CN105585538B - 一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑取代苄硫基‑5‑(4,6‑二甲基嘧啶‑2‑)硫甲基‑1,3,4‑噁二唑类化合物及其应用，本发明公开的该类化合物制备方法简单、后处理方便，得到的该类化合物作为灰葡萄孢菌、尖孢镰刀菌、真菌尖孢炭疽菌、草莓炭疽病或胶孢炭疽菌的杀菌剂的应用，均表现出较好的抑菌活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物及其应用。
背景技术
作为含氮杂环体系中的一员，嘧啶类化合物具有广泛的生物活性，如杀虫(Chem.Res. Chin. Univ., 2002, 18(4): 481)、除草（Pestic. Biochem. Physiol., 2001, 70(2): 86）、杀菌(J. Chem. Inf. Model., 2007, 47(6): 2335)、除草(Pestic. Scf.1990, 29(3): 341)等活性，在新农药创制中起到重要作用。硫醚结构类化合物在农药和医药领域也具有广泛的应用，如杀虫(US 4206235, 1980-06-03)、抗肿瘤(Chin. J. Struct.Chem., 2003, 22: 411)、抗病毒(Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 811)等活性。同时，1,3,4-噁二唑类衍生物也具有广谱的生物活性，如杀虫(Chin. J. Org. Chem., 2005, 25(11): 1477)、除草(Mol. Divers., 2012, 16:251)及杀菌(Chin. J. Org. Chem., 2012,32: 2129)等活性，并且部分1,3,4-噁二唑类化合物已成功商品化，如杀虫剂噁虫酮(Org.Prep Proced., 2000, 32(3):26)、除草剂异噁草酮(US4855480, 1989-08-08)等。鉴于嘧啶、硫醚及1,3,4-噁二唑类化合物均具有良好生物活性，利用活性亚结构拼接方法设计合成兼具三者结构的新型含嘧啶和硫醚的噁二唑结构类化合物，有望具有较好的生物活性。
本发明设计并合成的系列2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物，其结构以及生物活性研究均未见有文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物及其应用。
所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物，其特征在于其结构如式（I）所示：
式（I）中，苯环上的H被取代基Rn单取代、多取代或不被取代，n为0-5的整数，n表示苯环上取代基R的个数，n=0时，表示苯环上的H不被取代，n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代，n=2-5时，表示苯环上的H被取代基Rn多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同，所述取代基R为C1-C4的烷基、烷氧基、氰基、卤素或硝基，所述卤素为F、Cl、Br或I。
所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物，其特征在于所述取代基Rn中的n=1-2。
所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物，其特征在于所述取代基R为C1~C4的烷基、甲氧基、F、Cl、Br或氰基。
所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物，其特征在于所述取代基R为甲基、叔丁基、氰基、F、Cl、Br或甲氧基。
所述的一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物，其特征在于所述取代基Rn为间甲基、对叔丁基、间氰基、对氰基、对甲氧基、邻氟、间氟、对氟、间氯、对氯、3,5-二氯、2,4-二氯或对溴。
本发明还提供所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物的制备方法，所述方法为：如式（Ⅱ）所示的5-((4,6-二甲基嘧啶-2-硫醚)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇与如式（Ⅲ）所示的取代苄基氯类化合物在碳酸钾的乙醇水溶液中进行亲核取代反应，TLC监测至反应结束后，反应液分离纯化制得如式（I）所示的2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物；
式（III）中，苯环上的H被取代基R取代或不被取代，所述取代基R为烷基、烷氧基、氰基或卤素中的一种或两种以上的组合，所述卤素为F、Cl、Br或I；
所述如式（Ⅱ）所示的5-((4,6-二甲基嘧啶-2-硫醚)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇、如式（III）所示的取代苄基氯类化合物的投料物质的量之比为1 : 1.0~1.3; 优选为1: 1.0~1.1。
本发明采用薄层色谱（TLC）法监测反应完成情况，反应时间通常为3~12小时。具体反应时间与反应物有关。
本发明所述反应液分离纯化的方法为：反应结束后，反应液抽滤去除碳酸钾，残余物用重结晶溶剂重结晶制得如式（I）所示的2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物。
所述重结晶溶剂优选为乙醇、乙酸乙酯、正己烷、石油醚中的一种或两种以上的混合液。
