CZ20004376A3 - Deriváty pyrimidin-aminomethyl-pyridinii - Google Patents

Abstract

Deriváty pyrimidin - aminomethyl - pyridinu, způsob jejich výroby ajejich použití. Specifickými sloučeninami jsou • sloučeniny obecného vzorce (I), v němž jednotlivé symboly mají specifický význam, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Léky s obsahem těchto sloučenin je možné * použít k léčbě helikobakterové infekce, zejména infekce Helicobacter pylori.

Description

Deriváty pyrimidin - aminomethyl - pyridinu

Oblast techniky

Vynález se zabývá sloučeninami, které jsou určeny k použití ve farmaceutickém průmyslu jako účinné látky ve farmaceutických přípravcích.

Dosavadní stav techniky

V mezinárodních patentových přihláškách WO 94/13290, 94/19346, 95/01351, 95/15324, 96/00224, 95/34554, 95/34553, 96/02534 a 96/02505 jsou popsány deriváty benzimidazolu a imidazopyridinu, které mohou být použity při léčbě infekce helikobakterem.

Podstata vynálezu

• · • ·

R1, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlících nebo halogen;

R4 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

R5 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

R6 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

R7 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo halogen;

R8 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo halogen;

R9 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

A je alkylenová skupina o 1 až 7 uhlících, alkenylenová skupina o 2 až 7 uhlících, cykloalkylenová skupina o 3 až uhlících nebo fenylenová skupina;

G je vodík, hydroxylová skupina, alkylová skupina o 1 až 7 uhlících, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je zcela nebo z větší části substituována fluorem, alkenylóvá skupina o 2 až 7 uhlících, cykloalkyová skupina o 3 až 7 uhlících, mono- nebo dialkylkarbamoylová skupina o 1 až 4 uhlících, mononebo dialkylthiokarbamoylová skupina o 1 až 4 uhlících, N-1-4C-alkyl-N'-kyanoamidinový zbytek, 1-N-1-4Calkylamino-2-nitroethylenový zbytek, N-2-propynyl-N'kyanoamidinový zbytek, aminosulfonylamidinový zbytek, skupina -N(R10)R11, část molekuly vzorce (I) navázaná na skupinu A (včetně X a přes X), glukopyranosidový zbytek nebo cyklický nebo bicyklický systém, který není substituován, nebo je substituován skupinami R12 a R13, přičemž tento systém je vybrán ze skupiny, do které patří: benzen, naftalen, furan, thiofen, pyrrol, oxazol, • · • · · · · • · · • · · · • · · • β · · · · · «····· · • · · • · · · oxazolin, oxazolidinon, izoxazol, thiazol, thiazolin, izothiazol, imidazol, imidazolin, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, thiadiazol-1-oxid, oxadiazol, pyridin, pyridin— N-oxid, pyrimidin, halopyrimidin, piperidin, tríazin, pyridon, benzimidazol, imidazopyridin, benzothiazol, benzoxazol, chinolin a imidazopyridazin, kde

R10 je alkylová skupina o 1 až 7 uhlících, cykloalkylová skupina o 3 až 7 uhlících nebo Ar-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících a

R11 je alkylová skupina o 1 až 7 uhlících, cykloalkylová skupina o 3 až 7 uhlících nebo Ar-alkylová skupin o 1 až 4 uhlících, kde

Ar je fenyl, furyl, naftyl, tetrahydronaftyl nebo fenyl, který je substituovaný skupinami R14, R15 a R16, nebo kde

R10 a R11 jsou spojeny atomem dusíku a vytvářejí tak spolu nesubstituovaný nebo substituovaný 5-ti nebo 6- ti členný kruhový heterocyklický (bicyklický) systém, který je jedním ze skupiny, do které patří pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin, indolin, 1,2,3,4tetrahydrochinolin a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, kde • substituovaný pyrrolidinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, do které patří alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkylkarbonyloxylová skupina o 1 až 4 uhlících, • · · • φ · · φ φφφφφ • · · φφ φ hydroxyalkylová skupina ο 1 až 4 uhlících, hydroxylová a karboxylová skupina;

• substituovaný piperidinový zbytek je substituován jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, do které patří alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxyalkylová skupina o 1 až 4 uhlících, fenylová nebo fenylalkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je substituována skupinami R14, R15 a R16, benzoylová skupina, benzoylová skupina substituovaná halogenem a karboxylová skupina;

• substituovaný piperazinový zbytek může být substituován na 2., 3., 5., nebo 6. místě alkylovou skupinou o 1 až 4 uhlících a na 4. místě může být substituován jednou z těchto skupin: alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, cykloalkylová skupina o 3 až 7 uhlících, 3-7C-cykloalkyl -1-4C-alkylová skupina, 14C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkylová skupina a karbamoylová skupina;

• substituovaný morfolinový zbytek je substituován jednou nebo dvěma stejnými nebo různými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících;

• substituovaný thiomorfolinový zbytek je substituován jednou nebo dvěma stejnými nebo různými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících nebo karboxylovou skupinou;

• substituovaný indolin-1-ylový zbytek může být substituován na 2. a nebo 3. místě karboxylovou skupinou nebo jednou nebo dvěma stejnými nebo • · • · · · různými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících a dále může být substituován v benzenové části jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny sestávající z alkýlové skupiny o 1 až 4 uhlících, halogenu nebo nitroskupiny;

• substituovaný 1,2,3,4-tetrahydrochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny sestávající z alkylové skupiny o 1 až 4 uhlících, alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 4 uhlících a halogenu;

• substituovaný 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny sestávající z alkylové skupiny o 1 až 4 uhlících, karboxylové skupiny a fenylové skupiny,

R12 je vodík, alkylóvá skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen, nitroskupina, guanidin, karboxylová skupina, alkoxykarbonylové skupina o 1 až 4 uhlících, alkylóvá skupina o 1 až 4 uhlících substituovaná R17, fenylová skupina substituovaná R14, R15 a R16 nebo skupina N(R18)R19,

R13 je vodík, alkylóvá skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen nebo trifluormethylová skupina,

R14 je vodík, alkylóvá skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkylkarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen, trifluormethylová skupina, alkylamino skupina o 1 až 4 uhlících nebo nítroskupina,

R15 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen nebo nítroskupina, a

R16 je vodík nebo trifluormethylová skupina,

R17 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, pyridinylová skupina nebo skupina - N(R18)R19, kde

R18 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo skupina -CO-R20a

R19 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, nebo kde

R18 a R19 jsou spolu spojeny společným atomem dusíku a tvoří tak piperidinový nebo morfolinový zbytek,

R20 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících,

X je O (kyslík), N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo NH nebo S,

Y je O (kyslík), N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo NH, S, 1,4-piperazinylenová nebo 1,4-piperidinylenová skupina,

Z je O (kyslík), N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, NH nebo S nebo CO, m je číslo od 1 do 7, n je číslo od 0 do 4, t je číslo 0, 1 nebo 2 a

u je číslo 0 nebo 1, a jejich soli.

Alkylové skupiny o 1 až 4 uhlících jsou alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladem těchto skupin je butyl, izobutyl, sekundární butyl, terciální butyl, propyl, izopropyl, ethyl a methyl.

Alkoxylové skupiny o 1 až 4 uhlících obsahují navíc kromě výše uvedených alkylových skupin atom kyslíku. Příkladem je methoxylová a ethoxylová skupina.

Halogenem je brom, chlor nebo fluor.

Alkylenové skupiny o 1 až 7 uhlících jsou alkylenové zbytky o 1 až 7 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylen (-CH₂-), ethylen (-CH2-CH2-), trimethylen (CH2-CH2-CH2-), tetramethylen (-CH₂-CH₂-CH₂-CH2-), 1,2dimethylethylen [-CH(CH₃)-CH(CH₃)-], 1,1-dimethylethylen [C(CH₃)2-CH₂-], 2,2-dimethylethylen [-CH₂-C(CH₃)₂-j, izopropyliden [-Ο(ΟΗ₃)₂-], 1 - methylethylen [-CH(CH₃)-CH₂-j, pentamethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), hexamethylen (CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) a heptamethylen (-CH2-CH2-CH2CH2-CH2-CH2-CH2-). Pokud je t číslo 1 nebo pokud je t číslo 0 a zároveň u je číslo 1, pak je A s výhodou alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících. Z alkylenových skupin A je preferován ethylen, propylen a butylen.

Alkenylenové skupiny o 2 až 7 uhlících jsou alkenylenové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 7 atomy uhlíku, což jsou jedno- nebo více nenasycené dvojmocné uhlovodíkové zbytky. Příkladem je vinylen (-CH=CH-), 1propenylen (-CH=CH-CH₂-), 2-butenylen (-CH₂-CH=CH-CH₂-) a 1,3-butadienylen (-CH=CH-CH=CH-).

Příkladem cykloalkylových skupin o 3 až 7 uhlících je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Cykloalkylenové skupiny o 3 až 7 uhlících jsou cykloalkylová zbytky o 3 až 7 uhlících s dvojnou vazbou. Příkladem je 1,4— cyklohexylen.

Fenylenové skupiny jsou 1,2-, 1,3- a 1,4- fenylenové zbytky. Preferovanou fenylenovou skupinou je 1,4-fenylen.

Alkylové skupiny o 1 až 7 uhlících jsou alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku. Příkladem je heptyl, izoheptyl (5-methylhexyl), hexyl, izohexyl (4-methyipentyl), neohexyl (3,3-dimethylbutyl), pentyl, izopentyl (3-methylbutyl), neopentyl (2,2dimethylpropyl), butyl, izobutyl, sekundární butyl, terciální butyl, propyl, izopropyl, ethyl a methyl.

Příkladem alkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku, které jsou částeč.ně nebo úplně substituovány fluorem, je 2,2,3,3,3pentafluorpropyl, perfluorethyl, 1,2,2—trifIuorethyI a zejména 1,1,2,2—tetrafluorethy1, 2,2,2—trifluorethyI, trifluormethyl a difluormethyl.

«

Alkenylové skupiny o 2 až 7 atomech uhlíku jsou alkenylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 7 atomů uhlíku. Příkladem je 2-butenyl, 3-butenyl, 1-propenyl,

2-propenyl (allyl) a vinyl.

Mono nebo dialkylkarbamoylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku jsou karbamoylové zbytky (-CO-NH2-), které jsou substituovány jednou nebo dvěma stejnými nebo různými výše uvedenými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících. Příkladem je methylkarbamoyl, izopropylkarbamoyl a dimethylkarbamoyl.

Mono nebo dialkylthiokarbamoylové skupiny o 1 až 4 uhlících jsou thiokarbamoylové zbytky (-CS-NH₂-), které jsou substituovány jedním nebo dvěma stejnými nebo různými výše uvedenými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících. Příkladem je methylthiokarbamoyl, izopropylthiokarbamoyl a dimethylthiokarbamoyl.

Příkladem N-1-4C-alkyl-N'-kyanoamidinové skupiny je zejména N-methyl-N'-kyanoamidinový zbytek [-C(=NCN)-NHCH₃].

Příkladem 1-N-1-4C-alkylamino-2-nitroethylenové skupiny je zejména 1-N-methylamino-2-nitroethylenový zbytek [C(NHCH₃) =CHNO₂].

Skupiny -[Z-C_nH_2n]u-G. kde G je N-1-4C-alkyl-N'kyanoamidinový, 1-N-1-4C-alkylamino-2-nitroethylový nebo N-2-propynyl-N'-kyanoamidinový zbytek, jsou zejména ty *· ř • · · · * 4 4944 4 • · · • · 6 zbytky, ve kterých Z znamená NH a n je číslo 0. Skupiny -[ZC_nH_2n]u-G jsou tedy zejména skupiny -NH-C(=NCN)NH-CH₃, NH-C(NHCH₃)=CHNO₂ a -NH-C(=NCN)NH-CH₂C^CH.

1-4C-alkoxy-1-4C-alkylová skupina je výše uvedená alkylová skupina o 1 až 4 uhlících substituovaná jedním výše uvedeným alkoxylovým zbytkem o 1 až 4 uhlících. Příkladem je skupina methoxymethylová, methoxyethylová a butoxyethylová.

Alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících je karbonylová skupina, na kterou je navázán jeden z výše uvedených alkoxylových zbytků o 1 až 4 uhlících. Příkladem je methoxykarbonyl (CH₃O-C(O)-) a ethoxykarbonyl (CH₃CH₂OC(O)-).

Alkoxykarbonyloxylové skupiny o 1 až 4 uhlících obsahují navíc kromě atomu kyslíku také jeden z výše uvedených alkylkarbonylových zbytků o 1 až 4 uhlících. Příkladem je acetoxyl (CH₃CO-O-).

Hydroxyalkylová skupina o 1 až 4 uhlících je výše uvedená alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je substituována hydroxylovou skupinou. Příkladem je hydroxymethyl, 2hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl.

3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkylová skupina je výše uvedená alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je substituovaná výše uvedenou cykloalkylovou skupinou o 3 až 7 uhlících. Příkladem je cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl a cyklohexylethyl.

* · 9 · · · * · • · ·· ······« « • · - · · · · · ··· ···· «· « ,_e

1- 4C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkylová skupina je výše uvedená alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je substituovaná výše uvedenou alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 uhlících. Příkladem je ethoxykarbonylmethylová skupina (CH₃CH₂OC(O)CH₂-).

Fenylalkylová skupina o 1 až 4 uhlících je výše uvedená alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je substituována fenylem. Příkladem je fenylethyl a benzyl.

Příkladem alkylových skupin o 1 až 4 uhlících substituovaných skupinou R17 je 2-methoxykarbonylethyl, 2ethoxykarbonylethyl, methoxykarbonylmethyl, karboxymethyl,

2- hydroxyethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2hydroxyethyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl a zejména pyridin-4-ylmethyl.

Skupiny -C_mH2m- mají přímý nebo rozvětvený řetězec. Příkladem je heptylen, izoheptylen (2-methylhexylen), hexylen, izohexylen (2-methylpentylen), neohexylen (2,2dimethylbutylen), pentylen, izopentylen (3-methylbutylen), neopentylen (2,2-dimethylpropylen), butylen, izobutylen, sekundární butylen, terciální butylen, propylen, izopropylen, ethylen a methylen. Preferovanými skupinami -C_mH2m- jsou methylen (-CH2-), ethylen (-CH2-CH2-), butylen (-CH2-CH2-CH2CH2-) a propylen (-CH2-CH2-CH2-).

Skupiny -C_nH₂n- mají přímý nebo rozvětvený řetězec.

Příkladem je butylen, izobutylen, sekundární butylen, terciální

I ·····* « butylen, propylen, izopropylen, ethylen a methylen. Preferovanými skupinami -C_nH2n- jsou methylen (-CH2-) a ethylen (-CH2-CH2-).

V jednom z provedení vynálezu je n číslo 0. Za podmínky, že u je číslo 1, je skupina -C_nH₂n- vazebná čárka a skupina G je navázána přímo na skupinu Z. Toto provedení se týká jen sloučenin, ve kterých je G vodík nebo zbytek navázaný na Z přes atom uhlíku.

V dalším provedení vynálezu je t číslo 0; skupina Y-C_mH₂m je v tom případě vazebná čárka.

V dalším provedení vynálezu je u číslo 0; skupina Z-C_nH2n je v tom případě vazebná čárka.

Pro odborníky v oboru není těžké rozeznat, že určité kombinace a konformace X, A, Y, Z, G, m, n, t a u vytvářejí chemicky méně stabilní sloučeniny. Jsou to zejména ty sloučeniny, v nichž dva heteroatomy (S, O nebo N) přímo sousedí nebo je odděluje jen jeden atom uhlíku. Preferovanými sloučeninami podle vynálezu jsou tedy ty sloučeniny, které nemají výše uvedené konformace.

Substituenty R12 a R13 mohou být na cyklické nebo bicyklické systémy G navázány na kterémkoli možném místě; substituované nebo nesubstituované cyklické nebo bicyklické systémy mohou být navázány na zbylou část molekuly na kterémkoli možném místě. Příklady zbytků G, které mohou být substituované nebo nesubstituované skupinami R12 a R13, i :

• 9 » · · ·* ř • · · • · · · · < · · · · • 9 «

9· * jsou: fenyl, 4-methylfenyl, 3-dimethylaminomethylfenyl, 3piperidinmethylfenyl, 3-karboxymethylfenyl, 2dimethylaminomethyl-5-methyl-3-furyl, pyrrol—1 -yl, 1methylpyrrol-3-yl, 4,5-dimethyloxazol-2-yl, 3,5dimehylizoxazol-4-yl, 4,5—dimethyIthiazoI—2—y1, 4-methyl-5karboxymethylthiazol-2-yl, 1-methylimidazol-2-yl, 1methylpyrazol-3-yl, 1-(2-dimethylaminoethyl)pyrazol-3-yl, 5methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4—triazol—1 -yl, 1,2,4-triazol2-yl, 1—methyl—1,2,3—triazol—4—yl, 1-methyl-1,2,4—triazol—3—yl,

1- (2-dimethylaminoethyl)-1,2,3—triazol—4—y 1, 1methyltetrazol-5-yl, 1-(2-dimethylaminoethyl)tetrazol-5-yl, 1karboxymethyltetrazol-5-yf, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1-(2hydroxyethyl)tetrazol-5-yl), 2-amino-1,3,4—th i ad i azo I—2—y 1, 3amin-1,2,4—triazoI—5—y1, 4-methyl-5-trifluormethyl-1,2,4triazol-3-yl, 4-aminopyrimidin-2-yl, 2-furyl, 3-furyl, 3methyl-2-furyl, 2-methyl-3-furyl, 5-methyl-2-furyl, 5-ethyl2- furyl, 3-methoxy-2-furyl, 5-dimethylaminomethyl-2-furyl, 5-N-morfolinomethyl-2- furyl, 5-methoxymethyl-2-furyl, 5hydroxymethyl-2-furyl, 5-N-piperidinomethyl-2-furyl, 5chlor-2-furyl, 5—fluor—2—fury1, 2-thienyl, 3-thienyl, 5-methyl2— thienyl, 5-chlor-2-thienyl, 3-methyl-2-thienyl, 3-amin-2thienyl, 3-guanidin-2-thienyl, 3-methoxy-2-thienyl, 2-methyl3— thienyl, 5-dimethylaminomethyl-2-thienyl, 5-Nmorfolinomethyl-2-thienyl, 5-methy!-2-pyrrolyl, 2,5-dimethyl1-pyrrolyl, 1,5—dimethyI—2—pyrrolyl, 1-methyl-2-pyrrolyl, 2thiazolyl, 4—thiazolyl, 5—thiazolyl, 2-amin-4-thiazolyl, 2methyl-4-thiazolyl, 2-amin-5-methyl-4-thiazolyl, 4-methyl-5thiazolyl, 2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl, 2-guanidin-4thiazolyl, 2-formylamin-4-thiazolyl, 2-N-morfolinomethyl-4• * fl · fl · · I A « ··♦♦ · I · thiazolyl, 4-methyl-5-oxazolyl, 3-guanidin-1-pyrazolyl, 3guanidin-4-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl,

2- methyl-4-imidazolyl, 5-methyl-4-imidazolyl, 2-methyl-1imidazolyl, 2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl, 4,5-dimethyl-2imidazolyl, 4-hydroxymethyl-5-methyl-1-imidazolyl, 3-methyl1-pyrazolyl, 5-amin-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 4-methoxy-2pyridinyl, 4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2pyrimidinyl, 5-chlor-4-pyrimidinyl, 5-chlor-2,6-dimethyl-4pyrimidinyl, 2-n itro—1 - im id azo ly 1, 3,4-dimethoxypyridinyl, 1Hbenzimidazol-2-yl, 6-imidazo[1,2-b]pyridazinyl a 3-nitro-6imidazo[1,2-b] py rid azi ny I.

Příklady fenylových zbytků substituovaných skupinami R14,

R15 a R16 jsou 3,4-dihydroxyfenyl, 3-hydroxy-4methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 2-methoxyfenyl, 2ethoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2-hydroxyfenyl,

3- hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,4-dihydroxyfenyl, 4acetylfenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-chlorfenyl, 3chlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 2trifluormethylfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4methylfenyl, 2,3-dimethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 3,4dimethylfenyl, 2,5-dimethylfenyl, 4-nitrofenyl, 2,6—dinitro—4— trifluormethylfenyl a 5-chlor-2-methylaminofenyl.

Příklady substituovaných pyrrolidinových zbytků jsou 2methoxymethylpyrrolidin, 2-methoxykarbonylpyrrolidin, 2methylpyrrolidin, 2,5-dimethylpyrrolidin, 2-karboxypyrrolidin,

4- rhydroxy-2-methoxykarbonylpyrrolidin, 4-hydroxy-2ethoxykarbonylpyrrolidin, 2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin, 4φφ : ι • » • •φ ··«<

hydroxy-2-karboxypyrrolidin, 2-hydroxymethylpyrrolidiη, 3hydroxypyrrolidin a 4-acetoxy-2-karboxypyrrolidin.

Příklady substituovaných piperidinových zbytků jsou 2karboxypiperidin, 2-n-propylpiperidin, 5-ethyl-2methylpiperidin, 4-hydroxymethyl-4-fenylpiperidin, 4-npropylpiperidin, 4-(3-fenylpropyl)piperidin, 2,6dimethylpiperidin, 4-fenyl-4-propyloxykarbonylpiperidin, 4ethoxykarbonyl-4-fenylpiperidin, 4-karboxy-4-fenylpiperidin,

4-karboxypiperidin, 4-(4-fluorbenzoyl)piperidin, 4-(4chlorbenzoyl)piperidin, 2,3-dikarboxypiperidin, 2,4dikarboxypiperidin, 2,6-dikarboxypiperidin, 2ethoxykarbonylpiperidin, 2-methylpiperidin, 2,6dimethylpiperidin, 2-hydroxymethylpiperidin, 2-ethylpiperidin, 2-(2-hydroxyethyl)piperidin, 3-ethoxykarbonylpiperidin a 4benzylpiperidin.

