TWI313267B - Process for preparing (s)-pantoprazole - Google Patents

Description

I 1313267 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎之方法，其係用以製備活性化人 物（S)-泛托派唑（(s)-pantoprazole) ’其可作為醫藥工業中製 備藥物之用。 【先前技術】 由於吡啶-2-基甲基亞磺醯基-1H-苯並咪唑及具有密切相 關結構之化合物（舉例而言，自歐洲專利EP-A-0005 129、 EP-A-0166287、EP-A-0174726 及 EP-A-0268956 所知者）對 H+/K+-腺苷三磷酸酶之抑制作用，因而其在治療胃酸分泌 增加之相關疾病上相當重要。 該類化合物之市售或正處於臨床開發中的活性化合物實 例係5-曱氧基-2-[(4-曱氧基-3,5-二曱基-2-吼啶基）甲基亞 磺醯基]-1H-苯並咪唑（INN :奥美派唑（omepraz〇le))、⑻_5_ 甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）曱基亞磺醯 基]-1H-苯並咪唑（INN :伊索派唑（esomepraz〇le)：)、5_二 i 甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吼啶基）曱基亞磺醯基]_1]9[_苯 並 11 米口坐（INN :泛托派。坐（pantoprazole))、2-[(3 -曱基-4-(2,2,2- 三氟乙氧基）-2-°比啶基）甲基亞磺醢基]_1H_苯並咪唑 (INN:南索派唑（lansopraz〇le))、2-{[4_(3_ 曱氧基丙氧基 曱基π比啶-2-基]甲基亞磺醯基}_ 1 η-苯並咪唑（INN :雷貝派 唑（rabepraz〇le))及5-甲氧基-2-((4-曱氧基-3,5-二甲基-2-吡 啶曱基）亞續醯基）-1Η-咪唑（4,5-b)吡啶（INN :替那派唑 (tenatoprazole)) ° O:\89\89353 DOC -6- 1313267 '亡述亞磺醯基衍生物爲對掌性化合物，因其作用機制亦 被無爲質子幫浦抑制劑或簡稱爲PPI。通常用於製備PPI之 方法爲氧化對應之硫化物。除非採取特殊措施，否則，此 反應會產生一外消旋混合物，該混合物包含比例大約 相同之兩種對映異構體（立體異構體），即與㈠-形 式或（R)-與（s)-形式。 因爲對映異構體對熱相當穩定，即其於儲存時（尤其以固 體形式儲存時）*會外消旋化，a此，過去人們-直致力於 分離ppi對映異構體混合物或製備越發純淨形式之π〗對映 異構體。 ' 國際專利申請案第W091/12221號揭示一種利用纖維素 酶分離對映異構體之方法。借助於該方法將所述其中一種 活性化合物分離成對映異構體係奥美派唑。 國際專利申請案第WO92/08716號首次揭示一種可將吡 啶-2-基甲基亞磺醯基_11}_苯並_咪唑分離成其光學異構體 之化學方法。具體而言，以一例示性方式製備之所述化合 物係化合物（+)_及（-)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基_2_吡 啶基）甲基亞磺醯基]_1H_苯並_咪唑[=(+)_及泛托派 坐]。國際專利申請案第WO92/08716號指出，°比咬-2-基-甲 基亞項酿基-1H-苯並咪唑之光學異構體（即（+)_與（_)_對映 異構體或（R)-與（S)_對映異構體），可作為治療胃腸道疾病藥 物中之活性化合物。關於該等活性化合物之施用方法及劑 量請具體參照歐洲專利第166 287號。 國際專利申請案第W094/27988號揭示利用對掌性助劑