本发明所述如式（Ⅱ）所示的5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基硫代)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇可参考文献（Tetrahedron., 2005, 61(23): 5565）方法进行合成：在KOH 的强碱性条件下, 将产物2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酰肼与CS2在无水乙醇中加热回流可得到环化产物，TLC检测反应进程，待反应完毕，减压除去溶剂，得到固体，加水溶解，过滤除去不溶物，滤液用稀盐酸酸化pH=4-5，析出淡黄色固体，经抽滤、洗涤和干燥，制得粗产品，通过重结晶得目标产物。收率82%，熔点178~180℃, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.77(s, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.41 (s, 6H)。
该反应过程中投料顺序对产物有关键性的影响, 在试验中采用先将KOH 溶解在乙醇中, 然后加入2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酰肼, 待反应0.5 h后再加入过量的CS2 可得到较高收率的目标产物, 若改变投料顺序则可能会生成大量沉淀而影响反应的进行。
本发明还公开了一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物作为杀菌剂的应用。
所述的应用，其特征在于所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物作为灰葡萄孢菌、尖孢镰刀菌、真菌尖孢炭疽菌、草莓炭疽病或胶孢炭疽菌的杀菌剂的应用。
所述的应用，其特征在于所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物作为真菌尖孢炭疽菌的杀菌剂的应用，其结构式如式（1）所示，取代基Rn为邻氟、间氯、对氯、对氟或间氟，或苯环上的H不被取代。
所述的应用，其特征在于所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物作为草莓炭疽病的杀菌剂的应用，其结构式如式（1）所示，取代基Rn为对溴、邻氟、间氯或间氟，或苯环上的H不被取代。
所述的应用，其特征在于所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物作为胶孢炭疽菌的杀菌剂的应用，其结构式如式（1）所示，取代基Rn为邻氟、间氯、对氟或间氟，或苯环上的H不被取代。
本发明的2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物，其中苯环上的H不被取代的化合物，即化合物（I）对所有供试菌种均表现出一定的抑制活性。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明提供了一类新型的2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物，该类化合物制备简单，表现出较好的抑菌活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 衍生物Ia（苯环无取代，n=0）的合成
5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇可参考文献(Tetrahedron., 2005, 61(23): 5565)方法进行合成：将硫脲(19 g,0.25 mol)、乙酰丙酮(25.8 mL,0.25 mol)、125 mL乙醇，投入反应烧瓶，水浴回流2h，稍冷却，用漏斗滴加33.5mL浓盐酸，继续回流加热，得黄色晶体过滤、脱溶、加热溶解，溶解后用10%的NaOH溶液调节pH≈7，放置室温下冷却，得4,6-二甲基嘧啶-2-硫醇：浅黄色针状晶体，收率80.22%，熔点209~211℃(文献值为 210 ℃)。
将4,6-二甲基嘧啶-2-硫醇(10.0 g,0.071 mol)、氯乙酸乙酯(10.75 mL,0.086mol)，碳酸钾(11.8 g,0.086 mol)为缚酸剂以及100 mL丙酮在250 mL烧瓶中加热回流反应，TLC检测反应进程，待反应完毕，冷却至室温，过滤除去无机物，产物用清水洗涤，用CH2Cl2 萃取，得乙基2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酸酯：浅黄色液体，收率95%。
将乙基2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酸酯溶解在无水乙醇中，室温下滴加85%的水合肼(10.5 g ，0.213 mol)，滴加完毕后升温至回流，TLC检测反应进程至结束，洗涤、抽滤和干燥，制得粗产品，通过重结晶得2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酰肼：白色固体，收率92%，熔点122~124 ℃。
将产物2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酰肼与CS2在无水乙醇中加热回流可得到环化产物，TLC检测反应进程，待反应完毕，减压脱溶、溶解、过滤，滤液用稀盐酸酸化pH=4-5，得5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇：淡黄色固体，收率82%，熔点178～180 ℃, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.77 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.41 (s,6H)。
将5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇5 mmol溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的苄氯5.25 mmol于室温下搅拌反应，最后经抽滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶后得到白色晶状固体。
