloučenina se rovněž připraví podle následujícího alternativního způsobu:
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 50 ml absolutního chloroformu a za míchání a při teplotě 5 °C se přidá 0,94 g (0,01 mol) N-ethylkarbamoylchloridu v 10 ml chloroformu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a následuje promytí 2 x 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 1 x 20 ml vody. Chloroformová vrstva se suší nad síranem hořečnatým a po filtraci sušicího činidla se roztok odpaří. Zbytek se rozetře s etherem a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 1,9 g (82 %).
-10CZ 295547 B6
Příklad 9
N-terc-Butyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,53 g, 0,0145 mol) se rozpustí ve 40 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,66 ml (0,0145 mol) fórc-butylisokyanátu. Směs se míchá 2,5 hodin. Potom se roztok odpaří a zbytek se rozetře s petroletherem a čistí se sloupcovou chromatografíí. Olejový zbytek se krystaluje z petroletheru. Výtěžek 1,5 g (38 %). Teplota tání 71 až 73 °C.
IČ (KBr): 3314, 2945, 2916, 1651, 1555, 1460, 1393, 1384, 1335, 1254, 1111, 988, 903, 839, 781 cm'1.
’Η-NMR (DMSO-d6): 8,78 (1H, s, CONHO); 6,6 (1H, s, CNHCO); 4,9 (1H, š, s, OH); 3,8 (1H, m, CHOH); 3,55 - 3,45 (2H, dd, OCH2); 2,3 (m, 4H, piperidin); 2,25 (2H, d, CH2N); 1,5 - 1,3 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-d6): 159,2 (s, CO); 79,1 (t, OCH2); 65,0 (d, CHOH); 61,2 (t, CH2N); 54,5 (t, piperidin); 49,2 (s, (CH3)3C); 28,6 (q, (CH3)3C); 25,3 (t) a 23,7 (t) (piperidin).
Analýza: Ci3H37N3O3:
Vypočteno: C 57,1 %, H 9,9 %, N 15,4 %;
Nalezeno: C 56,9 %, H 9,9 %, N 15,8 %.
Příklad 10
N-(4-Methoxyfenyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,53 g, 0,0145 mol) se rozpustí v 40 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,9 ml (0,0145 mol) 4-methoxyfenylisokyanátu. Po 3 hodinách se roztok odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí. Získaný olej se krystaluje z diethyletheru.
Výtěžek: 2,0 g (42 %). Teplota tání 103 až 104 °C.
IČ (KBr): 3398, 3183, 3098, 2943, 2837, 1691, 1596, 1537, 1514, 1486, 1302, 1229, 982, 899, 831 cm-1.
’Η-NMR (DMSO-de): 9,4 (1H, s, CONHO); 8,9 (1H, s, NHCONHO); 7,41 (2H, d) a 6,85 (2H, d) (fenyl), 5,25 (1H, š, s, OH); 3,85 (1H, m, CHOH); 3,7 (3H, s, OCH3); 3,83 - 3,5 (2H, dd, OCH2); 2,33 (4H, m, piperidin); 2,29 (2H, d, CH2N); 1,46- 1,35 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-d6): 157,6 (s, CO); 154,7 (s), 131,7 (s), 120,5 (d) a 113,6 (d) (fenyl); 79,6 (t,OCH2); 65,3 (d, CHOH); 61,2 (t, CH2N); 54,9 (q, OCH3); 54,5 (t), 25,4 (t) a 23,8 (t) (piperidin).
Analýza: Ci6H25N3O4:
Vypočteno: C 59,4 %, H 7,8 %, N 13,0 %;
Nalezeno: C 59,1 %, H 8,0 %, N 13,8 %.
-11 CZ 295547 B6
Příklad 11
N-Benzyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (2,53 g, 0,0145 mol) se rozpustí ve 40 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,8 ml (0,0145 mol) benzylisokyanátu. Směs se míchá po dobu 2 hodin, roztok se odpaří a zbytek se krystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Výtěžek 2,1 g (47 %). Teplota tání 100 až 101 °C.
IČ (KBr): 3320, 3000, 2910, 1660, 1530, 1370, 1190, 1155, 1125, 1105, 1085, 976, 780, 695 cm1.
’Η-ΝΜβ. (DMSO-d6): 9,20 (1H, s, CONHO); 7,50 (1H, t, CH2NHCO); 7,32 - 7,22 (5H, m, fenyl); 4,9 (1H, š, s, OH); 4,30 (2H, d, J=6,l Hz, CH2NCO); 3,81 (1H, m, CHOH); 3,75 (1H, dd, OCH2); 3,63 (1H, dd, OCH2); 2,34-2,2 (6H, m, CH2N); 1,44 - 1,33 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-d6): 159,9 (s, CO); 140,0 (s); 127,9 (d); 126,6 (d) a 126,41 (d)(fenyl); 79,2 (t, OCH2); 65,2 (s, CHOH); 61,5 (CHCH2N); 42,0 (t, PhCH2N); 25,3 (t), a 23,7 (t) (piperidin).
Analýza: Ci6H25N3O3.
Vypočteno: C 62,5 %, H 8,2 %, N 13,7 %;
Nalezeno: C 62,5 %, H 8,0 %, N 13,4 %.