Příklady substituovaných piperazinových zbytků jsou 4methylpiperazin, 4-fenylpiperazin, 4-(2-methylfenyl)piperazin,

4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin, 4-(2-chlorfenyl)piperazin, 4(2-methoxyfenyl)piperazin, 4-(2-ethoxyfenyl)piperazin, 4-(3chlorfenyl)piperazin, 4-(4-fluorfenyl)piperazin, 4-(4chlorfenyl)piperazin, 4-(4-methoxyfenyl)piperazin, 4karbamoylpiperazin, 3-methyl-4-(4-chlorfenyl)piperazin, 3methyl-4-(4-methoxyfenyl)piperazin, 3-m ethy 1-4-(4methylfenyl)piperazin, 4-(2,4-dimethylfenyl)piperazin, 4-(3,4dichlorfenyljpiperazin, 4-(3,4-dimethylfenyl)piperazin, 3methyl-4-fenylpiperazin, 3-methyl-4-(3-chIorfenyl)piperazin, 4-benzylpiperazin, 4-propylpiperazin, 4-(3methylfenyi)piperazin, 4-(3-methoxyfenyl)piperazin, 4-(4:ι .

9999 methylfenyl)piperazin, 4-(2,5-dimethylfenyl)piperazin, 4cyklopropylpiperazin, 4-cyklobutylpiperazin, 4cyklopentylpiperazin, 4-cyklohexylpiperazin, 4cykloheptylpiperazin, 4-n-butylpiperazin, 4-izobutylpiperazin, 4-terc.butylpiperazin, 4-(1-fenylethyl)piperazin, 4ethoxykarbonylmethyIpiperazin,4-(2-fenylethyl)piperazin, 4(2-cyklohexylethyl)piperazin, 4-(2-hydroxyfenyl)piperazin, 4(3,4-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-izopropylpiperazin, 3methyl-4-(3-methoxyfenyl)piperazin, 4-(4hydroxyfenyl)piperazin, 3-methyl-4-(3-methylfenyl)piperazin, 4-(3-hydroxyfenyl)piperazin, 4-(2,6-dinitro-4trifluormethylfenyl)piperazin, 4-(4-nitrofenyl)piperazin, 4-(4acetylfenyl)piperazin, 4-(2-chlor-5-thienylmethyl)piperazin a 4-[2-(2-methyl-5-nitro-1 -i midazolyl)ethyl]p iperazin.

Příkladem substituovaných morfolinových skupin je 3,5— dimethylmorfolinová skupina.

Příkladem substituovaných thiomorfolinových skupin je 2karboxythiomorfolinová skupina.

Příklady indolin-1-ylových zbytků jsou 2-karboxy-1-indolinyl, 6—f I uo r—1 —i nd o I i ny 1, 5-brom-1-indolinyl, 2,7-dimethyl-1indolinyl, 2—methyl—1—indolinyl, 5-brom-7-nitro-1 -indolinyl, 5nitro—1 —indolinyl, 2,3-dimethyl-1,2—indolinyl a 6-nitro-1indolinyl.

Příklady substituovaných 1,2,3,4-tetrahydrochinolinových skupin jsou 2-ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolin, 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolin, 6-methyl-1,2,3,4• · • · 1 • ··*·

• · ·· ♦· tetrahydro-1 - ch inolin, 6-fluor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-lchinolin, 4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolin a 2-fluor-6methyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolin.

Příkladem substituovaných 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinových skupin je 3-karboxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-ízochinolin.

Příklady pyrimidin-4-ylových zbytků jsou 2,6dimethyIpyrimidin-4-yl, 2,6—dichlorpyrimidin—4—y1, 2-chlor-5f l uo rpy ri m id i n—4—y I, 5-chlorpyrimidin-4-yl a zejména 5-chlor2,6-dimethylpyrimidin-4-yl.

Mezi vhodné soli sloučeniny vzorce (I) patří - v závislosti na způsobu substituce - všechny kyselé adiční soli a všechny soli tvořené s bázemi. Tyto soli jsou farmakologicky přijatelné soli anorganických a organických kyselin a baží běžně používané ve farmakologii. Ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné kyselé adiční soli jsou tvořeny s kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D - glukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová. Podle toho, zda jsou kyseliny jedno- nebo vícesytné a podle toho, jaká sůl je požadována, se tyto kyseliny používají k přípravě solí v kvantitativním ekvimolárním nebo v jiném poměru

Soli se tvoří také s bázemi. Příkladem bazických solí jsou soli alkalických kovů (lithné, sodné, draselné) nebo vápenaté, hlinité, hořečnaté, titanové, amonné, megluminové nebo guanidinové. Baze se při výrobě solí používají také v kvantitativním ekvimolárním nebo v jiném poměru.

Farmakologicky nepřijatelné soli, které mohou být získány například jako meziprodukty při výrobě sloučeniny podle vynálezu, se přemění na soli farmakologicky přijatelné způsoby známými v oboru.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mohou v izolované formě, například krystalické, obsahovat různá množství rozpouštědel. Vynález zahrnuje také všechny solváty, a zejména hydráty, sloučenin vzorce (I) a všechny solváty, a zejména hydráty, solí sloučenin vzorce (I).

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení a), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je O (kyslík), Y je S, t je číslo 1 a u je číslo 0.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení b), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je S a Y je S, t je číslo 1 a u je číslo 0.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení c), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je S a Y je 1,4piperazinylen, t je číslo 1 a u je číslo 0.

• ♦· ·♦ · ·· «*·· ·*· · · κ • · · · i · · · • 4 9 4 4 9 «9 4 4 9 * • · · * · · · ······» 94 · 94 9

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení d), kde A je alkylenová skupina o 1 až 7 uhlících, X je S, t a u jsou číslo 0.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení e), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je S a Z je S, n a t jsou číslo 0 a u je číslo 1

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení f), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je S a Y je 1,4piperazinylen, t je číslo 1 a u je číslo 0 a G je část sloučeniny vzorce (I) navázaná na A (včetně atomu S, přes atom S).

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení g), kde A je alkylenová skupina o 1 až 7 uhlících, X je O (kyslík) a t a u jsou číslo 0.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení h), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je O (kyslík) a Y je 1,4-piperazinyl, t je číslo 1 a u je číslo 0.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení i), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je S a Z je NH, n a t jsou číslo 0 a u je číslo 1.

φ φ « φ φ φ • ΦΦΦΦ φφ φφ • · φ • φ • · * φ · · • φφ φ • · ··««

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení j), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je O (kyslík) a Z je S, n a t jsou číslo 0 a u je číslo 1.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení k), kde A je alkylenová skupina o 1 až 7 uhlících, alkenylenová skupina o 2 až 7 uhlících, cykloalkylenová skupina o 3 až 7 uhlících nebo fenylenová skupina, t a u jsou číslo 0 a G je vodík.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení I), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, Y je S, t je číslo 1 a u je číslo 0.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení m), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je S, Y je O (kyslík), Z je O (kyslík), t a u jsou číslo 1, m je číslo od 2 do 7, n je číslo 0 a G je alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je částečně nebo úplně substituována fluorem.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení n), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, Z je O (kyslík), t a n jsou číslo 0 a u je číslo 1.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení o), kde

AJe alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, Z je S, t a n jsou číslo 0 a u je číslo

1.

« ·· ·· · ·· ·· ♦ 9 ·«« · · · • · «··· φ · • ♦ · · 9 9999 9 9 9 • · 9 9 9 9 9

999 9999 99 9 99 9

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení p), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je S, Z je O (kyslík), t a n jsou číslo 0 a u je číslo 1.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení q), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, Z je O (kyslík), t a n jsou číslo 0, u je číslo 1 a G je vodík.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení r), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících a t a u jsou číslo 0.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení s), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je O (kyslík), Y je O (kyslík), Z je S a t a u jsou číslo 1.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení t), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je S, Y je S, Z je O (kyslík) a t a u jsou číslo 1.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení u), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je O (kyslík), Y je S, Z je O (kyslík) a t a u jsou číslo 1.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení v), kde

A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je S, Y je S, Z je S a t a u jsou číslo 1.

• · • · · ♦ ·· « ·

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení w), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je S, Y je O (kyslík), Z je S a t a u jsou číslo 1.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) (provedení x), kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je S, Y je O (kyslík), t je číslo 1 a u je číslo 0.

Sloučeniny označené jako provedení I, n, o, q a r, jejichž substituent R7 je halogen, zejména chlor, jsou méně preferované.

Sloučeniny označené jako provedení e, i, j, n, o a p, jejichž substituent G je 3-nitroimidazo[1,2—bjpyridazin—6-yl, jsou méně preferované.

Jedna ze skupin sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny, v nichž G je hydroxylová skupina nebo oxazolidinon nebo je glukopyranosidový zbytek a nebo skupina R17 je pyridinylová skupina a nebo t je číslo 2.

Další skupina sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny, v nichž G není hydroxylová skupina, oxazolidinon ani glukopyranosidový zbytek, R17 neznamená pyridinyiou skupinu a t není číslo 2.

Preferované sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I), kde

R1, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a jsou vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo chlor, ·« • · • · • 9

9 9 9 99

9 9 9 9 9

9 9999 9 9 9

9 9 9 9

9 99

R4 je vodík,

R5 je vodík,

R6 je vodík,

R7 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo halogen,

R8 je vodík,

R9 vodík,

A je alkylenová skupina o 1 až 7 uhlících,

G je vodík, hydroxylová skupina, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je zcela nebo z větší části substituována fluorem, skupina -N(R10)R11, část molekuly vzorce (I) navázaná na skupinu A (včetně X a přes X), glukopyranosidový zbytek nebo cyklický nebo bicyklický systém, který není substituován, nebo je substituován skupinami R12 a R13, přičemž tento systém je vybrán ze skupiny, do které patří: benzen, naftalen, furan, thiofen, pyrrol, oxazol, oxazolin, oxazolidinon, izoxazol, thiazol, thiazolin, izothiazol, imidazol, imidazolin, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, thiadiazol-1-oxid, oxadiazol, pyridin, pyridin-N-oxid, pyrimidin, chlorpyrimidin, piperidin, triazin, pyridon, benzimidazol, imidazopyridin, benzothiazol, benzoxazol, chinolin a imidazopyridazin, kde

R10 a R11 jsou spojeny atomem dusíku a vytvářejí tak spolu nesubstituovaný nebo substituovaný 5-ti nebo 6- ti členný kruhový heterocyklický (bicyklický) systém, který je jedním ze skupiny, do které patří pyrrolidln, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin, indolin, 1,2,3,4tetrahydrochinolin a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, • 4 * • 4 · 4 · · · * · • · 4444 44 * 4 4 4444··· 4

4 4 4 4 4 4

4*4 4444 44 4 44 • substituovaný pyrrolidinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, do které patří alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkylkarbonyloxylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxyalkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová a karboxylová skupina;

• substituovaný piperidinový zbytek je substituován jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, do které patří alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxyalkylová skupina o 1 až 4 uhlících, fenylová nebo fenylalkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je substituována skupinami R14, R15 a R16, benzoylová skupina, benzoylová skupina substituovaná halogenem a karboxylová skupina;

• substituovaný piperazinový zbytek může být substituován na 2., 3., 5., nebo 6. místě alkylovou skupinou o 1 až 4 uhlících a na 4. místě může být substituován jednou z těchto skupin: alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, cykloalkylová skupina o 3 až 7 uhlících, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkylová skupina, 14C-aikoxykarbonyl-1-4C-alkylová skupina a karbamoylová skupina;

• substituovaný morfolinový zbytek je substituován jednou nebo dvěma stejnými nebo různými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících;

φ φ φ • ΦΦΦ φ φ ΦΦΦ

ΦΦΦ φ· φ

ΦΦΦ φ φ • substituovaný thiomorfolinový zbytek je substituován jednou nebo dvěma stejnými nebo různými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících nebo karboxylovou skupinou;

• substituovaný indolin-1 -ylový zbytek může být substituován na 2. a nebo 3. místě karboxylovou skupinou nebo jednou nebo dvěma stejnými nebo různými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících a dále může být substituován v benzenové části jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny sestávající z alkylové skupiny o 1 až 4 uhlících, halogenu a nitroskupiny;

• substituovaný 1,2,3,4-tetrahydrochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny sestávající z alkylové skupiny o 1 až 4 uhlících, alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 4 uhlících a halogenu;

• substituovaný 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny sestávající z alkylové skupiny o 1 až 4 uhlících, karboxylové skupiny a fenylové skupiny,

R12 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen, nitroskupina, guanidinová skupina, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících substituovaná skupinou R17, fenylová skupina substituovaná skupinami R14, R15 a R16 nebo skupina -N(R18)R19, • · «φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φφ

R13 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen nebo trifluormethylová skupina,

R14 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkylkarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen, trifluormethylová skupina, alkylamino skupina o 1 až 4 uhlících nebo nitroskupina,

R15 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen nebo nitroskupina, a

R16 je vodík nebo trifluormethylová skupina,

R17 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, karboxylové skupina, aíkoxykarbónylová skupina o 1 až 4 uhlících, pyridinylový zbytek nebo skupina -N(R18)R19, kde

R18 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo skupina -CO-R20a

R19 ie vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, nebo kde

R18 a R19 jsou spolu spojeny společným atomem dusíku a tvoří tak piperidinový nebo morfolinový zbytek,

R20 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících,

X je O (kyslík), N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, NH nebo S,

Y je O (kyslík), N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, NH, S nebo 1,4-piperazinylenová skupina, • φφ φφ · φ • φ φ · φ • · φφφ φφφφ φφ · • φ φ • φφφ φ φ φφφφ φ • φ φ • Φ φ φφ • φ φ φ φ φ φ φφ φ

Z je Ο (kyslík), N-alkylová skupina ο 1 až 4 uhlících, NH nebo S, m je číslo od 1 do 7, n je číslo od 0 do 4, t je číslo 0, 1 nebo 2 a u je číslo 0 nebo 1, a jejich soli.

Preferované sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I), kde

R1 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících,

R2 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících,

R3 je halogen,

R4 je vodík,

R5 je vodík,

R6 je vodík,

R7 je alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, nebo halogen,

R8 je vodík,

R9 je vodík,

A je alkylenová skupina o 1 až 7 uhlících,

G je vodík, hydroxylová skupina, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je úplně nebo z větší části substituována fluorem, skupina -N(R10)R11, glukopyranosidový zbytek nebo cyklický nebo bicyklický systém, který není substituován, nebo je substituován skupinami R12 a R13, přičemž tento systém je vybrán ze skupiny, do které patři: benzen, furan, thiofen, oxazol, oxazolin, oxazolidinon, thiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pyridin, pyrimidin, chlorpyrimidin, piperidin a imidazopyridazin, kde • · • · ·· • · • ···· • 4 4 • · • · · • ···· • · ·· · ··

R10 a R11 jsou spojeny atomem dusíku a vytvářejí tak spolu nesubstituovaný nebo substituovaný 5-ti nebo 6-ti členný kruhový heterocyklický (bicyklický) systém, který je jedním ze skupiny, do které patří pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin a 1,2,3,4tetrahydroizochinolin, kde • substituovaný piperazinový zbytek je substituován na 4. místě alkylovou skupinou o 1 až 4 uhlících nebo karbamoylovou skupinou,

R12 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, halogen, nitroskupina, karboxylová skupina, fenylová skupina, která je substituována skupinami R14, R15 a R16, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících substituovaná skupinou R17 nebo alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících,

R13 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících,

R14 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina nebo alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících,

R15 je vodík a

R16 je vodík,

R17 je pyridinylový zbytek,

X je O (kyslík), N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo S,

Y je O (kyslík), S nebo 1,4-piperazinylenová skupina,

Z je O (kyslík), NH nebo S, m je číslo od 1 do 4, n . je číslo od 0 do 2, t je číslo 0, 1, nebo 2 a u je číslo 0 nebo 1, a jejich soli.

Preferovanými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I), kde

R1 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících,

R2 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících,

R3 je chlor,

R4 je vodík,

R5 je vodík,

R6 je vodík,

R7 je alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo chlor,

R8 je vodík,

R9 je vodík,

A je alkylenová skupina o 1 až 4 uhlících,

G je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je úplně nebo z větší části substituována fluorem, zbytek N(R10)R11 nebo cyklický systém, který není substituován nebo je substituován skupinami R12 a R13 a který je jeden ze skupiny: furan, thiofen, oxazolin, oxazolidinon, imidazol, pyridin, pyrimidin, chlorpyrimidin a piperidin, kde

R10 a R11 jsou spojeny atomem dusíku a vytvářejí tak spolu, piperazin nebo 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinový zbytek,

R12 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, nitroskupina, fenylový zbytek, který je substituován skupinami R14,

R15 a R16 nebo allylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je substituována skupinou R17,

R13 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících,

R14 je vodík nebo alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících,

R15 je vodík a ··

R16 je vodík,

R17 je pyridinylový zbytek,

X je O (kyslík), N - 1 - 4C -alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo S,

Y je O (kyslík), S nebo 1,4-piperazinylenová skupina,

Z je O (kyslík), NH nebo S, m je číslo od 1 do 4, n je číslo od 0 do 2, t je číslo 0 nebo 1 a u je číslo 0 nebo 1, a jejich soli.

Preferovanými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny popsané jako provedení a až x, ve kterých mají substituenty a symboly stejný význam jako preferované sloučeniny podle vynálezu.

V následujících tabulkách jsou vyjmenovány vybrané sloučeniny podle vynálezu:

Tabulka 1

Sloučeniny vzorce (I) jako provedení a (viz výše) v nichž R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů ukazuje tabulka:

A	m	G
-(CH2)2-	2	2- methyl - 5 - nitroimidazol - 1 -yl
-(CH2)2-	3	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 -yl
-(CH2)2-	4	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 -yl

• · · · · · • · · · · · · * · · · · · • · · » · · · · • · · · · ······· · · · ·· • · · • «

-(CH2)3-	2	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 -yl
-(CH2)3-	3	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 -yl
-(CH2)3-	4	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 -yl
-(CH2)4-	2	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 -yl
-(CH2)4-	3	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 -yl
-(CH2)4-	4	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 -yl
-(CH2)5-	2	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 -yl
-(CH2)5-	3	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 -yl
-(CH2)6-	2	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 -yl
-(CH2)2-	1	4 - pyridinyl
-(CH2)2-	2	4 - pyridinyl
-(CH2)2-	3	4 - pyridinyl
-(CH2)2-	4	4 - pyridinyl
-(ch2)3-	1	4 - pyridinyl
-(CH2)3-	2	4 - pyridinyl
-(CH2)3-	3	4 - pyridinyl
-(CH2)3-	4	4 - pyridinyl
-(CH2)4-	1	4 - pyridinyl
-(CH2)4-	2	4 - pyridinyl
-(CH2)4-	3	4 - pyridinyl
-(CH2)4-	4	4 - pyridinyl
-(CH2)5-	1	4 - pyridinyl
-(CH2)5-	2	4 - pyridinyl
-(CH2)5-	3	4 - pyridinyl
-(ch2)6-	1	4 - pyridinyl
-(CH2)e-	2	4 - pyridinyl
-(CH2)2-	1	2 - pyrimidinyl
-(CH2)2-	2	2 - pyrimidinyl

• · ·· ·

-(CH2)2-	3	2 - pyrimidinyl
-(CH2)2-	4	2 - pyrimidinyl
-(CH2)3-	1	2 - pyrimidinyl
-(CH2)3-	2	2 - pyrimidinyl
-(CH2)3-	3	2 - pyrimidinyl
-(CH2)3-	4	2 - pyrimidinyl
-(CH2)4-	1	2 - pyrimidinyl
-(CH2)4-	2	2 - pyrimidinyl
-(CH2)4-	3	2 - pyrimidinyl
-(CH2)4-	4	2 - pyrimidinyl
-(CH2)5-	1	2 - pyrimidinyl
-(ch2)5-	2	2 - pyrimidinyl
-(CH2)5-	3	2 - pyrimidinyl
-(CH2)6-	1	2 - pyrimidinyl
-(CH2)6-	2	2 - pyrimidinyl

Tabulka 2

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení b (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů A, m a G ukazuje tabulka 1.

Tabulka 3

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení c (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů A, m a G ukazuje tabulka 1.

• ·

Tabulka 4

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení h (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů A, m a G ukazuje tabulka 1.

Tabulka 5

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení I (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů A, m a G ukazuje tabulka 1.

Tabulka 6

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení d (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů ukazuje tabulka:

A	G
-(CH2)2-	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 yl
-(CH2)3-	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 yl
-(CH2)4-	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 yl
-(ch2)5-	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 yl
-(CH2)6-	2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 yl
-ch2-	4 - pyridinyl
-(CH2)2-	4 - pyridinyl
-(CH2)3-	4 - pyridinyl
-(CH2)4-	4 - pyridinyl
-(CH2)5-	4 - pyridinyl
-(CH2)6-	4 - pyridinyl

-ch2-	2 - pyrimidinyl
-(CH2)2-	2 - pyrimidinyl
-(CH2)3-	2 - pyrimidinyl
-(CH2)4-	2 - pyrimidinyl
-(CH2)5-	2 - pyrimidinyl
-(CH2)6-	2 - pyrimidinyl

Tabulka 7

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení g (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů A a G ukazuje tabulka 6.

