DD268937A5

DD268937A5 - Verfahren zur herstellung bestimmter sulfonamide und ihre verwendung als antiarrhythmische mittel

Info

Publication number: DD268937A5
Application number: DD87302295A
Authority: DD
Inventors: Edmund J Arrowsmith; Peter E Cross; Geoffrey N Thomas
Original assignee: Pfizer Limited,Gb
Priority date: 1986-05-01
Filing date: 1987-04-30
Publication date: 1989-06-14
Also published as: GB8610668D0; JPS62267250A; LV5466A3; SU1591805A3; ZA873078B; JPH0360814B2; MX6311A; UA6154A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines bestimmten Sulfonamides. Hergestellt werden Verbindungen der Formel (A)und deren Salze, worinRa NO2, NH2 oder NHSO2R1 ist, wobei R1 eine C1-C4-Alkylgruppe ist;RbNO2, NH2 oder R3 ist, wobei R3 NHSO2 (C1-C4-Alkyl) oder CONR4R5 ist, wobei R4 und R5 jeweils unabhaengig H oder C1-C4-Alkyl oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazin-1-yl-gruppe bedeuten;mit der Bedingung, dass, wenn einer der Substituenten Ra und Rb NO2 ist, dann der andere nicht NH2 ist;X0, S oder eine direkte Bindung ist;Yeine, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte, Ethylengruppe ist;"alk" eine Ethylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe ist, wobei "alk" gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist;RC1-C4-Alkyl ist; undR2H, Halogen, CF3 oder C1-C4-Alkyl ist.Die Verbindungen der Formel (A), in welchen Ra NHSO2R1 und Rb R3 ist, wobei R1 und R3 wie oben definiert sind, sind antiarrhythmische Herzmittel. Die uebrigen Verbindungen der Formel (A) sind synthetische Zwischenstufen. Formel (A)

Description

Berlin, den 29.07.1987 - 1 - 68 692 12

Verfahren zur Herstellung bestimmter Sulfonamide und ihre Verwendung als antiarrhythmische Mittel

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung bestimmter Sulfonamide, die antiarrhythmische Mittel sind, und Zwischenprodukte dafür«

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die relevanteste Literatur stellt die EP-A-O 164 865 dar,

welche N-(Aminoalkylphenyl)sulfonamide, ihre Herstellung und therapeutische Verwendung offenbarte

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Sulfonamide,

die antiarrhythmische Mittel sind, und Zwischenprodukte dafür.

Ziel der Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen verlängern die Dauer des Aktionspotentials im Herzmuskel und Reizleitungssystem und erhöhen dadurch die Refraktärzeit gegen vorzeitige Stimuli. Somit sind sie antiarrhythmische Mittel der Klasse III gemäß Klassifizierung von Vaughan Williams (Anti-Arrhythmio Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). Sie sind sowohl in vitro als auch in vivo in den Vorhöfen, Kammern und im Reizleitungssystem wirksam und eignen sich daher zur Verhütung und Behandlung vieler verschiedener ventrikulärer und supraventrikulärer Arrhythmien einschließlich Vorhof- und Kammerflimmern· Da sie die Geschwindigkeit, mit welcher Impulse weitergeleitet werden, nioht verändern, zeigen sie weniger Neigung als derzeitige Arzneimittel (meist der Klasse I), Arrhythmien zu beschleunigen oder zu verschlimmern, und sie bilden weniger neurologische Nebenwirkungen. Einige der Ver-

19i:fi7- 4

- 1a -

bindungen haben auch eine gewisse positive inotrope Aktivität und sind daher besonders günstig für Patienten mit beeinträchtigter kardialer Pumpfunktiono

So wörien erfindungsgemäß W indungen der Formel:

ι R"

-— (A) R^b

und ihre Salze geschaffen, worin

R^a = -NO₂, -Ν.Ί'₂ oder -NHSO₂R¹ ist, wobei R¹ eine C^-C^-Alkylgruppe ist;

R^b = -NO₉, -NH₉ oder R³ ist, wobei R³ -NHSO (C,-C .--Alkyl ) oder

45 4 5 214

-CONR R ist, wobei R und R jeweils unabhängig H oder C₁-C.-Alkyl oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazin-1-yl-gruppe bedeuten;

mit der Bedingung, daß - wenn einer der Substituenten R und R -NO₂ ist - der andere dann nicht -NH₂ ist;

X = 0, S oder eine direkte Bindung ist;

Y = eine, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte, Ethylengruppe ist;

"alk" = eine Ethylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe ist, wobei "alk" gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist;

R = C₁-C -Alkyl ist; und

2 R = H, Halogen, CF, oder C.-C.-Alkyl ist.

Formel (A) umfaßt Verbindungen, die antiarrhythmische Mittel sind, und Verbindungen, die synthetische, bei der Herstellung dieser antiarrhythmischen Mittel geeignete Zwischenstufen sind. Verbindungen mit antiarrhythmischer Aktivität naben die folgende Formel (I); die restlichen Verbindungen sind nur synthetische Zwischenstufen.

Die Erfindung schafft antiarrhythmische Mittel der Formel

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R und R jeweils unabhängig C,-C.-Alkyl sind; X = 0, S oder eine direkte Bindung ist;

2 6 8 9 3

"alk" = eine Ethylen-, Trimethylen- oder 'i'etramethylengruppe ist, wobei "alk" gegobenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist;

R = H, Halogen, CE₃ oder Oj-C.-Alkyl ist; und R³ = eine Gruppe der Formel -NHSO₉(C₁-G.-Alkyl) oder

-CONR⁴R⁵ ist, wobei R⁴ und R-> jeweils unabhängig H oder Cj -C.-Alkyl oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholine- oder N-Methylpiperazin-1-yl-gruppe bedeuten.

"Halogen¹¹ bedeutet P, Gl, Br oder Jj C₃- und C^-Alkylgruppen können gerad- oder verzweigtketlig sein.

R ist vorzugsweise GH-, oder G₂Hc, insbesondere CKo· R ist vorzugsweise CH^o Beispiele von "alk" sind -(CH₂)_n-i wobei η = 2, 3 oder 4 ist, -CH(CH₃)GH₂-, -CH₂^H(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂-CH₂- und -CH₂CH₂CH(CH₃)-. "alk" ist vorzugsweise -(CH₂)_ß-·, wobei η = 2, 3 oder 4 ist, -CH(CH₃)CH₂- oder -CH₂CH(CH₃)-, "alk" ist insbesondere -(CHg)₂-. X ist vorzugsweise 0» Y ist vorzugsweise -(CH_O)_O-. R ist vorzugsweise H, CHo oder Cl.

2 Ί ^

R ist insbesondere H. R^ ist vorzugsweise -CONH₂, -CONHCH₃,

-CON(C₂H₅)₂, „co/ ö oder -NHSO₂CH₃. R³ ist insbeoondere -NHSO₂CH₃. ^ '

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung bestimmter Sulfonamide bereitzustellen, die als antiarrhythmische Mittel eingesetzt werden können· Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen hat die Formel (I) gemäß obiger Definition, worin R, R¹, R², R³ und "alk" wie für Formel (I) definiert sind, Y-(CEO₀- ist und X O oder S ist* Eine weitere

1 2 "\ bevorzugte Gruppe hat die Formel (I), worin R, R , R , R-³ und "alk" wir für Formel (I) definiert sind, X eine direkte Bindung ist und Y -(CH^₂- ist·

Die bevorzugten Einzelverbindungen haben die Formeln

(CHJ„N(CHJCH„CH.,O

2 6 β 9 3

NHSO₂CH

und Ch₃SO₂NH-(^ y~ (CH₂J₂N(CH₃)CH₂CH₂

Die erstgenannte Verbindung wird am meisten bevorzugt.

Die pharmazeutisch annehmbaren ijalze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Säure-Additionssalze, gebildet aus Salzen, welche nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Anionen enthaltende Säure-Additionssalze bilden, wie das Fydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Denzoat, Methansulfonat, Besylat und p-Toluolsulfonat. Die Verbindungen bilden auch Metallsalze, deren bevorzugte Beispiele Alkali- und Erdalkalimetallsalze sind. Die Natrium- und Kaliumsaize werden am meisten bevorzugt. Die Salze sind nach üblichen Techniken herstellbar.

Um die W'rkung der Verbindungen auf die atriale Refraktärzeit zu bestimmen, wurde rechtes Meerschweinchen-Hemiatrium in ein physiologische Kochsalzlösung enthaltendes Bad eingebracht, und ein Ende wurde an einen Kraft-Wandler angeschlossen. Das Gewebe wurde unter Verwendung von Feldelektroden mit 1 Hz stimuliert. Die effektive Refraktärperiode (ERP) wird durch Einführung vorzeitiger Stimuli (S-) nach jedem 8. Basis-Stimulus (S₁) gemessen. Das S,S„-Kupplungsinterval wird allmählich erhöht, bis S^ in reproduzierbarer Weise ein propagiertes Ansprechen hervorbringt. Dies wird als ERP definiert. Dann wird die Konzentration an Verbindung bestimmt, die zur Erhöhung der ERP um 25 % (ED_,. ) notwendig ist. ERP wird auch in rechten Papillarmuskeln des Meerschweinchens, die in physiologischer Kochsalzlösung inkubiert sind, gemessen. Die Muskeln werden an einem Ende durch Verwendung bipolarer Elektroden stimuliert, und das propagierte Elektrogramm wird auf dem gegenüberliegende Ende über eine unipolare OberfIacnenelektrode aufge-

zeichnet. ERP wird wie oben unter Anwendung der Extrastimulus-Technik bestimmt. Die Reizleitungszeit erhält man aus einem Digital-Speicheroszilloskop durch Messen des Intervals zwischen dem Stimulusartefakt und der Spitze des Elektrogramms (d.h. die Zeit, die der Reiz braucht, um die Muskellänge entlangzulaufen ) .