Příklad 12
Hydrochlorid N-isopropyl-N'-[2-hydroxy-3-(4-benzylpiperazino)propoxy]močoviny
O-[2-Hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperazino)propyl]hydroxylamin (2,65 g, 0,01 mol) se rozpustí v 50 ml absolutního chloroformu a po kapkách a za míchání se přidá 1 ml (0,01 mol) isopropylisokyanátu a potom se míchá další 3 hodiny. Získaný olej se odpaří a získá se 3,5 g olejovitého produktu. Sloučenina uvedená v názvu se získá z oleje přidáním kyseliny chlorovodíkové v etheru. Výtěžek 2,4 g.
Rekrystalizací dihydrochloridu (1 g) v ethylacetátu se získá 0,85 g bílé látky. Teplota tání: 208 až 212 °C (ethylacetát, rozklad).
IČ (KBr): 3337, 3297, 3165, 2972, 2864, 1657, 1551, 1445, 1420, 1358, 951, 926, 746, 696 cm'1.
Ή-NMR (DMSO-d6): 13-12 (1H, š, s, NH); 12-11 (ÍH, š, s, NH); 9,15 (1H, š, s, CONHO); 7,7 (2H, m) a 7,5 (3H, fenyl, o, m + p); 6,72 (1H, d, J=8,0 Hz, CHNHCONH); 4,7 - 4,2 (3H, m, OCH2CH); 3,9 - 3,0 (13H, m, CHNH + CHCH2N + piperazin, NCH2-fenyl); 1,12 (6H, d, J=6,4 Hz, 2 x CH3).
13C-NMR (DMSO-d6): 158,9 (s, NHCO); 131,2 (d), 129,3 (d) a 128,6 (d) (fenyl); 77,2 (t, OCH2); 62,9 (d, CHOH); 40,6 (d, CHNH); 60-58, 50-46 (piperazin); 22,5 (q, CH3).
Analýza: Ci8H32N4O3.0,5H2O:
Vypočteno: C 50,0 %, H 7,7 %, N, 12,9 %;
Nalezeno: C 50,2 %, H, 7,6 %, N 13,2 %.
-12CZ 295547 B6
Příklad 13
N-tórc-Butyl-N'-(2-hydroxy-3-diethylaminopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-diethylaminopropyl)hydroxylamin se rozpustí v 40 ml absolutního chloroformu a po kapkách se přidá 3,08 ml (0,027 mol) /erc-butylisokyanátu. Směs se míchá při teplotě místnosti a odpaří se. Získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografíí. Takto získaný materiál v olejové formě se nechá krystalovat v mrazáku. Krystaly se odfiltrují a rozetřou se s petroletherem. Výtěžek: 1,44 g (20 %). Teplota tání 58 až 61 °C.
IČ (KBr): 3325, 2965, 2934, 1670, 1549, 1460, 1393, 1386, 1323, 1236, 1092, 1067, 991, 783 cm’1.
‘H-NMR (DMSO-d6): 8,63 (1H, bd, s, CONHO); 6,35 (1H, bd, s, (CH3)3CNHCO); 3,81 (1H, dd, J=11,2 a =2,9 Hz, OCH2); 3,60 (1H, dd, J=11,2 a =8,1 Hz, OCH2); 3,8 - 3,7 (1H, m, CHOH, překrytí); 2,55 (4H, q, J=7,2 Hz, CH2CH3); 2,42 (2H, d, J=6,3 Hz, CHCH2N); 1,32 (9H, s, (CH3)3C); 0,97 (6H, t, J=7,2 Hz, CH2CH3).
13C-NMR (DMSO-dé): 159,2 (s, NHCO); 79,0 (t, OCH2); 65,9 (d, CHOH); 55,5 (t, CHCH2N); 49,2 (s, (CH3)3C); 47,0 (t, 2 x NCH2CH3); 28,6 (q, (CH3)3C); 11,5 (q, CH2CH3).
Příklad 14
N'-(2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy)benzylkarbamát
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí ve 40 ml absolutního chloroformu a potom se po kapkách a při teplotě 0 °C přidá 1,41 ml (0,01 mol) benzylchlorformiátu. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 4 hodin a přidá se další díl 1,41 ml (0,01 mol) benzylchlorformiátu a míchání pokračuje další 2 hodiny. K reakční směsi se přidá 1,4 ml (0,01 mol) triethylaminu a směs se míchá 4 hodiny a následuje odpaření a čištění sloupcovou chromatografíí. Tak se získá světle žlutý olej. Výtěžek 1,62 g (53 %).
‘H-NMR (DMSO-dé): 10,4 (1H, š, s, NH); 7,35 - 7,3 (5H, m, fenyl); 5,1 (2H, PhCH2O); 4,5 (1H, d, CHOH); 3,81 - 3,6 (3H, m, OCH2 + CHOH); 2,4 - 2,2 (6H, m) a 1,4-1,2 (6H, m) (piperidin).
13C-NMR (DMSO-d6): 156,7 (s, CO); 142,3 (s); 128,2 (d), 127,8 (d), 127,7 (d), 126,4 (d) a 126,2 (d)(fenyl); 79,2 (t, OCH2); 65,7 (t, PhCH2O); 65,3 (d, CHOH); 61,5 (t, CHCH2N); 54,5 (t), 25,3 (t) és 23,69 (t)(piperidin).
