SU1627084A3 - Способ получени производных пиразинкарбоксамида или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических вепестн, п частности получени  произподньгх ииразннклрбокгамнда общей ф-лн

Description

NH2-t-N-C(NH2 CA-N-C -С(ОНМЧСН2УWr ( C %-CRf CRrCZ C-OH

где R, - С,-С}-алкил; А - Cl, Br; Z - Cl, Br, I, CF3 , метилсулыЬонил; Rz - Br, трет-С,Н9; R3 - H, метокси- грутша; R.J - H, метгксигруппа или R2 - трет-бутил, R, - Cl, R4 - H при условии , что при R2 - Br один или оба и R4-MeTOKCHrpynna, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают эвкалиемическими диуретическими свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных вепеств укаИзобретение относитс  к способу получени  новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получени  производных пиразинкарбоксамида или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают эвкалиемическими диуретическими свойствами , что предполагает возможность

занного класса Синтез педут реакцией восстановительного апкилиропани  соответствующего пиразинкарбоксамида с помощью соответствующего окснбензаль- дегида в присутствии восстанавливающего агента - боргидрида щелочного металла. Целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде нужной соли обработкой кислотой, содержащей фармацевтически приемлемый анион. Новые соединени  более активны и по экскреции Na4 превосход т амиларид. 3 табл.

§

(Л

применени  этих соединений в медицине в качестве эвкалиемических диуретиков при лечении отека, гипертонии.

Цель изобретени  - получение новых производных р да пиразинкарбоксамида, обладагачих улучшенной евкалиемической диуретической активностью при повышенной экскреции натри .

ш

При осуществлении предлагаемого способа операции осуществл ют при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. при 18 - 25°С. Упаривание растворител  осуществл ют с использованием роторного испарител  при пониженном давлении (600- 4000 Па; 4,5-30 мм рт.ст.) при температуре бани до 60°С. Флеш-хромато- J графию осуществл ют на Merch Kiesel- gel (Art 9385) и колоночную хроматографию на Merch Kieselgel 60 (Art 7734); эти материалы получены из Е.Merch, Дарммтадт, ФРГ; тонкослойную ( хроматографию осуществл ют на ппас- тинках GH1 F силикагеп  0,25 мм Anal- tech (Art 21521), получаемых из Anal- tech, Ньюарк, Лелавэр, CI lA. Протекание реакций сопровождаетс  тонкослой- 2 ной хроматографией (ТСХ). Точки плавлени  не откорректированы, даны те, которые получены в процессе осуществлени  способа, полиморфизм может привести к выделению материалов с раз- 2 личными точками плавлени  у некоторых препаратов. Все конечные продукты  вл ютс  чистыми по данным ТСХ и микроаналитическим данным. Пониженные давлени  приведены как абсолютные -J давлени  в паскал х, другие давлени  даны как манометрические давлени  в барах. Отношени  растворителей приведены в объемном отношении. В систему растворителей ТСХ (система раствори- , телей А) вход т метанол:триэтиламин: :метиленхлорид 25:5:70. Высушивание органической фазы осуществл ют сернокислым натрием.

Пример 1. 3,5-Диамино-Н- 2- 4 2- 3-бром-5-(1,1-диметилэтил)-2- гидрохсифенил метил aMHHOj этил метил- амино этил -6-хлорпиразинкарбоксамид формулы (I), где А - С1, R$ ,i ГЦ -Н, R, - СНЭ, г - Br, R2- С(СН3)3.д

Раствор 1,52 г (3,74 ммоль) 3,5- диамино-Х-р-(2-аминоэтил)метиламино этил -6-хлорпиразинкарбоксамидтригид- рохлорида в 100 мл 95%-ного водного 1 этанола нейтрализуют 1,7 г (20,0 ммоль) бикарбоната натри . К этой суспензии прибавл ют 1,15 г (4,5 ммоль) 2-гидро- кси-3-бром-5-(1,1-диметилэтил)бензаль- дегида. После перемешивани  в течение 18 ч при температуре окружающей среды 0,23 г (5,0 ммоль) боргидрида натри  прибавл ют в раствор. Через 2 ч упаривают растворитель. Остаток раздел ют между водой и метиленхлоридом. Органическую фазу сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (50 г) с использованием в качестве элюента метанола и метиленхлорида (4:96). Получают 1,18 г (2,23 ммоль, 59%) указанного соединени  в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 131,5-132вС.

Найдено, %: С 47,72; Н 6,03; N 18,52.

С21НЭ|ВгС1Ы702

Вычислено, %: С 47,69; Н 5,91; N 18,54.

Исходное вещество получают следующим образом.

