ES2199356T3 - Cristales de derivados de bencimidazol y su produccion. - Google Patents
Cristales de derivados de bencimidazol y su produccion.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN CRISTAL ESTABLE Y PRACTICAMENTE LIBRE DE DISOLVENTES DEL COMPUESTO DE FORMULA (I), EN LA QUE EL ANILLO A PUEDE ESTAR OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, R 1 REPRESENTA HIDROGENO O UN GRUPO N - PROTECTOR, CADA UNO DE R 2 , R 3 Y R 4 ES (1) UN ATOMO DE HIDROGENO, (2) UN GRUPO ALQUILO QUE PUEDE SER OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO CON UNO O VARIOS ATOMOS DE HALOGENO, O (3) UN GRUPO ALCOXI QUE PUEDE ESTAR OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO CON UNO O VARIOS ATOMOS DE HALOGENO O ALCOXI; O SU SAL, SE PRODUCE SOMETIENDO UN SOLVATO DEL COMPUESTO (I) O SU SAL A TRATAMIENTO PARA ELIMINACION DEL DISOLVENTE, EN UN PROCEDIMIENTO INDUSTRIALMENTE VENTAJOSO.
Description
Cristales de derivados de bencimidazol y su
producción.
La presente invención proporciona cristales de
derivados de bencimidazol, que son valiosos como medicamento así
como también como agente anti-úlcera, y un método para producir los
cristales.
Los derivados bencimidazol, es decir, los
derivados
2-(2-piridilmetilsulfinil)bencimidazol que
son valiosos como medicamento así como también como agente
anti-úlcera, se han conocido de la publicación de la solicitud de la
patente europea nº 302720 (solicitud de patente japonesa abierta a
consulta por el público nº 1-131176), publicación
de la solicitud de la patente europea nº 5129 (solicitud de
patente japonesa abierta a consulta por el público nº
58-192880), solicitud de patente japonesa abierta
a consulta por el público nº 61-22079, solicitud de
patente japonesa abierta a consulta por el público nº
64-6270, patente de EE.UU. nº 4.255.431,
publicaciones de solicitud de patente europea n^{os} 45200, 74341,
80602, 174726, 175464 y la publicación de la solicitud de patente
británica nº 2134523.
La publicación de la solicitud europea nº 302720
(solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público nº
1-131176) describe en el Ejemplo 1 que
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metilsulfinil]-bencimidazol
se obtenía en forma de cristales blancos al someter una solución
de
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metiltio]-bencimidazol
(monohidrato) en diclorometano a una reacción de oxidación con
peróxido de hidrógeno usando pentóxido de vanadio como un
catalizador, concentrando la mezcla de reacción, añadiendo
etanol:agua (9:1) al residuo, recuperando los cristales
resultantes por filtración, enjuagándolos, disolviendo este cultivo
cristalino en etanol:agua (9:1) a una temperatura elevada
(65-70ºC), filtrando la solución en caliente,
enfriando el filtrado con hielo, recuperando los cristales
resultantes por filtración, enjuagándolos y secándolos en
vacío.
Cualquier compuesto en los derivados
2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol
tiende a perder estabilidad y experimenta descomposición cuando
contiene trazas de un disolvente, particularmente agua, en su
estructura cristalina y, por tanto, este disolvente residual en el
cristal debe reducirse a un mínimo.
Sin embargo, cuando se sigue el procedimiento de
producción de
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]-metil-sulfinil]bencimidazol
como se describe en dicha EP-302720, el agua y el
etanol apenas pueden eliminarse del producto y los cristales
resultantes contienen inevitablemente cantidades admisibles de agua
y etanol. Así, el compuesto bencimidazol proporcionado por el
procedimiento descrito en la documentación anterior es un solvato
que contiene una molécula de agua y de etanol y es muy difícil
desolvatar el compuesto secando en vacío sin disminuir la
estabilidad del producto.
Hay un serio problema con el anterior compuesto
bencimidazol en la forma de un solvato, particularmente un hidrato,
por ser inestable frente al calor, se descompone fácilmente en la
etapa de secado en vacío, particularmente bajo calentamiento,
disminuyendo así la pureza del compuesto producto bencimidazol. Por
tanto, ha habido una demanda sin resolver de un suministro de
cristales de dicho compuesto bencimidazol sin disolvente y del
desarrollo de una producción a gran escala, muy realizable y una
tecnología de desolvatación eficaz para proporcionar cristales de
este tipo.
Considerando el anterior estado de la técnica,
los inventores de la presente invención hicieron una intensa
investigación dirigida a las mejoras en los aspectos anteriormente
mencionados con el propósito de proporcionar cristales de dicho
compuesto imidazol sustancialmente libres de disolvente que es
valioso como medicamento, por ejemplo como un agente anti-úlcera y
así sucesivamente, y una producción a gran escala, muy realizable,
y una tecnología de desolvatación eficaz para proporcionar
cristales de este tipo. Como consecuencia, descubrieron, para
sorpresa de todo el mundo, que la deseada desolvatación puede
lograrse fácilmente al oxidar dicho compuesto
2-(2-piridilmetiltio)bencimidazol al
compuesto
2-(2-piridilmetilsulfinil)bencimidazol
correspondiente, recristalizando el último en el seno de alcohol
acuoso dando cristales solvatados con agua y con alcohol de dicho
compuesto
2-(2-piridilmetilsulfinil)bencimidazol, y
suspendiendo y agitando los cristales en agua templada, cuyo
procedimiento provoca, inesperadamente, una transformación de dichos
cristales solvatos en cristales sustancialmente libres de
disolvente, seguido por secado a presión reducida. Los inventores
descubrieron además para su propia sorpresa que los cristales de
dicho compuesto bencimidazol sustancialmente libres de disolvente
así obtenidos son extraordinariamente estables comparados con el
solvato de bencimidazol convencional, y completamente libres de
descomposición en el curso del secado en vacío.