Tabulka 8

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení e (viz výše), kde R1 = CH₃₎ R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolu ukazuje tabulka:

A	G
-(CH2)2-	4 - pyridinyl
-<CH2)3-	4 - pyridinyl
-(CH2)4-	4 - pyridinyl
-(CH2)5-	4 - pyridinyl
-(CH2)6-	4 - pyridinyl
-(CH2)2-	2 - pyrimidinyl
-(CH2)3-	2 - pyrimidinyl
-(CH2)4-	2 - pyrimidinyl
-(CH2)5-	2 - pyrimidinyl

• φ

-(CH2)6-	2 - pyrimidinyl
-(ch2)2-	3 - nitroimidazol [1, 2 - b] pyridazin - 6 - yl
-(CH2)3-	3 - nitroimidazol [1, 2 - b] pyridazin - 6 - yl
-(CH2)4-	3 - nitroimidazol [1, 2 - b] pyridazin - 6 - yl
-(CH2)5-	3 - nitroimidazol [1, 2 - b] pyridazin - 6 - yl
-(CH2)6-	3 - nitroimidazol [1, 2 - b] pyridazin - 6 - yl

Tabulka 9

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení i (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů A a G ukazuje tabulka 8.

Tabulka 10

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení j (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů A a G ukazuje tabulka 8.

Tabulka 11

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení n (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů A a G ukazuje tabulka 8. .

♦ ♦· φ φ φ φ φ φφ φφφ • φ φφφ φφφ

Tabulka 12

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení o (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů A a G ukazuje tabulka 8.

Tabulka 13

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení p (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů A a G ukazuje tabulka 8.

Tabulka 14

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení m (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů ukazuje tabulka:

A	m	G
-(CH2)2-	2	2, 2, 2 - trifluorethyl
-(CH2)2-	3	2,2,2- trifluorethyl
-(CH2)2-	4	2, 2, 2 - trifluorethyl
-(CH2)3-	2	2, 2, 2 - trifluorethyl
-(CH2)3-	3	2, 2, 2 - trifluorethyl
-(CH2)3-	4	2, 2, 2 - trifluorethyl
-(CH2)4-	2	2,2,2- trifluorethyl
-(CH2)4-	3	2, 2, 2 - trifluorethyl
-(CH2)4-	4	2, 2, 2 - trifluorethyl

• · · ·» ·

-(CH2)5-	1	2, 2, 2 - trifluorethyl
-(CH2)5-	2	2, 2, 2 - trifluorethyl
-(CH2)5-	3	2, 2, 2 - trifluorethyl
-(CH2)6-	1	2, 2, 2 - trifluorethyl
-(CH2)6-	2	2, 2, 2 - trifluorethyl
-(CH2)2-	2	trifluormethyl
-(CH2)2-	3	trifluormethyl
-(CH2)2-	4	trifluormethyl
-(CH2)3-	2	trifluormethyl
-(CH2)3-	3	trifluormethyl
-(CH2)3-	4	trifluormethyl
-(CH2)4-	2	trifluormethyl
-(CH2)4-	3	trifluormethyl
-(CH2)4-	4	trifluormethyl
-(CH2)5-	2	trifluormethyl
-(CH2)5-	3	trifluormethyl
-(CH2)6-	2	trifluormethyl
-(CH2)2-	2	difluormethyl
-(CH2)2-	3	difluormethyl
-(CH2)2-	4	difluormethyl
-(CH2)3-	2	difluormethyl
-(CH2)3-	3	difluormethyl
-(CH2)3-	4	difluormethyl
-(CH2)4-	2	difluormethyl
-(CH2)4-	3	difluormethyl
-(CH2)4-	4	difluormethyl
-(CH2)5-	2	difluormethyl
-(CH2)5-	3	difluormethyl

• · «

• · ·

999 9 · • ·

-(CH2)6-

2

difluormethyl

Tabulka 15

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení q (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H. Význam dalších substituentů a symbolů ukazuje tabulka:

A	R7
-(CH2)2-	ch3
-(CH2)3-	ch3
-(CH2)4-	ch3
-(CH2)5-	ch3
-(CH2)6-	ch3
-(CH2)2-	Cl
-(CH2)3-	Cl
-(CH2)4-	Cl
-(CH2)5-	Cl
-(ch2)6-	Cl

Tabulka 16

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení r (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H. Význam dalších substituentů a symbolů ukazuje tabulka:

A	R7	G
-(CH2)2-	ch3	1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 -yl

φφ φ · 9

ΦΦ • Φ ♦ · Φ φ Φ • Φ · · φ · • · Φ · · Φ·· • · Φ Φ Φ • •••ΦΦΦ ΦΦ φ

ΦΦΦ Φ Φ

Φ Φ

ΦΦ Φ

-(CH2)3-	ch3	1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 -yl
-(CH2)4-	ch3	1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 -yl
-(CH2)5-	ch3	1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 -yl
-(CH2)6-	ch3	1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 -yl
-(CH2)2-	Cl	1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 -yl
-(CH2)3-	Cl	1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 -yl
-(CH2)4-	Cl	1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 -yl
-(CH2)s-	Cl	1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 -yl
-(CH2)6-	Cl	1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 -yl
-(CH2)2-	ch3	6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 - yl
-(CH2)3-	ch3	6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 - yl
-(CH2)4-	ch3	6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 - yl
-(CH2)5-	ch3	6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 - yl
-(CH2)6-	ch3	6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 - yl
-(CH2)2-	Cl	6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 - yl
-(CH2)3-	Cl	6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 - yl
-(CH2)4-	Cl	6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 - yl
-(CH2)s-	Cl	6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin - 2 - yl
-(CH2)6-	Cl	6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 tetrahydroizochinolin - 2 - yl

• 4 ·

Tabulka 17

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení s (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 - Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃ , n = 2. Význam dalších substituentů a symbolů A, m a G ukazuje tabulka 1.

Tabulka 18

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení t (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃, n = 2. Význam dalších substituentů a symbolů A, m a G ukazuje tabulka 1.

Tabulka 19

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení u (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CK₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃, n = 2. Význam dalších substituentů a symbolů A, m a G ukazuje tabulka 1.

Tabulka 20

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení v (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃ , n = 2. Význam dalších substituentů a symbolů A, m a G ukazuje tabulka 1.

• φφ φφ · ·· ·· φ φ φφφ φ • * φφφφ · • · φφ ΦΦΦΦΦ·· · • φ φφφ φ · φφφ φφφφ φφ ·

Tabulka 21

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení w (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃₎ R3 = Ci, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃ , n = 2. Význam dalších substituentů a symbolů A, m a G ukazuje tabulka 1.

Tabulka 22

Sloučeniny vzorce (I) jako v provedení x (viz výše), kde R1 = CH₃, R2 = CH₃, R3 = Cl, R4, R5, R6, R8 a R9 = H, R7 = CH₃. Význam dalších substituentů a symbolů A, m a G ukazuje tabulka 1.

A soli sloučenin popsaných v tabulkách 1 až 22.

Sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu se připravují různými způsoby. Obecně se sloučeniny vzorce (I) připravují reakcí aminopyrimidinů vzorce (II) s 2-halomethylpyridiny vzorce (III) (Hal = halogen, zejména chlor) způsobem známým v oboru.

R1

(HI) • φφφφ φ* φ • φ · • ΦΦΦ φ φ φ ΦΦΦ

ΦΦΦ φφ φ φφ φ

V určitých případech je výhodné zavést skupinu -X-A-[YC_mH2m]t-[Z-C_nH2n]u-G úplně nebo částečně na 4. místo pyridinu pouze po reakci příslušně substituovaného 2halomethylpyridinu s aminopyrimidinem II. Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu je ukázán na následujících příkladech.

Sloučeniny vzorce (II) se připravují způsobem, který je analogický způsobu přípravy podobných známých sloučenin.

Sloučeniny vzorce (III) jsou v oboru známy (viz, například výše uvedené mezinárodní patentové přihlášky v kapitole Oblast techniky), úplné nebo částečné zavedení skupiny -X-A-[YC_mH2m]t-[Z-CnH₂n]u-G je v mezinárodních patentových přihláškách popsáno také.

Vynález je podrobněji popsán v následujících příkladech. Výsledné produkty a jejich soli jsou preferovanými sloučeninami podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu a sloučeniny výchozí se připravují způsobem, který je analogický způsobu popsanému v příkladech. Význam zkratek: m. p. - bod tání, konc. - koncentrovaný, h - hodiny.

Příklady provedení vynálezu

Konečné produkty

Příklad 1 (3 - chlor - 4 -{[2 - (3,4 - dihydro - 1H - izochinolin - 2 -yl) ethyl] methylamino} pyridin - 2 - ylmethyl) - (5 - chlor - 2,6 dimethylpyrimidin - 4 - yl) amin

0,55 g (1,47 mmol) {3 - chlor - 4 - [(2 - chlorethyl) methylamino] pyridin - 2 - ylmethyl} - (5 - chlor - 2,6 dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu a 0,2 g (1,5 mmol) 1,2,3,4 tetrahydroizochinolinu se rozpustí ve 2 ml n - butanolu a 48 hodin se míchá při 120°C. Směs se zkoncentruje a vytáhne 20 ml polonasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml ethylacetátu. Vodní fáze se extrahuje třikrát 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za zisku 0,19 g (27%) žádané sloučeniny. B.v.

- 93°C.

• φ ΦΦΦ·

Příklad 2

- ({3 - chlor - 2 - [(5 - chlor - 2, 6 - dimethylpyrimidin - 4 ylamin) methyl] pyridin - 4 - yl} methylamin) ethanol

V atmosféře dusíku se 2,2 g (13,9 mmol) 4 - amin - 5 - chlor 2,6- dimethylpyrimidinu rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu a za silného míchání se do směsi po částech přidá 1,8 g hydridu sodného (suspenze o koncentraci 60 g/100 ml). Suspenze se dále míchá 0,5 h při teplotě místnosti. Během 0,5 h se do suspenze po kapkách přidá roztok 3,3 g (14,0 mmol) 2 - [(3 - chlor - 2 chlormethylpyridin - 4 - yl) methylamin] ethanolu v dimethylformamidu (10 ml) a směs se dále míchá 0,5 h při teplotě místnosti. Po ochlazení směsi na 0°C se do ní opatrně a za silného míchání přidá voda (200 ml). Směs se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se propláchnou 50 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se čistí chromatografií na silikagelu (eluent: petrolether/ethylacetát v poměru 4 : 1). Frakce Rf =

0,3 se zkoncentrují, čímž je získáno 1,1 g (22 %) žádané sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky. B.v. 162 - 165°C.

• · · ·

• ·1 9

Příklad 3 hydrochlorid (5 - chlor - 2, 6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - {3

- methyl - 4 - [3 - (5 - fenyl - 1H - imidazol - 2 - ylsulfanyl) propylsulfanyl] pyridin - 2 - ylmethyl} amin

0,9 (2,0 mmol) 2 - (3 -{2 - [(5 - chlor -2,6dimethylpyrimidin - 4 - ylamin) methyl] - 3 - methylpyridin - 4

- ylsulfanyljpropyl) izothitourey a 0,42 g (3,0 mmol) uhličitanu draselného se rozpustí v 15 ml ethanolu a do směsi se po kapkách přidá roztok 0,43 g (2,1 mmol) ra - bromacetofenonu v 8 ml ethanolu. Směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Poté se směs přidá do 100 ml vody a extrahuje se třikrát 40 ml ethylacetátu. Organické extrakty se propláchnou 50 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluent : ethylacetát/methanol v poměru 20 : 1 + 3% (objemová) amoniaku). Po zkoncentrování frakcí Rf = 0,49 je reziduum extrahováno mícháním s diizopropyletherem. Přefiltrováním je získáno 0,14 g (14%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky.

B.v. 188 - 190°C.

φ ·φ · · · ·· ·;·· ··· ··· i · ♦»»» * · • · · · ΦΦΦ···· · • · φ · · · · ··· ···· ·· · 14 φ

Příklad 4 hydrochlorid (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl)-(3 methyl - 4 - {2 - [2 - (2,2,2 - trifluorethoxy) ethoxy] ethylsulfanyl} pyridin - 2 - ylmethyl)aminu

V atmosféře dusíku se 0,28 g hydridu sodného (suspenze o koncentraci 60 g/100 ml) rozpustí v 8 ml dimethylformamidu.

V průběhu 0,5 h se při teplotě místnosti za silného míchání do suspenze po kapkách přidá roztok 0,62 g (3,93 mmol) 4 - amin

- 5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidinu v dimethylformamidu (5 ml). Suspenze se další 0,5 h míchá při teplotě místnosti. Během 0,5 h se do suspenze po kapkách přidá roztok 0,84 g (2,44 mmol) 2 - chlormethyl - 3 - methyl - 4 - {2 - [2 - (2,2,2

- trifluorethoxy) ethoxy] ethylsulfanyl} pyridinu v dimethylformamidu (5 ml) a suspenze se při teplotě místnosti dále míchá 0,5 h. Po ochlazení na 0°C se do suspenze za silného míchání opatrně přidá voda (10 ml). Poté se suspenze extrahuje třikrát 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se propláchnou 20 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluent : toluen/ethylacetát v poměru 1:1). Po zkoncentrování frakcí Rf = 0,31 se reziduum rozpustí v izopropanolu.

Reziduum je poté precipitováno směsi etheru a chlorovodíku.

Po filtraci je filtrát zkoncentrován za zisku 0,5 g (41%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky. B.v. 235 - 241 °C (dec.).

9999

9 9 99 · 9 9 9 • 9 9 9 9

9999 99 9

9 9 9

Příklad 5

- (3 - {2 - [(5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - ylamin) methyl] - 3 - methylpyridin - 4 - yl - sulfanyl} propylsulfanylmethyl) -3 - methyloxazolidin - 2 - on

Do roztoku 4,5 g (11,32 mmol) hydrochloridu

- [3 - (2 - chlormethyl - 3 - methyl - pyridin - 4 ylsulfanyl) propylsulfanylmethyl] - 3 - methyloxazolidin - 2 onu ve 30 ml vody se přidá 30 ml dichlormethanu. Za silného míchání se pH upraví hydrogenuhličitanem sodným na hodnotu 8. Po oddělení organické fáze se vodní fáze extrahuje 30 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se usuší síranem hořečnatým, zkoncentrují a reziduum se vytáhne 10 ml dimethylformamidu. Tento roztok se běhen 20 minut po kapkách přidá do předem připraveného roztoku 2,73 g (16,98 mmol) 4 - amin - 5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidinu a 0,5 g (12,45 mmol) hydridu sodného (60% v parafinu) ve 35 ml dimethylformamidu. Směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. V silném vakuu se odstraní dimethylformamid a reziduum se vytáhne 100 ml vody. Po extrakci třikrát 25 ml dichlormethanu se spojené organické fáze zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu a eluuje se ethylacetátem a methanolem v poměru 15:1. Po vyluhování surového produktu v diethyletheru se získá 3,13 g (57%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 121°C.

·· · · ·

Příklad 6 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl - 4 -[4 - pyrimidin - 2 - ylsulfanyl) butoxy] pyridin - 2 ylmethyljamin

1,2 g (3,24 mmol) [4 - (4 - chlorbutoxy) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu spolu s 0,41 g (3,57 mmol) 2 - merkapto - pyrimidinu a 0,67 g (6,48 mmol) uhličitanu sodného se 5 hodin zahřívá pod zpětným chladičem ve 30 ml acetnitrilu. Po odstranění acetnitrilu ve vakuu se reziduum vytáhne 70 ml vody. Poté se reziduum extrahuje třikrát 30 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,5 : 0,5 : 0,05. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 1,25 g (87%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 112 - 114°C.

Příklad 7 (4 _ [3 _ (5 _ chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - ylamin) propylsulfany] - 3 - methylpyridin - 2 - ylmethyl} - (5 - chlor 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) amin g (104,28 mmol) hydrochloridu 2 - chlormethyl -4-(3chlorpropylsulfanyl) - 3 - methylpyridinu se rozpustí ve 100 ml vody a za stálého míchání se do roztoku přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Poté se směs extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se usuší φφ • ΦΦΦΦ φφ φ φ φ φ · φ φ • φφφφ φ φ φ • φ φ φ • φφφ síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se rozpustí v 15 ml bezvodého DMF a po kapkách se přidá do předem připraveného roztoku 20,12 g (125,13 mmol) 4 - amin - 5 chlor - 2,6 - dimethylpyrimidinu a 4,6 g (114,71 mmol) hydridu sodného (60% v parafinu) ve 100 ml bezvodého DMF. Směs se potom 20 hodin míchá při teplotě místnosti. DMF se odstraní ve vakuu, reziduum se vytáhne 150 ml vody a roztok se extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se dvakrát propláchnou vodou a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,6 : 0,4 : 0,05. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 7,82 g (14%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 170 - 174°C.

Přiklad 8 (5 - chlorpyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl - 4 - [3 - (pyridin 4 - ylmethylsulfanyl) propylsulfanyl] pyridin - 2 ylmethyl}amin

1,2 g (3,49 mmol) [4 - (3 - chlorpropylsulfanyl) - 3 methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlorpyrimidin - 4 - yl) aminu a 1,26 g (5,24 mmol) chloridu 2 - pyridin - 4 ylmethylizothiuronia se rozpustí ve 30 ml ethanolu. Během 20 minut se do suspenze po kapkách přidá 2,33 ml (13,96 mmol) 6N NaOH. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté se 2 hodiny zahřívá na 60°C. Po ochlazení se směs zředí 100 ml vody a extrahuje čtyřikrát 30 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí ·· • fl • · · · · ···· · · « • · * · · flfl »·· ··«· fl· · flflfl

5θ chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,6 : 0,4 : 0,05. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 1,18 g (78%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 148 - 149°C.

Příklad 9 (5 - chlorpyrimidin - 4 - yl) - (3 - methyl - 4 - {3 - [2 - (2 methyl - 5 - nitroimidazol -1-yl) ethylsuIfanyI] propylsulfanyl} - pyridin - 2 - ylmethyl) amin

1,2 g (3,49 mmol) [4 - (3 - chlorpropylsulfanyl) - 3 methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlorpyrimidin - 4 - yl) aminu a 1,39 g (5,24 mmol) chloridu 2 - [2 - (2 - methyl - 5 nitroimidazol -1-yl) ethyl] izothiuronia se rozpustí ve 30 ml ethanolu. Během 20 minut se do suspenze po kapkách přidá 1,75 ml (10,47 mmol) 6N vodného roztoku NaOH. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté se 5 hodin zahřívá na 60°C. Po ochlazení se směs zředí 100 ml vody a extrahuje třikrát 30 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,6 : 0,4 : 0,05. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 0,81 g (47%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 119 - 121°C.

·· ·· • · • · ··· ··· ·· • · • · · * ···· • « ·· ··

Příklad 10 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl - 4

- [3 - (pyrimidin - 2 - ylsulfanyl) propylsulfanyl] - pyridin - 2 ylmethyljamin g (2,69 mmol) [4 - (3 - chlorpropylsulfanyl) - 3 methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu spolu s 0,34 g (2,96 mmol) 2

- merkaptopyrimidinu a 0,57 g (5,38 mmol) uhličitanu sodného se 4 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem ve 30 ml acetnitrilu. Acetnitril se odstraní ve vakuu a reziduum se vytáhne 75 ml vody. Reziduum se extrahuje třikrát 25 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení dichlormethan/methanol/triethylamin v poměru 10:1 : 0,1. . Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 1,04 g (87%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky.

B.v. 158 - 159°C.

Příklad 11 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl - 4 _ [4 _ (4 - pyridin - 4 - ylmethylpiperazin -1-yl) butoxy] pyridin - 2 - ylmethyljamin

1,5 g (3,58 mmol) (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl)

- [3 - methyl -4-(4- piperazin - 1 - ylbutoxy) pyridin - 2 ylmethyl] aminu spolu s 0,84 g (5,12 mmol) hydrochloridu 4 chlormethylpyridinu, 1,14 g (10,74 mmol) uhličitanu sodného a

katalytickým množstvím jodidu sodného se 6 hodin zahřívá pod zpětným chladičem ve 30 ml acetonu. Aceton se odstraní ve vakuu a reziduum se vytáhne 100 ml vody. Reziduum se extrahuje čtyřikrát 25 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení dichlormethan/ methanol/triethylamin v poměru 10 : 1 : 0,1. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 1,34 g (73%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 157 - 158°C.

Příklad 12 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl - 4

- [4 - (4 - pyridin - 4 - ylmethylpiperazin - 1 - yl) butylsulfanyl] pyridin - 2 - ylmethyljamin g (2,29 mmol) (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) [3 - methyl -4-(4- piperazin - 1 - ylbutylsulfanyl) pyridin 2 - ylmethyl] aminu spolu s 0,41 g (2,41 mmol) hydrochloridu 4

- chlormethylpyridinu, 0,73 g (6,87 mmol) uhličitanu sodného a katalytickým množstvím jodidu sodného se 5 hodin zahřívá pod zpětným chladičem ve 30 ml acetonu. Aceton se odstraní ve vakuu a reziduum se vytáhne 100 ml vody. Reziduum se extrahuje čtyřikrát 25 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení dichlormethan/ methanol/triethylamin v poměru 10:1: 0; 1. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá

0,96 g (80%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 139 - 140°C.

Příklad 13

1,4 - bis {4 - [(3 - methyl - 4 - ylsulfanylpyridin - 2 ylmethyl) - 5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - ylamin] butyl}piperazin

2,25 g (5,84 mmol) [4 - (4 - chlorbutylsulfanyl) - 3 methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu spolu s 0,51 g (5,84 mmol) piperazinu, 1,24 g (11,67 mmol) uhličitanu sodného a katalytickým množstvím jodidu sodného se 10 dní zahřívá pod zpětným chladičem ve 30 ml acetnitrilu. Směs se poté 2 dny míchá při teplotě místnosti. Acetnitril se odstraní ve vakuu a reziduum se vytáhne 150 ml vody. Reziduum se extrahuje třikrát 50 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 15 : 1. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení chloroform/ methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 10:2: 0,05. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 0,84 g (55%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 188 - 190°C.