Sloučenina uvedená v názvu se může rovněž připravit následujícím alternativním způsobem:
3,1 g (0,02 mol) benzylesteru kyseliny N-hydroxykarbaminové a 2,24 g (0,04 mol) hydroxidu sodného se rozpustí ve směsi 10 ml vody a 3 ml dimethylsulfoxidu, k roztoku se přidá při teplotě 0 °C a za míchání 3,1 ml (3,7 g, 0,04 mol) epichlorhydrinu a směs se míchá po dobu 8 hodin při této teplotě. Potom se přidá 20 ml vody a následuje extrakce 4 x 20 ml ethylacetátu, spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí 1 x 20 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a roztok se odpaří. Získaný olej se rozpustí ve 40 ml diethyletheru a přidá se 19,7 ml (17 g, 0,2 mol) piperidinu a 15 ml 4N hydroxidu sodného. Směs se vaří 5 hodin, vrstvy se oddělí a etherová vrstva se promyje 2 x 20 ml nasyceného fyziologického roztoku, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Olejový zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 4,1 g (67 %).
- 13 CZ 295547 B6
Příklad 15
N“Cyklohexyl-N'-{2-hydroxy-3-[N-(cyklohexylkarbamoyl)-N-Zerc-butylamino]propoxy}močovina
O-(2-Hydroxy-3-fórc-butylaminopropyl)hydroxylamin (2,65 g, 0,01812 mol) se rozpustí v 50 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 4,6 ml (0,3624 mol) cyklohexylisokyanátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, zpracuje se aktivním uhlím, filtruje se a roztok se odpaří. Získaný světle žlutý olej se krystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Výsledek 3,3 g (44 %). Teplota tání: 151 až 152 °C.
IČ (KBr): 3312, 2932, 2854, 1668, 1616, 1555, 1450, 1393, 1364, 1354, 1252, 1220, 1130, 941, 891 cm’1.
’Η-NMR (DMSO-dé): 9,01 (1H, s, CONHO); 6,68 a 6,64 (1H, d, >8,7 Hz; 1H, d, >8,1 Hz, 2 x CHNH); 6,25 (1H, d, J=4,3 Hz, OH); 3,75 (1H, m, CHOH); 3,70 (1H, dd, >10,2 a =3,5 Hz) a 3,55 (1H, dd, >10,2 a =7,0 Hz) (OCH2CH); 3,40 (2xlH, m, cyklohexyl); 3,25 (1H, d, >16,0 Hz) a 3,00 (1H, dd, >16,0 Hz, >8,6 Hz) (CHCH2N); 1,8 - 1,4 (2 x 4H, m, cyklohexyl); 1,29 (9H, s, CH3); 1,4 - 0,9 (2 x 6H, m, cyklohexyl).
13C-NMR (DMSO-d6): 159,3 (s) a 159,0 (s) (CO); 78,1 (t, OCH2); 70,4 (d, CHOH); 54,9 (s, C(CH3)3); 48,1 (t, CHCH2H); 44,6 (d) a 44,5 (d) (cyklohexyl); další signály: 33,0 (t); 32,7 (t); 32,6 (t); 28,4 (q, CH3); 25,2 (t); 25,0 (t); 24,3 (t); 24,1 (t).
Sloučenina uvedená v názvu se rovněž připraví následujícím alternativním způsobem:
N-cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-N-/erc-butylaminopropoxy)močovina (2,88 g, 0,01 mol) se rozpustí v 50 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,25 g (0,01 mol) cyklohexylisokyanátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, zpracuje se aktivním uhlím potom se filtruje a roztok se odpaří. Získaný olej se krystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru a získá se sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 3,1 g (75 %).
Příklad 16
N-n-Hexyl-N'-(3-piperidinopropoxy)močovina
0-(3-Piperidinopropyl)hydroxylamin (1,37 g, 8,6 mmol) se rozpustí v 25 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 0,92 g (8,6 mmol) w-hexylisokyanátu. Reakce se sleduje chromatograficky. Po 1 dni se přidá další část w-hexylisokyanátu (0,46 ml, 4,33 mmol) a směs se míchá 2 hodiny. Chloroformová vrstva se promyje 20 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody a suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a roztok se odpaří. Výtěžek 2,1 g (85 %).
IČ (KBr): 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666,1543, 1486, 1377, 1308, 1155, 1134,1076 cm’1.
’Η-NMR (CDC13): 8,12 (1H, š, s, NH); 6,3 (1H, t, >5,6 Hz, CH2NHCO); 3,85 (2H, t, >5,9 Hz, OCH2); 3,27 (2H, dd, >7,1 a =5,6 Hz, CH2NH); 2,3 (6H, m, piperidin); 1,85 (2H, m, OCH2CH2CH2); 1,7 - 1,2 (14H, m, piperidin + CH3(CH2)4); 0,92 (3H, t, >6,7 Hz, CH3).
13C-NMR (CDC13); 160,3 (s, CO); 76,5 (t,OCH2); 56,2 (t, OCH2CH2CH2N); 54,4 (t, piperidin);
39,5 (t, CH2NH); 31,4 (t), 30,2 (t), 26,4 (t), 25,6 (t), 25,4 (t), 24,2 (t) a 22,4 (t) (piperidin + OCH2CH2CH2 + CH3(CH2)4); 13,8 (q, CH3).
