KR910004172B1

KR910004172B1 - 신규한 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법

Info

Publication number: KR910004172B1
Application number: KR1019890005465A
Authority: KR
Inventors: 고문규; 신재무; 윤대철; 김동수; 김관성; 이춘석; 조형근
Original assignee: 한일약품공업 주식회사; 우대규
Priority date: 1989-04-25
Filing date: 1989-04-25
Publication date: 1991-06-24
Also published as: KR900016146A

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법

본 발명은 포유동물과 인간에 있어서 우수한 항궤양 치료효과를 나타내는 신규한 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것으로, 특히 위산분비를 억제하고 위장세포 보호효과를 얻는데 유용한 신규화합물인 다음 일반식(I)으로 표시되는 2-이미다졸일메틸-티오 및-술피닐 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

[일반식 1]

(상기 식에서 R₁은 수소, 메틸, 트리플루오르화 메틸, 메톡시, 메톡시카르보닐, 염소원자 또는 니트로기이고, R₂는 수소원자, 메틸 또는 염소원자를 나타내고, n은 0 또는 1의 정수이다)

더욱이, 본 발명은 포유동물 및 인간에 있어서 위궤양 및 십이지장 궤양을 포함한 위장의 염증질환을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것으로, 본 발명은 외인성 내지 내인성 자극 위산분비를 억제시키고 세포보호효과를 가지고 있으면서 소화성 궤양의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 위장의 염증질환은 특히 부종, 특성적인 염증세포, 그리고 어떤 경우에는 표피 상피의 궤양형성 및 괴사(necrosis)의 존재에 의한 염증으로, 이와 같은 염증질환은 위장관내에 존재하는 각종의 원인체에 의하여 발생한다고 알려져 있고, 이러한 원인체로써 미생물(바이러스 및 곰팡이류), 균체독소, 특정약품(일부 항생제 및 항염성 물질), 그리고 화학물질(담즙산염, 유도성 화학물질등) 등을 예시할 수 있다. 또한 위산자체도 위장내벽을 공격하여 염증상태를 유발시킬 수 있다.

이러한 위장질환을 예방하거나 치료하기 위한 한가지 수단으로 위산분비를 억제시키면서 위세포를 보호하는 약제를 투여할 수 있다.

특히, 위점막벽이 손상되어 위산분비에 의하여 상피세포가 침식됨으로써 발생한 염증 및 궤양에는 위산분비억제효과가 우수한 약리학적 약제를 투여하여 치료효과를 얻을 수 있다. 이러한 위산의 분비를 억제하기에 효과적인 약제의 종류로 위산분비억제 프로스타글란딘류, 히스타민 H₂-길항제류, 그리고 양자펌프저해제등을 예시할 수 있다. 또한, 이러한 위산분비 억제효과가 있는 약제는 그 효과의 결과로 위궤양과 십이지장궤양의 치료에 효과적이라고 알려져 있다. 이러한 기능의 프로스타글란딘류는 미국특허 제3,903,297호에 예시되어 있고, 히스타민 H₂-길항제에 대하여서는 Drugs of the Future, Vol. 10, Nol, pp51-69(1985년)에 자세히 기재되어 있다.

그리고 양자펌프저해제로는 2-피리딜알킬술피닐-벤즈이미다졸류가 알려져 있는데, 이 유도체에 대하여 미국특허 제4,045,563호, 제4,255,431호, 제4,359,465호, 제4,721,718호, 제4,758,579호, 제4,725,605호, 4,738,970호, 제4,745,110호, 4,745,125호, 제4,777,168호, 제4,786,636호 등에 자세히 기재되어 있고, 유럽특허 제5,129호, 제74,341호, 제167,943호, 제174,726호, 제184,322호, 제187,977호, 제246,774호 등에 자세히 기재되어 있다. 또한 상술한 효과가 있는 2-벤즈이미다졸일 티오알킬아닐린 및 2-벤즈이미다졸일술피닐 알킬아닐린 유도체로는 벨기에 특허 제903,128호, 유럽특허 제204,215호, 제213,747호 및 제220,053호 그리고 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.31,pp1215-1220(1988년)에 자세히 기재되어 있다. 이러한 화합물의 위산분비억제기전이 Journal of Medicinal Chemistry, vol 29, pp1327-1329(1986년)에 발표되어 있고, Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol 128, Nol, pp477-484(1985년)에 그 작용기전이 제안되어 있다. 이와 관련한 국내특허로는 대한민국 특허공보 제89-382호, 제88-1714호 및 제87-1005호 등에 2-피리딜알킬술피닐-벤즈이미다졸 유도체에 대하여 기재되어 있다.