实施例2 衍生物5a（Rn=对溴）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的对溴苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌反应，TLC检测反应至结束。反应产物经过滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶，得到白色晶状固体，即衍生物5a。熔点101~102℃，收率90.4%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.45-7.39 (m, 2H, Ar-H), 7.28 (d, J=2.0 Hz,1H, Ar-H), 7.27 (d, J=1.9 Hz, 1H, Ar-H), 6.75 (s, 1H, CH), 4.60 (s, 2H, CH2),4.36 (s, 2H, CH2), 2.40 (s, 6H, (CH3)2); IR (KBr)ν: 3060, 2970, 1544, 1470,1241, 1066 cm-1。
实施例3 衍生物5b（Rn=3,5-二氯）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇（5 mmol）的K2CO3水溶液，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的3,5-二氯苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌反应，TLC检测反应至结束。反应产物经过滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶，得到白色晶状固体，即衍生物5b。熔点91~92℃，收率84.3%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.36 (d, J=8.3Hz, 1H, Ar-H), 7.26 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H, Ar-H), 6.75 (s, 1H, CH), 4.60 (s,2H, CH2), 4.36 (s, 2H, CH2), 2.40 (s, 6H, (CH3)2);IR (KBr)ν: 3051, 2970, 1580,1478, 1262, 1008 cm-1。
实施例4 衍生物5c（Rn=间氰基）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的间氰基苄基氯（5.25mmol）于室温下搅拌，TLC检测反应至结束。反应产物经过滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶，得到白色晶状固体，即衍生物5c。熔点95~98℃，收率88.7%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.73 (s, 1H, Ar-H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.59–7.53 (m, 1H, Ar-H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H), 6.75 (s, 1H, CH),4.60 (s, 2H ,CH2), 4.43 (s, 2H ,CH2), 2.40 (s, 6H, (CH3)2) ;IR (KBr)ν: 3043,2990, 2227, 1590, 1474, 1263, 1008 cm-1。
实施例5 衍生物5d（Rn=对氰基）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的对氰基苄基氯（5.25mmol）于室温下搅拌反应，TLC检测反应至结束。反应产物经过滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶，得到白色晶状固体，即衍生物5d。熔点125~126℃，收率91.5%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 7.54 (d, J=8.3Hz, 2H, Ar-H), 6.76 (s, 1H, CH), 4.59 (s, 2H ,CH2), 4.43 (s, 2H ,CH2), 2.40(s, 6H, (CH3)2) ;IR (KBr)ν: 3051, 2917, 2226, 1582, 1486, 1267, 1017 cm-1。
实施例6 衍生物5e（Rn=2,4-二氯）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的2,4-二氯苄基氯（5.25mmol）于室温下搅拌，TLC检测反应至结束。反应产物经过滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶，得到白色晶状固体，即衍生物5e。熔点109~110℃，收率86.5%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.39 (d, J=2.1Hz, 1H, Ar-H), 7.16 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H, Ar-H), 6.75 (s, 1H, CH), 4.60 (s,2H,CH2), 4.47 (s, 2H,CH2), 2.40 (s, 6H, (CH3)2);IR (KBr)ν: 3060, 2969, 1579,1474, 1266, 1099 cm-1。
