CN104817492B - 兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法 - Google Patents
兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了兰索拉唑中间体2‑羟甲基‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法，包括以下步骤：将粗品在常压或者减压下加热升华，气化产物冷却凝华得到2‑羟甲基‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物，加入溶剂中，搅拌混匀后再在溶剂中加入脱色剂，加热搅拌并且趁热滤去脱色剂，得到的滤液进行冷却重结晶，滤取结晶物，将结晶物加热干燥即得到成品。本发明采用减压升华的方法对将2‑羟甲基‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基）吡啶粗品进行升华处理，可得到色泽较好的产品，且产品中的纯度达到99.8%以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的分离纯化方法领域，尤其是兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法。
背景技术
兰索拉唑(Lansoprazole)是继奥美拉唑(Omeprazole) 之后的第二个质子泵抑制剂，由日本武田公司研制，最初于1991年在法国上市。它通过抑制胃粘膜壁细胞的质子泵，即抑H+/K+2ATP酶的活性，持续而有力地抑制胃酸的分泌，对胃、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎及卓-艾氏结合症均有良好的治疗作用。2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶是合成兰索拉唑的重要中间体，现有的合成方法得到的是2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的粗品，其中含有大量的杂质，不利于后期的物质合成和使用，严重的影响了产品质量的提高。另外在《兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的合成工艺研究》中，披露了通过酸碱中和萃取除油得白色化合物，这种方法存在分离纯化效果较差，会在分离过程中引入新的杂质的缺陷。总之文献报道或实验工业化生产中，2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法效果不佳，特别是颜色很难达到商品化要求。
发明内容
为了克服现有技术中兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶分离纯化效果不佳的缺陷，提供兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法。
本发明通过下述方案实现：
兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法，包括以下步骤：
将2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶粗品在常压或者减压下加热升华，气化的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶冷却凝华得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物，将得到的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物加入溶剂中，搅拌混匀后再在溶剂中加入脱色剂，加热搅拌并且趁热滤去脱色剂，得到的滤液进行冷却重结晶，滤取结晶物，将结晶物加热干燥即得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品。
所述减压下加热升华是指在升华过程开始处于常压下，然后启动真空泵减压至3～5mmHg，减压下加热升华的加热温度为130-150摄氏度。
常压下加热升华的加热温度为180-190摄氏度。
所述2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物与溶剂、脱色剂的质量比为10:15-50：1-3。
2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物在常温下加入溶剂中，加入脱色剂后升温至60-70摄氏度并且搅拌1-3小时，然后趁热滤去脱色剂。
进行滤液重结晶时，将滤液冷却至0-10摄氏度并保持3-6小时，滤取的结晶物在70-80摄氏度下干燥2-4小时得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品。
所述脱色剂为活性炭、硅藻土、分子筛、活性白土中的一种。
所述重结晶用甲醇水溶液作为溶剂。
所述甲醇水溶液中甲醇的体积浓度为30%-40%。
本发明的有益效果为：
本发明兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法采用升华的方法对将2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶粗品进行升华处理，2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶粗品中的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶会升华为2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶气体，这样就与制备过程中各种杂质分离，然后2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶气体再冷却凝华为2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物，再经过重结晶并且干燥后得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品，在工艺中加入脱色剂脱色步骤，可以对产品中的颜色进行有效的清除，通过脱色剂也可以对一些杂质进行吸附分离，提升分离纯化效果。本分离纯化方法处理可得到色泽较好的产品，工艺条件温和，且产品中的纯度达到99.8%以上，成品纯度高，具有较高的市场价值。
具体实施方式
下面对本发明优选的实施例进一步说明：
实施例1
兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法，包括以下步骤：
将2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶粗品在减压下加热升华，气化的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶冷却凝华得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物，将得到的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物加入溶剂中，搅拌混匀后再在溶剂中加入脱色剂，加热搅拌并且趁热滤去脱色剂，得到的滤液进行冷却重结晶，滤取结晶物，将结晶物加热干燥即得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品。
