CN105622599B - 一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑取代苄硫基‑5‑(4,6‑二甲基嘧啶‑2‑)硫甲基‑1,3,4‑噻二唑类化合物及其应用，该类化合物制备方法简单，后处理方便，本发明得到的化合物作为灰葡萄孢菌、尖孢镰刀菌、真菌尖孢炭疽菌、草莓炭疽病、胶孢炭疽菌的杀菌剂的应用，均有明显的药效。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑
类化合物及其应用。
背景技术
作为含氮杂环体系中的一员，嘧啶类化合物具有广泛的生物活性，如杀虫(Chem.Res. Chin. Univ., 2002, 18(4): 481)、除草(Pestic. Biochem. Physiol., 2001, 70(2): 86)、杀菌(J. Chem. Inf. Model., 2007, 47(6): 2335)、除草(Pestic. Scf.1990, 29(3): 341)等活性，在新农药创制中起到重要作用。硫醚结构类化合物在农药和医药领域也具有广泛的应用，如杀虫(US 4206235, 1980-06-03)、抗肿瘤(Chin. J. Struct.Chem., 2003, 22: 411)、抗病毒(Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 811)等活性。同时，1,3,4-噻二唑类衍生物也具有广谱的生物活性，如杀虫(Chin. J. Appl. Chem., 1999, 16(5): 53)、除草(Chin. J. Org. Chem., 2008, 28: 1199)及杀菌(J. Sci. Ind. Res.,2001, 60(7): 601)等活性，并且部分1,3,4-噻二唑类化合物已成功商品化，如除草剂丁硫咪唑酮、杀菌剂叶青双等。鉴于嘧啶、硫醚及1,3 ,4-噻二唑类化合物均具有良好活性，利用活性亚结构拼接方法设计合成兼具三者结构的新型含嘧啶和硫醚的噻二唑类化合物，有望具有较好的生物活性。
本发明设计并合成的系列2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物，其结构以及生物活性研究均未见有文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物及其用途。
所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物，其特征在于其结构如式（I）所示：
式（I）中，苯环上的H被取代基Rn单取代、多取代或不被取代，n为0~5的整数，n表示苯环上取代基R的个数，n=0时，表示苯环上的H不被取代，n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代，n=2~5时，表示苯环上的H被取代基Rn多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同，所述取代基R为C1~C4的烷基、烷氧基、卤素或氰基，所述卤素为F、Cl、Br或I。
所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物，其特征在于所述取代基Rn中的n=1~2。
所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物，其特征在于取代基R为C1~C4的烷基、甲氧基、F、Cl、Br或氰基。
所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物，其特征在于取代基R为甲基、叔丁基、氰基、F、Cl、Br或甲氧基。
所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物，其特征在于所述取代基Rn为间甲基、对叔丁基、邻氯、间氯、对氯、2,4-二氯、3,5-二氯、邻氟、间氟、对氟、对溴、对甲氧基、间氰基或对氰基。
本发明还提供所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物的制备方法，所述方法为：如式（Ⅱ）所示的5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇与如式（Ⅲ）所示的取代苄基氯类化合物在碳酸钾的乙醇水溶液中进行亲核取代反应，TLC监测至反应结束后，反应液分离纯化制得如式（I）所示的2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物；
式（III）中，苯环上的H被取代基R取代或不被取代，所述取代基R为烷基、烷氧基、氰基或卤素中的一种或两种以上的组合，所述卤素为F、Cl、Br或I；
所述如式（Ⅱ）所示的5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇、如式（III）所示的取代苄基氯类化合物的投料物质的量之比为1 : 1.0~1.3 ；优选为1 :1.0~1.1。
本发明采用薄层色谱（TLC）法监测反应完成情况，反应时间通常为3~12小时。具体反应时间与反应物有关。
本发明所述反应液分离纯化的方法为：反应结束后，反应液抽滤去除碳酸钾，残余物用重结晶溶剂重结晶制得如式（I）所示的2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物。
所述重结晶溶剂优选为乙醇、乙酸乙酯、正己烷、石油醚中的一种或两种以上的混合液。
本发明所述如式（Ⅱ）所示的5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的合成方法如下：
将KOH、2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酰肼投入反应烧瓶中，缓慢滴加CS2，滴加完毕，室温下搅拌5 h后，再加入20 mL浓硫酸，搅拌下缓慢加入0.014 mol 2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酰肼基二硫代甲酸钾，待固体全部溶解后室温再搅拌2 h，将混合液缓慢倒入冰水中并搅拌，得5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇，白色固体，收率84%，熔点171~172 ℃, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.80 (s, 1H), 4.78 –4.38 (m, 2H), 2.44 (s, 6H) 。