Atriale und ventrikuläre ERP-Daten wurden auch bei anästhesierten oder nicht-anästhesierten Hunden nach der Extrastimulus-Technik gemessen, während Vorhof oder rechte Kammer bei konstanter Geschwindigkeit gehalten wurden.

Die Verbindungen der Formel (I) können allein verabreicht werden; sie werden jedoch gewöhnlich in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungs-Route und pharmazeutische Scandardpraxis gewählt wird. Sie können sowohl Patienten, die an Arrhythmien leiden, als auch prophylaktisch an solche, die Arrhythmien möglicherweise entwickeln, verabreicht werden. Sie können z.B. oral in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln, allein oder in Mischung mit Streckmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, z.B. ausreichend Salze oder Glucose, enthält, um die Lösung isotonisch zu machen.

Zur Verabreichung an den Menschen bei der kurativen oder prophylaktischen Behandlung kardialer Zustände, z.B. ventrikulären und supraventrikulären Arrhythmien einschließlich atrialem und ventrikulärem Flimmern, liegen orale Dosen der Verbindungen der Formel (I) erwartungsgemäß in Bereich von 1 bis 75 mg täglich, eingenommen in bis zu 4 Teildosen pro Tag, für den durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Dosen zur intravenösen Verabreichung liegen erwartungsgemäß im Bereich von 0,5 bis 10 mg pro Einzeldosis, je nach Bedarf. Eine schwere

2*89 3

kardiale Arrhythmie wird vorzugsweise intravenös behandelt, um eine schnelle Umwandlung in den normalen Rhythmus zu bewirken. So können für einen typischen erwachsenen Patienten Kinze'J-tabletten oder -kapseln z.B. 1 bis 25 mg aktive Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger enthalten. Änderungen können in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten auftreten, wie dies dem Arzt geläufig ist.

Somit schafft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.

Weiter stellt die Erfindung ein Verfahren zur Verhütung oder Verringerung kardialer Arrhythmien beim Menschen bereit, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eine^ pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß obiger Definition an diesen Menschen.

Außerdem schafft die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antiarrhythmisches Mittel.

Die Erfindung ergibt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung oder Verringerung kardialer Arrhythmien.

Weg I

Die Verbindungen der Formel (I) können nach dem folgenden all-

12 3 gemeinen Weg hergestellt werden, bei welchem R, R , R , R , alk, X und Y wie für Formel (I) definiert sind. Man geht aus von einer Verbindung, in welcher R ~NH„ ist:

0 8 9 3

Υ— N—alk — X

— (ID

Acylierung, z.B. mit Verwendung von

(R¹SO₂J₂O, R¹SO₂Cl od. R SO₃Br (gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors )

N— alk— X —(/

— (D

Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base ("Säureakzeptor"), wie Pyridin, Triethylamin, Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Gegenwart eines Säureakzeptors ist besonders zweckmäßig, wenn ein Alkansulfonylchlorid oder -bromiö als Acylierungsmittel verwendet wird. Es wird bevorzugt, das SuIfonsaureanhydrid (R SO₀)_0 in Methylenchlorid

1 oder SuIfonylchlorid R SO-Cl in Pyridin als SuIfonylierungsmittel zu verwenden. Das Produkt il) kann dann nach üblichen Techniken isoliert und gereinigt werden.

Weg II

Wenn R -NHSO₉(C₁-C.-Alkyl) ist, dann ist der folgende Weg, ausgehend von einer Zwischenstufe, in welcher R und R -NH_ sind, besonders zweckmäßig:

NH,

— (III)

od.

SO₂) ₂0, (C₁-C₄-AIkYl) .SO₂Cl alkyl) .SO Br (gegebenenfalls in

Gegenwart eines Säureakzeptors)

' V-Y-N—alk— X

(IA).

NHSO₂(C -C₄-Alkyl)

R, R , X, Y und "alk" sind wie für Formel (I) definiert.

Die Reaktion kann ähnlich dem Weg I durchgeführt werden, obwohl selbstverständlich mindestens 2 Äquivalente des SuIfonylierunqsmittels verwendet werden müssen und im Endprodukt (IA) jede Alkylsulfonamidogruppe dieselbe ist.

Weg III

Wenn R -NHSO-(C,-C.-Alkyl) ist, dann kann tuch der folgende Weg, ausgehend von einer Verbindung, in welcher R -NH₉ ist, angewendet werden:

R SO₃NH

R¹SO

— N—alk —

— (IV)

.SO₃Cl

od. (C -C -Alkyl).SO₃Br (gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors)

N alk—

— (IB).

NHSO-(C -C -Alkyl) 2 14

R, R¹, R², X, Y und "alk" sind wie für Formel (I) definiert. Wiederum kann die Reaktion ähnlich dem Weg I erfolgen. Selbstverständlich kann dieser Weg zur Herstellung von Endprodukten angewendet werden, in welchen die Alkansulfonamidosubstituenten verschieden sind.

Die bei den Wegen I bis III verwendeten neuen Zwischenstufen bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung, und sie haben die bereits definierte Formel (A) mit der zusätzlichen Bedingung,

daß entweder mindestens einer der Substituenten R und R Nitro ist oder mindestens einer der Substituenten R und R Amino ist.

Die Ausgangsmaterialien für die obigen Wege sind nach üblichen Methoden erhältlich, wie z.B. den folgenden:

r % // Tv/

(a) .„

— * oder

NaJ, KCO (oder NaHCO₃)

/ \\_ V M(PM fllW V //

H„, Raney Ni

/ \\—ν Mini —

Y N(R)- alk — X

' \\— V Rr +

Λ— Y-N(R)— alk—X P ^7

H , Raney Ni

Y N(R) alk—X

— (II)

— (ID

- ίο -

ic;

NO,-V/ V-Y NHR + , ^C1

2 \ / oder Br

NaJ, K₃CO₃

NO.,

V η—Y—N(R) alk—X —(/

NO,

H , Raney Ni NO,

' \- Y — N(R)- alk— X-//

NH,

— (HI)

(d) Für Zwischenstufen, in welchen X nur O oder S ist:

RNH-alk-OH -^NO.

Ο-

N(R)-alk-0H

H-X

-N(R)-

SOCl.

^N02~\ y—V-N(R)-alk-Cl

Raney Ni

NH.

; y— Y-N(R)—aik—x-v — (IIA).

/X = nur 0 oder S J

2 0 3 9 3

- Ii -

In einer Modifikation dieses Weges kann ein Thiophenoi oder Phenol, in welchem R Nitro ist, verwendet werden. Die Hydrierungsstufe reduziert diese ilitrogruppe ebenfalls in Amino /wie im obigen Weg (c)/, so daß eine Zwischenstufe der Formel (III) hergestellt wird, in welcher X=S oder 0 ist.

Eine weitere Modifikation dieses Weges, die sich zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (IIA) eignet, in welchen "alk" -CH(CH )CH - oder -CH₂CH(CH₃)- ist, ist wie folgt:

/Λ -- — -^⁰V

Y-NHR + CH^—CH-

₂-^ ^-Y-N(R)-CH₂CH(CH₃)-OH

SOCl

Y-N(R)-CH CH(CH )-Cl

C H ONa/HO

NO.

Y-N(R)-CH CH(CH )

/Raney Ni

Y-N(R)-CH₂CH(CH )

Y-N(R)-CH(CH₃)CH₂

H /Raney Ni

Y-N(R)-CH(CH₃)CH

NO,

NH,

- 12 -

Die Mischung der 2 nitrohaltigen Verbindungen entsteht vermutlich aus der konkurrierenden Ringöffnung eines bei der Reaktion gebildeten Zwischenstufen-Aziridiniumkations. Die nitrohaltigen Zvischenstufen können vor der katalytischen Hydrierungsstufe dur--;h Chromatographie getrennt werden.

Cl otter Br

Y-NHR +

NaJ,

R¹SO₂NH-^f Vv-N(R)-alk-X-/

j— alk —

X-

\J

NO

H₂/Pd/C

'2"" \ 7"Y-N(R)-

— (IV) .

NH.

NO,

fix

oder Cl

alk — X

^2^CO3 2

(oder R)

Y-N-alk-X·

I RJ/K V V—Y-N-alk-X -J/

2^CO3

(oder R^J)

(oder R) Reduktion (H /Raney Ni oder IL/Pd/C)

— (II) und (IH)

₂ (oder R^J)

- 13 -

und (g)

RNH,

^m2-\ ν^(αν₂ ^ΒΓ-:

H₂/Pd/C

(IIIA)

VJo die oben in (a) bis (g) verwendeten Ausgangsmaterialien keine bekannten Verbindungen sind, können sie wiederum nach üblichen Techniken hergestellt werden, wie z.B. den folgenden:

+ Cl-alk-(p-tosyloxy)

K₂Co₃ _

-alk-Cl

-> Cl-alk-O-

COCl

CONR⁴R⁵

- 14 -

CiIi)

Cl-alk-0

.Jl CH₃NH-alk-0

COOCH.