La presente invención proporciona:
(1) Un método para producir un cristal del
compuesto de fórmula (I):
en donde el anillo A puede, opcionalmente, estar
sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo
C_{1-7}, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a
4 átomos de carbono en su resto alcoxi, alcoxicarbonilalquilo con 1
a 4 átomos de carbono en cada uno de sus restos alcoxi y alquilo,
carbamoílo, carbamoilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono en su
resto alquilo, hidroxi, alcoxi C_{1-5},
hidroxialquilo C_{1-7}, alquilo
C_{1-7} halogenado, alcoxi
C_{1-4} halogenado, acilo
C_{1-4}, carbamoiloxi, nitro, (acilo
C_{1-4})oxi, arilo, ariloxi, (alquil
C_{1-6})tio y (alquil
C_{1-6})sulfinilo;
R^{1} representa hidrógeno o un grupo
N-protector seleccionado de un grupo alquilo
C_{1-5}, un grupo acilo
C_{1-4}, un grupo alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos
de carbono en su resto alcoxi, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilcarbamoílo con 1 a 4 átomos de carbono en su resto alquilo,
un grupo dialquilcarbamoílo con 1 a 4 átomos de carbono en cada uno
de sus restos alquilo, y un grupo alquilcarbonilmetilo con 1 a 4
átomos de carbono en su resto alquilo, y un grupo
alcoxicarbonilmetilo con 1 a 4 átomos de carbono en su resto
alcoxi;
cada uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es (1)
un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo
C_{1-4} que, opcionalmente, puede estar
sustituido con un átomo o átomos de halógeno, o (3) un grupo
alcoxi C_{1-8} que, opcionalmente, puede estar
sustituido con un átomo o átomos de halógeno o alcoxi
C_{1-4};
en donde el cristal tiene un contenido de agua no
mayor que 500 ppm y un contenido de alcohol
C_{1-6} no mayor que 200 ppm,
cuyo método comprende someter un solvato del
compuesto (I) con agua y alcohol C_{1-6}, cuyo
solvato se obtiene por recristalización con el uso del agua y del
alcohol C_{1-6}, a un tratamiento de
eliminación de disolvente al ser suspendido, dejado reposar o
agitado en agua, y después secado.
(2) El método del punto (1), en el que R^{1} es
un átomo de hidrógeno,
(3) El método del punto (1), en el que el
sustituyente en el anillo A del compuesto (1) es un grupo alcoxi
C_{1-4} que, opcionalmente, puede estar sustituido
con halógeno,
(4) El método del punto (1), en el que el anillo
A del compuesto (I) es no sustituido,
(5) El método del punto (1), en el que R^{2} es
metilo o metoxi, R^{3} es alcoxi C_{1-4} que,
opcionalmente, puede estar sustituido con uno o varios átomos de
flúor o (alcoxi C_{1-4})-(alcoxi
C_{1-8}), y R^{4} es un átomo de hidrógeno o
metilo, y
(6) El método del punto (1), en el que el
compuesto (I) es
2[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-il]metilsulfinil]-bencimidazol.
Ahora se presentan las diversas definiciones
relacionadas con la fórmula química anterior y la presente
invención, en general, y ejemplos preferidos de especies que
cumplen las definiciones.
Con relación a la fórmula (I), el halógeno
mencionado anteriormente incluye flúor, cloro, bromo, etc., siendo
el flúor particularmente preferido.
El alquilo mencionado anteriormente es alquilo de
1 a 7 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, pentilo, hexilo y heptilo.
El alcoxicarbonilo mencionado anteriormente es
uno que contiene 1 a 4 átomos de carbono en el resto alcoxi,
incluidos metoxicarbonilo (CH_{3}OOC-) y etoxicarbonilo
(C_{2}H_{5}OOC-), entre otros.
El carboalcoxialquilo mencionado anteriormente es
uno que contiene 1 a 4 átomos de carbono en cada uno de sus restos
alcoxi y alquilo, incluidos así carbometoximetilo
(CH_{3}OOCCH_{2}-), carbometoxietilo
(CH_{3}OOCC_{2}H_{4}-),
carboetoximetilo(C_{2}H_{5}OOCCH_{2}-), y
carboetoxietilo (C_{2}H_{5}OOCC_{2}H_{4}-), entre otros.
El carbamoilalquilo mencionado anteriormente es
uno que contiene 1 a 4 átomos de carbono es su resto alquilo,
incluidos carbamoilmetilo (H_{2}NCOCH_{2}-) y carbamoiletilo
(H_{2}NCOC_{2}H_{4}-), entre otros.
El alcoxi mencionado anteriormente es uno que
contiene 1 a 5 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi y pentoxi.
El hidroxialquilo mencionado anteriormente es uno
que contiene 1 a 7 átomos de carbono en su resto alquilo, como
hidroximetilo,
1-hidroxi-propil-2,
1-hidroxi-etil-2, y
1-hidroxi-2-metil-propil-2,
entre otros.
El alquilo halogenado mencionado anteriormente es
uno que contiene 1 a 7 átomos de carbono en su resto alquilo,
incluidos difluorometilo y trifluorometilo, por nombrar sólo unos
cuantos ejemplos preferidos.
El alcoxi halogenado mencionado anteriormente es
uno que contiene 1 a 4 átomos de carbono en su resto alcoxi,
incluido difluorometoxi como un típico ejemplo preferido.
El acilo mencionado anteriormente es uno que
contiene 1 a 4 átomos de carbono, como formilo, acetilo,
propionilo, butirilo e isobutirilo.
El aciloxi mencionado anteriormente es uno que
contiene 1 a 4 átomos de carbono en su resto acilo, incluidos
formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi e isobutriloxi.
El arilo mencionado anteriormente incluye pero no
se limita a fenilo, tolilo y naftilo.
El ariloxi mencionado anteriormente incluye pero
no se limita a feniloxi, toliloxi y naftiloxi.
El alquiltio mencionado anteriormente es uno que
contiene 1 a 6 átomos de carbono en su resto alquilo, incluidos
pero no limitado a metiltio, etiltio y propiltio.
El alquilsulfinilo mencionado anteriormente es
uno que contiene 1 a 6 átomos de carbono, incluidos pero no
limitado a metilsulfinilo, etilsulfinilo y propilsulfinilo.
Con relación, además, a la fórmula (1), el anillo
A está, preferiblemente, no sustituido o sustituido, entre los
grupos sustituyentes anteriormente mencionados, con halógeno,
alquilo, alcoxi, halogenoalquilo o halogenoalcoxi (más
preferiblemente, especies como metoxi, trifluorometilo o
difluorometoxi). Particularmente preferidos son los casos en los
que un sustituyente de este tipo está presente en la posición 4- ó
5- del anillo de bencimidazol.
R^{1} en la fórmula (1) representa un átomo de
hidrógeno o un grupo N-protector.
El grupo N-protector para R^{1}
incluye alquilo, acilo, carboalcoxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo,
dialquilcarbamoílo, alquilcarbonilmetilo, alcoxicarbonilmetilo y
alquilsulfonilo.
El alquilo mencionado justo antes es uno que
contiene 1 a 5 átomos de carbono, incluidos metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo y pentilo.
El acilo incluye las mismas especies mencionadas
para el sustituyente en el anillo A.
El carboalcoxi incluye las mismas especies
mencionadas para el sustituyente en el anillo A.
El alquilcarbamoílo, que puede estar representado
por la fórmula: alquilo-NH-CO-,
es uno que contiene 1 a 4 átomos de carbono en su resto alquilo,
como metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo,
isopropilcarbamoílo, etc.