本发明还提供了所述的2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物作为杀菌剂的应用。
所述的应用，其特征在于所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物作为灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)、尖孢镰刀菌（Fusarium oxysporum）、真菌尖孢炭疽菌(Colletrotichum acutatum)、草莓炭疽病（Colletotrichum fragariae）、胶孢炭疽菌（C. Gloeosporioides）的的杀菌剂的应用。
所述的应用，其特征在于所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物作为真菌尖孢炭疽菌的杀菌剂的应用，其结构式如式（1）所示，取代基Rn为间氯、邻氟或间氟，或苯环上的H不被取代。
所述的应用，其特征在于所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物作为草莓炭疽病的杀菌剂的应用，其结构式如式（1）所示，取代基Rn为间氯、邻氟或间氟，或苯环上的H不被取代。
所述的应用，其特征在于所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物作为胶孢炭疽菌的杀菌剂的应用，其结构式如式（1）所示，取代基Rn为间氯或间氟，或苯环上的H不被取代。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明提供了一类新型的2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物，该类化合物制备简单，表现出较好的抑菌活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 衍生物7a（苯环无取代，n=0）的合成
4,6-二甲基嘧啶-2-硫醇参考文献(Aust. J. Chem., 2007, 60: 120)方法合成：将硫脲(19 g，0.25 mol)、乙酰丙酮(25.8 mL，0.25 mol)、125 mL乙醇，溶液呈无色，水浴加热回流2 h，稍冷后，用滴液漏斗滴加33.5 mL 浓盐酸，继续加热回流1 h，TLC检测反应结束，放置过夜。有黄色细小晶体析出，过滤、脱溶，将晶体用40 mL水加热溶解，溶解后用10%的NaOH溶液调节pH≈7，放置室温下冷却、抽滤、水洗、真空干燥得4,6-二甲基嘧啶-2-硫醇：浅黄色针状晶体，收率 80.22%，熔点 209~211 ℃ ( 文献值为 210 ℃)。
乙基 2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酸酯参考文献(化学试剂, 2014, 36(7): 594)方法合成：将 4,6-二甲基嘧啶-2-硫醇(10.0 g，0.071 mol)、氯乙酸乙酯(10.75mL，0.086 mol)，以碳酸钾(11.8 g，0.086 mol)为缚酸剂在100 mL丙酮中加热回流反应，待反应完毕，用CH2Cl2 萃取得乙基 2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酸酯：浅黄色稠状液体，收率95%。
2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酰肼参考文献(Bio. Med. Chem., 2014,22: 5378)方法合成：将乙基 2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酸酯溶解在无水乙醇中，室温下滴加85%的水合肼(10.5 g ，0.213 mol)，滴加完毕后升温至回流，TLC检测反应进程，待反应完毕，反应物冷却至室温，减压除去溶剂后、经洗涤、抽滤和干燥、重结晶得2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酰肼;白色固体，收率92%，熔点122~124 ℃。
将KOH、2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酰肼投入反应烧瓶中，缓慢滴加CS2，滴加完毕，室温下搅拌5 h后，再加入20 mL浓硫酸，搅拌下缓慢加入0.014 mol 2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酰肼基二硫代甲酸钾，待固体全部溶解后室温再搅拌2 h，将混合液缓慢倒入冰水中并搅拌，得5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇，白色固体，收率84%，熔点171~172 ℃, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.80 (s, 1H), 4.78-4.38 (m, 2H), 2.44 (s, 6H) 。
将5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中加入25 mL单口烧瓶中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的苄氯5.25 mmol于室温下搅拌反应，随着反应不断进行, 不溶于水的目标产物析出，即衍生物7a。熔点54~55℃，收率84.3%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3)δ: 7.43-7.37 (m, 2H, Ar-H), 7.32-7.26 (m, 3H, Ar-H), 6.78(s, 1H, CH), 4.71 (s, 2H,CH2), 4.53 (s, 2H,CH2), 2.44 (s, 6H, (CH3)2)；IR (KBr)ν: 3019, 2990, 1580, 1531, 1268, 1058 cm-1。