CONHCH.

NO,

(iv)

HO NO

+ Br(CH₂J₂Br

K₂CO.

CH. BrCH_nCH^O —U \\

CH.

(ν)

Pyridin RNH,

R¹SO₂NH-/

und (vi)

NH

O-aik-ci

Et₃N

R SO₂NH

O-alk-Cl

RNH-aIk -O

NHSO₂R

- 15 Weg IV

Die Verbindungen der Formel (I) können auch wie folgt hergestellt werden:

R SO„NH -f \>-Y Q + RNH—alk — X

oder

R SO NH

—/' 7~Y NHR + Q—al

alk— X

Verbindungen (I)

-^ Verbindungen (I)

In den obigen Formeln sind R, R , R , R , X, Y und alk wie für Formel (I) definiert, und Q ist eine sich abtrennende Gruppe, z.B. Chlor, Brom, Jod, C,-C -Alkansulfonyloxy (insbesondere Metnansulfonyloxy), Benzolsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy. Die Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumbicarbonat, Triethylamin oder Kaliumcarbonat, ist nach Wunsch, wird jedoch bevorzugt, wenn Q Halogen ist.

Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol, bei bis zu Rückflußtemperatur, gewöhnlich bis zu etwa 120⁰C. Es wird bevorzugt, die Reaktion unter Rückfluß durchzuführen. Das Produkt kann dann durch übliche Maßnahmen isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien können wiederum in üblicher Weise erhalten werden.

Wenn die Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere optisch aktive Zentren enthalten, dann umfaßt die Erfindung sowohl die aufgetrennten als auch die nicht aufgetrennten Formen.

6 8 9 3

- 16 -

BEISPIELE

Die folgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in ⁰C angegeben sind, veranschaulichen die Herstellung der Verbindun gen der Formel (I). In diesen Beispielen entsprechen 3 at 3,04 x 10⁵ Pa und 50 psi 3,45 χ ΙΟ⁵ Pa.

Beispiel 1

CH CH NHCH +

NaJ,

K₂CO₂

CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂

CONH,

CONH

Zu einer Lösung aus N-Methyl-4-nitrophenethylamin (1,8 g) /J.O.C., 1956), 2J₁, 45/ und 4-(2-Chlorethoxy}-benzamid (vgl. Herstellung 12) in Acetonitril (100 ml) wurden Kaliumcarbonat (3,0 g) und Natriumiodid (1,5 g ) zugefügt und die Suspension 72 h unter Rückfluß gerührt. Nach Einengen wurde eine 2N wässrige Natriumbicarbonatlösung zum verbleibenden öligen Feststoff zugefügt, und dann wurdo 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem gelben Ö] eingeengt. Zerreiben des Öles mit Diisopropylether ergab 2,3 g eines gelben Feststoffes, der aus Toluol kristallisiert wurde und die Titelverbindung (1,4 g), F. 116-118°, ergab, die ohne weitere Reinigung direkt verwendet wurde.

^m τΚ )-ch₂ch₂n (CH₃ JCH₂CH₂O-// y—conh₂

CONH,

26 β 9 3 7

- 17 -

Eine Lösung aus 4-(2-/N-Methyl-N-( 4-nitrophenethyl )aminq/-· ethoxy}benzanid (1,4 g) in Ethanol (100 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur unter 3,04 χ 10 Pa_-J 3 at) Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel ( "Nicat 10 2" ^-0 gerührt. Die Reaktionsrniscnung wurde filtriert und zur Trockne eingeengt und ergab einen gelben Feststoff (1,2 g), der, aus Ethylacetat kristallisiert, die Titelverbindung (1,1 g); F. 110-112°; ergab. Analyse für C₁₀H_n,N,0_

lö i. 5 J Z ber.: C 69,0 H 7,4 N 13,4 %

gef. : C 69,1 H 7,3 N 13,05 %.

CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂

ο/Λ

-CONH,

COMH.

Eine Lösung aus 4-{2-/N-( 4-Am.inophenethyl)-N-methylaminq/-ethoxyj· benzamid (1,0 g) und Methansulfonsäureanhydrid in trockenem Methylenchlorid (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt, Nach Einengen wurde eine 2N wässrige Natriumbicarbonatlösung zum Rückstand zugefügt, dann wurde 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und ergaben einen hellbraunen Feststoff. Kristallisation aus Toluol/Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,31 g); F. 147°. Analyse für C, H₃ N,0.S ber.: C 58,3 H6,4 Ni0,7 % gef.: C 58,35 H 6,7 N 10,45 %

Beispiel 2 bis 5

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem Beispiel 1, Teil (A) bis (C), aus entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt. In Beispiel 3 und 5 wurden die Produkte als Hydrochloridsalze gekennzeichnet, indem man Ethylacetat zu dem aus der zweiten Einengungsstufe in Teil (C) stammenden Feststoff gab, gefolgt

- 18 -

von der Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff, Abfiltrieren des erhaltenen Hydrochlorids und Umkristallisieren desselben aus F.thylacetat/Methanol.

CH SO₀NI

Beispiel No.

Ar

CON(Et)

CON O

CONH,

V \

CONH,

CH.

isolierte Form

freie Base

Hydrochloridhemihydrat

freie Base

Hydrochlorid

Umkristal1isations-1ösunqsmittel

Di isopropy !-ether/ Ethyl-acecac

EthyJ-acetat/ Methanol

Ethyl-acetat

Ethyl-acetat/ Methanol

f. ro

97-98

198-201

104-106

124-126

Analyse; X

(Theorie in Klammern)

CH N

61.7 (61.7

55.0 (54.5

57.8 (58.3

54.7 (54.3

7.25 7.4

9.1 9.4)

6.3 6.6

8.0 8.3)

6.4 6.4

10.6 10.7)

6.7 6.4

9.1 9.5)

26 8 93

- 20 -

Beispiel 6

CCXXH

ONHCH.

Zu einer 33-%igen Lösung aus Methylamin in methyliertem Industriespiritus (50 ml) wurde Methyl-4-(2-chlorethoxy)benzoat (4,3 g) (vgl. Herstellung 11) zugefügt und die Mischung 16 h in einem verschlossenen 130-ml-Druckgefäß unter Erhitzen auf 100° gerührt. Nach Einengen zur Trockne wurde der erhaltene Feststoff zu 10 ml 2N wässriger Natriumhydroxidlösung zugefügt und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem farblosen Feststoff eingeengt. Kristallisation aus Isopropanol ergab die Titelverbindung (2,1 g); F. 95-96°

Analyse für C₁₁H₁-N_nO_n

11 Ib Z Z

ber.: C 63,4 H 7,7 N 13,45 % gef.: C 63,7 H 7,6 N 13,4 %.

ί^Ι-ίΐ^^^^ΥίζΙΐΐ?!^' I^m§t^Yil^' zillGi^£22l}§Q§tl}Yll§^miQ9Z§t!}2iYll benzamid

H₂CH Br +

/T\

CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂O

CONHCH.

ONHCH.

Zu einer Lösung aus N-Methyl-4-(2-methylaminoethoxy)benzamid und 4-Nitrophenethylbromid in Acetonitril (100 ml) wurden Kalium carbonat (3,0 g) und Natriumjodid (1,5 g) zugefügt und die Suspension 72 h unter Rückfluß gerührt. Nach Einengen wurde eine 2N wässrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, gefolgt von einer 3-mal igen Extraktion mit Methylenchlorid. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert

6 8 9 3

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und zu einem gelben Öl eingeengt. Zerreiben des Öles mit Diisopropylether ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (2,4 g), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

NMR (CDCl₃), ppm, c/" = 7,9 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,12 (d, 2H);

6,63 (d, 2H); 3,9 (t, 2H); 2,8 (m, 9H); 2,28 (s, 3H).

benzamid

// Λ—CH CH N (CH ) CH CH O —(' V-CONHCH.

H , Raney Ni

^ VcH CH N(CH JCH CH O -f \-CONHCH \/ ^{l 2 l} \ /

Eine Lösung aus N-Methyl-·4-{2-/Ν '-methyl-N ' - ( 4-nitrophenethyl )-amino/ethoxy]benzamid (2,3 g) in Ethanol (100 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur unter 3,04 χ 10 Pa (3 at) Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel ("Nicat 102"^ ) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und zur Trockne eingeengt und ergab ein gelbes Öl (2,1 g). Chromatographie an Kieselgel ("Kieselgel 60"*^ ) unter Eluieren mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (1,7 g), das direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

NMR (CDCl₃)ppm, eT= 7,72 (d, 2H); 7,0 (d, 2H); 6,92 (d, 2H);

6,62 (d, 2H); 3,0 (d, 3H); 2,88 (t, 2H); 2,7 (s, "H); 2,42 (s, 3H):

fon

- 22 -

CONHCH.

CH SO₃NH

CONHCH₃-HCl

Eine Lösung aus N-Methyl-4-/2-/fo'-(4-aminophenethyl)-N'-methylamino/ethoxyjbenzamid (1,6 g) und Methansulfonsäureanhydrid (0,87 g) in trockenem Methylenchlorid (50 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wurde der erhaltene ölige Feststoff mit einer 2N wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographie an Kiesel gel ("Kieselgel 60" ^) unter Eluieren mit Ethylacetat ergab ein farbloses Öl (0,52 g). Das Öl wurde in Ethylacetat gelöst und eine etherische Chlorwasserstoff lösung wurde zugefügt, bis die Ausfällung beendet war. Der farblose Feststoff wurde abfiltriert und aus Ethylacetat/Methanol zur Titelverbindung (0,2 g); F

160⁰C; kristallisiert

Analyse für C₂₀H₂₇N₃O₄S-HCl ber. : C 54,35 H 6,4 N 9,5 % gef.: C 54,2 H 6,6 N 9,25 %

Beispiel 7

ethan

CH CH₂NHCH + ClCH CH 0-^ 7~~ ^

^rv.