-14CZ 295547 B6
Příklad 17
Hydrochlorid N-cyklohexyl-N'-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxy)močoviny
N-cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina (0,67 g, 2,238 mol) se rozpustí v 25 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 0,23 ml (2,462 mmol) anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá přes noc a poté se odpaří. Hydrochloridová sůl se připraví ze získaného oleje působením kyseliny chlorovodíkové v etheru. Výtěžek 0,56 g (66 %). Teplota tání 184 až 186 °C.
IČ (KBr): 3381, 3211, 2935, 2854, 2739, 2664, 2548, 1744, 1730, 1672, 1531, 1450, 1371, 1242, 1229 cm’1.
‘H-NMR (DMSO-d6): 10,7 (1H, š, s, NH*); 9,2 (1H, s, CONHO); 6,62 (1H, d, J=8,2 Hz, CNHCO); 5,38 (1H, m, CHO-CO); 3,87 (2H, d, J = 4,7 Hz, OCH2); 3,4 (5H, m); 2,9 (2H, m); 2,12 (3H, s, COCH3); 2,0 - 1,4 (10H, m); 1,45 - 0,95 (6H,m).
13C-NMR (DMSO-d6): 169,7 (s, COCH3); 158,7 (s, CO); 74,3 (t, OCH2); 65,9 (d, CHOCO); 55,8 (t), 523,9 (t), 52,1 (t), 47,8 (d, 2 x cyklohexyl); 24,5 (t), 21,7 (t), 21,0 (q, CH3).
Příklad 18
N-Cyklohexyl-N'-acetyl-N'-(2-acetoxy-3-piperidino)močovina
N-Cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina (1,2 g, 4,01 mmol) se rozpustí v 10 ml (0,106 mmol) a acetanhydridu, přidá se 0,1 ml pyridinu a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se odpaří, rozpustí se ve 30 ml chloroformu a potom se chloroformová vrstva promyje 10 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody a suší se přes síran hořečnatý, filtruje se a odpaří. Výtěžek 1,2 g.
IČ (KBr): 3296, 2934, 2854, 2787, 1730, 1660, 1520, 1452, 1371, 1317, 1236, 1040, 891, 750, 621 cm'1.
]H-NMR (DMSO-dé): 7,93 (1H, d, J=7,8 Hz, NH); 5,13 (1H, m, CHO); 4,18 (1H, dd, J=9,9 a =2,9 Hz) a 4,08 (1H, dd, J=9,9 a =6,3 Hz) (NOCH2); 3,54 (1H, m, cyklohexyl CH); 2,5 - 2,3 (6H, m, CH2N, piperidin); 2,27 (3H, s, NCOCH3); 2,02 (3H, s, OCOCH3); 1,9 - 1,1 (16H, m, cyklohexyl + piperidin).
13H-NMR (DMSO-d6): 171,8 (s, NCOCH3); 169,5 (s, OCOCH3); 150,0 (s, NHCON); 75,0 (t,OCH2); 68,5 (d, CHOH); 57,7 (t, CHCH2N); 54,2 (t, piperidin); 48,5 (d, CHNH); 31,9 (t, cyklohexyl); signály dvou kruhů: 25,3 (t), 24,8 (t); 23,6 (t) (cyklohexyl + piperidin); 22,9 (q) a 20,7 (q) (CH3COO a CH3CON).
Příklad 19
N-(3-Nitrofenyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mol) se rozpustí v 25 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,64 g (0,01 mol) 3-nitrofenylisokyanátu v 20 ml absolutního chloroformu. Po 1 hodině se reakční směs odpaří a čistí se sloupcovou chromatografií. Získaný olejový zbytek se krystaluje z diethyletheru. Výtěžek: 1,84 g (54 %). Teplota tání 137 až 139 °C.
- 15CZ 295547 B6
IČ (KBr): 3281, 2943, 2818, 1672, 1607, 1560, 1529, 1486, 1437, 1354, 1283, 1115, 802, 739 0111-1.
'H-NMR (DMSO-d6): 9,87 (1H, š, s), a 9,55 (1H, š, s) (2 x NH), 8,57 (1H, t, >2,1 Hz), 7,91 a 7,85 (2 x 1H, dd, >8,2 a =2,1 Hz), 7,58 (1H, t, Ji=J2=8,2 Hz) (fenyl); 5,16 (1H, š, s, OH); 3,95 (1H, m, CHOH); 3,88 (1H, dd, >10,5 a 3,0 Hz) a 3,71 (1H, dd, >10,5 a =7,4 Hz) (OCH2); 2,36 (4H, m. piperidin); 2,30 (2H, d, J=6,3 Hz, CHCH2N); 1,46 (4H, m) a 1,36 (2H, m) (piperidin).
13C-NMR (DMSO-dé): 157,0 (s, CONH); 147,8, 140,2, 129,7, 124,7, 116,7 a 112,6 (fenyl); 79,8 (t, OCH2); 65,4 (d, CHOH); CHCH2N); 54,5 (t), 25,3 (t) a 23,7 (t) (piperidin).
