DE2840747A1 - Antiarrhythmische n,n'-bis(phenylcarbamoylmethyl)amidine - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden Strukturformel:

—\ )—iiiiC-C!i-N'=c-:::i-cn-c::-i—/(

in der R Wasserstoff, C₁-C. Alkyl, C₃-C₅ Cycloalkyl, C^-C. Alkenyl oder Cyclopropylmethyl, R Wasserstoff oder C..-C. Alkyl, R Wasserstoff, C..-C. Alkyl, Halogen, Trif luormethyl, C₁-C. Alkoxy oder Cyano, R , R⁴ und R jeweils Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy, R Wasserstoff, C^-C. Alkyl, Halogen oder C₁-C₄ Alkoxy unter der Voraussetzung ist, daß nicht mehr als drei der Gruppen R nicht Wasserstoff sind und R ein Halogen ist, wenn

2 R Trif luormethyl oder Cyano ist, ?r·-.-i«-.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutisch annehmbare Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren.

Zu geeigneten Gruppen für R gehören Wasserstoff, Mfethyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl und Cyclopropylmethylgruppen.

Zu geeigneten Gruppen für R gehören Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butylgruppen .*

Zu geeigneten Gruppen für R und R gehören Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Methoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy und Cyanogruppen.

Durch Kombination der verschiedenen weiter oben angegebenen Gruppen werden verschiedene substituierte Phenylgruppen gebildet. Beispiele derartiger substituiterter Phenylgruppen sind: Phenyl, 2-Methylphenyl, 2-(n-Propyl)phenyl, 2-Isopropylphenyl, 2-(η-Butyl)phenyl,

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ORIGINAL INSPECTED

_ 7 —

2-Isobutylphenyl, 2-(sek-Butyl)phenyl, 2-(ter.-Butylphenyl), 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Diäthylphenyl, 2,6-Di(n-propyl)phenyl, 2,6-Diisopropylphenyl, 2,6-Di(η-butyl)phenyl, 2,6-Diisobutylphenyl, 2,6-Di(sek-butyl)phenyl, 2,6-Di(tert.-butyl)phenyl, 2-Methyl-6-äthylphenyl, 2-Methylö-6-(n-propyl)phenyl, 2-Methyl-6-isopropylphenyl, 2-Methyl-6-(η-butyl)phenyl, 2-Methyl-6-isobutylphenyl, 2-Methyl-6-(sek-butyl)phenyl, 2-Methyl-6-(tert.-butylfcphenyl, 2-Äthyl-6-(n-propyl)phenyl, 2-Äthyl-6-isopropylphenyl, 2-Äthyl-6-(η-butyl)phenyl, 2-Äthyl-6-isobutylphenyl, 2-Äthyl-6-(sek.-butyl) phenyl, 2-fithyl-6-(tert.-butylfcphenyl, 2-(n-Propyl) -6-isopropylpheny.¹., 2-(n-Propyl)-6-(η-butyl) phenyl, 2-(n-Propyl)-6-isobutylphenyl, 2-(n-Propyl)-6-(sek.-butyl)phenyl, 2-(n-Propyl)-6-tert.-butyl) phenyl, 2-Isopropoyl-6- (η-butyl) phenyl, 2-Isopropyl-6-isobutylphenyl, 2-Isopropyl-6-(sek.-butyl)phenyl, 2-Isopropyl-6-(tert.-butyl)phenyl, 2-(n-Butyl)-6-isobutylphenyl, 2-(n-Butyl)-6-(sek.-butyl)phenyl, 2-(n-Butyl)-6-(ter.-butyl)phenyl, 2-Isobutyl-6-(sek-butyl)phenyl, 2-Isobutyl-6-(tert.-butyl) phenyl, 2-(sek.-Butyl)-6-(tert.-butyl)phenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Jodphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2-Pluor-6-chlorphenyl, 2-Fluor-6-broraphenyl, 2-Fluor-6-jodphenyl, 2-Chlor-6-bromphenyl, 2-Chlor-6-jodphenyl, 2-Brom-6-jodphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2-Chlor-6-äth'ylphenyl, 2-Chlor-6-(n-propyl) phenyl, 2-Chlor-6-isopropylphenyl, 2-Chlor-6-(η-butyl)phenyl, 2-Chlor-6-isobutylphenyl, 2-Chlor-6-(sek.-butyl)phenyl, 2-Chlor-6-(tert.-butyl)phenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methyl-6-trifluormethylphenyl, 2-Xthylü-trilfuormethylphenyl, 2-(n-Propyl)-6-trifluormethylphenyl, 2-Isopropyl-6-trifluormethylphenyl, 2-(n-Butyl)-6-trifluormethylphenyl· , 2-(tert.-Butyl)-6-trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-i\thoxyphenyl, 2- (n-Propoxy) phenyl, 2-Isopropoxyphenyl, 2-(n-Butoxy)phenyl, 2-Isobutoxyphenyl, 2-(sekl-Butoxy)phenyl, 2-(fcert.-Buoxy)phenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Diäthoxyphenyl, 2,6-Di(npropoxy)phenyl, 2,6-Diisopropoxyphenyl, 2,6-Di(n-Butoxyphenyl, 2,6-Di(tert.-buoxy)phenyl, 2-Methoxy-6-methylphenyl, 2-Methoxy-6-äthylphenyl, 2-Methoxy-6- (n-propyl) phenyl, 2-.Methoxy-6- (n-butyl)· phenyl, 2-Methoxy-6-(tert.-butyl)phenyl, 2-Äthoxy-6-methylphenyl, 2-Isopropoxy-6-methylphenyl, 2-Isopropoxy-6-äthylphenyl, 2-Isopropoxy-6-(sek.-butyl)phenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2-Äthyl-3-methylphenyl, 2-Äthyl-4—

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methylphenyl, 2-Äthyl-5-methylphenyl, 2-Isopropyl-3-Inethylρhenyl, 2-lsopropyi-4-methylphenyl, 2,4-Diathylphenyl, 2,5-Diäthylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Triäthylphenyl, 2,6-Diisopropyl-4-äthylphenyl, 2,6-Dimethyl-4-methoxyphenyl, 2,6-Dimethyl-4-äthoxyphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Cyano-6-methylphenyl, 2-Cyano-6-äthyl~ phenyl, 2-Cyano-6-isoprop^lphenyl, 2-Cyano-6-methoxyphenyl, 2-Cyano-4-methyl-6-methoxyphenyl, und dgl.