实施例7 衍生物5f（Rn=邻氟）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的邻氟苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌反应，TLC检测反应至结束。反应产物经过滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶，得到白色晶状固体，即衍生物5f。熔点54~55℃，收率91.4%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.47 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.32–7.28(m, 1H, Ar-H), 7.12–7.01 (m, 2H, Ar-H), 6.75 (s, 1H, CH), 4.61 (s, 2H,CH2),4.46 (s, 2H,CH2), 2.41 (s, 6H, (CH3)2) ;IR (KBr)ν: 3047, 2958, 1580, 1499,1266, 1000 cm-1。
实施例8 衍生物5g（Rn=间氯）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的间氯苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌反应，TLC检测反应至结束。反应产物经过滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶，得到白色晶状固体，即衍生物5g。熔点54-55℃，收率91.4%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.41 (d, J=1.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.31–7.28 (m,1H, Ar-H), 7.27–7.21 (m, 2H, Ar-H), 6.79 (s, 1H, CH), 4.62 (s, 2H,CH2), 4.40(s, 2H,CH2), 2.44 (s, 6H, (CH3)2);IR (KBr)ν:3051, 2917, 1583, 1480, 1266, 1078cm-1。
实施例9 衍生物5h（Rn=对氯）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的对氯苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌反应，TLC检测反应至结束。反应产物经过滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶，得到白色晶状固体，即衍生物5h。熔点94~95℃，收率90.7%。
该化合物的1H NMR和元素分析数据如下所述，
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.41–7.31 (m, 2H, Ar-H), 7.28 – 7.25 (m, 2H,Ar-H), 6.75 (s, 1H, CH), 4.61 (s, 2H,CH2), 4.38 (s, 2H,CH2), 2.41 (s, 6H,(CH3)2) ;IR (KBr)ν: 3060, 2925, 1585, 1478, 1266, 1017 cm-1。
实施例10 衍生物5i（Rn=对叔丁基）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的4-叔丁基苄基氯（5.25mmol）于室温下搅拌反应，TLC检测反应至结束。反应产物经过滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶，得到白色晶状固体，即衍生物5i。熔点82~83℃，收率78.8%。
该化合物的1H NMR和元素分析数据如下所述，
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 4H, Ar-H), 6.75 (s, 1H,CH), 4.62 (s, 2H,CH2), 4.42 (s, 2H,CH2), 2.42 (s, 6H, (CH3)2), 1.31 (s, 9H,C4H9) ;IR (KBr)ν: 3064, 2966, 1588, 1471, 1264, 1012 cm-1。
实施例11 衍生物5j（Rn=间甲基）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的间甲基苄基氯（5.25mmol）于室温下搅拌反应，TLC检测反应至结束。反应产物经过滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶，得到白色晶状固体，即衍生物5j，收率72.5%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.17–7.10 (m, 3H, Ar-H), 7.04 (dd, J = 10.4,3.6 Hz, 1H, Ar-H), 6.69 (s, 1H, CH), 4.56 (s, 2H,CH2), 4.34 (s, 2H,CH2), 2.35(s, 6H, (CH3)2), 2.27 (s, 3H, CH3) ;IR (KBr)ν: 3072, 2921, 1576, 1474, 1270,1012 cm-1.
实施例12 衍生物5k（Rn=对甲氧基）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的4-甲氧基苄基氯（5.25mmol）于室温下搅拌反应，TLC检测反应至结束。反应产物经过滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶，得到白色晶状固体即衍生物5k，熔点65~66℃，收率86.5%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.28 (s, 1H, Ar-H), 7.27 (s, 1H, Ar-H), 6.80(d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.72 (s, 1H, CH), 4.58 (s, 2H,CH2), 4.36 (s, 2H,CH2),3.75 (s, 3H, CH3O), 2.37 (s, 6H, (CH3)2);IR (KBr)ν: 3019, 2998, 1585, 1511,1266, 1029 cm-1。