实施例2 衍生物7b（Rn=邻氯）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的邻氯苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌，随着反应不断进行, 不溶于水的目标产物析出，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7b。熔点116℃，收率86.3%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3)δ: 7.54 (dd, J=7.1, 2.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.37 (dd, J =7.5,1.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.27-7.15 (m, 2H, Ar-H), 6.77 (s, 1H, CH), 4.70 (s, 2H,CH2), 4.65 (s, 2H,CH2), 2.44 (s, 6H, (CH3)2)；IR (KBr)ν: 3060, 2994, 1582,1535, 1269, 1066 cm-1。
实施例3 衍生物7c（Rn=间氯）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的间氯苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌反应，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7c。熔点85-88℃，收率79.6%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3)δ: 7.39 (s, 1H, Ar-H), 7.30-7.14 (m, 3H, Ar-H), 6.77 (s,1H, CH), 4.70 (s, 2H,CH2), 4.48 (s, 2H,CH2), 2.43 (s, 6H, (CH3)2)；IR (KBr)ν:3056, 2913, 1585, 1499, 1265, 1008 cm-1。
实施例4 衍生物7d（Rn=对氯）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的对氯苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌反应，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7d。熔点90~91℃，收率87.5%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3)δ: 7.39-7.29 (m, 2H, Ar-H), 7.28-7.24 (m, 2H, Ar-H), 6.77(s, 1H, CH), 4.69 (s, 2H,CH2), 4.46 (s, 2H,CH2), 2.43 (s, 6H, (CH3)2) ；IR(KBr)ν: 3051, 2917, 1583, 1480, 1266, 1078 cm-1。
实施例5 衍生物7e（Rn=2,4-二氯）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的2,4-二氯苄基氯（5.25mmol）于室温下搅拌，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7e。熔点125~126℃，收率89.7%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3)δ: 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.39 (d, J=2.1 Hz, 1H,Ar-H), 7.17 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H, Ar-H), 6.78 (s, 1H, CH), 4.70 (s, 2H,CH2), 4.61 (s, 2H,CH2), 2.44 (s, 6H, (CH3)2)；IR (KBr)ν: 3059, 2996, 1582,1534, 1270, 1071 cm-1。
实施例6 衍生物7f（Rn=对溴）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的对溴苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌反应，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7f。熔点92~93℃，收率88.6%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3) δ: 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.29-7.27 (m, 2H, Ar-H), 6.78 (s, 1H, CH), 4.70 (s, 2H,CH2), 4.46 (s, 2H,CH2), 2.44 (s, 6H,(CH3)2); IR (KBr)ν: 3060, 2933, 1578, 1483, 1271, 1007 cm-1。
实施例7 衍生物7g（Rn=对叔丁基）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的4-叔丁基苄基氯（5.25mmol）于室温下搅拌反应，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7g。熔点71~75℃，收率75.8%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3)δ: 7.44-7.24 (m, 4H, Ar-H), 6.78 (s, 1H, CH), 4.71 (s,2H,CH2), 4.51 (s, 2H,CH2), 2.44 (s, 6H, (CH3)2), 1.30 (s, 9H , C4H9); IR (KBr)ν: 2965, 2863, 1582, 1533, 1264, 1059 cm-1。
实施例8 衍生物7h（Rn=3,5-二氯）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的3,5-二氯苄基氯（5.25mmol）于室温下搅拌反应，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7h。熔点122~124℃，收率84.3%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3)δ: 7.50 (d, J=2.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H,Ar-H), 7.27 (d, J=2.1 Hz, 1H, Ar-H), 6.78 (s, 1H, CH), 4.70 (s, 2H,CH2), 4.45(s, 2H,CH2), 2.43 (s, 6H , (CH3)2)；IR (KBr)ν: 3043, 2986, 1581, 1535, 1271,1029 cm-1。