따라서 본 발명의 첫째 목적은 상술한 공지의 화합물과 전혀 다른 구조식을 갖는 신규한 다음 일반식(I)의 화합물을 제공하는데 있다.

[일반식 2]

(상기 식에서 R₁, R₂와 n은 전술한 바와 같다)

본 발명의 둘째 목적은 n가 0인 다음 일반식(I')으로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 이 제조방법은, 다음 일반식(II)의 화합물:

[일반식 3]

(상기 식에서, R₁과 R₂는 전술한 바와 같다)을 적당한 반응용매에 다음 일반식(III)의 화합물:

[일반식 4]

(상기 식에서 X는 염소, 브롬과 같은 할로겐 원자이다)과 적당한 염기, 예를들어 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨과 같은 무기염기 또는 트리에틸아민 DBU,과 같은 유기염기의 존재하에 또는 이러한 염기가 존재하지 않은 상태하에 반응시켜서 다음 일반식(I')의 화합물을 제조하는 것이다.

(상기 식에서 R₁과 R₂는 전술한 바와 같고, X는 염소, 브롬과 같은 할로겐원자이다)

본 발명의 세 번째 목적은 상에서 제조한 일반식(I')의 화합물을 퍼옥시산, 예를들어 퍼옥시아세트산, 퍼옥시벤조산, 퍼옥시말레산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜서 n가 1인 다음 일반식(I)의 화합물을 제공하는데 있다:

(상기 식에서 R₁, R₂는 전술한 바와 같다)

이 반응과정에 생성되는 산에 의하여 최종화합물이 분해되는 것을 방지하기 위하여 당량의 중탄산나트륨을 미리 첨가한 후 반응을 진행시킬 수 있다. 이러한 일반식(I')의 화합물을 산화시켜 n가 1인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 전술한 퍼옥시산을 사용하는 것외에도 통상적으로 공지된 술파이드로부터 술폭사이드를 제조하는 방법으로 응용할 수 있다. 예를들면, 이러한 산화방법에 대하여 Organic functional group preparations, 2'nd edition, Vol I, chapter 19, pp603-609, Academic Press(1983년)에 자세히 기술되어 있는데, 이러한 다양한 산화방법들에서 목적에 맞춰 적절한 산화방법을 선택할 수 있다.

일반식(I')의 화합물을 제조하는 또하나의 다른방법은 2-클로로-벤즈이미다졸을 2-이미다졸일메틸티올과 반응하는 것이다. 이 반응의 조건은 상술한 반응조건과 유사하게 적용된다.

n가 1인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 또하나의 다른방법은 2-메틸술피닐-벤즈이미다졸을 LDA 등으로 처리하여 제조한 결과물을 2-클로로-1-메틸이미다졸과 반응시켜 제조하는 것이다. 이 반응에서 사용되는 벤즈이미다졸 화합물은 공지되어 있는 것으로서, 미국특허 제4,045,563호, 제4,255,431호, 제4,337,257호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명에서 사용한 벤즈이미다졸류는 시중에서 용이하게 구입할 수 있는 것이거나, 치환된 페닐렌디아민 화합물을 알콜용매에 녹이고 수산화칼륨과 이황화탄소로 처리하여 제조하였고, 2-할로겐화메틸-1-메틸이미다졸은 공지된 방법을 응용하여 제조하였다(R. G. Jones, J. Am. Chem. Soc., Vol.71, pp383-386, 1949년 참조). 1-메틸-2-이미다졸일 메틸티올은 2-할로겐화메틸-1-메틸이미다졸을 통상적으로 공지된 제조방법에 의하여 제조하였다.

(S. R. Sandler와 W. Karo, Organic Functional Group Preparations, Chapter, 18, pp586-602, 2'n edition, Academic Press, 1983년 참조)

본 발명의 모든 화합물은 상술한 바와 같은 공정에 의하여 제조된다.

본 발명에 따른 n가 0인 [[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸 유도체의 예를들면, 2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5-메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5-메톡시-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미졸, 5-메톡시카르보닐-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5-트리플루오르메틸-2-[[1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5-클로로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5, 6-디클로로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5, 6-디메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5-니트로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 6-메틸-5-메톡시카르보닐-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸이 있고, 본발명에 따른 n가 1인 [[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸 유도체의 예를들면, 2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-메톡시-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-클로로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-니트로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-메톡시카르보닐-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-트리플루오르화메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5, 6-디클로로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5, 6-디메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-메톡시카르보닐-6-메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸이 있다.

이와 같은 일반식(I)의 화합물은 위산분비억제효과와 세포보호 효과를 가지고 있는 것으로 판명되었다.

더욱이, 본 발명의 어떤 화합물, 특히 R₁=H, R₂=H인 일반식(I)의 화합물은 위산분비억제효과와 세포보호효과가 매우 우수하다는 것이 밝혀졌다. 즉, 인도메타신으로 항궤양을 유발시킨 쥐를 대상으로 항궤양치료효과를 보았을 때, R₁=H이고 R₂=H이면서 n=1인 일반식(I)의 화합물은 300mg/kg에서 84.7%, 100mg/kg에서 98.4%의 궤양억제 효과가 나왔다. 또한 이 화합물을 에탄올-염산을 이용하여 궤양을 유발시킨 주에 대하여서도 50mg/kg 투여시 76.9%의 항궤양효과를 보여주었다. 또한, R₁이 수소이고, R₂가 수소이고 n=0인 일반식(I)의 화합물 역시 항궤양효과를 보여주었다.

n=0인 일반식(I)의 화합물은 n=1인 전술한 화합물에 비교하여 다소 낮은 활성을 보여주었지만 S. Okabe 등이 Japan J. Pharmacol., Vol. 40, pp239-249(1986년)에 보고한 실험결과와 거의 유사한 결과를 보여주었다. R₁이 수소이고 R₂가 수소인 일반식(I)의 화합물의 산분비억제효과를 보면 n=1인 화합물에서 보다 강력한 효과를 보여주었는데 이 결과를 보면, 30mg/kg에서 위액의 양과 산의 배출량이 각각 37%와 49%, 100mg/kg에서는 각각 62%와 65% 이상 억제시키는 것으로 나타났다.

이러한 궤양억제효과와 위산분비억제효과의 측정은 "Shay 방법"에 준하여 S. Okabe가 Japan J. Pharmacol., Vol 40, pp239-249(1986)과 pp7-14(1987년)에 발표한 논문에 맞춰 실시되었다. 또한 이러한 측정에서 비교물질로 널리 사용되는 시메티딘과 최근에 개발하고 있는 2-[2-(디메틸아미노)벤질술피닐]벤즈이미다졸을 사용하였는데 본 발명의 화합물들은 이들 비교물질에 대하여 매우 우수한 약리효과를 부여주었다.

이러한 약리활성조사 과정에서 본 발명의 화합물들은 세포보호효과를 가지고 있다는 사실도 발견했다. 이러한 목적으로 사용되는 경우, 이들 화합물은, 예를들면, 미국특허 제4,359,465호에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물들에 있어서, 그 약리효과에 의하여, 신경성궤양, 십이지장궤양, 위궤양, 위염, 졸링거-엘리슨 증후군, 위장상 측출혈등의 예방과 치료를 이하여 본 발명의 화합물이 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물의 약효지속과 안정성증가를 위하여 약리학적으로 적합한 담체와 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 담체로는 경구투여용인 경우에는 약리학적으로 무독성인 불활성 담체, 예를들어 락토오스, 녹말, 셀룰로오즈, 스테아르산 마그네슘, 인산 이 칼슘, 만니톨 등과 함께 혼합하여 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 위산분비억제의 목적을 위해서 용액, 캡슐, 정제, 현탁액, 좌제등의 형태로 경구투여 또는 비경구투여(예를들면, 정맥, 피하 또는 근육투여, 장내투여)를 할 수 있다.

