BG62401B1 - Пиридилтиосъединения, метод за тяхното получаване иприложението им за борба с бактерии от рода helicobacter - Google Patents
Пиридилтиосъединения, метод за тяхното получаване иприложението им за борба с бактерии от рода helicobacter Download PDFInfo
- Publication number
- BG62401B1 BG62401B1 BG101109A BG10110997A BG62401B1 BG 62401 B1 BG62401 B1 BG 62401B1 BG 101109 A BG101109 A BG 101109A BG 10110997 A BG10110997 A BG 10110997A BG 62401 B1 BG62401 B1 BG 62401B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- residue
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(54) ПИРИДИЛТИО-СЪЕДИНЕНИЯ, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ПРИЛОЖЕНИЕТО ИМ ЗА БОРБА С БАКТЕРИИ ОТ РОДА HELICOBACTER (57) Съединенията се използват за борба с бактерии от рода Helicobacter. Те имат формула
BG 62401 Bl
в която значенията на заместителите и символите са посочени в описанието.
претенции (54) ПИРИДИЛТИО-СЪЕДИНЕНИЯ, МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ И ПРИЛОЖЕНИЕТО ИМ ЗА БОРБА С БАКТЕРИИ ОТ РОДА ХЕЛИКОБАКТЕР
Област на техниката
Изобретението се отнася до съединения, които могат да намерят приложение във фармацевтичната промишленост като активни вещества за получаване на лекарствени средства, поспециално за борба с бактериите от рода хеликобактер.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула I (виж формулите в Приложение I), в която
R означава водород, С^-алкил, халоген, трифлуорметил, С,.4алкоксикарбонил, карбокси или циансигрупа,
R1 означава водород, С,.«-алкил,
R2 означава водород, С,..«-алкил,
R3 означава водород, С,.«-алкил, С,.«-алкокси или халоген,
R4 означава моно- или ди-СЬ4-алкилкарбамоил- или -тиокарбамоилов остатък, N-C!.<-алкил-1М‘-цианамидинов остатък, 1N-C,.„-алкиламино-2-нитроетиленов остатък, Ν-2-προππΗΜη-Ν’цианамидинов остатък, аминосулфониламидинов остатък, остатъкът -N(R7)R8 или заместен с R9 или R10 циклен или бициклен остатък, избран от групата^състояща се от бензен, нафталин, фуран, тиофен, пирол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, тиадиазол-1-оксид, оксадиазол, пиридин, пиридин-М-оксид, пиримидин, триазин, пиридон, бензимидазол, имидазо-пиридин, бензотиазол, бензоксазол и хинолин,
R5 означава водород, С14-алкил, С,.«-алкокси или халоген,
R6 означава водород или С1.4-алкил,
R7 означава С,.7-алкил, С3.7-циклоалкил или Ar-CR.4-алкил и
R8 означава С,.7-алкил, С3.7-циклоалкил или Аг-С^-алкил, при което
Аг означава фенил, фурил, нафтил, тетрахидронафтил или фенил, заместен с R11, R12 и R13, или където
R7 и R8 заедно с азотния атом, към който са свързани;и двете образуват незаместен или заместен 5- или 6-членен хетеро(би)циклен остатък, избран от групата, съдържаща пиперидин, пиперазин, морфолин, индолин, 1,2,3,4-тетрахидрохинолин и
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, при което заместеният пиперидинов остатък е заместен с един, два или три еднакви или различни заместителя, избрани от С14-алкил, CR.4алкоксикарбонил, хидрокси-С,.4-алкил, фенил, заместен с R11, R12 и R13 фенил, фенил-CR.4-алкил, бензоил, заместен с халоген бензоил или карбокси, заместеният пиперазинов остатък е заместен на 2-, 3-, 5- или 6-то място с 0,.4-алкил или на 4-то място със заместител, избран от групата?състояща се от С1.4-алкил, С3.7-циклоалкил, С3.7циклоалкил-С 1.4-алкил, С, ,4 -алкокси карбон и л-С -алкил, карбамоил, -CpH(2p.2)R14 и -CqH2qR14, заместеният морфолинов остатък може да бъде заместен с един или два еднакви или различни С^-алкилови остатъка, заместеният индолин-1-илов остатък може да бъде заместен на
2-ро и/или 3-то място с карбокси-трупа или с един или два еднакви или различни CR.4-алкилови остатъка и в бензеновата част може да бъде заместен с един или два еднакви или различни заместителя, избрани от С,.4-алкил, халоген или нитро, заместеният 1 ,2,3,4-тетрахидрохинолинов остатък е заместен с един или два еднакви или различни заместителя, избрани от С,.4алкил или халоген, заместеният 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинов остатък е заместен с един или два еднакви или различни заместителя, избрани от 0,.4-алкил, карбокси и фенил,
R9 означава водород, 0,.4-алкил, хидрокси, С,.«-алкокси, халоген, нитро, гуанидино, карбокси, 0,.4-алкоксикарбонил, заместена с R15 0,.4-алкилна група или -N(R16)R17,
R10 означава водород, 0,.4-алкил, хидрокси, С,.4-алкокси, халоген или трифлуорметил,
R11 означава водород, 0,.4-алкил, хидрокси, 0,.4-алкокси, С,.
4-алкилкарбонил, халоген, С,.4-алкиламино или нитро^група,
R12 означава водород, С,.4-алкил, хидрокси, С,.4-алкокси, халоген или нитрскрупа,
R13 означава водород или трифлуорметил,
R14 означава заместен с R9 и R10 циклен или бициклен остатък, избран от групата^състояща се от бензен, нафталин, фуран, тиофен, пирол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиридин-ГЧ-оксид, пиримидин, бензимидазол и хинолин,
R15 означава хидрокси, С, ,4-алкокси, карбокси, 0,.4алкоксикарбонил или -N(R16)R17, при което
R16 означава водород, С,.4-алкил или -C0-R18 и
R17 означава водород или С,.4-алкил, или
R16 и R17 заедно с азотен атом, към който са свързани и двете групи, образуват пиперидинов или морфолинов остатък,
| R1 8 | означава | водород, С14 | -алкил | или | с,. | 4-алкокси | |||
| W | е | СН или N, | |||||||
| X | е | кислород, | N-C, | .4-алкил | или | S. | |||
| Y | е | кислород, | N-C, | .д-алкил | или | S, | SO | или | so2, |
| Z | е | кислород, | N-C, | .4-алкил | или | S, | SO | или | so21 |
m означава число от 1 до 7, η означава числото 0, 1 или 2, г означава число от 2 до 4, t означава числото 0 или 1, и означава число от 0 до 4, v означава числото 0 или 1, р означава число от 2 до 4, q означава число от 0 до 4, и техните соли, при условие;че t и/или v не означава числото 1, когато m означава числото 1 и
Z има значения^различни от SO или SO2, в случай^когато и означава числото 0, и при което
R4 е различен от групата -N(R7)R8 или от свързан чрез азота циклен или бицикен остатък, в случаи^когато Z е кислород, S, SO или SO2, v е числото 1 и и означава числото 0.
Терминът 0,.4-алкил се отнася до алкилови остатъци с права или разклонена въглеродна верига с 1 до 4 въглеродни атома. Такива са например бутил, изобутил, сек.бутил, трет.бутил, пропил, изопропил, етил и метил.
В смисъла на настоящото изобретение подходящи халогенни атоми са бром, хлор и флуор.
Терминът 0,.4-алкокси се отнася до остатъци, които съдържат свързан с кислород С^-алкилов остатък, както е определен погоре. Такива са например метокси/група и етокси/трупа.
Терминът С1 4-алкилкарбонил се отнася до остатък, който освен карбонилна група има и С- 4-алкилова група с посочените по-горе значения. Примери за такива групи са метоксикарбонилна и етоксикарбонилна групи.
Моно- или ди-С^-алкилкарбамоилни остатъци са карбамоилните остатъци (-CO-NHJ, които са заместени с един или два еднакви или различни Ст.4-алкилови остатъка, които имат значенията, посочени по-горе. Като примери могат да се посочат метилкарбамоил-, изопропилкарбамоил- и диметилкарбамоилни остатъци.
Моно- или ди-С, .«-алкилтиокарбамоилни остатъци са тиокарбамоилните остатъци (-CS-NHJ, които са заместени с един или два еднакви или различни С,.«-алкилови остатъка, които имат значенията, посочени по-горе. Като примери могат да се посочат метилтиокарбамоил-, изопропилтиокарбамоил- и диметилтиокарбамоилни остатъци.
Като М-С^-алкил-ЬГ-цианамидинов остатък може да бъде посочен по-специално М-метил-КН-цианамидинов остатък [-C( = NCN)-NH-CH3],
Като 1-Ν-С-,_4-алкиламино-2-нитроетиленов остатък може да бъде посочен напр. 1 -1\|-метиламино-2-нитроетиленов остатък [C(NHCH3) = CHNO2], при което остатъците -NHCH3 и -NO2 могат да бъдат в цис- или транс-положение един спрямо друг.
С^у-алкил означава алкилов остатък с права или разклонена въглеродна верига, съдържаща 1 до 7 въглеродни атома. Като примери могат да бъдат посочени хептил-, изохептил- (2метилхексил-), хексил-, изохексил- (2-метилпентил-), неохексил(2,2-диметилбутил-), пентил-, изопентил- (3-метилбутил-), неопентил- (2,2-диметилпропил-), бутил-, изобутил-, сек.бутил-, трет.бутил-, пропил-, изопропил-, етил- и метилов остатък.
С3.7-циклоалкил означава циклоалкилов остатък с 3 до 7 въглеродни атома, като циклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклохексил- и циклохептилов остатък.
Аг-С,.4-алкил означава, че един от определените по-горе С,.4алкилови остатъци е заместен с арил. Като примери могат да се посочат фенилетил-, бензил-, 2-фурилметил- ( = фурфурил-) или 1нафтилметилов остатък.
Хидрокси-С,.«-алкил означава, че един от определените погоре С,.д-алкилови остатъци е заместен с хидроксихрупа. Като примери могат да се посочат хидроксиметилов остатък, 2хидроксиетилов остатък или 3-хидроксипропилов остатък.
С3.7-циклоалкил-С1.4-алкил означава, че един от определените по-горе 0,.4-алкилови остатъци е заместен с С3.7-циклоалкилов остатък, както е определен по-горе. Като примери могат да се посочат циклопропилметил-, циклохексилметил- и циклохексилетилов остатък.
С,.4-алкоксикарбонил-С,.4-алкил означава, че един от определените по-горе С,_4-алкилови остатъци е заместен с С,.4алкоксикарбонилов остатък, както е определен по-горе. Като пример може да се посочи етоксикарбонилметилов остатък.
Като примери за С,.4-алкилови остатъци, заместени с R15^ могат да бъдат посочени 2-метоксикарбонилетил-, 2-етоксикарбонилетил-, метоксикарбонилметил-, карбоксиметил-, 2-хидроксиетил-, метоксиметил-, 2-метоксиетил-, диметиламинометил- или 2диметиламиноетилов остатък.
С1.4-Алкилкарбонил означава, че един от определените по-горе С,.4-алкилови остатъци е заместен с карбонилна група, напр. ацетилов остатък.
Остатъците -CmH2m-, -CrH2r-, -CuH2u- и -CqH2q- могат да имат права или разклонена въглеродна верига. Като примери могат да
с.е посочат хептилен-, изохептилен- (2-метилхексилен-), хексилен-, изохексилен- (2-метилпентилен-), неохексилен- (2,2-диметилбутилен-), пентилен-, изопентилен- (3-метилбутилен-), неопентилен- (2,2-диметилпропилен-), бутилен-, изобутилен-, сек.бутилен-, трет.бутилен-, пропилен-, изопропилен-, етилен- и метиленов остатък.
Като -CmH2m- остатък се предпочита етилен- (-СН2СН2-), бутилен- (-СН2СН2СН2СН2-) и особено пропиленов (-СН2СН2СН2-) остатък.
Като -СгН2г- остатък се предпочита метиленов остатък, съответно е предпочитано значението, в което г означава числото 0, така че групата -СгН2г- изчезва и означава проста връзка.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението и означава числото 0, така че групата -CuH2u- изчезва и означава проста връзка, при което R4 е свързан директно към групата Z.
При друго изпълнение на изобретението t означава числото 1.
В друго изпълнение на изобретението t означава числото 0, така че групата Y-CrH2r- изчезва и означава проста връзка.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението v означава числото 0, така че групата Z-CuH2u- изчезва и означава проста връзка.
Като примери за значения на остатъка -СрН(2р.2)- могат да се посочат винилен-, 2-бутенилен-, 3-бутенилен- и особено 1пропенилен- и 2-пропениленов остатък.
Като примери за значения на остатъка -CqH2q- могат да се посочат за предпочитане метиленов остатък и в едно друго изпълнение на изобретението q означава числото 0, така че групата -CqH2q- изчезва и означава проста връзка.