Příklad 20
Maleát N-w-hexyl-N'-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)močoviny
0-(2-Hydroxy-3-morfolinopropyl)hydroxylamin (1,76 g, 0,01 mol) se rozpustí v 25 ml absolutního chloroformu a za míchání se přidá 1,06 ml (0,01 mol) n-hexylisokyanátu. Reakce se sleduje chromatograficky. Po jedné hodině se přidá další díl 0,5 ml (5 mmol) n-hexylisokyanátu a směs se míchá po dobu 2 hodin. Chloroformová vrstva se promyje 20 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody, suší se přes síran hořečnatý a filtruje se a odpaří. Získaný olej (2,57 g) se rozpustí v 15 ml ethylacetátu a izoluje se ve formě soli přidáním ekvivalentního množství (0,98 g) kyseliny maleinové. Výtěžek 2,55 g (61%). Teplota tání 107 až 108 °C (ethylacetát).
IČ (KBr): 3402, 2932, 2860, 1655, 1576, 1493, 1387, 1366, 1194, 1136, 1076, 993, 876, 866, 710, 559 cm'1.
’Η-NMR (DMSO-d6): 9,1 (1H, s, CONHO); 6,87 (1H, t, J=5,7Hz, CH2NHCO); 6,1 (2H, s, kyselina maleinová CH); 4,10 (1H, m, CHOH); 3,80 (2 x 2H, m, morfolin); 3,67 (2H, d, >5,4 Hz, OCH2); 3,2 - 2,9 (8H, m, CH(OH)CH2N + CH3(CH2)4CH2 + morfolin); 1,42 (2H, m, CH3(CH2)3CH2); 1,25 (6H, š, CH3(CH2)3); 0,93 (3H, t, J=6,5 Hz, CH3).
13C-NMR (DMSO-dé): 167,0 kyselina maleinová COOH); 159,7 (s, CONH); 135,1 (d, kyselina maleinová CH); 77,5 (t, OCH2); 63,1 (t, morfolin); 62,6 (d, CHOH); další signály: 58,6 (t), a 51,8 (t) (2 xNCH2); 38,6 (t), 30,7 (t), 29,4 (t), 25,7 (t), 21,8 (t) a 13,6 (q) (hexyl).
Příklad 21
N,N-Difenyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyI)hydroxylamin (0,92 g, 5,28 mmol) se rozpustí v 20 ml absolutního chloroformu a přidá se 1,1 ml (7,92 mmol) triethylaminu a potom po kapkách 1,22 g (5,28 mmol) difenylkarbamoylchloridu v 15 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 72 hodin a pevná vysrážená sůl se odfiltruje a roztok se odpaří. Odpařený zbytek se rozpustí v chloroformu, promyje se 2 x 50 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 2 x 50 ml vody, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří se a čistí se chromatograficky. Takto získaný olej se krystaluje z petroletheru. Výtěžek 1,2 g (61 %). Teplota tání 75 až 78 °C.
IČ (KBr): 3425, 3225, 2932, 2853, 2800, 1645, 1595, 1491, 1450, 1348, 1119, 957, 874, 764, 702 cm’1.
-16CZ 295547 B6 1 Η-NMR (DMSO-d6): 9,50 (1H, š, s, CONHO); 7,35 (4H, m) a 7,20 (6H, m) (fenyl o, m + p); 4,7 (1H, š, s, OH); 3,9 - 3,5 (3H, m, OCH2CH); 2,4-2,1 (6H, m, piperidin, CHCH2N); 1,55 - 1,25 (6H, m, piperidin).
13C-NMR (DMSO-d6): 157,5 (s, CO); 142,7 (s), 129,6, 127,6 a 126,5 (fenyl); 79,5 (t, OCH2); 66,0 (d, CHOH); 62,0 (t, CH-CH2-N); 55,1 (t), 25,0 (t) a 24,3 (t) (piperidin).
Příklad 22
N-(3-Pyridyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
4,2 g (0,0284 mol) azidu kyseliny nikotinové se vaří v toluenu pod dusíkem po dobu 8 hodin a potom se přidá 4,95 g (0,0284 mol) O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylaminu a var pokračuje po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí. Získaný olei se krystaluje ze směsi etheru a petroletheru. Výtěžek 1,2 g (14 %). Teplota tání 118 až 120 °C.
Ή-NMR (DMSO-dé): 9,78 a 9,32 (2 x 1H, š, s, NH); 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz, pyridin-2-H); 8,21 (1H, dd, J=4,7 a =1,5 Hz, pyridin-6-H); 7,97 (1H, ddd, J=8,3, 2,4 a 1,5 Hz, pyridin 4-H); 7,32 (1H, dd, J=8,3 a =4,7 Hz, pyridin-5-H); 5,36 (1H, š, s, OH); 3,95 (1H, m, CH); 3,92 (1H, dd, J=10,6 a =3,0 Hz) a 3,70 (1H, dd, J=10,6 a =7,6 Hz) (OCH2); 2,40 (4H, m, piperidin); 2,30 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2H); 1,55 - 1,25 (6H, mm, piperidin).
13C-NMR (DMSO-dĎ): 157,3 (s, CO); 143,3 a 140,5 (2 x d, pyridin-2-6-C); 135,5 (s, pyridin3-C); 125,6 a 123,3 (2 x d, pyridin-4-5-C); 79,8 (t, OCH2); 65,3 (d, CHOH); 61,2 (t, CHCH2);
54,5 (t), 25,3 (t) a 23,8 (t) (piperidin).