所述减压下加热升华是指在升华过程开始处于常压下，然后启动真空泵减压至3mmHg，减压下加热升华的加热温度为150摄氏度。所述2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物与溶剂、脱色剂的质量比为10: 50：3。2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物在常温下加入溶剂中，加入脱色剂后升温至70摄氏度并且搅拌3小时，然后趁热滤去脱色剂。进行滤液重结晶时，将滤液冷却至0摄氏度并保持6小时，滤取的结晶物在80摄氏度下干燥4小时得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品。
所述脱色剂为硅藻土，脱色剂可以对产品中的颜色进行有效的清除，通过脱色剂也可以对一些杂质进行吸附分离，提升分离纯化效果。所述重结晶用甲醇水溶液作为溶剂。所述甲醇水溶液中甲醇的体积浓度为40%。本实施例所得2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品颜色为白色，产品的色泽很好，用高效液相色谱法对成品进行成分检测，其中2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的纯度为99.87%，产品的收率为94.82%，成品的各项指标符合规定。
实施例2
兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法，包括以下步骤：
将2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶粗品在减压下加热升华，所述减压下加热升华是指在升华过程开始处于常压下，然后启动真空泵减压至5mmHg，减压下加热升华的加热温度为130摄氏度。
气化的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶冷却凝华得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物，将得到的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物加入溶剂中，搅拌混匀后再在溶剂中加入脱色剂，加热搅拌并且趁热滤去脱色剂，所述脱色剂为活性炭。得到的滤液进行冷却重结晶，滤取结晶物，将结晶物加热干燥即得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品。所述重结晶用甲醇水溶液作为溶剂。所述甲醇水溶液中甲醇的体积浓度为30%。
所述2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物与溶剂、脱色剂的质量比为10:15：1。2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物在常温下加入溶剂中，加入脱色剂后升温至60摄氏度并且搅拌1小时，然后趁热滤去脱色剂。进行滤液重结晶时，将滤液冷却至10摄氏度并保持3小时，滤取的结晶物在70摄氏度下干燥2小时得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品。
本实施例所得2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品颜色为白色，产品的色泽比较好，用高效液相色谱法对成品进行成分检测，其中2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的纯度为99.87%，成品的各项指标符合规定。
本实施例所得2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品颜色为白色，产品的色泽比较好，用高效液相色谱法对成品进行成分检测，其中2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的纯度为99.35%，产品的收率为93.13%，成品的各项指标符合规定。
实施例3
兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法，包括以下步骤：
将2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶粗品在减压下加热升华，气化的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶冷却凝华得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物，将得到的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物加入溶剂中，搅拌混匀后再在溶剂中加入脱色剂，加热搅拌并且趁热滤去脱色剂，得到的滤液进行冷却重结晶，滤取结晶物，将结晶物加热干燥即得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品。进行滤液重结晶时，将滤液冷却至5摄氏度并保持4小时，滤取的结晶物在75摄氏度下干燥3小时得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品。
所述减压下加热升华是指在升华过程开始处于常压下，然后启动真空泵减压至4mmHg，减压下加热升华的加热温度为150摄氏度。
所述2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物与溶剂、脱色剂的质量比为10:30：2。
2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物在常温下加入溶剂中，加入脱色剂后升温至65摄氏度并且搅拌2小时，然后趁热滤去脱色剂。
所述脱色剂为分子筛。本实施例的分子筛为结晶态的硅酸盐或硅铝酸盐，是由硅氧四面体或铝氧四面体通过氧桥键相连而形成分子尺寸大小（0.3~2 nm）的孔道和空腔体系，可以对发色物质进行吸附，也可以对杂质进行吸附。所述重结晶用甲醇水溶液作为溶剂。所述甲醇水溶液中甲醇的体积浓度为35%。
本实施例所得2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品颜色为白色，产品的色泽较好，用高效液相色谱法对成品进行成分检测，其中2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的纯度为99.66%，产品的收率为93.95%，成品的各项指标符合规定。
实施例4
兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法，包括以下步骤：