NaJ,

H₂H(CH

NO,

20 8 93

- 23 -

Zu einer Lösung aus N-Methyl-4-nitrophenethylamin (1,5 g) (J.O.C, /1956/, 2J₁, 45) und 2-/"4-Nitrophenoxy/ethylchlorid (1,55 g) (CA., /1955/, 4j3, 3163e) in Acetonitril (50 ml) wurden Kaliumcarbonat (1,25 g) und Natriumjodid (1,2 g) zugefügt und die Suspension 72 h unter Rückfluß gerührt. Nach Einengen zur Trockne wurde der restliche ölige Feststoff zwischen einer 2N wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat verteilt. Nach 2 weiteren Extraktionen mit Ethylacetat wurden die organischen Anteile kombiniert, mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene orangefarbene Feststoff (2,7 g) wurde aus Ethanol kristallisiert und ergab die Titelverbindung (1,9 g); F. 74°

Analyse für C₁₇H. N 0 ber.; C 59,1 H 5,5 N 12,2 % gef.: C 58,75 H 5,4 N 12,15 %.

i§l_llill^^miD2B!3§D2i ^Iz 2-/^2^4-aminoghenethyl^N-methyl ami no/-ethan

CH₀CH₀N(CHJCH_nCH₀O

Eine Lösung aus 1-(4-Nitrophenoxy)-2-/N-methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino/ethan (1,5 g) in Ethanol (100 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur unter 3,04 χ 10 Pa (3 at) Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel ("Nicat 102"^-') gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und zur Trockne eingeengt. Das restliche Öl wurde erneut in Ether gelöst, filtriert und zu einem gelben Feststoff (1,1 g) eingeengt, der aus Ethylacetat/60-80° Petrolether kristallisiert wurde und die Titelverbindung (0,9 g); F. 73-74°; ergab

Analyse für C₁₇H₉₇N₇O ber.: C 71,55 H 8,1 N 14,7 % gef.: C 71,3 H 8,1 N 14,7 %.

26 8

- 24 -

4 ^Methansul f onamidop^enoxy^^2-/N-{4-methansuIf onamido-

y—CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂O-/ J

CH,SO_ONH—^ 7-CH₀CH₀N(CH-JCH₀CH₀O-^ \-NHSO CH-

J^ \/ LC. J L C. \ / Δ J

Eine Lösung aus 1-(4-Aminophenoxy)-2-/N-(4-aminophenethyl)-N-methylamino/ethan (0,75 g) und Methansulfonsäureanhydrid (1,0 g) in trockenem Methylenchlorid (50 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wurde das erhaltene Öl zwischen 2N wässriger Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat verteilt. Nach 2 weiteren Extraktionen mit Ethylacetat wurden die organischen Anteile kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene farblose Feststoff (1,2 g) wurde aus Ethylacetat/Methanol kristallisiert und ergab die Titelverbindung (0,6 g); F. 147-149°.

Analyse für ^ci9^H ₂7^N3°5^S2

ber.: C 51,9 H 6,15 N 9,4 % gef.: C 52,1 H 6,25 N 9,45 %.

Beispiel 8 bis 14

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels, Teil (A) bis (C), ausgehend von entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt, wobei jedoch in Teil (A) 2-(Nitrophenoxy)ethylbromide anstelle der Chloride verwendet wurden, und sie wurden in den angegebenen Formen isoliert. Die Hydrochloridsalze wurden durch Lösen des Rückstandes aus der letzten Einengungsstufe in Ethylacetat, Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff, Abfiltrieren des erhaltenen Niederschlages des Hydrochloridsalzes, gefolgt durch ümkristal1 isation aus dem angegebenen Lösungsmittel, hergestellt.

CH₂CH₂N(CH ) ι

Beispiel No.	NHS	Ar	NHSO₂CH₃	Λ	isolierte Form	U;nkristallisations- .: lösungsmittel	F. CC)	(Theorie C	Analyse X in Klammern) H	* N
	NHSC _/"		ι CH₃
8	freie Base	60-80° Petrol- ether /Ethyl-acetat	113-4	51.9 (51.7	6.45 6.2	9.0 9.5)
9	Hydrochlorid	Ethyl-acetat/ Methanol	178-80	47.7 (47.7	6.0 5.9	8.fi 8.8)
10	Hydrochlorid- hydrat	Ethyl-acetat/ Methanol	185 (schäumt)	47.0 (47.1	6.1 6.3	8.0 8.2)

CH SO'NH

CH₂CH₃N(CH₃)-alk-C

NHSO₂CH

Beispiel No.	"Alk"	isolierte Form	Umkristal1isations- lösungsmittel	F. (⁰C)	Analyse % (Theorie in Klammern) C H N
11	-(CV₃-	Hydrochlorid	EtOAc/MeOH	125°*	(48.8 6.2 8.5) 48.5 6.4 8.2
12	-(CH₂),-	Hydrochlorid- hemihydrat	EtOAc/MeOH	>90°*	(49.0 6.5 8.2) 49.2 6.6 7.7

* schäumt

Die Ausgangsmaterialien 4-(3-Brompropoxy)nitrobenzol und 4-(4-Brombutoxy)nitrobenzol werden in J.A.C.S. (1951), 73, 3159 bzw. CA., 59, 9883, beschrieben.

CH SO Nil

Vv-W

Ό-

Beispiel No.	Y	isolierte Form	Umkrista11isations- lösungsmittel	F. (⁰C)	Analyse % (Theorie in Klammern) CHN
13	f3 -CH₃CH-	Hydrochlorici- hemihydrat	EtOAc/MeOH	>106° (hygrosko pisch)	47.8 6.4 8.2 (47.9 6.2 8.4)
14	-CHCH-	Hydrochloric!	ECOAc/MeOH	> 98° (hygrosko pisch )	49.0 6.2 8.2 (48.8 6.15 8.5)

Die Ausgangsmaterjialien N-Methyl-l-(4-nitrophenyl)-2-propylamin und N-M3thyl-2-(4-nitrophenyl)-l-propylandn werden in J.A.C.S.., (1946), 68, 1153, beschrieben.

CO sO CO

- 28 -

Beispiel 15 und 16

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem Verfahren von Beispiel 7, Teil (B) und (C), unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien /vgl. Herstellung 6, Teil (C) und (D)/ hergestellt, wobei jedoch in Teil (C) Methansulfonylchlorid in Pyridin anstelle von Methansulfonsäureanhydrid in Methylenchlorid verwendet wurde. In Beispiel 16 wurde das Hydrochloridsalζ erhalten, wie dies in der entsprechenden, sich auf Beispiel 8 bis 14 beziehenden Beschreibung angegeben ist.

CH SO Nil

LCIL

N(CH,)-alk-O—('

NHSO₃CH₃

Beispiel	Alk	isolierte	Umkristallisations-	F. CO	(Theorie	Analyse X	N	9
No.		Form	lösunasmittel		C		8.	2)
					52.8	in Klammern)	9.
15	-CH-CH--	freie Base	Hexan/ EtoAc	120°	(52.7	H		2
	λ					6.5	8.	4)
	?^Η3				48.1	6.4	8.
16	-CH--CH-	llydrochlorld -	EtOAc/MeOH	>1OO°	(47.9
		hemlhydrat		(hygrodio-		6.3
				pisch)	6.2

CO vO CO

Beispiel 17

- 30 -

₂OH

(CH₂J₃OH

Eine Mischung aus 4-Nitrophenethylbromid (11,5 g) und N-Methylethanolamin (8,25 g) in Xylol (100 ml) wurde 16 h unter Rückfluß gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand zwischen 5-%igem wässrigem Natriumbicarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organischen Flüssigkeiten wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet, filtriert und zu einem orangefarbenen Öl (10,1 g) eingeengt. Chromatographie an Kieselgel ("Kieselgel 60" ^—M unter Eluieren mit Ethylacetat, gefolgt vom Sammeln und Einengen geeigneter Fraktionen, ergab die Titelverbindung als gelbes Öl (7,5 g).

NMR (CDCl₃) ppm, (f= 8,05 (d, 2H); 7,2 (d, 2H), 3,52 (t, 2H);

2,61 (m, 6H); 2,3 (s, 3H):

(CH₂J₂N(CH₃)

SOCl

NO₂-T ^-(CH₂) ₂N (CH₃)

Zu einer Lösung aus 2-/N-Methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino/-ethanol (8,0 g) in trockenem Methylenchlorid (75 ml) wurde unter Rühren bei 0⁰C Thionylchlorid (3 ml) eingetropft. Die Mischung wurde sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 16 h gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit trockenem Ether gewaschen und zu einem farblosen Produkt (7,1 g) getrocknet

9.6 8 9 3

- 31 -

Kristallisation aus Ethylacetat/Methanol ergab die Titelverbindung; 6,0 g; F. 168-9°

Analyse für C₁₁H₁ ClN₂O₂-HCl ber.: C 47,3 H5,8 NlO,0 % gef.: C 46,8 H 5,8 N 9,85 %.

thio)ethan

NO₂-A V-(CH₂J₂N(CHJ (CH₂) ₂C1.HCl + HS-^ \- NO₃

-Ο

^K2^CO3

(CHJ₂N(CHJ (CHJ₂-S

NO,

2-/N-Methyl-N-(4-nitrophenethyl)ar inq/ethylchlorid-hydrochlorid (3,0 g), 4-Nitrothiophenol (1,7 g) und Kaliumcarbonat (4,0 g) in Acetonitril (100 ml) wurden 16 h unter Rückfluß gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organischen Flüssigkeiten wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen,(über MgSO.) getrocknet, filtiert und zu einem orangefarbenen Öl (3,6 g) eingeengt. Chromatographie an Kieselgel ("Kieselgel 60"^) urter Eluieren mit Eth^lacetat, gefolgt vom Sammeln geeigneter Fraktionen, e.gab nach Einengen die Titelverbindung als gelben Feststoff (3,05 g); F. 56-7°.