Příklad 23
N-Heptyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,23 g, 7,08 mmol) se rozpustí v 30 ml absolutního chloroformu a za míchání a po kapkách se přidá 1,00 g (7,08 mmol) heptylisokyanátu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a potom se odpaří. Získaný olej krystaluje v mrazáku. Krystaly se rozetřou s petroletherem a bílá pevná látka se odfiltruje. Výtěžek: 1,8 g (80,6 %). Teplota tání 49 až 51 °C.
Ή-NMR (CDCIj): 7,62 (1H, š, s, CONHO); 6,74 (1H, t, J=5,3 Hz, CH2-NHCO); 4,2-3,3 (1H, š, s, OH); 3,98 (1H, m, CHOH); 3,85 (1H, dd, Ji=ll,l Hz, J2=2,2 Hz, OCH2); 3,68 (1H, dd, Jj=l 1,1 Hz, J2=7,4 Hz, OCH2); 3,25 (2H, m, CH2-NH); 2,7 - 2,2 (6H, m, piperidin-DH2; a piperidin-N-CH2); 1,7- 1,2(1 OH, m, (CH2)5); 1,7 -1,2 (6H, m, piperidin); 0,8 (3H, t, J = 6,6 Hz, CH3).
13C-NMR (CDC13): 161,0 (s, CONH); 79,0 (t, OCH2); 64,0 (d, CHOH); 60,0 (t, CH(OH)(CH2);
54.5 (t, piperidin-NH2); 39,6 (t, CH2NH); 31,7 (t); 29,7 (t); 28,9 (t); 26,7 (t); 25,9 (t); 24,0 (t);
22.5 (t); (piperidin, -(CH2)5-); 14,0 (q, CH3).
- 17CZ 295547 B6
Příklad 24
N-Oktyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 10,0 mmol) se rozpustí v 30 ml absolutního chloroformu s potom se přidá za míchání 1,55 g (10 mmol) oktylisokanátu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a odpaří se a potom se čistí sloupcovou chromatografíí. Takto získaný materiál se rozevře s petroletherem a bílý pevný produkt se odfiltruje. Výtěžek 2,27 g (68,7 %). Teplota tání 55 až 56 °C.
Ή-NMR (CDC13): 7,72 (1H, s, NH); 6,73 (1H, t, J=5,3 Hz, NH), 4,4-3,6 (1H, s, OH); 3,97 (1H, m, CHOH); 3,88 (1H, dd, J,=ll,l Hz, J2=2,4 Hz, OCH2); 3,67 (1H, dd, Ji=ll,l Hz, J2=7,5 Hz, OCH3); 3,23 (2H, m, CH2NH); 2,57 (2H, m, CHCH2N); 2,4-2,1 (4H, m, piperidin); 1,7-1,2 (6H, m, piperidin); 1,7-1,2 (12H, m, CH3(CH2)6NH); 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz, CH3).
13C-NMR (CDC13): 161,1 (s, CO); 79,0 (t, OCH2), 64,1 (d, CHOH); 59,8 (t, CHCH2N); 54,5 (t, piperidin); 39,6 (t, CH2NH); 31,7 (t); 29,7 (t); 29,2 (t); 29,1 (t); 26,8 (t); 25,9 (t); 24,1 (t), 22,6 (t) (piperidin a CH3(CH2)6CH2NH; 14,0 (q, CH3).
Následující sloučeniny se připraví v podstatě stejným způsobem, jak je popsáno v Příkladu 24:
Příklad 25
N-Pentyl-N'-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
Výtěžek 85,5 %. Teplota tání 63 až 65 °C.
Příklad 26
N-Pentyl-N'-(3-piperidinopropoxy)močovma (za použití O-(3-piperidinopropyl)hydroxylaminu jako výchozího materiálu). Výtěžek 70,8 %.
Ή-NMR (CDC13): 8,05 (1H, š, s, NH); 6,3 (1H, t, J=5,6 Hz, CH2HCHO); 3,85 (2H, t, J=OCH2); 3,25 (2H, dd, CH2NH); 2,3 (6H, m, piperidin); 1,85 (2H, m, OCH2CH2CH2); 1,7 - 1,2 (12H, m, piperidin + CH3(CH2)3); 0,9 (3H, t, CH3).
13C-NMR (CDC13): 160,3 (s, CO), 75,0 (t, OCH2); 56,2 (t, O, CH2CH2CH2N); 54,5 (t, piperidin); 39,6 (t, CH2NH); 29,9 (t); 29,0 (t); 25,4 (t); 25,3 (t); 24,1 (t); 22,3 (t) (piperidin-OCH2CH2CH2CH3(CH2)3); 13,9 (q, CH3).