将2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶粗品在常压下加热升华，气化的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶冷却凝华得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物，将得到的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物加入溶剂中，搅拌混匀后再在溶剂中加入脱色剂，加热搅拌并且趁热滤去脱色剂，得到的滤液进行冷却重结晶，滤取结晶物，将结晶物加热干燥即得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品。
常压下加热升华的加热温度为185摄氏度。
所述2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物与溶剂、脱色剂的质量比为10:30：2。
2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物在常温下加入溶剂中，加入脱色剂后升温至65摄氏度并且搅拌2小时，然后趁热滤去脱色剂。
进行滤液重结晶时，将滤液冷却至5摄氏度并保持4小时，滤取的结晶物在75摄氏度下干燥3小时得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品。
所述脱色剂为分子筛。
所述重结晶用甲醇水溶液作为溶剂。
所述甲醇水溶液中甲醇的体积浓度为35%。
本实施例所得2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品颜色为白色，产品的色泽较好，用高效液相色谱法对成品进行成分检测，其中2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的纯度为99.43%，产品的收率为93.75%，成品的各项指标符合规定。
本发明兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法采用升华的方法对将2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶粗品进行升华处理，2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶粗品中的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶会升华为2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶气体，这样就与制备过程中各种杂质分离，然后2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶气体再冷却凝华为2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶一次分离纯化产物，再经过重结晶并且干燥后得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶成品，在工艺中加入脱色剂脱色步骤，可以对产品中的颜色进行有效的清除，通过脱色剂也可以对一些杂质进行吸附分离，提升分离纯化效果。本分离纯化方法处理可得到色泽较好的产品，工艺条件温和，且产品中的纯度达到99.8%以上，成品纯度高，具有较高的市场价值。
尽管已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域技术人员来说，对上述实施例做出修改或者采用等同的替代方案，这对本领域的技术人员而言是显而易见，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (4)
1.兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的分离纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶粗品在常压或者减压下加热升华，气化的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶冷却凝华得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶一次分离纯化产物，将得到的2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶一次分离纯化产物加入溶剂中，搅拌混匀后再在溶剂中加入脱色剂，加热搅拌并且趁热滤去脱色剂，得到的滤液进行冷却重结晶，滤取结晶物，将结晶物加热干燥即得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶成品；
进行滤液重结晶时，将滤液冷却至0-10摄氏度并保持3-6小时，滤取的结晶物在70-80摄氏度下干燥2-4小时得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶成品；所述重结晶用甲醇水溶液作为溶剂；所述甲醇水溶液中甲醇的体积浓度为30％-40％；
所述减压下加热升华是指在升华过程开始处于常压下，然后启动真空泵减压至3～5mmHg，减压下加热升华的加热温度为130-150摄氏度；
常压下加热升华的加热温度为180-190摄氏度。
2.根据权利要求1所述的兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的分离纯化方法，其特征在于：所述2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶一次分离纯化产物与溶剂、脱色剂的质量比为10:15-50：1-3。
3.根据权利要求1所述的兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的分离纯化方法，其特征在于：2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶一次分离纯化产物在常温下加入溶剂中，加入脱色剂后升温至60-70摄氏度并且搅拌1-3小时，然后趁热滤去脱色剂。
4.根据权利要求1所述的兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的分离纯化方法，其特征在于：所述脱色剂为活性炭、硅藻土、分子筛、活性白土中的一种。
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Denomination of invention: Separation and purification method of intermediate 2-hydroxymethyl-3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine from lansoprazole Granted publication date: 20180518 Pledgee: China Postal Savings Bank Co.,Ltd. Yihuang County Branch Pledgor: FUZHOU SANHE PHARMACHEM Co.,Ltd. Registration number: Y2024980018018 |