El dialquilcarbamoílo, que puede estar
representado por la fórmula:
(alquilo)_{2}N-CO-, es uno que contiene 1 a
4 átomos de carbono en cada uno de sus restos alquilo, incluidos
dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo y
N-metil-N-etilcarbamoílo,
entre otros.
El alquilcarbonilmetilo, que puede estar
representado por la fórmula:
alquilo-CO-CH_{2}-, es un grupo en
el que dicho alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, como
acetilmetilo y propionilmetilo, entre otros.
El alcoxicarbonilmetilo, que puede estar
representado por la fórmula:
alquilo-OCO-CH_{2}-, es un grupo
en el que dicho alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono, incluidos
así metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo y
propoxicarbonilmetilo, entre otros.
El alquilsulfonilo, que puede estar representado
por la fórmula: alquilo-SO_{2}-, es uno que
contiene 1 a 4 átomos de carbono en su resto alquilo, incluidos
metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo e
isopropilsulfonilo, etc.
En la fórmula (I), R^{1} representa,
preferiblemente, hidrógeno.
En la fórmula (I), R^{2}, R^{3} y R^{4} son
iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido con halógeno, o alcoxi opcionalmente
sustituido con halógeno, o alcoxi.
El alquilo de dicho alquilo opcionalmente
sustituido con halógeno mencionado para R^{2}, R^{3} y R^{4}
es, preferiblemente, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo. El
halógeno de dicho alquilo opcionalmente sustituido con halógeno
incluye flúor, cloro, bromo, etc., y es preferiblemente flúor.
El alquilo sustituido con halógeno es,
preferiblemente, alquilo sustituido con flúor como
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,3,3-tetrafluoropropilo,
2,2,3,3,3-pentafluoropropilo,
1-(trifluorometil)-2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,3,3,4,4, 4-heptafluorobutilo, etc., y como
ejemplos de alquilo sustituido con cloro o bromo pueden
mencionarse, también, las especies disponibles después de
reemplazar el flúor con cloro o bromo en las especies mencionadas
anteriormente para alquilo sustituido con flúor.
El alquilo opcionalmente sustituido con halógeno
como se ha mencionado para R^{2}, R^{3} y R^{4} es,
preferiblemente, un grupo alquilo no sustituido de 1 a 4 átomos de
carbono, siendo metilo particularmente preferido.
El alcoxi de dicho alcoxi opcionalmente
sustituido con halógeno o alcoxi como se ha mencionado para
R^{2}, R^{3} y R^{4} es alcoxi que contiene 1 a 8 átomos de
carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, incluidos metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, hexiloxi,
heptiloxi y octiloxi. El halógeno de dicho alcoxi opcionalmente
sustituido con halógeno incluye flúor, cloro, bromo, etc., siendo
flúor particularmente preferido.
El alcoxi sustituido con halógeno es alcoxi de 1
a 8 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, que
son sustituidos por 1 a 8 (preferiblemente 3 ó 4) átomos de flúor,
como 2,2,2-trifluoroetoxi,
2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi,
1-(tri-fluorometil)-2,2,2-trifluoroetoxi,
2,2,3,3-tetrafluoropropoxi,
2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoxi,
2,2,3,3,4,4,5,5-octafluoro-pentoxi,
etc. Particularmente preferido es
2,2,2-trifluoroetoxi ó
2,2,3,3-tetrafluoropropoxi. Con respecto a alcoxi
sustituido con cloro o bromo, pueden mencionarse, también, las
especies disponibles después del reemplazo de flúor con cloro o
bromo en las especies mencionadas anteriormente para alcoxi
sustituido con flúor.
El alcoxi sustituido con alcoxi incluye (alcoxi
C_{1-4})-(alcoxi C_{1-8})
(particularmente, (alcoxi C_{1-4})-(alcoxi
C_{1-4})), como 3-metoxipropoxi,
2-metoxietoxi, 3-etoxipropoxi,
2-etoxietoxi, etc., siendo
3-metoxipropoxi particularmente preferido.
En la fórmula (I), R^{2} y R^{4} son,
preferiblemente, iguales o diferentes y cada uno representa
hidrógeno, metilo o metoxi y R^{3} representa alcoxi que contiene
1 a 5 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono,
que ha sido sustituido con 3 a 4 átomos de halógeno, o metoxi.
Con relación, además, al compuesto de fórmula
(I), los compuestos específicos preferidos son tales que el anillo
A no es sustituido o la posición 4 ó 5 del anillo bencimidazol
está sustituida por metoxi, difluorometoxi, o trifluorometilo,
R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo o metoxi, R^{3} es alcoxi
C_{2-4} sustituido con 3 ó 4 átomos de flúor,
metoxi, o 3-metoxipropoxi, y R^{4} es hidrógeno o
metilo.
Específicamente, el compuesto de fórmula (I)
incluye pero no se limita a:
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metilsulfinil]-bencimidazol,
2-[[3,5-dimetil-4-metoxipiridin-2-il]metilsulfinil]-5-metoxi-bencimidazol,
Sal sódica de
2-[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil]bencimidazol,
y
5-difluorometoxi-2-[[3,4-dimetoxipiridin-2-il]metilsulfinil]-bencimidazol.
Particularmente preferido es
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metilsulfinil]-bencimidazol.
El compuesto bencimidazol de la fórmula (I) puede
ser producido por los modos descritos en los documentos mencionados
anteriormente, es decir, publicación de solicitud de patente
europea nº 302720 (solicitud de patente japonesa abierta a consulta
por el público nº 1-131176), publicación de la
solicitud de la patente europea nº 5129 (solicitud de patente
japonesa abierta a consulta por el público nº
58-192880), solicitud de patente japonesa abierta
a consulta por el público nº 61-22079, solicitud de
patente japonesa abierta a consulta por el público nº
64-6270, patente de EE.UU. nº 4.255.431,
publicaciones de solicitud de patente europea n^{os} 45200, 74341,
80602, 174726, 175464 y la publicación de la solicitud de patente
británica nº 2134523, o métodos análogos a ellos.
El compuesto bencimidazol tiene un centro
asimétrico en el átomo de azufre. A saber, puede estar presente
como dos tipos de isómeros, 2 o
3 .
El compuesto bencimidazol anterior puede
obtenerse en forma de cristales de su solvato con agua y con
alcohol por recristalización en el seno del alcohol acuoso
correspondiente de acuerdo, por ejemplo, con el procedimiento de
purificación descrito en la publicación de solicitud de patente
europea nº 302720 (solicitud de patente japonesa abierta a
consulta por el público nº 1-131176) o cualquier
procedimiento análogo a él. El alcohol mencionado anteriormente
incluye alcoholes C_{1-6} (por ejemplo, metanol,
etanol, alcohol isopropílico, etc), siendo etanol particularmente
preferido. El alcohol acuoso puede ser, por ejemplo, uno que
contiene aproximadamente 2 a aproximadamente 30 partes por volumen
de un alcohol (especialmente etanol), preferiblemente
aproximadamente 5 a aproximadamente 15 partes por volumen
(especialmente etanol) para cada parte por volumen de agua. Para
ser específico, puede usarse una mezcla que consista en un alcohol
(especialmente etanol) y agua en una relación de aproximadamente 9:1
en volumen/volumen.