본 발명의 신규화합물은 치료적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물에서 n=1인 일반식(I)의 화합물들은, 안정성을 증가시키기 위하여 알칼리염, 예를들면, 나트륨염, 리튬염, 칼륨염 칼슘염 그리고 마그네슘염 등으로 염부가염을 형성할 수 있다. 또한 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 산부가염을 형성할 수 있다. 이와 같은 산부가염을 형성하는 산으로 포름산, 아세트산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 시트르산 말레산, 벤조산과 같은 유기산과 할로겐화 수소산, 술폰산, 인산 또는 과염산을 들 수 있다. 본 발명의 화합물에 있어서 전형적인 투여량 범위는 0.1mg/kg에서 300mg/kg이다. 활성을 지속시키기 위해서는 피하에 투여할 수 있지만, 투여경로와 투여량은 통상의 지식을 가진 의사에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 것으로는 일반식(I)에서 R₁과 R₂가 수소원자인 2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸과 2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸이다.

본 발명을 다음 실시예를 들어 구체적으로 설명하면 다음과 같으며, 본 발명의 제조방법에 의하여 얻어진 화합물에 대하여는 다음 표 1에 표시했다.

[참고예 1]

2-클로로메틸-1-메틸이미다졸의 제조

60g의 1-메틸이미다졸을 190g의 40% 포르말린수용액에 녹이고, 압력용기내에서 120℃를 유지시키면서 16시간동안 교반한다. 반응이 종결되면, 반응물을 둥근 플라스크에 모으고, 반응용기를 메탄올(120m)으로 세척하고 세척액을 반응물과 합한 후, 감압농축시킨다. 잔사물을 400ml의 에탄올에 녹이고 12N 염산용액(100ml)적가한 후, 다시 용매를 감압하에서 제거한다. 생성된 고체를 끓는 에탄올(400ml)에 녹인 후, 냉각시킨다. 에틸에테르(11)을 적가한 후 생성된 결정을 여과하여 모으면 96g의 1-메틸-2-히드록시메틸 이미다졸. 염산염이 수득된다. 이 고체를 150ml의 염화티오닐에 조금씩 작은 부분으로 나눠넣고 약 15분간 가열한 후, 감압하에서 여분의 염화티오닐을 제거하고 에틸에테르(100ml)로 세척하면, 104g의 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸 염산염을 얻는다.

[실시예 1]

2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸의 제조

[방법 A]

2-머캅토 벤즈이미다졸(3g)과 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸 염산염(3.51g)을 아세톤(20ml)과 에탄올(5ml)의 혼합용매에 넣고 12시간동안 가열환류시킨다. 생성된 결정을 여과하여 모으면 목적물의 이 염산염을 얻는다.

이 고체를 빙냉수(30ml)에 녹이고 클로로포름 메탄올(10:1용액, 50ml)을 가한 후, 포화 중탄산 나트륨 수용액을 가하면서 수용층의 pH를 7.5 내외로 조정하고 격렬하게 교반시킨다. 유기층을 분리하여 모으고, 클로로포름(30ml)으로 다시 수용층을 추출하여 앞에서 분리한 유기층과 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다.

유기층을 감압하에서 농축시키면 결정을 얻는데, 이 결정이 2-[[(10메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸이다.

수율:3.95g(80.9%)

녹는점:155-157℃

1H NMR(CMSO-d₆+CDCl₃) δ:6.95-7.63(m, 6H) 4.72(s, 2H), 3.8(s, 3H)

1R(Nujol):1425, 1410, 1390. 1345, 1230cm^-1

[방법 B]

2-머캅토벤즈이미다졸(3g)과 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸 염산염(3.51g)을 아세토니트린(30ml)에 현탁시키고, 트리에틸아민(2.8ml)을 가한다.

반응물을 상온에서 12시간동안 교반하고 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사물에 클로로포름-에탄올(10:1용액 50ml)을 가하고 3% 중탄산나트륨 수용액(30ml)으로 세척한다. 유기층을 모아서 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 농축시키면 결정을 얻는다.

결정을 모으고 차가운 에틸에테르(5ml)로 세척하면 3.8g의 목적물이 수득된다.

수율:77.8%

[실시예 2]

2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조

실시예 1에서 제조한 2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸(5g:0.02mole] 클로로포름(30ml)와 에탄올(5ml)의 혼합용매에 녹이고 -5℃으로 냉각시킨후, 클로로퍼옥시벤조산(75% 순도 4.6g)을 30분에 걸쳐 소량씩 첨가시킨다.

반응혼합물을 15분간 더 교반시킨후, 10% 중탄산나트륨 수용액(20ml) 및 포화소금물(20ml)으로 세척한다.

유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨후, 감압하에서 농축하고 초산에틸에서 결정화하면, 미백색의 결정인 2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 2.26g을 얻는다.