Заместителите R9 и R10 могат да бъдат свързани към циклите, съответно бициклите R4 на всяко възможно място. Напр. като
- 8 заместени с R9 и R10 остатъци R4 могат да бъдат посочени: 4метилфенил, 3-диметиламинометилфенил, 3-пиперидинметилфенил,
3-карбоксиметилфенил, 2-диметиламинометил-5-метил-3-фурил, 1метилпирол-3-ил, 4,5-диметил-оксазол-2-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 4,5-диметил-тиазол-2-ил, 4-метил-5-карбоксиметил-тиазол-2-ил, 1-метил-имидазол-2-ил, 1 -метил-пиразол-3-ил,
1- (2-диметиламиноетил)пиразол-3-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил, 1-метил-1,2,3-триазол-4-ил, 1-метил-1,2,4-триазол-З-ил, 1-(2диметиламиноетил)-1,2,3-триазол-4-ил, 1- метил-тетразол-5-ил, 1 - (2диметиламиноетил)-1,2,3-тетразол-5-ил, 1-карбо кси метил-тетразол-
5-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-трифлуорметил-1,3,4тиадиазол-2-ил, 1-(2-хидроксиетил)-тетразол-5-ил, 2-амино-1,3,4тиадиазол-2-ил, 3-амино-1,2,4-триазол-5-ил, 4-метил-5трифлуорметил-1,2,4-триазол-З-ил и 4-амино-пиримидин-2-ил, 3метил-2-фурил, 2-метил-З-фурил, 5-метил-2-фурил, 5-етил-2-фурил, З-метокси-2-фурил, 5-диметиламинометил-2-фурил, 5-Nморфолинометил-2-фурил, 5-метоксиметил-2-фурил, 5хидроксиметил-2-фурил, 5-М-пиперидинометил-2-фурил, 5-хлор-2фурил, 5-хлор-2-фурил, 5-флуор-2-фурил, 5-метил-2-тиенил, 5-хлор-
2- тиенил, З-метил-2-тиенил, З-амино-2-тиенил, З-гуанидино-2тиенил, З-метокси-2-тиенил, 2-метил-З-тиенил, 5-диметиламинометил-2-тиенил, 5-М-морфолинометил-2-тиенил, 5-метил-2-пиролил,
2,5-диметил-1-пиролил, 1,5-диметил-2-пиролил, 1-метил-2-пиролил,
2-амино-4-тиазолил, 2-метил-4-тиазолил, 2-амино-5-метил-4тиазолил, 4-метил-5-тиазолил, 2-диметиламинометил-4-тиазолил, 2гуанидино-4-тиазолил, 2-формиламино-4-тиазолил, 2-Nморфолинометил-4-тиазолил, 4-метил-5-оксазолил, З-гуанидино-1пиразолил, З-гуанидино-4-пиразолил, 2-метил-4-имидазолил, 5метил-4-имидазолил, 2-метил-1-имидазолил, 2-метил-5-нитро-1 имидазолил, 4,5-диметил-2-имидазолил, 4-хидроксиметил-5-метил- 9 -
1-имидазолил, З-метил-1- пиразолил, 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил,
4-метокси-2-пиридил, 4-метокси-3-метил-2-пиридинил и 3,4диметоксипиридинил.
Като примери за заместени с R11, R12 и R13 фенилови остатъци могат да бъдат посочени 3,4-дихидрокси-, З-хидрокси-4метокси-, 3,4-диметокси-, 2-метокси-, 2-етокси-, 3-метокси-, 4метокси-, 2-хидрокси-, 3-хидрокси-, 4-хидрокси-, 3,4-дихидрокси-, 4-ацетил-, 4-флуор-, 4-хлор-, 2-хлор-, З-хлор-, 3,4-дихлор-, 3трифлуорметил-, 2-трифлуорметил-, 2-метил-, З-метил-, 4-метил-, 2,3-диметил-, 2,4-ДИметил-, 3,4-диметил-, 2,5-диметил-, 4-нитро-,
2.6- динитро-4-трифлуорметил- и 5-хлор-2-метиламинофенил.
Като примери за заместени пиперидинови остатъци могат да бъдат посочени 2-карбоксипиперидино-, 2-п-пропилпиперидино-, 5етил-2-метилпиперидино-, 4-хидроксиметил-4-фенилпиперидино-, 4η-пропилпиперидино-, 4-(3-фенилпропил)пиперидино-, 2,6диметилпиперидино-, 4-фе нил-4-п ро пил окс и карбон ил пипер идино-, 4-етоксикарбонил-4-фенилпиперидино-, 4-карбокси-4-фенилпиперидино-, 4-карбоксипиперидино-, 4-(4-флуорбензоил)пиперидино-, 4-(4-хлорбензоил)пиперидино-, 2,3-дикарбоксипиперидино-, 2,4-дикарбоксипиперидино-, 2,6-дикарбоксипиперидино-, 2-етоксикарбонилпиперидино-, 2-метилпиперидино-,
2.6- диметилпиперидино-, 2-хидроксиметилпиперидино-, 2етилпиперидино-, 2-(2-хидроксиетил)пиперидино-, 3етоксикарбонилпиперидино- и 4-бензилпиперидинов остатък.
Като примери за заместени пиперазинови остатъци могат да бъдат посочени 4-метилпиперазино-, 4-фенилпиперазино-, 4-(2метилфенил)пиперазино-, 4-(2,3-диметилфенил)пиперазино-, 4-(2хлорфенил)пиперазино-, 4-(2-метоксифенил)пиперазино-, 4-(2етоксифенил)пиперазино-, 4-(3-хлорфенил)пиперазино-, 4-(4флуорфенил)пиперазино-( 4-(4-хлорфенил)пиперазино-, 4-(4- 10 метоксифенил)пиперазино-, 4-карбамоилпиперазино-, 3-метил-4-(4хлорфенил)пиперазино-, 3-метил-4-(4-метоксифенил)пиперазино-,
3-метил-4-(4-метилфенил)пиперазино-. 4-(2,4-диметилфенил)пиперазино-, 4-(3,4-дихлорфенил)пиперазино-, 4-(3,4-диметилфенил)пиперазино-, З-метил-4-фенилпиперазино-, З-метил-4-(3хлорфенил)пиперазино-, 4-бензилпиперазино-, 4-пропил
пиперазино-, 4-(3-метилфенил)пиперазино-, 4-(3-метоксифенил)пиперазино-, 4-(4-метилфенил)пиперазино-, 4-(2,5-диметилфенил)пиперазино-, 4-циклопропилпиперазино-, 4-циклобутилпиперазино-, 4-циклопентилпиперазино-, 4-циклохексилпиперазино-, 4-циклохептилпиперазино-, 4-п-бутилпиперазино-, 4изобутилпиперазино-, 4-трет.бутилпиперазино-, 4-(1 -фенилетил)пиперазино-, 4-етоксикарбонилметилпиперазино-, 4-(2-фенилетил)пиперазино-, 4-(2-циклохексилетил)пиперазино-, 4-(2-хидроксифенил)пиперазино-, 4-(3,4-диметоксифенил)пиперазино-, 4изопропилпиперазино-, 3-метил-4-(3-метоксифенил)пиперазино-, 4(4-хидроксифенил)-пиперазино-, З-метил-4-(3-метилфенил)пиперазино-, 4-(3-хидроксифенил)пиперазино-, 4-(2,6-динитро-4трифлуорметилфенил)пиперазино-, 4-(4-нитрофенил)пиперазино-,
4-(4-ацетилфенил)пиперазино-, 4-(2-хлор-5-тиенилметил)- пиперазино- и 4-[2-(2-метил-5-нитро-1 -имидазолил)етил]пиперазинов остатък. |
Като пример за заместен морфолинов остатък може да се | посочи 3,5-диметилморфолин.
Примери за заместени индолин-1-илови остатъци са 2карбокси-1-индолинил-, 6-флуор-1-индолинил-, 5-бром-1индолинил-, 2,7-диметил-1 -индолинил-, 2-метил-1 -индолинил-, 5 бром-7-нитро-1-индолинил-, 5-нитро-1 -индолинил-, 2,3-диметил-1 индолинил- и 6-нитро-1-индолинилов остатък.
Като примери за заместени 1 ,2,3,4-тетрахидрохинолинови остатъци могат да бъдат посочени 2-етоксикарбонил-1,2,3,4тетрахидро-1-хинолинил-, 2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-1-хинолинил-,
6-метил-1,2,3,4-тетрахидро-1-хинолинил-, 6-флуор-2-метил-1,2,3,4тетрахидро-1-хинолинил-, 4-метил-1,2,3,4-тетрахидро-1-хинолинилили 2-флуор-6-метил-1,2,3,4-тетрахидро-1-хинолинилов остатък.
Като пример за заместен 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинов остатък може да се посочи З-карбокси-1,2,3,4-тетрахидро-1 изохинолинилов остатък.
Като соли на съединения с формула I, в която η означава 0?се имат предвид всички присъединителни с киселина соли. Особено подходящи са фармакологично поносимите соли с неорганични и органични киселини, които обичайно намират приложение във фармацевтичната промишленост. Фармакологично неприемливи соли, които напр. могат да се получат като междинни продукти при получаването на съединенията, съгласно изобретението в индустриален мащаб, след това се превръщат във фармакологично приемливи соли по познати на специалистите в тази област методи. Като такива са подходящи разтворими във вода, както и неразтворими във вода присъединителни с киселини соли, напр. със солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина, сярна киселина, оцетна киселина, лимонена киселина, D-глюконова киселина, бензоена киселина, 2-
2-(4-хидроксибензоил)бензоена киселина, маслена киселина, сулфосалицилова киселина, малеинова киселина, лауринова киселина, ябълчна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, оксалова киселина, винена киселина, ембонова (памоева) киселина, стеаринова киселина, толуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина или З-хидрокси-2-нафтоена киселина. При получаване на солите в зависимост от това, дали се касае до моно-или полихкарбоксилни киселини, както и в зависимост от това какви соли се цели да бъдат получени, се използват еквимоларни количества или отклоняващи се от тях количествени съотношения.
За съединенията с формула I, в които η означава числото 1 или 2 и/или за съединенията, които съдържат карбокси/група може да се има предвид също и образуването на соли с бази. Като примери за такива соли могат да се споменат литиева, натриева, калиева, калциева, алуминиева, магнезиева, титанова, амониева, меглуминова или гуанидинова сол. При получаването на тези соли базите се вземат в еквимоларни количества или в отклоняващи се от тях количествени съотношения.
Предпочитани съединения с формула I са тези, в които заместителите и символите имат следните значения:
R означава водород, Ст^-алкил или халоген,
R1 означава водород,
R2 означава водород, С,.4-алкил,
R3 означава водород, С^-алкил, С^-алкокси или халоген,
R4 означава моно- или ди-С,_4-алкилтиокарбамоилов остатък, остатъкът -N(R7)R8 или заместен с R9 или R10 циклен или бициклен остатък, избран от групата?състояща се от бензен, нафталин, фуран, тиофен, пирол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, тиадиазол-1-оксид, оксадиазол, пиридин, пиридин-Nоксид, пиримидин, триазин, пиридон, бензимидазол, имидазопиридин, бензтиазол, бензоксазол и хинолин,
R5 означава водород или С^-алкил,
R6 означава водород или С1.4-алкил,
R7 означава С17-алкил и
R8 означава Аг-Ст _4-алкил, при което
- 13 Аг означава фенил, фурил, нафтил, тетрахидронафтил или фенил, заместен с R11, R12 и R13, или където
R7 и R8 заедно с азотния атом, към който са свързани и двата образуват незаместен или заместен 5- или 6-членен хетеро(би)циклен остатък, избран от групата, съдържаща пиперидин, пиперазин, 1,2,3,4-тетрахидрохинолин и 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, при което пиперидиновият остатък може да е заместен с един, два или три еднакви или различни заместителя, избрани от С^-алкил, фенил, заместен с R11, R12 и R13 фенил, фенил-С^-алкил, пиперазиновият остатък може да е заместен на 4-то място със заместител, избран от групата^състояща се от С^-алкил, С14алкоксикарбонил-С^-алкил, -СрН(2р_2)R14 и -CqH2qR14,
1.2.3.4- тетрахидрохинолиновият остатък може да е заместен с един или два еднакви или различни заместителя, избрани от С,.4алкил или халоген,
1.2.3.4- тетрахидроизохинолиновият остатък може да е заместен с един или два еднакви или различни заместителя, избрани от С^-алкил, карбокси и фенил,
R9 означава водород, С^-алкил, халоген, нитро, карбокси, С,. 4-алкоксикарбонил или заместена с R15 С,.4-алкилна група,
R10 означава водород или С^-алкил,
R11 означава водород, С14-алкил, хидрокси, С^-алкокси, халоген или нитрсхрупа,
R12 означава водород, СЬ4-алкил, хидрокси или С,_4-алкокси,
R13 означава водород,
R14 означава заместен с R9 и R10 циклен или бициклен остатък, избран от групата^състояща се от бензен, нафталин, фуран, тиофен, пирол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол,
I
- 14 тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиридин-И-оксид, пиримидин, бензимидазол и хинолин,
R1 5 означава карбокси, С,_4-алкоксикарбонил или -N(R16)R17 при което
R16 означава водород или С,.4-алкил и
R17 означава С14-алкил, или
R16 и R17 заедно с азотен атом, към който са свързани и двете групи, образуват пиперидинов или морфолинов остатък,
W е СН или N,
X е кислород, ГМ-С^-алкил или S,
Z е кислород, N-С,_4-алкил, S или SO2, m означава число от 1 до 6, η означава числото 0, t означава числото 0, и означава число от 0 до 4, v означава числото 0 или 1,
| Р | означава | число | от | 2 | ДО | 4 |
| q | означава | число | от | 0 | ДО | 2 |
и техните соли, при условие;че v не означава числото 1, когато m означава числото 1 и
Z има значения^различни от SO2, в случай^когато и означава числото 0, и при което
R4 е различен от групата -N(R7)R8 или от свързан чрез азот циклен или бициклен остатък, в случаи^когато Z е кислород, S или SO2, v е числото 1 и и означава числото 0.