Los cristales de un solvato de este tipo del
compuesto de fórmula (I) o su sal pueden ser confirmados
fácilmente por técnicas analíticas conocidas como análisis del
polvo mediante difracción por Rayos X.
De acuerdo con el procedimiento de la invención,
los cristales de solvato mencionados anteriormente son suspendidos,
dejados reposar o agitados en agua. Como resultado de este
procedimiento, los cristales de solvato son desolvatados debido a
una transformación morfológica. Aunque las condiciones de este
procedimiento de dejar reposar o suspender, como la cantidad y
temperatura del agua usada y el tiempo de agitación, pueden ser
seleccionadas con sensatez, pueden mencionarse típicamente las
siguientes condiciones. En cuanto a la cantidad de agua, puede
usarse agua en una proporción de aproximadamente 2 a
aproximadamente 20 partes por volumen, preferiblemente
aproximadamente 5 a aproximadamente 10 partes por volumen, respecto
a los cristales de solvato. La temperatura del agua puede oscilar
desde temperatura ambiente (aproximadamente 15 a aproximadamente
30ºC) hasta aproximadamente 90ºC, preferiblemente desde
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 50ºC. El tiempo de agitación
puede oscilar desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 horas,
preferiblemente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 2
horas.
Los cristales libres de disolvente disponibles
después de dicha transformación morfológica de cristales solvatos
se recogen luego mediante un procedimiento conocido de por sí,
como filtración, y se secan, si es necesario, por un procedimiento
conocido de por sí, por lo que se obtienen los cristales objeto
sustancialmente libres de disolvente del particular compuesto de
bencimidazol. El procedimiento de secado denominado anteriormente
es, preferiblemente, el secado a presión reducida o en vacío, donde
la temperatura de secado puede ser, por ejemplo, aproximadamente
20º a aproximadamente 60ºC, preferiblemente aproximadamente 30º a
aproximadamente 50ºC, y el tiempo de secado puede ser
aproximadamente 5 a aproximadamente 48 horas, preferiblemente
aproximadamente 10 a aproximadamente 20 horas.
Se comprenderá que el contenido de agua según la
presente invención no es mayor que 500 ppm, preferiblemente no
mayor que aproximadamente 300 ppm, y, para resultados todavía
mejores, no mayor que 200 ppm, y el contenido de alcohol (por
ejemplo, etanol) no es mayor que aproximadamente 200 ppm,
preferiblemente no mayor que aproximadamente 100 ppm, y, para
resultados todavía mejores, no mayor que aproximadamente 80 ppm. El
contenido de agua y el contenido de alcohol de los cristales
depende de las condiciones usadas en dicho procedimiento de
suspensión y en dicho procedimiento de secado (particularmente los
tiempos de tratamiento) y, por tanto, si se encuentra que el grado
de desolvatación es insuficiente, la duración de dicho
procedimiento de suspensión y/o de dicho procedimiento de secado
puede ampliarse para lograr una desolvatación más completa.
Los cristales del compuesto de fórmula (I) así
producidos de la manera anterior pueden ser verificados fácilmente
por una técnica conocida como análisis del polvo por difracción
con rayos X y el contenido de agua y el contenido de alcohol
(etanol) del mismo puede determinarse por los procedimientos
analíticos conocidos de por sí. Específicamente, para el contenido
de agua puede mencionarse el método Karl-Fischer
(KF) y para el contenido de alcohol la cromatografía de gases.
Los cristales anteriormente obtenidos pueden ser
procesados en las formas de dosificación deseadas por
procedimientos farmacéuticos de rutina, y ser presentados para
usar como medicamentos, por ejemplo, agentes anti-úlcera. Para la
fabricación farmacéutica, pueden emplearse, por ejemplo, los
procedimientos descritos en los Ejemplos de Referencia.
La presente invención se explica en detalle en
los siguientes ejemplos de trabajo, pero no se limita a lo
ilustrado en los Ejemplos. En lo que sigue, el contenido de agua se
mide por el método de Karl-Fischer, y el contenido
de alcohol se mide por cromatografía de gases.
Ejemplo de referencia
1
Cien gramos de 2,3-lutidina se
disolvieron en 200 ml de ácido acético glacial, seguido por adición
gota a gota de 120 g de solución acuosa de peróxido de hidrógeno
del 35% a aproximadamente 40ºC. La mezcla se dejó reaccionar a
105ºC durante aproximadamente 2 horas. Después de terminar la
reacción, la mezcla se enfrió hasta aproximadamente 50ºC, seguido
por adición de 5,0 g de p-formaldehído. La mezcla
resultante se calentó a 105ºC para provocar que la reacción tuviera
lugar durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla resultante se
enfrió a aproximadamente 40ºC, seguido por adición de 150 g de
ácido sulfúrico de 98%. La mezcla resultante se sometió a
destilación a presión reducida para evaporar el ácido acético
glacial dando N-óxido de 2,3-dimetilpiridina en
forma de una solución en ácido sulfúrico.
Ejemplo de referencia
2
A toda la solución en ácido sulfúrico de N-óxido
de 2,3-dimetilpiridina obtenida en el Ejemplo de
referencia 1, se añadieron en forma de gota a gota 130 g de ácido
sulfúrico de 98% y 130 g de ácido nítrico de 98% a aproximadamente
80ºC durante 4 horas. La mezcla resultante se dejó reaccionar a la
misma temperatura durante 5 horas. La mezcla resultante se enfrió
hasta aproximadamente 40ºC y se vertió en 1 l. de agua fría a menos
de 5ºC, seguido por adición gota a gota de 0,6 l de solución de
hidróxido de sodio al 30% a menos de 30ºC. La mezcla resultante se
extrajo tres veces, cada una con 1 l. de cloruro de metileno. Las
capas de cloruro de metileno obtenidas se reunieron y concentraron
a presión reducida dando N-óxido de
2,3-dimetil-4-nitropiridina
en forma de un residuo cristalino de color amarillo pálido.
Producción: 141 g (90% basado en 2,3-lutidina).
