DK141844B

DK141844B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af et 4-(monoalkylamino)benzoesyrederivat.

Info

Publication number: DK141844B
Application number: DK515474AA
Authority: DK
Inventors: Jay Donald Albright; Stephen Joseph Riggi; Robert Gordon Shepherd
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1973-10-01
Filing date: 1974-09-30
Publication date: 1980-06-30
Also published as: IL45643A; AT338250B; CA1077957A; DK515474A; HU175875B; NL179725C; FR2246267A1; DE2446010A1; DE2446010C2; DD116031A5; JPS5059347A; GT197851174A; NL179725B; FR2246267B1; SU590311A1; IE40527B1; ES430574A1; US3924001A; DK141844C; ATA788574A

Description

U1844 i

Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt 4--(monoalkylamino)benzoesyrederivat, såsom en 4-(mono-alkylamino)-benzoesyreester, med den almene formel 5 R^-N-H

Φ co2r2 10 hvori R1 er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 2 8-19 carbonatomer, R er hydrogen, alkyl jaed 1-4 carbon-atomer eller dialkylaminæthyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelene, eller farmakologisk acceptable salte deraf med baser eller syrer. Ved sådanne alkylgrupper forstås 15 f.eks. methyl, isopropyl, n-propyl, ethyl, sek-butyl, tert.amyl og n-hexyl.

Det har ved dyreforsøg vist sig, at forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i besiddelse af hypolipidæmisk aktivitet. Forbindelser 20 med den ovenfor anførte formel I, har vist sig at være i besiddelse af hypolipidæmisk aktivitet hos dyr, og især er de serumtriglycerid-nedsættenåe og cholesterolnedsæt-tende aktive, når R1 indeholder 14-17 carbonatomer. Af de aktive forbindelser omfatter den foretrukne gruppe derfor 25 især sådanne forbindelser, hvor R^ indeholder 14-17 car- 2 bonatomer, og hvor R er hydrogen. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes enten som de frie syrer eller 1 form af et farmaceutisk acceptabelt salt. Da forbindelserne er amfotere, kan saltene dannes med den sure 30 eller den basiske del. Saltene kan være enten af uorganisk natur» såsom ammoniumsaltet, natriumsaltet eller kaliumsaltet af carboxylsyregruppen eller saltsyresaltene eller svovlsyresaltene af aminogruppen, el3,er af en organisk type såsom et organisk aminsalt af carboxylsyregruppen 35 2

U18U

eller et trifluoreddikesyresalt eller citronsyresalt af aminogruppen.

I de senere år har der været udfoldet betydelige anstrengelser for at finde frem til stoffer, som 5 er anvendelige ved behandling af hyperlipidæmi, der giver sig udslag i forhøjede værdier for cholesterol, phospholipid og/eller triglycerid i blodet. Denne tilstand er forbundet med en række sygdomme, hvoraf en af de mest alvorlige er arteriosclerosis. Medikamenter, 10 der anvendes til at nedsætte cholesterol-, phospholipid-og triglycerid-værdierne i blodet, kaldes hypolipidæmiske midler. For øjeblikket findes der tre mere betydende lipid-nedsgettende midler: clofibrat, D-thyroxin og nicotinsyre. Den type forbindelser, der fremstilles ved 15 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er 4-(monoalkylamino)--benzoesyrer samt estere og salte deraf.

Hidtil har det ikke været kendt, at de beslægtede kendte forbindelser, hvor R^ indeholder 1-7 carbonatoroer skulle være i besiddelse af hypolipidæmisk aktivitet. Det 20 er således overraskende, når det nu har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser, hvor indeholder 8-19 car— bonatomer, er i besiddelse af hypolipidæmisk aktivitet.

De 4-(monoalkylamino)-benzoesyrer og estere, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er i 25 reglen farveløse eller gyldenbrune krystallinske faste stoffer (idet nogle dog er farveløse eller gyldenbrune olier), med karakteristiske smeltepunkter og spektrale egenskaber. De er opløselige i organiske opløsningsmidler såsom chloroform, benzen, dichlormethan, N,N-dimethyl-30 formamid, dimethylsulfoxid og lavere alkanoler. De er imidlertid i reglen uopløselige i vand.

4-(Monoalkylamino)-benzoesyrerne og -esterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er baser og kan omdannes til deres ikke-toksiske syreadditionssalte 35 ved behandling med syrer såsom svovlsyre, saltsyre, phos- y

phorsyre, ravsyre eller citronsyre. De forbindelser, hvor R

3 141844 er hydrogen, kan omsættes med uorganiske baser såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid og ammoniumhydroxid eller organiske baser såsom lavere mono-, di- eller tri-(lavere alkyl)-aminer såsom methylamin, 5 diethylamin, trimethylamin, dibutylamin eller Ν,Ν'-di-methylethylendiamin, hvorved der fås de tilsvarende carboxylsyresalte.