O:\89\89353 DOC 1313267 將外消旋奥美派唑分離成對映異構體。 國際專利申請案第WO96/02535號（=美國專利第USP 5,948,789號）揭示一種利用對掌性鈦錯合物以對映體選擇 性方式合成PPI之方法。具體而言，其闡釋内容爲與 (-)-[或以不同方式表達，（R)_與（S)]_泛托派唑之合成、用以 合成（+)-泛托派唑之對掌性助劑爲（+)_酒石酸二乙酯，及用 於製備（-)-泛托派唑之對掌性助劑爲酒石酸二乙酯。 國際專利申請案第W096/17076號及W096/17077號揭示 利用某些微生物進行對映體選擇性生物氧化或生物還原反 應’以製備純正的對映體或富含對映體的ρρι。 國際專利申請案第WO97/02261號揭示藉由選擇性沈澱 作用濃縮PPI對映異構體之方法。 國際專利申請案第W094/24867號及WO94/25028號對化 合物（-)•及（+)-泛托派唑於治療人類胃部疾病之用途提出了 專利申請。每一該等立體異構體皆被認爲較各自之其他立 體異構體具有醫藥優勢。 利用一種對掌性鈦錯合物大規模製備伊索派唑（（s)_奥美 派°坐）之對映體選擇性亞績醯化反應闡釋於Tetrahedr⑽

Asymmetry，（2000)，11，3819-3825 中。 於一結觸媒（具有多配位基配位體）之存在下，亞續酿化 芳基烧基硫醚及二烷基硫醚之對映體選擇性硫化氧化作用 闡釋於 J. Org. Chem·，（1999), 64(4)，1327 中。 【發明内容】 本發明提供一種製備（-)_或（S)-泛托派唑之方法。該方法

O:\89\89353.DOC 1313267 之特徵在於，於一對掌性錯錯合物或—對掌性給錯合物之 存在下’進行對應硫化物之氧化作用，所用對掌性助劑爲 (+)_L-酒石酸衍生物。 … 令人吃驚並特別有利的是，當利用對掌性結錯合物或對 掌性給錯合物製備㈠暑泛托派。坐時，較佳係使用(+)心 酒石酸衍生物而非-㈠-D-酒石酸街生物作爲對掌性助 劑’乃因㈩-L-酒石酸衍生物一_見之天然㈩七酒石 酸而言-不太昂貴，且因此尤其極爲適於以工業規模製備 之。 該氧化反應較佳於有機溶劑中進行，例如，乙酸_、 曱苯、二氯甲&、二氧雜環己烧，或較佳於曱基異丁_ 中進行，丨中所述溶劑無需完全無水或其中各無水溶劑在 每-狀況下可視情況與規定比例（例如最高爲〇5當量）之水 混合。若反應中所用錯或給錯合物小於Q>5ti，㈣K 用無水溶劑。所用溶劑可爲市售級品質。 若溶劑含有至少50%(較佳至少9〇%，尤其至少95%)的特 定溶劑’則可認爲該溶劑主要係由該特定溶劑組成。益水 溶劑本質不含水，其含水量小於5%，較佳小於ι%，尤佳小 於0.3%。 適當氧化劑係通常用於合成PPI之所有無水氧化劑，其中 尤指氫過氧化物’例如氩過氧化第三丁烷或，具體而言， 氫過氧化異丙苯。-般而言’氧化劑之用量爲〇9〇至U氧 化當量，更佳爲0.95-1.05當量。 適當結錯合物爲(例如)乙醯峨(IV)、丁醇鍅(ιν)、筹

O:\89\89353.DOC 1313267 二丁醇锆（ιν)、乙醇錯（Iv 溶於正-丙醇之·、容液^ s 尤其爲正丙醇錯σνκ較佳爲 異^ ^ 醇錯（Ιν)(較佳爲異丙醇錯_ 異丙醇錯合物形式）。適 UV)/ /τγχ α ’a δ物爲（例如）乙醯丙輞# (IV)、丁醇給（IV)、正-丙醇給 ]給

里而萨(IV)、異丙醇铪（IV)(較佳爲 異丙％給（IV)/異丙醇錯合物 A 第：丁…物屯式)、乙醇铪(IV)，及尤其爲 弟一丁％铪(IV)。較佳係使用錯錯合物。 鍅錯合物或給錯合物之用量通常爲001 0.05至0.9當量。 爲 適當W-L-酒石酸衍生物爲（例如）酒石酸酿胺，例如 (+)-L-酒石酸雙N--、说π甘 艾I，Μ —烯丙基醯胺）、（+)_L_酒石酸 -(N，N-二苄基醯胺）、Γ、 ；()-L-酒石酸雙-(N，N-二異丙基醯 胺）、（+)-L-酒石酸雙_(N，N_二甲基酿胺）、㈩心酒石酸雙 -(N-n比嘻烧醯胺）、（+)_L•酒石酸雙齊六氫^定酸胺）、 (+)-L-酒石酸雙_(N•嗎啉醯胺）、⑴_l_酒石酸雙供環庚基 酿胺）或（+)-L-酒石酸雙_(Ν_4_曱基_Ν_六氫吼ρ井醯胺），或酒 石酸二烧基醋，例如（+)~L_酒石酸二丁基自旨、（+)_L_酒石酸 二-第三丁基酯、（+)-L-酒石酸二異丙基酯、（+)_L_酒石酸二 甲基酯及（+)-L-酒石酸二乙基酯。（+)丄_酒石酸衍生物之用 罝通常爲0.02至4當量，較佳爲〇1至2當量。 特佳之酒石酸衍生物爲（+)_L_酒石酸雙_(N，N_二甲基醯 胺）、（+)-L-酒石酸雙_(Ν_σ比咯烷醯胺）、（+)_L_酒石酸雙_(n_ 嗎琳醯胺）。 該氧化反應較佳於介於_2〇與5〇。(：間之溫度（尤其指室溫） 下且視情況於鹼存在下進行，具體而言，適當鹼爲有機鹼，

O:\89\89353 DOC -10- 1313267 較佳爲三級胺，例如三乙基胺或N-乙基二異丙基胺。 若該方法係在適當方式下進行，則所獲得之（_)_或（3)_泛 托派唑之光學純度可大於95%。藉由其他步驟，例如，於 適當溶劑（例如異丙醇）中進行pH受控之再沈澱及/或再結晶 作用，可進一步顯著增加光學純度。再沈澱作用係經由作 為中間媒介製品之適當鹽完成的，例如藉由鈉鹽（關於其他 可能之鹽參見（例如）歐洲專利EP_a_166287)。 下列實例用於更詳細地闡釋本發明而非以任何方式對其 予以限制。縮寫h表示小時。 【實施方式】 實例 l' U-5-一氟JA·基·2-丨（3,4-二甲氧基_2_吡咭某）甲基亞畤 唑或（SV泛托派唑1蛊 基酯及異丙醢^(TV、/g 5气 A)於室溫下，將2〇 2克5_二氣甲氧基_2_[(3,4_二甲氧基_2_ 吼咬基）甲硫基ΗΗ.苯並咪嗤與17 9克（+)_酒石酸二乙酉旨、 3·4克異丙醇锆（Ιν)/異丙醇及〇1毫升水一起懸浮於1〇〇毫 升曱基異丁基酮中。於40。。下加熱該混合物1小時，形成一 成近透月之/合液。冷卻至室溫後，添加41毫升乙基二異 丙基胺然、後緩十叉計量添加丄！毫升氮過氧化異丙苯。於室 狐下持續攪拌，直至該氧化過程結束爲止（藉由TLC監測）。 用〇.9克’合於54耄升水中之硫代硫酸鈉及30.3克40% (重量 比）Na〇H驟冷遠透明溶液，並再授拌14小肖。添加25克氣 λ離各相。用5〇毫升甲基異丁基酮萃取水相。用

O:\89\89353 DOC • 11 - 1313267 2 5毫升飽和氯化鈉溶液洗滌合併有機相。在該曱基異丁基 酮溶液中添加150毫升水，並用1〇%(重量比）1^〇;^將1^值 調節爲13。分離各相，並再次用5〇毫升水κρΗ值爲13時萃 取甲基異丁基酮相。合併水相，並於4〇它及低壓下進行初 始蒸餾。於40至5(TC下，藉由添加丨0%濃度之乙酸至？11值 爲9來沈澱（_)_泛托派唑。於pH控制下，再持續攪拌12小時。 過濾出灰棕色晶體並用50毫升水洗滌。由此獲得光學純度 大於90%之標題化合物。 爲提南純度，將（_)_泛托派唑溶解於水/Na〇H中，並再一 次藉由添加乙酸至pH值爲9進行沈澱。經乾燥可獲得熔點爲 145 °C (分解）且光學純度大於95%之灰棕色粉末。若藉由 2-PrOH對該粉末進行再結晶作用，則可獲得熔點爲147至 149C(分解）且旋光性.aD20=_i4〇(c=〇5，Me〇H)之透明 晶體。 B)另一種方式是，可以100毫升甲苯取代甲基異丁基酮來 進行實例1A中所述之反應。若該反應於甲苯中進行，則於 驟冷後必須過濾出鍅鹽，而反應產物（鈉鹽形式之（s)_泛托 派唾）被直接萃取於水相中，然後於pH控制下，以（s)_泛托 派唑形式自水相中沈澱出來。由此獲得光學純度大於95% 之灰掠色晶體。 2.㈠二含-二氟甲氧基·2·丨(3,4·二甲氡基-2-吡啶基）甲某西$ 酿基1-1 Η-苯並咪唾丨=(-)-泛托派唾或cs)-泛托派吔】與 (+)-L-酒石酸勢_m,N-二甲基醯胺）及慕丙醇鍅avv耳 丙醇 O:\89\89353.DOC -12- 1313267 於室溫下，將20.2克5-二氟曱氧基_2-[(3,4-二曱氧基_2_ °比α定基）曱硫基]-1 Η-苯並17米σ坐與1 8.0克（+)-L-酒石酸雙 -(N，N-二甲基醯胺）及13.4克異丙醇锆（iv)-異丙醇一起懸浮 於100毫升甲基異丁基酮中。於40 t下加熱該混合物1小 時，形成一幾近透明之溶液。冷卻至室溫後，添加4.1毫升 N-乙基二異丙基胺。然後缓慢計量添加11毫升氫過氧化異 丙苯。於室溫下攪拌該混合物，直至氧化反應結束爲止（5 至10小時，藉由TLC監測）。用1〇〇毫升曱基異丁基酮稀釋該 透明溶液’且用1.8克溶於140毫升水中之硫代硫酸鈉驟冷 之，並再攪拌14小時❶經相分離後，在水相中添加55毫升 飽和碳酸氫鈉溶液及55毫升甲基異丁基酮，並分離各相。 再於水相中添加55毫升飽和碳酸氫鈉溶液及55毫升曱基異 丁基酮’並分離各相。然後用55毫升飽和碳酸氫鈉溶液將 經合併之曱基異丁基酮相洗滌兩次。在該曱基異丁基酮相 中添加150毫升水’並用4〇%重量比iNa〇H水溶液將pH值 調即爲13。經相分離後，另用5〇毫升水於pH值爲13時萃取 甲基異丁基酮相。合併各水相，並於4(rc及低壓下進行初 始療館。於40至45 °C下，藉由添加10%濃度之乙酸至pH = 9·〇來沈殺（_)_泛托派唑。再攪拌該混合物12小時’在此期 間现測pH值。過濾出灰棕色晶體並用5〇毫升水洗滌。獲得 産里約爲15克（理論值之73%)且光學純度大於95%之標題 化合物。 爲k兩純度，於pH == 13時將（_)_泛托派吐溶於水/NaOH水 容夜中並於ΡΗ= 9·〇時用乙酸（丨〇。/0)進行再沈殿作用。

O:\89\89353.DOC -13- 1313267 岭液中，並於ρΗ=9·〇時用乙酸（1〇%)進行再沈澱作用。 4. 二甲氩基-2-吡啶基 塍基】笨差土·^!^ (_)-泛乾派《fe或（SV泛杯政峡】今 l±liL-酒石酸許二吡咯烷醯胺）及正丙薛锉 於室溫下，將2〇·2克5-二氟甲氧基_2_[(3,4_二曱氧基_2· 。比咬基）甲硫基]_1Η_苯並咪唾與22·6克⑴七酒石酸雙 吡咯烷醯胺）及16·5克正_丙醇錘（IV)(7〇%，於丙醇中）—起 懸浮於1嶋升甲基異了基酮I於机下加熱該混合物（ 小時，形成一幾近透明之溶液。冷卻至室溫後，添加41毫 升N-乙基二異丙基胺。然後緩慢計量添加1〇毫升氫過氧化 異丙苯。於室溫下攪拌該混合物，直至氧化反應結束爲止 (5至24小時，藉由TLC監測）。用1〇〇毫升甲基異丁基酮稀釋 ^透月/谷液且用1 ·8克溶於140毫升飽和碳酸氫納溶液中 之硫代硫酸鈉驟冷之，並再攪拌14小時。經相分離後，用 55毫升飽和碳酸氫鈉溶液將該混合物洗滌兩次。在曱基異 丁基酮相中添加150毫升水，並用4〇%重量比iNa〇H水溶 液將pH值調節爲13。經相分離後，另用5〇毫升水於pH=i3 時萃取曱基異丁基酮相。合併各水相，並於40°C及低壓下 進行初始蒸餾。於40至45t下，藉由添加1〇%濃度之乙酸 至ρΗ=9·0來沈澱（-)_泛托派唑。再攪拌該混合物12小時， 在此期間對pH值實施監測。過濾出灰棕色晶體並用5〇毫升 水洗滌。獲得産量約爲16克（理論值之75%)且光學純度大於 98%之標題化合物。 爲提高純度，於pH= 13時將（_)_泛托派唑溶於水/Na〇H水

O:\89\89353.DOC -15- 1313267 (MIBK)中。於40至45°c下加熱該懸浮液，並蒸餾掉6〇毫升 MIBK以共沸去除混合物中之水份。於該溫度下，添加3 2 克正-丙醇錯（IV)(70%，於丙醇中，〇.〇5當量）並將該混合物 攪拌1小時。冷卻至30°C後，添加0.9毫升N-乙基二異丙臭 胺。然後緩慢計量添加27.1克氫過氧化異丙苯（δ〇%，於異 丙苯中於30〇C下持續攪拌，直至該放熱氧化過程結束爲 止（20小時，藉由TLC或HPLC監測）。用60毫升2_丙醇稀釋 該懸浮液並用1_69克溶於100毫升飽和碳酸氫鈉溶液中之 硫代硫酸鈉驟冷之，且至少攪拌2小時。經相分離後，用5〇 毫升飽和碳酸氫鈉溶液將該混合物洗滌兩次。在甲基異丁 基嗣相中添加150毫升水’並用1〇毫水Na〇H水溶液（4〇0/〇 (重 塁比））將pH值調節爲12.5至13。經相分離後，再用1〇〇毫升 水及2毫升氫氧化鈉水溶液（4〇%(重量比））於1)11=12.5_13時 萃取甲基異丁基酮相兩次。用50毫升甲基異丁基酮將經合 併之水相再萃取兩次，並於4〇〇c及低壓下進行初始蒸餾。 於40至45。(：下，藉由添加1〇%濃度之乙酸至pH=9〇來沈澱 (-)-泛托派嗅。於pH控制下，再繼續攪拌該混合物12小時。 過濾出灰棕色晶體並用5 0毫升水洗滌兩次。由此獲得產率 爲理論值之82%、化學純度爲95%且光學純度大於95%之標 題化合物。 爲提高純度’於pH= 13時將（_)_泛托派唑溶於水/Na0H水 溶液中並於PH = 9.0時用乙酸進行再沈澱作用。由此 獲得産率爲理論值之75%、化學純度大於97%且光學純度大 於98%之標題化合物。