수율:43.4%

녹는점:149-151℃(분해)

1H NMR(CDCI₃+DMSO-d₆) δ:6.89-7.75(m, 6H) 4.78(s, 2H), 3.71(s, 3H)

1R(Nujol, cm^-1):1425, 1345, 1265, 1250, 1190, 1138, 1110, 1070, 1020, 970, 930.

[실시예 3]

5-메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸의 제조

2-머캅토-5-메틸벤즈이미다졸(3.28g)과 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸 염산염(3.51g)을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시켜 4.07g의 미백색 5-메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸을 제조한다.

수율:83.1%

녹는점:141-143℃

NMR(DMSO-d₆-CDCl₃) δ 6.95-7.7(m, 5H) 4.7(s, 2H), 3.25(s, 3H), 2.5(s, 3H).

1R(Nujol):1420, 1340, 1290, 1260, 1240, 1100, 1070, 1015, 920cm^-1.

[실시예 4]

5-메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조

실시예 3에서 제조한 5-메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸(4.5g 0.0174mole)을 실시예 2와 같은 방법으로 MCPBA와 반응시킨후 얻어진 생성물을 소량의 아세토니트릴에서 결정화시키면 미백색의 5-메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 2.2g을 얻는다.

수율 : 46.1%

녹는점 : 149-152℃

1HNMR(CDCl₃+DMSO-d₆) : δ 6.31-7.67(m, 5H) 4.75(s, 2H), 3.65(s, 3H), 2.48(s, 3H).

1R(Nujol, cm^-1) : 1420, 1340, 1300, 1236, 1190, 1130, 1082, 950, 770.

[실시예 5]

5-메톡시-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸의 제조

2-머캅토-5-메톡시벤즈이미다졸(3.6g)과 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸 염산염(3.51g)을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시켜 4.4g의 미백색 5-메톡시-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸을 제조한다.

수율 : 80.1%

녹는점 : 114-116℃

1HNMR(CDCI₃+DMSO-d₆) : δ 6.8-7.45(m, 5H) 4.35(s, 2H), 3.7(s, 3H).

1R(Nujol) : 1422, 1405, 1310, 1270, 1232, 1165, 1120, 1092, 995cm^-1.

[실시예 6]

5-메톡시-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조

실시예 5에서 제조한 5-메톡시-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸(5g, 0.0184mole)을 실시예 2와 같은 방법으로 MCPBA와 반응시킨후, 얻어진 생성물을 진공건조시키면 2.24g의 5-메톡시-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸을 얻는다.

수율 : 42.3%

녹는점 : 68-70℃(분해)

1HNMR(CDCI₃+DMSO-d₆) : δ 6.92-7.67(m, 5H) 4.73(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.68(s, 3H).

1R(Nujol, cm^-1) : 1456, 1425, 1345, 1275, 1250, 1240, 1172 1120, 1080, 1020, 892.

[실시예 7]

5-니트로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸의 제조

2-머캅토-5-니트로벤즈이미다졸)1.95g:0.01mole과 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸(1.3g:0.01mole)을 실시예 1의 방법 A)와 유사한 방법으로 반응시켜 1.8g의 5-니트로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸을 제조한다.

수율 : 62.5%

녹는점 : 209.5-210.5℃

1HNMR(CMSO-d₆, δ) : 8.41(s, 1H) 8.15(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.18(s, 1H), 6.85(s, 1H), 4.79(s, 2H), 3.78(s, 3H).

[실시예 8]

5-클로로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸의 제조

5-클로로-2-머캅토벤즈이미다졸(1.85g:0.01mole)과 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸(1.3g:0.01mole)을 실시예 1의 방법 A)와 유사한 방법으로 반응시켜 2.17g의 5-클로로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸을 제조한다.

수율 : 78.2%

녹는점 : 206-207.5℃

1HNMR(DMSO-d₆, δ) : 7.65(m, 3H) 7.0(m, 2H), 4.62(s, 2H), 3.75(s, 3H).

[실시예 9-20]

다음 표 1에 실시예 9-13으로 예시되는 화합물들은 상응하는 R₁, R₂치환기를 가진 2-머캅토벤즈이미다졸과 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸을 실시예 1가 같은 제조방법과 동일한 방법으로 반응시켜 제조하였고, 실시예 14-20으로 예시되는 화합물은 상응하는 R₁, R₂치환기를 가지면서 n=0인 실시예 7-13의 화합물을 실시예 2와 유사한 방법으로 산화반응시켜 제조하였다.