Ejemplo de referencia
3
A toda la cantidad de N-óxido de
2,3-dimetil-4-nitropiridina
que se obtuvo en el Ejemplo de referencia 2 se añadieron 0,4 l de
solución acuosa de acetonitrilo 70% para hacer una solución,
seguido por adición de 280 g de trifluoroetanol, 9 g de solución
acuosa de cloruro de benciltributilamonio al 50% y 225 g de
carbonato de potasio. La mezcla se dejó reaccionar a una
temperatura de reflujo durante aproximadamente 25 horas. La mezcla
resultante se enfrió a aproximadamente 60ºC, seguido por adición de
0,2 l de agua. La mezcla resultante se agitó y se dejó reposar. La
capa orgánica resultante se recogió por decantación y se concentró
a presión reducida. Al concentrado se añadieron 0,5 l de agua para
convertirlo en una solución, seguido por tres extracciones con 0,5 l
de cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se reunió y
se concentró dando N-óxido de
2,3-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
en forma de un residuo de color amarillo pálido. Producción: 144 g
(70% basado en 2,3-lutidina).
Ejemplo de referencia
4
En 0,3 l de ácido acético glacial se disolvió
toda la cantidad de N-óxido de
2,3-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina
que se había obtenido en el Ejemplo de referencia 3, seguido por
adición de 0,3 l de anhídrido acético. La mezcla resultante se dejó
reaccionar a aproximadamente 115ºC durante aproximadamente 6 horas.
Después de terminar la reacción, la mezcla resultante se enfrió
hasta aproximadamente 60ºC, seguido por adición de 0,3 l de agua.
La mezcla resultante se concentró a presión reducida, seguido por
adición de 25 ml de metanol y 0,2 l de agua. A la mezcla resultante
se añadieron gota a gota 0,2 l de solución acuosa de hidróxido de
sodio al 30% a aproximadamente 30ºC para ajustar su pH a 13,
seguido por agitación a aproximadamente 35ºC durante 12 horas.
La mezcla resultante se dejó reposar, y el
líquido sobrenadante se retiró. Al residuo resultante se añadieron
100 ml de metanol, seguido por agitación a aproximadamente 45ºC
durante aproximadamente 30 minutos para solubilizar los cristales
precipitados. Aunque la solución resultante se mantuvo a
aproximadamente 20ºC, se añadieron 0,5 l de agua para precipitar
los cristales. La mezcla resultante se enfrió hasta aproximadamente
5ºC y se dejó reposar. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración, se lavaron con agua y se disolvieron en una solución
mixta de 75 ml de ácido hidroclórico del 35%, 0,4 l de agua y 2,5
g de tierra de diatomeas. La solución resultante se ajustó a un pH
de aproximadamente 3 con solución acuosa de hidróxido de sodio del
30% y los insolubles se filtraron. El filtrado se lavó tres veces,
cada una con 200 ml de cloruro de metileno. Después de la adición
de 5,0 g de carbón vegetal activado, la mezcla se agitó a
aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 12 horas. El carbón
vegetal activado se filtró, y al filtrado se añadieron 80 ml de
etanol. La mezcla resultante se neutralizó hasta pH 7 con solución
acuosa de hidróxido de sodio del 30% para precipitar los cristales.
La mezcla se enfrió a menos de 5ºC y los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con agua. Los cristales
obtenidos se secaron a aproximadamente 37ºC a presión reducida
durante aproximadamente 24 horas dando
2-hidroximetil-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
en forma de cristales blancos. Producción: 95 g (46% basado en
2,3-lutidina).
Ejemplo de referencia
5
49,9 g de
2-hidroximetil-3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina
se disolvieron en 0,4 l de cloruro de metileno, seguido por
adición gota a gota de 24 ml de cloruro de tionilo durante
aproximadamente 30 minutos. La mezcla se dejó reaccionar a más que
aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 1 hora. Después de
terminar la reacción, se añadieron 0,1 l de agua y el cloruro de
metileno se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en
0,4 l de metanol, seguido por adición de 34,2 g de
2-bencimidazoltiol. A la mezcla se añadieron gota a
gota 60 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio del 30% a
aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se
dejó reaccionar a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5
horas. A la mezcla resultante se añadieron 0,3 l de agua, seguido
por agitación a menos de 10ºC durante aproximadamente 30 minutos.
La mezcla resultante se ajustó a un pH de aproximadamente 9 con
ácido hidroclórico al 35% para precipitar cristales. Los cristales
resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con,
alternativamente, 0,1 l de metanol al 50% y 0,2 l de agua. Los
cristales obtenidos se secaron con aire caliente a menos de 50ºC
dando
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]-metil]tio]bencimidazol
en forma de cristales blancos. Producción: 81,0 g (96,7% basado en
HYD).
Ejemplo de referencia
6
Cuarenta mg de
acetilacetona-vanadio (IV) se disolvieron en 150 ml
de etanol, seguido por adición de 20,0 g de monohidruro de
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-il]metiltio]-bencimidazol
y adicional adición gota a gota de 6,14 g de solución acuosa de
peróxido de hidrógeno entre 20 y 25ºC. La mezcla se dejó reaccionar
a la misma temperatura durante aproximadamente 5 horas. Después de
terminar la reacción, se añadió la solución acuosa de tiosulfato
de sodio (2,7 g/16 ml), seguido por enérgica agitación durante
aproximadamente 10 minutos. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con mezcla etanol:agua (8:2)
enfriada con hielo. A los cristales resultantes se añadieron 90 ml
de mezcla etanol:agua (9:1), y la mezcla se calentó entre 60 y
70ºC bajo agitación para disolver los cristales. Los insolubles se
filtraron mientras la mezcla estaba caliente. El filtrado se
enfrió con hielo para precipitar los cristales. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con
etanol:agua (8:2) enfriada con hielo y se secaron a presión
reducida a temperatura ambiente dando solvato monohidrato y
monoetanolato de
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metilsulfinil]-bencimidazol
en forma de agujas blancas. Producción: 21,2 g (91,0%).
Ejemplo
1
A 75 ml de mezcla etanol:agua (9:1) se añadieron
70 \mul de solución acuosa de amoníaco al 25%. Mientras la
solución se calentó a aproximadamente 60ºC, se añadían a la
solución para ser disueltos 13,0 g del solvato monohidrato y
monoetanolato de
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metilsulfinil]-bencimidazol
que se obtenía en el Ejemplo de referencia 6. Los insolubles se
separaron por filtración mientras la solución estaba caliente. El
filtrado se enfrió con hielo para precipitar cristales. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración dando cristales
en húmedo de solvato monohidrato y monoetanolato de
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metilsulfinil]bencimidazol.
Los cristales en húmedo así obtenidos se suspendieron en 53 ml de
agua y la suspensión se agitó durante 1 hora mientras se mantenía la
temperatura a 30ºC. Los cristales surgidos se recuperaron por
filtración, se lavaron con 10 ml de agua, y luego se secaron a
40ºC en vacío durante 10 horas dando
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metilsulfinil]bencimidazol
en forma de agujas de color blanco. Producción: 9,72 g (87,7%).