实施例13 衍生物5l（Rn=对氟）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的对氟苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌反应，TLC检测反应至结束。反应产物经过滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶，得到白色晶状固体，即衍生物5l。熔点73~74℃，收率91.7%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.38–7.31 (m, 2H, Ar-H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz,2H, Ar-H), 6.73 (s, 1H, CH), 4.58 (s, 2H,CH2), 4.37 (s, 2H,CH2), 2.38 (s, 6H,(CH3)2) ;IR (KBr)ν: 3056, 2917, 1581, 1511, 1265, 1008 cm-1。
实施例14 衍生物5m（Rn=间氟）的合成
在25 mL单口烧瓶中加入5-((4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇（5 mmol）溶于K2CO3水溶液中，然后加入溶于5 mL无水乙醇中的间氟苄基氯（5.25 mmol）于室温下搅拌反应，TLC检测反应至结束。反应产物经过滤、洗涤、干燥、乙醇重结晶，得到白色晶状固体，即衍生物5m。熔点42~43℃，收率83.2%。
该化合物的1H NMR和红外分析数据如下所述，
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 7.06 (td, J=7.9, 6.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H), 6.96 – 6.90 (m, 1H, Ar-H), 6.75 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H,Ar-H), 6.55 (s, 1H, CH), 4.43 (s, 2H,CH2), 4.22 (s, 2H,CH2), 2.19 (s, 6H,(CH3)2);IR (KBr)ν: 3056, 2929, 1585, 1478, 1270, 1008 cm-1。
实施例15 杀菌活性测试
供试靶标：灰葡萄孢菌（Botrytis cinerea）、尖孢镰刀菌（Fusarium oxysporum）、真菌尖孢炭疽菌(Colletrotichum acutatum)、草莓炭疽病（Colletotrichum fragariae）、胶孢炭疽菌（C. Gloeosporioides），上述菌种保存于4~8℃冰箱内，试验前2~3d从试管斜面接种到培养皿内，适宜温度下培养，备用。
恢复室培养条件：供试靶标及加样后靶标的培养温度为25±5℃，相对湿度为65±5%。
采用含药马铃薯琼脂培养基（PDA）法对实施例1～16合成的化合物及对照药剂戊菌唑进行了上述靶标病菌的杀菌活性测定，普筛浓度为50 μg/mL。
具体的，测试方法参照《农药生物活性评价SOP》。
灰葡萄孢菌、尖孢镰刀菌、真菌尖孢炭疽菌、草莓炭疽病、胶孢炭疽菌：参照生测标准方法NY/T1156.2-2006，采用含药培养基法：取各500 mg/L化合物药液2 mL，加入冷却至45℃的18 mL的PDA中，制成终浓度为50 mg/L的含药培养基平板。然后从培养好的试验病菌菌落边缘取6.5 mm直径菌丝块，移至含药培养基上，每处理4次重复。处理完毕，置于28℃的恒温生化培养箱中培养，4天后测量菌落直径，计算生长抑制率。
生长抑制率( % ) = [(空白对照菌落直径 – 处理菌落直径) / 空白对照菌落直径] × 100%
测试结果见表1。
表1 2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类
化合物的杀菌活性
生测结果表明，化合物（I）对所有供试菌种均表现出一定的抑制活性；化合物5f（Rn=邻氟）、5g（Rn=间氯）、5h（Rn=对氯）、5l（Rn=对氟）、5m（Rn=间氟）对真菌尖孢炭疽菌的抑制率均在50%以上，其中5m的抑制率为81.22%；化合物5a（Rn=对溴）、5f（Rn=邻氟）、5g（Rn=间氯）、5m（Rn=间氟）对草莓炭疽病的抑制率均在50%以上，其中5m的抑制率为77.5%；化合物5f（Rn=邻氟）、5g（Rn=间氯）、5l（Rn=对氟）、5m（Rn=间氟）对胶孢炭疽菌的抑制率均在50%以上，其中5m的抑制率为60.12%。
Claims (4)
1.一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物，其特征在于其结构如式（I）所示：
式（I）中，取代基Rn为间甲基、对叔丁基、间氰基、对氰基、对甲氧基、邻氟、间氟、对氟、间氯、对氯、3,5-二氯、2,4-二氯或对溴。
2.根据权利要求1所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物作为真菌尖孢炭疽菌的杀菌剂的应用，其特征在于其结构如式（I）所示，取代基Rn为邻氟、间氯、对氯、对氟或间氟。
3.根据权利要求1所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物作为草莓炭疽病的杀菌剂的应用，其特征在于其结构如式（I）所示，取代基Rn为对溴、邻氟、间氯或间氟。
4.根据权利要求1所述2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噁二唑类化合物作为胶孢炭疽菌的杀菌剂的应用，其特征在于其结构如式（I）所示，取代基Rn为邻氟、间氯、对氟或间氟。
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