Analyse für C₁₇Il₁₉N₃O₄S bor.: C 56,5 H5,3 NlI,6% gef.: C 56,8 H 5,3 N 11,7 %

amino./ethan

NH,

263937

- 32 -

Die Titelverbindung wurde durch Hydrieren von 2-/N-Methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino/-l-(4-nitrophenylthio)-ethan über Raney-Nickel gemäß dem Verfahren von Beispiel 7(B) hergestellt.

NMR (CDCl₃) ppm,«f=7,25 (d, 2H); 6,98 (d, 2H), 6,60 (m, 4H);

2,92 (t, 2H); 2,60 (m, 6H), 2,32 (s, 3H).

1-(^J- (CH₂J₂N(CH₃)

/Λ

CH-SO NH

NHSO₂CH

Die Titelverbindung, F. 160-3°, wurde durch Mesylieren des Produktes des obigen Teils (D) unter Verv/endung von Methansulfonsäureanhydrid gemäß dem Verfahren von Beispiel 7(C) hergestellt. Analyse für C_1gH₂ N₃O₄S₃ ber.: C 49,9 H 5,95 N 9,2 % gef.: C 49,5 H 6,1 N 8,6 %.

Beispiel 18

Die folgende Verbindung wurde ähnlich dem Verfahren des vorigen Beispiels, Teil (A) bis (E), ausgehend von entsprechenden Ausgangsmaterialien, mit der Ausnahme hergestellt, daß die Reduktionsstufe (D) mit SnCL in Salzsäure und die Mesylierungsstufe (E) unter Verwendung von Methansulfonylchlorid in Pyridin durchgeführt wurden.

Das Ausgangsmaterial 2-Chlor-4-nitrophenol ist in CA., 34, 5574 (1940), beschrieben.

CH,SCLNH —(' \- CH„CH„N (CHO CH^CHJD —(' ')-NHSO^CH

Beispiel No.	isolierte Form	ümkristal1isations- lösungsmittel	F. C⁰C)	Analyse X (Theorie in Klammern) CHN
18	freie Base	Diethyl-ether	141-143	47.9 5.5 8.8 (47.8 5.6 8.5)

ro ο. oo

- 34 -

Beispiel 19

§ t b Y. 11 §ϋ? i Q 9Z§!: b ä D

NO₂-(/ y-(CH₂) NHCH +

Eine Suspension aus N-Methyl-4-nitrophenethylamin (1,1 g), 2-(4-Methansulfonamidophenoxy)ethylchlorid (1,5 g), Natriumbicarbonat (0,5 g) und Natriumjodid (0,9 g) in Acetonitril (100 ml) wurde 4 Tage unter Rückfluß gerührt. Nach Einengen zur Trockne wurde das erhaltene Öl zwischen 2N wässriger Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Nach 2 weiteren Extraktionen mit Methylenchlorid wurden die organischen Anteile kombiniert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Das erhaltene braune Öl wurde an Kieselgel ("Kieselgel 60" ^ ) unter ELuieren mit Ethylacetat. chromatographiert und ergab nach Sammeln und Einengen der geeigneten Fraktionen die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,9 g).

NMR (CDCl₃), c/ = 2,45 (s, 3H); 2,86 (m, 6H); 3,0 (s, 3H); 4,2

(t, 3H); 6,86 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 8,15 (d, 2H).

- 35 -

-N-(CH₂)₂-0

H,

CH.

H₂N-^ >-(CH₂)₂-N-(CH₂J₂-O-C T-NHSO₀CH.

Raney-Nickel

Eine Lösung aus 1- ( 4-Methar riulf onamidophenoxy )-2-/N-methyl-N-(4-nitrophenethyl )amino/ethc-η (0,9 g) in Ethanol (100 ml) wurde

5 16 h bei Raumtemperatur unter 3,04 χ 10 Pa (3 at) Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel ("Nicat 102 ">—' ) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Toluol kristallisiert und ergab die Titelverbindung als gelbe Kristalle (0,6 g); F. 155-157°.

Analyse	für	^C18	H. i	N	H	3	0	3	S	N	1	1	,6	%
ber. :	C 59	,5		H	7	/	0		N	1	1	,2	%.
gef. :	C 59	,9		7	I	1

|C2_1-{4-Methansulf onamidophenoxy^ ~?;/N-4-me thansul_f onamido-

NHSO₂CH

CH SO Cl/Pyridin

..,CH₂N(CH₃

NHSO₂CH

Zu einer Lösung aus 1-(4-Methansulfonamidophenoxy)-2-/N-methyl-N-(4-aminophenethyl)amino/ethan (0,15 g) in trockenem Pyridin (3 ml) wurde Methansulfonylchlorid (35,4 μΐ) eingetropft und die

- 36 -

Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wurde das erhaltene Öl zwischen 2N wässriger Natriumbicarbonatlösung und Methyienchlorid verteilt. Nach 2 weiteren Extraktionen mit Methylenchlorid wurden die organischen Anteile kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene farblose Feststoff (0,135 g) wurde aus Hexan/Ethylacetat kristallisiert und ergab die Titelverbindung (0,1 g); F. 151-152 ; spektroskopisch wurde bestätigt, daß sie mit dem Produkt von "ieispiel 7(C) identisch war. Analyse für C₁₉H₂₇N₃O₅S₂ ber.: C 51,9 H 6,15 N 9,4 % gef.: C 51,6 H 6,2 N 9,2 %

Beispiel 20

CH SO NH

₂NHCH₃ + BrCH₂CH₂O

K₃CO₃, NaJ,

CH

Eine Lösung aus N-Methyl-4-methansulfonamidophenethylamin (1,0 g) (vgl. Herstellung 8), 2-(4-Nitrophenoxy)ethylbromid (1,2 g) (CA., 5jl, 11046a), Kaliumcarbonat (0,67 g) und Natriumjodid (0,72 g) in Acetonitril (100 ml) wurde 3 Tage unter Rückfluß ge? rührt.Nach Einengen zur Trockne wurde des verbleibende Öl zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Nach 2 weiteren Extraktionen mit Methylenchlorid wurden die organischen Anteile kombiniert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Das erhaltene gelbe Öl wurde in heißem Methanol aufgenommen, abgekühlt, und die Titelverbindung kristallisierte als farbloser Feststoff (1,2 g).

208937

NMR (CDCl₃) : (Γ =

- 37 -

2,48 (s, 3H); 2,82 (m, 4H); 2,93 (t, 2H); 3,02 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 6,98 (d, 2H); "/,18 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 8,15 (d, 2H).

§ t hy lla^in^/etha^-di hydrochloric!

CH „

CH₃SO₂NH-

CH₃SO₂NH

(/ V- (CH₂J₂-N- (CH₂) ₂-0-<ζ __

i) H₂/Pd/C ii) HCl

-2HCl

Eine Lösung aus 1-(4-Nitrophenoxy)-2-/N-methyl-N-(4-methansulfonamidophenethyl)amino/ethan (1,0 g) in Ethanol (50 ml), enthaltend 5 % Pd/C (0,1 g), wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3,45 χ 10 Pa (50 psi) 4 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, was ein braunes

Öl ergab, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel ("Kiesel-(R)

gel 60" ^ ) unter Eluieren mit Methylenchlorid gereinigt wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und eingeengt und ergaben ein gelbes Öl (0,5 g), das in Ethylacetat gelöst wurde; es wurde eine etherische Salzsäurelösung zugefügt, bis die Ausfällung beendet war. Der erhaltene farblose Feststoff wurde mit trockenem Ether gewaschen und ergab die Titelverbindung; Ausbeute 0,35 g; F. 220-223°.