实施例9 衍生物7i（Rn=邻氟）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的邻氟苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌反应，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7i。熔点78~81℃，收率90.1%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3)δ: 7.46 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.27-7.19 (m,1H, Ar-H), 7.18-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.77 (s, 1H, CH), 4.70 (s, 2H,CH2), 4.55(s, 2H,CH2), 2.43 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)ν: 2984, 2894, 1585, 1529, 1248,1057 cm-1。
实施例10 衍生物7j（Rn=间氰基）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的间氰基苄基氯（5.25mmol）于室温下搅拌反应，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7j。熔点127~128℃，收率80.2%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3)δ: 7.72 (s, 1H, Ar-H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.55(d, J =7.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.42 (t, J =7.8 Hz, 1H, Ar-H), 6.79 (s, 1H, CH),4.70 (s, 2H,CH2), 4.54 (s, 2H,CH2), 2.45 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)ν: 3060,2994, 2226, 1580, 1534, 1272, 1062 cm-1。
实施例11 衍生物7k（Rn=对氰基）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的对氰基苄基氯（5.25mmol）于室温下搅拌反应，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7k。熔点129~131℃，收率87.5%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3)δ: 7.60-7.27 (m, 4H, Ar-H), 6.79 (s, 1H, CH), 4.69 (s,2H,CH2), 4.54 (s, 2H,CH2), 2.44 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)ν: 3064, 2982, 2222,1580, 1532, 1271, 1063 cm-1。
实施例12 衍生物7l（Rn=间甲基）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的间甲基苄基氯（5.25mmol）于室温下搅拌反应，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7l。熔点67~68℃，收率77.9%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3) δ: 7.28- 7.01 (m, 4H, Ar-H), 6.76 (s, 1H, CH), 4.68 (s,2H,CH2), 4.44 (s, 2H,CH2), 2.41 (s, 6H, (CH3)2), 2.29 (s, 3H,CH3) ; IR (KBr)ν:3015, 2913, 1587, 1266, 1057 cm-1。
实施例13 衍生物7m（Rn=对甲氧基）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的对甲氧基苄基氯（5.25mmol）于室温下搅拌反应，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7m。熔点83~84℃，收率80.1%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3)δ: 7.30-7.27 (m, 2H, Ar-H), 6.82-6.79 (m, 2H, Ar-H), 6.75(s, 1H, CH), 4.68 (s, 2H,CH2), 4.44 (s, 2H,CH2), 3.75 (s, 3H, CH3O), 2.41 (s,6H, (CH3)2) ; IR (KBr)ν: 3050, 2994, 1583, 1512, 1269, 1034 cm-1。
实施例14 衍生物7n（Rn=对氟）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的对氟苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌反应，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7n。熔点95~96℃，收率89.2%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3)δ: 7.34-7.31 (m, 2H, Ar-H), 6.93 (t, J =8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.76 (s, 1H, CH), 4.66 (s, 2H,CH2), 4.44 (s, 2H,CH2), 2.40 (s, 6H, (CH3)2); IR (KBr)ν: 3051, 2991, 1584, 1509, 1272, 1063 cm-1。
