SU590311A1 - Производные 4-(моноалкиламино)бензойной кислоты или их соли, обладающие гиполипидемической активностью - Google Patents

Производные 4-(моноалкиламино)бензойной кислоты или их соли, обладающие гиполипидемической активностью

Info

Publication number
SU590311A1
SU590311A1 SU742065154A SU2065154A SU590311A1 SU 590311 A1 SU590311 A1 SU 590311A1 SU 742065154 A SU742065154 A SU 742065154A SU 2065154 A SU2065154 A SU 2065154A SU 590311 A1 SU590311 A1 SU 590311A1
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
benzoic acid
ethanol
water
acid
Prior art date
Application number
SU742065154A
Other languages
English (en)
Inventor
Дональд Олбрайт Джей
Джозеф Ригги Стефен
Гордон Шеферд Роберт
Original Assignee
Американ Цианамид Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Американ Цианамид Компани (Фирма) filed Critical Американ Цианамид Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU590311A1 publication Critical patent/SU590311A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

«ислотпым или щелочным гидролизом эфира аминобензойной кислоты.
Целевые продукты можно получать в виде солен - ам.мониевых, натриевых, калийпых по карбокеильной группе, нд1 сол нокислых , сернокислых, трифторуксусных или лимоннокислых по аминогрунпе.
Примеры по сн ЕОт получение производных 4- (л10 1оалки; амиио) -беизойной кислоты формулы I и их солей.
П р и мер 1. 4-(Додецилампно)-бензойна  кислота.
Раствор 10,4 г гидроокиси кали  в 200 мл 90%-ного этанола добавл ют к раствору 25,4 г 4-аминобензойиой кислоты 200 мл 90%-ного этанола. После растворени  всех твердых добавл ют 44.3 мл 1-бромдодекана и 25,5 г 1;арбоната кали , смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 25 час. Затем добавл ют еще 44 мл 1-бромдекана и нагревание продолжают еще 30 час. Сырой продукт очищают от эфира добавлением 31,2 г гидроокиси кали  в 100 мл воды и нагревают с обратной перегонкой в течение 24 час. Кислоту осаждают добавлением 160 мл концентрированной сол ной киелоты, затем добавл ют 200 мл воды « охлаждают. Отфильтрованное вещеетво взмучивают в хлороформе , получают белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из 95%-пото водиого этанола и получают 2.95 г 4-(додециламино )-бензойной кислоты в виде белых кристаллов; т. пл. 111,5-113° С; 125° С.
Хлороформный фильтрат выпаривают досуха н нолученное твердое вещество промывают иентаном. Перастворивщеее  вещество иерекриеталлнзовывают из 95%-ного водного этанола, получают 3,10 г 4-(додециламиио)бензойной кислоты в виде хлоиьев гр знобелого цвета с такой же темнературой плавлени . Пентановый фильтрат выиарнвают досуха и полученный остаток перекристаллизовывают из бензола, получают 9,40 г 4-(додецилал-ш .но)-бензойной кислоты с такой же температурой плавлени .
Пример 2. Этиловый эфир 4- (тридециламино ) -бензойной кислоты.
Смесь 47,0 г этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 72,8 мл Ьбромтри-декана и 39,3 г карбоната кали  в 500 мл сухого N,Nдиметилацетамида нагревают (130° С) в атмосфере азота в течение 24 час. Затем реакционную емесь охлаждают, фильтруют и твердый продукт один раз промывают холодным абсолютным этанолом и водой. Дополлительное количество продукта получают добавлением к фильтрату воды и двухкратной промывкой его абсолютным этанолом. Общий выход этилового эфира 4-(тридециламино )-бензойной кислоты составл ет 66,5 г белых кристаллов.
Пример 3. 4-(Тридециламино)-бензойна  .кислота.
Смесь 27J г этилового эфира 4-(тридециламино )-бензойной кислоты и 44,7 г гидроокиси кали  в 450 мл смеси вода-этано.л (1:1) нагревают с обратной перегонкой в течение 6 час. К гор чей смеси добавл ют 80 м.л концентрированной сол ной кислоты, затем ее охлаждают, разбавл ют водой и фильтруют. После нерекристаллизации из абсолютного этанола и из с.мееи этанол-бензол (1 : 1) получают 16,5 г 4-(тридециламиио )-бензойной кислоты в виде белых кристаллов; т. пл. 106-:109; 112-113 С.
Пример 4. Эт1-1ловый эфир 4-(тетрадециламино ) -бензойной кислоты.
Смесь 16,55 г этилового эфира 4-ампиобензойной кислоты и 30 г 1-бромтетрадекапа нагревают на паровой бане в течение 19 час. Добавл ют этанол и смесь фильтруют. Осадок промывают этанолом, водой, 0,1 н. раствором гидроокиси натри  и водой и получают 9,0 г белых кристаллов. Фильтрат иоди1елачивают , фильтруют и осадок промывают этанолом, получают 1,7 г кристаллов. Из этанола перекристаллизозывают обе порцип. получают 8,75 г белого этилового эфира 4-(тетрадециламино )-бензойной кислоты; т. пл. 81-82° С.
Пример 5. 4- (Тетрадециламино) -бензойна  кислота.
К раствору 16,5 г этилового эфира 4-аминобензойной киелоты в 150 мл сухого N,Nдиметилформамида добавл ют 4,12 г гидрида натри  (56%, в масле) и 27,7 г 1-бромтетрадекана . Смесь нагревают на паровой бане до начала выделени  водорода, затем быстро охлаждают дл  регулировани  реакции. Кроме того, как прореагировал гидрат натри , смесь нагревают на паровой бане в атмосфере азота в течение 6 час. Смесь охлаждают, фильтруют, осадок промывают этанолом и водой, получают 21,75 г (59%) этилового эфира 4-(тетрадециламино)-бензойной кислоты; т. пл. 81-82 С.
Смесь 29 г этилового эфира 4-(тетрадециламино )-бензойной кислоты, 28 г гидроокиси кали  и 500 м.л 50%-ного этанола нагревают с обратной перегонкой в течение 6 час. Смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, охлаждают и фильтруют, получают коричневые кристаллы. После перекристаллизации из этанола получают 15,1 г белой 4-(тетрадециламино)-бензойной кислоты; т. пл. 108-иге.
Прим ер 6. Этиловый эфир 4- (пентадециламино ) -бензойной кислоты.
Смесь 49,5 г этилового эфира 4-амннобензойной киелоты, 87,3 г 1-бромпентадекана и 41,4 г карбоната кали  в 550 мл Н,Н-диметилацетамида нагревают (135° С) в атмосфере азота в течение 24 час.
Реатчциоиную смесь охлаждают, фильтруют и осадок промывают холодным абсолютным этанолом, водой и на воздухе. После перекристаллизации из абсолютного
этанола получают 58,8 г белого этилового эфира 4-(пентадециламино)-бензойной кислоты; т. пл. 73-74,5° С.
Пример 7. 4- (Пентадециламино) -бензойна  кислота.
Смесь 58,8 г этилового эфира 4-(нентадециламино )-бензойной кислоты и 87,5 г гидроокиси кали  в 900 мл смеси вода-этанол (1:1) нагревают с обратной перегонкой в течение 6 час. К гор чему раствору добавл ют 140 мл концентрированной сол ной кислоты , затем 600 мл воды и смесь охлаждают. Продукт собирают, хорошо промывают водой, перекристаллизовывают из смеси бензол- этанол (1:1) и получают 42,5 г белой 4-(пентадециламино )-бензойной кислоты; т. пл. С; 126-126,5° С.
Пример 8. Этиловый эфир (гексадециламино ) -бензойной кислоты.
Раствор 49,5 г этилового эфира 4-аминобензойной кислоты и 45,8 мл 1-бромгексадекана в 525 мл абсолютного этанола нагревают с обратной перегонкой в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и отфильтрованный продукт перекристаллизовывают из 750 мл абсолютного этанола и получают
16.5г этилового эфира (гексадециламино)бензойной кислоты в виде белых кристаллов; т. ил. 84-86,5° С.
Пример 9. Этиловый эфир 4-(гексадециламино )-бензойной кислоты.
Смесь 33,0 г этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 61,0 г 1-бромгексадекана, 21,2 г карбоната натри  и 300 мл этанола нагревают с обратной перегонкой в течение 24 час. Смесь охлаждают и фильтруют. Осадок промывают 250 мл холодного этанола и 1 л воды, получают 20 г белого этилового эфира (гексадециламино)-бензойной кислоты; т. ил. 81-84° С.
Пример 10. Этиловый эфир 4-(гексадециламино ) -бензойной кислоты.
Смесь 33,0 г этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 61,0 г 1-бромгексадекана,
27.6г карбоната кали  и 400 мл сухого этанола нагревают с обратной перегонкой в течение 23 час. Добавл ют еще 61 г 1-бромгексадекана и смесь нагревают с обратной иерегонкой еще 32 час. Смесь охлаждают, фильтруют и осадок иромывают 250 мл холодного этанола и 1 л воды, получают 30,6 г белого этилового эфира 4 - (гексадециламино) - бензойной кислоты; т. пл. 80-83° С.
Пример 11. 4- (гексадециламино) -бензойна  Кислота.
Смесь 5,85 г этилового эфира 4-(гексадециламиио )-бензойной кислоты и 4,21 г гидроокиси кали  в 150 мл смеси вода-этанол (1:1) нагревают в течение 6,5 час с обратной перегонкой. К гор чему раствору добавл ют 40 мл концентрированной сол ной кислоты , затем охлаждают, добавл ют 100 мл воды и охлаждают, получают хлоргидрат продукта. Его перекристаллизовывают из смеси этанол-вода (9:1) и получают 5,0 г
белой 4-(гексадециламино)-бензойной кислоты; т. пл. 107-110° С; 124-127,5° С.
Пример 12. 4-(Гексадециламино)-бензойна  кислота.
К смеси 13J г 4-аминобензойной кислоты и 5,61 г гидроокиси кали  в 150 мл 90%-ного водного этанола добавл ют 33,6 л 1-бромгексадекана и смесь нагревают с обратной перегонкой 3 течение 25 час. Добавл ют раствор 28 г гидроокиси кали  в 150 мл 90%-ного водного этанола и 100 мл воды. Смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 24 час и к гор чему раствору добавл ют 35 мл концентрированной сол ной кислоты. После охлаждени  и фильтровани  получают продукт, который промывают водой и сущат. После перекристаллизации из бензола получают 10.7 г 4-(гексадециламино)-бензойной кислоты; т. пл. 106-108° С, полное плавление 125-127° С.
Пример 13. Этиловый эфир 4-(гептадециламимо ) -бензойной кислоты.
Смесь 48,3 г этилового эфира 4-амииобензойиой кислоты, 93,4 г 1-бромгептадекана и 40,4 г карбоната кали  в 700 мл абсолютного этанола нагревают с обратной перегонкой в течение 24 час. Затем реакционную смесь охлаждают, фильтруют и осадок промывают холодным абсолютным этанолом, затем водой до нейтральной реакции. Получают чистый этиловый эфир 4-(гептадециламино)-беизой ЮЙ кислоты.
Пример 14. 4-(Тептадециламино)-бензойна  кислота.
Смесь 48,3 г этилового эфира 4-аминобснзойной кислоты, 93,4 г 1-бромгептадек:-1на и 40,4 г карбоната кали  в 700 .IL абсолютного этанола нагревают с обратной иерегонкой в течение 24 час. Реакционную смесь охлаждают , фильтруют и осадок иромывают холодным абсолютным этанолом и водой, получают 27,9 г этилового эфира (4-гептадециламино )-бензойной кислоты в киде белых хлоиьев. Смесь этого эфира (27,9 г), 38,8 г гидроокиси кали  и 400 мл смеси этанол- вода ( : 1) нагревают с обратной перегонкой в течение 6,5 час. К гор чему раствору добавл ют 65 мл концентрированной сол ной кислоты. Смесь разбавл ют 400 мл воды, охлаждают и фильтруют, получают 25,2 г белых кристаллов. После иерекристаллизациг из 300 мл смеси бензол-этанол (1:1) получают 21,7 г 4-(гептадециламино)-бензойной кислоты; т. пл. 105-108° С; 128-128,5° С.
Пример 15. Эт1 ловый эфир 4-(октадециламино ) -бензойной кислоты.
Смесь 66 г этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 133,4 г 1-бромоктадекана, 55 г карбо ната кали  TI 550 мл Н,Ы-ди;метилацетамн:ла Нагревают при 135° С в течение 20 час. Смесь охлаждают, фильтруют и осадок промывают холодным этанолом.
После перекристаллизации этанола получают 98 г продукта. После перекристаллизации из этанола получают 98 г продукта.
После псрекристаллизацир из смеои бензол- этанол (1:1) получают 67 г этилозого эфира 4-(октадециламино)-бензойной кислоты в виде белых кристаллов; т, пл. 88-89° С.
П р и м с р 16. 4- (Октадецнламино) -бензойна  кислота.
С.месь 33 г этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 67 г ЬбромЭКтадекапа, 27,6 г карбоната кали  и 400 мл Х,-днметилацетамида нагревают при 30-155° С в течение 18 час. Смесь охлаждают, фильтруют, ссадок промывают водой и взл1учивают в 100 .мл этанола , 1юлуча1от 38 г белых кристаллов.
Кристаллы смешивают с 56 г гидроокиси кали  и 1000 мл смеси этанол - вода (1 ; 1). смесь нагревают с обратной перегонкой в течеипе 7 ча.с. 1 гор чей смеси медленно добавл ЮТ JOO мл концснтрнрованиой сол ной кислоты, з тем 200 мл воды, охлажда:от н фильтруют, нолучают 40 г белых кристаллов. После перекристаллизации нз бензола, затем из этанола получают 22,6 г 4-(октадецилам; )ю)-бензойной кислоты; т. пл. )03-106° С, полное раснлавление при 123-126° С.
Пример 17. Этиловый эфир 4-(ноиадециламино ) -бензойной кислоты.
Смесь 40,4 г этилового эфира 4-ами1-;обензойной кислоты, 85,2 г 1-бро},1ноиадекана н 33,8 г карбоната калн  в 400 мл сухого Х,Хдиметилацетамн .ча нагревают в атмосфере азота при 130° С в течение 24 час. Смесь охлаждают , фильтруют, осадок промывают хо/Jo .iHbiM абсолютным этанолом, затем водой. Продукт нерекристаллнзовывают iia абсо.тютного этанола н нолучают 79.1 г белого этилового эфира 4- (нонадецпламино) -бензойной кислоты.
П р и м е р 18. 4-(Нонадеци.ламнно)-бензойна  кислота.
Смесь 79,1 г этилового эфира 4-(понадециламино )-бензойной кнслоты и 103 г гидроакнси кал1:  в 1200 мл 50%-ного этанола нагревают с обратной перегонкой в течегпю 6 час. Затем к гор чему раствору добавл ют 170 мл сол ной кислоты н смесь разбавл ют. 300 мл воды охлаждают и с|зильтруют. После нерскристаллнзацни из смеси бензол - этамол (1 : 1) получают 67,4 г белой 4-(нонадециламино )-бензойной кислоты; т. пл. 104- 06°С; 120-1.24° С.
Пример 19. Этиловый эфир 4-(1-метилундецил )-амино -бензойной кнслоты.
Смесь 49,6 г этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 74,9 г 2-бромдодекана и 4-1,5 г карбоната калп  в 500 ..ил Ы,М-диметилацетамида нагревают нри 130° С в течение 24 час. Реакционную смесь довод т до иебольшого объема перегонкой в вакууме. Добавл ют воду н этанол н смесь охлаждают. Собирают продукт, промывают его водой н лерекристаллизовывают из абеолютного этанола , затем хроматографируют на еиликагеле в хлороформном растворе. Фракции, еодернмщие продукт, соедин ют п растворитель отгон ют в вакууме. Выход составл ет 15,0 г
этилового эфира 4- (1-метилунлецил) -амино беизойиой к слоты.
П р и iM е р 20. 2- (1 -Метилундецил) -амино бензойна  кислота.
Смесь 15.0 г этилового эфира 4-(1-.метилундецил )-амиио -бензойиой кнслоты, 25,2 г гидроокиси кали  в 175 мл 50%-иого водного этанола нагревают с обратной перегонкой в течение 6 час. К гор чей реакционной смеси
добавл ют 37 мл концентрированной сол ной кнслоты и после охлаждени  продукт вынадает . Отфильтрованный продукт нерекристаллизовывают пз абсо;потного этанола и нолучают 7,70 г. 4-{1-метилунденнламнно)-6e i3of:ной кнслоты; т. пл. 76,5-78,5° С.
Прнмер 21. Этиловый эфпр 3-(гексадецилам; по ) -бензойной кислоты.
Смесь 24,8 г этилового эфира 3-а.минобензойной кислоты, 45,8 мл 1-бромгсксадекаиа и
20,7 г карбоната калн  в 250 .ил ,Х-диметилацетампда иагревают прп 125-135°С в течеinie 24 час. Затем смесь охлаждают, фи.чьтруют и осадок нpo :ывaют водой и сушат. Выход составл ет 49,7 г этилового эфира 3 (гексадениламипо)-бензойной кислоты.
П р н м е р 22. З-(Гексадециламино)-бензойна  кнслота.
Смесь 49.7 г этилового эфира 3-(гексалеп .нла.мнно)-бензойной кнслоты н 71,3 г калн  в 700 ,;.; смесн вода - этанол (1:1) нагревают с обратной перегонкой в течение 6 час. К гор чему раствору добав . Концептрированную сол ную кислоту, затем 500 мл воды н ох-таждают. Продукт перекристаллнзовывают нз смеси этанол - бепзол (3: 1) и нолучаюТ 28,4 г белой 3-(гексадецпламино )-бензойной кислоты; т. нл. 107.5--109 ,5° С.
П р н м е р 23. Хлорг драт дпметллалииюэтилозого эфнра 4-(гсксадециламино)-бензойной кислоты.
К 90 мл тнонилхлорнда, о.хлажленного ло 0° С, норци ми добавл ют 21,7 г (0,060 моль) 4 - (гексадециламнно) - бензойной кислоты.
К в зкой массе добавл ют 100 мл толуола. После перемешпва.ни  в течение иочи (16.5 час) растворитель отгон ют в вакууме. К растворителю , отогнаиному в вакууме, добавл ют 50 Л(л толуола. Через оетавшеес 
масло барботируют азот, добавл ют 100 мл толуола п раствор охлаждают. К смеси добавл ют 6,24 г (0,070 моль} 2-дкметнламиноэтанола . Смееь неремешивают при комиат1;ой температуре в течение 4,5 час, разбавл ют
эфиром, неремешивают 1 час. После охлаждени  н фильтровани  получают осадок, который промывают эфиром и водой и получают 7,0 г коричневых кристаллов. После двойной нерекриеталлизапни пз этанола получают 5.2 г коричневых кристаллов; т. нл. 162- 165° С с предварительиым спеканием.
П р н м е р 24. Этиловый эфир 4-(октила .мино) -бензойной кислоты.
Смесь 33 г (0,20 моль} этилового эфира
4-аминобензойной кислоты, 44 лгл 1-бромоктана и 0,50 г медного порошка нагревают на (парозой ба.не в течение 19 час. Смесь охлаждают , разбавл ют этанолом, фильтруют и осадок промывают холодным этанолом и водой и получают коричневые кристаллы. Фильтрат нейтрализуют 10 и. раствором гидроокиси кали , охлаждают, фильтруют и осадок промывают водой и спиртом и получают коричневые кристаллы. Обе порции кристаллов соедин ют и получают 16 г продукта. Маточные жидкости от обеих порций кристаллов соедин ют, разбавл ют водой и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, 1 н. сол ной КИСЛОТОЙ и водой, эфирные экстракты сушат над сульфатом магни  и упаривают при пониженном давлении . Остаток разбавл ют этанолом, охлаждают и фильтруют, получают 3,7 г продукта. Обе порции продукта соедин ют (19,7 г) и перекристаллизовывают из этанола, получают 15,1 г белых кристаллов; т. пл. 79-80° С.
Пример 25. 4- (Октиламино) -бензойна  кислота.
Смесь 3,0 г этилового эфира (октиламино )-бензойной кислоты, 3 г гидроокиси кали  и 50 мл смеси этанол - вода (9:1) нагревают с обратной перегонкой в течение 3 час. Смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, разбавл ют водой и фильтруют . Осадок тщ.ательно промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, получают 2,1 г 4-(октиламино)-бензойной кислоты в виде белых кристаллов; т. пл. 117-118° С.
Пример 26. 4- (Гексиламино) -бензойна  кислота.
Смесь 4,98 г этилового эфира 4(-гексиламино )-бензойной кислоты, 11,2 г гидроокиси кали  и 50 мл смеси этанол - вода (1:1) нагревают с обратной перегонкой в течение 6 час. К гор чему раствору добавл ют 16,6 мл концентрированной сол ной «ислоты. Смесь разбавл ют 100 мл воды, охлаждают, фильтруют и осадок промывают водой. Осадок перекристаллизовывают из смеси этанол - вода (3: 1) и получают 3,85 г 4-(гексиламино)бензойной кислоты; т. пл. 121,5-123,5° С; 127-128° С.
Пример 27. Этиловый эфир 4- (гексиламино ) -бензойной кислоты.
Смесь 54,4 г этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 54,4 г 1-бромгексана и 45,6 г карбоната кали  в 660 мл гексаметилфосфорамида перемешивают и нагревают при 120° С в течение 24 час. Смесь охлаждают, разбавл ют 60 мл воды, охлаждают и фильтруют. Добавл ют еше 140 мл воды, охлаждают и фильтруют, получают осадок, который промывают холодным этанолом и водой. Получают 44 г светло-желтых кристаллов. Часть из них перекристаллизовывают из смеси этанол - бензол (95 : 5) и получают этилсзый эфпр 4гексиламинобензойной кислоты; т. пл. 91- 94° С.
Пример 28. 4-Гексадециламинобензойна  кислота.
200 мг 4-гексадеканоиламинобензойной кислоты ввод т в суспензию 22,5 мг 57%-ного гидрида натри  (промытого два раза гексаном ) в 20 мл сухого ТГФ (тетрагидрифуран) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и нагревают с обратной перегонкой в течение 1 час. Суспензию охлал дают до комнатной температуры и добавл ют 2 мл 1 М диборана в ТГФ. Суспензию нагревают с обратной перегонкой в течение 16 час. Раствор затем охлаждают и добавл ют 10 мл насыш ,енного этанольного раствора НС1. Раствор нагревают с обратной перегонкой в течение 1 час и выпаривают. Затем гидролиз повтор ют со свежей порцией этанольного раствора НС1, раствор выпаривают до густой суспензии . Эту суспензию разбавл ют 10 мл НоО и этилового эфира. Раствор этилового эфира выпаривают н остаток перекристаллизовывают , получают 4-(гексадециламино)-бензойную кислоту.
Пример 29. Этиловый эфир п-гексадециламинобензойной кислоты.
К 100 .1гл 1 М раствора боргидрида в тетрагидрофурапе (0,1 моль ВНз), охлажденному до 0° С, по капл м добавл ют 0,05 моль этилового эфира 4-гексадеканопламннобензойной кислоты в 100 .1гл тетрагидрофурана. Смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 20 час и добавл ют этанольный раствор НС1. Смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 1 час: отгон ют растворитель . Подщелачивание и очистка остатка дают этиловый эфир п-гексадециламинобензойной кислоты в виде белых кристаллов.
П р и м е р 30. 4Тексадециламинобензойна  кислота.
Приготовл ют водную смесь 34 ч. AgNOs, 53 ч. триэтиламина и 31,4 (. 4-аминобензойной кислоты в 160 мл воды и к ней добавл ют 46,2 ;. гексадециленсульфида. Реакционную сл1есь перемешивают в течение ночи при 50° С, через нее пропускают газообразный сероводород . Затем раствор фильтруют и ведут реакцию продукта с 580 г никел  Рене  в 1000 .ил водного этанола с обратной перегонкой в течение 16 час. Затем реакционную смесь охлаждают п фильтруют. Раствор выпаривают досуха , получают 4-гексадециламипобензойную кислоту.
Пример 31. 24,4 г активированного никел  Рене  несколько раз промывают водой до исчезновени  шелочности, затем добавл ют в трехгорлую колбу на 250 мл, туда же добавл ют 100 мл диоксана и суспензию неполностью отгон ют в атмосфере азота до достижени  температуры в бане ЮГ С. Добавл ют 1,65 ч. ЭТ11ЛОБОГО эфира 4-аминобензойной кислоты н 24,4 ч. 1-гексадеканола, суспензию нагревают с обратной перегонкой в атмосфере азота в течение 14 час. Затем суспензию частично охлаждают и суспензию фильтруют.
Затем диоксан выпаривают. Оставшиес  твердые частицы нагревают с разным количеством КОН в 100 мл 95%-кого этанола в течение 3 час с обратной перегонкой. Затем раствор нейтрализуют до рН 6,0 37%-ной НС, разбавл ют 150 мл воды, получают 4-гексадециламинобензойную кислоту.
Пример 32. 4-Гексадецилами.нобензоат натри .
1)1 н. раствор метилата натри  раствор ют 54 г (1,0 моль) в этаноле и добавл ют его до объема 1 л.
2)В стакан на 4 л, снабженный мешалкой , выливают 2-3 л этанола и добавл ют 250 г (0,691 моль) 4-гексадециламинобензойной кислоты. К этой смеси добавл ют 725 мл 1 н. раствора метилата натри  медленно при посто нном перемешивании. Затем смесь перемешивают не менее 1 час. Гиполимидемное действие 4-(моноалкиламино)-бензойных кислот и их производных
Снижение в сыво- Си1 же11ие г сыворотке ротке через 1 неделю,через 4 недели,
Вес,
Соедииеии 
3) После перемешивани  твердое веш;ество собирают на фильтре и осадок промывают трижды ПО 100 мл холодного этанола. Осадок сушат отсасыванием в течение около 1 час.
Полученные новые соединени  растворимы в органических растворител х, например хлороформе , бензоле, дихлормета«е, Ы,Ы-диметилформамиде , диметилсульфоксиде в -низших спиртах. Они совсем нерастворимы в воде.
Новые производные 4-(моноалкиламино)бензойной килоты формулы I про вл ют гиполипидемическую активность.
В табл. 1 показаны данные о степени снижени  количества стеролов и триглицеридов в сыворотке через 1 неделю и 4 недели периода ввода соединений и фосфолипидов - через 4 недели.
Таблица 1
4-(Октилампно) -бен .чойна  кислота 4- (Додециламино) бензойиа  кислота 4- (Тридециланино) -бензойна  кислота 4- (Тетрадециламино) бензойна  кислота 4- (Пентадециламнно) бензойна  кислота Этиловый эфнр 4-{гексадециламинобеизойной ) кислоты 4-(Гексадециламино)бензойна  кислота 4- (Гептадецнламино) бензойна  кислота 4- (Октадециламино) бензойна  кислота 4- (Ионадециламино) бензойна  кислота Гндрохлорид диметилампноэтил 4-(гексадецнламино ) -бензоата
Данные табл. 1 показывают, что испытанные 4-(моноалкиламино)-бензойные кислоты и их производные все  вл ютс  эффективными гиполипидемными агентами, т. е. что они снижают количество трнглицеридов и/или стеролов , а также фосфолипидов в сыворотке.
Действие одного из соединений согласно изобретению (4-гексадециламино) -бензойной кислоты на содержание липидов в сыворотке определ ли на мышах и песчанках. Результаты через 1 неделю приема приведены в табл. 2.,-.-; - - --;
Таблица 2
13
Как видно из данных таблиц, новые соединени  нро вл ют высокую гинолипидемическую активность и могут в св зи с этим использоватьс  Б медицине при лечении, в частности , атеросклероза.

Claims (3)

1.Авторское свидетельство СССР ЛГ9 390080, кл. С 07 С 101/56, опублик. 08.02.71.
2.Березовский В. М. Хими  витаминов, М.. «Пищепромиздат, 1959, с. 87-89.
3.Там же, с.362-364.