Analyse für C_{1 Q}H_OI.N,0,S. 2HCl. 1/2H-0 Lo Zo 3 S Z

ber. :	C	48	,5	H	6,	3	N	9	,4
gef. :	C	48	,4	H	6,	4	N	9	,0

26 8

- 38 -

NH . 2HCl

CH₃SO Cl/Pyridin

CH₃SO₂NH

NHSO₃CH₃

Die Ti telverbindung wurde durch Mesylierung von 1- (4-Aminopl· enoxy )-2-/N-methyl-N-( 4-methansulfonamidophenethyl)-amino/ethandihydrochlorid-hemihydrat (95 mg) mit Mesylchlorid in Pyridin gemäß dem Verfahren von Beispiel 19(C) hergestellt; Ausbeute 30 mg; F. 147-149°; spektroskopisch wurde bestätigt, daß sie mit dem Produkt von Beispiel 7(C) identisch war. Analyse für C^H- N₃O S_ ber.: C 51,9 H 6,15 N 9,4 % gef.: C 51,6 H 6,3 N9,3%

Beispiel 21

1 I^ime t h γ_1 ami no/e than

CH SO NH

CH₂CH OSO₂CH₃ + HN(CH₃)CH₂CK₂O

NHSO₂CH

CH SO₀NH-^ 7—CH₀CH₀N(CH,)CH_oCH_o0-^ 7-NHSO₀CH. 32\ / 22 322\ / 2j

Eine Lösung aus 4-/"2-(Methansulfor.yloxy)ethyl/roethansulfonanilid (0,3 g) und 4-/"2-(Methylamino)ethoxy/methansulfonanilid (0,38 g) in Ethanol (50 ml) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen zur Trockne wurde df.-r Rückstand zwischen 2N wässriger Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Nach 2 weiteren Extraktionen mit Methylenchlorid wurden die organischen Anteile

- 39 -

kombiniert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Das erhaltene braune Öl wurde an Kieselgel ("Kieselgel 60"^-') unter Eluieren mit Methylenchlorid chromatographiert, und die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der erhaltene farblose Feststoff wurde aus Ethylacetat kristallisiert und ergab die Titelverbindung (0,21 g); F. 150-152°; spektroskopisch wurde bestätigt, daß sie mit dem Produkt von Beispiel 7(C) identisch war.

für C-J₁ JAS

ber.: C 51,9 H 6,15 gef.: C 51,6 H 6,3 Beispiel 22

N 9,4 % N 9,3 %.

fonamidoghen-

CH₃SO₃I

CH₂CH₂NH(CH₃)

NHSO₂CH₃

NaHCO.

V CV CH N

NHSO CH

Eine Mischung aus 4-/~2- (Methylamino)ethyl/methansul fonanilid (0,49 g), 4-(2-Chlorethoxy)methansulfonanilid (0,5 g) und Natriumbicarbonat (0,17 g) in Ethanol (50 ml) wurde 3 Tage unter Rückfluß gerührt. Nach Einengen zur Trockne wurde der Rückstand zwischen 2N wässriger Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Nach 2 weiteren Extraktionen mit Methylenchlorid wurden die kombinierten organischen Anteile mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Öl wurde an Kieselgel ("Kieselgel 60" ^ ) untei Eluieren mit Methylenchlorid chromatographiert, und die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat kristallisiert und ergab die Titelverbindung (0,25 g); F 150-152°; spektroskopisch wurde bestätigt, daß sie mit dem Produkt von Beispiel 7(C) identisch war.

26 8 93

- 40 -

Analyse	für	^C19^F	H	J₃O	5^S2	N	9,	4	%
ber. :	C 51	,9	H	6,	15	N	9,	2	%
gef. :	C 52	,3		6,	3
Beispiel	23

Die Titelverbindung ist eine bekannte Verbindung, die als Nebenprodukt (7 %) aus der Reaktion von 4-Nitrostyrol und Methylamin isoliert worden ist. /Vgl. Journal Organic Chemistry, 1956, Bd. 21, Seite 45./ Es wird jedoch bevorzugt, diese Verbindung nach dem unten beschriebenen Weg herzusteilen.

4-Ni trophenethylbromid (2,6 g; 11,3 mMol) , N-Methyl-4-nitrop'nenethylamin (2,0 g; 11,3 mMol) und Kaliumcarbonat (1,6 g; 11.3 mMol) in Acetonitril wurden 4 Tage bei Rückflußtemperatur gerührt Dann wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, 3 Mal mit wässrigem Natriumcarbonat und 3 Mal mit Kochsalzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid, das Methanol (0 bis 2 I) enthielt, chrornatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und eingeengt und ergaben ein orangefarbenes Öl, das mit Hexan zerrieben wurde und ein orangefarbenes Pulver ergab, das filtriert und getrocknet wurde und die Titelverbindung, 1,3 g; F. 70-71°; ergab

Analyse für C H..N 0

ber. :	C	62	,0	H	5,	8	N	12	,8
gef. :	C	61	,7	1:	3,	75	N	12	,5

Ν_£Ν-Βis-{4^nitroghenethyl hrtethy_lamin

- 41 -

4-Nitrophenethylbromid (1,0 g; 4,35 mMol) und 33 % Methylamin in Wasser (10 ml) wurden bei 55° 2 h zusammen gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid, das Methanol (0 bis 5 %) enthielt, gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und eingeengt und ergaben die Titelverbindung; Ausbeute 0,19 g; F. 73-75°.

Analyse für C,₇H,gN-.O

her. : C 62,0 H 5,8 N 12,8 % gef.: C 62,2 H 5,9 N 12,6 %.

5% · 1/C, H.

EtOH,

3,45 χ ΙΟ⁵ Pa; 50 psi

Eine Lösung aus N,N-Bis-(4-nitrophenethyl)methylamin (1,2 g; 3,6 mMol) in Ethanol (50 ml), enthaltend 5 % Pd/C (0,15 g), wurde 4 h unter einer Wasserstoffatmosphäre (3,45 χ 10 Pa; 50 psi) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man die Titelverbindung als Öl, Ausbeute 1,0 g, erhielt; diese wurde ohne weitere Reinigung direkt verwendet.

- 42 -

NMR (CDCl₃) , tf= 6,7 (q, OH); 3,4 ( br s, 4H); 2,6 (s, 8H), 2,3

(s, 3H):

iC2_N_iN-Bis- M^methansul fonamidoghene thy lernet hy larnin

Triethylamin

Methansulfonsäureanhydrid (1,29 g; 7,4 mMol) wurde zu einer Lösung aus N,N-Bis-(4-aminophenethyl)methylamin (1,0 g; 3,7 mMol) und Triethylamin (1 ml; 7,4 mMol) in trockenem Methylenchlorid (50 ml) zugefügt und 2 h bei Raumtemperatur, gerührt. Methansulf onsäureanhydrid (1,29 g; 7,4 mMol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, 3 Mal mit wässrigem Natriumbicarbonat und 3 Mal mit Kochsalzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid, das Methanol enthielt (0 bis 5 %), chromatographiert, worauf die entsprechenden Fraktionen kombiniert und eingeengt wurden und die Titelverbindung ergaben; Ausbeute 0,29 g; F. 170-171°. Analyse für C,gH N^O S_ ber.: C 53,6 N6,4 H9,8*% gef. : C 53,15 N 6,5 H 9,7 %

* Die Probe enthielt eine Spur Methylenchlorid (1/20 Mol CH₂Cl , wie durch ¹H NMR-Spektroskopie bestimmt).

2^8937

- 43 NMR (TFAD), </= 7,1 (q, 8H); 3,5 (m, 4H); 3,3 (m, 4H); 3,0 (s, 6H);

2,95 (s, 3H). Beispiel 24

4-Nitrophenethylamin (4 q), 4-Nitrophenethylbromid (5,54 g) und Kaliumcarbonat (3,32 g) wurden 2 Tage in Acetonitril (50 ml) unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und 3 Mal mit wässrigem Natriumcarbonat und 3 Mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na-SO.), filtriert und eingeenqt, und das verbleibende Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid, das Methanol (0 bio 5 %) enthielt, gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden kombiniert, und df.s Lösungsmittel wurde abgedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde und die Titelverbindung ergab; Ausbeute 2,0 g; F. 86-51°.

Analyse für C₁,H₁ .,N₀O. Ib 1/ j H

ber.	• :	C	60	,9	H 5,4 N 13	,3 %
gef.	• ^:	C	60	,7	H 5,6 N 13	,1 %.
(B)	Ν,ϊ		g _	(4	-nitroghenethyl	)ethylamin

6 8 9 3

- 44 -

Ethyljodid (0,37 g) wurde zum Produkt von Teil (A) (0,75 g) und Kaliumcarbonat (0,33 g) in Acetonitril (20 ml) zugetropft und die Reaktionsmiächung 18 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, 2 Mal mit wässrigem Natriumcarbonat, 2 Mal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na„SO.), filtriert und zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid, das Methanol (0 bis 2 %) enthielt, gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden kombiniert und zur Trockne eingeengt und ergaben die Titelverbindung als Öl; Ausbeute C,47 g. Analyse für C_{1 O}H„, N.,0

ber.: C 63,0 H 6,2 N 12,2 % gef.: C 62,7 H 6,0 N 12,7 %.

- 45 -

Ν,Ν-Bis-(4-nitrophenethyl)ethylamin (0,45 g) wurde unter Verwendung von H_/Pd/C ähnlich dem Beispiel 23(B) reduziert und ergab die Titelverbindung; Ausbeute 0,32 g.

NMR (CDCl ) d~= 7,05 (d, 2H); 6,7 (d, 2H); 3,55 (breites s, 4H);

2,70 (m, 10H); 1,1 (t, 3H):

fonamidoghenethyl2§thylamin

NSO CH H ^J

Ν,Ν-Bis-(4-aminophenethyl)ethylamin (0,3 g) wurde mit Methansulfonylchlorid ähnlich dem Beispiel 19(C) acyliert und ergab die Titelverbindung als Schaum; Ausbeute 0,12 g; F. <60°. Analyse für ^c ₂0^H29^N3°4^S2'^{1/4 H}2°

ber. :	C	54	,1	H	6	,7	N	9	,5	%
gef. :	C	54	,1	H	6	,8	N	9	,2	%.