• ·

Příklad 14 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - [3 - methyl - 4 -(4- piperazin - 1 - ylbutoxy) pyridin - 2 - ylmethyl] amin g (13,53 mmol) [4 - (4 - chlorbutoxy) - 3 - methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu spolu s 7,0 g (81,23 mmol) piperazinu, 4,30 g (40,59 mmol) uhličitanu sodného a katalytickým množstvím jodidu sodného se 72 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem ve 100 ml acetnitrilu. . Směs se poté 2 dny míchá při teplotě místnosti. Acetnitril se odstraní ve vakuu a reziduum se vytáhne 150 ml vody. Reziduum se extrahuje pětkrát 50 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení dichlormethan/ methanol/triethylamin v poměru 10:2: 0,1. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 3,4 g (60%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 140 - 144°C.

• »· · · · ·· • · β ··· · · • · · · · ♦ 9 9

9 99 9991911 9

Příklad 15 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl - 4

- [4 - (piridin - 4 - ylmethylsulfanyl) butoxy] pyridin - 2 ylmethyljamin

1,5 g (4,06 mmol) [4 - (4 - chlorbutoxy) - 3 - methylpyridin - 2

- ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu a 1,46 g (6,09 mmol) chloridu 2 - pyridin - 4 ylmethylizothiuronia se rozpustí ve 30 ml ethanolu. Během 30 minut se do suspenze po kapkách přidá 2,53 ml (15,18 mmol) 6N vodného roztoku NaOH. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté se 5 hodin zahřívá na 60°C. Po ochlazení se směs zředí 100 ml vody a extrahuje čtyřikrát 25 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí vodou a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,5 : 0,5 : 0,05. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 1,15 g (62%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 90 - 92°C.

• ·

Příklad 16 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - (3 - methyl - 4

- {4 - [2 - (2 - methyl - 5 - nitroimidazol — 1 — yl) — ethylsulfanyl] butoxy}pyridin - 2 - ylmethyl] amin

1,5 g (4,06 mmol) [4 - (4 - chlorbutoxy) - 3 - methylpyridin - 2

- ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu a 2,02 g (7,60 mmol) chloridu 2-(2-(2- methyl - 5 nitroimidazol - 1 - yl) ethyl] izothiuronia se rozpustí ve 30 ml ethanolu. Během 30 minut se do suspenze po kapkách přidá 2,53 ml (15,18 mmol) 6N vodného roztoku NaOH. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté se 5 hodin zahřívá na 60°C. Po ochlazení se směs zředí 100 ml vody a extrahuje třikrát 30 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyjí vodou a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,5 : 0,5 : 0,05. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 1,06 g (50%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 114 - 117°C.

• ·

Příklad 17 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - [3 - methyl - 4 - (4 - piperazin - 1 - ylbutylsulfanyl) pyridin - 2 - ylmethyl] amin g (12,97 mmol) [4 - (4 - chlorbutylsulfanyl) - 3 methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu spolu s 6,84 g (77,84 mmol) piperazinu, 4,12 g (38,91 mmol) uhličitanu sodného a katalytickým množstvím jodidu sodného se 18 hodin zahřívá pod zpětným chladičem ve 100 ml acetnitrilu. Acetnitril se odstraní ve vakuu a reziduum se vytáhne 100 ml vody. Reziduum se extrahuje pětkrát 30 ml směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení chloroform/ methanol/triethylamin v poměru 10:2: 0,1. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 3,81 g (68%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 143 145°C.

• ·

9 9

9 9 99

Příklad 18 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - [3 - chlor - 4 (methyl -(3-(2-(2- methyl - 5 - nitroimidazol — 1 — yl) ethylsulfanyl] propyl} amino) pyridin - 2 - ylmethyl] amin

Do suspenze 0,39 g (1,0 mmol) (3 - chlor -4-((3chlorpropyl) methylamino] pyridin - 2 - ylmethyl} - (5 - chlor 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu a 0,5 g (1,8 mmol) hydrochloridu 2-(2-(2- methyl - 5 - nitroimidazol -1-yl) ethyl] izothiourey ve 20 ml ethanolu se během 0,5 h v atmosféře dusíku po kapkách přidá 0,5 ml (3,0 mmol) 6N roztoku hydroxidu sodného. Suspenze se 1 hodinu míchá při 60°C a poté se zkoncentruje. Reziduum se vytáhne 70 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Vodní fáze se extrahuje třikrát 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí 20 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluent : toluen/dioxan v poměru 2 : 1). Po zkoncentrování frakcí Rf = 0,22 se získá 0,3 g (49%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky. B.v. 123 126°C.

Příklad 19 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin- - 4 - yl) - (3 - methyl - 4 - {4 - [2 - (2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 - yl) ethylsulfanyl] butylsulfanyl} pyridin - 2 - ylmethyl) amin

1,0 g (2,32 mmol) [4 - (4 - brombutylsulfanyl) - 3 methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu a 0,92 g (3,48 mmol) chloridu 2 - [2 - (2 - methyl - 5 - nitroimidazol - 1 - yl) ethyl] izothiuronia se rozpustí ve 20 ml ethanolu. Během 30 minut se do suspenze po kapkách přidá 1,54 ml (9,24 mmol) 6N vodného roztoku NaOH. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté se 3 hodin zahřívá na 60°C. Po ochlazení se směs zředí 80 ml vody a extrahuje třikrát 30 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,6 : 0,4 : 0,05. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 0,56 g (45%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 142 - 144°C.

• ·

Příklad 20 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin — 4 — yl) - {3 — methyl - 4

- [4 - (pyridin - 4 - ylmethylsulfanyl) butylsulfanyl] pyridin - 2

- ylmethyl} amin

1,0 g (2,32 mmol) [4 - (4 - brombutylsulfanyl) - 3 methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu a 0,84 g (3,49 mmol) chloridu 2 - pyridin - 4 - ylmethylizothiuronia se rozpustí ve 20 ml ethanolu. Během 30 minut se do suspenze po kapkách přidá 1,54 ml (9,24 mmol) 6N vodného roztoku NaOH. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté se 3 hodin zahřívá na 60°C. Po ochlazení se směs zředí 80 ml vody a extrahuje třikrát 25 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,5 : 0,5 : 0,05. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 1,09 g (99%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 104 - 106°C φ φ φ · · φ φφφφ »φ φ φφφφ

Příklad 21 hemifumarát 5 - 3 - {2 - [(5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrímidin 4 - ylamin) methyl] - 3 - methylpyridin - 4 - ylsulfanyl} propylsulfanylmethyl) -3-(4- methoxyfenyl) - oxazolidin - 2 - onu

V atmosféře dusíku se 0,21 g (1,3 mmol) 4 - amin - 5 - chlor 2,6 - dimethylpyrimidinu rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a za silného míchání se do roztoku po částech přidá 0,05 g hydridu sodného (suspenze o koncentraci 80 g/100 ml). Suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Během 0,5 h se do suspenze po kapkách přidá roztok 0,59 g (1,3 mmol) 5 [3 - (2 - chlormethyl - 3 - methylpyridin - 4 - ylsulfanyl) propylsulfanylmethyl] -3-(4- methoxyfenyl) oxazolidin - 2 onu v 10 ml dimethylformamidu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Po ochlazení směsi na 0°C se do ní opatrně nalije voda (50 ml). Směs se poté extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí 50 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu a eluuje ethylacetátem. Získané olejové reziduum se rozpustí v 10 ml horkého méthanolu a do suspenze se po kapkách přidá 0,14 g (1,2 mmol) kyseliny fumarové v 5 ml méthanolu. Po filtraci a usušení precipitátu se získá 0,49 g (56%) žádané sloučeniny. B.v. 161 - 164°C.

• 99 9* 9 99

9·· · · · · * 9 • · 9 9 9 9 · ·

9 99 9999999 9

9 9 9 9 9 9

9999999 99 9 99 9

Příklad 22 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl - 4 [3 - (1 - methylpiperidin - 3 - ylmethylsulfanyl) propylsulfanyl] pyridin - 2 - ylmethyl) amin

V 50 ml dichlormethanu se rozpustí 5 g (14 mmol) hydrochloridu 2 - chlormethyl - 3 - methyl - 4 - [3 - (1 methylpiperidin - 3 - ylmethylsulfanyl) propylsulfanyl] pyridinu a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného se uvolní baze. Organická fáze se oddělí a zkoncentruje.

Reziduum se vytáhne 75 ml acetnitrilu a smíchá s 2,43 g (15,4 mmol) 4 - amin - 5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidinu. Směs se 20 hodin zahřívá pod zpětným chladičem, poté se ve vakuu odstraní acetnitril a reziduum se vytáhne 250 ml vody. Nasyceným roztokem uhličitanu sodného se pH upraví na 8. Směs se extrahuje čtyřikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení izopropylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 :

: 0,1. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 2,62 g (40%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 92 - 94°C.

φφφ φφφ φφ φφφφ «φφ φφ φ φ φφφφ φφ φ φ φφ φφφφφφφ φ • φ φ φ φ φ φ φφφφφφφ φφ φ φφ

Příklad 23 hydrochlorid (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - {3

- methyl - 4 - [3 - (4 - pyridin - 4 - ylmethylpiperazin - 1 yl) propylsulfanyl] pyridin - 2 - ylmethyl} aminu g (2,37 mmol) (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) [3 - methyl -4-(3- piperazin - 1 - ylpropylsulfanyl) pyridin

- 2 - ylmethyl] aminu spolu s 0,4 g (2,37 mmol) hydrochloridu 4 - chlormethylpyridinu, 0,75 g (7,11 mmol) uhličitanu sodného a katalytickým množstvím jodidu sodného se 20 hodin zahřívá pod zpětným chladičem v 60 ml acetonu. Aceton se odstraní ve vakuu a reziduum se vytáhne 100 ml vody. Reziduum se extrahuje třikrát 25 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení ethylacetát/methanol v poměru 10 . 1. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 1,33 g (73 %) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 166 - 168°C.

Příklad 24 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl - 4

- [3 - (pyridin - 4 - ylmethylsulfanyl) propylsulfanyl] pyridin 2 - ylmethyl} amin

Ve 30 ml ethanolu se rozpustí 1,5 g (4,04 mmol) [4 - (3 chlorpropylsulfanyl) - 3 - methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 Φ· 99 · ·· • · Φ 9 9 9

1 9 9 9 9 9

19 9 9999 1 9 9 • 9 9 9 9 9 chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu a 2,0 g (8,4 mmol) chloridu 2 - pyridin - 4 - ylmethylizothiuronia. Během 30 minut se do suspenze nakapou 2 ml (12 mmol) 6N vodného roztoku NaOH. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté se 3 hodiny zahřívá na 60°C. Po ochlazení se směs zředí 100 ml vody a extrahuje třikrát 30 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 15:1: 0,1. . Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 1,48 g (80%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 124 - 125°C.

Příklad 25 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - [3 - methyl - 4 - (3 - (piperazin - 1 - ylpropylsulfanyl) pyridin - 2 - ylmethyl] amin g (5,38 mmol) [4 - (3 - chlorpropylsulfanyl) - 3 methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu spolu s 0,36 g (4,04 mmol) piperazinu, 1,71 g (16,14 mmol) uhličitanu sodného a 0,08 g (0,54 mmol) jodidu sodného se 20 hodin zahřívají pod zpětným chladičem ve 40 ml acetnitrilu. Acetnitril se odstraní ve vakuu a reziduum se vytáhne 150 ml vody. 2M kyselinou octovou se pH upraví na 8. Směs se extrahuje čtyřikrát 25 ml směsi chloroformu a methanolu v poměru 10:1. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení chloroform/ methanol/triethylamin v poměru 10 : 1 : 0,1. Vyluhováním

99 9 99 • · · « · · • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9999 9 9 9

9 9 9 9 9 surového produktu v diethyletheru se získá 0,24 g (12%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 144 145°C.

Příklad 26

1,4 - bis {3 - [(3 - methyl - 4 - ylsulfanylpyridin - 2 ylmethyl) - 5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl - amin] propyl} piperazin g (5,38 mmol) [4 - (3 - chlorpropylsulfanyl) - 3 methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu spolu s 0,36 g (4,04 mmol) piperazinu, 1,71 g (16,14 mmol) uhličitanu sodného a 0,08 g (0,54 mmol) jodidu sodného se 20 hodin zahřívá pod zpětným chladičem ve 40 ml acetnitrilu. Acetnitril se odstraní ve vakuu, reziduum se vytáhne 150 ml vody a 2M kyselinou octovou se pH upraví na 8. Směs se extrahuje čtyřikrát 25 ml směsi chloroformu a methanolu v poměru 10:1. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení chloroform/methanol/triethylamin v poměru 10:1: 0,1. . Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 0,63 g (31%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky.

B.v. 234 - 237°C.

• · • ·· #* · «· «· * « · « · · • · * · · · · · • · · · · ··*· · · · • · · · · · · ··· ···· ·· · ··

Příklad 27 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - (3 - methyl - 4 - {3 - [2 - (2 - methyl - 5 - nitroimidazol -1-yl) ethylsulfanyl] propylsu lfanyl} pyridin - 2 - ylmethyl) amin g (2,69 mmol) [4 - (3 - chlorpropylsulfanyl) - 3 methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu a 1,72 g (6,47 mmol) chloridu

- [2 - (2 - methyl - 5 - nitroimidazol -1-yl) ethyl] izothiuronia se rozpustí ve 20 ml ethanolu. Během 20 minut se do suspenze po kapkách přidá 1,73 ml (10,38 mmol) 6N vodného roztoku NaOH. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté se 3 hodin zahřívá na 60°C. Po ochlazení se směs zředí 50 ml vody a extrahuje třikrát 25 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se zkoncentrují a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3 : 1 : 0,1. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 0,97 g (69%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 145 - 147°C.

* ·· φφ φ φφ φφ φ φ φφφ φφφ • φ φφφ· φφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφφφφ φφ · φφ φ

Příklad 28 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - [3 - methyl 4 - (2 - {2 - [2 - (2 - methyl - 5 - nitro - imidazol - 1 - yl) ethylsulfanyl] - ethoxy} - ethoxy) - pyridin - 2 - ylmethyl] amin

V atmosféře dusíku se (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin 4 - yl) - {4 - [2 - (2 - chlor - ethoxy) - ethoxy] - 3 - methyl pyridin - 2 - ylmethyl} - amin (1,2 g; 3,11 mmol) a hydrochlorid 2 - [2 - (2 - methyl - 5 - nitro - imidazol - 1 - yl) - ethyl] izothiourey rozpustí ve 25 ml ethanolu. Během 30 minut se do suspenze po kapkách přidá 6N vodný roztok NaOH (1,6 ml; 9,6 mmol). Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté 6 hodin při 60°C. Do směsi se vlije 150 ml vody a potom se směs extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se zkoncentrují ve vakuu a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití eluentu ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,5 : 0,5 : 0,05. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 0,39 g (23%) žádané sloučeniny. B.v. 102 - 105°C.

• · • ·· ·· · ·· ·· · · « · · · • · ···· · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ···· ·· · ·· ·

Příklad 29 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - (3 - methyl 4 - {2 - [2 - (pyridin - 4 - ylmethylsulfanyl) - ethoxy] - ethoxy}

- pyridin - 2 - ylmethyl) - amin

Tato sloučenina se získá stejným způsobem jako v příkladu 28 z (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {4 - [2 - (2

- chlor - ethoxy) - ethoxy] - 3 - methyl - pyridin - 2 ylmethyl} - aminu (1,2 g; 3,11 mmol) a dihydrochloridu 2 pyridin - 4 - ylmethyl - izothiourey (1,05 g; 4,37 mmol). Výtěžek: 1,13 g (77%) žádané sloučeniny. B.v. 103 - 105°C.

Příklad 30 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) -{3 - methyl 4 - [2 - (pyridin - 4 - ylmethylsulfanyl) - ethoxy] - pyridin - 2

- ylmethyl} - amin

Tato sloučenina se získá stejným způsobem jako v příkladu 28 z (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - [4 - (2 chlor - ethoxy) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl] - aminu (1,5 g; 4,39 mmol) a dihydrochloridu 2 - pyridin - 4 - ylmethyl

- izothiourey (1,26 g; 5,25 mmol). Výtěžek: 1,56 g (83%) žádané sloučeniny. B.v. 140 - 142°C.

• ·· ·· · ·« • · · * ··· · · · • · · · · · · · • · · · ······· · • · · · · « ·

Příklad 31

- (3 - {2 - [(5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 ylamin) - methyl] - 3 - methyl - pyridin - 4 - ylsulfanyl} propylsulfanyl) - ethanol (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - [4 - (3 chlor - propylsulfanyl) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl] amin (1,5 g; 4,03 mmol) a 2 - merkaptoethanol (0,5 g; 6,41 mmol) se v atmosféře dusíku rozpustí ve 30 ml ethanolu. Do suspenze se přidá 6N NaOH (2 ml; 12 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při 60°C. Do směsi se nalije 150 ml vody a potom se směs extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se zkoncentrují ve vakuu. Vyluhováním surového krystalického produktu v diethyletheru se získá žádaná sloučenina. Výtěžek: 1,5 g (90%). B.v. 134 — 137°C.

Přiklad 32 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - (3 - methyl 4 - {2 - [2 - (2 - methyl - 5 - nitro - imidazol - 1 - yl) ethylsulfanyl] - ethoxy} - pyridin - 2 - ylmethyl) - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28. Výchozí sloučeniny jsou (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yí) - [4 - (2 - chlor - ethoxy) - 3 - methyl - pyridin - 2 ylmethyl] - amin (1,5 g; 4,39 mmol) a hydrochlorid 2 - [2 - (2 methyl - 5 - nitro - imidazol - 1 - yl) - ethyl] - izothiourey (3,23 g; 12,16 mmol). Výtěžek: 0,99 g (46%). B.v. 139 - 144°C.

• 99 ·· 9 99

9 9 9 9 9 9 9··

9 9999 99

9999 9999 99 9 • 9 9 9 9 9 ·

999 9999 99 · 99 9

Příklad 33 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - (3 - methyl 4 - {3 - [2 - (2 - methyl - 5 - nitro - imidazol — 1 — yl) — ethylsulfanyI] - propoxy} - pyridin - 2 - ylmethyl) - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28. Výchozí sloučeniny jsou (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin

- 4 _ yl) - [4 - (3 - chlor - propoxy) - 3 - methyl - pyridin - 2

- ylmethyl] - amin (1,3 g; 3,65 mmol) a hydrochlorid 2-(2-(2

- methyl - 5 - nitro - imidazol - 1 - yl) - ethyl] - izothiourey (1,94 g; 7,31 mmol). Výtěžek: 1,23 g (67%). B.v. 169 - 171°C.

Příklad 34 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl 4 - [3 - (pyridin - 4 - ylmethylsulfanyl) - propoxy] - pyridin 2 - ylmethyl} - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28. Výchozí sloučeniny jsou (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin _ 4 - yl) - [4 - (3 - chlor - propoxy) - 3 - methyl - pyridin - 2

- ylmethyl] - amin (1,3 g; 3,65 mmol) a dihydrochlorid 2 pyridin - 4 - ylmethyl - izothiourey (1,32 g; 5,48 mmol). Výtěžek: 1,19 g (73%). B.v. 111 - 113°C.

• ·» ·Α · ·· ·· · · · · · · · • · · · · · e · • · · · »······ « • · · · · ·· *·· ···· ·· * ··

Příklad 35

- [2 - (2 - {2 - [(5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 ylamin) - methyl] - 3 - methyl - pyridin - 4 - yloxy} - ethoxy) ethylsulfanyl] - ethanol

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 31. Výchozí sloučeniny jsou (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin _ 4 - yl) - {4 - [2 - (2 - chlor - ethoxy) - ethoxy] - 3 - methyl

- pyridin - 2 - ylmethyl} - amin (1,0 g; 2,59 mmol) a 2 merkaptoethanol (0,32 g; 4,10 mmol). Výtěžek: 0,89 g (80%). B.v. 114 - 116°C.

Příklad 36

- (4 - {2 - [(5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 ylamin) - methyl] - 3 - methyl - pyridin - 4 - yloxy} butylsulfanyl] - ethanol

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 31. Výchozí sloučeniny jsou [4 - (4 - chlor - butoxy) - 3 - methyl

- pyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 - dimethyl pyrimidin - 4 - yl) - amin (1,5 g; 4,06 mmol) a 2 merkaptoethanol (0,50 g; 6,41 mmol). Výtěžek: 1,37 g (82%). B.v. 116 - 118°C.

• · • · » • ····

Příklad 37

- (4 - {2 - [(5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 ylamin) - methyl] - 3 - methyl - pyridin - 4 - yl - sulfanyl} butylsulfanyl] - ethanol

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 31. Výchozí sloučeniny jsou [4 - (4 - chlor - butylsulfanyl) - 3 methyl - pyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 - dimethyl pyrimidin - 4 - yl) - amin (1,5 g; 3,89 mmol) a 2 merkaptoethanol (0,48 g; 6,15 mmol). Výtěžek: 1,29 g (78%). B.v. 142 - 143°C.