O:\89\89353.DOC -17- 1313267 8. (-)-5-二氟曱氧基-2-丨（3,4-二甲氩某_2-吡啶基）甲其κ守 醯基卜1Η-苯並咪唑f =(-)-泛托派唑或（SV泛托流岫】 催化量之（+)-l-酒石酸雙-m-吡咯烷醯胺）及異 (ινν異丙酵 於室溫下’將10.0克5-二氟曱氧基-2-[(3,4-二曱氧基_2_ 0比°定基）曱硫基]-1H-苯並17米υ坐及1 .〇5克（+)-L-酒石酸雙_(n_ 吡咯烷醯胺）（0· 15當量）懸浮於72毫升曱基異丁基酮中。於 40至45°C下加熱該懸浮液並蒸餾掉12毫升MIBK以共沸去 除混合物中之水份。於該溫度下，添加0.53克異丙醇鍅（iV)_ 異丙醇（0.05當量）並將該混合物攪拌1小時。冷卻至3〇 後，添加0.16毫升N-乙基二異丙基胺。然後緩慢計量添加 5.5克氫過氧化異丙苯（80%，於異丙苯中）。於3〇。〇下持續 攪拌’直至該放熱氧化過程結束爲止（2〇小時，藉由TLC或 HPLC監測）。該反應之HPLC顯示標題化合物之産率爲82% 且光學純度大於95%。 9. 甲氧基-_1；1(3,4-二甲氩某_2_吡啶基）甲篡a达 酶基卜1H_苯並咪(-)-泛柘波唑或（S)·泛托派喊彳盘 篮允量之（+)-L-酒酸吡略烷醯胺）及正而辞姓 (IV1 於室溫下，將50.0克弘二氟甲氧基_2_[(3,4_二甲氧基_2_ 吡啶基）甲硫基]-1H-苯並咪唑及13 9克酒石酸雙_^_ 吼略烧酸胺）（0.40當量）懸浮於36〇毫升甲基異丁基酮 (MIBK)中。於40至45。(：下加熱該懸浮液並蒸餾掉6〇毫升 MIBK以共沸去除混合物中之水份。於該溫度下，添加&4

O:\89\89353.DOC -18- 1313267 克攪 胺 正丙醇錯⑽70%，於两醇中，〇1〇當量）並將該混合物 摔1小時。冷卻至飢後，添加U毫升N-乙基二異丙基 '然後緩慢計量添加27]克氫過氧化異_(8q%，於異 丙苯中）。於3(TC下持續㈣，直至該放熱氧化過程結束爲 止（20小時’藉由TLC或HPLC監測：化學純度：泛托派嗤亞 砜90%^用120毫升2-丙醇稀釋該懸浮液，並用169克溶於 1〇〇毫升飽和碳酸氫鈉溶液中之硫代硫酸鈉驟冷之，且至少 攪拌2小時。經相分離後’㈣毫升飽和碳酸氫納溶液將該 混合物洗滌兩次。在甲基異丁基酮相中添加3 5 〇毫升水並用 10毫水NaOH水溶液（40% (重量比））將1^值調節爲12 5至 13。經相分離後，再用100毫升水及2毫升氫氧化鈉水溶液 (40% (重量比））於pH= 12.5至13時萃取甲基異丁基酮相兩 次。用50毫升曱基異丁基酮將經合併之水相再萃取兩次， 並於40°C及低壓下進行初始蒸餾。於4〇至45。(：下，藉由添 加10%濃度之乙酸至pH = 9.0來沈殿（-)-泛托派唑。於受控 pH值下再繼續攪拌該混合物12小時。過濾出灰棕色晶體並 用水洗滌兩次，每次皆以50毫升水洗滌。 由此獲得産率爲理論值之85%、化學純度爲95%且光學純 度大於95%之標題化合物。爲提高純度，於pH = 13時將（-)_ 泛托派唑溶於水/NaOH水溶液中並於pH = 9.0時用乙酸 (10%)進行再沈澱作用。由此獲得產率爲理論值之75至 80%、化學純度大於98%且光學純度大於99%之標題化合 物。 10. (-)-5-二氟甲氣基-2-丨（3.4-二甲氧基-2-吡啶基）甲某砟旙 O:\89\89353 DOC -19-