Die folgenden Herstellungen, in welchen alle Temperaturen in ⁰C angegeben sind, veranschaulichen die Herstellung bestimmter neuer Ausgangsmaterialien, von denen einige auch einen Teil der Erfindung bilden:

Herstellung 1

OCEJZEJZl

IV % ai » Ii ^^^w

+ ClCH CH 0-SO₀-^ \-CH CONH₂

Zu einer Lösung aus 3-Hydroxybenzamid (21,6 g) in Methylethylketon ("MEK") wurden 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat (55,46 g) und Kaliumcarbonat (16,0 g) zugefügt. Nach 6-stündigem Rühren unter Rückfluß wurde die erhaltene Mischung auf Wasser gegossen und ein farbloser Feststoff abfiltriert. Kristallisation aus Ethanol ergab die Titelverbindung (22,2 g); F. 125-126°. Analyse für C H ClNO ber.: C 54,1 H 5,05 N 7,0 % gef.: C 53,7 H 5,3 N 6,9 %. Herstellung 2

Die Titelverbindung wurde ähnlich zu Herstellung 1 aus entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt; F. 111-113°.

Analyse für ^c _lo ^Hi2^C1N°2

ber.: C 56,2 H 5,7 N 6,6 % gef,: C 56,4 H 5,65 N 6,3 %.

Herstellung 3

4-14-/2 3;Chl ore thoxy/ben zoy l£morghol in

ClCH₂CH₂O-/ 7— COCl

4-(2-Chlorethoxy)benzoylchlorid (5,0 g) wurde in trockenem Methylenchlorid gelöst und unter Kühlen auf 0° gerührt. Morpholin (4,0 g) wurde eingetropft und die Mischung 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene farblose Feststoff wurde abfiltriert, und die Flüssigkeiten stehen gelassen, aus welchen die Titelverbindung kristallisierte (5,5 g); F. 102-4°. Analyse für C₁₁H₁^ClNO, her.: C 57,9 H6,0 N 5,2 % gef.: C 58,1 H 6,0 N 5,25 %. Herstellung 4

N^NiDiethy1-4-[2ichlorethoxy!benzamid Die Titelverbindung wurde ähnlich der vorigen Herstellung aus entsprechenden Ausgangsmateria lien hergestellt; F. 80-81°.

26 8 93

- 47 -

Analyse	für	C₁₂H.	°2	N	5,	5	%
ber. :	C 61	,05	,1	N	5,	3	%.
gef. :	C 60	,8	,0		rom	et
Herstell	ung	5 itroj	1-2				:hy_l-ether
5-Methy.l	-2-n	L8^C1
H
H
Dher
LN
7
7
¹Y

3rCH„CH₂3r

5-Methyl-2-nitrophenol (5,0 g) und Kaliumcarbonat (4,6 g) in Buta non (100 ml) wurden 0,5 h bei Raumtemperatur zusammen gerührt. 1,2-Dibromethan (3,1 g) wurde dann zugefügt und die Mischung 2 Tage unter Rückfluß gerührt. Nach Einengen zur Trockne wurde dest. Wasser zugefügt und die Mischunq 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Flüssigkeiten wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiusulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und ergaben einen gelben Feststoff, der abfiltriert wurde; die Lösung wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und ergab die Titelverbindung als farblose Kristalle; F. 48-49°; diese wurden in Beispiel 10 verwendet.

NMR (CDCl₃), ppm ti- 7,8 (d, IH); 6,9 (m, 2H); 4,42 (t, 2H);

3,7 (t, 2H); 2,45 (s, 3Ii).

Der als Ausgangsmaterial in Beispiel 8 und 9 verwendete 3-Nitrophenyl-2'-bromethyl-ether bzw. 2-Nitrophenyl-2'-bromethylether sind bekannte Verbindungen /vgl. J .Med.Chem. , (1979), 1_3 ( 6 ) , 1149 und CA. , 6J, 601a/

Herstellung 6

-CH.

2 6 3 9

- 48 -

Eine Lösung aus N-Methyl-4-nitrophenethylamin (1,8 g) und Propylenoxid (0,66 g) in Ethanol (50 ml) wurde 5 h unter Rückfluß gerührt. Nach Einengen zur Trockne wurde das verbleibende orangefarbene Öl an Kieselgel ("Kieselgel 60" w) unter Eluieren mit Ethylacetat chromatographiert; durch Sammeln und Einengen der geeigneten Fraktionen erhielt man die Titelverbindung als gelbes Öl.

NMR (CDCl₃) ppm,CT= 1,1 (d, 3H); 2,3 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,75

(m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,15 (breit, IH), 3,72 (m, IH); 7,15 (d, 2H), 8,18 (d, 2H).

CHJ—N(CHJCH_CH(CH JCl el 1 £ ^J

J el

Thionylchlorid (50 ml) wurde unter Rühren und Kühlen in einem Eis/Wasser-Bad zu 1- N-Methyl-N-(4-nitrophenethyl)amino -2-hydroxypropan (1,5 g) eingetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung auf einem Wasserdampfbad weitere 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt und das verbleibende Öl zwische.i 2N wässriger Natriumcarbonatlösung und Ethylacetat verteilt. Nach 2 weiteren Extraktionen mit Ethylacetat wurden die organischen Anteile kombiniert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Das erhaltene braune Öl wurde an Kieselgel ("Kieseigel 60"^ unter Eluieren mit Ethylacetat chromatographiert; das anschließende Sammeln und Einengen der geeigneten Fraktionen ergab die Titelverbindung als gelbes Öl; (0,75 g).

NMR CDCl₃), ppm cT= 1,4 b (c? . 3H); 2,3 5 (s, 3H); 2,7 5 (m, 6H);

4,02 (.}, IH); 7,4 (d, 2H); 8,18 (d, 2H):

- 49 -

♦ „ο-^Λ-

NO,

CH^CH N(CH-)CH(CH.)CH_-0

Zu einer Lösung aus Natrium (0,075 g) in Ethanol (50 ml) wurde 4-Nitrophenol (0,41 g) zugefügt und die Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. l-/to-Methyl-N-( 4-nitrophenethyl )amino./-2-chlorpropan (0,75 g vurde zugegeben und die Lösung 3 Tage bei Rückfluß gerührt. Dann wurde die Lösung zur Trockne eingeengt und das verbleibende Öl zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Nach 2 weiteren Extraktionen mit Methylenchlorid wurden die organischen Anteile kombiniert, mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Das erhaltene orange-CD ,.^v*-^y ) unter

farbene 01 (1,0 g) wurde an Kieselgel ("Kieselgel 60" Eluieren mit 1:1 Hexan:Ethylacetat chromatographiert.

Sammeln und Einengen der am wenigsten polaren Produktfraktionen ergab die erstgenannte Titelverbindung als gelbes Öl (0,25 g) .

NMR (CDCl₃) ppm S= 1,3 id, 3H); 2,4 (s, 3H), 2,7 5 (m, 6H);

4,58 (q, IH); 6,91 (d, 2H); 7,3 5 (d, 2H); 8,1 (d, 2H): 8,2 (d, 2H).

Sammeln und Einengen der stärker polarer. Produktfraktionen ergab die zweitgenannte Titelverbindunct als gelben Feststoff (0,-g), der wiederum durch NMR Spektroskopie gekennzeichnet wurde.

26093

- 50 -

NMR (CDCl₃) ppm ti= 1,1 (d, 3H); 2,4 (r, 3H); 2,85 (m, 4H); 3,2

(q, IH); 3,95 (m, 2H); 6,92 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 8,12 (d, 2H); 8,2 (d, 2H).

Herstellung 7 43^2-^Methansul

_:f onanilid

H₃N -tf y-CH CH OH

CH SO Cl

Methansulfonylchlorid (50 ml) wurde über 0,5 h unter Rühren zu einer Lösung aus 4-Aminophenethylalkohol (41,15 g) in Pyridin (350 ml) bei 0° eingetropft. Die Mischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gsrührt. Dann wurde die Mischung auf Wasser (700 ml) gegossen, aus dem ein orangefarbener Feststoff kristallisierte. Nach dem F..ltrieren wurde der Feststoff in Methylenchlorid gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat erneut eingeengt. Die Kristallisation des erhaltenen Feststoffes aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung (45,5 g); *. 136-137°. Analyse für C..H...NO S

H 5,15 N4,8%

H5,2 N 4,9 4.

ber.: C 40,9 gef.: C 40,6 Hersteilung 8

f onani^id

CH₃SO NH

CH₃NH₂

CH₃CH NHCH₃

- 51 -

Zu einer Lösung aus 4-/2-(Methansulfonyloxy)ethyl/methansulfonanilid (10,3 g) in Ethanol (20 ml) wurde eine Lösung aus Methylamin in methyliertem Industrierpiritus (30 ml einer 33-%igen Lösung) zugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren in einem Druckgefäß 17 h auf 85° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die erhaltene Lösung zur Trockne eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxid (1,4 g) in Wasser (12 ml) basisch gemacht. Einengen ergab einen weißlichen Feststoff, der an Kieselgel ("Kieselgel 60"^-^) unter EIuieren mit 3:1 Methylenchlorid:Methanol chromatographiert wurde. Sammeln und Einengen der geeigneten Fraktionen ergab einen weißlichen Feststoff (4,8 g), der aus Ethylacetat/Methanol zur Titelverbindung kristallisiert v/urde; (1,8 g ) ; F. 133-135°-

Analyse für ^cx_O ^Hi6^N2°2^S ber.: C 52,6 H 7,i N 12,3 % gef.: C 52,5 H 7,1 N 12,2 %. Herstellung 9

42(^-Ch1orethoxy]^ethansuifonanilid

0-(CHJ₉-CLHCI (BE 797,623)

(CH SO₂I₂O, Et₃N

CH SO₃

Zu einer Lösung aus 4-(2-Chlorethoxy)anilin-hydrochlorid (9,5 g) und Methansulfonsäureanhydrid (12,0 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde unter Kühlen Triethylamin (25 ml) eingetropft und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die erhaltene Mischung wurde zwischen 2N wässriger Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid ν rteilt. Nach 2 weiteren Extraktionen mit Methylenchlorid wurden die organischen Anteile kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff (9,5 g) wurde nach Filtration einer Verunreinigung aus Methanol kristallisiert und ergab die Titelverbindung als leicht rosafarbene Kristalle; (5,6 g); F. 111-114°.