Особено предпочитани съединения с формула I са тези, в които заместителите и символите имат следните значения:
R означава водород или С,.4-алкил,
R1 означава водород,
- 15 С
-алкокси или халоген,
R2 означава водород,
R3 означава водород, С,.„-алкил
R4 означава моноили ди-С1 .„-алкилтиокарбамоилов остатък, остатъкът -N(R7)R8 или заместен с R9 или R10 циклен или бициклен остатък, избран от групата,състояща се от бензен, фуран, тиофен, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин, пиримидин, бензимидазол или хинолин,
R5 означава водород,
R6 означава водород или С,.„-алкил,
R7 означава С^у-алкил и
R8 означава Аг-С.^-алкил, при което
Аг означава фенил, или където
R7 и R8 заедно с азотния атом, към който са свързани и двата образуват незаместен или заместен 5- или 6-членен хетеро(би)циклен остатък, избран от групата, съдържаща пиперидин, пиперазин и 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, при което пиперидиновият остатък може да е заместен с един, два или три еднакви или различни заместителя, избрани от С,.„-алкил, фенил, фенил-С,.„-алкил, пиперазиновият остатък може да е заместен на 4-то място със заместител, избран от групата,съдържаща С,.„-алкил, С,.„алкоксикарбонил-С,.4-алкил, -CpH(2p.2)R14 и -CqH2qR14,
1,2,3,4-тетрахидроизохинолиновият остатък може да е заместен с един или два еднакви или различни заместителя, избрани от С,.„-алкил или карбокси,
R9 означава водород, С1.4-алкил, халоген, нитро, карбокси, С,. „-алкоксикарбонил или заместена с R15 С,.4-алкилна група,
R10 означава водород или С1.4-алкил,
R14 означава заместен с R9 и R10 циклен или бициклен остатък, избран от групата?състояща се от бензен, фуран, тиофен,
- 16 тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин, пиримидин, бензимидазол и хинолин,
R15 означава карбокси
С, «-алкоксикарбонил или -N(R16-R17, при което
R16 означава С,.4-алкил и
R17 означава С1_4-алкил, или при което
R16 и R17 заедно с азотен атом, към който са свързани и двете групи, образуват пиперидинов или морфолинов остатък,
W е СН или N,
X е S,
Z е S, m означава число от 1 до 5, η означава числото 0, t означава числото 0, и означава число от 0 до 2, v означава числото 0 или 1, р означава число от 2 до 4, q означава число от 0 до 2, и техните соли, при условие$че v не означава числото 1, когато m означава числото 1 и при което
R4 е различен от групата -N(R7)R8 или от свързан чрез азота циклен или бициклен остатък, в случаи^когато Z е S, v е числото 1 и и означава числото 0.
Примерни съединения с формула I са тези, в които заместителите имат следните значения:
R означава водород,
R1 означава водород,
R2 означава водород,
R3 означава водород, С,.4-алкил или С1_4-алкокси,
R4 означава ди-С, .«-ал килтиокарбамоилов остатък, остатъкът N(R7)R8 или заместен с R9 или R10 циклен или бициклен остатък, избран от групата,състояща се от бензен, фуран, тиофен, тиазол. имидазол, тетразол, пиридин или бензимидазол,
R5 означава водород,
R6 означава водород или Сь«-алкил,
R7 и R8 заедно с азотния атом, към който са свързани и двата образуват незаместен или заместен пиперазинов остатък или
1,2,3,4-тетрахидроизохинолинов остатък, при което пиперазиновият остатък може да е заместен с група, избрана
ОТ -CpH(2p-2)Rl 4 и -CqH2qRl4,
R9 означава водород, С^-алкил, халоген, нитро, карбокси, С,_ «-алкоксикарбонил или заместена с R15 ^.«-алкилна група,
R10 означава водород или С,.«-алкил,
R14 означава заместен с R9 и R10 циклен остатък, избран от групата.състояща се от бензен или тиофен,
R15 означава карбокси,
W е СН или N,
X е S,
Z е S, m означава число от 1 до 3, η означава числото 0, I t означава числото 0, | и означава число от 0, 1 или 2, ν означава числото 0 или 1, р означава числото 3, q означава число 0 или 1, и техните соли, при условие^че ν не означава числото 1, когато m означава числото 1 и при което
- 18 R4 е различен от групата -N(R7)R8 или от свързан чрез азота циклен или бициклен остатък, в случай;когато Z е S, ν е числото 1 и и означава числото 0.
Едно изпълнение на изобретението (изпълнение а) представляват такива съединения, съответно предпочитани, особено предпочитани и примерни съединения с формула I, в която t е числото 0 и ν е числото 0.
Друго изпълнение на изобретението (изпълнение Ь) представляват такива съединения, съответно предпочитани,
особено предпочитани и примерни съединения мула I, в която t е числото 0, ν е числото 1 и и е числото 0, както и техни соли.
Друго изпълнение на изобретението (изпълнение с) представляват такива съединения, съответно предпочитани, особено предпочитани и примерни съединения с формула I, в която t е числото 0, ν е числото 1 и и е числото 1 или 2, както и техни соли.
Примерни съединения съгласно изобретението са посочени в следващите Таблици:
- 19 Таблица 1:
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH, R = H, R1 = Н, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, Р4 = фенил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | V |
| СНз | Н | н | S | 1 | - | . | 0 |
| СН3 | Н | н | S | 2 | - | 0 | |
| СНз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | СН3 | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | н | Н | 0 | 2 | 0 | ||
| СН3 | н | Н | 0 | 3 | 0 | ||
| СН3 | н | Н | N-СНз | 2 | - | 0 | |
| СН3 | н | н | N-СНз | 3 | - | 0 | |
| СН3 | н | н | S | 2 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СН3 | СНз | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 2 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| ОСНз | н | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-CH3 | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | s | 1 | 1 |
- 20 Таблица 2
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1=H, R2-H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, Р4 = 2-фурил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Ζ | u | V |
| СН3 | Н | н | S | 1 | - | 0 | |
| СН3 | Н | н | S | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | СНз | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | н | н | N-CH3 | 2 | 0 | ||
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | 0 | ||
| СНз | н | н | S | 2 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 2 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| ОСНз | н | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СН3 | н | СНз | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | s | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 3 | s | 1 | 1 |
- 21 Таблица 3
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1=H, R2 = H, t = 0, n = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, И4 = 4-метил-5-тиазолил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | V |
| СН3 | Н | н | S | 1 | - | 0 | |
| СН3 | Н | н | S | 2 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | СНз | н | S | 3 | 0 I 1 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 2 | 0 ! | ||
| СНз | Н | н | 0 | 3 | 0 ί f | ||
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | 0 | ||
| СНз | н | н | N-CH3 | 3 | - | 0 | |
| СН3 | н | н | S | 2 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 3 | s | 0 | 1 I |
| СНз | СНз | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | s | 0 | 1 ! |
| СНз | н | СНз | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | Н | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | Н | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 3 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СН3 | н | СНз | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | s | 1 | 1 |
- 22 Таблица 4
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W-CH
R=H, R1=H, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4 = 1 -метил-5-тетразолил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | V |
| СН3 | Н | н | S | 1 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | S | 2 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| сн3 | СН3 | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СН3 | н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СН3 | н | н | N-CH3 | 2 | 0 | ||
| СН3 | н | н | N-CH3 | 3 | 0 | ||
| СН3 | н | н | s | 2 | S | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | s | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | СНз | н | s | 3 | S | 0 | 1 |
| ОСН3 | н | н | s | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | СНз | s | 3 | S | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 2 | S | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-CH3 | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-CH3 | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | s | 2 | S | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | s | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | СНз | н | s | 3 | s | 1 | 1 |
| ОСН3 | н | н | s | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | СНз | s | 3 | s | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | o | 2 | s | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | N-CH3 | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-CH3 | 3 | s | 1 | 1 |
- 23 Таблица 5
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1 = Н, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, Р4 = 4-пиридинил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Ζ | II | V |
| сн3 | Н | н | S | 1 | . | - | 0 |
| СН3 | Н | н | S | 2 | - | 0 | |
| СН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | СНз | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-СНз | 2 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | N-СНз | 3 | - | - | 0 |
| СНз | н | н | S | 2 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СН3 | СНз | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-CH3 | 3 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СН3 | н | СНз | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | s | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 3 | s | 1 | 1 |
- 24 Таблица 6
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1=H, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4 = 4-бензил-1 -пиперазинил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | V |
| СН3 | Н | н | S | 1 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | S | 2 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | СНз | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | Н | 0 | 2 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | 0 | ||
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | 0 | ||
| СН3 | н | н | S | 2 | S | 2 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 2 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | Н | 0 | 2 | S | 2 | 1 |
| СН3 | н | Н | 0 | 3 | S | 2 | 1 |
| СН3 | н | Н | N-СНз | 2 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | Н | N-CH3 | 3 | S | 2 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 2 | S | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 3 | S | 3 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 3 | 1 |
| ОСНз | н | н | S | 3 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | s | 3 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | s | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 3 | s | 3 | 1 |
| СНз | н | н | N-CH3 | 2 | s | 3 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | s | 3 | 1 |
- 25 Таблица 7
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1=H, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, Р4 = 4-фенил-1 -пиперазинил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Ζ | u | V |
| СН3 | Н | н | S | 1 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | S | 2 | 0 | ||
| СИз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | СНз | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-СНз | 2 | - | 0 | |
| СН3 | Н | н | N-СНз | 3 | - | 0 | |
| СНз | Н | н | S | 2 | s | 2 | 1 |
| СНз | Н | н | S | 3 | s | 2 | 1 |
| СН3 | СНз | н | S | 3 | s | 2 | 1 |
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | s | 2 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | s | 2 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 2 | s | 2 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | s | 2 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 2 | s | 2 | 1 |
| СНз | н | н | N-CHg | 3 | s | 2 | 1 |
| СНз | н | н | S | 2 | s | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 3 | s | 3 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | s | 3 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | s | 3 | 1 |
| СН3 | н | СНз | S | 3 | s | 3 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | s | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 3 | s | 3 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | s | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 3 | s | 3 | 1 |
- 26 Таблица 8
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W —СН,
R = H, R1 =Н, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4= 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | U | V |
| СНз | Н | н | S | 1 | - | 0 | |
| СН3 | Н | н | S | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | СНз | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСНз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-CH3 | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-СНз | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | S | 2 | S | 2 | 1 |
| СН3 | Н | н | S | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 2 | 1 |
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | Н | СНз | S | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | Н | н | 0 | 2 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | н | N-CHg | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | н | S | 2 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 3 | 1 |
| СН3 | СНз | н | S | 3 | S | 3 | 1 |
| ОСНз | н | н | S | 3 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 2 | S | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | о | 3 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | S | 3 | 1 |
- 27 Таблица 9
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1=H, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4= диметилтиокарбамоил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | U | V |
| СНз | Н | Η | S | 1 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | S | 2 | - | 0 | |
| СНз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | СНз | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-СНз | 2 | - | 0 | |
| СН3 | Н | н | N-СНз | 3 | - | - | 0 |
| СНз | Н | н | S | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | Н | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СН3 | СНз | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | Н | СНз | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 2 | N-СНз | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | N-СНз | 0 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | N-СНз | 0 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | N-СНз | 0 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | N-СНз | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | N-СНз | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | N-СНз | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | N-СНз | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | N-СНз | 0 | 1 |
- 28 Таблица 1 Ο
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1-H, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4= 1-имидазолил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | z | u | V |
| СН3 | Н | н | S | 1 | - | 0 | |
| СН3 | Н | н | S | 2 | - | 0 | |
| СНз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | СН3 | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СНз | н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | - | 0 | |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | - | 0 | |
| СН3 | н | н | S | 2 | s | 2 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 3 | s | 2 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | s | 2 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | s | 2 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | s | 2 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 2 | s | 2 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | s | 2 | 1 |
| СНз | н | н | N-CH3 | 2 | s | 2 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | s | 2 | 1 |
| СНз | н | н | S | 2 | s | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 3 | s | 3 | 1 |
| СН3 | СНз | н | S | 3 | s | 3 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | s | 3 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | s | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 2 | s | 3 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | s | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 2 | s | 3 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | s | 3 | 1 |
- 29 Таблица 11
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H. R1=H, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4 = 4-(5-хлор-2-тиенилметил)-1 -пиперазинил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | z | u | V |
| СНз | Н | н | S | 1 | - | 0 | |
| СН3 | Н | н | S | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | СНз | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-СНз | 2 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | N-СНз | 3 | - | - | 0 |