Příklad 38

- [4 - (3 - {2 - [(5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 ylamin) - methyl] - 3 - methyl - pyridin - 4 - ylsulfanyl} propyl) - piperazin - 1 - ylmethyl] - 3 - pyridin - 4 - ylmethyl - oxazolidin - 2 - on (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - [4 - (3 chlor - propylsulfanyl) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl amin (1,5 g; 4,03 mmol) a 5 - piperazin - 1 - ylmethyl - 3 pyridin - 4 - ylmethyl - oxazolidin - 2 - on (2,23 g; 8,04 mmol) se spolu s K2CO3 (1,1 g; 8,08 mmol) a katalytickým množstvím jodidu sodného zahřívají 12 hodin pod zpětným chladičem ve 30 ml acetnitrilu. Do směsi se nalije 150 ml vody a potom se směs extrahuje čtyřikrát 25 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se zkoncentrují ve vakuu a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru ·· ·· · ·· • · · * · · • · · · » · · • · · · ···· 9 9 · • · · · · · : 3 : 1 : 0,05. Surový produkt se vyluhuje diethyletherem za zisku žádané sloučeniny. Výtěžek: 0,46 g (19%). B.v. 123 126°C.

Příklad 39

- (3 - {2 - [(5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 ylamin) - methyl] - 3 - methyl - pyridin - 4 - yl - sulfanyl} propylsulfanyl] - β - D - glukopyranosid (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - [4 - (3 chlor - propylsulfanyl) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl] amin (1,5 g; 4,03 mmol) a sodná sůl 1 - thio - β - D - glukózy (0,88 g; 4,04 mmol) se 10 hodin rozpouštějí ve 30 ml izopropanolu. Do směsi se nalije 150 ml vody a potom se směs extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Výsledná suspenze se extrahuje 50 ml směsi chloroformu a methanolu v poměru 9 : 1. Spojené organické fáze se zkoncentrují ve vakuu a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení dichlormethan/methanol v poměru 9:1. Surový produkt se vyluhuje diethyletherem za zisku žádané sloučeniny. Výtěžek: 1,03 g (48%). B.v. 168 - 172°C.

Příklad 40 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl 4 - [3 - (3 - nitro - thiofen - 2 - ylsulfanyl) - propylsulfanyl] pyridin - 2 - ylmethyl} - amin

V'5 ml DMF se rozpustí hydrid sodný (0,14 g; 6,00 mmol). Do roztoku se pomalu přidá 4 - amin - 5 - chlor - 2,6 -

dimethylpyrimidin (1,32 g; 8,2 mmol) v 15 ml DMF a roztok se poté 1 hodinu míchá. Ve 20 ml vody se rozpustí hydrochlorid (2

- chlormethyl - 3 - methyl -4-(3-(3- nitro - thiofen - 2 ylsulfanyl) - propylsulfanyl] - pyridinu (2,25 g; 5,47 mmol). Po přidání roztoku NaHCO3 ve vodě (20 ml) se směs extrahuje 20 ml dichlormethanu. Organická fáze se usuší MgSO₄ a zkoncentruje ve vakuu. Reziduum se rozpustí v 5 ml DMF a pomalu se přidá do předem připraveného roztoku sodné soli 4

- amin - 5 - chlor - 2, 6 - dimethylpyrimidinu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se zkoncentruje ve vakuu. Reziduum se rozpustí ve 100 ml vody a extrahuje čtyřikrát 25 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se zkoncentrují ve vakuu a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,6 : 0,4 : 0,05. Surový produkt se vyluhuje diethyletherem za zisku žádané sloučeniny. Výtěžek: 1,52 g (56%). B.v. 174 180°C.

Příklad 41 (5- chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - (3 - methyl 4 - {3 - [2 - (pyrimidin - 2 - ylsulfanyl) - ethylsulfanyl] propylsulfanyl} - pyridin - 2 - ylmethyl] - amin

Hydrochlorid (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) {4-(3-(2- chlor - ethylsulfanyl) - propylsulfanyl] - 3 methyl - pyridin - 2 - ylmethyl} - aminu (1,5 g; 3,20 mmol), 2 -merkaptopyrimidin (0,39 g; 3,37 mmol) a Na₂CO₃ (1,0 g; 9,6 mmol) se 12 hodin zahřívají pod zpětným chladičem ve 30 ml • ·· ··· ·· ···· · · · ··· φ φ φφφφ φφ φ · φφ φφφφφφφ φ φ φ φφφ φ φ φφφφφφφ φφ φ φφ φ acetnitrilu. Směs se zkoncentruje ve vakuu, reziduum se rozpustí ve 100 ml vody a extrahuje čtyřikrát 25 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se zkončentrují ve vakuu a reziduum se vyčistí chromatografií na silikágelu s eluentem ve složení toluen/ethylacetát/methanol v poměru 6 : 3,5 : 0,5. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá žádaná sloučenina. Výtěžek: 0,92 g (57%). B.v. 112 115°C.

Příklad 42 (5- chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - (3 - methyl 4 - {2 - [2 - (pyridin - 4 - ylmethylsulfanyl) - ethoxy] ethylsulfanyl} - pyridin - 2 - ylmethyl] - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z (5- chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {4 - [2 - (2 chlor - ethoxy) - ethylsulfanyl] - 3 - methyl - pyridin - 2 ylmethyl} - aminu (1,5 g; 3,73 mmol) a z hydrochloridu 2 pyridin - 4 - ylmethyl - izothiourey (1,35 g; 5,62 mmol). Výtěžek: 1,34 g (74%). B.v. 68 - 71 °C.

Příklad 43 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - [3 - methyl 4 - (2 - {2 - [2 - (pyridin - 4 - ylmethylsulfanyl) - ethoxy] ethoxy} - ethylsulfanyl) - pyridin - 2 - ylmethyl] - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z (5- chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - (4 - {2 - [2 (2 - chlor - ethoxy) - ethoxy] - ethylsulfanyl} - 3 - methyl • · • · · · · · · ··· • · · · · · ·· • · · · ······· · • · · · · · · ······· ·· · ·· · pyridin - 2 - ylmethyl} - aminu (2,0 g; 4,49 mmol) a z dihydrochloridu 2 - pyridin - 4 - ylmethyl - izothiourey (1,62 g; 6,73 mmol). Výtěžek: 1,50 g (63%). B.v. 84 - 86°C.

Příklad 44 (5- chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - [3 - methyl 4 - (1 - methyl - piperidin - 3 - ylmethyl - sulfanyl) - pyridin - 2 - ylmethyl] - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 40 ze 4 - amin - 5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidinu (1,55 g; 9,63 mmol) a hydrochloridu 2 - chlormethyl - 3 - methyl -4-(1methyl - piperidin - 3 - ylmethylsulfanyl) - pyridinu (3,0 g;

9,63 mmol). Kondenzační reakce probíhá 2 hodiny při 0°C. Při chromatografií je použit eluent ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,5 : 0,5 : 0,05. Surový produkt se vyluhuje v diethyletheru. Výtěžek: 2,23 g (57%). B.v. 148 - 149°C.

Příklad 45 (5 - chlor - pyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl - 4 - [3 - (4 pyridin - 4 - ylmethyl - piperazin - 1 - yl) - propylsulfanyl] pyridin - 2 - ylmethyl} - amin (5 - chlor - pyrimidin - 4 - yl) - [3 - methyl -4-(3piperazin - 1 - yl - propylsulfanyl) - pyridin - 2 - ylmethyl] amin (1,0 g; 2,54 mmol) a hydrochlorid 4 - pikolylchloridu (0,57 g; 3,51 mmol) spolu s Na₂CO₃ (1 g; 9,43 mmol) a katalytickým množstvím jodidu sodného se 8 hodin zahřívá « · • · · · · · 9 · • · · · ······· · • · · · · · · ······· ·· · · · pod zpětným chladičem ve 25 ml acetonu. Směs se zkoncentruje ve vakuu, reziduum se rozpustí ve 150 ml vody a extrahuje čtyřikrát 25 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se zkoncentrují ve vakuu a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení dichlormethan/methanol/triethylamin v poměru 10:1: 0,1. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá žádaná sloučenina. Výtěžek: 0,74 g (60%). B.v. 149 - 151°C.

Příklad 46 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - [3 - methyl 4 - (pyridin - 4 - ylmethylsulfanyl) - pyridin - 2 - ylmethylj amin (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - (4 - chlor - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl) - amin (1,0g; 3,36 mmol), dihydrochlorid 2 - pyridin - 4 - ylmethyl - izothiourey (1,21 g; 5,04 mmol) a K2CO3 (1,4 g; 10,06 mmol) se tři dny míchají při 80°C v 15 ml DMF. Do směsi se nalije 100 ml vody a směs se potom extrahuje třikrát 25 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se zkoncentrují ve vakuu a reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,5 : 0,5 : 0,01. Surový produkt se vyluhuje diethyletherem za zisku žádané sloučeniny. Výtěžek: 0,46 g (36%). B.v. 188 190°C.

• · · · ·

Příklad 47 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl 4 - [3 - (pyridin - 3 - ylmethylsulfanyl) - propylsulfanyl] pyridin - 2 - ylmethyl} - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - [4 - (3 - chlor

- propylsulfanyl) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl] - aminu (1,15 g; 4,04 mmol) a dihydrochloridu 2 - pyridin - 3 ylmethyl - izothiourey (1,46 g; 6,08 mmol). Výtěžek: 1,48 g (80%). B.v. 104 - 105°C.

Příklad 48 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl 4 - [3 - (pyridin - 2 - ylmethylsulfanyl) - propylsulfanyl] pyridin - 2 - ylmethyl} - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - [4 - (3 - chlor

- propylsulfanyl) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl] - aminu (1,5 g; 4,04 mmol) a dihydrochloridu 2 - pyridin - 2 - ylmethyl

- izothiourey (1,46 g; 6,08 mmol). Výtěžek: 1,57 g (85%). B.v. 100 - 101°C.

• ·

Příklad 49 (5 - chlor - pyrimidin - 4 - yl) - (3 - methyl - 4 - { 2 - [2 - (2 -methyl - 5 - nitro - imidazol -1-yl) - ethylsulfanyl] ethoxy} - pyridin - 2 - ylmethyl) - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z [4 - (2 - chlor - ethoxy) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl]

- (5 - chlor - pyrimidin - 4 - yl) - aminu (1,5 g; 4,78 mmol) a hydrochloridu 2 - [2 - (2 - methyl - 5 - nitro - imidazol - 1 yl) - ethyl] - izothiourey (1,90 g; 7,18 mmol). Výtěžek: 0,45 g (20%). B.v. 145 - 147°C.

Příklad 50 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl 4 - [4 - (pyridin - 3 - ylmethylsulfanyl) -butoxy] - pyridin - 2 ylmethyl} - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z [4 - (4 - chlor - butoxy) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl]

- (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - aminu (1,5 g; 4,06 mmol) a dihydrochloridu 2 - pyridin - 3 - ylmethyl izothioúrey (1,46 g; 6,08 mmol). Výtěžek: 1,38 g (74%). B.v. 94

- 95°C.

• φφφφ • φ · · · · φφφφ φ φ • φ φ φ φ * φ φ · • φ · φ φ φφ φ φφ φ

Příklad 51 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl 4 - [4 - (pyridin - 2 -ylmethylsulfanyl) -butoxy] - pyridin - 2 ylmethyl} - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z [4 - (4 - chlor - butoxy) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl]

- (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - aminu (1,5 g; 4,06 mmol) a dihydrochloridu 2 - pyridin - 2 - ylmethyl izothiourey (1,46 g; 6,08 mmol). Výtěžek: 1,63 g (88%). B.v. 113 - 114°C.

Příklad 52 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - (3 - methyl 4 - {2 - [2 - (pyridin - 3 - ylmethylsulfanyl) -ethoxy] ethylsulfanyl} - pyridin - 2 - ylmethyl} - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {4 - [2- chlor

- ethoxy) - ethylsulfanyl] - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl}

- aminu (2,0 g; 4,98 mmol) a dihydrochloridu 2 - pyridin - 3 ylmethyl - izothiourey (1,79 g; 7,46 mmol). Výtěžek: 1,75 g (72%). B.v. 90 - 92°C.

Příklad 53 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - (3 - methyl 4 - {2 - [2 - (pyridin - 2 - ylmethylsulfanyl) - ethoxy] ethylsulfanyl} - pyridin - 2 - ylmethyl) - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {4 - [2 - (2 chlor - ethoxy) - ethylsulfanyl] - 3 - methyl - pyridin - 2 ylmethyl} - aminu (2,0 g; 4,98 mmol) a dihydrochloridu 2 pyridin - 2 - ylmethyl - izothiourey (1,79 g; 7,46 mmol). Výtěžek: 2,07 g (85%). B.v. 70 - 72°C.

Příklad 54 (5 - chlor - pyrimidin - 4 - yl) - {3 - methyl - 4 - [2 - (pyridin - 4 - ylmethylsulfanyl) - ethoxy] - pyridin - 2 - ylmethyl} amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z [4 - (2 - chlor - ethoxy) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl]

- (5 - chlor - pyrimidin - 4 - yl) - aminu (1,3 g; 4,15 mmol) a dihydrochloridu 2 - pyridin - 4 - ylmethyl - izothiourey (1,50 g; 6,25 mmol). Výtěžek: 1,3 g (78%). B.v. 119 - 121°C.

• · • · • · · · · · · »·· • · · · · · · · • · ·· 9999999 9

9 9 9 9 9 9

9999999 99 · 99 9

Příklad 55

- ({3 - chlor - 2 - [(5 - chlor - pyrimidin - 4 - ylamin) methyl] - pyridin - 4 - yl} - methyl - amin) - ethanol

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 2 z 2 - [(3 - chlor - 2 - chlormethyl - pyridin - 4 - yl) - methyl amin] - ethanolu (4,7 g; 20 mmol) a 4 - amin - 5 - chlor pyrimidinů (2,6 g; 20 mmol). Výtěžek: 2,64 g (29%). B.v. 158 161°C.

Příklad 56 (5 - chlor - pyrimidin - 4 - yl) - (3 - methyl - 4 - {3 - [2 - (2 methyl - 5 - nitro - imidazol - 1 - yl) - ethylsulfanyl] propoxy} - 2 - ylmethyl) - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z (5 - chlor - pyrimidin - 4 - yl) - [4 - (3- chlor - propoxy) - 3 methyl - pyridin - 2 - ylmethyl] - aminu (2,0 g; 6,11 mmol) a hydrochloridů 2 - [2 - (2 - methyl - 5 - nitro - imidazol - 1 yl) - ethyl] - izothiourey (2,43 g; 9,17 mmol). Výtěžek: 0,9 g (31%). B.v. 143 - 145°C.

.:

4

Příklad 57 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin — 4 — yl) — (3 — methyl 4 - {2 - [2 - (2 -methyl - 5 - nitro - imidazol - 1 - yl) ethoxy] - ethylsulfanyl}- pyridin - 2 - ylmethyl) - amin (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {4 - [2 - (2 chlor - ethoxy) - ethylsulfanyl] - 3 - methyl - pyridin - 2 ylmethyl] - amin (2,0 g; 4,98 mmol), 2 - methyl - 5 - nitro imidazol (0,76 g; 5,98 mmol), K₂CO₃ (2,07 g; 14,94 mmol) a katalytické množství jodidu sodného se rozpustí ve 25 ml acetnitrilu a 20 hodin se míchají při 80°C. Do směsi se nalije 100 ml vody a směs se extrahuje třikrát 30 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se propláchnou vodou a zkoncentrují ve vakuu. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6:3:1: 0,01. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá žádaná sloučenina. Výtěžek: 0,19 g (8%). B.v. 160 163°C.

• · · »· • · · • · · · • · · · · · • * ·

Φ· «

Příklad 58 (5 - chlor - pyrimidin - 4 - yl) - {4 - [2 - (furan - 2 ylmethylsulfanyl) - ethoxy] - 3 - methyl - pyridin - 2 ylmethyl} - amin

V 15 ml DMF se rozpustí 2 - {2 - [(5 - chlor - pyrimidin - 4 ylamin) - methyl] - 3 - methyl - pyridin - 4 - ylsulfanyl} ethylester kyseliny methansulfonové (1,5 g; 4,0 mmol) a furfurylmerkaptan (0,7 g; 12 mmol). Do roztoku se přidá hydroxid lithný (0,29; 12 mmol) v 1,5 ml vody a směs se jednu hodinu míchá při 60°C. Do směsi se nalije 100 ml vody a směs se extrahuje třikrát 30 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou a zkoncentrují ve vakuu. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,6 : 0,4 : 0,01. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá žádaná sloučenina. Výtěžek: 1,11 g (71%). B.v. 129 - 130°C.

Přiklad 59 (5 - chlor - pyrimidin - 4 - yl) - [4 - (furan - 2 ylmethylsulfanyl) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl] - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 40 z

- amin - 5 - chlor - pyrimidinu (1,34 g; 10,33 mmol) a hydrochloridu 2 - chlormethyl - 4 - (furan - 2 • ΦΦ 99 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 · 9 9 999

9 9 9 9

999 9999 99 · •

Φ

Φ

Φ ylmethylsulfanyl) - 3 - methyl - pyridinu (3,0 g; 10,33 mmol). Při chromatografií se jako eluent používá toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,5 : 0,5 : 0,01. Surový produkt se vyluhuje v diethyletheru. Výtěžek: 1,77 g (49%). B.v. 169 - 170°C.

Příklad 60 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - [4 - (furan 2 - ylmethylsulfanyl) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl] amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 40 z 4 - amin - 5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidinu (1,63 g; 10,33 mmol) a hydrochloridu 2 - chlormethyl - 4 - (furan - 2 ylmethylsulfanyl) - 3 - methyl - pyridinu (3,0 g; 10,33 mmol). Při chromatografií se jako eluent používá toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,5 : 0,5 : 0,01. Surový produkt se vyluhuje v diethyletheru Výtěžek: 2,17 g (56%). B.v. 159 - 160°C.

Výchozí sloučeniny

Příklad 61 [4 - (3 - chlorpropylsulfanyl) - 3 - methylpyridin - 2 ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) amin

V,10 ml dimethylformamidu se rozpustí 1,04 g (26,07 mmol) hydridu sodného (60% v parafinu). Do suspenze se po kapkách přidá 5,6 g (34,76 mmol) 4 - amin - 5 - chlor - 2,6 Φ ·· 99 · Φ·

ΦΦΦ «φφ

Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦ

Φ · ΦΦ Φ Φ Φ Φ · · Φ Φ

Φ Φ «φφ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ ΦΦΦ dimethylpyrimidinu ve 30 ml dimethylformamidu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Ve 100 ml dichlormethanu se rozpustí 5 g (17,38 mmol) hydrochloridu [4 - (3 chlorpropylsulfanyl) - 2 - chlormethyl - 3 - methylpyridinu a volná baze se uvolní nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se usuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Reziduum se vytáhne 10 ml dimethylformamidu a po kapkách se přidá do předem připraveného výše popsaného roztoku. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. V silném vakuu se odstraní dimethylformamid a reziduum se vytáhne 150 ml vody. Roztok se potom extrahuje čtyřikrát 30 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 5:4:1: 0,1. Tím se získá 3,49 g (54%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky, která se používá bez dalšího čištění.

Příklad 62 (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) - [3 - methyl - 4 - (3 - piperazin - 1 - ylpropylsulfanyl) pyridin - 2 - ylmethyl] g (8,08 mmol) (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) [4 - (3 - chlorpropylsulfanyl) - 3 - methylpyridin - 2 ylmethyl] aminu spolu s 4,18 g (48,47 mmol) piperazinu, 2,57 g (24,24 mmol) uhličitanu sodného a katalytickým množstvím jodidu sodného se 20 hodin zahřívá pod zpětným chladičem v 60 ml acetnitrilu. Acetnitril se odstraní ve vakuu a reziduum se ·· · ·· • · t · · · • flflfl flfl •fl flflfl···· · • flfl flfl • flfl flfl · vytáhne 75 ml vody. Roztok se extrahuje třikrát 30 ml směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1. Spojené organické fáze se promyjí vodou, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení chloroform/ methanol/triethylamin v poměru 10:2: 0,1. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 2,74 g (81%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 144 - 145°C.

Příklad 63 hydrochlorid 2 - chlormethyl - 3 - methyl - 4 - [3 - (1 methylpiperidin - 3 - ylmethylsulfanyl) propylsulfanyl] pyridinu

Příklad 63a hydrochlorid 2 - hydroxymethyl - 3 - methyl - 4 - [3 - (1 methylpiperidin - 3 - ylmethylsulfanyl) propylsulfanyl] pyridinu g (37,6 mmol) hydrochloridu [4 - (3 merkaptopropylsulfanyl) - 3 - methylpyridin - 2 - yl] methanolu a 6,58 g (35,73 mmol) hydrochloridu 3 - chlormethyl - N - methylpiperidinu se spolu s 26 g (188 mmol) uhličitanu draselného 5 hodin míchají při 50°C v 70 ml dimethylformamidu. Poté se dimethylformamid odstraní v silném vakuu, směs se zředí 200 ml vody a extrahuje pětkrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6:1: 0,1. Tím se získá 1,8 g (63%) žádané sloučeniny v podobě žlutého oleje, který se používá bez dalšího čištění.