SU742065154A 1973-10-01 1974-10-01 Производные 4-(моноалкиламино)бензойной кислоты или их соли, обладающие гиполипидемической активностью SU590311A1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US402212A US3868416A (en) 1973-10-01 1973-10-01 Hypolipidemic 4-(monoalkylamino)benzoic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU590311A1 true SU590311A1 (ru) 1978-01-30

Family

ID=23590998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU742065154A SU590311A1 (ru) 1973-10-01 1974-10-01 Производные 4-(моноалкиламино)бензойной кислоты или их соли, обладающие гиполипидемической активностью

Country Status (22)

Country Link
US (2) US3868416A (ru)
JP (1) JPS5747901B2 (ru)
AR (1) AR211687A1 (ru)
AT (1) AT338250B (ru)
BE (1) BE820542A (ru)
CA (1) CA1077957A (ru)
CH (1) CH609676A5 (ru)
DD (1) DD116031A5 (ru)
DE (1) DE2446010C2 (ru)
DK (1) DK141844B (ru)
ES (1) ES430574A1 (ru)
FR (1) FR2246267B1 (ru)
GB (1) GB1488674A (ru)
GT (1) GT197851174A (ru)
HU (1) HU175875B (ru)
IE (1) IE40527B1 (ru)
IL (1) IL45643A (ru)
NL (1) NL179725C (ru)
SE (1) SE410595B (ru)
SU (1) SU590311A1 (ru)
YU (1) YU262274A (ru)
ZA (1) ZA745732B (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1471431A (en) * 1974-04-30 1977-04-27 Science Union & Cie Alkanolamine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4185115A (en) * 1975-03-12 1980-01-22 American Cyanamid Company Antilipidemic para-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]-benzoic acid derivatives
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
US4058550A (en) * 1975-10-28 1977-11-15 American Cyanamid Company Polysubstituted-alkyl esters of 4-alkylaminobenzoic acids
US4182776A (en) * 1975-12-09 1980-01-08 American Cyanamid Company Method of treating lipidemia with aryloxyalkylaminobenzoic acids and esters
AU500881B2 (en) * 1976-01-19 1979-06-07 Dow Chemical Company, The Hypolipidemic p-aminobenzoic acids
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
US4105791A (en) * 1976-03-22 1978-08-08 The Dow Chemical Company Hypolipidemic cycloalkylaminobenzoic acids
US4133890A (en) * 1977-01-05 1979-01-09 The Dow Chemical Company Hypolipidemic compositions and method employing derivatives of 4-(((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)amino)benzoic acid
US4242273A (en) * 1977-09-27 1980-12-30 American Cyanamid Company 4-(Monoalkylamino)benzoic acid amides and imidates
US4245120A (en) * 1977-09-27 1981-01-13 American Cyanamid Company 4-(Monoalkylamino)benzene polycarboxylic acids
US4245119A (en) * 1977-09-27 1981-01-13 American Cyanamid Company 4-(Monoalkylamino) benzene polycarboxylic acids
US4136256A (en) * 1977-09-27 1979-01-23 American Cyanamid Company 4-(monoalkylamino)benzoic acid imidates
US4348399A (en) * 1978-02-02 1982-09-07 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic and hypolipidemic 4-(monoalkylamino)phenyl alkane, alkene and alkyne carbinols, aldehydes, carboxylic acids and derivatives
US4117158A (en) * 1977-09-27 1978-09-26 American Cyanamid Company 4-(monoalkylamino)benzonitriles useful as anti-atherosclerotic agents
US4154756A (en) * 1977-12-15 1979-05-15 American Cyanamid Company 2-Substituted-4'-(monoalkylamino)-acetophenones
US4254138A (en) * 1977-12-19 1981-03-03 American Cyanamid Company Esters of 4-(monoalkylamino)benzoic hydroxyalkanoic acids
US4272546A (en) * 1977-12-19 1981-06-09 American Cyanamid Company Esters of 4-(monoalkylamino)benzoic hydroxyalkanoic acids
US4230878A (en) * 1978-03-08 1980-10-28 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-[(cyclopropyl alkyl)amino]benzoic acids and derivatives
US4205085A (en) * 1978-03-09 1980-05-27 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-(polyfluoroalkylamino)phenyl compounds
US4245097A (en) * 1978-02-27 1981-01-13 American Cyanamid Company 4-[(Monosubstituted-alkyl) amino] benzoic acids and analogs as hypolipidemic and antiatherosclerotic agents
US4333940A (en) * 1978-02-02 1982-06-08 American Cyanamid Company Ring-fluorinated 4-(monosubstituted-amino) phenyl compounds in inhibiting atherosclerotic lesion development
US4243609A (en) * 1978-02-02 1981-01-06 American Cyanamid Company Ring-fluorinated 4-(hexadecyl-amino) N-substituted benzamide compounds
IL56517A0 (en) * 1978-02-02 1979-03-12 American Cyanamid Co Novel 4-(cycloalkyl or cyclalkenyl substituted) amino, alkylamino or alkenylamino benzoic acids, salts and derivatives
US4230628A (en) * 1978-04-12 1980-10-28 American Cyanamid Company 4-[(Carboxyl- and sulfamyl-substituted alkyl)-amino] benzoic acids and analogs
US4311846A (en) * 1978-02-27 1982-01-19 American Cyanamid Company 4-[(Monosubstituted-alkyl) amino]benzoic acids and analogs as hypolipidemic and antiatherosclerotic agents
US4178385A (en) * 1978-03-03 1979-12-11 The Dow Chemical Company Method for treating hyperlipidemia in primates using 4-((4-fluorophenylmethyl)amino)benzoic acid
US4318914A (en) * 1978-03-09 1982-03-09 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-(polyfluoro-alkylamino)phenyl compounds