Punto de fusión 177-178 (se descompone). Contenido
de agua: 0,01%. Contenido de etanol: 63 ppm.
Ejemplo comparativo
1
A 58 ml de mezcla (9:1) de etanol:agua se
añadieron 54 \mul de solución acuosa de amoníaco al 25%. La
mezcla se calentó a aproximadamente 60ºC, seguido por adición de
10,0 g de solvato monohidrato y monoetanolato de
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metilsulfinil]-bencimidazol,
que se disolvió. Los insolubles se separaron por filtración
mientras la mezcla estaba caliente. El filtrado se enfrió con hielo
para precipitar los cristales. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración dando solvato monohidrato y
monoetanolato de
2[[3-metil-4-(2,2,2-
trifluoroetoxi)piridin-2-il]metilsulfinil]bencimidazol
como cristales en húmedo. Los cristales se secaron a 40ºC durante
20 horas en vacío dando
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]metilsulfinil]-bencimidazol
en forma de agujas de color blanco. Producción: 7,58 g (89,0%).
Punto de fusión 177-178 (se descompone)
Contenido de agua: 0,12%
Contenido de etanol: 360 ppm
Ejemplo de referencia
7
Una solución acuosa de hidróxido de sodio se
añadió a 15 g de Compuesto A, y la mezcla se preparó en una
solución. A la solución se añadieron 30 g de manitol y 5 g de
meglumina, y la mezcla se preparó en una solución de 1000 ml que
tiene pH 11,2. La solución se esterilizó por filtración mediante
un método convencional. La solución resultante se selló en
ampollas cada una en una cantidad de 1 ml y se liofilizaron
mediante un método convencional para preparar producto liofilizado
que contiene Compuesto A.
Mientras tanto, 750 g de macrogol 400 se diluyen
con agua para inyección, seguido por adición de ácido hidroclórico
para preparar 2500 ml de una solución acuosa con pH 4,5. La
solución resultante se esterilizó por filtración mediante un método
convencional y se rellenó en ampollas cada una en una cantidad de
2,5 ml. Las ampollas se sellaron y esterilizaron con vapor a alta
presión. Para su administración, una inyección se prepara
añadiendo 2,5 ml de la solución de macrogol al producto liofilizado
que contiene Compuesto A y disolviéndolo.
Ejemplo de referencia
8
Trescientos gramos de Compuesto A, 600 g de
manitol, 100 g de meglumina y una solución acuosa de hidróxido de
sodio se mezclaron mediante un homomezclador y se solubilizaron
para preparar 20 l de una solución que contiene Compuesto A con pH
11,2. La solución resultante se esterilizó por filtración mediante
un método convencional, se rellenó en viales en una cantidad de 2
ml y se liofilizó mediante un método convencional para preparar
producto liofilizado que contiene Compuesto A.
Mientras tanto, 15 kg de macrogol 400 se
diluyeron con agua para inyección, seguido por adición de ácido
hidroclórico para preparar 50 l de una solución acuosa de pH 4,5.
La solución resultante se esterilizó por filtración en una manera
convencional y se rellenó en ampollas cada una con una cantidad de
5 ml. Las ampollas se sellaron y se esterilizaron con vapor a alta
presión. Después de usar, se añadieron 5 ml de la última solución
al producto liofilizado que contiene Compuesto A, y la mezcla
resultante se preparó en una solución y se usó.
Ejemplo de referencia
9
Se mezclaron 150 g de Compuesto A con 300 g de
manitol, seguido por adición de una solución acuosa de hidróxido de
sodio y se disolvieron. A la solución resultante se añadieron 50 g
de meglumina, que se disolvieron para preparar 10 l de una solución
de pH 11,3 que contiene Compuesto A. La solución resultante se
esterilizó por filtración mediante un método convencional, se
rellenó en viales cada uno en una cantidad de 4 ml y se liofilizó
mediante un método convencional para preparar producto liofilizado
que contiene Compuesto A.
Mientras tanto, 7,5 kg de macrogol 400 se
diluyeron con agua para inyección, seguido por adición de ácido
hidroclórico para preparar 25 l de una solución acuosa de pH 4,5.
La solución resultante se esterilizó por filtración mediante un
método convencional, se rellenó en ampollas cada una con una
cantidad de 10 ml, se sellaron y se esterilizaron con vapor a alta
presión. En la administración, la inyección se prepara añadiendo 10
ml de la solución de macrogol al producto liofilizado y
disolviéndolo.
Ejemplo de referencia
10
Se prepararon cápsulas de la fórmula como se
indica en la Tabla 3 por el siguiente método con la cantidad de
alimentación (1) ó (2) como se muestra en la Tabla 1 o en la Tabla
2, respectivamente.
(1) Compuesto A e ingredientes del punto (3) a
(6) se mezclaron bien para preparar polvos. (2) No iguales se
pusieron en un granulador de revestimiento fluidizado de forma
centrífuga (fabricado por Freunt Industry Co. Ltd.,
CF-1000 en el caso de la alimentación de la Tabla
2 y CF-1300 en el caso de la alimentación de la
Tabla 3) y se revistió con polvos medicinales para uso externo
preparados anteriormente bajo pulverización con una solución
acuosa (7) de hidroxipropilcelulosa disuelta en agua purificada.
Los gránulos esféricos resultantes se secaron en
vacío a 40ºC durante 16 a 18 horas y se tamizaron (500 \mum y
1190 \mum) dando gránulos de un ingrediente activo. Dos lotes de
los gránulos se pusieron en un Revestidor por aspersión (fabricado
por Powrex Corp.) y se revistieron con una suspensión de (8)
copolímero LD (de baja densidad) de ácido metacrílico-(12)
polisorbato 80 en agua purificada. A los gránulos revestidos se
añadió (13) talco, y la mezcla se tamizó (600 \mum y 1420 \mum)
y se secó en vacío a 42ºC durante 16 a 18 horas dando gránulos
entéricos.
(14) Talco y (15) ácido silícico de anhídrido
ligero se añadieron a 1 lote de gránulos entéricos (en la cantidad
procesada en la Tabla 2, es posible mezclar hasta 5 lotes, y en la
cantidad procesada en la Tabla 3 es posible mezclar hasta 3 lotes).
La mezcla se preparó en gránulos mixtos mediante un mezclador de
tambor (fabricado por Showa Chemical Machinery Co.).