Bevorzugte Gruppen für R sind Wasserstoff und Methyl, bevorzugt für

sind Wasserstoff, für R² und R⁶ Methyl und Äthyl und für

R³,R⁴ und R⁵ Wasserstoff.

Somit gehören zu den bevorzugten substituierten Phenylgruppen 2,6-Dimethylphenyl und 2,6-Diäthy!phenyl.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind bis {(2,6-Dimethylphenyl) carbamoylmethyl}acetamidin und bis {(2,6-Diäthylphenylcarbamoylmethyl}acetamidin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzen eines 2-Aminoacetanilids mit einem aktiven Säureabkömmling nach dem folgenden Reaktionsschema synthetisiert werden:

NHC-CH-NH.

ι
^Ra

Y il R-C-OR'

0 0

Il Il

NHC-CH-N=C-NH-CH-C-NH

I I I

RRR

wobei R , R, R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y gleich NH, (OR¹J₂ oder (OR¹)(N-CH₃) ist oder, wenn R = H kann Y ebenfalls Cl- sein und R¹ ist CH,, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

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_ Ci _

Wenn der angewandte Säureabkömmling ein Imideatester ist, wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol, bei einer Temperatur von 20 bis 80⁰C ausgeführt.

Die als Zwischenverbindungen bei dieser Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandten Imidatester können durch Umsetzen eines Nitrils mit einem Alkohol vermittels der folgenden Umsetzung hergestellt werden.

R-C=N f R¹OH + HCl } R-C(=NH)OR¹ .HCl

Imidatester können ebenfalls durch Umsetzen eines Amidsilbersalzes mit einem Alkyljodid oder durch Umsetzen eines Amides mit einem starken Alkylierungsmittel, wie einem Meerwein Salz (z.B. einem Trialkyloxoniumtrifluorborat) hergestellt werden.

Wenn der angewandte aktive Säureabkömmling ein Orthoester ist, kann die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, bei einer Temperatur von 0 bis 80°C durchgeführt v/erden oder man kann vorzugsweise ohne Anwenden eines Lösungsmittel bei Tempraturen von 80 bis 160C arbeiten. Es ist vorteilhaft bis zu ein Säureäquivalent als Katalysator bei dieser Umsetzung anzuwenden.

Die als Zwischenverbindungen bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandten Orthoester können ausgehend von Nitrilen vermittels der folgenden Umsetzungen hergestellt werden.

R-C= N + R¹OH + HCl —>· R-C(=NH)0R' .HCl R-C(=NH)0R' .HCl + 2R0H »R-C(OR¹)3 + NH₄ Cl

Das Verfahren unterAnwenden eines Amidacetals (R-C-(OR')₂~(N-CH₃)₂) ist ähnlich den v/eiter oben beschriebenen Verfahren unter Anwenden von Imidatestern undOrthoestern, obgleich Imidacetale insbesondere umsetzungsfreudig sind, so daß die Umsetzungsbedingungen milder wären.

Wenn der angewandte aktive Säureabkömmling Cl-CHOR¹ ist, wird die Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Amins ausgeführt, und das erhaltene Produkt ist ein Formamidin. Dies ist ein beonders zweckmäßiges Verfahren für die Synthese derartiger Formamidine.

9098 15/0723 ^{T 1}° "

ORIGINAL INSPECTED

Die substituierten 2-Aminoacetanilide als Zwischenverbindungen können hergestellt werden durch Umsetzen eines geeignet substituierten Anilins mit einem 2-Halogenacetylhalogenid, wie 2-Chloracetylchlorid unter Ausbilden eines substituierten 2-Halogenacetanilids und sodann Umsetzen dieser Verbindung mit Ammoniak. Die Synthese dieser Verbindungsart ergibt sich anhand des folgenden Umsetzungsschemas

R —

— r:n., + ci-c-CH-ci

Wahlweise können die substituierten 2-Aminoacetanilide durch Umsetzen eines geeignet substituierten Anilins mit einer N-geschützten α-Aminosäure in Gegenwart eines Kupplungsmittels vermittels der auf dem Gebiet der Peptidsynthese allgemein bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Umsetzung läßt sich wie folgt wiedergeben:

Z-NH₂ + HOOC-CH-NH-Prot ^

R.

Z-NH-C-CH-NH-Prot

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wobeiiZ substituiertes Phenyl in der oben beschriebenen Weiseist, sowie Prot eine herkömmliche aminschützende Gruppe, wie Benzyloxycarbonyl ist, die üblicherweise bei der Peptidsynthese angewandt wird. Geeignete Kupplungsmittel sind bei der Peptidsynthese allgemein bekannt und hierzu gehören z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-i,2-dihydrochinolin (EEDQ).

Nach Abschluß der Synthese wird die Schutzgruppe vermittels Verfahren entfernt, die auf dem Gebiet der Peptidsyntheseüblich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihre pharmakologisch annehmbarer· Säureadditionssalze vermittels üblicher Verfahren umgewandelt v/erden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind bei dem Erfindungsgegenstand diejenigen Salze, deren Säurekomponente pharmakologisch bei den vorgesehenen Dosen annehmbar ist. Geeignete Salze sind diejenigen, die ausgehend von anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden. Zu derartigen Säuren gehören: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, die Polyphosphorsäuren, Posphorsäure, Glyzerophosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, 2,3-Di-hydroxypropionsäure, Saccharinsäure, Glukonsäure, Lactobionsäure, Phenylessigsäure, Cyclohexancarboxylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Kampfersäure, Benzoesäure, Tartarsäure, Aspartinsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Mfethansulfonsäure, Xthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Nikotinsäure, Ascorbinsäure und dgl. Bevorzugte Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Benzoesäure und p-rToluolsulfonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere assymetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Die Substituenten R, R und

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R können asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen (z.B. wenn der Substituent sek.-Butyl ist). Das Vorliegen dieser asymmetrischen Kohlenstoffatome führt allgemein zu optischer Aktivität, d.h. Drehen des in einer Ebene polarisierten Lichtes, das durch eine Lösung des Produktes hindurchgeht. Jedes asymmetrische Kohlen-