Смесь 20 г (99,0 ммоль) метил-3,5- диамино-6-хлорпиразин-2-карбоксилата и 17 г (230,0 ммоль) N-метилэтилен- / диамина нагревают с обратным охлаждением в инертной атмосфере в течение 30 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и твердое тело раствор ют в 100 мл тет- рагидрофурана. Раствор фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Получают 15,0 г (61,2 ммоль, 61%) 3,5-диамино-6-хлор- N-(2-метиламиноэтил)пира зин-2-кар бок- самида, т.пл. 142,5-143°С.

Найдено, %: С 39,29; Н 5,26; N 34,55.

СЙН13С1Ы60

Вычислено, %: С 39,27; Н 5,35; N 34,35.

I

Спесь 3,6 г (14,7 ммоль) 3,5-ди- амино-6-хлор-М-(2-метиламиноэтил)пи- разин-2-карбоксамида, 3,3 г , (14,7 ммоль) 2-(трет-бутоксикарбонил амино этил бромид а и 2,1 г (14,8 ммоль карбоната кали  в 25 мл диметилформа- мида перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакци- онную смесь разбавл ют 300 мл воды и твердые вещества фильтруют и сушат на воздухе. Твердый остаток хроматографируют на 50 г силикагел , элюиру  метанолом и метиленхлоридом (.). Получают 3,3 г (8,5 ммоль, 58%7 сложного 1,1-диметилэтилового эфира Ј2- 3,5-диамино-6-хлорпира зинил)карбо- ншт аминоэтилметиламино этил карбами новой кислоты в виде белого твердого вещества после перекристаллизации иэ 2-пропанола, т.пл. 160-160,5°С.

Найдено, %: С 46,36; Н 6,76; N 25,28.

C,5H C1N703

20

5164/08

Вычислено, 7,: С 46,45; Н 6,76; 25,28.

Раствор 2,0 г (5,15 ммоль) сложого 1,1-диметилэтилового эфира 2- 5 ,(315-диамино-6-хлоропиразинил) карбо- ил аминоэтилметиламино этил карба- иновой кислоты в 50 мл этанола насыают хлористым водородом в течение 0 мин. Растворитель упаривают и ос- 10 аток растирают в порошок простым эфиом . Получают 1,5 г (4,21 ммоль, 73%) тригидрохпорида 3,5-диамино-М- Ј2-(2-аминоэтил)метиламине этил-6- хпорпиразинкарбоксамида в виде свет- f о-желтого твердого вещества. ,45, система растворителей А.

Найдено, %: С 30,07; Н 5,36; N 23,01.

С,0н,вс1нл0 3нс1

Вычислено, %: С 30,09; Н 5,49; N 24,08.

К 17,0 г (32,14 ммоль) полученного 3,5-диамино -К- 2- 2- ТСз-бром-5- (1,1-диметилэтил)-2-гидроксиЛенилJ 25 метил амино этил метиламнно этилП -6- хлорпиразинкарбоксамида в 50 мл эта- нола прибавл ют 32,14 мл (64,28 ммоть) 2 н. раствора хлористоводородной кислоты. Раствор упаривают и остаток кристаллизуют из этанопа, получа  16,7 г (27,31 ммоль, 85%) соли дихлоргидрата, т.пл. 167-168 С.

Найдено, %: С 41,44; II 5,40; N 16,14.

Сг,Н },BrClN702- 2НС1- 1/211,0

Вычислено, %: С 41,29; II 5,60; N 16,05.

К 10,0 г (18,9 ммоль) 3,5-диамино- .-f 3-6poM-5-( 1,1-диметилэтил)- дц 2-гилроксигЬенил метил амино этил -6- хлорпираэинкарбоксамида, растворенного в 200 мл кип щего этанола, прибавл ют 3,65 г (19,0 ммоль) лимонной кислоты. Объем концентрируют до 150млд5 и раствор охлаждают. Получают 12,1 г (16,6 ммоль, 88%) соли цитрата, т.пл. 172-173°С.

Найдию, %: С 44,65; II 5,41; N 13,51.50

С 2) Н j, BrClN-rOj- C4HgO f.

Вычислено, %: С 44,93; Н 5,45; N 13,60.

К 9,62 г (18,18 ммоль) 3,5-диамино- N-f2-f 2- 0;ГЗ-бром-5-(1,1-диметил- 55 этил)-2-гидроксифенил } MeTHnJaMHHoJ этил метиламине этил -6-хлорпиразин- карбоксамида, растворенного в 225 мл кип щего этанола, прибавл ют

30

35

0

8

5

ц 5

0

5

0

5

46

(40,0 ммоль) гч велрвоп кислоты. Р ст- вор охлаждают и получают 10,53 г (14,85 ммоль, ) соли окг  ыгл, . т.пл. 192-1Ч4вС.

Найдено, %: С 42,44; II 4,95; N 14,08.

C2,HZlBrClN70,- 2C211204

Вычислено, /,: с 42,35; Н 4,98; N 13,83.

Смесь 0,53 г (1,0 ммоль) 3,5-ди- амнно-Н-р-СС2- 3-Гфом-5-(1,1-дн- метилэтнл)-2-1 ицрокснфс ил метил ами- но1 этил -метиламине эти i -6-хлорпира- зинкарбокса п да и 2 мл 1 н. раствора серном кислоты в 30 мп этанола нагревают до темпер турм деЛпегмацни и затем охлаждают до температуры окружающей среды. ПолV4ают 0,605 г (0,95 ммоль, 95%) соли сутьфата, т.пл. 210-212°С.

Найдено, %: С 39,53; Н 5,18; N 15,04.

C2(H,,BrClN7(y H2S04-1/2U20

Вычислено, 7: Г, 39,66; II 5,38; N 15,42.

II р и м Р р 2. 3,5-7U«aMHHO-N-f2- f 3,5 дибром-4,б-чимстокги-2-гид- роксиФриил мптнл амин) iтичJМРТИЛамино этил - 6-хлорпира эинка11бокса тд формулы (I), где Л - С,, К - СНз, Z - Кг, К7 - ОС,, 1Ц - ОСИ,, R2 - Вг.

Раствор 1,74 г v6,00 мми-in) 3,5- диамино-М-.- ( - 4NDuto тил) метиламинЗ этил -6-хлорпиразннкарбоксамида и 2,05 г (.6,02 ммоль) 2-гпдрокси-3,5- дибром-4 ,6-димetoкcиfle)Iзaльдeгидa в 50 мл метанола перемачивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Прибавл ют боргидрид натри  (0,38 г, 10,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Раствор упаривают и остаток распредел ют между водой и метиленхлоридом. Органическую Ъазу сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на 150 г ликагач , элюиру  метанолом и метилен- хлоридом (2:98). Получают 2,25 г (2,68 ммоль, 61%) указанного соединени  к виде белого твердого вещества после растирани  в порошок смесью простой эфир - гексан, т.пл. 180- 181°С.

Найдено, %: С 34,83; Н 3,85; N 12,59.

С,9Н76ВггСШ7Сч 2CZHZ04. Вычислено, %: С 34,89; ц 3,82; N 12,38.

Первое исходное вещество получают следующим образом.

К перемешиваемому раствору 84,0 г (0,744 ммоль) М-(2-аминоэтнл)-Ы-ме- ,- тил-1,2-этандиамина в 700 мл тетоагип- рофурана прибавл ют 88,6 г (0,372 моль) 1-(3,5-диамино-6-хлорпираэиноил)ими- дазола в 10 приемов в 1,5 ч. Через 1 ч при температуре окружающей jg среды реакционную смесь фильтруют и концентрируют до объема 300 мл. Раствор прибавл ют по капл м к 1,4 л просн 2,24 г (16,0 ммоль) гексаметилен- тетрамина нагревают с обратным охлаж дением ц 30 мл трифторуксусной кислоты в течение 5 ч. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды и разбавл ют 200 мл воды. Водный остаток экстрагируют гексаном. Органическую фазу промывают насыщенным раст вором бикарбоната натри , сушат и упа ривают. Остаток хроматографируют на 100 г силикагел  с использованием гексана в качестве элюента. Получают 1,54 г (6,25 ммоль, 40%) 2-гидроксивещества , т.пл. 56-57,5°С.

Найдено, %: С 58,80; Н 5,47.

.

20

того эфира при тщательном перемешивании . Твердое вещество фильтруют, про- )$ 3-трнфторметил-5-(1,1-диметилэтил) мывают простым эфиром и сушат. Полу-бензальдегида в виде белого твердого

чают 74,3 г (0,258 ммоль, 70%) 3,5-ди- амино-М- 2- (2-аминоэтил) метила мино этилП-6-хлорпиразинкарбоксамида. Образец фильтруют через прокладку силикагел  и элюируют метанолом и мети- ленхлоридом, насыщенным газообразным аммиаком (5:95), т.пл. 138-139,5°С.

Найдено, %: С 41,53; Н 6,15; N 33,72.

C,QH,8C1NTO

Вычислено, 7,: С 41,74; Н 6,31; N 34,07.

Второе исходное вещество получают следующим образом.

Раствор 1,0 г (3,83 ммоль) 2-гид- рокси-З-бром-4,6-диметоксибензальде- гида в 50 мл лед ной уксусной кислоВычислено , %: С 58,54; Н 5,32.

Бенэальдегид, используемый в примере 4, получают так, как описано дл  примера 3. Из 7,40 г (32,4 ммоль 2-метилсульфонил-4-(1,1-диметилэтил) 25 фенола получают 4,41 г (17,2 ммоль, 53%) 2-гидрокси-3-метилсульфонил-5- (1,1-диметилэтил)бензальдегида, т.пл 133-135е С.

Найдено, %: С 56,1 1; Н 6,17.

CUH,604S

Вычислено, %: С 56,23; Н 6,29. . Бенэальдегид, используемый в примере 5, получают аналогично примеру 3

Смесь 50 г (0,39 ммоль) 3-хлорфе- нола в 250 мл гексана и 125 мл 85%-ной фосфорной кислоты нагревают с обратным холодильником. Раствор 43,2 г (0,584 ммоль) 2-метил-2-пропе нола в 25 мл гексана прибавл ют в те

30

ты нагревают до 60 С. М-БромсукциниСмесь 50 г (0,39 ммоль) 3-хлорфе- нола в 250 мл гексана и 125 мл 85%-ной фосфорной кислоты нагревают с обратным холодильником. Раствор 43,2 г (0,584 ммоль) 2-метил-2-пропе- нола в 25 мл гексана прибавл ют в те35

мид (0,68 г, 3,83 ммоль) прибавл ют одной порцией и раствор охлаждают до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавл ют 200 мл воды, твердый остаток фильтруют и сушат на воздухе. Твердое вещество кристал- о чение ч. После прибавлени  реак- лизуют из этанола. Получают 1,1 гционную смесь нагревают с обратным

(3,24 ммоль, 34%) 2-гидрокси-3,5-ди-холодильником в течение 4 ч. Органибром-4 ,6-диметоксибензальдегида в виде белого твердого вещества, т.пл.

ческую фазу отдел ют и экстрагируют четыре раза 30 мл 1 н. раствора гидро 45 окиси натри . Объединенные водные

103-104°С.

Найдено, %: С 31,87; Н 2,42.

С,Н8ВггО

Вычислено, %: С 31,80; Н 2,37.

Примеры Зэ- 6. Повтор ют методику, описанную в примере 2, с H пользованием бензальдегидов формулы (III), получа  при этом продукты Формулы (I), где А - Cl, R4 - СЛЦ, RZ,R3, R и и Z имеют значени , приведенные в табл. 1.

Бензальдегид, используемый в примере 3, получают следующим образом.

Смесь 3,41 г (15,5 ммоль) 2-три- фтормегил-4-(1,1-диметилэтил)фенола

848

н 2,24 г (16,0 ммоль) гексаметилен- тетрамина нагревают с обратным охлаждением ц 30 мл трифторуксусной кислоты в течение 5 ч. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды и разбавл ют 200 мл воды. Водный остаток экстрагируют гексаном. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натри , сушат и упаривают . Остаток хроматографируют на 100 г силикагел  с использованием гексана в качестве элюента. Получают 1,54 г (6,25 ммоль, 40%) 2-гидрокси3-трнфторметил-5- (1,1-диметилэтил) бензальдегида в виде белого твердого

вещества, т.пл. 56-57,5°С.

Найдено, %: С 58,80; Н 5,47.

.

3-трнфторметил-5-(1,1-диметилэтил) бензальдегида в виде белого твердого

Вычислено, %: С 58,54; Н 5,32.

Бенэальдегид, используемый в примере 4, получают так, как описано дл  примера 3. Из 7,40 г (32,4 ммоль) 2-метилсульфонил-4-(1,1-диметилэтил) фенола получают 4,41 г (17,2 ммоль, 53%) 2-гидрокси-3-метилсульфонил-5- (1,1-диметилэтил)бензальдегида, т.пл. 133-135е С.

Найдено, %: С 56,1 1; Н 6,17.

CUH,604S

Вычислено, %: С 56,23; Н 6,29. . Бенэальдегид, используемый в примере 5, получают аналогично примеру 3.

Смесь 50 г (0,39 ммоль) 3-хлорфе- нола в 250 мл гексана и 125 мл 85%-ной фосфорной кислоты нагревают с обратным холодильником. Раствор 43,2 г (0,584 ммоль) 2-метил-2-пропе- нола в 25 мл гексана прибавл ют в те

чение ч. После прибавлени  реак- ционную смесь нагревают с обратным

холодильником в течение 4 ч. ОрганиQ

ческую фазу отдел ют и экстрагируют четыре раза 30 мл 1 н. раствора гидро- 5 окиси натри . Объединенные водные

фракции подкисл ют и экстрагируют ме- тиленхлоридом. Органическую фазу сушат и упаривают при 90°С (25 мм). Остаток кристаллизуют из гексана. Получают 0,46 г (2,49 ммоль, 0,6%) 3-хлор-4-(1,1-диметилэтил)фенола в виде белого твердого вещества после кристаллизации из гексана, т.пл. 65- 67°С.

Найдено, %: С 64,90; Н 6,89.

5

С40н13сю

Вычислено, %: С 65,4; Н 7,10. Из 14,2 г (76,9 ммоль) З-хлор-4- (1,1-диметилэтил)фенола получают

1,90 г (8,9 ммоль, 127) 2-гидрокси- 5-(1,1-диметил)-6-хлорбенэальдегида, т.пл. 69-71&С.

Найдено, %: С 62,13; Н 6,16.

С„Н„С102

Вычислено, %: С 62,12; Н 6,16.

Раствор 1,97 г (9,26 ммоль) 2-гид- рокси-5-О,1-диметилэтил)-6-хлорбенэ- альдегида и .1,98 г (11,1 ммоль) N- бромсукцинимида в 30 мл метипен- хлорида перемешивают в течение 2 ч. Прибавл ют 50 мл воды. Органическую фазу супат и упаривают. Остаток хро- матографируют на 150 г силикагел , элюиру  смесью простой эфир:гексан (1:99). Получают 2,69 г (9,22 ммоль, 89%) 2-гидрокси-3-бром-5-(1,1-диме- тилэтил)-6-хлорбензальдегида в виде белого твердого вещества после пере- кристаллизации из гексана, т.пл. 103- 105°С.

Найдено, %: П 45,06; Н 4,15.

С„ RrCl02

Вьгчислено, %: С 45,31; Н 4,15.

Бензальдегид, используемый в примере 6, получают следующим образом.

К перемешанному раствору 2,91 г (16,4 ммоль) 3-метокси-4-(1,1-диме- тилэтил)фенола в 65 мл метиленхлори- да, охлажденному в ванне с лед ной водой, прибавл ют 6,12 г (3,54 мл, 32,30 ммоль) хлорида титана (IV) с последующим прибавлением 3,06 г (2,41 мл, 26,64 ммоль) простого 1,1- дихлордиметилового эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем вливают в 16 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Органическую фазу отдел ют, сушат

и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (146 г) с использованием смеси простой эфир:гексан (1,5: :98,5) в качестве элюента. Получают 2,92 г (14,01 ммоль, 87%) 2-гидрокси- 4-метокси-5-(1,1-диметилэтил)бензаль- дегида в виде твердого вещества белого цвета после кристаллизации из пентана, т.пл. 75-78°С.

Найдено, %: С 69,22; Н 7,56.

С,2Н1603

Вычислено, %: С 69,21; Н 7,74.

Раствор 2,56 г (12,3 ммоль) °.-гид- рокси-4-метокси-5-(1,1-диметилэтил) бенэальдегида и 2,19 г (12,3 ммоль) N-бромсукцинимида в 20 мл метилен- хлорида перемешивают в течение 6 ч. Прибавл ют 50 мл воды. Органическую фазу сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (3Ј г) с использованием смеси простой эфир: :гексан (2:98) в качестве элюента. Получают 2,45 г (8,53 ммоль, 69%) 2-гид роксн-3-бром-4-метокси-(1,1-диметил- этил)бенчальдегида в виде кристаллов после кристаллизации из циклогексана, т.пл. Ш-124°С.

Найдено, %: С 50,10; Н 5,23.

С йН,гВгОз

Вычислено, %: С 50,19; Н 5,27.

Пример 7. 3,5-Диамнно-К- 2- 2- ГСЗ-бром-5-(1,1-диметилэтил)-2- гидроксифенил метил амино пиламиноЗэтил -6-хлорпира инкарбокса- мид формулы (I), где А - Cl, R3- R. Н, R, - СН2СН,СН, , 7. - Br, R2 - С(СН,Ь.

Раствор 47,31 г (149,8 ммоль) 3,5-диамино-М- р.- (2-амнноэтил)про- пиламино этил -6-хл орпиразинкарбо- ксамида и 38,52 г (149,8 ммоль) 2- гидрокси-3-бром-5-(1,1-диметилэтил) бензальдегида в 400 мл метанола перемешивают в течение ночи при температуре окружающей средн. Прибавл ют бор гидрид натри  (2,84 г, 76,1 ммоль). Через 1 ч растворитель упаривают. Остаток распредел ют между водой и метиленхлоридом. Органическую фазу сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (470 г) с использованием градиента метанол:мети- ленхлорид (от 1:99 до 5:95) в качест.- ве элюента. Получают 51,36 г (92,2 ммоль, 62%) указанного соединени  в виде белого твердого вещества после кристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 148-149°С.

Найдено, %: С 49,73; Н 6,25; N 17,58.

CfjH BrClN

Вычислено, %: С 49,60; Н 6,33; N 17,60.

Полученное вещество превращают в соль хлоргидрата и кристаллизуют из 2-пропанола, т.пл. 183-185°С,

Найдено, %: С 43,31; Н 5,73; N 15,30.

C23H,J.BrClN702-2HCl 1/2H20.

Вычислено, %: С 43,24; Н 5,99; N 15,35.

Исходное вещество получают следующим образом.

Смесь 118,6 г 1,67 моль) акрил- амида и 49,3 г (0,083 моль) 1-амино- пропана в 250 мл метанола нагревают , до 80°С в течение 1 ч. Растворитель

упаривают и твердое вещество кристаллизуют из этанола. Получают 162,3 г (0,81 моль, 97%) з,з -(про- пилимино)биспропанамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 101- 101,5°С.

Найдено, %: С 53,94; Н 9,18; N 20,77.

C,H,9N,0

Вычислено, %: С 53,71; Н 9,51; N 20,88.

К раствору 2,3 л 5,25%-ного раствора гипохлорита натри  и 580 мл 10 н. раствора гидроокиси натри , ох лажденному в ванне с лед ной водой, прибавл ют 162,3 г (0,81 моль) 3,3- (пропилимино)биспропанамида, растворенного в 75 мл воды. В течение прибавлени  внутреннюю температуру под- держивают на уровне 5°С. Реакционную смесь затем нагревают до 60 С в течение 3 ч. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды и прибавл ют 1,084 кг гидроокиси натри . Водный раствор экстрагируют 2-пропанолом. Органическую фазу сушат и упаривают. Остаток фракционно перегон ют в глубоком вакууме. Получают 72,5 г (0,49 моль, 60%) Ы-(2-аминоэтил)-

М-пропил-1,2-этандиамина в виде бесцветной жидкости, т.кип. 53-73°С при 266 Па. Образец превращают в оксалат ную соль в метаноле, т.пл. 171-172°С

Найдено, %: С 37,44; Н 6,11; N 10,28.

C7H,9Ny .

Вычислено, %: С 37,59; Н 6,07; N 10,12.

Смесь 23,87 г (100,0 ммоль) 1- (3,5-диамино-6-хлорпиразиноил)имида- зола и 58,51 г (300,0 ммоль) N-(2- аминоэтил)-М-пропил 1,2-этандиамина в 250 мл тетрагидрофурана перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель и избыточный триамин упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле (150 г с использованием метанола и тетрагидрофурана (1,5:98,5), насыщенных газообразным аммиаком, в качестве элюента Получают 24,64 г (78,0 ммоль, 78%) 3,5-диамино-Г}-12-(2-аминоэтил)про- пиламино этил -6-хлорпиразинкарбо- ксамида в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 91-94°С.

Найдено, %: С 45,57; Н 6,91; N 30,33.

C|2H ZC1N70-1/4CH,OH.

0

5 0 5 0

5

0

45

0

5

Вычислено, %: С 45,44; Н 7,16; N 30,29.

Примерб. 3,5-Диамино-Н-р- L Г -ГССЗ-бром-5-(1,1-диметилэтил)-2- гидроксифенил} метил}амино этил метил- амино.этшц -6-бромпиразинкарбоксамид,. формулы (I), где А - Br, Н, R, - СН}, г - Вг, Иг - С(СН,)5.

Раствор 2,00 г (6,02 ммоль) 3,5-ди- амино-К- 2- (2-аминоэтил) метил амино этшт -6-бромпиразинкарбоксамида и 1,86 г (7,23 ммоль) 2-гидрокси-З-бром- 5-(1,1-диметилэтил)бензальдегида в 100 мл этанола перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Прибавл ют боргидрид натри  (0,28 г, 7,2.7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Растворитель упаривают и остаток распредел ют между водой и метиле тхлори- дом. Органическую фазу сушат и упаривают . Остаток хроматографируют на силикагеле (150 г) с использованием в качестве элюента гидроокиси аммони , метанола и метиленхлорида (от 0,2:3:96,8 до 0,3:5:94,7). Получают 1,98 г (3,45 ммоль, 57%) указанного соединени  в виде белого твердого вещества после растирани  в порошок простым эфиром, т.пл. 136-137°С.

Найдено, %: С 43,97; Н 5,14; N 17,02.

C21H,,Br2N-,02.

Вычислено, %: С 43,99; Н 5,45; N 17,10.

Исходное вещество получают следующим образом.

Смесь 8,20 г (72,0 ммоль) Ы-(2-ами- ноэтил)-Н-метил-1,2-этандиамина и 6,80 г (24,0 ммоль) 1-(3,5-диамино)- 6-бромпиразиноимидазола в 48 мл тетрагидрофурана перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Раствор упаривают и остаток растирают в порошок простым эфиром. Получают 5,85 г (17,6 ммоль, 73%) 3,5-диамино-Ы- 2-(2-аминоэтил)-ме. тиламино этил -6-бромпиразинкарбокса- мида, т.пл. 148-150°С.

Найд-ено, %: С 35,78; Н 5,36; N 28,80.

C10H(8BrN70-1/4H2,0.

Вычислено, N 29,12.

Примеры 9и10. Повтор ют методику, описанную в примере 2, с использованием бензальдегидов форму лы (III), получа  при этом продукты

С 35,67; Н 5,54;

i.i1627

формулы (I), где А - Cl, Rj - CH&, Re и 1Ц каждый - водород, R2 - трет-бу-- тил, Z имеет значени , приведенные в табл. 2.

Полученные соединени  или их соли могут быть использованы при лечении гипертонии или отека, особенно в качестве диуретиков, главным образом эвкалиемических диурегиков. Соедине- ни  формулы (I) имеют ценность как фармакологические стандарты при стандартизации новых моделей болезней и анализов дл  использовани  при разработке новых терапевтических средств, примен емых дл  лечени  гипертонии.

При использовании в лечении соединени  формулы (I) или их соли могут в основном вводитьс  как фармацевтическа  композици , котора  содержит соединение формулы (I) или его соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, причем композици  приспособлена дл  конкретно выбранного пути введени . Она мо- жет быть получена с использованием традиционных методик, а также инертных наполнителей и св зующих и может примен тьс  в различных формах дозировки, например в форме таблеток, капсул, растворов ти суспензий дл  перорального введени , в форме суппозиториев дл  ректальног о введени , в форме стерильных растворов или суспензий дл  введени  путем гшутривен- ной или внутримышечной инъекшш или вливани , а также в форме порошков вместе с фармацевтически приемлемыми инертными твердыми разбавител ми такими, как лактоза. Дл  перораль- ного введени  может быть использована таблетка или капсула, содержаща  до 250 мг (как правило, 5 - 100 мг) соединени  формулы (I) или его соли. Дл  внутривенной или внутримышечной инъекции или вливани  можно использовать стерильный раствор или суспензию , содержащую до 10 мас.% (как правило , 0,05 - 5 мас.%) соединени  формулы (I) или его соли.

Доза вводимого соединени  формулы (I) или его соли варьируетс  в зависимости от пути введени  и сложности состо ни , а также от веса и возраста пациента. Однако в основном соединение формулы (I) или его соль вводитс  в дозе, например, 0,05 - 25 мг/кг (обычно 0,5 - 10 мг/кг).

1ч

Диуретические и эвкапиемические свойства соедине ги  формулы (I) могут быть продемонстрированы г использованием стандартных тесто .

Тест А.

Самки собак породы коротконога  гонча  выбирают из установленной селекционной колонии (вес каждой 9,0- 13,0 кг), сажают на специальную диету одобренной пищи дл  собак, пополненную одним бидоном пищи дл  собак предписанной диеты, и наблюдают на предмет пригодности к тренингу. Собак выбирают из этой группы дл  тренинга. В течение периода от одной до двух недель собакам позвол ют накопить постепенно толерантность к световому ограничению, сто нию или сидению в станке дл  обследовани  животных. Максимальное врем  пребывани  в станке Ч ч. Кроме того, в течение процесса тренинга осуществл ю процедуру см гченной катетеризации мочевого пузыр . Используют стерильные катетеры Bardex (размеры 8, 10 педиатрические). Нахо- д гчихс  п сознании самок собак породы коротконога  гонча  со свободным доступом к воде выдерживают голодными в течение ночи. Собак помещают в станки (Alice Kinp, Chatham) и катетеризуют . Короткий период равновеси  около 30 мин позвол ет остаточной моче вытечь из мочевого пузыр . Спонтанно выделившуюс  мочу собирают в 50-мил- липитропые предварительно взвешенные пробирки (Фллкон). Затем следует два одночасовых контрольных периода перорального дозировани  желатиновыми капсулами, содержащими испытуемые соединени  или стандартные диуретики. Альтернативно некоторые соединени  ввод т через перорапьные трубки дл  принудительного откорма в количестве 10 мл. Воду не дают. Спонтанно выделившуюс  мочу собирают дополнительные 6 ч, чтобы полный период сбора составил 8 ч. После этого собак возвращают в клетки, корм т и по т. Эксперименты провод т один раз каждые две недели относительно каждой собаки, тем самым гарантируетс  адекватное восстановление между тестами. Образцы мочи взвешивают и измер ют объем. Анализ мочевых электролитов (натрий, калий, хлорид) осуществл ют на следующий день. Результаты анализа аналогичные тем, которые про вл ют другие диуре-

пением электролитов базального уровн .,Q анализируют на калий, как описано,

25

35

Перед началом фактического дозировани  лекарств получают шесть контрольных проб крови дл  того, чтобы установить предел дл  электролитов базального уровн . Контрольные пробы оценивают на консистенцию в уровн х К плазмы, желателен предел менее чем 0,25 мэкв Kf. Получают уровни К4 плазмы в диапазоне 4,00-4,30 мэкв. При уровн х, не приближающихс  к этим 0 значени м, собака выпадает из исследовани  .

Методика отбора проб. Образцы плазмы получают венепункцией предплечь  через подкожную вену или  ремную вену. Используют шприц 5 см3 с иглой калибра 20 дл  получени  одной пробы 5 см3. Пробу сохран ют посредством 100 мкл гепарина в 1000 единиц . Пробы центрифугируют в течение 10 мин при 2500 об/мин. Затем плазму помещают пипеткой с соответствующим образом меченую пробирку и все образцы замораживают до момента определени  электролитов.