4-(Monoalkylamino)-benzoesyrederivater med formlen I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfind-10 elsen, som er ejendommelig ved, at p-aminobenzoesyre eller en ester eller et salt deraf med formlen ΝΗ„ o 15 '2 co2r2 o hvori R er som ovenfor defineret, a) alkyleres ved behandling med et alkyleringsmiddel med formlen R^X,hvori R^ er som ovenfor defineret,og X er halo- 20 gen, hydroxy, alkyl-eller arylsulfonatester eller trialkyl-ammonium, b) acyleres ved behandling med et acyleringsmiddel med formlen r3cox 3 25 hvori R er alkyl med 7-18 carbonatomer, og X er som ovenfor defineret, og det dannede produkt med formlen

O

"3 HN-C-R·3

30 I

ksy III

co2r2 derpå reduceres til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller 35 c) adderes til et episulfid med formlen CH,— CH-R4

"V

4 hvori R er alkyl med 6-17 carbonatomer^hvorpå det dannede produkt med formlen 4 141864

SH

HN-CH0CHR4 Φ

I 2 IV

5 C02R

2 4 hvori R og R er som ovenfor defineret, reduceres til fjernelse af mercaptogruppen i 2-stillingen af 4-N-alkyl-gruppen, hvorefter, om ønsket, en således dannet ester med formlen I forsæbes til den frie syre, eller syren med formlen I forestres, eller syren omdannes til sit salt med en base, eller der dannes et syreadditionssalt.

Især fremstilles alkyl-4-(monoalkylamino)-benzoat-er ved ifølge metode a) at alkylere alkyl-p-aminobenzoater med formel II med passende alkyleringsmidler såsom alkyl-15 halogenider,-sulfater, -tosylater eller-trifluormethyl- sulfonater med eller uden opløsningsmiddel ved 50°C-150°C. Passende opløsningsmidler er lavere alkanoler, chloroform, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, diglym, dimethyl sul f oxid, acetonitril, toluen, benzen og hexamethyl-20 phosphoramid. Reaktionen kan udføres med en ækvivalent mængde base såsom et alkalicarbonat eller -bicar-bonat eller med en katalytisk mængde kobberpulver, når der anvendes alkylhalogenider som alkyleringsmiddel.

Alternativt kan alkyl-4-(monoalkylamino)-benzoaterne 25 fremstilles ved omsætning af et alkylaminobenzoat med et alkylhalogenid med 8-19 carbonatomer efter dannelse af aminanion ved hjælp af en ækvivalent mængde natrium-hydrid i et inaktivt opløsningsmiddel såsom N,N-dimethyl-formamid, Ν,Ν-dimethylacetamid samt diglym ved 50-150°C.

30 Ved metode b) foretages· reduktiv alkylering af en 4-aminobenzoatester med formel II via metalhydridreduktion af en 4-(acylamino)-benzoatester eller -syre med formel III. Aldehydet synes at formes i små mængder in situ i syntesen, der omfatter opvarmning ved forhøjet temperatur 35 og tryk af n-hexadecanol og methyl-4-aminobenzoat i nær- U1844 5 værelse af en aktiveret Raney-nikkelkatalysator, hvorved der fås methyl-4-(n-hexadecylara±no) -benzoat. Di-boranreduktion af ethyl-4-(n-hexadecanoylamino)-benzoat ved stuetenqperatur eller derover i 1-6 timer giver ethyl-5 analogen af den ovennævnte ester.

4-(Alkylamino)-benzoesyrerne fremstilles ifølge opfindelsen ved hydrolyse af de tilsvarende benzoatestere ved omsætning med et alkalihydroxid såsom natrium- eller kaliumhydroxid i en lavere alkanol, vand eller en vandig 10 lavere alkanol ved 25-150°C. Alternativt kan 4-(alkyl-amino) -benzoesyrerne fresistilles ved hydrolyse af de lavere alkyl-4- (monoalkylamino) -benzoater med mineralsyrer såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre og svovlsyre i vand eller vandige lavere alkanoler.

15 De lavere alkyl-4-(dialkylamino)—benzoater el ler 4-(dialkylamino)-benzoesyrer har lavere aktivitet end de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.

Acylålkyl-monoalkylaminobenzoaterne såsom f.eks.

20 alkanoyl- eller substitueret alkanoyl- eller aroyl- og substitueret. aroyIderivateme har ligeledes lavere aktivitet end forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen.

Man kender ikke mekanismen i 4-(monoalkylamino)-benzoesyreforbindelsemes aktivitet. Det har imidlertid 25 vist sig, at forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har hypolipidæmisk aktivitet bestemt på følgende måde ved dyreeksperimenter: de undersøgte forbindelser blev indgivet oralt blandet med kosten til grupper på 4-6 hanrotter, CFE-stamme fra Carworth Farms, 30 New City, New York. En kontrolgruppe på 6-8 rotter holdtes på kosten alene; prøvegruppen holdtes på kosten plus den angivne procentdel forbindelse beregnet på vægt. Efter 6 dages eller 2-4 ugers behandling bestemtes serumsterolkoncentrationer enten (1) i overensstemmelse 35 med den af P. Trinder i Analyst 77, 321 (1952) angivne forsæbnings- og ekstraktionsmetode og den af Zlatkis et al i J.Lab.Clin.Med. 44, 486 (1953) angivne kolorimetriske 141844 6 bestemmelse eller (2) ved hjælp af den af H.H. Leffler i Amer. J. Clin. Path. 31, 310 (1959) angivne ekstraktionsmetode og Zlatkis (se ovenfor) kolorimetriske bestemmelse, idet hele metoden modificeres passende til 5 anvendelse i forbindelse med en automatisk mekanisk analysator. Serumtriglycerider blev beregnet ved hjælp af den af Kessler og Lederer i "Automation in Analytical Chemistry" Skeggs, L.T., (Ed.), Mediad, Inc, New York, 1965, side 341 angivne automatiserede fremgangsmåde. Phos-10 pholipiderne blev bestemt ved hjælp af standardmetoder (G.R. Bartlett, J. Biol. Chem. 234, 466 (1959)). Foran-· dringer i serumlipider udtrykkes som procent nedsættelse i forhold til kontrolgruppen.

Ved disse forsøg anses en forbindelse for at 15 have hypolipidæmisk aktivitet, hvis den nedsætter serum-sterolværdier 15% eller mere under kontroldyrenes, og/eller nedsætter triglyceridværdier 25% eller mere under kontroldyrenes. Tabel I viser flere af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen samt den ud-20 strækning, hvori de nedsætter serumsterol- og triglyceridværdier efter 1 uges og 4 ugers indgivelse samt phospholipider efter 4 ugers indgivelse.

141844 7 i o

A

fttJ ιη η p O ø in m n h tu xj -η m m m cn

P ft H

-H -------- —1 —........—--—...... ~ ' """ - > >M tf H flj Ή

P M

x c* g φ io 3 o *· m > 01(1)0)1-1 vooomo a: > tn 3 TrmvDin m -Qi *rl

H MH M

ε o. ^ S & --— . , . —--- tf m 3 Η M H <—1 ø <D ø o

ή tHAi M

H 3 3 0) ‘Π r- «g* in O I fB +) ni m cu h 0. "*1* t n co > ______—- A _ M-) tf

0) (tf H

Μ M

H 0) g 0)

P dø 3 O

i-in) M > σιιηηΐΓ-σιΓ^σΐΗαοηιο o) t> - o) η ηηηιηη^ηηττ'^'·«}»

Λ Ή Q) to D

(OM κ* Η Β 0) -Θι-Η Μ

tf MB

EU tf -—————*-— m c 0) tn H f—1

M 0) 3 O

0) &ιχ M IDlDHOlOOCnHOOJOO

tf 330) r-t I-) Γ-» 1-4 Ι-» I-* Ι-» Μ Η H

1 fB P

Dl >-4 tQ CO

o ---—- cn tf M 3 3 0) -Η 0)

V*J ^ -M r-f r-+ r-t r-f r-f iH. r-i r-i r-i i—I r—I

^ ^ C/)

CO 01)0 OOOOOOOOOOO

0) &i ra M

0 H

N dø fl) H

3 — ------—-- 0)

Λ III

1 I 0) 0) I 3 I I I

— o> o o s 0) · i i'-si O ONNOIXIOOB — O-s

3 Ν33Λ — 3 3 >i O 0 O

Η 30)0)^0-H*H03-H3 Β α)ΛΛ03Β§<Ι)·Η§·Η

ttj Æ^-''-'3-rl(0(Ot!BraS

r—1 IOOHgHHilJloH(0

>1 ~BBg(d>i>t*;H>tH

Ai O Η H (0 H O O 0) P >1 O >1 h 3SSH>ia)a)£!3oa)a 3 (D-rl (0 3 >t O Ό ΌΦΙΟ0) tf 0) o ω g η η o 0) 30)3M3Nt)a)(OQ)t)a)

3 H (tf >1 >1 0) tf MM P>|·—'3 (Op PM (OM

0 a)H X P -0 H P >i B £0 10) K >, Oi>i P >1 S x) >i Q) o OQ)MQ)a)tna)©Ti<ÆO)cn<utnøm ^ 3 P A O tfMPMPæaOI-^PtuPltUOO)

1 H 3 I 1 1>hI>iI01NHOIOIOIO

Vf Λ (Πα)30)30)333ηβΝ3Β>ι33Ν3Ν3Ν

Μ '-'Μ —Μ '-Μ '—' 0) '-'Ο) — 3 w 0) Α Η '-'S —3 '-'S

Ο I >1 I >1 I >1 I Ο ΙΟ 10) IXlPg 10) 10) 10)

Cd -ifiil <»(5 ifBl ^1 0)3^,0^,3^,3 8 141844 i

O

0)¾ in ft oo +) Ο ft Η ρ Λ -η +> ft Η Ή __________ ---- κ* ft Ή Ίϊ +) Ρ ft

X H

p t#> g Ρ Ρ Ο Ρ > Μ > 'a* χ (U 0) Η -3* Μ ί> 03 θ' Η Ό- ft g Μ ι-4 Μ a) ft g* c -- ft tn Ρ & Μ ft ι-4 ft 11ί!0 ft fti^; μ ο -»ο Ρ β 0) ft -Ρ ft 1 SJ 4-1 ρ >, 'd* in w in .P ____]______ +) _ ptn ft t3 Ο Μ P ft

ft a) _ M

-- -μ g P

td *>3 0 Η > M >i a’ ft ft *» P ft m -a· ft M 0) in ft a) p > ft Λ Ό « ft w

cd M EH

E-ι in ft ft __

P P

M in ft ft 0) p p o *0 ft,M MO σι

P P P ft I flj -P

O ft in ω in

M

P 5 P

M ft <D

>i >P +> ft ft in y in p 0(uO σ o

0 & m -M

N ft P dP 0) ft

<D

Λ--

^ I

o i ^ p « ΟΆ ft O I P ft

g p ft ft M

S ft >1S o ft g Si P ft > P +> ft Λ

X ft 0) >iO

ft ίΜ Ο Q O

Ρ Ο P 0) M

Ο Ρ P ft Ό Τ3 p tn T3 p g P >i 0 ft PM Ρ N ,β

S P P >1 ft Ρ I

— Ό O in >(,p +>

1 Ρ Ρ P A I P

-a· ft I O ft P 0

Λ P M P — N

M '— P g I P

O I P ft -a* P

fe ^ Λ Ό I Λ 9 141844

Dataene i tabel I angiver, at de afprøvede 4--(monoalkylamino)-benzoesyrer og deres derivater alle er effektive hypolipidæmiske midler, dvs. de nedsætter serum-triglycerid- og/eller sterolværdier. Reduktion af serum-5 sterol er klinisk stærkt ønskelig, da i det væsentlige alle større undersøgelser behandlet i litteraturen angiver, at forhøjet koncentration af serumsterol er direkte forbundet ned udviklingen af anden arteriosclerose. Af de kliniske typer hyperlipoproteinæmi, der hidtil er blevet 10 beskrevet, er størstedelen af de lipider, der findes i unormale værdier, sterol og triglycerider. De foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er i stand til at nedsætte både disse blodlipidfraktioner og phospho-lipider, den tredie større lipidbestanddel i blodet.