• 9 ·9 99 9 99

999 9 9 99 9

9 9999 9 ·

9999 9999 99 9

9 9 9 9 9 9

999 9999 99 9 99 9

Příklad 63b hydrochlorid 2 - chlormethyl - 3 - methyl -4-(3-(1methylpiperidin - 3 - ylmethylsulanyl) propylsulfanyl] pyridinu g (8,83 mmol) hydrochloridu 2 - hydroxymethyl - 3 - methyl -4-(3-(1 - methylpiperidin - 3 - ylmethylsulanyl) propylsulfanyl] pyridinu se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a do roztoku se přidá 1,26 g (10,6 mmol) thionylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje ve vakuu a dvakrát se odpaří spolu s 30 ml toluenu. Reziduum se usuší ve vakuu, čímž se získá 3,5 g (100%) žádané sloučeniny v podobě zeleného oleje, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 64 [4-(4- brombutylsulfanyl) - 3 - methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4- yl) amin

Příklad 64a [4_(4_ brombutylsulfanyl) - 3 - methylpyridin - 2 - ylmethyl] methanol

V atmosféře dusíku se ve směsi 270 ml ethanolu a 130 ml vody rozpustí 50 g (185 mmol) chloridu 2 - (2 - hydroxymethyl - 3 methylpyridin - 4- yl) izothiuronia. Do roztoku se přidá 160 g (740 mmol) 1,4 - dibrombutanu. Během 45 minut se do směsi po kapkách přidá 126,5 ml 6N roztoku hydroxidu sodného a směs se 24 hodin míchá při 50°C. Směs se zkoncentruje ve vakuu a reziduum se zředí 400 ml vody. Směs se extrahuje • · • 99 99 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 9

9 9 9 9 9 9

999 9999 99 9 99 9 třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou a zkoncentrují. Reziduum se vytáhne opět 400 ml vody. Nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného se pH upraví na 8. Směs se extrahuje třikrát 300 ml toluenu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 19:1: 0,1. Tím se získá 11,67 g (22%) žádané sloučeniny v podobě žlutého oleje, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 64b hydrochlorid 4 - (4 - brombutylsulfanyl) - 2 - chlormethyl - 3 - methylpyridinu

11,5 g (39,62 mmol) [4 - (4 - brombutylsulfanyl) - 3 methylpyridin - 2 - yl] - methanolu se rozpustí v 75 ml dichlormethanu a do roztoku se během 20 minut přidá 7,07 g (59,43 mmol) thionylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se zkoncentruje ve vakuu a dvakrát odpaří s 50 ml toluenu. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 11,97 g (88%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky, která se používá bez dalšího čištění.

• φφ φφ φ φφ • ••Φ φ φ φ φφ • φ φφφφ φφ • · φφ φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ φ ΦΦΦ φ φ φφφφφφφ φφ φ φφ

Příklad 64c [4-(4- brombutylsulfanyl) - 3 - methylpyridin - 2 - ylmethyl] -(5- chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) amin

0,76 g (19,1 mmol) hydridu sodného (60% v parafinu) se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu. Do suspenze se po kapkách přidá 4,2 g (26,07 mmol) 4 - amin - 5 - chlor - 2,6 dimethylpyrimidinu ve 25 ml dimethylformamidu. Směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Ve 100 ml dichlormethanu se rozpustí 6 g (17,38 mmol) hydrochloridů 4 - (4 brombutylsulfanyl) - 2 - chlormethyl - 3 - methylpyridinu a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného se uvolní baze. Organická fáze se usuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Reziduum se vytáhne 5 ml dimethylformamidu a po kapkách se přidá do předem připraveného výše uvedeného roztoku. Směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se v silném vakuu odstraní dimethylformamid a reziduum se vytáhne 150 ml vody. Roztok se extrahuje dvakrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se propláchnou vodou, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,5 : 0,5 : 0,05. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 2,27 g (30%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 127 - 128°C.

• «« «· · ··

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 9999 9 9 9

9 9 9 9 9 9

Příklad 65 [4-(4- chlorbutylsulfanyl) - 3 - methylpyridin - 2 - ylmethyl]

- (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) amin

Příklad 65a chlorid 2 - (2 - hydroxymethyl - 3 - methylpyridin - 4 - yl) izothiuronia g (206 mmol) hydrochloridu 4 - chlor - 2 - hydroxymethyl 3 - methylpyridinu se spolu s 18,9 g (248 mmol) thiourey 14 hodin zahřívá pod zpětným chladičem ve 400 ml acetonu. Směs se ochladí na 0°C a pevný precipitát se pod tlakem odfiltruje. Pevná látka se v chladu rozmíchá ve 200 ml ethanolu, pod tlakem se odfiltruje a usuší ve vakuu. Tím se získá 53,5 g (96%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky, která se používá bez dalšího čištění. B.v. 142°C.

Příklad 65b

- (2 - hydroxymethyl - 3 - methylpyridin - 4 - ylsulfanyl) butan - 1 - ol

V atmosféře dusíku se rozpustí 50 g (185 mmol) chloridu 2 - (2

- hydroxymethyl - 3 - methylpyridin - 4 - yl) izothiuronia ve směsi 200 ml ethanolu a 100 ml vody. Do roztoku se přidá 83 g (740 mmol) 4 - chlor - 1 - butanolu. Během 45 minut se do směsi po kapkách přidá 126,5 ml 6N roztoku hydroxidu sodného a potom se směs 3 dny míchá při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje ve vakuu a reziduum se zředí 500 ml vody. Směs se extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou a zkončentrují. Reziduum se • ·* ♦· · ·· ·· · · · « · · · · • · ···« · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · »·· ···· >« · ·· · opět vytáhne 400 ml vody a kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví na 1. Aby se odstranil přebytečný 4 - chlor - 1 butanol, extrahuje se směs dvakrát 50 ml ethylacetátu. pH vodní fáze se upraví pomocí NaOH na 10 a směs se extrahuje třikrát 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení toluen/dioxan/koncentrovaný amoniak v poměru 1:1: 0,05. Tím se získá 21,8 g (52%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky. B.v. 61 - 63°C.

Příklad 65c hydrochlorid 4 - (4 - chlorbutylsulfanyl) - 2 - chlormethyl - 3

- methylpyridinu

Ve 200 ml dichlormethanu se rozpustí 15 g (49,9 mmol) 4 - (2

- hydroxymethyl - 3 - methylpyridin - 4 - ylsulfanyl) butan - 1

- olu. Do roztoku se pomalu po kapkách přidá 19,8 g (166,5 mmol) thionylchloridu a směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje a třikrát odpaří spolu se 100 ml toluenu. Vyluhováním krystalického rezidua v diethyletheru se získá 19,8 g (99%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky, která se používá bez dalšího čistění. B.v. 154

- 157°C.

Příklad 65d [4-(4- chlorbutylsulfanyl) - 3 - methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) amin

2,2 g (54,87 mmol) hydridu sodného (60% v parafinu) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu. Do suspenze se po kapkách přidá 12 g (74,83 mmol) 4 - amin - 5 - chlor -2,6 dimethylpyrimidinu v 60 ml dimethylformamidu. Směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Ve 100 ml dichlormethanu se rozpustí 15 g (49,88 mmol) hydrochloridu 4 - (4 chlorbutylsulfanyl) - 2 - chlormethyl - 3 - methýlpyridinu a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného se uvolní baze. Organická fáze se usuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Reziduum se vytáhne 15 ml dimethylformamidu a po kapkách se přidá do předem připraveného výše uvedeného roztoku. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se v silném vakuu odstraní dimethylformamid a reziduum se vytáhne 350 ml vody. Roztok se extrahuje dvakrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se propláchnou vodou, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluentem ve složení toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,5 : 0,5 : 0,05. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá 14,16 g (76%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky, která se používá bez dalšího čištění.

• ·

Příklad 66 [4-(4- chlorbutoxy) - 3 - methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) amin

Tato sloučenina se připraví z 15 g (52,7 mmol) hydrochloridu 4 - (4 - chlorbutoxy) - 2 - chlormethyl - 3 - methylpyridinu, 12,71 (79 mmol) 4 - amin - 5 - chlor - 2,6 dimethylpyrimidinu a 2,32 g (57,97 mmol) hydridu sodného (60% v parafinu) obdobným způsobem jako v příkladech 61, 64 a 65. Tím se získá 13,35 g (69%) žádané sloučeniny v podobě pevné krystalické látky, která se používá bez dalšího čistění.

Příklad 67

- chlor — 4 — Γ(2 — chlorethvDmethylamin] pyridin - 2 ylmethyl! - (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) amin

V atmosféře dusíku se 0,75 g (4,76 mmol) 4 - amin - 5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidinu rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu. Za silného míchání se do roztoku po částech přidá 0,42 g hydridu sodného (60% v parafinu). Suspenze se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Během 30 minut se do suspenze po kapkách přidá roztok 1,0 g (4,59 mmol) (3 - chlor - 2 - chlormethylpyridin - 4 - yl) - (2 chlorethyl) methylaminu v 10 ml dimethylformamidu a směs se dalších 30 minut míchá při teplotě místnosti. Směs se ochladí na 0°C a za silného míchání se do ní opatrně přidá 100 ml vody. Směs se potom extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí 50 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií • * na silikagelu (eluent: toluen/dioxan v poměru 2 : 1). Frakce Rf = 0,5 se zkoncentrují. Tím se získá 0,6 g (41%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky, která se používá bez dalšího čistění.

Příklad 68

- [(3 - chlor - 2 - chlormethylpyridin - 4 - yl) methylamin] ethanol

V průběhu 20 minut se do roztoku 3,5 g (16,1 mmol) 2 - [(3 chlor - 2 - hydroxymethylpyridin - 4 - yl) methylamin] ethanolu v 50 ml bezvodého dichlormethanu v ledové lázni po kapkách přidá roztok 2,6 ml (35,4 mmol) thionylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a 30 minut se míchá. Za silného míchání se do roztoku přidá 100 ml vody a směs se neutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Vodní fáze se extrahuje třikrát 20 ml dichlormethanu. Organické extrakty se usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují, čímž se získá 3,32 g (88%) žádané sloučeniny. Tato sloučenina se používá bez dalšího čistění.

• ·

Příklad 69

Chlorid 2-(3-(2-((5- chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 ylamin) methyl] - 3 - methylpyridin - 4 - ylsuIfanyI} propyl) izothiuronia

Příklad 69a [4 - (3 - chlorpropylsulfanyl) - 3 - methylpyridin - 2 ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) amin

V atmosféře dusíku se 4,6 g hydridu sodného (60% v parafinu) rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu a v průběhu 40 minut se do roztoku po kapkách přidá roztok 20,1 g (125,1 mmol) 4 amin - 5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidinu ve 100 ml dimethylformamidu. Suspenze se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. 30 g (104,3 mmol) hydrochloridu 2 chlormethyl -4-(3- chlorpropylthio) - 3 - methylpyridinu se za silného míchání rozpustí ve 100 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml dichlormethanu. Vodní fáze se separuje a extrahuje dvakrát 50 ml dichlormethanu. Organické extrakty se promyjí 50 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získaný fialový olej se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a v průběhu 45 minut se po kapkách přidá do předem připraveného výše popsaného roztoku. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Za silného míchání se do směsi opatrně nalije 150 ml vody. Směs se potom extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Organické extrakty se promyjí 50 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluent:

toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,6 : 0,4 : 0,05). Spojené frakce se zkoncentrují a získaný krystalizát se vyluhuje diethyletherem. Po filtraci a usušení precipitátu se získá 16,5 g (43%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění.

Příklad 69b chlorid 2 - (3 - {2 - [(5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 ylamin) methylj - 3 - methylpyridin - 4 - ylsulfanyl} propyl) izothiuronia

16,5 g (44,4 mmol) [4 - (3 - chlorpropylsulfanyl) - 3 methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 - chlor - 2,6 dimethylpyrimidin - 4 - yl) aminu a 10,2 g (133,3 mmol) thiourey se rozpustí ve 160 ml n - propanolu a suspenze se 26 hodin zahřívá pod zpětným chladičem. Suspenze se přefiltruje a precipitát se propláchne n - propanolem. Po usušení precipitátu se získá 17,4 g (88%) žádané sloučeniny, která se používá bez dalšího čištění.

• ·

Příklad 70

- chlormethyl - 3 - methyl - 4 - {2 - [2 - (2,2,2 trifluorethoxy) ethoxy] ethylsulfanyl} pyridin

Příklad 70a

- (2 - (2,2,2 - trifluorethoxy) ethoxy) ethyltoluen - 4 sulfonyl chlorid

Do roztoku 3,0 g (15,9 mmol) 2 - (2 - (2,2,2 - trifluorethoxy) ethoxy) ethanolu v 15 ml pyridinu se přidá 3,2 g (16,8 mmol) toluen - 4 - sulfonyluchloridu. Směs se jednu hodinu míchá při 40°C. Směs se zkoncentruje a reziduum se vytáhne 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Vodní fáze se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Tím se získají 4,0 g (76%) žádané sloučeniny v podobě světle žlutého oleje, která se používá bez dalšího čištění.

Příklad 70b (3 - methyl - 4 - {2 - [2 - (2,2,2 - trifluorethoxy) ethoxy) ethylsulfanyl} pyridin - 2 - yl) methanol

Do suspenze 1,3 g (3,8 mmol) 2 - (2 - (2,2,2 - trifluorethoxy) ethoxy) ethyltoluen - 4 - sulfonylchloridu a 1,1 g (4,70 mmol) chloridu 2 - (2 - hydroxymethyl - 3 - methylpyridin - 4 - yl) izothiuronia v 10 ml ethanolu se v atmosféře dusíku v průběhu • · · · · • · minut po kapkách přidá 5 ml (12 mmol) 6N roztoku hydroxidu sodného. Suspenze se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Suspenze se zkoncentruje a reziduum se vytáhne 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu. Vodní fáze se extrahuje třikrát 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí 20 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluent: toluen/ethylacetát v poměru 1 : 1). Frakce Rf = 0,46 se zkoncentrují. Tím se získá 0,85 g (64%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky, která se používá bez dalšího čistění.

Příklad 70c

- chlormethyl - 3 - methyl - 4 - {2 - [2 - (2,2,2 trifluorethoxy) ethoxy) ethylsulfanyl} pyridin

Do roztoku 0,8 g (2,46 mmol) (3 - methyl - 4 - {2 - [2 - (2,2,2 - trifluorethoxy) ethoxy) ethylsulfanyl} pyridin - 2 - yl) methanolu v 10 ml bezvodého dichlormethanu se v ledové lázni v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 0,4 g (3,42 mmol) thionylchloridu v 5 ml dichlormethanu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a 30 minut se míchá. Za silného míchání se do roztoku přidá voda a směs se neutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Vodní fáze se extrahuje třikrát 20 ml dichlormethanu. Organické extrakty se usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují, čímž se získá 0,84 g (99%) žádané sloučeniny. Tato sloučenina se používá bez dalšího čistění.

• ·

100

Příklad 71 [4-(4- chlorbutoxy) - 3 - methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) amin

Příklad 71a

- (4 - hydroxybutyl) - 2,3 - dimethylpyridinu - N - oxid

V atmosféře dusíku se 24,4 g (609,1 mmol) hydridu sodného (60% v parafinu) po částech přidá do 320,2 g (3,55 mmol) butandiolu. Přes víkend se směs míchá při teplotě místnosti. Potom se směs zahřeje na 100°C a přidá se do ní 80 g (507,6 mmol) 4 - chlor - 2,3 - dimethylpyridin - N - oxidu. Směs se míchá 2 hodiny při 100°C a další 2 hodiny při 120°C. Směs se potom zkoncentruje v silném vakuu. Reziduum se rozpustí v 600 ml ethanolu a zahřeje. Po odfiltrování anorganické soli pod tlakem se filtrát zkoncentruje. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát ethylacetát/methanol v poměru 9 : 1). Eluát se zkoncentruje a reziduum se vyluhuje diethyletherem. Po filtraci a usušení precipitátu se získá 67,4 g (63%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění.

Příklad 71b

- (2 - hydroxymethyl - 3 - methylpyridin - 4 - yloxy) butan 1 - ol

Při 50°C se do 174 g (1,7 mol) anhydridu kyseliny octové v průběhu jedné hodiny po částech přidá 30 g (0,14 mol) 4 - (4 - hydroxybutoxy) - 2,3 - dimethylpyridin - N - oxidu. Potom se

9 4» • 9

9 9999

101 směs zahřeje na 90°C a 8 hodin se míchá. Směs se zkoncentruje, získané reziduum se rozpustí ve 150 ml methanolu a do suspenze se přidá 38,3 g (0,71 mol) roztoku methoxidu sodného (v koncentraci 30 g/100 ml v methanolu). Směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje. Za silného míchání se reziduum vytáhne polonasyceným roztokem chloridu sodného a dichlormethanem. Organické extrakty se usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyluhuje diethyletherem. Po filtraci a usušení precipitátu se získá 21,6 g (72%) žádané sloučeniny, která se používá bez dalšího čištění.

Příklad 71c hydrochlorid 4 - (4 - chlorbutoxy) - 2 - chlormethyl - 3 methylpyridinu

Do roztoku 15 g (71 mmol) 4 - (2 - hydroxymethyl - 3 methylpyridin - 4 - yloxy) butan - 1 - olu ve 200 ml bezvodého dichlormethanu se v ledové lázni během 30 minut po kapkách přidá roztok 33,8 g (284 mmol) thionylchloridu ve 25 ml dichlormethanu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a 20 hodin se míchá. Směs se potom zkoncentruje a třikrát odpaří, vždy s 20 ml toluenu. Získaný precipitát se vyluhuje diethyletherem. Po filtraci a usušení se získá 20,8 g (100%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění.

·* ·

102

Příklad 71d [4-(4- chlorbutoxy) - 3 - methylpyridin - 2 - ylmethyl] - (5 chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) amin

V atmosféře dusíku se 2,3 g hydridu sodného (60% v parafinu) rozpustí ve 10 ml dimethylformamidu a v průběhu 40 minut se do roztoku po kapkách přidá roztok 12,7 g (79 mmol) 4 - amin

- 5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidinu v 70 ml dimethylformamidu. Suspenze se dvě hodiny míchá při teplotě místnosti. 15 g (52,7 mmol) hydrochloridu 4 - (4 - chlorbutoxy)

- 2 - chlormethyl - 3 - methylpyridinu se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného se uvolní baze. Organická fáze se usuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Reziduum se vytáhne 100 ml dimethylformamidu a po kapkách se přidá do předem připraveného výše popsaného roztoku. Po 45 minutách se směs zkoncentruje v silném vakuu. Za silného míchání se k reziduu opatrně přidá 100 ml vody. Směs se potom extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Organické extrakty se promyjí 50 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluent:

toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,5 : 0,5 : 0,05). Eluát se zkoncentruje, čímž se získá 13,5 g (69%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění.

103

Příklad 72 [4-(3- chlorpropylsulfanyl) - 3 - methylpyridin - 2 ylmethyl] - (5 - chlorpyrimidin - 4- yl) amin

Do suspenze 0,75 g (18,25 mmol) hydridu sodného (60% v parafinu) v 5 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá roztok 2,7 g (20,85 mmol) 4 - amin - 5 - chlorpyrimidinu ve 20 ml dimethylformamidu. Směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti. V průběhu 30 minut se do směsi po kapkách přidá roztok 5 g (17,38 mmol) 2 - chlormethyl -4-(3chlorpropylsulfanyl) - 3 - methylpyridinu v 5 ml dimethylformamidu a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje v silném vakuu a reziduum se za silného míchání vytáhne 150 ml vody a 100 ml dichlormethanu. Vodní fáze se extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Organické extrakty se usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluent:

toluen/ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 6 : 3,5 : 0,5 : 0,05). Eluát se zkoncentruje a reziduum se vyluhuje diethyletherem. Po filtraci a usušení precipitátu se získá 2,8 g (47%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění.

·· · · · φ · · · t • · φ φ · φ φφ • ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ φ φ • · · φ φ φ φ • •ΦΦΦΦΦ φφ φ φ φ φ

104

Příklad 73

- [3 - (2 - chlormethyl - 3 - methylpyridin - 4 - ylsulfanyI) propylsulfanylmethyl] - 3 - methyloxazolidin - 2 - on

Příklad 73a

- chlormethyl - 3 - methyloxazolidin - 2 - on

V atmosféře dusíku se 3,2 g (81,2 mmol) hydridu sodného (60% v parafinu) rozpustí ve 150 ml N - methylpyrolidonu.

V průběhu 30 minut se do suspenze po kapkách přidá roztok 10 g (73,7 mmol) 5 - chlormethyloxazolidin - 2 - onu ve 40 ml N - methylpyrolidonu. Suspenze se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se do ní po kapkách přidá 11,6 g (81,2 mmol) methyljodidu v 10 ml N - methylpyrolidonu a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se zkoncentruje v silném vakuu a do rezidua se za silného míchání opatrně nalije 100 ml vody. Potom se směs extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Organické extrakty se promyjí 50 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Tím se získá 7,5 g (68%) žádané sloučeniny v podobě oleje, která se používá bez dalšího čištění.

• ·· • · · · • · • · • · • · · 9111

1 11

9 9 1 9 9

9 9 9 9 9 • 9 9999 9 1 1

9 · « * ·· · 11 1

105

Příklad 73b [3 - (2 - hydroxymethyl - 3 - methylpyridin - 4 - ylsulfanyl) propylsulfanylmethyl] - 3 - methyloxazolidin - 2 - on

V atmosféře dusíku se 7,5 g (28,2 mmol) hydrochloridu [4 - (3 - merkaptopropylsulfanyl) - 3 - methylpyridin - 2- yl) methanolu a 11,7 g (84,72 mmol) uhličitanu draselného rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu. Po 30 minutách se do suspenze přidá 7,7 g (31,1 mmol) 5 - chlormethyl - 3 methyloxazolidin - 2 - onu a směs se 3 hodiny míchá při 60°C. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přefiltruje se. Filtrát se zkoncentruje v silném vakuu a reziduum se vytáhne 100 ml vody. Směs se extrahuje třikrát 30 ml dichlormethanu. Organické extrakty se promyjí 50 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluent: toluen/dioxan /methanol/koncentrovaný amoniak v poměru 5:4:1: 0,05). Frakce Rf = 0,5 se zkoncentrují, čímž se získá 8,1 g (84%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvého oleje, která se používá bez dalšího čištění.