Claims (1)

1. .)正, L3 1 ^^34407號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(98年6月） 拾、申請專利範圍： 1· 一種方法，其係藉由5-二氟甲氧基_2n甲氧基_2_ 吡啶基）甲硫基苯並_唾的氧化作用製備對映體上 為純正或對映體上為強化形式之（s)_泛托派唾，其特徵在 於該氧化反應係在對掌性錯錯合物或對掌性給錯合物之 存在下進行且其特徵在於所用對掌性助劑為（+)_L_酒石 酸衍生物。 2·如申請專利範圍第W之方法，其特徵在於所獲得⑻泛 托派唑之光學純度大於90%。 3.如申請專利範圍第旧之方法’其特徵在於使用氯過氧化 異丙苯進行該氧化作用。 4·如申請專利範圍第旧之方法，其特徵在於使用乙釀丙嗣 錯⑽、丁醇錯（IV)、第三_丁醇錯（ιν)、乙醇錯㈣、正 -丙醇鍅(1 V)、異丙醇鍅(1 V)或異丙醇錯(Iv)/異丙醇錯合 物:或乙醯丙酮铪（IV)、丁醇铪（IV)、第三丁醇給（IV)、 乙酉子給（IV)、正丙醇铪（IV)、異丙醇給（IV)或異丙醇給（^)/ 異丙醇錯合物。 5·如申請專利範圍第旧之方法，其特徵在於所用對掌性助 劑爲⑴-L-酒石酸雙_(N，N_:烯丙基醯胺）、（+)心酒石酸 雙-(N，N·: f基酿胺）、（+)心酒石酸雙_(n算二異丙基酿 胺）、㈩-L-酒石酸雙_(N,N_二甲基酿胺）、（+)心酒石酸雙 -(N-吡咯烷醯胺）、（+)_L·酒石酸雙_(N_六氫吡啶醯胺）、 (+)_L-酒石酸雙_(N_嗎啉醯胺）、（+)_l_酒石酸雙環庚 89353-980612.doc 1313267 » · 基酿胺）、⑴心酒石酸雙_(N_4•甲基專六氫 < ㈣胺、 (+)心酒石酸二丁基醋、W-L-酒石酸二-第三丁基醋、 (+)-L-酒石酸二異丙基酿、（+)_L_酒石酸二甲基酯或⑴心 酒石酸二乙基酯。 6. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於所用對掌性助 劑爲⑴-L酒石酸雙_(N,N_二甲基酸胺）、⑴心酒石酸雙 供吼錢醯胺）或⑴心酒錢雙_(N_嗎㈣胺）。 如申請專利範圍第1項之方法，1 π万忐其特徵在於該氧化作用係 在一有機鹼之存在下進行。 8. 其特徵在於該氧化作用係 其特徵在於該氧化作用係 其特徵在於該氧化作用係 如申請專利範圍第1項之方法 在三級胺之存在下進行。 9.如申請專利範圍第1項之方法 在有機溶劑中進行。 1〇·如申請專利範圍第1項之方法 在含有體積比為〇至0 3 %太人Θ m 作 含夏之有機溶劑中進行。 •在市Γ«Γ範圍第1項之方法，其特徵在於該氧化作用係 在帀σ 口口貝之溶劑令進行。 12. 如申請專利範圍第i項之 在主要包括甲美里丁I 在於該氧化作用係 f基異丁基嗣之有機溶劑中進行。 13. 如申請專利範圍第】項之方法 乙酸丙料⑽. 