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stoffatom kann in einer rechts- oder linksdrehenden Form vorliegen. Wenn ein einziges asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül vorliegt, wir diie Verbindung allgemein in der razemischen Form erhalten, die aus gleichmolaren Mengen der rechtsdrehenden (+) und der linksdrehenden (-) Form besteht. Dieselben können vermittels beliebiger bekannter Verfahren getrennt v/erden. Bei einem Verfahren kann ein Salz der optisch aktiven Verbindung gebildet werden vermittels Umsetzen der razemfcischen Form mit einer optisch aktiven Säure wie d-Tartarsäure. Es werden zv/ei Produkte erhalten, die im allgemeinen unterschiedliche Eigenschaften und unterschiedliche Löslichkeiten besitzen und können somit durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Nachdem die Salze vermittels fraktionierter Kristallisation getrennt worden sind, wird das reine (+) oder (-) Isomer der Verbindung durch Entfernen der Säure regeneriert.

Wenn R nicht Wasserstoff ist, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen zv/ei asymmetrische Kohlenstoffatome (die Atome an denen die Reste R gebunden sind). Diese asymmetrischen Atome werden von den substituierten 2-Aminoacetaniliden als Vorläufer erhalten. Wenn die razemische Form des Vorläufers angewandt wird, die gleiche molare Anteile der D und L Formen enthalten, werden drei mögliche Formen der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindung erhalten, und zwar die D,D-, die L,L- und die D,L-Formen. Die D,D- und L-L-Formen sind optische Isomere (Enantiomere) und besitzen identische physikalische Eigenschaften mit Ausnahme deren Drehung des polarisierten Lichtes. Somit stellen dieselben zusammen eine razef»- mische Form der Verbindung dar. Die D,L-Form ist eine optisch inaktive (meso) Form und besitzt im allgemeinen Eigenschaften, die sich von denjenigen der D,D- und L,L-Formen unterscheiden. Die D,L-Form kann somit in herkömmlicher Weise von der razemischen Form abgetrennt werden und die razemische Form kann durch die weiter oben angegebenen Verfahren aufgelöst werden.

Wenn jedoch die Vorläufer in der optisch reinen Form (D oder L) angewandt werden, wird lediglich eine einzige Form (D,D oder L,L) der erfindungsgemäßen Verbindung gebildet und es ist keine Auftrennung erforderlich. Die optisch reinen substituierten 2-Amino-

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acetanilide können durch Auflösen der razemischen Forin vermittels Verfahren hergestellt v/erden, die weiter oben beschrieben sind oder vermittels einer asymmetrischen Synthese. Die asymmetrische Synthese wird vermittels Verfahren durchgeführt, die weiter oben beschrieben sind ausgehend von einem geeignet ausgewählten Anilin und einer optisch reinen (D oder L) Form einer α-Aminosäure. Da das Verfahren unter Anwenden optisch reiner Umsetzungsteilnehmer zu optisch reinen Verbindungen bei jeder Stufe der Synthese führt, und da optisch reine α-Aminosäuren relativ leicht erhalten werden können, ist dieses Syntheseverfahren bevorzugt.

Es versteht sich, daß in den Rahmen der Erfindung alle optischen Isomeren fallen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Behandlung von Uerzarrhythmien. Bei dieser Anwendung können die Verbindungen vermittels der üblichen Verabreichungsverfahren für pharmazeutische Verbindungen verabreicht v/erden, also oral oder parenteral. Dieselben können mit den üblichen pharmazeutischen Exzipientien kombiniert und in den üblichen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln und dgl. eingearbeitet werden.

Die antiarrhythmische Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch deren Wirkung gegen verschiedene Arten von Ilerzarrhythmien vermittels Standardtestverfahren nachgewiesen v/erden. So wird die Wirksamkeit der Verbindungen gegen durch Acocanthera ouabaia induzierte vebtrikulare Tachycardie vermittels des folgenden Verfahrens ausgewertet.

Bastardhunde jeden Geschlechts mit einem Gewicht von 7 bis 12 kg werden mit Natriumpentobarbital in einer Menge von 30 mg/kg intravenös anästhesiert. Die femorale Arterie wird kanülliert und der arterielle Blutdruck über einen Druckwandler gemessen, der mit einem Aufzeichnungsgerät verbunden ist. Der mittlere arterielle Druck wird elektronisch abgeleitet. Der rechte Vagusnerv wird zerschnitten und das distale Ende mit einer Freqnez von 50 Hz stimuliert. Die Stimulierungsspannung wird für jedes Tier vor der Drogenverabreichung bestimmt und liegt in dem Bereich von 3 bis 4 V. Während der Untersuchung wird das Lead II Elektrocardiogramm kontinuierlich aufgezeichnet.

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Die antiarrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Standardverbindungen wird bestimmt gemäß einer abgewandelten Ausführungsform des Verfahrens von Lucchesi und Hardman (J. Pharmacol. Exp. Therap., _1_3.' 372-81, 1961. Ouabain wird mit einer Dosis von 40 yg/kg injeziert und hieran schließen sich nach 30 Minuten Injektionen von 10 yg/kg alle 15 Minuten an bis die ventrikulare oder nodale Tachycardie eintritt. Es wurde gezeigt, daß die Arrhythmie unabhängig von dem sinoatrialen Schrittmacher ist aufgrund eines Versagens der rechten vagalen Stimulierung zwecks Ändern der Rate. Man läßt sich den ventrikularen Rhythmus 20 Minuten lang fortsetzen und sodann werden die Prüfdrogen verabreicht. Bei Kontrollhunden setzt sich die nicht behandelte Arrythmie wenigstens 2 Stunden lang fort.

Die Testdrogen werden durch Titration verabreicht bis die Arrythmie aufgehoben ist. Die Kriterien für die antiarrhythmische Wirksamkeit sind:

1. Rückkehr zu dem normalen Sinusrhythmus innerhalb weniger Minuten nach der (intravenösen) Verabreicnung der Droge.

2. Aufrechterhalten des Sinusrhythmus über 30 Minuten oder langer.

3. Versagen der rechten vagalen Stimulierung unter Auslösen von ektopischen ventrikularen Schlagen.

Bei einigen Tieren wird ein Wiederauftreten der Arrhythmie durch Verabreichen von 40 Einheiten Insulin intravenös ausgebildet, um zu zeigen, daß Ouabain noch in ausreichenden Konzentrationen vorliegt, um eine Ilerztoxizität zu induzieren.