208937

NMR (CDCl₃) ppm

Herstellung 10

- 52 -

= 2,84 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,75 (d, 2H); 7,15 (d, 2H); 9,0 (breites s, IH).

MeNH,

CH₃SO₂NH-

0-(CH₂J₂-NHCH₃-HCl

Eine Suspension aus 4-(2-Chlorethoxy)methansulfonanilid (12,7 g) in einer Lösung aus Methylamin in methyliertem Industriespiritus (160 ml 33-?ig) wurde unter Rühren in einem Druckgefäß über Nacht auf 100° erhitzt. Nach Abkühlen wurde die erhaltene dunkle Lösung zur Trockne eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Ethanol ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff; (10,1 g); F. 192-194°.

Analyse	für	C	10¹	3^S	N	L	10	,0	%
ber. :	C 42		8	1	N	9	,9	%.
gef. :	C 42	,	9	O		IZO	at
Herstel	lung	1	1 hlc	xy:
Methyl	4-(2-	C	^16*
H
H
Dret
¹J₂ ⁰
6,
6,
:ho

COOCH.

K₂Co₃

CH COC

Eine Mischung aui, Methyl-4-hydroxyber.Loat (15,2 g; 0,1 M), 2-(Benzolsulfonyloxy)ethylchlorid (2°·.. 6:5 g; 0,12 M) und Kaliuncarbonat (19,15 g; 0,1 M) in 4-Methvlpen⁴an-2-on (170 ml) wurde

208937

- 53 -

24 h bei Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde dest. Wasser (170 ml) zugefügt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Einengen zur Trockne ergab einen gelben Feststoff, der aus Ethanol kristallisiert wurde und die Titelverbindung ergab; Ausbeute 13,3 g; F. 56-58°. NMR (CDCl₃)CT= 8,02 (d, 2H); 6,96 (d, 2H); 4,3 (t, 2H), 3,92

(s, 3H); 3,88 (t, 2H). Herstellung 12 4-^2-ChI or et j]oxy2 benzamid

CONH,

K₂CO₃

H₂NOC-^ \- OCH₂CH₂Cl

Eine Mischung aus 4-Hydroxybenzamid '194 g; 1,25 M), 2-(Benzolsulfonyloxy)ethylchlorid (359 g; 1,8 M) und Kaliumcarbonat '172,8 g; 1,25 M) in Butan-2-on (2,16 1) wurde 24 h bei Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde dest. Wasser (2,0 1) zugefügt und der erhaltene Kiederschlag abfiltriert, mit Wasser gcwacchen und getrocknet. Kristallisation aus Ethanol, ergab die Titelverbindung; Ausbeute 232,0 g; F. 66°. Analyse für C H..C10 ber.: C 54,25 H 5,1 N 7,0 % gef.: C 54,2 H5,0 N 6,9 %. Herstellung 13

Y |eth γ 1-chlorid

ClCH-CH OSO

NO- —(/ ^%>— OH

K CO /¹¹MEK"

.N-/ Λ— OCH₂CK₂C).

- 54 -

Eine Mischung aus 4-Nitrophenol (139 g; 1 Mol), 2-(Benzolsulfonyloxy)ethylchlorid (220,5 g; 1 Mol; vgl. Ber.(1920), 53, 1836) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (138 g; 1 Mol) in Methylethylketon ("MEK"; 1000 ml) wurde 16 h bei Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Nach weiteren 2 Extraktionen mit Methylethylketon wurden die kombinierten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO.), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol kristallisiert und ergab die Titelverbindung; (165,8 g); F. 60°

Analyse für C₀PI₀ClNO₁

OO J

ber.: C 47,7 H4,0 N7,0% gef. : C 47,65 H 4,0 N 7,0 %.

ENDE

Claims

Patentansprüche

I. Verfahren zur Herstellung eines bestimmten Sulfonamides der Formel

- Y —1·] —alk — A -fl \J (I)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, worin R und R jeweils unabhängig C..-C,-Alkyl bedeuten; X = O, S oder eine direkte Bindung ist; Y = eine, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte, Ethylengruppe ist;

"alk" = eine Ethylen-, Trimethylen- und Tetramethylengruppe ist, wobei "alk" gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist;
R² = H₁ Halogen, GF^ oder Cj-C^-Alkyl ist; und R = eine Gruppe der Formel -IjHSO₂ (C ..-C^-Alkyl) oder -GONR R·⁵ ist, wobei R^ und R jeweils unabhängig H oder G₁-G,-Alkyl oder, zusammen mit ,em Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazin-1-ylgruppe bedeuten;

und gegebenenfalls der üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, gekennzeichnet dadurch, daß man entweder
(a) eine Verbindung der Formel:

mit einer Verbindung der Formel:

.R²

R³

208937 -58 -

-ι ρ ο

worin R , R , R , A, Y und alk wie für Formel (I) definiert

r η

sind und entweder R eine sich abtrennende Gruppe und R eine Gruppe der Formel -NHR ist, wobei R wie für Formel (I) definiert i3t, oder R eine Gruppe der Formel -NHR, worin R wie für Formel (I) definiert ist, und R eine sich abtrennende Gruppe ist, umsetzt; oder (b) eine Verbindung der Formel:

&J~\. Y - i - alk - X -f~$\

worin R, R , X, Y und alk wie für Formel (I) definiert sind, R⁸ -NH₉ oder -KHSO₉R¹ ist, wobei R¹ eine C₁-C,-Alkylgruppe ist, und R -KHp oder-R- ist, wobei R v/ie für Formel (I) definiert i3t, mit der Bedingung, daß
2^8937

durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Punkt 1(a), gekennzeichnet dadurch, daß die sich autrennende Gruppe Chlor, Brom, Jod, C₁-C₄-Alkansulfonyloxy, Benzolsufonyloxy oder Toluolsulfonyloxy ist.
3· Verfahren nach Punkt 1 (a) ode:.' (l.) oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß es in Gegenwart eines Säureakzeptors
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Säureakzeptor Pyridin, Triethylamin, Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat ist.
5. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Punkte, bekenn*

zeichnet dadurch, daß R CH₃ oder C₃H ist, R¹ CH ist, R² H, CH₃ oder Cl ist, R³ -NHSO₂CH₃, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(C₂H₅J₂ oder

U 0 ist, und "alk" -(CH₃J_n-, wobei η = 2, 3 oder 4 ist, -CH(CH₃)CH₂- oder -CH₂CH(CH₃)- ist.
6.- Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß R CH^ ist, R¹ CH. ist, R² H ist, R³ -NHSO CH ist, X 0 ist, Y -(CH₉) ist und "alk" -(CH₃J₃- ist.
7.- Verfahren nach Punkt 1(§) zur Herstellung von l-( 4-Methan··· sul f onamidophenoxy) -2- (N-/"4-methansul f onarnidophenethyiy-N-methylamino)ethan, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung, ausgewählt aus 1-(4-Methansulfonamidophenoxy)-2-(N-methyl-N-/4-aminophenethyl/amino)ethan, I-(4-Aminophenoxy)-2-1N-/4-aminophenethyl/-N-methylamino)ethan und 1-(4-Aminophenoxy J-2-(N-methy1-N-/4-methansulfonamidophenethyl)ethan, mit Methansulfonylchlorid, Methansulfonylbromid oder Methansulfonsäureanhydrid acyliert, wobei die Acylierung gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt wird.
8.- Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Acylierung unter Verwendung von Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt wird.

8 9 mindestens einer der Substituenten R und R -NH_? i3t, mit einem Sulfonylchlorid, Sulfonylbromid oder SuIfonsäureanhydrid der Formel:

R¹SO₂CI, R¹SO₂Br or

worin R eine C.-C.-Alkylgruppe ist, acyliert; wobei sich an die Verfahren (a) oder (b) gegebenenfalls die Umwandlung des Produktes der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz anschließt und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit üblichen gallenischen Hilf3- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
9.- Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Acylierung unter Verwendung von Methansulfonsäureanhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, durchgeführt wird.
10.- Verfahren nach Punkt l(ls) zur Herstellung von 1-(4-Methansul f onamidophenoxy) -2- (N-/"4-methansul f onamidophenethyiy-N-methylamino)ethan, gekennzeichnet dadurch, daß man entweder (i) 4-(2-/Methansulfonyloxy/ethyl)methansulfonanilid mit 4-(2-/Methylamino./ethoxy )methansui fonanilid umsetzt, oder (ii) 4-(2-/Methylamino/ethyl)methansulfonanilid mit 4-(2-Chlorethoxy)methansulfonanilid in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt.