KR100519576B1

KR100519576B1 - 벤즈이미다졸 유도체의 결정 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR100519576B1
Application number: KR10-1999-7004094A
Authority: KR
Inventors: 가또마사야수; 이시다도루
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1996-11-14
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 2005-10-07
Also published as: CA2269053A1; IL129724A; CA2269053C; ATE240314T1; CN1171885C; US6002011A; PT944617E; AU4965297A; DK0944617T3; IL129724A0; CN100355749C; TW385306B; ES2199356T3; CN1616457A; TR199901055T2; ID21547A; EP0944617B1; DE69722027D1; KR20000053158A; HK1020194A1

Abstract

하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염의 용매화물을 공업적으로 유리한 방법으로 탈용매화 처리함으로써, 하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염의 실질적으로 용매가 없는 안정한 결정을 제조한다:

[화학식 I]

[식 중, 고리 A 는 임의로 치환될 수 있고, R¹ 은 수소 또는 N-보호기를 나타내고, R², R³ 및 R⁴ 는 각각, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환될 수 있는 알킬기 또는 (3) 할로겐 원자(들) 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 알콕시기이다].

Description

벤즈이미다졸 유도체의 결정 및 이의 제조 방법 {CRYSTALS OF BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR PRODUCTION}

본 발명은 항궤양제와 같은 의약품으로서 유용한 벤즈이미다졸 유도체의 결정 및 이 결정의 제조 방법을 제공한다.

항궤양제와 같은 의약품으로서 유용한 벤즈이미다졸 유도체, 즉 2-(2-피리딜메틸술피닐)벤즈이미다졸 유도체는 유럽 특허 출원 공보 제 302720 호 (일본 특허 출원 공개 제 1-131176 호), 유럽 특허 출원 공보 제 5129 호 (일본 특허 출원 공개 제 58-192880 호), 일본 특허 출원 공개 제 61-22079 호, 일본 특허 출원 공개 제 64-6270 호, 미국 특허 제 4,255,431 호, 유럽 특허 출원 공보 제 45200 호, 제 74341 호, 제 80602 호, 제 174726 호, 제 175464 호, 영국 특허 출원 공보 제 2134523 호에 공지되어 있다.

유럽 출원 공보 제 302720 호 (일본 특허 출원 공개 제 1-131176 호) 의 실시예 1 에는, 촉매로서 바나듐 펜트옥시드를 사용하여, 디클로로메탄중의 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸(일수화물)의 용액을 과산화수소를 이용하여 산화반응시키고, 반응 혼합물을 농축한 다음 잔류물에 에탄올-물 (9:1) 을 첨가하여 생성된 결정을 여과에 의해 회수하고, 이를 세척한 다음, 승온 (65-70 ℃) 에서 이 결정 생성물을 에탄올-물 (9:1) 에 용해시킨 다음, 고온에서 용액을 여과하고, 얼음으로 여과물을 냉각시킨 후 생성된 결정을 여과에 의해 회수하고, 이를 세척한 다음, 진공건조시켜, 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]-벤즈이미다졸을 백색 결정으로 수득한다고 기재되어 있다.

2-(2-피리딜메틸술피닐)벤즈이미다졸 유도체중 임의의 화합물은 그 결정 구조 내에 용매의 잔류물, 특히 물이 함유되어 있을 때 안정성이 감소하고 분해되기 쉬우므로, 결정중의 상기 잔류 용매는 최소로 감소시켜야 한다.

그러나, 상기 EP-302720 호에 기재된 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸의 제조 방법에 따르면, 물 및 에탄올은 생성물로부터 제거하기 어렵고, 생성된 결정은 불가피하게 상당량의 물 및 에탄올을 함유하게 된다. 따라서, 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 제공된 벤즈이미다졸 화합물은 물 및 에탄올을 각각 1 분자씩 함유하는 용매화물이며, 생성물의 안정성을 감소시키지 않고 진공건조에 의해 화합물을 탈용매화하는 것은 매우 어렵다.