Für die intravenöse Verabreichung werden die Drogen in physiologischer Salzlösung aufgelöst und in einem Volumen von 0,1 ml/kg verabreicht. Für die orale Verabreichung werden die Drogen durch ein in dem Magen angeordnetes Rohr eingeführt.-Für die intraduodenale Verabreichung wird der Unterleib geöffnet und ein Katheter direkt in das Duodenum eingeführt.

Die Wirksamkeit der Verbindungen gegen ein durch Acetylcholin induziertes ventrikulares Fibrillieren wird vermittels des folgenden Verfahrens bestimmt.

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Bezüglich des Alters oder des Geschlechtes nicht ausgesuchter Bastardhunde mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg werden durch intravenöse Injektion von Pentobarbitalnatrium in einer Menge von 30 mg/kg anästhesiert. In jeden Hund wird eine Polyäthylenkanüle in die linke femorale Arterie eingeführt und mit einem Wandler zwecks Druckmessungen verbunden. Die linke femorale Ader wird ebenfalls für die Drogeninjektionen katheterisiert. Eine künstliche Ventilation mit Raumluft wird durch ein mit überdruck arbeitendes Harvard-Beatmungsgerät über ein mit Manschette versehenes endotracheales Rohr aufrechterhalten.

Die Lead II Elektrocardiogramme werden kontinuierlich anhand eines Oszilloskops überwacht und alle Aufzeichnungen erfolgen auf einem Schreib- und Aufzeichnungsgerät mit 8 Kanälen.

Nach einer mittsternalen Thoractomie wird das Perikardium von dem rechten Atrium reflektiert und an der Thoruswand unter Ausbilden einer Wiege angenäht. Die selektive atriale Fiibrillation wird induziert durch direktes Aufbringen einer weniger Tropfen einer 4%igen wässrigen Acetylcholinlösung auf die rechte Herzkammer vermittels eines 20 Nadelspachtels. Die Dauer der atrialen Fibrillierung wird bestimmt vermittels Peststellen anhand des Elektrokardiogramms der Zeitspanne, die erforderlich ist bis der Sinusrhythmus wieder auftritt.

Nachdem zwei Kontrollperioden der Fibrillierung erhalten worden sind, v/erden die Drogen entweder intravenös, oral oder intraduodenal verabreicht. Es werden sodann Versuche unternommen die atriale Fibrillierung zu den folgenden Zeitintervallen erneut zu induzieren; 15, 30, 60 und 120 Minuten nach der Drogenverabreichung. Eine gegebene Drogendosis wurde als aktiv bewertet, wenn dieselbe in signifikanter Weise die Dauer der atrialen Arrhythmie zu einem der oben angegebenen Intervalle verringert.

Alle Drogen werden als die freie Base verabreicht und die Ergebnisse werden durch den "t" Test von Student analysiert.

Die Wirkung der Verbindungen gegen ventrikulare Arrhythmie nach coronarer Ligation, die einen myocardialen Infafckt simuliert, wird vermittels des folgenden Verfahrens bestimmt.

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-H-

Es wird ein experimenteller myodardialer Infarkt bei Bastardhunden (10 -15 kg) unter allgemeiner Anästhesie mit Natriumpentobarbital in einer Menge von 30 mg/kg intravenös und unter künstlicher Beatmung ausgebildet, die vermittels eines Harvard Beatmungsgerätes aufrechterhalten v/ird. Unter aseptischen Bedingungen wird der Thorax an dem vierten interkostalen Raum geöffnet. Das Perikardium wird eingeschnitten und der vordere herunterhängende Zweig der linken Herzarterie wird etwa 8 mm distal gegenüber der Kante des linken atrialen Appendix freigeschnitten. Es werden zwei Seidenligaturen unter der Arterie hindurchgeführt und das Gefäß wird in zwei Stunfen nach dem Verfahren von A.S. Harris, Circulation 1, 1318 (1950) genäht. Nach Schließen des Pericardium und des Thorax und nachdem die Atmung spontan wurde, v/ird das Tier unter Uberwchung gehalten, bis dasselbe 3 bis 4 Stunden später erwacht.

Am folgenden Tag, 18 Stunden nach dem chirurgischen Eingriff, werden die Tiere mit einer permanenten extrasystolischen Arrhythmie konfrontriert. Diese Arrhythmie v/ird quantifiziert durch Zählen jedes Herzschlages innerhalb einer 5 minütigen Periode und Festtellen der Anzahl der normalen und abnormalen Depolarisationen. Alle Tiere werden im nicht anästhesierten Zustand untersucht. Das Lead III Elektrokardiogramm wird kontinuierlich aufgezeichnet, während die Tiere in einem Geschirr gestützt und in einer ruhigen Umgebung gehalten werden. Diese Tiere werden vor dem chirurgischen Eingriff so trainiert, daß sie während der EKG-Aufzeichnungen ruhig liegen. Die zu untersuchenden Drogen v/erden direkt in die brachiale Vene injeziert oder oral verabreicht in Gelatinekapseln. Die Kriterien bei dieser Untersuchung sind nachfolgend angegeben:

1. Die Anzahl der ektopischen Schläge sollte größer als 30% der gesamten Zahl der gesamten Schläge pro Minute sein.

2. Die Frequenz der abnormalen Schläge sollte über eine zweistündige Uberwachungsperiode vor der Drogenuerabreichung konstant bleiben.

Nach der Drogenverabreichung wird das EKG in 15 minütigen Intervallen über eine Zeitspanne von wenigstens 4 Stunden genommen. Die Ergebnisse werden als prozentuale Verringerung der Anzahl der ektopischen Schläge aufgezeichnet.

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ORIGINAL INSPECTED

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine gewisse antiarrhythmische Wirksamkeit bei wenigstens einem der oben angegebenen Verfahren.

Der'Erfindungsgegenstand wird nachfolgend anhand einer Reihe Ausführungsbeispiele erläutert:

Beispiel 1

N,N¹-bisi(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyllacetamidinhydrochlorid

(Hydrat)

Es werden 4,85 g (0,039 Mol) Äthylacetimidat und 7,0 g (0,039 Mole) 2-Amino-2',6'-dimethylaeetanilid in 75 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der sich bildende Feststoff wird auf einen Filter gesammelt, aus Äthanol umkristallisiert und über Nacht unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Fp = 24O-241°C.

Beispiel 2

Dieses Beispiel erläutert ein weiteres Verfahren zum Herstellen von N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl}acetamidin-Hydrochlorid.

Es werden 10 g (0,056 Mol) 2-Amion-2',6'-dimethylaeetanilid und 5,14 ml (4,55 g, 0,028 Mole) Triäthylorthoacetat werden vereinigt und in einem Ölbad 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt, der Feststoff auf einem Filter gesammelt und an der Luft getrocknet. Es werden etwa 7 g des Feststoffes in Methanol aufgeschlämmt und konzentrierte Chlorwanserstoffsäure zugesetzt bis sich der gesamte Feststoff gelöst hatte und der P„ sich auf 1,0 beläuft. Das Methanol wird unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit Diäthyläther verrührt, getrocknet und sodann aus Methanol umkristallisiert. Fp = 24 2-24 4°C.

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ORIG,_NAL

Heispiel 3

Dieses Beispiel erläutert die Synthese von N,N ' -bis{ (2 , 6-Diäthyl) carbamoy!methyl}acetamidin.

Zu 89,54 g (0,6 Mole) 2,6-Diäthylanilin aufgelöst in 509 ml Eisessig werden 74,54 g (0,66 Mole) Chloracetylchlorid gelöst in 240 ml Aceton gegeben, sowie das Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Sodann werden 19 6,78 g Natriumacetat gelöst in etwa 500 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch eine v/eitere Stunde lang gerührt. Das Produkt wird durch Zusatz von weiterem Wasser ausgefällt. Der feste Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Nacht unter Vakuum bei 60⁰C getrocknet. Fp = 135-136°C. Es werden 51,92 g (0,23 Mole) des so hergestellten Produktes in einem Gemisch aus 285 ml. Äthanol und 15 ml Wasser aufgeschlämmt und sodann in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Es wird Ammonaikgas in das Gemisch bis zur Sättigung eingeperlt und das Gemisch wird in Druckflaschen überführt. Man läßt 6 Tage lang stehen. Das Gemisch wird sodann in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Chloroform verrieben, abfiltriert und an der Luft getrocknet. Es werden 42,0 g dieses Produktes in 300 ml Eiswasser aufgeschlämmt und 150 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt. Es werden portionsweise 5 ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, wobei nach jedem Zusatz geschüttelt wird. Die wässrige Schiht v/ird mit 2 ml Anteilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformanteile werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgezogen.

Das Produkt verfestigt sich bei dem Abkühlen und wird 5 Stunden lang im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so 2-Amino-2',6'-diäthylacetanilid. Fp = 70-71⁰C.

Es werden 10 g (0,048 Mole) 2-Amino-2',6'-diäthylacetanilid und 4,44 ml (3,93 g, 0,024 Mole) Triäthylorthoacetat vereinigt und in einem Ölbad 1 Stunde bei 100°C erhitzt. Man läßt sich den Rückstand auf Raumtemperatur abkühlen, und der erhaltene pastöse Feststoff wird mit Äther verrmhrt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewachen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wird

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aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so N,N'-bis{(2,6-Diäthylphenyl)carbamoylmethyl}acetamidin-Hydrochlorid mit einem Fp = 187-189°C.

Beispiel 4

Dieses Beispiel erläutert ein weiteres Verfahren zum Synthetisieren einer·erfindungsgemäßen Verbindung.

Es werden 0,82 g (4,13 Millimole) 2-Aminoacetanilid-Hydrochlorid 0,77 g (4,13 Millimole) 2-Aminoacetanilid (freie Base) in 1 ,,4 ml heißem Methanol aufgelöst. Dieser Lösung v/erden 0,76 ml (0,67 g, 4,13 ml) Triäthylorthoacetat zugesetzt. Das Gemisch wird 5 minuten lang mäßig erwärmt. Das Umsetzungsgemisch v/ird abgekühlt und das Umsetzungsprodukt durch Zusatz von Diäthyläther ausgefällt. Die überstehende Flüssigkeit wird abgegossen und der Niederschlag wird mitXther verrührt und auf einem Filter gesammelt. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und getrocknet. Man erhält so 300 mg N,N' -bis{phenylcarbamylmethyl}acetamidin-IIydrochlorid.

Beispiel 5

Dieses Beispiel erläutert das Herstellen weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen.

Vermittels der Verfahren nach dem Beispiel 3 und Beispiel 4 werden die in der Tabelle I angegebenen substituierten Aniline in die angegebenen substituierten 2-Aminoacetanilide als Zwischenprodukte umgewandelt und diese Zwischenprodukte werden ihrerseits in die erfindungsgemäßen M,N¹-disubstituierten Amidine umgewandelt.

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Tabelle I

Anilin

2-Aminoacetanilid

N,N'-disubstituiertes Amidin

Anilin

2-Aminoacetanilid

2,6-Diisopropylanilin 2-Amino-2',C'-diisopropylacetanilid

2-Fluoranilin 2-Chloranilin 2-Bromanilin 2-Jodanilin o-Toluidin 2-Äthylknilin 2,6-Dichloranilin 2,6-Dibromanilin

2-Amino-2'-fluoracetanilid 2-Amino-2'-chloracetanilid 2-Aiuino-2 ' -bromacetanilid 2-Amino-2'-jodacetanilid 2-Amino-2'-methylacetanilid 2-Amino-2'-äthylacetanilid 2-Ainino-2 ' , 6 ' -dichloracetanilid 2-Amino-2',6'-dibromacetanilid

6-Äthyl-o-toluidin 2-Amino-6'-äthyl-2'-methylacetanilid 2-Chlor-6-methylanilin 2-Anino-2'-chlor-6'-methylacetanilid

o-Anisidin

2-Amino-2'-methoxyacetanilid N,N¹ -bis (phenylcarbaraoylmethyl) acetamidin-IIydrochlorid