106

Příklad 73c

- [3 - (2 - chlormethyl - 3 - methylpyridin - 4 - ylsulfanyl) propylsulfanylmethyl] - 3 - methyloxazolidin - 2 - on

Do roztoku 8 g (23,3 mmol) 5 - [3 - (2 - hydroxymethyl - 3 methylpyridin - 4 - ylsulfanyl) propylsulfanylmethyl] - 3 methyloxazolidin - 2 - onu v 80 ml bezvodého dichlormethanu se v ledové lázni v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 3,1 g (25,6 mmol) thionylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a jednu hodinu se míchá. Za silného míchání se do roztoku přidá 100 ml vody a směs se neutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Vodní fáze se extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Organické extrakty se usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují, čímž se získá 5,0 g (59%) žádané sloučeniny v podobě žlutého oleje, která se používá bez dalšího čištění.

• flfl • · · · • · · · · · • · · fl· ·

107

Příklad 74 {3 - chlor - 4 - [(3 - chlorpropyl) methylamin] pyridin - 2 ylmethyl} - 5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) amin

Příklad 74a hydrochlorid (3 - chlor - 2 - chlormethylpyridin - 4 - yl) - (3 chlorpropyl) methylaminu

Do roztoku 35,3 g (153 mmol) (3 - chlor - 2 - hydroxymethyl pyridin - 4 - yl) methylaminopropanolu ve 300 ml bezvodého dichlormethanu se v ledové lázni v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 23 ml (317 mmol) thionylchloridu v 80 ml dichlormethanu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a jednu hodinu se míchá. Směs se zkoncentruje a reziduum se vytáhne 200 ml 2N roztoku NaOH. Vodní fáze se extrahuje třikrát 150 ml dichlormethanu. Organické extrakty se usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získaný olej se rozpustí v methanolu a směs se nechá precipitovat s plynným HCI. Po filtraci a usušení precipitátu se získá 27,4 g (67%) žádané sloučeniny. Tato sloučenina se používá bez dalšího čistění.

• ** φφ φ φφ ·· · · φφφ φφφ • · · φ φ φ φ φ • · · * !«··«·< · • · · » · φ φ φφφ φφφφ φφ « φφφ

108

Příklad 74b {3 - chlor - 4 - [(3 - chlorpropyl) methylamin] pyridin - 2 ylmethyl} - (5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidin - 4 - yl) amin

V atmosféře dusíku se 1,0 g (6,3 mmol) 4 - amin - 5 - chlor 2,6 - dimethylpyrimidinu rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu. Za silného míchání se do roztoku po částech přidá 0,21 g hydridu sodného (80% v parafinu). Suspenze se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Během 30 minut se do suspenze po kapkách přidá roztok 2,1 g (6,1 mmol) (3 - chlor - 2 chlormethylpyridin - 4 - yl) - (3 - chlorpropyl) methylaminu v 10 ml dimethylformamidu a směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Směs se ochladí na 0°C a za silného míchání se do ní opatrně přidá 100 ml vody. Směs se potom extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí 50 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluent: toluen/dioxan v poměru 4 : 1). Frakce R_f = 0,53 se zkoncentrují. Tím se získá 1,2 g (49%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky, která se používá bez dalšího čistění.

·· ··· ···· • φ · • · · • · · · • · ···« • · · ·· · ·» • · · • · • · * • » ·· ·

109

Příklad 75

- [3 - (2 - chlormethyl - 3 - methylpyridin - 4 - ylsulfanyl) propylsulfanylmethyl] -3-(4- methoxyfenyl) oxazolidin - 2 on

Příklad 75a

- [3 - (2 - hydroxymethyl - 3 - methylpyridin - 4 ylsulfanyl) propylsulfanylmethyl] -3-(4- methoxyfenyl) oxazolidin - 2 - on

V atmosféře dusíku se 1,27 g (5,0 mmol) [4 - (3 merkaptopropylsulfanyl) - 3 - methylpyridin - 2 - yl] methanolu rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a za silného míchání se do roztoku po částech přidá 0,16 g hydridu sodného (80% v parafinu). Suspenze se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. V průběhu 30 minut se do suspenze přidá roztok 1,0 g (4,1 mmol) 5 - chlormethyl -3-(4methoxyfenyl) oxazolidin - 2 - onu v 10 ml dimethylformamidu a směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Směs se ochladí na 0°C a za silného míchání se do ní opatrně přidá 100 ml vody. Směs se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí 50 ml vody, usuší síranem hořečnatým a zkončentrují. Reziduum se vyčistí chromatografií na silikágelu a eluuje se ethylacetátem. Frakce Rf = 0,23 se zkončentrují. Po krystalizaci z izopropanolu se získá 0,81 g

110 (49%) žádané sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění.

Příklad 75b

- [3 - (2 - chlormethyl - 3 - methylpyridin - 4 - ylsulfanyl) propylsulfanylmethyl] -3-(4- methoxyfenyl) oxazolidin - 2 on

Do roztoku 0,74 g (1,7 mmol) 5 - [3 - (2 - hydroxymethyl - 3 methylpyridin - 4 - ylsulfanyl) propylsulfanylmethyl] -3-(4methoxyfenyl) oxazolidin - 2 - onu v 5 ml bezvodého dichlormethanu se při teplotě místnosti v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 0,25 g (2,0 mmol) thionylchloridu v 5 ml dichlormethanu a směs se přes noc míchá. Za silného míchání se roztok neutralizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Odstraněním precipitátu se směs zkoncentruje na polovinu objemu. Po filtraci a usušení precipitátu se získá 0,75 g (97%) žádané sloučeniny, která se používá bez dalšího čištění.

Příklad 76 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {4 - [2 - (2 chlor - ethoxy) - ethoxy] - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl]

- amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 71. Výchozími sloučeninami jsou diethyienglykol a 4 - chlor - 2,3 - dimethyl - pyridin - N - oxid.

• ·

111

Příklad 77 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - [4 - (2 - chlor

- ethoxy) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl] - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 71. Výchozími sloučeninami jsou ethylenglykol a 4 - chlor - 2,3 dimethyl - pyridin - N - oxid.

Příklad 78 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - [4 - (3 - chlor

- propoxy) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl] - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 71. Výchozími sloučeninami jsou 1,3 - propandiol a 4 - chlor - 2,3

- dimethyl - pyridin - N - oxid.

Přiklad 79

- piperazin - 1 - ylmethyl - 3 - pyridin - 4 - ylmethyl oxazolidin - 2 - on

Příklad 79a

- chlormethyl - 3 - pyridin - 4 - ylmethyl - oxazolidin - 2 on

V atmosféře dusíku se hydrid sodný (5,8 g; 0,242 mol) rozpustí ve 200 ml NMP (N - methylpyrrolidon). V průběhu 45 minut se do roztoku pomalu přidá roztok (±) - 5 - chlormethyl - 2 oxazolidinonu (15 g; 0,110 mol) v 60 ml NMP. Směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. V průběhu jedné hodiny se • · • · · · · · • · · · · ·

112 do směsi po malých částech přidá 4 - pikolylchlorid— hydrochlorid (20,46 g; 0,121 mol). Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. NMP se odpaří ve vakuu, reziduum se zředí 250 ml vody a extrahuje se čtyřikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se propláchnou vodou a zkoncentrují ve vakuu. Reziduum se vyčistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s eluentem ve složení ethylacetát/methanol v poměru 15 : 1 za zisku žádané sloučeniny v podobě žlutého oleje (24 g, 96%).

Příklad 79b

- piperazin - 1 - ylmethyl - 3 - pyridin - 4 - ylmethyl oxazolidin - 2 - on

- chlormethyl - 3 - pyridin - 4 - ylmethyl - oxazolidin - 2 on (18 g; 79,41 mmol), piperazin (35 g; 397 mmol) a K₂CO₃ (55 g; 397 mmol) spolu s katalytickým množstvím jodidu sodného se 24 hodin zahřívají pod zpětným chladičem ve 350 ml acetnitrilu. Směs se přefiltruje a acetnitril se odpaří ve vakuu. Reziduum se vyčistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s eluentem ve složení ethylacetát/methanol v poměru 1 5 : 1 za zisku žádané sloučeniny v podobě žlutého oleje (24 g, 96%).

113

Příklad 80 hydrochlorid (2 - chlormethyl - 3 - methyl - 4 - [3 - (3 - nitro

- thiofen - 2 - ylsulfanyl) - propylsulfanyl] - pyridinu

Příklad 80a (2 - hydroxymethyl - 3 - methyl - 4 - [3 - (3 - nitro - thiofen

- 2 - ylsulfanyl) - propylsulfanyl] - pyridin

Hydrochlorid [4 - (3 - merkapto - propylsulfanyl) - 3 - methyl

- pyridin - 2 - yl] - methanolu (10 g; 37,69 mmol), 2 - chlor 3 - nitrothiofen (6,47 g; 39,57 mmol) a K₂CO₃ (15,63 g; 113,07 mmol) se tři hodiny míchají při teplotě místnosti ve 100 ml DMF. Směs se přefiltruje a DMF se odpaří ve vakuu. Reziduum se zředí 150 ml vody a extrahuje se pětkrát 30 ml směsi chloroformu a methanolu v poměru 10:1. Spojené organické fáze se promyjí vodou a zkoncentrují ve vakuu. Po vyluhování surového produktu diethyletherem se získá žádaná sloučenina (5,1 g, 38%). B.v. 134 - 138°C.

Příklad 80b hydrochlorid (2 - chlormethyl - 3 - methyl - 4 - [3 - (3 - nitro

- thiofen - 2 - ylsulfanyl) - propylsulfanyl] - pyridinu (2 - hydroxymethyl - 3 - methyl - 4 - [3 - (3 - nitro - thiofen

- 2 - ylsulfanyl) - propylsulfanyl] - pyridin (4 g; 10,94 mmol) se rozpustí v 60 ml dichlormethanu. V průběhu 20 minut se do • · • ♦ • φ

114 roztoku pomalu přidá thionylchlorid (1,69 g; 14,23 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Směs se dvě hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje ve vakuu za zisku žádané sloučeniny, která se používá bez dalšího čištění.

Příklad 81 hydrochlorid (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin -4 — yl){4 - [3 - (2 - chlor - ethylsulfanyl) - propylsulfanyl] - 3 methyl - pyridin - 2 - ylmethyl} - aminu

Ve 125 ml dichlormethanu se rozpustí 2 - (3 - {2 - [(5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - ylamin) - methyl] - 3 methyl - pyridin - 4 - ylsulfanyl} - propylsulfanyl) - ethanol (12,3 g; 29,78 mmol). Do roztoku se pomalu přidá thionylchlorid (4,6 g; 38,71 mmol) a směs se tři hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje ve vakuu a dvakrát odpaří, vždy s 20 ml toluenu. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá žádaná sloučenina (14,74 g, 100%).

Příklad 82 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {4 - [2 - (2 chlor - ethoxy) - ethylsulfanyl] - 3 - methyl - pyridin - 2 ylmethyl} - amin

Příklad 82a {4 - [2 - (2 - chlor - ethoxy) - ethylsulfanyl] - 3 - methyl pyridin - 2 - yl} - methanol

115

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z hydrochloridu 2 - (2 - hydroxymethyl - 3 - methyl - pyridin 4 - yl) - izothiourey (75 g; 0,277 mol) a 2,2'dichlordiethyletheru (158,8 g; 1,11 mol) za zisku žádané sloučeniny (40,36 g, 56%).

Příklad 82b hydrochlorid 4 - [2 - (2 - chlor - ethoxy) - ethylsulfanyl] - 2 chlormethyl - 3 - methyl - pyridinu

Do 103 g thionylchloridu se v průběhu jedné hodiny pomalu přidá {4-(2-(2- chlor - ethoxy) - ethylsulfanyl] - 3 methyl - pyridin - 2 - yl} - methanol (35 g; 0,133 mol). Směs se dvě hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje ve vakuu. Reziduum se třikrát odpař, vždy s 30 ml toluenu, a usuší se ve vakuu. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá žádaná sloučenina (40,17 g, 95%).

Příklad 82c (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - {4 - [2 - (2 chlor - ethoxy) - ethylsulfanyl] - 3 - methyl - pyridin - 2 ylmethyl} - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 65 z hydrochloridu 4-(2-(2- chlor - ethoxy) - ethylsulfanyl] • · * · · • · ♦ 9

9999 ♦ ·

116

- chlormethyl - 3 - methyl - pyridinu (25 g; 78,94 mmol) a 4 - amin - 5 - chlor - 2,6 - dimethylpyrimidinu (19 g; 118,41 mmol) za zisku žádané sloučeniny (23,1 g, 73%).

Příklad 83 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - (4 - {2 - [2 (2 - chlor - ethoxy) - ethoxy] - ethylsulfanyl} - 3 - methyl pyridin - 2 - ylmethyl) - amin

Příklad 83a

- {2 - [2 - (2 - hydroxymethyl - 3 - methyl - pyridin - 4 ylsulfanyl) - ethoxy] - ethoxy} - ethanol

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z hydrochloridu 2 - (2 - hydroxymethyl - 3 - methyl - pyridin 4 - yl) - izothiourey (15 g; 55,5 mmol) a 2 - [2 - (2 chlorethoxy) - ethoxy] - ethanolu (19,1 g; 111 mmol) za zisku žádané sloučeniny (15,9 g, 100%).

Přiklad 83b hydrochlorid 4 - {2 - [2 - (2 - chlor - ethoxy) - ethoxy] ethylsulfanyl} - 2 - chlormethyl - 3 - methyl - pyridinu

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 82b z 2 - {2 - [2 - (2 - hydroxymethyl - 3 - methyl - pyridin - 4 ylsulfanyl) - ethoxy] - ethoxy} - ethanolu (15,9 g; 55,5 mmol) a thionylchloridu (30 g; 0,252 mol) za zisku žádané sloučeniny (20,0 g, 100%).

« ·

·· 9

117

Příklad 83c (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - (4 - {2 - [2 (2 - chlor - ethoxy) - ethoxy] - ethylsulfanyl} - 3 - methyl pyridin - 2 - ylmethyl) - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 65 z hydrochloridu 4 - {2 - [2 - (2 - chlor - ethoxy) - ethoxy] ethylsulfanyl} - 2 - chlormethyl - 3 - methyl - pyridinu (15 g; 41,58 mmol) a 4 - amin - 5 - chlor - 2,6 - dimethyl pyrimidinu (10 g; 62,37 mmol) za zisku žádané sloučeniny (7,52 g, 41%).

Příklad 84 hydrochlorid 2 - chlormethyl - 3 - methyl - 4 - (1 - methyl piperidin - 3 - ylmethylsulfanyl) - pyridinu

Příklad 84a [3 - methyl -4-(1- methyl - piperidin - 3 - ylmethylsulfanyl) - pyridin - 2 - yl] - methanol

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 28 z hydrochloridu 2 - (2 - hydroxymethyl - 3 - methyl - pyridin 4 - yl) - izothiourey (15 g; 55,5 mmol) a 3 - chlormethyl - N methylpiperidinu (11,5 g; 61,07 mmol) za zisku žádané sloučeniny (2,86 g, 20%).

118

Příklad 84b hydrochlorid 2 - chlormethyl - 3 - methyl - 4 - (1 - methyl piperidin - 3 - ylmethylsulfanyl) - pyridinu

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 82b z [3 - methyl -4-(1- methyl - piperidin - 3 - ylmethylsulfanyl) - pyridin - 2 - yl] - methanolu (2,8 g; 10,92 mmol) a thionylchloridu (2 g; 16,38 mol) za zisku žádané sloučeniny (3,39 g, 100%).

Příklad 85 (5 - chlor - pyrimidin - 4 - yl) - [3 - methyl -4-(3piperazin - 1 - yl - propylsulfanyl) - pyridin - 2 - ylmethyl] amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 62 z [4 - (3 - chlor - propylsulfanyl) - 3 - methyl - pyridin - 2 ylmethyl] - (5 - chlor - pyrimidin - 4- yl) - aminu (2,5 g; 7,28 mmol) a piperazinu (3,8 g; 43,69 mmol) za zisku žádané sloučeniny (2,8 g, 98%).

Příklad 86 (5 - chlor - 2,6 - dimethyl - pyrimidin - 4 - yl) - (4 - chlor - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl) - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 65 z hydrochloridu 4 - chlor - 2 - chlormethyl - 3 - methyl pyridinu (30 g; 141,16 mmol) a 4 - amin - 5 - chlor - 2,6 119 dimethyl - pyrimidinu (34 g; 211,7 mmol) za zisku žádané sloučeniny (26,9 g, 64%).

Příklad 87 [4 - (2 - chlor - ethoxy) - 3 - methyl - pyridin - 2 - ylmethyl]

- (5 - chlor - pyrimidin - 4 - yl) - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 71. Vstupními sloučeninami jsou ethylenglykol a 4 - chlor - 2,3 dimethyl - pyridin - N - oxid, v závěru reaguje 4 - amin - 5 chlor - pyrimidin s 4 - (2 - chlor - ethoxy) - 2 - chlormethyl 3 - methyl - pyridinem.

Přiklad 88 (5 - chlor - pyrimidin - 4 - yl) - [4 - (3 - chlor - propoxy) - 3

- methyl - pyridin - 2 - ylmethyl] - amin

Sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 71. Vstupními sloučeninami jsou 1,3 - propandiol a 4 - chlor - 2,3

- dimethyl - pyridin - N - oxid, v závěru reaguje 4 - amin - 5

- chlor - pyrimidin s 4 - (3 - chlor - propoxy) - 2 chlormethyl - 3 - methyl - pyridinem.

120 *♦ φφ · φφ • φ φ»· ΦΦΦ φ φφφφ · φ • φφ φ φφφφ · φ φ φφφφφφφ φφ φ φφ φ

Příklad 89

- {2 - [(5 - chlor - pyrimidin - 4 - ylamin) - methyl] - 3 methyl - pyridin - 4 - ylsulfanyl} - ethylester kyseliny methansulfonové

- {2 - [(5 - chlor - pyrimidin - 4 - ylamin) - methyl] - 3 methyl - pyridin - 4 - yloxy} - ethanol (3 g; 10,11 mmol) se rozpustí ve směsi dichlormethanu (30 ml) a pyridinu (1,2 g; 15,17 mmol). Do směsi se přidá anhydrid kyseliny methansulfonové (2,64 g; 15,17 mmol). Směs se jednu hodinu míchá a potom se do ní nalije 100 ml vody. Přidáním roztoku NaHCO₃ se pH upraví na 8. Směs se extrahuje třikrát 30 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou (5 χ 20 mi) a zkoncentrují ve vakuu. Vyluhováním surového produktu v diethyletheru se získá žádaná sloučenina (3,31 g, 88%).

• ·· 4· 4 ·· ···· 4 4 4 4 · · • · 4 4 · 4 ·· • 4 4 4 4444444 4 • · · · · · * ······· ·· 4 «· »

121

Příklad 90 hydrochlorid 2 - chlormethyl - 4 - (furan - 2 ylmethylsulfanyl) - 3 - methyl - pyridinu

Příklad 90a

- (furan - 2 - ylmethylsulfanyl) - 2,3 - dimethyl - pyridin - N - oxid

V atmosféře dusíku se v 8 I vody rozpustí 4 - chlor - 2,3 dimethyl - pyridin - N - oxid (1200 g; 7,61 mol), furfurylmerkaptan (790 ml; 7,58 mol) a hydroxid sodný (365 g; 9,12 mol). Směs se 8 hodin míchá při 65°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se surový produkt odfiltruje a usuší ve vakuu za zisku žádané sloučeniny (1493 g, 83%).

Příklad 90b hydrochlorid 2 - chlormethyl - 4 - (furan - 2 ylmethylsulfanyl) - 3 - methyl - pyridinu

Sloučenina se připraví obdobným způsobem jako v příkladech

71b a 71c. Výchozí sloučeninou je 4 - (furan - 2 ylmethylsulfanyl) - 2,3 - dimethyl - pyridin - N - oxid.

0

122

Komerční využití

Vynikající účinnost sloučenin vzorce (I) a jejich solí proti helikobakteru dává možnost využití těchto sloučenin v humánní medicíně jako účinných látek při léčbě onemocnění vyvolaných helikobakterem.

Vynález se tedy zabývá způsobem léčby savců, zvláště lidí, jejichž onemocnění je způsobeno helikobakterem. Způsob léčby spočívá v podávání terapeuticky účinného a farmakologicky přijatelného množství jedné nebo více sloučenin vzorce (I) a nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.

Vynález se zabývá sloučeninami vzorce (I) a jejich farmakologicky přijatelnými solemi, které se používají při léčbě nemocí způsobených helikobakterem.

Vynález se zabývá použitím sloučenin vzorce (I) a jejich farmakologicky přijatelných solí k výrobě léků určených pro léčbu onemocnění způsobených helikobakterem.

Vynález se dále zabývá léky určenými k léčbě onemocnění způsobenými helikobakterem, které obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce (I) a nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.

• · ·

123

Sloučeniny vzorce (I) jsou účinné proti kmenům helikobaktera, zejména proti kmenu Helicobacter pylori.

Léky podle vynálezu se vyrábějí způsoby známými v oboru.

V lécích jsou farmakologicky účinné sloučeniny vzorce (I) a jejich soli (= účinné sloučeniny) obsaženy buď samy o sobě, nebo v kombinaci s dalšími vhodnými ve farmakologii používanými pomocnými látkami. Léky mají formu například tablet, potahovaných tablet, kapslí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, ve kterých je účinná sloučenina obsažena v koncentraci 0,1 až 95 g/100 ml.