US4305959A (en) * 1978-03-09 1981-12-15 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-(polyfluoro-alkylamino)phenyl compounds
US4310545A (en) * 1978-03-09 1982-01-12 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-(polyfluoroalkylamino) phenyl compounds
US4307113A (en) * 1978-04-20 1981-12-22 Sandoz, Inc. Anthranilic acid derivatives
US4181737A (en) * 1978-05-18 1980-01-01 The Dow Chemical Company 4-((3-Methoxyphenyl)amino)benzoic acid, a method for treating hyperlipidemia, and compositions thereof
US4206223A (en) * 1979-01-05 1980-06-03 The Dow Chemical Company Method for treating hyperglycemia in mammals using 4-(((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)amino)benzoic acid or derivatives thereof
US4281019A (en) * 1979-02-01 1981-07-28 American Cyanamid Company 4-[(Unsaturated or cyclopropylated alkyl)amino]phenyl compounds useful as hypolipidemic and antiatherosclerotic agents
YU57979A (en) * 1979-03-09 1982-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing 4-9n-hexadecylamino0-benzoic acid
US4263320A (en) * 1979-06-04 1981-04-21 The Dow Chemical Company Hypoglycemic phenylpropynylamino benzoic acids
US4311694A (en) * 1979-12-31 1982-01-19 American Cyanamid Company Amorphous coprecipitates of 4-(monoalkylamino) benzoic acid and derivatives and certain water-soluble materials
US4375478A (en) * 1982-03-02 1983-03-01 Abbott Laboratories Aminobenzoic acid derivatives
JP2659488B2 (ja) * 1992-01-22 1997-09-30 川崎重工業株式会社 引戸装置
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US20080045573A1 (en) * 1993-09-20 2008-02-21 Bova David J Methods and Sustained Release Nicotinic Acid Compositions for Treating Hyperlipidemia
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6129930A (en) * 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6080428A (en) * 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758561A (en) * 1968-10-18 1973-09-11 Merck & Co Inc 2-loweralkylamino-4-amino benzoic acids, their salts and esters, and acid addition salts thereof
US3716644A (en) * 1971-07-15 1973-02-13 American Cyanamid Co Hypolipidemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL45643A (en) 1979-09-30
AT338250B (de) 1977-08-10
CA1077957A (en) 1980-05-20
DK515474A (ru) 1975-06-09
HU175875B (en) 1980-11-28
NL179725C (nl) 1986-11-03
FR2246267A1 (ru) 1975-05-02
DE2446010A1 (de) 1975-04-03
DE2446010C2 (de) 1985-05-15
DD116031A5 (ru) 1975-11-05
JPS5059347A (ru) 1975-05-22
GT197851174A (es) 1979-08-23
NL179725B (nl) 1986-06-02
FR2246267B1 (ru) 1977-10-28
IE40527B1 (en) 1979-06-20
ES430574A1 (es) 1977-02-16
US3924001A (en) 1975-12-02
DK141844C (ru) 1980-11-10
ATA788574A (de) 1976-12-15
SE7412307L (ru) 1975-04-02
GB1488674A (en) 1977-10-12
IE40527L (en) 1975-04-01
US3868416A (en) 1975-02-25
NL7412956A (nl) 1975-04-03
AR211687A1 (es) 1978-02-28
YU262274A (en) 1982-02-25
ZA745732B (en) 1975-09-24
BE820542A (fr) 1975-04-01
IL45643A0 (en) 1974-11-29
SE410595B (sv) 1979-10-22
CH609676A5 (ru) 1979-03-15
JPS5747901B2 (ru) 1982-10-13
DK141844B (da) 1980-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU590311A1 (ru) Производные 4-(моноалкиламино)бензойной кислоты или их соли, обладающие гиполипидемической активностью
DD157190A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer sulfonamide
HU177559B (en) Process for producing new n-aroyl or n-heteroaroyl-substituted-p-amino-alkylphenylalkane carboxylic acids,and esters,amides and physiologically acceptable salts thereof
US3846470A (en) Derivatives of 3-benzoyl-2-({62 -hydroxyphenethylamino)-propionitrile
US3481943A (en) Benzyl and pyridylmethyl substituted amido amino pyridines
SU797570A3 (ru) Способ получени производныхциКлОгЕКСАКАРбОНОВОй КиСлОТы
ATE3039T1 (de) Alkenyl-thienyl-alkancarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
US4294851A (en) Aminobenzoic acid derivatives
US3402198A (en) 2-(phenoxy), 2-(phenylthio) and 2-(anilino) substituted 2-alkylideneacetic acid derivatives
Crossley et al. Sulfanilamide Derivatives. IV. N1, N4-Diacylsulfanilamides and N1-Acylsulfanilamides
US3168527A (en) 1-aryl-5-(p-fluorophenyl)-pyrrole-2-propionic acid compounds
US3551478A (en) Basic phenoxy acetamides
CH639967A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate.
EP0006217B1 (de) Substituierte Aminoalkansäuren, ihre Verwendung und Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE1618465A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsaeureestern
US4118504A (en) Isoindoline derivatives for treating pain
US3048626A (en) N-(2, 4, 6-triiodophenyl) aceturic acid and sodium salt
US2568142A (en) Aryl-glycinedialkylamides
US2822391A (en) Conhj
DE2931105C2 (ru)
US4259332A (en) Novel taurine derivatives
JPS62265299A (ja) α―トコフェロールとウリジンとのリン酸ジエステル，そのハロゲン置換体もしくはこれらの塩およびそれらの製造法
US4016197A (en) 4-Acetamidophenyl-p-isobutyl hydratropate
JPH07206840A (ja) アスコルビン酸−ヒドロキシカルボン酸結合体ならびにその製造方法
DE2047384A1 (de) Benzolsulfonamide