M,N¹-bis{(2,6-niisopropylphenyl)-carbamoylniethyl} acetamid in-Hydrochlorid

N,N¹-bisi(2-Fluorphenyl)carbamoylmethyllacetamidin-Kydrochlorid

N,N¹-bis{(2-Chlorphenyl)carbamoylmethyl}acetamidin-Hydrochlorid

N,N¹-bisi(2-Bromphenyl)carbamoylmethylJacetamidin-Hydrochlorid Jo

r ^

N,N'-bisi(2-Jodphenyl)carbamoyl-

methyliacetamidin-Hydrochlotid

N,N'-bis{ (2-Methylphenyl)carbarr,cyl \ methyllacetamidin-Hydrochlorid ι

N,N'-bis{(2-Äthylphenyl)carbamoylmethyl}acetamidin-Hydrochlorid

N,N'-bisi(2,6-Dichlorphenyl)carbamoylmethyl}acetamidin-Hydrochlorid

Ν,Ν'-bisi(2,6-Dibromphenyl)carbamoylmethyllacetamidin-Hydrochlörid

N,N'-bist(6-Xthyl-2-methylphenyl) carbamoylmethyllacetamidin-Hydrochlod

Μ,Ν'-bist(2-ehlor-6-methylphenyl)-carbamoylmethyIlacetamidin-Hydrochlorid ϊ^

OO

Π ,ΪΙ' -bis { (2 , 6-Dimethoxyphenyl) - 4>· carbamoylmethyllacetaraidin-Hydrochlorid --J

Anthranilonitril (2-Cyanoanilin)	2-Amino
2-Aminobenzotrifluorid (2-Trifluormethylanilin)	2-Amino anilid
m-Toluidin	2-Amino
p-Toluidin	2-Amino
4-(η-Butyl)anilin	2-Amino
4-Isopropylanilin	2-Amino
2-Fiuor-4-methylanilin	2-Amino anilid
2-Chlor-4-methylanilin	2-Amino anilid
2-Methoxya-5-rr.ethylanilin	2-Amino anilid
2,3-Dimethylanilin	2-Amino
2,4-Dimethylanilin	2-Amino
2,5-Dimethylanilin	2-Amino
m-Anisidin	2-Amino
PTÄnisidin (4-Methoxvanilin)	2-Amino

-4'-butylacetanilid

-2'-cyanoacetanilid N,N'-bis{(2-Cyanophenyl)carbamoyl-

methyl}acetamidin-Hydrochlorid

-2'-trifluormethylacet- N,N'-bis{ (2-Trifluormethylphenyl)car-

bamoylmethyl}acetamidin-Hydrochlorid

-3 '-methylacetanilid N,N'-bis{ (3-Methylphenyl) carbamovlmethyl }acetamidin-Hydrochlorid

-4'-methylacetanilid N,N'-bis{(4-Methylphenyl)carbamoyl-

methyl}acetamidin-Hydrochlorid

N,N'-bis{(4-Butylphenyl)carbamoylmethyl}acetamidin-Hyörochlorid

-4'-isopropylacetanilid N,N'-bis{(4-Isopropylphenyl)carbamoyl-

methyl}acetamidin-Hydrochlorid

-2'-fluor-4'-methylacet- N,N'-bis{(2-Fluor-4-methylphenyl)- ·

carbamovlmethyl }acetamidin-IIydro- λ chlorid ^ ;

-2'-chlor-4'-methylacet- N,N'-Lis{(2-Chlor-4-methylphenyl)-

carbamovlmethyl}acetamidin-Hydrochlorid

-2'-methoxy-5'-methylacet-Ν,Μ'-bis{(2-Methoxy-5-methylphenyl)-

carbamovlmethyl}acetamidin-Hyörochlor.ld

dimethylacetanlid N,N¹-bis{ (2,3-Dimethylphenyl)carbamoyl-

methy1}acetamidin-Hydrochlorid

,4 ' -dimethylace.tanilid N,N ' -bis{ (2 ,4-Dimethylphenyl) carbamovlmethyl} acetamid in-Hydrochlor id

-2',5'-dimethylacetanilid N,N'-bis{(2,5-Dimethylphenyl)carbamovlmethyl} acetamidin-Hydrochlor id

N,N'-bis{(3-Methoxyphenyl)carbamoylmethy1}acetamidin-Hydrochlorid

■3'-methoxyacetanilid

-4'-methoxyacetanilid

N,N'-bis{(4-Methoxyphenyl)carbamovlmethyl }acetamidin-Hydrochlorid -j

O CD OO

4-Äthoxyanilin

4-Aminoveratrol

(3,4-Dimethoxyanilin)

2,4,6-Trimethylanilin
3,4,5-Trimethoxyanilin
2-Chlor-5-methoxyanilin

2-Amino-4'-äthoxvacetanlid N ,N ' -bis{ (4-/\thoxyphenyl) carbamoylmethyl}acetamidin-Hydrochlorid

2-Arninoy3 ' ,4 '-dimethoxyacetanilid N,N'-bis{ (3 ,4-Dimethoxyphenyl) carba-

moylmethylJacetanidin-Hydrochlorid

2-Amino-2',4',6' —trimethylacetanilid

2-Amino-3',4',5'-trimethoxyacetanilid

2-Λΐΐΐϊηο-2 ' -chlor-5 ' -methoxyacetanilid N,N'-bis{(2,4,6-Trimethylphenyl)-carbaiuoylmethylJacetamindin-Hydrochlorid

N ,N'-bis { (3,4 , 5-Trimethoxypl\Gnyl) carbamoylrnethylJacetamidin-Hydrochlorid

N ,N' -bis{ (2-Chlor-5-methoxyphenyl) carba·· moy !methyl} acetamid in-IIydrochlor id

IS) OO

Beispiel 6

Dieses Beispiel zeigt die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen, die unterschiedliche R-Gruppen aufweisen.

Durch das Verfahren gemäß Beispiel 2 werden unter Anwenden der in der Tabelle II angewandten Orthoester anstelle des Triäthylorthoacetats die entsprechenden, in der Tabelle II angegebenen Verbindungen erhalten.

909815/0723

Tabelle II

Orthoester N,N'-bis(phenylcarbamoylmethvl)amidin

CD O CO OO

Triäthylorthopropionat Triäthylorthobutyrat Triäthylorthoisobutyrat Triäthylorthopentanoat

Triäthylorthoisovalerat (1,1,1-Triäthoxy-3-methylbutan) Triäthylorthocyclopropancarboxylat

Triäthyl-2-(cyclopropyl)orthoacetat {(2,2 ,2-Triäthoxyäthyl)cyclopropan} N,H'bis-{(2,6-Dimethylnhenyl)carbamoylmethyl}propionanidin-Hydrochlorid

N,N'-bis{(2,6-Dimethylnhenyl)carbamoylmethyl}-butyramidin-Hydrochlorid

M,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl}-isobutyramidin-Hydrochlorid

N,M'-bis{(2,6-Dinethylphenyl)carbamoylmethyl}-pentanamidin-Hydrochlorid

N,II' -bis { (2 , 6-Dimethylphenyl) carbamoylmethyl }-3-methylbutanamidin-Hydrochlorid

N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl}-cyclopropancarboxamidin-Hydrochlorid

N,M'-bis{}2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl}-cyclopropanacetamidin-Hydrochlorid

&s

Beispiel 7

Dieses Beispiel erläutert die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen, bei denen R =H ist.

Vermittels des Verfahrens nach Beispiel 2 wird unter Anwenden von Triäthylorthoformiat anstelle von Triäthylorthoacetat und unter
Anwenden der in der Tabelle III angegebenen substituierten
2-Aminoacetanilide die entsprechenden erfindungsgemäßen Ν,Ν'-disubstituierten Formamidine gemäß der Angaben in der TAbelle hergestellt.

- 26 -

909815/0723

Tabelle III

substituiertes Acetanilid N,N'-disubstituiertes Amidin

O CO CD

-J ro co

2-Amino-2'-methylacetanilid 2-Amino-2' , 6'-dimethylacetanilid 2-Amino-2',6'-diäthylacetanilid 2-Amino-2 J,6'-diisopropylacetanilid N, N¹ -bis{ (2-Methylphenyl) carbamoylmethyl}formamidin-Hydrochlorid

N, N¹ -Li s { (2 ,6-Dimethylphenyl) car bamoy line thy l}-formami din-Hydrochlorid

N,N'-bis{(2,6-Diäthylphenyl)carbamoylmethyl}-formamidin-Hydrochlorid

N,N'-bis{(2,6-Diisopropylphenyl)carbamoylmethyl}-formanidin-Hvdrochlorid

fo

Beispiel 8

Es wird eine Lösung von 3,0 g 2-Amino~2',6'-dimethylacetanilid und 1,56 g Tri-n-Butylamin in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran in einem Eisbad gekühlt und es wird eine Lösung von 0,97 g α,α-Dichlormethyläther in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Me.n läßt sich das Gemisch sodann auf Raumtemperatur erwärmenund bei dieser Temperatur wird 20 Stunden lang gerührt. Der gebildete weiße Feststoff wird vermittels Filtrieren abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so N,N¹ -bis{ (2 ,6-Dimethylphenyl) carbamoylmethyl}f ormamidin-IIydrochlorid m:.t einem Fp von etwa 235-24O°C unter Zersetzung.

Beispiel 9

Bei oraler Anwendung der erfindungsgemäßen antiarrhythmischen Verbindungen können dieselben in Standarddosisformen, wie Tabletten oder Kapseln in Dosen von 10-150 mg angewandt v/erden, wobei ein Bereich von 35-50 mg bevorzugt ist. Machfolgend v/ird ein Beispiel für die Zusammensetzung einer Tablette angegeben, die erfindungsgemäß geeignet ist:

N₇N¹-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl}-acetamidin-IIydrochlorid 50 mg

Lactose USP Pulver 275 mg

Maisstärke USP 40 mg

Polyvinylpyrrolidon K-30 USP 32 mg

Magnesiumstearat USP 3 mg

Äthylalkohol 95% USP q.s.a.d.

Unter Anwenden der Bestandteile in den angegegebnen Anteilen für eine typische Tablette werden dieselben in der folgenden V7eise hergestellt. Die Lactose und feinverteiltes N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl) carbamoy lmethyl}acetamidin-Hydrochlorid werden in einem geeigneten Mischer homogen vermischt. Sodann wird unter Mischen eine Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 95%igem Äthylalkohol zugesetzt und das Material vermischt bis dasselbe einheitlich granuliert ist. Dasselbe v/ird sodann aus dem Mischer entfernt, 8 bis Stunden lang bei 4O-45°C getrocknet und sodann unter Anwenden eines

909815/0723 -28-

Siebes nit Maschenöffnungen von 1,2 - 1,4 mm abgesiebt. Dem abgesiebten Granulat v/ird die Maisstärke und das Magnesiumstearat zugesetzt, und es wird weiter vermischt bis das Produkt einheitlich ist, Dasselbe v/ird sodann in Tabletten nit einem Gewicht von 400 mg + 5% verpreßt.

Nachfolgend wird ein Beispiel für die Zusammensetzung einer Kapsel angegeben, die erfindungsgemäß geeignet ist:

N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl}- .

acetamidin-Hydrochlorid 50 mg

Lactose sprühgetrocknet USP 276 mg

Maisstärke USP 50 mg

Magnesiumstearat USP 4 mg

Unter Anwenden der Bestandteile in den- angegebenen Anteilen für eine typische Kapsel v/erden die. Kapseln in dernachfolgenden Weise hergestellt. Lactose und Maisstärke v/erden in einen geeigneten Mischer eingebracht und homogen vermischt. Sodann wird feinverteiltes N,II'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl}acetamidin-Hydrochlorid zugesetzt und bis zum Einheitlichwerden das Material weiter vermischt. Abschließend wird Magnesiumstearat zugesetzt und das Material wiederum bis dasselbe einheitlich ist, vermischt. Das homogen vermischte Material wird sodann in Nr. 1 harte, zweiteilige Kapseln mit einem Füllgewicht von 380 mg + 10% eingefüllt.