Příklad 27
N-(3-Trifluormethylfenyl)-N'-(2-hydroxy-3-piperidmopropoxy)močovina
Výtěžek 60,9 %. Teplota tání 108 až 110 °C.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Hydroxylaminové deriváty obecného vzorce I
    R-X-C n-o-ch2-ch -ch2-r3 (0 kde X znamená O, -NH nebo skupinu obecného vzorce -NR-, kde R a R' nezávisle znamenají C]_i2 alkylovou, C3_7 cykloalkylovou, fenyl-Ci^ alkylovou skupinu; kde fenylová skupina je případně substituována atomem halogenu, Ci_4 halogenalkylovou, Cim alkylovou, Ci_4 alkoxyskupinou nebo nitroskupinou; nebo 5-6 členný heterocyklus obsahující dusík v kruhu,
    R1 je H nebo Cm alkanoylová skupina,
    R2 je H nebo hydroxyskupina, případně acylovaná Cim alkanoylovou skupinou, a
    R3 znamená skupinu obecného vzorce -N(R4)R5, kde R4 a R5 mohou být navzájem nezávisle H, Cj.g alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce -C(O)-NH-R, kde R má význam definovaný shora nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 6-členný heterocyklus, který může obsahovat jeden další heteroatom vybraný z dusíku a kyslíku a který je případně substituován Ci_4 alkylovou skupinou nebo fenyl-Cu alkylovou skupinou, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Hydroxylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená O a R, R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Hydroxylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená NH nebo NR' a R, R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
  4. 4. Hydroxylaminové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde -N(R4)(R5) ve významu R3 znamená piperazinovou skupinu, případně substituovanou Cim alkylovou skupinu; piperidinovou skupinu nebo morfolinovou skupinu.
  5. 5. Hydroxylaminové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R3 znamená -N(R4)(R5), kde R4 a R5 jsou Ci_8 alkylová skupina.
  6. 6. Hydroxylaminové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R3 znamená -N(R4)(R5), kde R4 znamená C] 8 alkylovou skupinu s R5 znamená -C(=O)-NH-Rskupinu, kde R má význam uvedený v nároku 1.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je definováno v nárocích 1 až 6, nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
    -19CZ 295547 B6
  8. 8. Způsob přípravy hydroxylaminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde významy substituentů jsou uvedeny v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že
    a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená O,
    i) se sloučenina obecného vzorce II
    H2N - O - CH2 - CH - CH2 - R3 (li) J
    I
    R2 kde R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    O
    II
    R-O-C (Πί)}
    Y kde R má význam uvedený v nároku 1, a Y znamená halogen nebo azidovou skupinu nebo ii) se sloučenina obecného vzorce VI
    NH - OH nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
    Y - CH2 - CH - CH2 - R3 (VII) i
    R2 nebo iii) se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII
    CH2 - CH - CH2 - R3 (Vlil)
    V
    O nebo
    -20CZ 295547 B6 iv) se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX
    CH2-CH-CH2-Y (IX) \ / o a následně se sloučeninou obecného vzorce R3H, přičemž ve vzorci VI, VII, VIII a IX mají R, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a Y znamená halogen,
    b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH-, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde R2 a R3 mají význam uvedený shora se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa
    R-N=C=O (IV)
    R-NH -C (IVa) } kde R má význam uvedený v nároku 1 a Y znamená halogen nebo
    c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH- nebo -NR'-, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X
    O
    II
    Z - O - C - N - O - CH2 - CH - CH2 - R3 (x) ,
    R1 R2 kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a Z znamená alkylovou, aralkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce RNH2 nebo RR'NH, kde R a R' mají význam uvedený v nároku 1, nebo
    d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená -NH-, R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená C)_8 alkylovou skupinu a R5 znamená skupinu obecného vzorce -C(O)-NH-R, kde R má význam uvedený v nároku 1,
    i) se sloučenina obecného vzorce II, kde R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená C]_8 alkylovou skupinu, R5 znamená H, a R2 má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s přebytkem sloučeniny obecného vzorce IV nebo IVa, kde R má význam uvedený v nároku 1 a Y znamená halogen, nebo ii) se sloučenina obecného vzorce I, kde R3 znamená -N(R4)R5, R4 znamená C)_8 alkylovou skupinu, R5 znamená H a R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa, kde R má význam uvedený v nároku 1 a Y znamená halogen, nebo
    -21 CZ 295547 B6 (V) z
    e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená —NR'— se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V R;//
    N-e /\
    RY kde R, R', R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a Y znamená halogen a je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na svoji adiční sůl s kyselinou nebo je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I, kde R1 znamená H a R2 znamená hydroxyskupinu, se přemění na sloučeninu obecného vzorce I, kde R2 znamená C1-4 acyloxyskupinu nebo R1 znamená C]_4 acylskupinu a R2 znamená Ci^ acyloxyskupinu a případně následuje převedení v sůl.
  9. 9. Použití hydroxylaminových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, jak je definováno v kterémkoliv nároku 1 až 6, pro přípravu farmaceutických prostředků s antiischemickou účinností.