[표 1]

2-(2-이미다졸일메틸티오 및 -술피닐)벤즈이미다졸 유도체

[실시예 21]

위산 분비억제 측정

Sprague-Dawley계 웅성 쥐(체중 130-180g)을 24시간동안 절식시킨후 유문부를 결찰하였다. 피검 약물을 유문결착과 동시에 십이지장내에 투여하였고, 4시간후에 위액을 원심분리관에 채취하여 3000rpm으로 30분간 원심분리하였다(위내고형성분이 0.6㎤ 이상인 경우에는 데이터에서 제외시켰다).

얻어진 위액의 양과 산도를 측정하여 다음의 결과를 얻었다.

[표 2]

Pylorus-ligated rats에서의 위산분비억제 효과

*시메티딘을 비교약물로 선택하였다.

[실시예 22]

항궤양 효과 측정

1) 인도메타씬 위궤양에 대한 항궤양 효과측정

24시간 절식시킨 쥐를 3군으로 나누고, 첫 번째 군에는 인도메타씬 30mg/kg을 복강내 투여하고 8시간후에 방혈치사시킨후, 궤양의 면적을 구하여 콘트롤로 삼았다. 두 번째군과 세 번째군은 피검약물과 인도메타씬 30mg/kg을 투여하여 8시간후에 방혈치사시킨후 궤양의 면적을 구하였다.

[표 3]

실시예 2의 화합물의 항궤양 효과(인도메타씬 30mg/kg)

2) 에탄올-염산에 의한 위점막 손상에 대한 효과측정

24시간 절식시킨 쥐를 체충100g대비 0.5ml의 0.15 M HCI이 함유된 60%메탄올을 경구투여하였다. 1시간 30분후 방혈치사시킨후 위를 적출하여 포르말린으로 처리하고 궤양의 크기를 측정하여 콘트롤을 삼았다. 피검약물의 효과를 측정하여 위하여 HCI-EtOH 용액투여 30분전에 피검약물을 경구투여 하였다.

[표 4]

0.15M 염산이 포함된 60%에탄올의 궤양에 대한 치료효과

*궤양 유발시킨 실험동물수에 대하여 궤양유발이 완전하게 억제된 동물수.

상기 표3), 표4)에서 비교물질은 2-[2-(디메틸아미노)벤질술피닐]벤즈이미다졸 이다.

위와 같은 결과로부터 위산분비억제 효과가 매우 뛰어남을 알았다.

Claims

다음 일반식(I)의 화합물:

(상기식에서 R₁은 수소, 메틸, 트리플루오르화 메틸, 메톡시, 메톡시카르보닐, 염소원자 또는 니트로기이고, R₂는 수소원자, 메틸 또는 염소원자를 나타내고, n은 0 또는 1의 정수이다)
제 1 항에 있어서, n=0인 [[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸 유도체가 2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5-메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5-메톡시-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미졸, 5-메톡시카르보닐-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5-트리플루오르메틸-2-[[1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5-클로로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5, 6-디클로로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5, 6-디메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 5-니트로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸, 6-메틸-5-메톡시카르보닐-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸에서 선택한 화합물 및 약리학적을 허용되는 그의 염.
제 1 항에 있어서, n=1인 [[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸 유도체가 2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-메톡시-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-클로로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-니트로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-메톡시카르보닐-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-트리플루오르화메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5, 6-디클로로-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5, 6-디메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸, 5-메톡시카르보닐-6-메틸-2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸에서 선택된 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
다음 일반식(II)의 2-머캅토벤즈이미다졸과 다음 일반식(III)의 1-메틸-2-클로로메틸이미다졸을 반응시킴을 특징으로하는 다음 일반식(I')의 2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]티오]벤즈이미다졸 및 약리학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.

(R₁, R₂는 상술한 바와 같고, X는 염소원자, 브롬과 같은 할로겐 원자이고, n는 0이다).
n가 0인 일반식(I')의 화합물을 산화시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 2-[[(1-메틸-2-이미다졸일)메틸]술피닐]벤즈이미다졸 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.

(상기식에서 R₁과 R₂는 전술한 바와 같고, 는 1이다).