용매화물, 특히 수화물의 형태인 상기 벤즈이미다졸 화합물은 열에 불안정한 단점이 있고, 진공 건조 단계, 특히 가열하에서 쉽게 분해되며, 따라서 생성물 벤즈이미다졸 화합물의 순도가 감소된다. 따라서, 상기 벤즈이미다졸 화합물의 용매가 없는 결정의 제공 및 이러한 결정을 제공하기 위한 대량 생산, 높은 작업성 및 효율적인 탈용매화 기술의 개발에 대한 현저한 요구가 있어왔다.

상기 배경기술의 관점에서, 본 발명의 발명자들은 의약품, 예컨대 항궤양제 등으로서 유용한 상기 벤즈이미다졸 화합물의 실질적으로 용매가 없는 결정의 제공 및 이 결정을 제공하기 위한 대량 생산, 높은 작업성 및 효과적인 탈용매화 기술의 제공을 목적으로 상기 측면에서의 향상을 목적으로 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 놀랍게도 상기 2-(2-피리딜메틸티오)벤즈이미다졸 화합물을 해당하는 2-(2-피리딜메틸술피닐)벤즈이미다졸 화합물로 산화시키고, 수성 알콜로부터 이를 재결정화하여, 상기 2-(2-피리딜메틸술피닐)벤즈이미다졸 화합물의 물- 및 알콜-용매화물 결정을 수득한 후, 결정을 온수에 현탁시키고 교반함으로써, 뜻밖에도 상기 용매화 결정을 실질적으로 용매가 없는 결정으로 전환시킬 수 있고, 이를 감압하에 건조시킴으로써, 목적하는 탈용매화가 용이하게 수행될 수 있음을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 놀랍게도, 이와 같이 수득된 상기 벤즈이미다졸 화합물의 실질적으로 용매가 없는 결정이 종래의 벤즈이미다졸 용매화물과 비교하여 매우 안정하고 진공 건조 과정중에 분해가 전혀 없다는 것을 발견하였다.

본 발명은 하기를 제공한다:

(1) 하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염의 용매화물의 탈용매화 처리를 포함하는, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염의 실질적으로 용매가 없는 결정의 제공 방법:

[식 중, 고리 A 는 임의로 치환될 수 있고, R¹ 은 수소 또는 N-보호기를 나타내고, R², R³ 및 R⁴ 는 각각, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환될 수 있는 알킬기 또는 (3) 할로겐 원자(들) 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 알콕시기이다];

(2) (1) 항에 있어서, 탈용매화 처리가 화합물을 물에 현탁시키는 것인 방법;

(3) (1) 항에 있어서, 화합물 I 의 N-보호기가 알킬기, 아실기, 카르보알콕시기, 카르바모일기, 알킬카르바모일기, 디알킬 카르바모일기, 알킬카르보닐메틸기, 알콕시카르보닐메틸기 또는 알킬술포닐기인 방법;

(4) (1) 항에 있어서, 화합물 I 의 R¹ 이 수소 원자인 방법;

(5) (1) 항에 있어서, 화합물 I 의 고리 A 상의 치환체가 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 알콕시기인 방법;

(6) (1) 항에 있어서, 화합물 I 의 고리 A 가 치환되지 않은 방법;

(7) (1) 항에 있어서, R² 가 메틸 또는 메톡시이고, R³ 는 플루오르(들)로 임의로 치환될 수 있는 C_1-4 알콕시 또는 C_1-4 알콕시-C_1-8 알콕시이고, R⁴ 는 수소 원자 또는 메틸인 방법;

(8) (1) 항에 있어서, 화합물 I 이 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸인 방법;

(9) 하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염의 실질적으로 용매가 없는 결정:

[화학식 I]

[식 중, 고리 A 는 임의로 치환될 수 있고, R¹ 은 수소 또는 N-보호기를 나타내고, R², R³ 및 R⁴ 는 각각, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자(들)로 임의로 치환될 수 있는 알킬기 또는 (3) 할로겐 원자(들) 또는 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 알콕시기이다]; 및

(10) (9) 항에 있어서, 화합물 I 이 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸인 결정.

이제, 상기 화학식 및 본 발명에 관한 일반적인 여러 가지 정의 및 정의를 만족시키는 종의 바람직한 예를 나타낸다.

화학식 I 에 있어서, 고리 A 상의 임의의 치환체는 할로겐, 알킬, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르보알콕시알킬, 카르바모일, 카르바모일알킬, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 아실, 카르바모일옥시, 니트로, 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, 알킬티오 및 알킬술피닐을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 등을 포함하고, 플루오르가 특히 바람직하다.

상기 알킬은 바람직하게는 탄소수 1 내지 7 의 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸이다.

상기 알콕시카르보닐은 바람직하게는 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 것이며, 이중 메톡시카르보닐 (CH₃OOC-) 및 에톡시카르보닐 (C₂H₅OOC-) 을 포함한다.

상기 카르보알콕시알킬은 바람직하게는 알콕시 및 알킬 부분의 탄소수가 각각 1 내지 4 인 것이며, 이중 카르보메톡시메틸 (CH₃OOCCH₂-), 카르보메톡시에틸 (CH₃OOCC₂H₄-), 카르보에톡시메틸 (C₂H₅OOCCH₂-) 및 카르보에톡시에틸 (C₂H₅OOCC₂H₄-) 을 포함한다.

상기 카르바모일알킬은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 것이며, 이중 카르바모일메틸 (H₂NCOCH₂-) 및 카르바모일에틸 (H₂NCOC₂H₄-) 을 포함한다.

상기 알콕시는 바람직하게는 탄소수 1 내지 5 의 것, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 펜톡시이다.

상기 히드록시알킬은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 7 인 것이며, 이중 예를 들면, 히드록시메틸, 1-히드록시-프로필-2, 1-히드록시-에틸-2 및 1-히드록시-2-메틸-프로필-2 이다.

상기 할로겐화 알킬은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 7 인 것이며, 몇 가지 바람직한 예를 들면, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.

상기 할로겐화 알콕시는 바람직하게는 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 것이며, 대표적인 바람직한 예로는 디플루오로메톡시를 포함한다.

상기 아실은 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4 인 것, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴이다.

상기 아실옥시는 바람직하게는 아실 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 것이며, 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 및 이소부티릴옥시를 포함한다.

상기 아릴은 페닐, 톨릴 및 나프틸을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 아릴옥시는 페닐옥시, 톨릴옥시 및 나프틸옥시를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 알킬티오는 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 인 것이며, 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 알킬술피닐은 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6 인 것이며, 메틸술피닐, 에틸술피닐 및 프로필술피닐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

또, 화학식 I 에 있어서, 고리 A 는 바람직하게는 상기에 언급한 치환기, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로게노알킬 또는 할로게노알콕시 (더욱 바람직하게는 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메톡시와 같은 종) 으로 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 이와 같은 치환기가 벤즈이미다졸 고리의 4- 또는 5-위치에 존재하는 경우가 특히 바람직하다.

화학식 I 의 R¹ 은 수소 원자 또는 N-보호기를 나타낸다.

R¹ 에 있어서 N-보호기는 알킬, 아실, 카르보알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬카르보닐메틸, 알콕시카르보닐메틸 및 알킬술포닐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 알킬은 바람직하게는 탄소수가 1 내지 5 인 것이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 펜틸을 포함한다.

아실은 고리 A 상의 치환체로서 언급된 것과 동일한 종을 포함한다.

카르보알콕시는 고리 A 상의 치환체로서 언급된 것과 동일한 종을 포함한다.

식: 알킬-NH-CO- 로 표시될 수 있는 알킬카르바모일은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 것, 예컨대 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일 등이다.

식: (알킬)₂N-CO- 로 표시될 수 있는 디알킬카르바모일은 바람직하게는 각 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 것이며, 이중 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-메틸-N-에틸카르바모일을 포함한다.

식: 알킬-CO-CH₂- 로 표시될 수 있는 알킬카르보닐메틸은 바람직하게는 상기 알킬의 탄소수가 1 내지 4 인 기이며, 이중 예를 들면 아세틸메틸 및 프로피오닐메틸이다.

식: 알킬-OCO-CH₂- 로 표시될 수 있는 알콕시카르보닐메틸은 바람직하게는 상기 알킬의 탄소수가 1 내지 4 인 기이며, 이중 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸 및 프로폭시카르보닐메틸을 포함한다.

식: 알킬-SO₂- 로 표시될 수 있는 알킬술포닐은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 것이며, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 및 이소프로필술포닐 등을 포함한다.

화학식 I 에서, R¹ 은 바람직하게는 수소를 나타낸다.

화학식 I 에서, R², R³ 및 R⁴ 는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, 또는 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 알콕시를 나타낸다.

R², R³ 및 R⁴ 에 대해 언급된, 상기 할로겐으로 임의로 치환된 알킬의 알킬은 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸이다. 상기 할로겐으로 임의로 치환된 알킬의 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 등을 포함하며, 바람직하게는 플루오르이다.

할로겐으로 치환된 알킬은 바람직하게는 플루오르로 치환된 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3,-펜타플루오로프로필, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸 등이며, 염소 또는 브롬으로 치환된 알킬의 예로서, 또한 플루오르로 치환된 알킬로서 상기에 언급된 종 중에서 플루오르를 염소 또는 브롬으로 치환하여 수득되는 종도 언급할 수 있다.

R², R³ 및 R⁴ 에 대해 언급된, 할로겐으로 임의로 치환된 알킬은 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 비치환 알킬이며, 특히 바람직하게는 메틸이다.

R², R³ 및 R⁴ 에 대해 언급된, 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 알콕시의 알콕시는 탄소수가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4 인 알콕시이며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 옥틸옥시를 포함한다. 상기 할로겐으로 임의로 치환된 알콕시의 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 등을 포함하며, 플루오르가 특히 바람직하다.

할로겐으로 치환된 알콕시는 1 내지 8 개 (바람직하게는 3 또는 4 개) 의 플루오르 원자로 치환된, 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4 의 알콕시, 예컨대 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 2,2,3,3,4,4,4 -헵타플루오로부톡시, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜톡시 등이다. 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시가 특히 바람직하다. 염소 또는 브롬으로 치환된 알콕시에 대해서도 또한, 플루오르로 치환된 알콕시로서 언급된 종에서 플루오르를 염소 또는 브롬으로 치환하여 수득되는 종을 언급할 수 있다.

알콕시로 치환된 알콕시는 C_1-4 알콕시-C_1-8 알콕시 (특히, C_1-4 알콕시-C _1-4 알콕시), 예컨대 3-메톡시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-에톡시프로폭시, 2-에톡시에톡시 등을 포함하며, 3-메톡시프로폭시가 특히 바람직하다.

화학식 I 에서, 바람직하게는 R² 및 R⁴ 가 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고, R³ 은 3 내지 4 개의 할로겐 원자로 치환된, 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 4 의 알콕시, 또는 메톡시를 나타낸다.

또, 화학식 I 의 화합물에 있어서, 바람직한 구체적 화합물은, 고리 A 가 치환되지 않았거나, 벤즈이미다졸 고리의 4- 또는 5-위치가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환되고, R¹ 은 수소이고, R² 는 메틸 또는 메톡시이고, R³ 은 3 또는 4 개의 플루오르 원자로 치환된 C_2-4 알콕시, 메톡시 또는 3-메톡시프로폭시이고, R⁴ 는 수소 또는 메틸인 것이다.

화학식 I 의 화합물의 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염이며, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염 및 염기성 아미노산과의 염을 포함한다. 바람직한 무기 염기와의 염은 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속과의 염, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속과의 염 및 암모늄염이다. 바람직한 유기 염기와의 염은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염이다. 바람직한 염기성 아미노산과의 염은 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이다. 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물의 바람직한 염은 알칼리금속염 및 알칼리토금속염과의 염을 포함한다. 나트륨염이 특히 바람직하다.

구체적으로, 화학식 I 의 화합물은 하기 화합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:

2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸,

2-[[3,5-디메틸-4-메톡시피리딘-2-일]메틸술피닐]-5-메톡시벤즈이미다졸,

2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸 나트륨염, 및

5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시피리딘-2-일)메틸술피닐]벤즈이미다졸.

2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸이 특히 바람직하다.

화학식 I 의 벤즈이미다졸 화합물은 상기 언급된 문헌, 즉 유럽 특허 출원 공보 제 302720 호 (일본 특허 출원 공개 제 1-131176 호), 유럽 특허 출원 공보 제 5129 호 (일본 특허 출원 공개 제 58-192880 호), 일본 특허 출원 공개 제 61-22079 호, 일본 특허 출원 공개 제 64-6270 호, 미국 특허 제 4,255,431 호, 유럽 특허 출원 공보 제 45200 호, 제 74341 호, 제 80602 호, 제 174726 호, 제 175464 호, 영국 특허 출원 공보 제2134523 호에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

벤즈이미다졸 화합물은 황 원자에 비대칭 중심을 갖는다. 즉, 또는 와 같은 두 가지 이성질체 형으로 존재할 수 있다.

상기 벤즈이미다졸 화합물은 예를 들면, 유럽 특허 출원 공보 제 302720 호 (일본 특허 출원 공개 제 1-131176 호) 에 기재된 정제 방법 또는 이와 유사한 임의의 방법에 따라, 해당하는 수성 알콜로부터 재결정에 의해 물- 또는 알콜-용매화물의 결정으로서 수득될 수 있다. 상기 알콜은 C_1-6 알콜 (예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등) 을 포함하며, 에탄올이 특히 바람직하다. 수성 알콜은 예를 들면, 물의 부피 1 부에 대해 약 2 내지 약 30 부피부의 알콜 (특히 에탄올), 바람직하게는 약 5 내지 약 15 부피부의 알콜 (특히 에탄올) 을 함유한 것일 수 있다. 구체적으로, 약 9:1 v/v 비율로 알콜 (특히 에탄올) 및 물로 구성된 혼합물이 사용될 수 있다.

화학식 I 의 화합물 또는 그의 염의 상기와 같은 용매화물의 결정은 분말 X-선 회절 분석과 같은 공지된 분석 방법에 의해 용이하게 확인될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 상기 용매화물 결정을 정치된 또는 교반된 물에 현탁시킨다. 상기 과정의 결과로서, 용매화물 결정은 형태학적인 변형에 의해 탈용매화된다. 상기 정치 또는 현탁 과정의 조건, 예컨대 사용된 물의 양 및 온도, 및 교반 시간은 신중하게 선택될 수 있지만, 대표적으로 하기 조건을 언급할 수 있다. 물의 양에 있어서, 물은 용매화물 결정에 대해 약 2 내지 약 20 부피부, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 부피부의 비율로 사용될 수 있다. 물의 온도는 실온 (약 15∼30 ℃) 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 30 ℃ 내지 약 50 ℃ 의 범위일 수 있다. 교반 시간은 약 0.5 내지 약 5 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 시간의 범위일 수 있다.