实施例15 衍生物7o（Rn=间氟）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的间氟苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌反应，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体，即衍生物物7o。熔点71~73℃，收率82.3%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(CDCl3) δ: 7.28-7.22 (m, 1H, Ar-H), 7.15 (d, J=7.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.10 (d, J =9.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.93 (td, J =8.4, 2.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.79(s, 1H, CH), 4.69 (s, 2H,CH2), 4.48 (s, 2H,CH2), 2.44 (s, 6H, (CH3)2) ; IR(KBr)ν: 3047, 2990, 1579, 1536, 1272, 1060 cm-1。
实施例16 杀菌活性测试
供试靶标：灰葡萄孢菌（Botrytis cinerea）、尖孢镰刀菌（Fusarium oxysporum）、真菌尖孢炭疽菌(Colletrotichum acutatum)、草莓炭疽病（Colletotrichum fragariae）、胶孢炭疽菌（C. Gloeosporioides），上述菌种保存于4~8℃冰箱内，试验前2~3d从试管斜面接种到培养皿内，适宜温度下培养，备用。恢复室培养条件：供试靶标及加样后靶标的培养温度为25±5℃，相对湿度为65±5%。
采用含药马铃薯琼脂培养基（PDA）法对实施例1～15合成的化合物及对照药剂戊菌唑进行了上述靶标病菌的杀菌活性测定，普筛浓度为50 μg/mL。
具体的，测试方法参照《农药生物活性评价SOP》。
灰葡萄孢菌、尖孢镰刀菌、真菌尖孢炭疽菌、草莓炭疽病和胶孢炭疽菌：参照生测标准方法NY/T1156.2-2006，采用含药培养基法：取各500 mg/L化合物药液2 mL，加入冷却至45℃的18 mL的PDA中，制成终浓度为50 mg/L的含药培养基平板。然后从培养好的试验病菌菌落边缘取6.5 mm直径菌丝块，移至含药培养基上，每处理4次重复。处理完毕，置于28℃的恒温生化培养箱中培养，4天后测量菌落直径，计算生长抑制率。
生长抑制率( % ) = [(空白对照菌落直径 – 处理菌落直径) / 空白对照菌落直径] × 100%；测试结果见表1。
表1 2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类
化合物的杀菌活性
从表1得出，本发明的化合物（I）对所有供试菌种均表现出一定的抑制活性；化合物7c（Rn=间氯）、7i（邻氟）、7o（Rn=间氟）对真菌尖孢炭疽菌的抑制率均在60%以上，其中7o的抑制率达到79.84%；化合物7c（Rn=间氯）、7i（邻氟）、7o（Rn=间氟）对草莓炭疽病抑制率均在50%以上，其中7o的抑制率达到73.46%；化合物7c（Rn=间氯）、7o（Rn=间氟）对胶孢炭疽菌的抑制率均在50%以上，其中7o的抑制率达到57.03%。
Claims (10)
1.一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物，其特征在于其结构如式(I)所示：
式(I)中，苯环上的H被取代基R单取代、多取代或不被取代，n为0～5的整数，n表示苯环上取代基R的个数，n＝0时，表示苯环上的H不被取代，n＝1时，表示苯环上的H被取代基R单取代，n＝2～5时，表示苯环上的H被取代基R多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同，所述取代基R为C1～C4的烷基、甲氧基、卤素或氰基，所述卤素为F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物，其特征在于所述取代基(R)n中的n＝1～2。
3.根据权利要求1所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物，其特征在于取代基R为C1～C4的烷基、F、Cl、Br或氰基。
4.根据权利要求1所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物，其特征在于取代基R为甲基、叔丁基、氰基、F、Cl或Br。
5.根据权利要求1所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物，其特征在于所述取代基(R)n为间甲基、对叔丁基、邻氯、间氯、对氯、2,4-二氯、3,5-二氯、邻氟、间氟、对氟、对溴、对甲氧基、间氰基或对氰基。
6.一种根据权利要求1所述的2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物作为灰葡萄孢菌、尖孢镰刀菌的杀菌剂的应用，其中取代基(R)n为间氟或对氟或苯环上的H不被取代。
7.一种根据权利要求1所述的2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物作为真菌尖孢炭疽菌、草莓炭疽病、胶孢炭疽菌的杀菌剂的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物作为真菌尖孢炭疽菌的杀菌剂的应用，其结构式如式(I)所示，取代基(R)n为间氯、邻氟或间氟，或苯环上的H不被取代。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物作为草莓炭疽病的杀菌剂的应用，其结构式如式(I)所示，取代基(R)n为间氯、邻氟或间氟，或苯环上的H不被取代。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物作为胶孢炭疽菌的杀菌剂的应用，其结构式如式(I)所示，取代基(R)n为间氯或间氟，或苯环上的H不被取代。
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