Výběr pomocných látek pro žádaný farmaceutický přípravek závisí na odborníkovi v oboru a jeho znalostech. Vedle rozpouštědel, gelizujících látek, látek používaných při výrobě tablet a dalších nosičů účinných sloučenin je možné použít také antioxidanty, dispergační prostředky, emulgační prostředky, odpěňovadla, aromatizační přísady, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, barviva nebo látky zvyšující biologickou dostupnost a látky komplexotvorné (např. cyklodextriny).

Účinné sloučeniny podle vynálezu se podávájí například parenterálně (např. nitrožilně) nebo s výhodou perorálně.

K dosažení požadovaného účinku se sloučeniny podle vynálezu podávají v celkové denní dávce 0,2 až 50, s výhodou 1 až 30 mg/kg hmotnosti rozděleně v několika jednotlivých dávkách, s výhodou ve 2 až 6 dávkách.

• · · ·»· 9» ·· · · · · · · * · • · · · · · « · • · · · · ···· 11 1 • · 119 11 ··· ···· ·· · fl· ·

124

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v pevně stanovené nebo volné kombinaci s látkami neutralizujícími kyselé žaludeční prostředí a nebo s látkami inhibujícími sekreci žaludeční kyseliny a nebo s látkami běžně používanými při léčbě infekce Helicobacter pylori.

Mezi látky neutralizující kyselé žaludeční prostředí patří například hydrogenuhličitan sodný nebo jiná antacida (jako je hydroxid hlinitý, hlinitan hořečnatý nebo magaldrát). Mezi látky inhibující sekreci žaludeční kyseliny patří například blokátory H₂ receptorů (např. cimetidin, ranitidin), inhibitory H⁺/K⁺ ATPázy (např. lanzoprazol, omeprazol, rabeprazol a zejména pantoprazol) a periferní anticholinergika (např. pirenzepin, telenzepin).

Mezi látky používané při léčbě infekce Helicobacterem pylori patří zejména antibiotika, jako je např. G penicilín, gentamycin, erythromycin, clarithromycin, azithromycin, nitrofurazon, tinidazol, nitrofurantoin, furazolidon, metronidazol nebo amoxycilin a dále alternativně soli bizmutu, jako je např. citrát bizmutitý.

• · • · ·

125

Biologické zkoušky

U sloučenin vzorce (I) byla zkoušena jejich účinnost proti Helicobacteru pylori. Zkouška byla provedena způsobem, který popsal Tomoyuki Iwahi a kol., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490 - 496. Při zkoušce byl použit Columbia agar (Oxoid) a růstová perioda trvala 4 dny. Pro každou sloučeninu byla stanovena přibližná hodnota MIC. Výsledky ukazuje tabulka A níže (čísla sloučenin v tabulce se shodují s čísly příkladů jednotlivých sloučenin uvedených v tomto textu v části Příklady provedení vynálezu).

99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • * 9 9 9 9 9 9 • Φ ·Φ ΦΦΦΦΦΦΦ φ • Φ ΦΦφ φ φ

ΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦ φ φφ φ

126

Tabulka Α

sloučenina číslo	přibližná MIC 50 (pg/ml)
4	< 0,1
5	< 0,1
6	< 0,1
7	< 0,1
8	< 0,1
9	< 0,1
10	<0,1
12	< 0,1
15	< 0,1
16	< 0,1
17	< 0,1
18	< 0,1
19	< 0,1
20	< 0,1
22	< 0,1
23	< 0,1
24	< 0,1
27	< 0,1
28	< 0,1
29	< 0,1
30	< 0,1
31	< 0,1
32	< 0,1
33	< 0,1
34	< 0,1

·« φ

35	< 0,1
36	< 0,1
37	< 0,1
38	< 0,1
39	< 0,1
40	< 0,1
41	< 0,1
42	< 0,1
43	< 0,1
44	< 0,1
45	< 0,1
46	< 0,1
47	< 0,1
48	< 0,1
49	< 0,1
50	< 0,1
51	< 0,1
52	< 0,1
53	< 0,1
54	< 0,1
55	< 0,1
56	< 0,1
57	< 0,1
58	< 0,1
59	< 0,1
60	< 0,1

zastupuje

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ·* «

   128 fV

   1. Deriváty pyridin - aminomethyl - pyridinu obecného vzorce

   R1, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlících nebo halogen;

   R4 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

   R5 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

   R6 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

   R7 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo halogen;

   R8 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo halogen;

   R9 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

   A je alkylenová skupina o 1 až 7 uhlících, alkenylenová skupina o 2 až 7 uhlících, cykloalkylenová skupina o 3 až

   7 uhlících nebo fenylenová skupina;

   G je vodík, hydroxylová skupina, alkylová skupina o 1 až 7 uhlících, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je ♦ «« ·· · · « · 9 9 9 • · · · · « · « • * · * 9 9999 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9

   999 9999 99 · ·«

   129 zcela nebo z větší části substituována fluorem, alkenylová skupina o 2 až 7 uhlících, cykloalkyová skupina o 3 až 7 uhlících, mono- nebo dialkylkarbamoylová skupina o 1 až 4 uhlících, mononebo dialkylthiokarbamoylová skupina o 1 až 4 uhlících, N-1-4C-alkyl-N'-kyanoamidinový zbytek, 1-N-1-4Calkylamino-2-nitroethylenový zbytek, N-2-propynyl-N'kyanoamidinový zbytek, aminosulfonylamidinový zbytek, skupina -N(R10)R11, část molekuly vzorce (I) navázaná na skupinu A (včetně X a přes X), glukopyranosidový zbytek nebo cyklický nebo bicyklický systém, který není substituován, nebo je substituován skupinami R12 a R13, přičemž tento systém je vybrán ze skupiny, do které patří: benzen, naftalen, furan, thiofen, pyrrol, oxazol, oxazolin, oxazolidinon, izoxazol, thiazol, thiazolin, izothiazol, imidazol, imidazolin, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, thiadiazol - 1- oxid, oxadiazol, pyridin, pyridin - N - oxid, pyrimidin, halopyrimidin, piperidin, triazin, pyridon, benzimidazol, imidazopyridin, benzothiazol, benzoxazol, chinolin a imidazopyridazin, kde

   R10 je alkylová skupina o 1 až 7 uhlících, cykloalkylová skupina o 3 až 7 uhlících nebo Ar - alkylová skupina o 1 až 4 uhlících a

   R11 je alkylová skupina o 1 až 7 uhlících, cykloalkylová skupina o 3 až 7 uhlících nebo Ar - alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, • ·* ·» φ ·

   9 9

   9 9

   9 9

   999 9999 ·· «

   9 9 9 • · · · • · ··«· 9

   9 9 9

   99 9

   130

   Ar je fenylový, furylový, naftylový, tetrahydronaftylový zbytek nebo fenylový zbytek, který je substituovaný skupinami R14, R15 a R16, nebo kde

   R10 a R11 jsou spojeny atomem dusíku a vytvářejí tak spolu nesubstituovaný nebo substituovaný 5-ti nebo 6-ti členný kruhový heterocyklický (bicyklický) systém, který je jedním ze skupiny, do které patří pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin, indolin, 1,2,3,4 tetrahydrochinolin a 1,2,3,4 - tetrahydroizochinolin, kde • substituovaný pyrrolidinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, do které patří alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkylkarbonyloxylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxyalkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová a karboxylová skupina;

   • substituovaný piperidinový zbytek je substituován jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, do které patří alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxyalkylová skupina o 1 až 4 uhlících, fenylová nebo fenylalkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je substituována skupinami R14, R15 a R16, benzoylová skupina, benzoylová skupina substituovaná halogenem a karboxylová skupina;

   ·· φ · φφ φ • φ φ • φ φ · • · φ φφφφ φφφ φφ φ φφ

   Α Φ Φ

   Φ Φ

   Φ Φ Φ

   Φ Φ

   ΦΦ Φ

   131 • substituovaný piperazinový zbytek může být substituován na 2., 3., 5., nebo 6. místě alkylovou skupinou o 1 až 4 uhlících a na 4. místě může být substituován jednou z těchto skupin: alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, cykloalkylová skupina o 3 až 7 uhlících, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkylová skupina, 14C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkylová skupina a karbamoylová skupina;

   • substituovaný morfolinový zbytek je substituován jednou nebo dvěma stejnými nebo různými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících;

   • substituovaný thiomorfolinový zbytek je substituován jednou nebo dvěma stejnými nebo různými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících nebo karboxylovou skupinou;

   • substituovaný indolin-1-ylový zbytek může být substituován na 2. a nebo 3. místě karboxylovou skupinou nebo jednou nebo dvěma stejnými nebo různými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících a dále může být substituován v benzenové části jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny sestávající z alkylové skupiny o 1 až 4 uhlících, halogenu a nitroskupiny;

   • substituovaný 1,2,3,4 - tetrahydrochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny sestávající z alkylové skupiny o 1 až 4 uhlících, alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 4 uhlících a halogenu;

   • · ···· · ·

   132 • substituovaný 1,2,3,4 - tetrahydrochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny sestávající z alkylové skupiny o 1 až 4 uhlících, karboxylové skupiny a fenylové skupiny,

   R12 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen, nitroskupina, guanidinová skupina, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících substituovaná skupinou R17, fenylová skupina substituovaná skupinami R14, R15 a R16 nebo skupina -N(R18)R19,

   R13 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen nebo trifluormethylová skupina,

   R14 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkylkarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen, trifluormethylová skupina, alkylamino skupina o 1 až 4 uhlících nebo nitroskupina,

   R15 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen nebo nitroskupina, a

   R16 je vodík nebo trifluormethylová skupina,

   R17 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, pyridinylová skupina nebo skupina -N(R18)R19, kde • · • · • · ·· ·

   133

   R18 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo skupina -CO-R20a

   R19 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, nebo kde

   R18 a R19 jsou spolu spojeny společným atomem dusíku a tvoří tak piperidinový nebo morfolinový zbytek,

   R20 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících,

   X je O (kyslík), N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, NH nebo S,

   Y je O (kyslík), N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, NH, S, 1,4-piperazinylenová nebo 1,4-piperidinylenová skupina,

   Z je O (kyslík), N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, NH nebo S nebo CO, m je číslo od 1 do 7, n je číslo od 0 do 4, t je číslo 0, 1 nebo 2 a u je číslo 0 nebo 1, nebo jejich soli.
2. 2. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde

   R1, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlících nebo halogen;

   R4 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

   R5 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

   R6 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

   R7 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo halogen;

   • ·

   134

   R8 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo halogen;

   R9 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

   A je alkylenová skupina o 1 až 7 uhlících, alkenylenová skupina o 2 až 7 uhlících, cykloalkylenová skupina o 3 až 7 uhlících nebo fenylenová skupina;

   G je vodík, alkylová skupina o 1 až 7 uhlících, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je zcela nebo z větší části substituována fluorem, alkenylóvá skupina o 2 až 7 uhlících, cykloalkyová skupina o 3 až 7 uhlících, mono nebo dialkylkarbamoylová skupina o 1 až 4 uhlících, mono- nebo dialkylthiokarbamoylová skupina o 1 až 4 uhlících, N-1-4C-alkyl-N'-kyanoamidinový zbytek, 1-N1-4C-alkylamino-2-nitroethylenový zbytek, N-2propynyl-N'-kyanoamidinový zbytek, aminosulfonylamidinový zbytek, skupina -N(R10)R11, část molekuly vzorce (I) navázaná na skupinu A (včetně X a přes X) nebo cyklický nebo bicyklický systém, který není substituován, nebo je substituován skupinami R12 a R13, přičemž tento systém je vybrán ze skupiny, do které patří: benzen, naftalen, furan, thiofen, pyrrol, oxazol, oxazolin, izoxazol, thiazol, thiazolin, izothiazol, imidazol, imidazolin, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, thiadiazol—1 -oxid, oxadiazol, pyridin, pyridin-N-oxid, pyrimidin, halopyrimidin, piperidin, triazin, pyridon, benzimidazol, imidazopyridin, benzothiazol, benzoxazol, chinolin a imidazopyridazin, kde • 9 • · * « 9 9 9 · · • 9 999· ··

   9 9 99 999999· ·

   9 9 9 · 9 9 9 • 999999 ·· · ··

   135

   R10 je alkylová skupina o 1 až 7 uhlících, cykloalkylová skupina o 3 až 7 uhlících nebo Ar-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících a

   R11 je alkylová skupina o 1 až 7 uhlících, cykloalkylová skupina o 3 až 7 uhlících nebo Ar-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, kde

   Ar je fenylový, furylový, naftylový, tetrahydronaftylový zbytek nebo fenylový zbytek, který je substituován skupinami R14, R15 a R16, nebo kde

   R10 a R11 jsou spojeny atomem dusíku a vytvářejí tak spolu nesubstituovaný nebo substituovaný 5-ti nebo 6- ti členný kruhový heterocyklický (bicyklický) systém, který je jedním ze skupiny, do které patří pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin, indolin, 1,2,3,4tetrahydrochinolin a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, kde • substituovaný pyrrolidinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, do které patří alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkylkarbonyloxylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxyalkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová a karboxylová skupina;

   • substituovaný piperidinový zbytek je substituován jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými • ·

   136 substituenty ze skupiny, do které patří alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxyalkylová skupina o 1 až 4 uhlících, fenylová nebo fenylalkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je substituována skupinami R14, R15 a R16, benzoylová skupina, benzoylová skupina substituovaná halogenem a karboxylová skupina;

   • substituovaný piperazinový zbytek může být substituován na 2., 3., 5., nebo 6. místě alkylovou skupinou o 1 až 4 uhlících a na 4. místě může být substituován jednou z těchto skupin: alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, cykloalkylová skupina o 3 až 7 uhlících, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkylová skupina, 14C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkylová skupina a karbamoylová skupina;

   • substituovaný morfolinový zbytek je substituován jednou nebo dvěma stejnými nebo různými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících;

   • substituovaný thiomorfolinový zbytek je substituován jednou nebo dvěma stejnými nebo různými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících nebo karboxylovou skupinou;

   • substituovaný indolin-1 -ylový zbytek může být substituován na 2. a nebo 3. místě karboxylovou skupinou nebo jednou nebo dvěma stejnými nebo různými alkylovými skupinami o 1 až 4 uhlících a dále může být substituován v benzenové části jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny • ·

   137 sestávající z alkylové skupiny o 1 až 4 uhlících, halogenu a nitroskupiny;

   • substituovaný 1,2,3,4-tetrahydrochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny sestávající z alkylové skupiny o 1 až 4 uhlících, aikoxykarbonyiové skupiny o 1 až 4 uhlících a halogenu;

   • substituovaný 1,2,3,4-tetrahydrochinolinový zbytek je substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny sestávající z alkylové skupiny o 1 až 4 uhlících, karboxylové skupiny a fenylové skupiny,

   R12 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen, nitroskupina, guanidinová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících substituovaná skupinou R17, fenylová skupina substituovaná skupinami R14, R15 a R16 nebo skupina -N(R18)R19,

   R13 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen nebo trifluormethylová skupina,

   R14 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, alkylkarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen, trifluormethylová skupina, alkylamino skupina o 1 až 4 uhlících nebo nitroskupina,

   9 ·

   9999· 9 ·

   138

   R15 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, halogen nebo nitroskupina, a

   R16 je vodík nebo trifluormethylová skupina,

   R17 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo skupina -N(R18)R19, kde

   R18 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo skupina -CO-R20a

   R19 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, nebo kde

   R18 a R19 jsou spolu spojeny společným atomem dusíku a tvoří tak piperidinový nebo morfolinový zbytek,

   R20 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících,

   X je O (kyslík), N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo NH nebo S,

   Y je O (kyslík), N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, NH,

   S, 1,4-piperazinylenová nebo 1,4-piperidinylenová skupina,

   Z je O (kyslík), N -alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, NH nebo S nebo CO, m je číslo od 1 do 7, n je číslo od 0 do 4, t je číslo 0 nebo 1 a u , je číslo 0 nebo 1, nebo jejich soli.

   • fl

   139
3. 3. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

   R2 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

   R3 je halogen;

   R4 je vodík;

   R5 je vodík;

   R6 je vodík;

   R7 je alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo halogen;

   R8 je vodík;

   R9 je vodík;

   A je alkylenová skupina o 1 až 7 uhlících;

   G je vodík, hydroxylová skupina, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, která je zcela nebo z větší části substituována fluorem, skupina -N(R10)R11, glukopyranosidový zbytek nebo cyklický systém, který není substituován, nebo je substituován skupinami R12 a R13, přičemž tento systém je vybrán ze skupiny, do které patří: benzen, furan, thiofen, oxazol, oxazolin, oxazolidinon, thiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pyridin, pyrimidin, chlorpyrimidin, piperidin a imidazopyridazin, kde

   R10 a R11 jsou spojeny atomem dusíku a vytvářejí tak spolu nesubstituovaný nebo substituovaný 5-ti nebo 6-ti členný kruhový heterocyklický (bicyklický) systém, který je jedním ze skupiny, do které patří pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin a 1,2,3,4tetrahydroizochinolin, kde • substituovaný piperazinový zbytek je substituován na
4. 4. místě alkylovou skupinou o 1 až 4 uhlících nebo karbamoylovou skupinou, φφ · φ φ φ φ φ

   ΦΦΦ

   140

   R12 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina, halogen, nitroskupina, karboxylové skupina, fenylová skupina substituovaná skupinami R14, R15 a R16, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících substituovaná skupinou R17 nebo alkoxykarbonylová skupina o 1 až 4 uhlících,

   R13 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících,

   R14 je vodík, alkylová skupina o 1 až 4 uhlících, hydroxylová skupina nebo alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících,

   R1 5 je vodík, a

   R16 je vodík,

   R17 je pyridinylový zbytek,

   X je O (kyslík), N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo S,

   Y je O (kyslík), S nebo 1,4-piperazinylenová skupina,

   Z je O (kyslík), NH nebo S, m je číslo od 1 do 4, n je číslo od 0 do 2, t je číslo 0, 1 nebo 2 a u je číslo 0 nebo 1, nebo jejich soli.

   4. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde

   R1 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

   R2 je vodík nebo alkylová skupina o 1 až 4 uhlících;

   R3 je chlor;

   R4 je vodík;

   R5 je vodík;

   R6 je vodík;

   ·· • · • ···· ·· · • · · • · · · • · · · · · ·· ·

   141

   R7 je alkylóvá skupina o 1 až 4 uhlících nebo chlor;

   R8 je vodík;

   R9 je vodík;

   A je alkylenová skupina o 1 až 4 uhlících;

   G je vodík, alkylóvá skupina o 1 až 4 uhlících, která je zcela nebo z větší části substituována fluorem, skupina N(R10)R11 nebo cyklický systém, který není substituován, nebo je substituován skupinami R12 a R13 přičemž tento systém je vybrán ze skupiny, do které patří: furan, thiofen, oxazolin, oxazolidinon, imidazol, pyridin, pyrimidin, chlorpyrimidin a piperidin, kde

   R10 a R11 jsou spojeny atomem dusíku a vytvářejí tak spolu piperazin nebo 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinový zbytek,

   R12 je vodík, alkylóvá skupina o 1 až 4 uhlících, nitroskupina, fenylová skupina substituovaná skupinami R14, R15 a R16 nebo alkylóvá skupina o 1 až 4 uhlících substituovaná skupinou R17,

   R13 je vodík nebo alkylóvá skupina o 1 až 4 uhlících,

   R14 je vodík nebo alkoxylová skupina o 1 až 4 uhlících,

   R15 je vodík, a

   R16 je vodík,

   R17 je pyridinylový zbytek,

   X je O (kyslík), N-alkylová skupina o 1 až 4 uhlících nebo S,

   Y je O (kyslík), S nebo 1,4-piperazinylenová skupina,

   Z je O (kyslík), NH nebo S, m je číslo od 1 do 4, n je číslo od 0 do 2, t je číslo 0 nebo 1 a φφ φφ φ φ φφφφ • φ φ φφφφφ φ φφφ φφφφφ φφ * φφ φ

   142 ιι je číslo 0 nebo 1, nebo jejich soli.
5. 5. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je S a Y je S, t je číslo 1 a u je číslo 0.
6. 6. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je S a Y je 1,4-piperazinylenová skupina, t je číslo 1 a u je číslo 0.
7. 7. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde A je alkylenová skupina o 2 až 7 uhlících, X je O (kyslík) a Y je S, t je číslo 1 a u je číslo 0.
8. 8. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, která je jednou z těchto sloučenin: (5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-{3methyl-4-[2-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl)-ethoxy]-pyridin-2ylmethyl}-amin; (5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-(3methyl-4-{2-[2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)ethylsulfanyl]-ethoxy}-pyridin-2-ylmethyl)-amin; (5-chlor-2,6dimethylpyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{3-[2-(2-methyl-5nitro-imidazol-1-yl)-ethylsulfanyl]-propoxy}-pyridin-2ylmethyl)-amin; (5-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-(3methyl-4-{2-[2-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl)-ethoxy]ethy Is u If a ny I}-py rid i n—2—y I methy I)—am i n; (5-chlor-2,6dimethylpyrimidin-4-yl)-{3-methyl-4-[3-(pyridin-2ylmethylsulfanyl)-propylsulfanyl]-pyridin-2-ylmethyl}-amin a (5-chlor-pyrimidin-4-yl)-(3-methyl-4-{2-[2-(2-methyl-5·· · • · · φ ···· · ·

   143 η itro—i m id azo I—1 —y I)—ethy Is u Ifany l]-ethoxy}-pyrid ϊ η—2— ylmethyl)-amin nebo jejich soli.
9. 9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce (I) podle nároku 1 a nebo její farmakologicky přijatelné soli spolu s vhodnými pomocnými látkami.
10. 10. Použití sloučenin vzorce (I) podle nároku 1 a nebo jejich farmakologicky přijatelných solí v léčbě helikobakterové infekce.