15 Virkningerne af en af forbindelserne (4-(n-hexa- decylamino)-benzoesyre) fremstillet ifølge opfindelsen på serumlipidværdier bestemmes hos mus og springmus (tabel II) efter 1 uges behandling. Der skaffes mus (CF-l-stamme) fra Carworth Farms, New City, New York, og 20 der indkøbes springmus hos Chick Line Co., Vineland,

New Jersey. De metoder, der anvendes til lipidanalyse, er de samme som angivet ovenfor for tabel I.

Tabel II 25

Springmus Mus

Dosis, procent af kosten 0,1 0,1 serumsterol, % nedsættelse 20 22 serumphospholipid, % nedsættelse - 28 30 4-(Monoalkylamino)-benzoesyrerne og -derivaterne fremstillet ifølge opfindelsen har styrkegrader, der ligner eller er større end l-methyl-4-piperidyl-bis-(p--chlorphenoxy)-acetats og clofibrats, og er således værdi-35 fulde som hypolipidæmiske forbindelser til pattedyr, når de indgives i mængder fra ca. 0,5 mg pr. kg til ca. 40 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. En foretrukken kurdosering til ίο 14ί844 opnåelse af optimale resultater ligger fra ca. 2 mg pr. kg til ca. 29 mg pr. kg. Således vil den daglige dosis til et individ på ca. 70 kg legemsvægt være ca. 35 mg ~ ca. 2,8 g og fortrinsvis ca. 140 mg - 2,0 g.

5 Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.

Eksempel 1 4-(n-Dodecylamino)-benzoesyre 10 En opløsning bestående af 10,4 g kaliumhydroxid i 200 ml 90%'s vandig ethanol sættes til en opløsning bestående af 25,4 g 4-aminobenzoesyre i 200 ml 90%'s ethanol.

Når det faste materiale er helt opløst, tilsættes 44,3 ml 1-bromdodecan og 25,5 g kaliumcarbonat, og blandingen til-15 bagesvales i 25 timer. Der tilsættes derefter yderligere 44 ml 1-bromdodecan, og opvarmning fortsættes i 30 timer.

Det rå produkt befries for ester ved tilsætning af 31,2 g kaliumhydroxid i 100 ml vand og tilbagesvaling i 24 timer. Syren bundfældes ved tilsætning af 160 ml koncen-20 treret saltsyre efterfulgt af 200 ml vand og afkøling.

Det filtrerede materiale opslæmmes i chloroform, hvorved der opnås et hvidt fast stof, som omkrystalliseres ud fra 95% vandig ethanol, hvilket giver 2,95 g 4-(n-dode-cylamino)benzoesyre som hvide krystaller, smp. 111,5-25 113, 125-125°C. Der fås dobbeltsmeltepunkter, fordi pro dukterne er flydende krystaller, hvilket er karakteristisk for denne klasse forbindelser.

Chloroformfiltratet tørres, og det fremkomne faste stof vaskes med pentan. Det uopløselige materiale 30 omkrystalliseres ud fra 95% vandig ethanol, hvilket giver 3,10 g 4-(n-dodecylamino)-benzoesyre som hvidlige flager, smp. som anført ovenfor. Pentanfiltratet tørres, og det fremkomne faste stof omkrystalliseres ud fra benzen, hvilket giver 9,40 g 4-(n-dodecylamino)-benzoesyre, 35 smp. som anført ovenfor.

141844 11

Eksempel 2

Ethyl-4- (n-txidecylamino) -benzoat

En blanding bestående af 47,0 g ethyl-4-amino-benzoat, 72,8 ml 1-bromtridecan og 39,3 g kaliumparbonat 5 i 500 ml tør N,N-dimethylacetamid opvarmes (130°C) under nitrogen i 24 timer, Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og det faste produkt vaskes en gang med kold absolut ethanol og mad vand. Der opnås yderligere produkt ved tilsætning o? vand til filtratet og vask deraf to gange 10 med absolut ethanol. Det samlede udbytte af ethyl-4-(n--tridecylamino)-benzoat er 66,5 g hvide krystaller.

Eksempel 3 4-(n-Tridecylamino)-benroesyre 15 En blanding bestående af 27,7 g ethy1-4-(n-tri- decylamino)benzoat og 44,7 g kaliumhydroxid i 450 ml vand-ethanøl (1:1) tilbagesvales i 6 timer. Koncentreret saltsyre (80 ml) sættes til den varme blanding, som derefter afkøles, fortyndes med vand og filtreres. Omkrystal-20 lisation ud fra absolut ethanol og fra ethanol-benzen (1:1) giver 16,5 g 4-(n-tridecylamino)-benzoesyre som hvide krystaller, smp. 106-9; 112-113°C. Dobbe1tsme1te-punktet p.g.a. flydende krystaller, jfr. eksempel 1.

25 Eksempel 4

Ethyl-4-(n-tetradecylamino)-benzoat

En blanding bestående af 16,5 g ethyl-4-amino-benzoat og 30 g 1-bromtetradecan opvarmes i dampbad i 19 timer. Der tilsættes ethanol, og blandingen filtreres.

30 Det faste stof vaskes med ethanol, vand, 0,1N natriumhydroxid og med vand, hvilket giver 9,0 g hvide krystaller. Filtratet gøres basisk, filtreres, og det faste stof vaskes med ethanol, hvilket giver 1,7 g krystaller.

De to kvanta omkrystalliseres ud fra ethanol, hvilket 35 giver 8,75 g hvid ethyl-4-(n-tetradecylamino)-benzoat, smp. 81-82°C.

12 141844

Eksempel 5 4- (n-Tetradecyl amino) -benzoesyre

Til en opløsning bestående af 16,5 g ethyl-4--aminobenzoat i 150 ml tør Ν,Ν-dimethylformamid sættes 5 4,12 g natriumhydrid (56% i olie) og 27,7 g 1-bromte- tradecan. Blandingen opvarmes i dampbad, indtil hydrogenudviklingen begynder, og afkøles derefter i kort tid for at regulere reaktionen. Efter at natriumhydridet er omsat, opvarmes blandingen på dampbad under nitrogen i 10 6 timer. Blandingen afkøles, filtreres, og det faste stof vaskes med ethanol og med vand, hvilket giver 21,75 g (59%) ethyl-4-(n-tetradecylamino)-benzoat, smp. 81-82°C.

En blanding bestående af 29 g ethyl-4-(n-tetra-decylamino)-benzoat, 28 g kaliumhydroxid og 500 ml 50%'s 15 ethanol tilbagesvales i 6 timer. Blandingen gøres sur med koncentreret saltsyre, afkøles og filtreres, hvilket giver gyldentbrune krystaller. Omkrystallisation ud fra ethanol giver 15,1 g hvid 4-(n-tetradecylamino)-benzoesyre, smp. 108-111°C.

20

Eksempel 6

Ethyl-4-(n-pentadecylamino)-benzoat

En blanding bestående af 49,5 g ethyl-4-amino-benzoat, 87,3 g 1-brompentadecan og 41,4 g kaliumcarbonat 25 i 550 ml Ν,Ν-dimethylacetamid opvarmes (135°C) under nitrogen i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og det faste stof vaskes med kold absolut ethanol, med vand og tørres i luft. Omkrystallisation ud fra absolut ethanol giver 58,8 g hvidt ethyl-4-(n-pen-30 tadecylamino)-benzoat, smp. 73-74,5°C.

Eksempel 7 4-(n-Pentadecylamino)-benzoesyre

En blanding bestående af 58,8 g ethyl-4-(n-35 -pentadecylamino)-benzoat og 87,5 g kaliumhydroxid i 900 ml vand-ethanol (1:1) tilbagesvales i 6 timer. Koncentreret saltsyre (140 ml) sættes til den varme opløs- 141844 13 ning efterfulgt af 600 ml vand, og blandingen afkøles.

Produktet opsamles, vaskes godt med vand og omkrystal-liseres fra benzen-ethanol (1:1), hvilket giver 42,5 g hvid 4-(n-pentadecylamino)-benzoesyre, smp. 107-108°C, 5 126-126,5°C.

Eksempel 8

Ethyl-4-(n-hexadecylamino)-benzoat

En opløsning bestående af 49,5 g ethyl-4-amino- 10 benzoat og 45,8 ml 1-bromhexadecan i 525 ml absolut ethanol tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen afkøles, og det filtrerede produkt omkrystalliseres fra 750 ml absolut ethanol, hvilket giver 16,5 g ethyl-4-(n-hexadecylamino) -benzoat som hvide krystaller, smp. 84-86,5°C..

15 ' .....

Eksempel 9

Ethyl-4-(n-hexadecylamino)-benzoat

En blanding bestående af 33,0 g ethyl-4-amino-benzoat, 61,0 g 1-bromhexadecan, 21,2 g nafcriumcarbonat 20 og 300 ml ethanol tilbagesvales i 24 timeir. Blandingen afkøles og filtreres. Det faste stof Vaskes med 250 ralkold ethanol og med 1 liter vand, hvilket giver 20 g hvidt ethyl-4-(n-hexadecylamino)-benzoat, smp. 81-84°C, 25 Eksempel 10

Ethyl-4-(n-hexadecylamino)-benzoat

En blanding bestående af 33,0 g ethyl-4-araino-benzoat, 61,0 g 1-bromhexadecan, 27,6 g kaliumcarbonat og 400 ml tør ethanol tilbagesvales i 23 timer. Yderlig-30 ere 61 g 1-bromhexadecan tilsættes, og blandingen tilbagesvales i yderligere 32 timer. Blandingen afkøles, filtreres, og det faste stof vaskes med 250 ml kold ethanol og med 1 liter vand, hvilket giver 30,6 g hvidt ethyl--4-(n-hexadecylamino)-benzoat, smp. 80-83°C.

Ϊ4Ι844 14

Eksempel 11 4-(η-Hexadecylamino)-benzoesyre

En blanding bestående af 5,85 g ethyl-4-(n--hexadecylamino)-benzoat og 4,21 g kaliumhydroxid i 5 150 ml vand-ethanol (1:1) tilbagesvales i 6,5 timer.

Koncentreret saltsyre (40 ml) sættes til den varme opløsning efterfulgt af afkøling, tilsætning af 100 ml vand og afkøling, hvilket giver det tilsvarende chlorid. Dette omkrystalliseres fra ethanol-vand (9:1), hvilket 10 giver 5,0 g hvid 4-(n-hexadecylamino)-benzoesyre (smp.

107-110°C, 124-127,5°C). Dobbeltsmeltepunkt p.g.a. flydende krystaller, jfr. eksempel 1.

Eksempel 12 15 4-(n-Hexadecylamino)-benzoesyre

Til en blanding bestående af 13,7 g 4-amino-benzpesyre og 5,61 g kaliumhydroxid i 150 ml 90%'s vandig ethanol sættes 33,6 ml l-bromhexadecan, og blandingen tilbagesvales i 25 timer. En opløsning bestående af 28 g 20 kaliumhydroxid i 150 ml 90%‘s vandig ethanol og 100 ml vand tilsættes. Blandingen tilbagesvales i 24 timer, og der tilsættes 35 ml koncentreret saltsyre til den varme opløsning. Afkøling og filtrering giver et produkt, som vaskes med vand og tørres. Omkrystallisation fra benzen 25 giver 10,7 g 4-(n-hexadecylamino)-benzoesyre, smp. 106--108°C, helt smeltet ved 125-127°C. Dobbeltsmeltepunkt som i eksempel 1.

Eksempel 13 30 Ethyl-4-(n-heptadecylamino)-benzoat

En blanding bestående af 48,3 g ethyl-4-amino-benzoat, 93,4 g 1-bromheptadecan og 40,4 g kaliumcarbonat i 700 ml absolut ethanol tilbagesvales i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles derefter, filtreres, og det faste 35 stof vaskes med kold absolut ethanol og derefter med vand, indtil det er neutralt. Produktet er ren ethyl-4-(n-hep-tadecylamino)-benzoat.

141844 15

Eksempel 14 4-(n-Heptadecylamino)-benzoesyre

En blanding bestående af 48,3 g ethyl-4-amino-benzoat, 93,4 g 1-bromheptadecan og 40,4 g kaliumcarbonat 5 i 700 ml absolut ethanol tilbagesvales i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og det faste stof vaskes med kold absolut ethanol og med vand, hvilket giver 27,9 g ethyl-4-(n-heptadecylamino)-benzoat som hvide flager. En blanding bestående af 27,9 g af denne ester, 10 38,8 g kaliumhydroxid og 400 ml ethanol-vand (1:1) til bagesvales i 6,5 timer. Til den varme opløsning sættes 65 ml koncentreret saltsyre. Blandingen fortyndes med 400 ml vand, afkøles og filtreres, hvilket giver 25,2 g hvide krystaller. Omkrystallisation fra 300 ml benzen-15 -ethanol (1:1) giver 21,7 g 4-(n-heptadecylamino)-benzoesyre, smp. 105-108°C; 128-128,5°C. Altså dobbeltsmeltepunkt som i eksempel 1.

Eksempel 15 20 Ethyl-4-(n-octadecylamino)-benzoat

En blanding bestående af 66 g ethyl-4-amino-benzoat, 133,4 g 1-bromoctadecan, 55 g kaliumcarbonat og 550 ml Ν,Ν-dimethylacetamid opvarmes ved 135°C i 20 timer. Blandingen afkøles, filtreres, og det faste stof 25 vaskes med kold ethanol. Omkrystallisation fra ethanol giver 98 g af produktet. Omkrystallisation fra benzen--ethanol (1:1) giver 67 g ethyl-4-(n-octadecylamino)--benzoåt som hvide krystaller, smp. 88-89°C.

30 Eksempel 16 4-(n-Octadecylamino)-benzoesyre

En blanding bestående af 33 g ethyl-4-amino-benzoat, 67 g 1-bromoctadecan, 27,6 g kaliumcarbonat og 400 ml Ν,Ν-dimethylacetamid opvarmes ved 130-155°C i 35 18 timer. Blandingen afkøles, filtreres og det faste stof vaskes med vand og opslæmmes i 100 ml ethanol, hvilket giver 38 g hvide krystaller.

141844 16

Krystallerne kombineres med 56 g kaliumhydroxid,

1000 ml ethanol-vand (1:1), og blandingen tilbagesvales i 7 timer. Medens blandingen stadig er varm, sættes 100 ml koncentreret saltsyre langsomt til blandingen efter-5 fulgt af 200 ml vand, afkøling og filtrering, hvilket giver 40 g hvide krystaller. Omkrystallisation fra benzen og derefter fra ethanol giver 22,6 g 4-(n-octadecylamjLno)--benzoesyre, smp. 103-106°C, helt smeltet ved 123-126°C

10 Eksempel 17

Ethyl-4-(n-nonadecylamino)-benzoat

En blanding bestående af 40,4 g ethyl-4-amino-benzoat, 85,2 g 1-bromnonadecan og 33,8 g kaliumcarbonat i 400 ml tør N,N-dimethylacetamid opvarmes under nitrogen 15 ved 130°C i 24 timer. Blandingen afkøles, filtreres, og det faste stof vaskes med kold absolut ethanol og derefter med vand. Produktet omkrystalliseres fra absolut ethanol, hvilket giver 79,1 g hvidt ethyl-4-(n-nonadecylamino )-benzoat.

20

Eksempel 18 4-(n-Nonadecylamino)-benzoesyre

En blanding bestående af 79,1 g ethyl-4-(n--nonadecylamino)-benzoat og 103 g kaliumhydroxid i 1200 ml 25 50%* s ethanol tilbagesvales i 6 timer. Saltsyre (170 ml) sættes derefter til den varme opløsning, og blandingen fortyndes med 300 ml vand, afkøles og filtreres. Omkrystallisation fra benzen-ethanol (1:1) giver 67,4 g hvid 4--(n-nonadecylamino)-benzoesyre, smp. 104-106°C; 120-124°C.

30

Eksémpel 19

Ethyl-4-[(1-methylundecyl)-amino]-benzoat

En blanding bestående af 49,6 g ethyl-4-amino-benzoat, 74,9 g 2-bromdodecan og 41,5 g kaliumcarbonat i 35 550 ml N,Kr-dimethylacetamid opvarmes ved 130°C i 24 timer.

Reaktionsblandingen reduceres til et lille volumen ved destillation under stort vakuum. Der tilsættes vand og 141844 17 ethanol, og blandingen afkøles. Produktet opsamles, vaskes med vand og omkrystalliseres fra absolut ethanol efterfulgt af chromatografi på silicagel i chloroform-opløsning. Fraktionerne, der indeholder produktet, for-5 enes, og opløsningsmidlet fjernes under vakuum. Udbyttet er 15,0 g ethyl-4-[(1-methylundecyl)-amino]-benzoat.

Eksempel 20 4-[(1-Methylundecyl)-amino]-benzoesyre 10 En blanding bestående af 15,0 g ethyl-4-[(l- -methylundecyl)-amino]-benzoat og 25,2g kaliumhydroxid i 175 ml 50%'s vandig ethanol tilbagesvales i 6 timer.

Der tilsættes 37 ml koncentreret saltsyre til den varme reaktionsblanding, og produktet bundfældes ved afkøling.

15 Det filtrerede produkt omkrystalliseres fra absolut ethanol, hvilket giver 7,70 g 4-[(1-methylundecyl)-amino]--benzoesyre, smp. 76,5-78,5°C.

Eksempel 21 20 Dimethylamlnoethyl-4-(n-hexadecylamino)-benzoat, hydrochlo-rid

Til 90 ml thionylchlorid afkølet til 0°C sættes portionsvis 21,7 g (0,060 mol) 4-(n-hexadecylamino)-benzoesyre. Til den viskose masse sættes 100 ml toluen. Efter 25 omrøring natten over (16,5 timer) fjernes opløsningsmidlet under vakuum. Der tilsættes 50 ml toluen, og opløsningsmidlet fjernes under vakuum. Nitrogen bobles gennem den resterende olie, der tilsættes 100 ml toluen, og opløsningen afkøles. Der sættes 6,24 g (0,070 mol) 2-dimethyl-30 aminoethanol til blandingen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4,5 timer, fortyndes med ether og omrøres i 1 time. Afkøling og filtrering giver et fast stof, som vaskes med ether og med vand, hvilket giver 7,0 g gyldent-brune krystaller. To gange omkrystallisation fra ethanol 35 giver 5,2 g gyldentbrune krystaller, smp. 162-165°C med forudgående sintring.

18

U18M

Eksempel 22

Ethyl-4- (n~octylaiid.no) -benzoat

En blanding bestående af 33 g (0,20 mol) ethyl--4-aminobenzoat, 44 ml 1-bromoctan og 0,50 g kobberpul-5 ver opvarmes i dampbad i 19 timer. Blandingen afkøles, fortyndes med ethanol, filtreres, og det faste stof vaskes med kold ethanol og med vand, hvilket giver gyldent-brune krystaller. Filtratet neutraliseres med ION kaliumhydroxid, afkøles og filtreres, og det faste stof vaskes 10 med vand og med ethanol, hvilket giver gyldentbrune krystaller. De to portioner krystaller forenes, hvilket giver 16 g af produktet. Modervæskerne fra de to portioner krystaller forenes, fortyndes med vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakteme vaskes med vand, med IN 15 saltsyre og med vand. Etherekstrakteme tørres over mag-nesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen fortyndes med ethanol, afkøles og filtreres, hvilket giver 3,7 g af produktet. De to portioner produkter (19,7 g) forenes og omkrystalliseres fra ethanol, 20 hvilket giver 15,1 g hvide krystaller, smp. 79-80°C.

Eksempel 23 4-(n-Octylamino)—benzoesyre

En blanding bestående af 3,0 g ethyl-4-(n-octyl-25 amino)-benzoat, 3 g kaliumhydroxid og 50 ml ethanol-vand (9:1) tilbagesvales i 3 timer. Blandingen gøres sur med koncentreret saltsyre, fortyndes med vand og filtreres.

Det faste stof vaskes grundigt med vand og omkrystalliseres fra ethanol, hvilket giver 2,1 g 4-(n-octylamino)--benzoesyre som hvide krystaller, smp. 117-118°C.

141844 19

Eksempel 24 4-Hexadecylamlnobenzoesyre 5 0 "

HnJc15H31 HfCC15H31 Λ, ™ Λ I l) + NaH-> +B2H6 10 C-OH C"0Na+

II

O 0 h1?C16H33 15 THF_^

2)HCl I

V

C-OH

n 20 0 1 mg 4-Hexadecanoylaminobenzoesyre indføres i en opslæmning af 22,5 mg 57%'s natriumhydrid (som er vasket to gange med hexan) i 20 ml tør THF under nitrogen.

25 Reaktionsblandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur og opvarmes til tilbagesvaling i en time. Opslæmningen afkøles til stuetemperatur, og der tilsættes 2 ml 1M diboran i THF. Opslæmningen opvarmes derefter til tilbagesvaling i 16 timer. Opløsningen afkøles derefter, 30 og der indføres 10 ml mættet ethanolisk HCl. Opløsningen opvarmes derefter til tilbagesvaling i en time og inddampes. Hydrolysen blev derefter gentaget med frisk HCl, og opløsningen inddampes til en tyk vælling. Denne vælling fortyndes med 10 ml H20 og Et20. Diethyletheropløs-35 ningen inddampes, og det faste stof omkrystalliseres, hvilket giver 4-hexadecylaminobenzoesyre.

T4T84A

20

Eksempel 25

Ethyi-p-hexadecylaminobenzoat 5 HNC0C15H51 ®Fl6H33~n f^^jj + BH^THP-> jj C02Et C02Et 10

Til 100 ml diboran i tetrahydrofuran (0,1 mol' BH3) afkølet til 0° sættes dråbevis 0,05 mol ethyl-4-hexadecanoylarainobenzoat i 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen tilbagesvales i 20 timer, og der tilsættes ethanolisk 15 saltsyre. Blandingen tilbagesvales en time, og opløsningsmidlet fjernes. Remanensen gøres basisk og renses, hvilket giver ethyl-p-hexadecylaminobenzoat som hvide krystaller, smp. 85°C og 86°C.

20 Eksempel 26 4-Hexadecylaminobenzoesyre nh2

AgNO

I + -» 25 S 2

T (C,H.),N

C-OH 5 3

" 2) H9S

0 * 30

SH

HK-CH2CHCl4H29 B?C16H33 35 I Raney Ni'* i

V V

C-OH · COH

il II

o O

141844 21

En vandig blanding af 34 dele AgNO^, 53 dele triethylamin og 31,4 dele 4-aminobenzoesyre i 160 ml H20 oparbejdes, og der tilsættes 46,2 dele hexadecylensulfid. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved 50°C, og der 5 bobles H2S gennem den. Opløsningen filtreres så, og produktet omsættes med 580 g Raney-nikkel i 1000 ml ethanol--vand-opløsning ved tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen afkøles derefter og filtreres. Opløsningen inddampes til tørhed, hvilket giver 4-hexadecylamibo-10 benzoesyre, smp. 108-110°C og 126-128°C.

Eksempel 27 NH~ NH-C,cH,, 15 i 2 j 16 33 /k Dioxan

f |] + C16H330H + Ki Δ I

V V

C-OC2H5 £"*OC2H5 20 o 0 J«HC16H33

Ha + KOH -> Μ 25

C-OH

N

O

30 24,4 g aktiveret Raney-nikkel vaskes flere gange med vand, indtil alkaliniteten er forsvundet, og sættes derefter på en trehalset 250 ml kolbe. 100 ml dioxan tilsættes, og opslæmningen destilleres delvis under nitrogen, 35 indtil en kolbetemperatur på 101°C er nået. Der indføres 1,65 dele ethyl-4-aminobenzoat og 24,4 dele 1-hexadecanol, og opslæmningen opvarmes under tilbagesvaling under nitro- 141844 22 gen. i 14 timer. Opslæmningen afkøles derefter delvis og filtreres. Dioxanet afdampes. Det tilbageblevne faste stof opvarmes derefter med samme vægt KOH i 100 ml 95%'s ethanol i tre timer under tilbagesvaling. Opløsningen 5 neutraliseres til pH 6,0 med 37%'s HCl og fortyndes med 150 ml vand, hvilket giver 4-hexadecylaminobenzoesyre.

Eksempel 28 N atrium-4-hexadecylaminobenzoat 10 1. 1,0N natriummethoxidopløsning: opløs 54 g (1,0 mol) i ethanol og fyld op til et volumen på 1 liter.

2. I et 4 liters bægerglas udstyret med omrører hældes 2-3 liter ethanol, og der tilsættes 250 g (0,691 mol) 4-N-hexadecylaminobenzoesyre. Til denne blanding 15 sættes 725 ml af 1,0N natriummethoxidopløsningen langsomt under konstant omrøring. Blandingen omrøres i mindst en time, 3. Efter omrøring opsamles de faste stoffer ved filtrering og vaskes med tre 100 ml portioner kold et- 20 hanol. De faste stoffer suges tørre i ca. en time.

Claims

141844 Analogifremgangsmåde til fremstilling af et 4--(monoalkylamino)-benzoesyrederivat med den almene formel

5 R1NH [ l] i C02R2 10 hvori R1 er en ligekaedet eller forgrenet alkylgruppe med 2 8-19 carbonatomer, R er hydrogen, alkyl med 1-4 car-bonatomer eller dialkylaminoethyl med 1~4 carbonatomer i alkyldelene, eller farmakologisk acceptable salte denaf med baser eller syrer, kendetegnet ved, at p-15 -aminobenzoegyre eller en ester eller et salt deraf med formlen NB«, φ -

20 T C02R 2 hvori R er som ovenfor defineret, a) alkyleres ved behandling med et alkyleringsmiddel med i i formlen R X , hvori R er som ovenfor defineret, og X er 25 halogen, hydroxy, alkyl- eller arylsulfonatester eller trialkylammonium, b) acyleres ved behandling med et acyleringsmiddel med formlen r3cox 3 30 hvori R er alkyl med 7-18 carbonatomer, og X er som ovenfor defineret, og det dannede produkt med formlen 0 " 3 HN-C-R 35 φ 111 co2R2