CZ19974015A 1995-06-15 1996-06-14 Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití CZ295547B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9501756A HU218480B (hu) 1995-06-15 1995-06-15 Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ401597A3 CZ401597A3 (cs) 1998-04-15
CZ295547B6 true CZ295547B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=10986948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19974015A CZ295547B6 (cs) 1995-06-15 1996-06-14 Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6002002A (cs)
EP (1) EP0832079B1 (cs)
JP (1) JP4083800B2 (cs)
KR (1) KR100444780B1 (cs)
AT (1) ATE215075T1 (cs)
AU (1) AU703163B2 (cs)
BR (1) BR9608929A (cs)
CA (1) CA2221689C (cs)
CZ (1) CZ295547B6 (cs)
DE (1) DE69620175T2 (cs)
DK (1) DK0832079T3 (cs)
ES (1) ES2174077T3 (cs)
HR (1) HRP960279B1 (cs)
HU (1) HU218480B (cs)
IL (1) IL122141A (cs)
IN (1) IN185781B (cs)
PL (1) PL185592B1 (cs)
PT (1) PT832079E (cs)
SI (1) SI0832079T1 (cs)
SK (1) SK282953B6 (cs)
WO (1) WO1997000251A1 (cs)
YU (1) YU49419B (cs)
ZA (1) ZA964978B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ298542B6 (cs) * 1996-08-09 2007-10-31 Biorex Kutato és Fejlesztö Rt. Použití derivátu hydroxylaminu k príprave léciva pro lécbu a prevenci nemocí spojených s dysfunkcí vaskulárních endoteliálních bunek a farmaceutický prípravek tyto látky obsahující

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003202104B8 (en) 2002-01-11 2008-10-02 Cytrx Corporation Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
CA2554293A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Great Lakes Chemical Corporation Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers
US8318656B2 (en) 2007-07-03 2012-11-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers
KR101405103B1 (ko) * 2014-03-25 2014-06-10 재 남 우 레버식 수동개방기구를 구비하는 초고압 압축가스 개폐장치

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE369944C (de) * 1918-03-07 1923-02-24 Anilin Fabrikation Ag Verfahren zur Darstellung von Tetrahydronaphthalin
DE2651083A1 (de) * 1976-11-09 1978-05-18 Hoechst Ag Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0369944A1 (de) * 1988-11-18 1990-05-23 Ciba-Geigy Ag Substituierte Oxadiaminobutane
EP0495750A3 (en) * 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ298542B6 (cs) * 1996-08-09 2007-10-31 Biorex Kutato és Fejlesztö Rt. Použití derivátu hydroxylaminu k príprave léciva pro lécbu a prevenci nemocí spojených s dysfunkcí vaskulárních endoteliálních bunek a farmaceutický prípravek tyto látky obsahující

Also Published As

Publication number Publication date
AU6237696A (en) 1997-01-15
ES2174077T3 (es) 2002-11-01
EP0832079A1 (en) 1998-04-01
ZA964978B (en) 1997-02-24
DK0832079T3 (da) 2002-06-03
ATE215075T1 (de) 2002-04-15
AU703163B2 (en) 1999-03-18
KR100444780B1 (ko) 2004-11-26
CA2221689A1 (en) 1997-01-03
PT832079E (pt) 2002-07-31
MX9710172A (es) 1998-07-31
SK171397A3 (en) 1998-06-03
SI0832079T1 (en) 2002-08-31
PL324197A1 (en) 1998-05-11
DE69620175D1 (de) 2002-05-02
YU49419B (sh) 2006-01-16
IL122141A0 (en) 1998-04-05
PL185592B1 (pl) 2003-06-30
HRP960279A2 (en) 1997-12-31
HU9501756D0 (en) 1995-08-28
BR9608929A (pt) 1999-06-15
JP4083800B2 (ja) 2008-04-30
YU36996A (sh) 1998-11-05
HU218480B (hu) 2000-09-28
KR19990022961A (ko) 1999-03-25
DE69620175T2 (de) 2002-08-22
IL122141A (en) 2003-07-06
IN185781B (cs) 2001-04-28
EP0832079B1 (en) 2002-03-27
HUT74621A (en) 1997-01-28
WO1997000251A1 (en) 1997-01-03
CZ401597A3 (cs) 1998-04-15
SK282953B6 (sk) 2003-01-09
US6002002A (en) 1999-12-14
JPH11507662A (ja) 1999-07-06
CA2221689C (en) 2007-08-07
HRP960279B1 (en) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI64365B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1hnaft(2,3-d)imidazolderivat
US5366997A (en) Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
CS240998B2 (en) Production method of 1,4-dihydropiridines
US4188391A (en) 4-[4-(Substituted)piperidino]quinazoline cardiac stimulants
RU2281282C2 (ru) Производное пиридин-1-оксида и способы его преобразования в фармацевтически эффективные соединения
IE47481B1 (en) 1-piperidinophthalazine cardiac stimulants
SU1241987A3 (ru) Способ получени производных пиперидинопропила или их фармакологически совместимых галогенидов
Foks et al. Synthesis and tuberculostatic activity of new benzimidazole derivatives
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
CZ295547B6 (cs) Hydroxylaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
HU207295B (en) Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5134151A (en) 2-picolylamine derivatives
EP0273401A1 (en) Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
EP0257616A2 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US5849745A (en) N-benzylpiperazine compounds
DE3709796C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Diarylpiperidyl-1,4-dihydropyridin-dicarbon-säurederivaten
US4886819A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
MXPA97010172A (en) Derivatives of anti-ischemic hydroxylamine and pharmaceutical compositions
KR860000516B1 (ko) 페네틸피페리딘 화합물의 제조방법
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes
US4092324A (en) Diheterocyclic esters of 4-(1,1-bis-(phenoxy-propionic or -butoyric acid)-cyclohexane)α-methyl substituted
US4010161A (en) Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates
KR800000411B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
CS249525B2 (cs) Způsob výroby dihydropyridinů
JPH05221983A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090614