| СНз | Н | н | S | 2 | s | 2 | 1 |
| СНз | Н | н | S | 3 | s | 2 | 1 |
| СН3 | СНз | н | S | 3 | s | 2 | 1 |
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | s | 2 | 1 |
| СНз | Н | СНз | S | 3 | s | 2 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | s | 2 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | s | 2 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | s | 2 | 1 |
| СНз | н | н | N-CH3 | 3 | s | 2 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 2 | s | 3 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | s | 3 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | s | 3 | 1 |
| ОСНз | н | н | S | 3 | s | 3 | 1 |
| СН3 | н | СНз | S | 3 | s | 3 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | s | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | о | 3 | s | 3 | 1 |
| СНз | н | н | N-CH3 | 2 | s | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 3 | s | 3 | 1 |
- 30 Таблица 12
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W-CH,
R = H, R1=H, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4 = 2-бензимидазолил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | U | V |
| СНз | Н | н | S | 1 | - | 0 | |
| СНз | Н | н | S | 2 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | СН3 | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СН3 | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-СНз | 2 | 0 | ||
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | - | 0 | |
| СНз | н | н | S | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | Н | СНз | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | S | 0 | 1 I |
| СН3 | н | н | S | 2 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 1 | 1 ! |
| СНз | СН3 | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 2 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | S | 1 | 1 |
- 31 Таблица 13
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1 =Н, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4 = 2-метоксикарбонилфенил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | и | V |
| СН3 | Н | н | S | 1 | - | 0 | |
| СНз | Н | н | S | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | СНз | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | Н | 0 | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | 0 | ||
| СН3 | н | н | N-СНз | 3 | - | 0 | |
| СНз | н | н | S | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 2 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 3 | S | 1 | 1 |
- 32 Таблица 1 4
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1=H, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4= 2-метил-5-нитро-1-имидазолил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | U | V |
| СН3 | Н | н | S | 1 | - | 0 | |
| СН3 | Н | н | S | 2 | - | 0 | |
| СН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | СНз | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СН3 | н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | 0 | ||
| СН3 | н | н | N-СНз | 3 | - | 0 | |
| СНз | н | н | S | 2 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 2 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | S | 2 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 3 | S | 2 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 2 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | S | 2 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 2 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 3 | 1 |
| СН3 | СНз | н | S | 3 | S | 3 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | S | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 3 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | S | 3 | 1 |
- 33 Таблица 15
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1=H, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4 = 5-хлор-2-тиенил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | U | V |
| СН3 | Н | н | S | 1 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | S | 2 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | СН3 | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСНз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СНз | н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | 0 | ||
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | - | 0 | |
| СНз | н | н | S | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| ОСНз | н | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 2 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | S | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 3 | S | 1 | 1 |
- 34 Таблица 16
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1=H, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4 = 2-пиридин-З-карбоксилна киселина и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | z | u | V |
| СН3 | Н | Н | S | 1 | - | . | 0 |
| СНз | Н | Н | S | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | СНз | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-СНз | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-CH3 | 3 | - | 0 | |
| СНз | Н | н | S | 2 | s | 0 | 1 |
| СНз | Н | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | Н | СНз | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СН3 | Н | н | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| СН3 | Н | н | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| СН3 | Н | н | N-CH3 | 2 | s | 0 | 1 |
| СНз | Н | н | N-СНз | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | СНз | н | s | 3 | s | 1 | 1 |
| ОСН3 | н | н | s | 3 | s | 1 | 1 |
| СН3 | н | СНз | s | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | Н | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-CH3 | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-CH3 | 3 | s | 1 | 1 |
- 35 Таблица 1 7
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4 = 2-тиазолил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Ζ | u | V |
| СНз | Н | н | S | 1 | - | . | 0 |
| СНз | Н | н | S | 2 | - | 0 | |
| СНз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СН3 | СН3 | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | Н | 0 | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-СНз | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-СНз | 3 | - | 0 | |
| СНз | н | н | S | 2 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-CHs | 3 | s | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 2 | s | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СН3 | СНз | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 2 | s | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | s | 1 | 1 |
- 36 Таблица 18
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1=H, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4 = 2-имидазолил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | U | V |
| СН3 | Н | н | S | 1 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | S | 2 | - | 0 | |
| СНз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | СНз | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-CHa | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-СНз | 3 | - | - | 0 |
| СНз | н | н | S | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | S | 0 | 1 |
| СН3 | н | н | S | 2 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | S | 1 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | S | 1 | 1 |
- 37 Таблица 19
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH
R = H, R1 = Н, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4= 5-нитро-1 -имидазолил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | U | V |
| СНз | Н | н | S | 1 | 0 | ||
| СНз | Н | н | S | 2 | 0 | ||
| СНз | н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | СНз | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Η | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СНз | н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СНз | н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | 0 | ||
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | 0 | ||
| СН3 | н | н | S | 2 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 2 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | S | 2 | 1 |
| СНз | н | н | S | 2 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 3 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 3 | 1 |
| ОСН3 | н | н | S | 3 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | 0 | 2 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | н | о | 3 | S | 3 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 3 | 1 |
| СН3 | н | н | N-СНз | 3 | S | 3 | 1 |
- 38 Таблица 20
Съединения с формула I (виж Приложение I), в която W = CH,
R = H, R1=H, R2 = H, t = 0, η = 0, свързването на пиридиновия остатък е на 2-ро място, R4 = 2-пиридинил и другите заместители и символи имат следните значения:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | U | V |
| СНз | Н | Н | S | 1 | 0 | ||
| СНз | Н | н | S | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | СНз | н | S | 3 | 0 | ||
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | СНз | S | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 2 | 0 | ||
| СНз | Н | н | 0 | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | N-СНз | 2 | 0 | ||
| СН3 | Н | н | N-СНз | 3 | 0 | ||
| СНз | Н | н | S | 2 | S | 0 | 1 |
| СН3 | Н | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | СНз | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| ОСН3 | Н | н | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | Н | СНз | S | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | Н | Н | 0 | 2 | S | 0 | 1 |
| СН3 | Н | н | 0 | 3 | S | 0 | 1 |
| СН3 | Н | н | N-СНз | 2 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | S | 0 | 1 |
| СНз | н | н | S | 2 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СН3 | СНз | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| ОСНз | н | н | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | СНз | S | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 2 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | 0 | 3 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 2 | S | 1 | 1 |
| СНз | н | н | N-СНз | 3 | S | 1 | 1 |
- 39 Таблица 21 —Таблица 40;
Съединения с формула I (виж Приложение I), както са дефинирани в Таблици от 1 до 20, но свързването на пиридиновия
пръстен е на 4-то място.
Друг обект на изобретението е метод за получаване на съединения с формула I и на техните соли.
Методът се характеризира с това, че
a) меркаптопроизводни с формула II (виж Приложение I), в която R и W имат горепосочените значения, взаимодействат с производни на пиридина с формула III (виж Приложение I), в която R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, m, r, t, и и v имат посочените погоре значения и А означава подходяща напускаща група, или
b) съединения с формула IV (виж Приложение I), в която R, R1,W, i
R2, R3, R5, R6, X, m и η имат посочените по-горе значения и А !
означава подходяща напускаща група, взаимодействат със ι съединения с формула V (виж Приложение I), в която R4, Υ, Ζ, r, t, и и v имат горепосочените значения и (в случай, че желаните крайни продукти са съединения с ι формула I, в която п = 1 или 2 и/или Y = SO или SO2 и/или Z = SO или SO2) получените съединения?в които η = 0 и/или Y = S и/или Z = S7ce подлагат допълнително на окисление, и/или получените съединения при желание след това се превръщат в соли,и/или при желание получените соли се превръщат допълнително в свободни съединения.
При описаните по-горе взаимодействия изходните съединения се използват като такива или в даден случай под формата на техни соли. i
Подходящи напускащи групи са например халогенните атоми, по-специално хлор, или активирани чрез естерифициране (напр. с р-толуодсулфонова ι киселина) хидроксилни групи.
- 40 Взаимодействието на съединения с формули II и III се провежда за предпочитане в полярен проточен или апротонен разтворител (като метанол, етанол, изопропанол, диметилсулфоксид, ацетон, диметилформамид или ацетонитрил) в присъствие или при прибавяне на вода. Взаимодействието протича примерно в присъствие на проточен акцептор, в даден случай при прибавяне на каталитично количество от йодид, като натриев йодид. Като проточен акцептор може да се използва алкалометален хидроксид, като натриев хидроксид, алкалометален карбонат, като калиев карбонат, или третични амини, като пиридин, триетиламин или етилдиизопропиламин. Алтернативно, взаимодействието може да се проведе без наличие на проточен акцептор, при което в зависимост от изходните съединения в даден случай най-напред могат да бъдат отделени присъединителни с киселина соли в особено чиста форма. Реакционната температура може да бъде между 0 и 150°С, като в присъствие на проточен акцептор температурите могат да бъдат между 20 и 80°С и при отсъствие на протонен акцептор температурите могат да бъдат между 60 и 120° С, като особено предпочитани са температурите на кипене на използвания разтворител. Времето за протичане на реакцията обикновено е от 0.5 до 30 к.
Взаимодействието на съединения с формула IV със съединения с формула V протича по подобен начин на този, по който взаимодействат съединение с формула II със съединение с формула III, или съответно алтернативно (напр. при взаимодействие на съединение с формула IV със съединение с формула V, в което t и ν означават числото 0 и R4 представлява групата N(R7)R8) без прибавяне на допълнителен разтворител, при използване на излишък от амин едновременно като протонен акцептор и разтворител. В този случай реакционната температура може да бъде между 60 и 180°С, за предпочитане между 80 и 160°С.
Окислението на сулфиди до сулфоксиди, съответно до сулфони се провежда при условия, познати на специалистите в тази област [виж напр. J. Drabowicz и М. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), стр. 45-89 (1982) или E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, стр. 539608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Като средство за окисление на сулфиди до сулфооксиди, съответно до сулфони се използват обичайните използвани за тази цел реагенти.
Сулфоксидите съгласно изобретението са оптичноактивни съединения. В зависимост от вида на заместителите могат да съществуват и други хирални центрове в молекулата. Изобретението обхваща при това както енантиомерите и диастереомерите, така и техните смеси и рацемати. Енантиомерите могат да се разделят по сам по себе си известен метод (напр. чрез получаване и разделяне на съответните диастереомери).
Изходните съединения с формули II, III, IV и V са познати или могат да се получат по познат начин, напр. аналогично на описаните по-долу примери.
Следващите примери поясняват по-подробно изобретението, без да го ограничават. Съединенията съгласно изобретението и изходните съединения могат да се получават по методи, аналогични на описаните в примерите, дадени по-долу. Съкращението т.т. означава точка на топене, разл. означава разлагане и теорет. % означава теоретичен добив в проценти.
Примери за изпълнение на изобретението
Крайни продукти
Пример 1.
4- (2-фурилметилтио)-3-метил-2-[(2-пиридинилтио)метил]пиридин
Към разтвор на 2-меркаптопиридин (1.12 g/10 mMol) в 40 ml етанол и 21 ml 1N натриева основа се прибавя на капки един еквивалент (2.92 д) 2-хлорметил-4-(2-фурилметилтио)-3метилпиридин хидрохлорид (разтворен в 10 ml вода) в продължение j на 20 минути при 40°С. Сместа се бърка в продължение на 2-3 ’ часа при 50-60°С и след това 3-4 k при стайна температура.
Утаеното твърдо вещество се отделя на нуч-филтър, разбърква се със смес от етанол/вода = 1:1 и се суши във вакуум. Получава се съединението, посочено в заглавието^във вид на прах с цвят на j охра. Т.т. 102-104°С. Добив: 91 теорет. %.
Пример 2, ι
4-Бензилтио-3-метил-2-[(2-пиридинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 1, при взаимодействие на 2меркаптопиридин с 4-бензилтио-2-хлорметил-3-метилпиридин ί хидрохлорид се получава съединението, посочено в заглавието с j
т.т. 106-108°С.
Пример 3.
3-Метил-4-[2-(4-метил-5-тиазолил)етилтио]-2-[(2пиридинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 1, при взаимодействие на 2меркапто пиридин с 2-хлор метил-4-(2-(4- метил-5-тиазол ил)етилтио]-
3-метилпиридин хидрохлорид се получава съединението, посочено в заглавието във вид на жълто масло. Маслото се екстрахира с
дихлорметан, промива се с вода, изсушава се над калциев карбонат и се изпарява. След кристализация из диизопропилетер се получава съединението, посочено в заглавието;с т.т. 67-69°С.
Пример 4.
4-(2-Фурил метилтио-3-метокси-2-[(2-пиридинилтио)метил ]пиридин дихидрохлорид
По начина, описан в Пример 1, при взаимодействие на 2меркаптопиридин с 2-хлорметил-4-(2-фурилметилтио)-3-метоксипиридин хидрохлорид се получава жълто масло. Маслото се екстрахира с дихлорметан, подлага се на изпаряване, остатъкът се разтваря в изолропанол и се прибавя концентрирана солна киселина (2.5 еквивалента). Отново се подлага на изпаряване и след прибавяне на ацетон кристализира съединението, посочено в заглавието във вид на безцветно твърдо вещество. Т.т. 148°С (разл.). Добив 74 теорет. %.
Пример 5 .
3- Метил-4-(5-(1 -метил-5-тетразолил)-1,5-дитиапентил]-2-[(2пиридинилтио)метил]пиридин
4- (3-Хлорлропилтио)-3-метил-2-[(2-пиридинилтио)метил]пиридин дихидрохлорид (0.59 д, 1.5 mMol) се бърка при добавяне на 1 N разтвор на натриева основа (5 mMol) с 5-меркапто-1 метилтетразол (2.0 mMol) в етанол (15 ml) в продължение на 24 часа при 80°С. Прибавя се бавно на капки вода, реакционната смес се оставя да се охлади до 25°С и утаеното твърдо вещество се филтрира. След сушене над Р2О5 се получава съединението, посочено в заглавието7във вид на светло-бежово твърдо вещество с т.т. 113-114°С. Добив 78 % от теоретичния.
Пример 6 .
3- Метил-4-[5-(4-пиридинил)-1,5-дитиапентил]-2-[(2пиридинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 5, 4-(З-хлорпропилтио)-З-метил-
2-[(2-пиридинилтио)метил]-пиридин дихидрохлорид взаимодейства с 4-меркаптопиридин и разтвор на натриева основа до получаване на съединението, посочено в заглавието. Т.т. 99-102°С. Добив 67 % от теоретичния.
Пример 7.
4- [3-(4-Бензил-1-пиперазинил)пропилтио]-3-метил-2-[(2пиридинилтио)метил]пиридин хидрохлоридна сол
4-(3-Хлорпропилтио)-3-метил-2-[(2-пиридинилтио)метил]пиридин дихидрохлорид (0.59 д, 1.5 mMol) се бърка в ацетонитрил (10 ml) при добавяне на калиев карбонат (7.5 mMol) с бензилпиперазин (2.0 mMol) в присъствие на каталитично количество натриев йодид в продължение на 24 k при 100°С. След прибавяне на вода реакционната смес се екстрахира с дихлорметан (2 х 10 ml), обединените органични екстракти се промиват с вода, сушат се, концентрират се и полученият суров продукт (жълто масло) се хроматографира върху силикагел. Чистите фракции с продукта се обединяват, концентрират се, разтварят се в етанол и се утаяват с 3.5 еквивалента концентрирана солна киселина. Полученото твърдо вещество се филтрира, промива се с диизопропилетер и се суши. Получава се съединението, посочено в заглавието7във вид на безцветни кристали с т.т. 1 70-1 72°С. Добив 81 % от теоретичния.
- 45 Пример 8.
3-Метил-4-[3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропилтио]-2-[(2пиридинилтио)метил]пиридин хидрохлоридна сол
По начина, описан в Пример 7. 4-(3-хлорпропилтио)-3-метил-2[(2-пиридинилтио)метил]пиридин дихидрохлорид взаимодейства с 1фенилпиперазин и калиев карбонат до получаване на съединението, посочено в заглавието. Т.т. 137-140°С (разл.). Добив 46 % от теоретичния.
Пример 9.
З-Метил-4-(3-(1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил)пропилтио]-2[(2-пиридинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 7, 4-(3-хлорпропилтио)-3-метил-2[(2-пиридинилтио)метил]пиридин дихидрохлорид взаимодейства с
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин и калиев карбонат до получаване на съединението, посочено в заглавието. Т.т. (хигроскоп.) от 58°С (с разл.). Добив 46 % от теоретичния.
Пример 1 0.
3- Метил-4-{3-[4-(3-фенил-2-пропен-1 -ил)пиперазин-1 -ил]пропилтио}-2-[(2-пиридинилтио)метил]пиридин хидрохлоридна сол
По начина, описан в Пример 7, 4-(3-хлорпропилтио)-3-метил-2[(2-пиридинилтио)метил]пиридин дихидрохлорид взаимодейства с М-3-фенил-2-пропенилпиперазин до получаване на съединението, посочено в заглавието. Т.т. 205-206°С (разл.). Добив 69 % от теоретичния.
Пример 11.
4- (2-Фурил мети лтио)-3-метил-2-[(4- пиридин илтио) метил ]пиридин
По аналогичен на описания в Пример 1 начин при взаимодействие на 2-меркаптопиридин с 2-хлорметил-4-(2фурилметилтио)-3-метилпиридин хидрохлорид и натриева основа и
- 46 след хроматография върху силикагел (елуент етилацетат/етанол) и следваща кристализация из диизопропилетер се получава съединението, посочено в заглавието^във вид на безцветен твърд прах. Т.т. 126-128°С (разл.). Добив 89 % от теоретичния.
Пример 12.
3- Метил-4-[5-(1 -метил-5-тетразолил)-1,5-дитиапентил]-2-[(4пиридинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 5,при взаимодействие на 4-(3хлорпропилтио)-3-метил-2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин с 5меркапто-1-метилтетразол и натриева основа се получава съединението, посочено в заглавието,във вид на бежов прах. Т.т. 95-97°С (разл.). Добив 59 % от теоретичния.
Пример 13.
4- [3-(4-Бензил-1 -пиперазинил)пропилтио]-3-метил-2-[(4пиридинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 7,при взаимодействие на 4-(3хлорпропилтио)-3-метил-2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин с 1бензилпиперазин и калиев карбонат в ацетонитрил след хроматография върху силикагел и след концентриране на обединените чисти фракции и кристализация из диизопропилетер се получава съединението, посочено в заглавието,във вид на безцветно твърдо веществос т.т. 79-81°С. Добив 57 % от теоретичния. Из изопропанол може да се получи съдържащ вода хидрохлорид с т.т. 165°С. Добив 87 % от теоретичния.
Пример 14. 3-Метил-2-[(4-пиридинилтио)метил]-4-[5-(4-пиридинил)-1,5дитиапентил]пиридин
По начина, описан в Пример 5,4-(3-хлорпропилтио)-3-метил-2[(4-пиридинилтио)метил]пиридин взаимодейства с 5-меркаптопиридин и разтвор на натриева основа до получаване на
- 47 съединението, посочено в заглавието. Т.т. 116-11 8°С. Добив 69 % от теоретичния.
Пример 1 5.
4-[(3-Диметилдитиокарбамоил)пропилтио]-3-метил-2-[(4пиридинилтио)метил]пиридин
4-(3-Хлорпропилтио)-3-метил-2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин (2 mMol) взаимодейства с натриева сол на диметилдитиокарбамидна киселина (2.5 mMol) в 25 ml етанол при разбъркване в продължение на 20 k и температура 60°С. След охлаждане полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране. Получава се съединението, посочено в заглавието7 във вид на светлосиво прахообразно кристално вещество. Т.т. 112-114° С, с оцветяване. Добив 88 % от теоретичния.
Пример 16 .
4-[3-(4-Фенил-1 - пиперазинил)пропилтио]-2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 7;при взаимодействие на 4-(3хлорпропилтио)-3-метил-2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин с 1фенилпиперазин и калиев карбонат и следваща хроматография върху силикагел, след концентриране на обединените чисти фракции и кристализация из диизопропилетер се получава съединението, посочено в заглавието с т.т. над 210°С (разл.). Добив 79 % от теоретичния.
Пример 1 7.
4-(3-(1 - Имидазолил)пропилтио]-3-метил-2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 7, при взаимодействие на 4-(3хлорпропилтио)-3-метил-2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин с имидазол (2 еквивалента) и калиев карбонат и следваща хроматография върху силикагел и кристализация из диизопропилетер
- 48 се получава съединението, посочено в заглавието^с т.т. 11 7-11 9°С. Добив 32 % от теоретичния.
Пример 1 8.
3- Метил-4-[3-(1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-1-ил)пропилтио]-2[(4-пиридинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 7, 4-(З-хлорпропилтио)-З-метил-
2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин взаимодейства с 1,2,3,4тетрахидроизохинолин и при следваща хроматография върху силикагел и кристализация из изопропанол/диизопропилетер се получава съединението, посочено в заглавието?с т.т. 190-192°С. Добив 36 % от теоретичния.
Пример 19.
4- {3-[4-(5-Хлор-2-тиенилметил)-1-пиперазинил]пропилтио}-3метил-2-[(4-пиридинил тио) метил] пиридин трихидрохлорид
По начина, описан в Пример 7, 4-(3-хлорпропилтио)-3-метил-2[(4-пиридинилтио)метил]лиридин взаимодейства с [1-(5-хлортиофен-2-ил)метил]пиперазин и калиев карбонат и след кристализация из изопропанол/ацетон/конц. солна киселина се получава съединението, посочено в заглавието. Т.т. 160-162°С (разл.). Добив 79 % от теоретичния.
Пример 20 ·
2-[[[3-Метил-2-[(4-пиридинилтио)метил]-4-пиридинил]тиопропил]тио]-1 Н-бензимидазол
По начина, описан в Пример 5 7 4-(3-хлорпропилтио)-3-метил-2[(4-пиридинилтио)метил]пиридин взаимодейства с 2-меркаптобензимидазол в присъствие на разтвор на натриева основа и след кристализация из дихлорметан/диизопропилетер се получава съединението, посочено в заглавието. Т.т. 128-129°С. Добив 83 % от теоретичния.
- 49 Пример 21.
4-[[5-(2-Метоксикарбонил-фенил)-1,5-дитиапент-1-ил]-3-метил]2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин
4-(3-Хлорпропилтио)-3-метил-2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин (2 mMol) взаимодейства при разбъркване с метилестер на
2-меркаптобензоената киселина (2.2 mMol) в присъствие на калиев карбонат (10 mMol) в продължение на 48 k при 25°С в метанол (10 ml). Реакционната смес се разрежда с вода, получената утайка се филтрира и след кристализация из метанол/вода се получава съединението, посочено в заглавието,във вид на бежов прах. Т.т. 85-88°С. Добив 72 % от теоретичния.
Пример 22.
3-Метил-4-[3-(2-метил-5-нитро-имидазол-1-ил)-пропилтио]-2[(4-пиридинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 7,4-(3-хлорпропилтио)-3-метил-2[(4-пиридинилтио)метил]пиридин взаимодейства с 2-метил-5нитроимидазол и след хроматография върху силикагел (елуент етилацетат/метанол/конц. амоняк) и кристализация из диизопропилетер се получава съединението, посочено в заглавието,във вид на жълт прах с т.т. 140-142°С. Добив 70 % от теоретичния.
Пример 23.
3-Метил-4-(7-фенил-1,5-дитиахепт-1 -ил)-2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 5,4-(3-хлорпропилтио)-3-метил-2[(4-пиридинилтио)метил]пиридин взаимодейства с 2-фенилетилмеркаптан и след хроматография върху силикагел и кристализация из диизопропилетер се получава съединението, посочено в заглавието,във вид на безцветен прах с т.т. 48-50°С. Добив 49 % от теоретичния.
Пример 24,
4-[6-(Хлортиофен-2-ил)-1,5-дитиахекс-1 -ил]-3-метил-2-[(4пиридинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 5,4-(3-хлорпропилтио)-3-метил-2[(4-пиридинилтио)метил]пиридин взаимодейства с 2-хлортиофен-2метилмеркаптан и след хроматография върху силикагел (елуент етилацетат/конц. амоняк в съотношение 100/1) и кристализация из диизопропилетер се получава съединението, посочено в заглавието,във вид на безцветен прах с т.т. 76-77°С. Добив 58 % от теоретичния.
Пример 25.
2-{5-[3-Метил-2-[(4-пиридинилтио)метил]-4-пиридинил]-1,5дитиапентил}пиридин-3-карбоксилна киселина
По начина, описан в Пример 21, 4-(3-хлорпропилтио)-3-метил-
2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин взаимодейства с 2-меркаптоникотинова киселина, след което pH-стойността се коригира на около 6, при което се получава съединението, посочено в заглавието,във вид на безцветно твърдо вещество с т.т. 219°С (разл.). Добив 57 % от теоретичния.
Пример 26.
6-Метил-[2-[5-(4-пиридинил)]-1,5-дитиапентил]-2-[(4пиридинилтио)метил]пиридин сески-фумарат
По начина, описан в Пример 5, 4-(3-хлорпропилтио)-6-метил-
2-[(4-тио-пиридинил)метил]пиридин дихидрохлорид взаимодейства с
4-меркаптопиридин и разтвор на натриева основа. След хроматография на суровия продукт върху силикагел (елуент етилацетат/метанол/амоняк в съотношение 40:1:1) и кристализация с 1.5 еквивалента фумарова киселина из ацетон се получава съединението, посочено в заглавието (добив 27 % от теоретичния) с т.т. 150-152°С.
Пример 27 , 4-[3-(4-Бензил-1-липеразинил)пропилтио]-6-метил-2-[(4пиридинилтио)метил]пиридин дифумарат
По начина, описан в Пример 7, 4-(З-хлорпропилтио)-б-метил2-[(4-тио-пиридинил)метил]пиридин дихидрохлорид взаимодейства с 1 -бензилпиперазин, калиев карбонат и натриев йодид и в среда от ацетонитрил. След хроматография на суровия продукт върху силикагел (елуент етилацетат/метанол/амоняк в съотношение 19:1:1) и кристализация с 2 еквивалента фумарова киселина из ацетон се получава съединението, посочено в заглавието (добив 14 % от теоретичния) с т.т. 171-173°С.
Пример 28 .
4-{3-[4-(5-Хлортиенилметил)-1 - пиперазинил]пропилтио}-6метил-2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин дифумарат
По начина, описан в Пример 7, 4-(3-хлорпропилтио)-6-метил2-[(4-тио-пиридинил)метил]пиридин дихидрохлорид взаимодейства с 1 -[(5-хлортиофен-2-ил)метил]пиперазин, калиев карбонат и натриев йодид и в среда от ацетонитрил. След хроматография на суровия продукт върху силикагел (елуент етилацетат/метанол/амоняк в съотношение 19:1:1) и кристализация с 2 еквивалента фумарова киселина из ацетон се получава съединението, посочено в заглавието (добив 38 % от теоретичния) с т.т. 148-151°С.
Пример 29,
4-[[7-(2-Метил-5-нитро-имидазол-1 -ил)-1,5-дитиахепт-1-ил]-3метил]-2-[(4-пиридинил-тио) метил ]пи ри дин дихидрохлорид
Работи се по начина, описан в Пример 5, при взаимодействие на 1-(2-меркаптоетил)-2-метил-5-нитроимидазол при 25°С. Полученият суров продукт се подлага на хроматография върху силикагел и след това се превръща в хидрохлоридна сол в ацетон със солна киселина, при което се получава съединението,
- 52 посочено в заглавието във вид на хигроскопично вещество с т.т. 73-78°С (разл.). Добив 39 % от теоретичния.
Пример 30,
5-{5-[3-М етил-2-((4-пир идинилтио)метил ]-4-пиридинил]-1,5- дитиапент-1 -ил}тетразол-1 - оцетна киселина
По начина,описан в Примери 25 и 21,се получава съединението, посочено в заглавието,с т.т. 185-187°С. Добив 57 % от теоретичния.
Пример 31.
4-[3-(4-Бензил-1-пиперазинил)пропилтио]-3-метил-2-[(2пиримидинилтио)метил]пиридин трихидрохлорид
Като се излиза от 4-(3-хлорпропилтио)-3-метил-2-[(2пиримидинилтио)метил]пиридин и се работи по начина, описан в Пример 7, при взаимодействие с бензилпиперазин се получава съединението, посочено в заглавието,с т.т. 208°С (с разл.). Добив 49 % от теоретичния.
Пример 32.
3-Метил-4-(3-(2-мети л-5-нитро-им идазол-1 -ил)про пил тио]-2-[ (2пиримидинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 22, като се излиза от 4-(3 хлорпропилтио)-3-метил-2-[(2-пиримидинилтио)метил]пиридин се получава съединението, посочено в заглавието,с т.т. 141-143°С. Добив 81 % от теоретичния.
Пример 33.
3-Метил-4-{[7-(2-метил-5-нитро-имидазол-1 -ил)-1,5-дитиахепт1 -ил]-3-метил}-2-[(2-пиримидинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример 5, като се излиза от 4-(3хлорпропилтио)-3-метил-2-((2-пиримидинилтио)метил]пиридин се получава съединението, посочено в заглавието,във вид на жълто масло, което кристализира при разбъркване с диетилетер.
- 53 Продуктът се филтрира и суши над парафин до получаване на съединението, посочено в заглавието.във вид на светложълто твърдо вещество с т.т. 83-85°С. Добив 62 % от теоретичния.
Примери за получаване на изходни съединения
Пример А1 ,
4-(З-Хлорпроп илтио)-3-метил-2-[ (2-пиридин илтио) метил ]- пиридин дихидрохлорид
2-Меркаптопиридин (10 mMol) и 2-хлорметил-4-(3-хлорпропилтио)-3-метилпиридин хидрохлорид (10 mMol) се нагряват при кипене в изопропанол (25 ml) в продължение на 4-6 k . След охлаждане утаеното твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се с изопропанол и се суши във вакуум при 40°С.
Получават се 3.6 g (91 теорет. %) от съединението, посочено в заглавието?във вид на безцветно твърдо вещество с т.т. 112-114°С (разл.).
Пример А2.
2-Хлорметил-4-(З-хлорпропилтио)-З-метилпиридин хидрохлорид
а) 2,3-Диметил-4-(3-хидроксипропилтио)пиридин-!Ч-оксид
Към 50 ml сух N-метилпиролидон (NMP) се прибавя на порции 6 g (60 процентен) NaH, сместа се бърка 15 минути, след което на дози се прибавя 9.5 g (0.11 Mol) 3-хидроксипропилмеркаптан в * продължение на 20 минути и се бърка отново 30 минути^докато , престане отделянето на газ. След това в продължение на 20 минути се прибавя на капки разтвор на 14.4 g (0.1 Mol) 4-хлор-2,3диметиллиридин-И-оксид в 100 ml N-метилпиролидон, реакционната смес се бърка 1 k · при стайна температура, 1 k при 70°С и накрая още 1 k при 100°С.
След приключване на взаимодействието реакционната смес се охлажда, разрежда се с 500 ml вода и се екстрахира 4 пъти с по I
I ί
300 ml дихлорметан. Обединените органични фази се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат, подлагат се на изпаряване и продуктът се оставя да кристализира из толуол. След прекристализация из метанол/толуол се получава съединението, посочено в заглавието7във вид на бежово твърдо вещество с т.т. 106-107°С (със сублимиране). Добив 68 теорет. %.
б) 2-Хидроксиметил-4-(3-хидроксипропилтио)-3-метилпиридин
Полученото в етап а) вещество се разтваря в 100 ml анхидрид на оцетна киселина и се бърка 2 при 100°С. След изпаряване във вакуум се получава кафяв, маслен остатък, който се дестилира в апаратура с топковиден хладник и без пречистване се използва в следващото взаимодействие.
Мастният дестилат се нагрява до кипене в 100 ml 2 N разтвор на натриева основа и 100 ml изопропанол в продължение на 2 k при бъркане под обратен хладник. След това изопропанолът се отдестилира, остатъкът се екстрахира трикратно с по 100 ml дихлорметан, обединените органични фази се промиват с вода, сушат се над калиев карбонат и се концентрират във вакуум. Получава се 5.0 g 2-хидроксиметил-4-(3-хидроксипропилтио)-3метилпиридин, който се използва без следващо пречистване.
Из разтвор на съединението в изопропанол с концентрирана солна киселина се получава монохидрохлорид на съединението, посочено в заглавието с т.т. 188-190°С (разл.).
с) 2-Хлорметил-4-(3-хлорпропилтио)-3-метилпиридин хидрохлорид
5.0 g от маслото, получено в етап б)?се разтварят в дихлорметан (100 ml), прибавя се на капки 4 еквивалента тионилхлорид и реакционната смес се бърка 20 k при стайна температура. След напълно изпаряване се получава 4.5 g от съединението, посочено в заглавието^във вид на маслен
- 55 постепенно кристализиращ остатък. След кристализация из изопропанол/диизопропилетер се получава съединението, посочено в заглавието,във вид на безцветно твърдо вещество с т.т.
142-144°С (разл.).
Пример АЗ.
4-(3-Хлорпропилтио)-3-метил-2-[(4-пиридинилтио)метил]пиридин
По начина, описан в Пример А1?при взаимодействие на 4меркаптопиридин с 2-хлорметил-4-(3-хлорпропилтио)-3-метилпиридин хидрохлорид в изопропанол се получава хидрохлорид на съединението, посочено в заглавието,във вид на безцветно твърдо вещество. След разтваряне във вода pH се коригира на 10 и сместа се екстрахира двукратно с дихлорметан, органичните фази се промиват с разтвор на натриев карбонат, сушат се (над магнезиев сулфат), разтворителят се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът кристализира из дихлорметан/диизопропилетер. Получава се съединението, посочено в заглавието,във вид на безцветно твърдо вещество с добив 78 теорет. %. Т.т. 88-91°С.
Пример В1.
4-(2-Хлоретилтио)-2-хлорметил-3-метилпиридин хидрохлорид
а) 2,3-Диметил-4-(2-хидроксиетилтио)пиридин-М-оксид
По начина, описан в Пример А2 а),при взаимодействие на 4хлор-2,3-диметилпиридин-М-оксид с 2-меркаптоетанол и натриев хидрид се получава съединението, посочено в заглавието,във вид на маслен остатък, който се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.
б) 4-(2-Хидроксиетилтио)-2-хидроксиметил-3-метилпиридин
По начина, описан в Пример А2 б),при взаимодействие на масления остатък, получен в етап а),с анхидрид на оцетната киселина и следващо осапунване с натриева основа се получава
съединението, посочено в заглавието,във вид на маслен остатък, който се използва в следващите етапи без допълнително пречистване.
с) 4-(2-Хлоретилтио)-2-хлорметил-3-метилпиридин хидрохлорид
По начина, описан в Пример А2 с)^при взаимодействие на масления остатък, получен в етап б),с тионилхлорид се получава съединението, посочено в заглавието^във вид на маслен остатък, който се използва директно като разтвор в етанол за взаимодействие с 2-меркаптобензимидазол.
Пример С1,
2- Хлорметил-4-(3-хлорпропилтио)-3-метоксипиридин хидрохлорид
По начина, описан в Пример А2 а) до с),при взаимодействие на 4-хлор-3-метокси-2-метилпиридин първоначално с 2-хидроксипропилмеркаптан и след това последователно с анхидрид на оцетната киселина, натриева основа и тионилхлорид се получава съединението, посочено в заглавието,във вид на жълто бавно кристализиращо масло, което се използва директно за взаимодействие с меркаптопиридини.
Пример D1.
3- Хлор-4-[Ν-(χπορβτππ)-N-мети лами но]-2-[(2-пири дини лтио)метил]пиридин дихидрохлорид
По начина, описан в Пример А1,при взаимодействие на 3-хлор-
4-[М-(2-хлоретил)-М-метиламино]-2-хлорметил хидрохлорид с 4меркаптопиридин (1 еквивалент) в изопропанол се получава съединението, посочено в заглавието,във вид на безцветно твърдо вещество с т.т. 208-210°С (с разл.) (добив 81 теорет. %).
Пример D2 .
3-Хлор-4-[М-(2-хлоретил)-М-метиламино]-2-хлорметилпиридин хидрохлорид
а) 3-Хлор-4-[М-(2-хидроксиетил)-М-метиламино]-2хидроксиметилпиридин
Смес от 3,4-дихлор-2-хидроксиметилпиридин (J. Med. Chem. 1989, 32, 1970) (2.5 g) в 2-метиламиноетанол (30 ml) се нагрява в стоманен автоклав в продължение на 2.5 часа при 160°С, излишъкът от амин се изсмуква под висок вакуум и полученият остатък се хроматографира върху силикагел (елуент дихлорметан/метанол = 95/5). Добив 2,3 g във вид на жълтеникаво масло
б) З-Хлοp-4-[N-(2-хлоетил)-N-метиламино]-2-хлорметилпиридин хидрохлорид
Разтвор на 3-хлор-4-[М-(2-хидроксиетил)-М-метиламино]-2хидроксиметилпиридин (2.3 д) в дихлорметан (30 ml) се прибавя на капки при 0°С към разтвор на тионилхлорид (4 ml) в дихлорметан (20 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 20°С (20 минути) и след това температурата се поддържа при 40°С в продължение на 30 минути. След отстраняване на разтворителя във вакуум остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуент смес на петролев етер/етилацетат = 7/3, съдържаща разтвор на 1 ml концентриран амоняк на литър вода). Добив 2.6 д.
Пример Е1.
4-(З-Хлорпропилтио)-6-метил-2-[ (4-тио пиридин) метил] пиридин дихидрохлорид
4-Меркаптопиридин (10.9 mMol) и 2-хлорметил-4-(3хлорпропилтио)-6-метилпиридин хидрохлорид (10.9 mMol) се нагряват до кипене в изопропанил (25 ml) в продължение на 6 h.
След охлаждане до стайна температура се прибавя метанол (25 ml) и силикагел (10 д), сместа се подлага на изпаряване до
сухо и се хроматографира върху силикагел (елуент етилацетат/метанол/амоняк = 19:1:1). Фракциите с Rf = 0.3 се изпаряват, разтварят се в малко ацетон и се прибавя 2 еквивалента концентрирана солна киселина. Получената утайка се филтрира на нуч-филтър и се суши във висок вакуум. Получава се 3.55 g (82 теорет. %) от съединението, посочено в заглавието^във вид на бежово твърдо вещество, с т.т. 194-197°С.
Пример Е2,
2-Хлорметил-4-(З-хлорпропилтио)-б-метил пиридин хидрохлорид а) 2,6-Ди мети л -4-(3-хидрокси пропил ти о)пиридин-И-оксид Към 50 ml сух N-метилпиролидон (NMP) се прибавя на порции g (60 процентен) NaH, сместа се бърка 10 минути, след което на дози се прибавя 19 g (0.22 Mol) 3-хидроксипропилмеркаптан в продължение на 30 минути и се бърка отново 30 минути.докато престане отделянето на газ. След това се прибавя на капки в продължение на 30 минути разтвор на 28.8 g (0.2 Mol) 4-хлор-2,3диметилпиридин-М-оксид в 150 ml N-метилпиролидон, реакционната смес се бърка 1 й при стайна температура, 1 й при 70°С и накрая още 1 й при 100°С.
След приключване на взаимодействието реакционната смес се оставя до, се охлади, разрежда се с 700 ml вода и се екстрахира 4 пъти с по 300 ml дихлорметан и след това още 4 пъти с по 300 ml дихлорметан/п-бутанол (10:1). Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат, подлагат се на изпаряване и продуктът се оставя да кристализира из толуол. Получава се съединението, посочено в заглавието,във вид на бежово твърдо вещество с т.т. 11 7-119°С. Добив 59 теорет. %.
б) 2-Хидроксиметил-4-(3-хидроксипропилтио)-6-метилпиридин Полученият в етап а) продукт се разтваря в 100 ml анхидрид на оцетна киселина и се бърка 2 й при 100°С. След изпаряване във
в^акуум се получава кафяв, маслен остатък, който се дестилира в апаратура с топковиден хладник и без пречистване се използва в следващото взаимодействие.
Мастният дестилат се нагрява до кипене в 100 ml 2 N разтвор на натриева основа и 100 ml изопропанол в продължение на 2 h при бъркане на обратен хладник. След това изопропанолът се отдестилира, остатъкът се екстрахира четирикратно с по 100 ml дихлорметан и след това още 4 пъти с по 100 ml дихлорметан/пбутанол (10:1). Обединените органични фази се промиват с вода, сушат се над калиев карбонат и се концентрират във вакуум. Получава се 4.2 g от съединението, посочено в заглавието, което се използва без следващо пречистване.
След хроматография върху силикагел (елуент етилацетат/метанол ~ 10:1) и следваща кристализация из диизопропилетер се получава съединението, посочено в заглавието във вид на кристали с т.т. 9496°С.
с) 2-Хлорметил-4-(3-хлорпропилтио)-6-метилпиридин хидрохлорид
4.0 g от маслото, получено в етап б),се разтварят в дихлорметан (80 ml), прибавя се на капки 4 еквивалента тионилхлорид и реакционната смес се бърка 48 h при стайна температура. Прибавя се 20 ml толуол и разтворителите напълно се изпаряват във висок вакуум до получаване на 5.3 g от съединението, посочено в заглавието^във вид на жълто масло.
1Н-ЯМР (DMSO-D6, δ ppm): 7.88 (d, 1 Η), 7.77 (d, 1 Η), 5.00 (s, 2Η), 3.79 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.70 (s, ЗН), 2.14 (m, 2H).
[ 1ример F1.
4-(3-Хлорпропилтио)-3-метил-2-[(2-лиримидинилтио)метил]ниридин
По начина, описан в Пример А3?се получава съединението, посочено в заглавието^при използване на 2-меркаптопиримидин, във вид на безцветен прах. Т.т. 83-85°С. Добив 73 теорет. %.
Промишлена приложимост
Високата активност на съединенията с формула I и на техните соли срещу бактерии от рода хеликобактер (Helicobacter) позволява изпспзването им в хуманната медицина като активни вещества за лечение на болести, които се причиняват от бактерии от рода хеликобактер.
Друг обект на изобретението е метод за лечение на бозайници, по-специално на хора, които страдат от заболявания, причинени от бактерии от рода хеликобактер. Този метод се характеризира с това, че на болния индивид се прилага терапевтично активно и фармакологично поносимо количество от едно или повече съединения с формула I и/или техни фармакологично приемливи соли.
Предмет на изобретението са също така съединенията с формула I и техните фармакологично поносими соли за използване при лечение на болести, причинени от бактерии от рода хеликобактер.
Също така изобретението се отнася и до използване на съединения с формула I и на техните фармакологично приемливи соли за получаване на лекарствени средства за лечение на заболявания, причинени от бактерии от рода хеликобактер.
Друг предмет на изобретението са лекарствени средства за борба с бактерии от рода хеликобактер, които съдържат едно или
повече съединения с обща формула I и/или техни фармакологично приемливи соли.
От щамовете на рода хеликобактер, срещу които съединенията с формула I са особено активни^може да се спомене особено щам Helicobacter pylori.
Лекарствените средства се получават по познати за , специалиста методи. Като лекарствено средство се използват фармакологично ефективни съединения с формула I и техните соли (като активни вещества) или самостоятелно или за предпочитане в комбинация с фармацевтично подходящи помощни вещества, напр. под форма на таблети, дражета, капсули, емулсии, суспензии, гелове или разтвори, при което активното вещество е за предпочитане между 0.1 и 95 %.
Помощните вещества, подходящи за получаване на желаната форма за приложение,са известни на специалистите в тази област. Освен разтворители, гелообразуватели, помощни средства за таблетиране и други носители на активното вещество могат да се използват напр. антиокислители, диспергиращи вещества, емулгатори, антипенители, подобряващи вкуса средства, консерванти, средства^подобряващи разтворимостта, оцветители, промотори на пропускливостта и комплексообразуватели (напр. циклодекстрин).
Активните вещества могат да се приемат напр. парентерално (напр. интравенозно) или особено орално.
Обичайно за приложение в хуманната медицина дневната доза от активното вещество е около 0.2 до 50, за предпочитане от 1 до 30 mg/kg телесно тегло, в даден случай под формата на повече, за предпочитане от 2 до 6 отделни приема, за да се постигне желаният ефект.
Във връзка с това, като съществен аспект на изобретението трябва да се спомене, че съединенията с формула I, в които η означава числото 0, са ефективни за борба с бактериите от рода хеликобактер в дози, които са по-ниски от дозите, които трябва да се прилагат за ефективно терапевтично третиране на заболявания, свързани с подтискане на повишена киселинна секреция на стомаха.
Съединенията с формула I, в която η е числото 1, притежават освен тяхната активност срещу бактерии от рода хеликобектер също така и една ярко подчертана активност за подтискане на повишена киселинна секреция на стомаха. Съответно тези съединения могат да се използват за лечение на такива заболявания, които се причиняват от повишена секреция на стомаха.
Съединеният: съгласно изобретението могат да се използват също във фиксирани или в свободно избрани комбинации с неутрализиращи стомашната киселинност и/или понижаващи секрецията на стомашни киселини вещества и/или в комбинация с известните вещества, подходящи за борба с Helicobacter pylori.
Като неутрализиращи киселинността на стомаха вещества могат да се посочат напр. натриев хидрогенкарбонат и други антиациди (като алуминиев оксид, магнезиев алуминат или магалдрат). Като понижаващи киселинната секреция вещества ι могат да се споменат напр. Н2-блокери (като циметидин,j ранитидин), инхибиращи Н + /К + АТР-аза вещества, като,
I лансопразол, омепразол и особено пантопразол), както и така<
наречените антихолинергици (като пирензепин, телензепин).
Като класически вещества за борба с Helicobacter pylori могат да бъдат посочени особено антимикробно действащи вещества, като напр. пеницилин G, гентамицин, еритромицин, нитрофуразон,
- 63 тинидазол, нитрофурантоин, фуразолидон, метронидазол и особено амоксицилин, или също така бисмутови соли, като бисмутцитрат.
Биологични изпитания
Съединенията с формула I се изпитват за определяне на тяхната ефективност срещу щама Helicobacter pylori по методиката, описана от Tomoyuki Iwahi et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496), при използване на arap Columbiaagar (Oxoid) и при провеждане на изпитанието в период на размножаване от 4 дни. Резултатите,получени за изследваните съединения ,са дадени в следващата Таблица А, където са посочени стойностите на минималната инхибираща концентрация MIC 50 (посочените номера съответстват на номерата на Примерите в описанието по-горе).
Claims (11)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Пиридилтио-съединения с формула в коятоR означава водород, Cv«-алкил, халоген, трифлуорметил, Cv« алкоксикарбо-нил, карбокси или циано^трупа,R1 означава водород, С,.«-алкил,R2 означава водородСт.«-алкил,R3 означава водородС1.«-алкил, Cj-4-алкокси или халоген,R4 означава моно- или ди-С1.«-алкилкарбамоил- или-тиокарбамоилов остатък, М-С1.«-алкил-М’-цианамидинов остатък,1-N-Cj.«-алкиламино-2-нитроетиленов остатък, N-2-пропинил-М’ цианамидинов остатък, аминосулфониламидинов остатък, остатъкът -N(R7)R8 или заместен с R9 или R10 циклен или бициклен остатък, избран от групата,състояща се от бензен, нафталин, фуран, тиофен, пирол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, тиадиазол-1-оксид, оксадиазол, пиридин, пиридин-1М-оксид, пиримидин, триазин, пиридон, бензимидазол, имидазо-пиридин, бензотиазол, бензоксазол и хинолин,-66R5 означава водород, С) 4-алкил, С,.„-алкокси или халоген,R6 означава водород или Ciu-алкил,R7 означава С,.7-алкил, С3./-циклоалкил или Ar-С,.„-алкил иR8 означава С,.--алкил, С3./-циклоалкил или Ar-С,.„-алкил, при коетоАг означава фенил, фурил, нафтил, тетрахидронафтил или фенил, заместен с R11, R12 и R13, или къдетоR7 и R8 заедно с азотния атом, към който са свързани и двете образуват незаместен или заместен 5- или 6-членен хетеро(би)циклен остатък, избран от групата, съдържаща пиперидин, пиперазин, морфолин, индолин, 1,2,3,4-тетрахидрохинолин и1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, при което заместеният пиперидинов остатък три еднакви или различни заместителя алкоксикарбонил, хидрокси-С,^-алкил и R13 фенил, фенил-С,.„-алкил, бензоил заместен с един, два или избрани от С,.„-алкил, Сь„фенил, заместен с R11, R12 заместен с халоген бензоил или карбокси, заместеният пиперазинов остатък е заместен на 2-, 3-, 5- или6-то място с С,.„-алкил или на 4-то място със заместител, избран от групата7състояща се ци клоал кил-С j .„-алкил, от С,.„-алкил, С3./-циклоалкил, С3.7С, -алкокси карбон ил-С, .„-алкил, карбамоил, -CpH(2p.2)R14 и -CqH2qR14, заместеният морфолинов остатък е заместен с един или два еднакви или различни С,_„-алкилови остатъка, заместеният индолин-1-илов остатък може да бъде заместен на
- 2-ро и/или 3-то място с карбокси/група или с един или два еднакви или различни С,.„-алкилови остатъка и в бензеновата част може да бъде заместен с един или два еднакви или различни заместителя, избрани от С,.„-алкил, халоген или нитро,-67заместеният 1,2,3,4-тетрахидрохинолинов остатък е заместен с един или два еднакви или различни заместителя, избрани от С,.4алкил или халоген, заместеният 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинов остатък е заместен с един или два еднакви или различни заместителя, избрани от СЬ4-алкил, карбокси и фенил,R9 означава водород, С14-алкил, хидрокси, С^-алкокси, халоген, нитро, гуанидино, карбокси, С1.4-алкоксикарбонил, заместена с R15 С,.4-алкилна група или -N(R16)R17,R10 означава водород, Ο,^-алкил, хидрокси, _4-алкокси, халоген или трифлуорметил,R11 означава водород, С,.4-алкил, хидрокси, С^-алкокси, С,. 4-алкилкарбонил, халоген, С^-алкиламино или нитро^трупа,R12 означава водород, Съ4-алкил, хидрокси, С1.4-алкокси, халоген или нитро/Група,R13 означава водород или трифлуорметил,R14 означава заместен с R9 и R10 циклен или бициклен остатък, избран от групата^състояща се от бензен, нафталин, фуран, тиофен, пирол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиридин-М-оксид, пиримидин, бензимидазол и хинолин, |R15 означава хидрокси, С^-алкокси, карбокси, Ci_4- j алкоксикарбонил или -N(R16)R1 7, при коетоR16 означава водород, С1.4-алкил или -CO-R18 иR17 означава водород или С14-алкил, илиR16 и R17 заедно с азотен атом, към който са свързани и двете групи, образуват пиперидинов или морфолинов остатък,R18 означава водород, С,.«-алкил или С,.4-алкокси,I-68·СН или N, кислород,N-C, •4-алкил или кислородN-C-алкил илиSO или SO2, кислород,N-C, u-алкил илиSO или SO2, означава число от 1 до 7 означава числото 0, 1 или 2, означава число от 2 до4, означава числото 0 или означава число от 0 до4, означава числото 0 или1, означава число от2 до4, означава число от0 до4, техните соли, при условие,че t и/или ν не означават числото 1 когато m означава числото 1Z има значения^различни от SO или SO2, в случай.когато и означава числото 0, и при коетоR4 е различен от групата -N(R7)R8 или от свързан чрез азота циклен или бицикен остатък, в случаи;когато Z е кислород, S, SO или SO21 ν е числото 1 и и означава числото 0.2. Съединения с формула I съгласно претенция 1, в коятоR означава водород или С^-алкил,R1 означава водород,R2 означава водород,R3 означава водород, С1и-алкил, С,.«-алкокси или халоген,R4 означава моно- или ди-С14-алкилтиокарбамоилов остатък, остатъкът -N(R7)R8 или заместен с R9 или R10 циклен или бициклен *остатък, избран от групата?състояща се от бензен, фуран, тиофен,-69' тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин, пиримидин, бензимидазол или хинолин,R5 означава водород,R6 означава водород или С^д-алкил,R7 означава С^у-алкил иR8 означава Аг-С^.д-алкил, при коетоАг означава фенил, или къдетоR7 и R8 заедно с азотния атом, към който са свързани и двата образуват незаместен или заместен 5- или 6-членен хетеро(би)циклен остатък, избран от групата, съдържаща пиперидин, пиперазин и 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, при което пиперидиновият остатък може да е заместен с един, два или три еднакви или различни заместителя, избрани от С^д-алкил, фенил, фенил-Ст.д-алкил, пиперазиновият остатък може да е заместен на 4-то място със заместител, избран от групата;съдържаща С^д-алкил, C1Uалкоксикарбонил-Ст.д-алкил, -CpH(2p-2)R14 и -CqH2qR14,1,2,3,4-тетрахидроизохинолиновият остатък може да е заместен с един или два еднакви или различни заместителя, избрани от Ci-д-алкил или карбокси,R9 означава водород, С^д-алкил, халоген, нитро, карбокси, С,_ д-алкоксикарбонил или заместена с R15 С^.д-алкилна група,R10 означава водород или С^д-алкил,R14 означава заместен с R9 и R10 циклен или бициклен остатък, избран от групатагсъстояща се от бензен, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин, пиримидин, бензимидазол и хинолин,R15 означава карбокси, 0,-д-алкоксикарбонил или -N(R16)R17, при което-70R16 означава С^-алкил иR17 означава С14-алкил, или при коетоR16 и R17 заедно с азотен атом, към който са свързани и двете групи, образуват пиперидинов или морфолинов остатък, W е СН или N,X е S,Z е S, m означава число от 1 до 5, η означава числото 0, t означава числото 0, и означава число от 0 до 2, v означава числото 0 или 1, р означава число от 2 до 4, q означава число от 0 до 2, техните соли, при условие,че не означава числото 1, когато m означава числото 1 и при коетоR4 е различен от групата-N(R7)R8 или от свързан чрез азота циклен или бициклен остатък, в случаи;когато Z е S, v числото 1 и и означава числото0.