Für die paronterale Verabreichung v/erden die erf indungsgemäßen Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 1,0-15 mg angewandt, wobei der bevorzugte Dosisbereich auf 3,5 - 5,0 mg beläuft. Bei einer typischen Einheitsdosis werden 5 mg M,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)-carbamoylmethyl}acfetamidin-Hydrochlorid in einer verschlossenen Ampulle geliefert für ein Vermischen mit geeigneten Lösungsmitteln und Verdünnungsmitteln unter Anwenden herkömmlicher Arbeitsweisen unmittelbar vor der Anwendung.

909815/Ü723

Claims (16)

1. Patentansprüche

   in der R Wasserstoff, C₁-C₄-AIlCyI, C₃-C₅ Cycloalkyl, nyl oder Cyclopropylmethyl, R Wasserstoff oder C₁-C

   Alke

   Alkyl, R

   Wasserstoff, C₁-C.-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, C₁-C. Alkoxy

   3 4 5 11

   oder Cyano, R , R und R jeweils Wasserstoff, C₁-C. Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy, R Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, Halogen oder C₁-C₄ Alkoxy unter der Voraussetzung ist, daß nicht mehr als drei der Gruppen R nicht Wasserstoff sind und R ein Halogen ist, wenn

   ο
   R Trifluormethyl oder Cyano ist, sowie pharmazeutisch annehmbare

   Additionssalze mit Säuren.
2. 2. Verbindung der Formel

   ,2

   0 0

   Il ,ι

   NHC-CH₉-N=C-NH-CH₉-CNh

   _H O —

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   ORIGINAL INSPECTED

   2 6

   in der R Viasserstoff oder C. -C. -Alkyl, und R und R C.-C.-Alkyl oder Chlor sind, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
3. 3. Verbindung der Formel

   CII

   in der R and R C.-C₄-Alkyl ist und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
4. 4. N,N'-bis((2,6-Dimethylphenyl)carbamoylmethyl)acetamidin und pharmazeutisch annehmbare Säureadditonssaize.
5. 5. N,N'-bis{(2,6-Diäthylphenyl)carbamoylmethyl}acetamidin und

   pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
6. 6. N,N'-bis{(2,6-Diisopropylphenyl)carbamoylmethyliacetamidin und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
7. 7. N,N¹-bis(Phenylcarbamoylmethyl)acetamidin und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
8. 8. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel

   IV

   -NHC-CH-N=C-KH-CH-CNh

   I I I

   α -j.

   in der R Wasserstoff,

   Alkyl, C₃-C₅ Cycloalkyl, C₁-^-Alke-C. Alkyl,

   nyl oder Cyclopropylmethyl, R Wasserstoff oder C₁-

   R² Wasserstoff, C₁-C. Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, C--C.

   3 4 5
   Alkoxy oder Cyano, R , R und R jeweils Wasserstoff, C₁-C₄

   Alkyl oder C₁-C₄ Alkoxy, R Wasserstoff,

   Alkyl, Halogen

   909815/0723

   oder C₁-C. Alkoxy unter der Voraussetzung ist, daß nicht mehr als

   2 — 6 6

   drei der Gruppen R nicht Wasserstoff sind und R ein Halogen

   2
   ist, wenn R Trifluormethyl oder Cyano ist, sowie pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet , daß ein Aminoacetanilid der Formel

   ,2

   in der R , R",R ,R ,R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen mit e.inem aktiven Säureabkömmling der Formel

   Y
   R-C-OR¹

   umgesetzt wird, wobei R die angegebene Bedeutung besitzt, Y ist gleich NH, (OR¹J₂ oder (OR¹J(N-CH₃)

   CH₃

   oder wenn R=H kann Y ebenfalls Cl- sein und R' ein Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als aktiver Säureabkömmling ein Orthoester der Formel R-C-(OR¹J₃ angewandt wird, in der R und R¹ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzen.
10. 10. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel

    R²

    0 0

    I! Ii

    ■NHC-CIU-N=C-tni-CH„-C-KH I R

    2 G

    in der R Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl, und R und R C₁-C₄ Alkyl oder Chlor sind und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet , daß Aminoacetanilid der Formel

    NHC-CH^-NH-,

    909815/0723

    INJECTED

    wobei R und R vdie oben angegebene Bedeutung besitzen mit einem aktiven Säureabkömmling der Formel

    R-C-OR'

    umgesetzt wird, wobei Y NH oder (0R')_ und R¹ Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.
11. 11. Verfahren aura Herstellen einer Verbindung der Formel

    R² 0

    -N=C-NH-CH₂-CNh -/Γ )

    CH₃

    0 C

    in der R und R C₁-C₄ Alkyl und pharmazeutisch annehmbare Säure additionssalze sind, dadurch gekennzeichnet , daß Aminoacetanilid der Formel

    R²

    Oh--

    R⁶

    wobei R und R die obige Bedeutung besitzen, mit einem aktiven Säureabkömmling der Formel

    η _y

    CH₃-C-OR¹

    umgesetzt wird, wobei Y NH oder (OR')₂ und R' Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.
12. 12. Verfahren zum Herstellen von N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)-carbamoylmethyl}acetamidin, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Amino-2',6'-dimethylacetanilid mit Äthylacetamidat umgestzt wird.
13. 13. Verfahren zum Herstellen von N,N'-bis{(2,6-Dimethylphenyl)-carbamoylmethyl}acetamidin, dadurch gekennzeichnet , daß 2-Amieno-2',6"-dimethylacetanilid mit Triathylorthoacetat umgestzt wird»

    909815/0723 - ⁵ "

    ORIGINALINSPECTED
14. 14. Verfahren zum Herstellen von N,N¹-bis{(2,6-Diäthylphenyl)-carbamoylmethyl}acetamidin, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Amino-2',6'-diäthylacetanilid mit Triäthylorthoacetat umgesetzt wird.
15. 15. Verfahren zum Herstellen von N,H¹ -bis{ (2 ,6-Düsopropylphenyl) carbamoylmethyl}acctamidin, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Amino-2',6'-diisopropylacetanilid mit Triäthylorthoacetat
    umgesetzt wird.
16. 16. Verfahren zum Herstellen von N,N¹-bis(Phenylcarbamoylmethyl)-acetamidin, dadurch gekennzeichnet , daß 2-Aminoacetanilid mit Triäthylorthoacetat umgestzt wird.

    909815/0723

    ^OR»GINAL INSPECTED