Los gránulos mezclados se rellenaron mediante una
máquina rellenadora de cápsulas (MG2 Co. o Zanasi Co.) en (16)
cápsulas nº 1 de gelatina cada una en una cantidad de 30 mg y en
(17) cápsulas nº 3 de gelatina cada una en una cantidad de 15
mg.
| Cantidad-1 procesada | ||||
| Composición | Común para cápsulas de 15 mg y 30 mg | |||
| Gránulos de ingrediente activo: | ||||
| (1) | Compuesto A | \hskip10pt 4,481 kg | *1 | |
| (2) | Gránulos (no iguales) esféricos de sacarosa\cdotalmidón | \hskip5pt 15,950 | ||
| (3) | Carbonato magnésico | \hskip10pt 3,345 | *1 | |
| (4) | Sacarosa purificada | \hskip10pt 8,931 | *1 | |
| (5) | Almidón de maíz | \hskip10pt 5,436 | *1 | |
| (6) | Hidroxipropilcelulosa poco sustituida | \hskip10pt 5,974 | *1 | |
| (7) | Hidroxipropilcelulosa | \hskip10pt 0,203 | ||
| Agua purificada | (10,297 l) | |||
| Subtotal | \hskip5pt 43,500 kg | |||
| Gránulos entéricos: | ||||
| Gránulos de ingrediente activo | \hskip5pt 87,000 \hskip5pt kg | |||
| (8) | Copolímero LD (de baja densidad) de ácido metacrílico | \hskip5pt 13,5807 | *2, *4 | |
| (Eudragit L30D-55^{R}) | ||||
| (9) | Talco | (45,269 \hskip5pt kg) | *3, *4 | |
| (10) | Macrogol 6000 | \hskip10pt 4,0808 | *4 | |
| (11) | Óxido de titanio | \hskip10pt 1,3398 | *4 | |
| (12) | Polisorbato 80 | \hskip10pt 1,3398 | *4 | |
| Agua purificada | \hskip10pt 0,690 \hskip5pt | *4 | ||
| (13) | Talco | (95,004 \hskip5pt l) | *4 | |
| \hskip10pt 0,116 \hskip5pt | ||||
| Subtotal | 107,068 \hskip5pt kg |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Gránulos mixtos: *5 | ||||||
| Gránulos entéricos | \hskip10pt 107,068 kg | \hskip10pt 214,136 kg | \hskip10pt 321,204 kg | \hskip10pt 428,272 kg | \hskip10pt 535,340 kg | |
| (14) | Talco | \hskip20pt 0,058 | \hskip20pt 0,116 | \hskip20pt 0,174 | \hskip20pt 0,232 | \hskip20pt 0,290 |
| (15) | Ácido silícico de | \hskip20pt 0,174 | \hskip20pt 0,348 | \hskip20pt 0,522 | \hskip20pt 0,696 | \hskip20pt 0,870 |
| anhídrido ligero | ||||||
| Subtotal | \hskip10pt 107,300 kg | \hskip10pt 214,600 kg | \hskip10pt 321,900 kg | \hskip10pt 429,200 kg | \hskip10pt 536,500 kg | |
| Cápsulas: | ||||||
| Gránulos mixtos | \hskip10pt 107,300 kg | \hskip10pt 214,600 kg | \hskip10pt 321,900 kg | \hskip10pt 429,200 kg | \hskip10pt 536,500 kg | |
| (16) | Cápsula nº 1 | \hskip10pt 290,000 | \hskip10pt 580,000 | \hskip10pt 870,000 | 1.160,000 | 1.450,000 Cap. |
| de gelatina *6 | ||||||
| (17) | Cápsula nº 3 | \hskip10pt 580,000 | 1.160,000 | 1.740,000 | 2.320,000 | 2.900,000 Cap. |
| de gelatina *7 | ||||||
| *1: Se procesó más que 3% | ||||||
| *2: Cantidad de sólido | ||||||
| *3: Cantidad de solución (se procesó una solución) | ||||||
| *4: Se procesó más que 5% | ||||||
| *5: Puede ser posible mezclar de 1 a 5 lotes de gránulos entéricos | ||||||
| *6: Número de cápsulas cuando se rellenan como cápsulas de 30 mg | ||||||
| *7: Número de cápsulas cuando se rellenan como cápsulas de 15 mg |
| Cantidad-2 procesada | ||||
| Composición | Común para cápsulas de 15 mg y 30 mg | |||
| Gránulos de ingrediente activo: | ||||
| (1) | Compuesto A | \hskip10pt 6,953 kg | *1 | |
| (2) | Gránulos (no iguales) esféricos de sacarosa\cdotalmidón | \hskip5pt 24,750 | ||
| (3) | Carbonato de magnesio | \hskip10pt 5,191 | *1 | |
| (4) | Sacarosa purificada | \hskip5pt 13,360 | *1 | |
| (5) | Almidón de maíz | \hskip10pt 8,436 | *1 | |
| (6) | Hidroxipropilcelulosa poco sustituida | \hskip10pt 9,270 | ||
| (7) | Hidroxipropilcelulosa | \hskip10pt 0,315 | ||
| Agua purificada | (15,435 l) | |||
| Subtotal | \hskip5pt 67,500 kg | |||
| Gránulos entéricos: | ||||
| Gránulos de ingrediente activo | 135,000 \hskip5pt kg | |||
| (8) | Copolímero LD (de baja densidad) de ácido metacrílico | \hskip5pt 21,0757 | *2, *4 | |
| (Eudragit L30D-55^{R}) | ||||
| (9) | Talco | (70,250 \hskip5pt kg) | *3, *4 | |
| (10) | Macrogol 6000 | \hskip10pt 6,332 \hskip5pt | *4 | |
| (11) | Óxido de titanio | \hskip10pt 2,079 \hskip5pt | *4 | |
| (12) | Polisorbato 80 | \hskip10pt 2,079 \hskip5pt | *4 | |
| Agua purificada | \hskip10pt 0,945 \hskip5pt | *4 | ||
| (13) | Talco | (98,910 \hskip5pt l) | *4 | |
| \hskip10pt 0,180 \hskip5pt | ||||
| Subtotal | 166,140 \hskip5pt kg |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Gránulos mixtos: *5 | ||||
| Gránulos entéricos | \hskip10pt 166,140 kg | \hskip10pt 332,280 kg | \hskip10pt 498,420 kg | |
| (14) | Talco | \hskip20pt 0,090 | \hskip20pt 0,180 | \hskip20pt 0,270 |
| (15) | Ácido silícico de anhídrido ligero | \hskip20pt 0,270 | \hskip20pt 0,540 | \hskip20pt 0,810 |
| Subtotal | \hskip10pt 166,500 kg | \hskip10pt 333,000 kg | \hskip10pt 499,500 kg | |
| Cápsulas: | ||||
| Gránulos mixtos | \hskip10pt 166,500 kg | \hskip10pt 333,000 kg | \hskip10pt 499,500 kg | |
| (16) | Cápsula nº 1 de gelatina *6 | \hskip10pt 450,000 | \hskip10pt 900,000 | 1.350,000 Cap. |
| (17) | Cápsula nº 3 de gelatina *7 | \hskip10pt 900,000 | 1.800,000 | 2.700,000 Cap. |
| *1: Se procesó más del 3% | ||||
| *2: Cantidad de sólido | ||||
| *3: Cantidad de solución (se procesó una solución) | ||||
| *4: Procesado más que 5% | ||||
| *5: Puede ser posible mezclar de 1 a 5 lotes de gránulos entéricos | ||||