- 3. Съединения с формулаI съгласно претенция 1, коятоR означава водород,R1 означава водород,R2 означава водород,R3 означава водород, С14-алкил илиС14-алкокси,R4 означава ди-С«.«-алкилтиокарбамоилов остатък, остатъкът-N(R7)R8 или заместен с R9 или R10 циклен или бициклен остатък, избран от групата,състояща се от бензен, фуран, тиофен, тиазол, имидазол, тетразол, пиридин или бензимидазол,- 71R5 означава водород,R6 означава водород или С^-алкил,R7 и R8 заедно с азотния атом, към който са свързани и двата образуват незаместен или заместен пиперазинов остатък или1,2,3,4-тетрахидроизохинолинов остатък, при което пиперазиновият остатък може да е заместен с група, избрана ОТ *CpH(2p-2)Rl 4 И 'CqH2qRl4,R9 означава водород, С^-алкил, халоген, нитро, карбокси, С,.4-алкоксикарбонил или заместена с R15 С^-алкилна група,R10 означава водород или С,.4-алкил,R14 означава заместен с R9 и R10 циклен остатък, избран от групата^състояща се от бензен или тиофен,R15 означава карбокси,W е СН или N,X е S,Z е S, m означава число от 1 до 3, η означава числото 0, t означава числото 0, и означава число от 0, 1 или 2, ν означава числото 0 или 1, р означава числото 3, q означава число 0 или 1, и техните соли, при условие че ν не означава числото 1, когато ш означава числото 1 и при коетоR4 е различен от групата -N(R7)R8 или от свързан чрез азота циклен или бициклен остатък, в случаи^когато Z е S, ν е числото 1 и и означава числото 0.
- 4. Съединения с формула I съгласно претенция 1, е която t е числото 0 и ν е числото 0, както и техните соли.
- 5. Съединения с формула I съгласно претенция 1, в която t е числото 0, ν е числото 1 и и е числото 0, както и техните соли.
- 6. Съединения с формула I съгласно претенция 1, в която t е числото 0, ν е числото 1 и и е числото 1 или 2, както и техните соли.
- 7. Съединения с формула I съгласно претенция 1, в която пиридиновият, съответно пиримидиновият пръстен е свързан на 2ро място.
- 8 Съединения с формула I съгласно претенция 1, в която пиридиновият, съответно пиримидиновият пръстен е свързан на 4то място.
- 9. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, чеа) меркаптопроизводни с формула β която R и W имат горепосочените значения, взаимодействат с производни на пиридина с формула (III) в която /-73R1, R2, R3. R4, R5, R6, X, Υ, Ζ, m, r, t, u и v имат посочените в претенция 1 значения и А означава подходяща напускаща група, или , в която W. R,R1, R2. R3, R5, R6, X, m и η имат посочените в претенция 1 значения и А означава подходяща напускаща група, взаимодействат със съединения с формула «,сЛА-(г-<лЛ-« /и6 която R4, Υ, Ζ, г, t, и и ν имат посочените в претенция 1 значения^ като в случай, че желаните крайни продукти са съединения с формула I. в която л = 1 или 2 и/или Y = SO или SO2,и/или Z = SO илиSO2 получените съединения в които η = 0 и/или У = 8?и/или Z = S се подлагат допълнително на окисление, и/или получените съединени?при желание след това се превръщат в соли и/или при желание получените соли се превръщат допълнително а свободните съединения.
- 10. Използване на съединения с формула I съгласно претенция 1 и/или на техни фармакологично приемливи соли за борба с бактерии от рода хеликобактер.
- 11. Използване на съединения с формула I съгласно претенция 1 и на техни фармакологично приемливи соли за получаване на лекарствени средства за борба с бактерии от рода хеликобактер
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH230394 | 1994-07-20 | ||
| PCT/EP1995/002851 WO1996002505A1 (de) | 1994-07-20 | 1995-07-19 | Pyridylthioverbindungen zur bekämpfung von helicobacter-bakterien |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG101109A BG101109A (bg) | 1997-08-29 |
| BG62401B1 true BG62401B1 (bg) | 1999-10-29 |
Family
ID=4230644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG101109A BG62401B1 (bg) | 1994-07-20 | 1997-01-06 | Пиридилтиосъединения, метод за тяхното получаване иприложението им за борба с бактерии от рода helicobacter |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162809A (bg) |
| EP (1) | EP0772593B1 (bg) |
| JP (1) | JPH10502660A (bg) |
| KR (1) | KR970704688A (bg) |
| CN (1) | CN1157610A (bg) |
| AT (1) | ATE238990T1 (bg) |
| AU (1) | AU702609B2 (bg) |
| BG (1) | BG62401B1 (bg) |
| CA (1) | CA2195444A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ288524B6 (bg) |
| DE (1) | DE59510667D1 (bg) |
| FI (1) | FI970203A (bg) |
| HU (1) | HUT76639A (bg) |
| NO (1) | NO307377B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ290422A (bg) |
| PL (1) | PL318298A1 (bg) |
| RU (1) | RU2149872C1 (bg) |
| SK (1) | SK281683B6 (bg) |
| WO (1) | WO1996002505A1 (bg) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA56992C2 (uk) * | 1995-05-08 | 2003-06-16 | Фармація Енд Апджон Компані | <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ |
| US6362009B1 (en) | 1997-11-21 | 2002-03-26 | Merck & Co., Inc. | Solid phase synthesis of heterocycles |
| WO1999061438A1 (en) * | 1998-05-23 | 1999-12-02 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity |
| PL345271A1 (en) * | 1998-05-23 | 2001-12-03 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyrimidin-aminomethyl-pyridine derivatives, their preparation and their use in the control of helicobacter bacteria |
| US6904489B2 (en) * | 2001-10-23 | 2005-06-07 | Digi International Inc. | Methods and systems for remotely accessing universal serial bus devices |
| CA2573271C (en) | 2004-07-15 | 2015-10-06 | Amr Technology, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| DK2003130T3 (da) * | 2006-03-10 | 2011-12-12 | Arigen Pharmaceuticals Inc | Nyt pyridinderivat med anti-helicobacter pylori-aktivitet |
| DK2103608T3 (da) * | 2006-12-18 | 2012-09-17 | Arigen Pharmaceuticals Inc | Helicobacter pylori eradikerende middel med inhiberende virkning på mavesyresekretion |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| CN101486706B (zh) * | 2009-03-09 | 2012-12-19 | 邓菊娟 | 一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法 |
| EP2429295B1 (en) | 2009-05-12 | 2013-12-25 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| ES2662072T3 (es) * | 2009-05-12 | 2018-04-05 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma |
| JP5739415B2 (ja) * | 2009-05-12 | 2015-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー | （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用 |
| NZ604035A (en) | 2010-06-04 | 2015-02-27 | Albany Molecular Res Inc | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof |
| CN105622599B (zh) * | 2016-03-01 | 2018-08-31 | 浙江工业大学 | 一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62209062A (ja) * | 1986-03-10 | 1987-09-14 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−ピリジルメチルチオ−または２−ピリジルメチルスルフイニル−置換縮合環化合物 |
| EP0673246A1 (de) * | 1992-12-10 | 1995-09-27 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Verwendung von alkylthiopyridinen zur bekämpfung von heliobacter-bakterien |
-
1995
- 1995-07-19 US US08/776,047 patent/US6162809A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 NZ NZ290422A patent/NZ290422A/xx unknown
- 1995-07-19 WO PCT/EP1995/002851 patent/WO1996002505A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-19 PL PL95318298A patent/PL318298A1/xx unknown
- 1995-07-19 AT AT95926959T patent/ATE238990T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 CN CN95195063A patent/CN1157610A/zh active Pending
- 1995-07-19 DE DE59510667T patent/DE59510667D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 EP EP95926959A patent/EP0772593B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 KR KR1019970700444A patent/KR970704688A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-19 HU HU9700023A patent/HUT76639A/hu unknown
- 1995-07-19 CA CA002195444A patent/CA2195444A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-19 AU AU31155/95A patent/AU702609B2/en not_active Ceased
- 1995-07-19 RU RU97102557A patent/RU2149872C1/ru active
- 1995-07-19 JP JP8504717A patent/JPH10502660A/ja active Pending
- 1995-07-19 CZ CZ1997170A patent/CZ288524B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 SK SK1687-96A patent/SK281683B6/sk unknown
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101109A patent/BG62401B1/bg unknown
- 1997-01-17 NO NO970225A patent/NO307377B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 FI FI970203A patent/FI970203A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG101109A (bg) | 1997-08-29 |
| CN1157610A (zh) | 1997-08-20 |
| CA2195444A1 (en) | 1996-02-01 |
| PL318298A1 (en) | 1997-06-09 |
| US6162809A (en) | 2000-12-19 |
| NO970225D0 (no) | 1997-01-17 |
| ATE238990T1 (de) | 2003-05-15 |
| HUT76639A (en) | 1997-10-28 |
| AU702609B2 (en) | 1999-02-25 |
| NO970225L (no) | 1997-03-17 |
| KR970704688A (ko) | 1997-09-06 |
| FI970203A0 (fi) | 1997-01-17 |
| SK281683B6 (sk) | 2001-06-11 |
| WO1996002505A1 (de) | 1996-02-01 |
| SK168796A3 (en) | 1997-09-10 |
| CZ17097A3 (en) | 1997-09-17 |
| EP0772593B1 (de) | 2003-05-02 |
| RU2149872C1 (ru) | 2000-05-27 |
| HU9700023D0 (en) | 1997-02-28 |
| NZ290422A (en) | 1999-02-25 |
| DE59510667D1 (de) | 2003-06-05 |
| CZ288524B6 (cs) | 2001-07-11 |
| FI970203A (fi) | 1997-01-17 |
| EP0772593A1 (de) | 1997-05-14 |
| JPH10502660A (ja) | 1998-03-10 |
| AU3115595A (en) | 1996-02-16 |
| MX9700524A (es) | 1998-05-31 |
| NO307377B1 (no) | 2000-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62401B1 (bg) | Пиридилтиосъединения, метод за тяхното получаване иприложението им за борба с бактерии от рода helicobacter | |
| US5859030A (en) | Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria | |
| DE69922655T2 (de) | Pyrimidin-Aminomethyl-Pyridin Derivate; deren Herstellung und deren Verwendung gegen Helicobacter Bakterien | |
| AU760769B2 (en) | Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity | |
| RU2142459C1 (ru) | Тиопиридины для борьбы с бактериями helicobakter | |
| US5922720A (en) | Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria | |
| AU680276B2 (en) | Substituted arylthioalkylthiopyridines | |
| MXPA97000524A (en) | Compounds of piridiltium to combat bacteriasde helicobac | |
| WO1996000224A1 (de) | 4-s- und n-substituierte 6-alkylpyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien | |
| CZ20004376A3 (cs) | Deriváty pyrimidin-aminomethyl-pyridinii |