其特&在於所用錯成分爲 内奶MIV)、丁醇則V)、第 (IV)、正两醇梦 畔^(IV)、乙醇錯 口（IV)、異丙酵錯（IV)或異丙醇 醇錯合物，所用料Α ω 内知錯（IV)/異丙 丙基醯胺）、m r —雙（N，N-二稀 Ο心酒石酸雙.⑽-二节基醯胺）、⑴心 89353-980612.doc 1313267 酒石酸雙'(Ν,Ν-二異丙基醯胺）、（+)-L-酒石酸雙-(N，N-二 甲基醯胺）、（+)-L-酒石酸雙-(Ν-ΠΛ 13各院St胺）、（+)-L-酒石 酸雙-(N-六氫吼啶醯胺）、（+)_l_酒石酸雙嗎啉醯胺）、 (+)-L-酒石酸雙_(N-環庚基酿胺）、（+)_l_酒石酸雙_(n-4-甲基-N-六氫吡畊醯胺、（+)_L-酒石酸二丁基酯、（+)_L_酒 石酸二-第三丁基酯、（+)_L_酒石酸二異丙基酯、（+)_L_酒 石酸二甲基酯或（+)_L-酒石酸二乙基酯。 14.如申睛專利範圍第1項之方法，其特徵在於所用結成分爲 乙醯丙酮鍅（IV)、丁醇锆（IV)、第三丁醇鍅（IV)、乙醇鍅 (iv)、正丙醇锆（以）、異丙醇鍅（IV)或異丙醇錯（ιν)/異丙 醇錯合物，所用對掌性助劑爲（+)_L·酒石酸雙_(N，N_二烯 丙基醯胺）、（+)-L-酒石酸雙_(队冰二苄基醯胺）、（+)_L_ 酒石酸雙-(N，N-二異丙基醯胺）、（+)_L_酒石酸雙·(ν，ν_: 曱基醯胺）、（+)_L-酒石酸雙_(Ν_Π比咯烷醯胺）、（+)_L•酒石 酸雙-(N-六氫吡啶醯胺）、（+)_L_酒石酸雙_(N_嗎啉醯胺卜 (+)-L-酒石酸雙_(N_環庚基醯胺）、（+)_L_酒石酸雙 曱基-N-六氫吡畊醯胺、（+)_L_酒石酸二丁基酯、卜）丄_酒 石酸二-第三丁基酯、（+)_L_酒石酸二異丙基酯、（ + )_L_酒 石酸二曱基酯或⑴-L-酒石酸二乙基酯，且該氧化作用係 於一有機鹼之存在下進行。 .如申請專利範圍第!項之方法，其特徵在於所用锆成分爲 正丙醇結（IV)、異丙醇錘（IV)或異丙醇錯（IV)/異丙醇錯合 物，所用對掌性助劑爲（+)_Lr酒石酸雙_(邮_二甲美醯 胺）、㈩心酒石酸雙各烧醒胺）或（+)心酒石㈣ 89353-980612.doc !313267 -嗎啉醯胺），且係使用氫過氧化異丙笨進行該氧化作 16利範圍第1項之方法，其特徵在於所用錯成分爲 物，所用對掌性助劑娜_酒石酸雙-以 :嗎(:=石酸雙，，™胺)或(，L，石= 、鯭胺）’且係於三級胺之存在下使用氫過氧化里 丙本進行該氧化作用。 孔化異 17·「種方法’其係藉由5·二氟甲氧基-2-[(3,4_二甲 匕定基）甲硫基]· 1H_苯並咪嗤的氧化作用 二 純正或對映體上強化形式之⑻-泛托派唾，复特徵在^ 氧化反應係在對掌性錄錯合物之存在下奸且 於所用對掌性助劑為（+)心酒石酸衍生物。，、特徵在 18·如中請專料圍第17項之方法，其特 丁卿)、第三丁醇錯(Iv)、乙吏:::丙 正丙醇鍅（IV)、昱而舷#, % l〇 (IV> ' 物。 /、 . σ(Ιν)或異丙醇錯（IV)/異丙醇錯合 89353-980612.doc