Режим и подготовка дозировани  лекарств . После того, как контрольные образцы подверглись анализу, собак раздел ют произвольно на группы, чтобы в каждой группе было как минимум четыре собаки. Испытуемые соединени  дозируютс  в миллиграммах на килограмм . Используют размер и желатиновых капсул. Некоторые соединени  ввод т через пероральные трубки дл  принудительного откорма. Соединени  суспендируют в 10 мл физиологического раствора путем ультразвуковой обработки. Вес собаки оп40

45

50

55

анализ не показывает какого-нибудь существенного изменени  в сывороточ ном калии.

Испытанные соединени  характериз ютс  как эвкалиемические диуретики

Диуретическа  эффективность соед нений формулы (I) вы вл лась по мет дике испытани  теста, т.е. по изменению (возрастанию или уменьшению) экскреции электролита, вызванному пероральннм введением испытуемого соединени  по сравнению с известным диуретиком - гидрохлоотиазидом (ГХТЗ) в дозировке 5 мг/кг. Результаты испытаний, а также данные дл  амиларида (АМЛ) - аналога по структуре .и действию, приведены в табл.

Испытанные соединени  формулы (I не показали никаких признаков токси ности при пероральном введении при дозе, превышающей в несколько раз рекомендуемую терапевтическую дозу.

Claims (1)

1. Испытани  показали селективные д уретические свойства соединений фор мулы (I) по отношению к экскреции ионов натри  в предпочтение ионам ка ли , причем по экскреции Na превос ход т амиларид. Формула изобрете.ни 

   Способ получени  производных пира зинкарбоксамида формулы

   оRiон

   A (CH2)2-N-(CH2VNH-CH2- Y Н2кЧгин.,

   N П2

   где R4 - С,-Сз-алкил; А - хлор или бром; Z - хлор, бром или йод, трифто метил или метилсульфонил;

   Q анализируют на калий, как описано,

   5

   5

   0

   0

   5

   0

   5

   анализ не показывает какого-нибудь существенного изменени  в сывороточном калии.

   Испытанные соединени  характеризуютс  как эвкалиемические диуретики.

   Диуретическа  эффективность соединений формулы (I) вы вл лась по методике испытани  теста, т.е. по изменению (возрастанию или уменьшению) экскреции электролита, вызванному пероральннм введением испытуемого соединени  по сравнению с известным диуретиком - гидрохлоотиазидом (ГХТЗ) в дозировке 5 мг/кг. Результаты испытаний, а также данные дл  амиларида (АМЛ) - аналога по структуре .и действию, приведены в табл. 3.

   Испытанные соединени  формулы (I) не показали никаких признаков токсичности при пероральном введении при дозе, превышающей в несколько раз рекомендуемую терапевтическую дозу.

   Испытани  показали селективные диуретические свойства соединений формулы (I) по отношению к экскреции ионов натри  в предпочтение ионам кали , причем по экскреции Na превосход т амиларид. Формула изобрете.ни 

   Способ получени  производных пира- зинкарбоксамида формулы

   оRiон

   A (CH2)2-N-(CH2VNH-CH2- Y ZW Н2кЧгин.,

   N П2

   где R4 - С,-Сз-алкил; А - хлор или бром; Z - хлор, бром или йод, трифтор- метил или метилсульфонил;

   14

   R - бром или трет-бутил;

   RJ - водород или метокси;

   R4, - водород или метокси, или R2 - трет-бутил;

   хлор;

   водород,

   при условии, что когда RU бром, то один или оба R4 - метокси, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем что амин формулы,

   ОRI

   AjLc-NH- CH,)5-N-(CH2),-NH7

   . H7NV™7(II)

   где A, R. имеют указанные значени , подвергают восстановительному алкилированию альдегидом формулы

   У Oh

   HcJk.z

   «AHi R,

   где

   R2,R,R 4. и

   Z имеют указанные значени ,

   в присутствии такого восстанавливаю- р(его агента, как боргидрид щелочного металла и целевой продукт выдел ют в свободном виде или, в случае необходимости , соединение формулы I подвергают взаимодействию с соответствующей кислотой, содержащей фармацевтически применимый анион, и выдел ют целевой продукт в виде фармацевтически приемлемой соли.

   Т а б л и ц т 1

   Таблица.

   19

   Примечание. 3 означает повышенную экскрецию более чем 70 ГХТЗ; ,+ - тшвьпченную экскрецию в 30-70 ГХТЗ; 1 - повышенную экскрецию в 10-30 ГХТЗ; 0 - экскрецию в пределах 10 ГХТЗ; -1 - пониженную экскрецию примерно в 40% ГХТЗ; -2 - пониженную экскрецию примерно в 55% ГХТЗ.

   1627084

   Т а б л и ц а 3

   20