| *6: Número de cápsulas cuando se rellenan como cápsulas de 30 mg | ||||
| *7: Número de cápsulas cuando se rellenan como cápsulas de 15 mg |
| Prescripción por cápsula | |||
| Composición | Cápsula de 15 mg | Cápsula de 30 mg | |
| (1) | Compuesto A | \hskip5pt 15,0 mg | \hskip5pt 30,0 mg |
| (2) | Gránulos (no iguales) esféricos de sacarosa\cdotalmidón | \hskip5pt 55,0 | 110,0 |
| (3) | Carbonato de magnesio | \hskip5pt 11,2 | \hskip5pt 22,4 |
| (4) | Sacarosa purificada | \hskip5pt 29,9 | \hskip5pt 59,8 |
| (5) | Almidón de maíz | \hskip5pt 18,2 | \hskip5pt 36,4 |
| (6) | Hidroxipropilcelulosa poco sustituida | \hskip5pt 20,0 | \hskip5pt 40,0 |
| (7) | Hidroxipropilcelulosa | \hskip10pt 0,7 | \hskip10pt 1,4 |
| Subtotal | 150,0 mg | 300,0 mg | |
| Gránulos entéricos: | |||
| Gránulos de ingrediente activo | 150,0 mg | 300,0 mg | |
| (8) | Copolímero de ácido metacrílico (Eudragit L30D-55^{R}) | \hskip5pt 22,3 | \hskip5pt 44,6 |
| (9) | Talco | \hskip10pt 6,7 | \hskip5pt 13,4 |
| (10) | Macrogol 6000 | \hskip10pt 2,2 | \hskip10pt 4,4 |
| (11) | Óxido de titanio | \hskip10pt 2,2 | \hskip10pt 4,4 |
| (12) | Polisorbato 80 | \hskip10pt 1,0 | \hskip10pt 2,0 |
| (13) | Talco | \hskip10pt 0,2 | \hskip10pt 0,4 |
| Subtotal | 184,6 mg | 369,2 mg | |
| Gránulos mixtos: | |||
| Gránulos entéricos | 184,6 mg | 369,2 mg | |
| (14) | Talco | \hskip10pt 0,1 | \hskip10pt 0,2 |
| (15) | Ácido silícico de anhídrido ligero | \hskip10pt 0,3 | \hskip10pt 0,6 |
| Subtotal | 185,0 mg | 370,0 mg | |
| Cápsulas: | |||
| Gránulos mixtos | 185,0 mg | 370,0 mg | |
| (16) | Cápsula nº 1 de gelatina | \hskip5pt 79,0 | |
| (17) | Cápsula nº 3 de gelatina | \hskip5pt 50,0 | |
| Subtotal | 235,0 mg | 449,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona un método para
producir cristales de compuestos bencimidazol de pureza uniforme,
que son valiosos para medicamentos como, por ejemplo, agentes
anti-úlcera, y que es un método industrialmente ventajoso para una
producción a gran escala.
Los cristales que pueden ser producidos por el
presente método son más estables que los cristales hasta ahora
conocidos de solvato, y el grado de descomposición del compuesto es
extremadamente bajo en el curso de la etapa de producción y
almacenamiento.
Claims (6)
1. Un método para producir un cristal del
compuesto de fórmula (I):
en donde el anillo A puede, opcionalmente, estar
sustituido con un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo
C_{1-7}, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a
4 átomos de carbono en su resto alcoxi, alcoxicarbonilalquilo con 1
a 4 átomos de carbono en cada uno de sus restos alcoxi y alquilo,
carbamoílo, carbamoilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono en su
resto alquilo, hidroxi, alcoxi C_{1-5},
hidroxialquilo C_{1-7}, alquilo
C_{1-7} halogenado, alcoxi
C_{1-4} halogenado, acilo
C_{1-4}, carbamoiloxi, nitro, (acilo
C_{1-4})oxi, arilo, ariloxi, (alquil
C_{1-6})tio y (alquil
C_{1-6})sulfinilo;
R^{1} representa hidrógeno o un grupo
N-protector seleccionado de un grupo alquilo
C_{1-5}, un grupo acilo
C_{1-4}, un grupo alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos
de carbono en su resto alquilo, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilcarbamoílo con 1 a 4 átomos de carbono en su resto alquilo,
un grupo dialquilcarbamoílo con 1 a 4 átomos de carbono en cada
uno de sus restos alquilo, un grupo alquilcarbonilmetilo con 1 a 4
átomos de carbono en su resto alquilo y un grupo
alcoxicarbonilmetilo con 1 a 4 átomos de carbono en su resto
alcoxi;
cada uno de los R^{2}, R^{3} y R^{4} es (1)
un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo
C_{1-4} que, opcionalmente, puede estar
sustituido con un átomo o átomos de halógeno, o (3) un grupo
alcoxi C_{1-8} que, opcionalmente, puede estar
sustituido con un átomo o átomos de halógeno o alcoxi
C_{1-4};
en donde el cristal tiene un contenido en agua no
mayor que 500 ppm y un contenido en alcohol
C_{1-6} no mayor que 200 ppm,
cuyo método comprende someter un solvato del
compuesto (I) con agua y alcohol C_{1-6}, cuyo
solvato se obtiene por recristalización con el uso del agua y del
alcohol C_{1-6}, a un tratamiento de eliminación
de disolvente al ser suspendido, dejado reposar o agitado en agua,
y después secado.
2. El método según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es un átomo de hidrógeno.
3. El método según la reivindicación 1, en el que
el sustituyente en el anillo A del compuesto (I) es un grupo alcoxi
C_{1-4} que, opcionalmente, puede estar
sustituido con halógeno.
4. El método según la reivindicación 1, en el que
el anillo A del compuesto (I) es no sustituido,
5. El método según la reivindicación 1, en el que
R^{2} es metilo o metoxi, R^{3} es (1) alcoxi
C_{1-4} que, opcionalmente, puede estar sustituido
con uno o varios átomos de flúor o (2) (alcoxi
C_{1-4})-(alcoxi C_{1-8}), y
R^{4} es un átomo de hidrógeno o metilo.
6. El método según la reivindicación 1, en el que
el compuesto (I) es
2[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-il]metilsulfinil]bencimidazol.
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