용매화물 결정의 상기 형태학적 변형에 의해 수득된 용매가 없는 결정은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 여과에 의해 수집되고, 필요하다면 그 자체로 공지된 방법에 의해 건조됨으로써, 목적하는 특정 벤즈이미다졸 화합물의 실질적으로 용매가 없는 결정이 수득된다. 상기에 언급된 건조 과정은 바람직하게는 감압하 또는 진공하 건조이며, 건조 온도는 예를 들면 약 20 ℃ 내지 약 60 ℃, 바람직하게는 약 30 ℃ 내지 약 50 ℃ 일 수 있고, 건조 시간은 약 5 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 10 내지 약 20 시간일 수 있다.

본 발명에 따른 실질적으로 용매가 없는 결정의 수분 함량은 약 500 ppm 이하, 바람직하게는 약 300 ppm 이하, 더욱 우수한 결과를 위해서는 약 200 ppm 이하이며, 알콜 (예컨대, 에탄올) 함량은 약 200 ppm 이하, 바람직하게는 약 100 ppm 이하, 더욱 우수한 결과를 위해서는 약 80 ppm 이하인 것으로 생각된다. 결정의 수분 함량 및 알콜 함량은 상기 현탁 과정 및 건조 과정에 사용된 조건 (특히, 처리 시간) 에 의존하므로, 탈용매화의 정도가 불충분한 것으로 나타나면 상기 현탁 과정 및/또는 상기 건조 과정의 지속 시간을 연장하여 더욱 완전한 탈용매화를 달성할 수 있다.

상기 방법으로 생성된 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염의 실질적으로 용매가 없는 결정은 공지된 기술, 예컨대 분말 X-선 회절 분석에 의해 용이하게 확인될 수 있고, 이의 수분 함량 및 알콜 (에탄올) 함량은 그 자체로 공지된 분석 방법에 의해 측정될 수 있다. 구체적으로, 수분 함량에 대해서는 카를-피셔 (KF) 방법을, 알콜 함량에 대해서는 기체 크로마토그래피를 언급할 수 있다.

상기에서 수득된 실질적으로 용매가 없는 결정은 통상적인 약제학적 방법에 의해 목적하는 투여형으로 가공되고, 예를 들면 항궤양제와 같은 의약품으로 사용될 수 있다. 약제학적 제조를 위해서, 예를 들면 참고예에 기재된 방법을 사용할 수 있다.

본 발명을 하기 실시예에서 상세히 설명하지만, 본 발명이 실시예에 예시된 것에 한정되지는 않는다. 하기에서, 수분 함량은 카를-피셔 방법에 의해, 알콜 함량은 기체 크로마토그래피에 의해 측정한다.

참고예 1

2,3-디메틸피리딘 N-옥시드의 제조:

100 g 의 2,3-루티딘을 200 ㎖ 의 빙초산에 용해시킨 다음, 약 40 ℃ 에서 120 g 의 35 % 과산화수소 수용액을 적가한다. 혼합물을 105 ℃ 에서 약 2 시간 동안 반응하도록 방치한다. 반응 종결후, 혼합물을 약 50 ℃ 로 냉각시킨 다음, 5.0 g 의 p-포름알데히드를 첨가한다. 생성된 혼합물을 105 ℃ 로 가열하여 약 10 분 동안 반응이 수행되도록 한다. 생성된 혼합물을 약 40 ℃ 로 냉각시킨 다음, 150 g 의 98 % 황산을 첨가한다. 생성된 혼합물을 감압하에 증류하여 빙초산을 증발시킴으로써 2,3-디메틸피리딘 N-옥시드를 황산 용액으로 수득한다.

참고예 2

2,3-디메틸-4-니트로피리딘 N-옥시드의 제조:

참고예 1 에서 수득된 2,3-디메틸피리딘 N-옥시드의 전체 황산 용액에 130 g 의 98 % 황산 및 130 g 의 98 % 질산을 약 80 ℃ 에서 4 시간 동안 적가한다. 생성된 혼합물을 동일 온도에서 5 시간 동안 반응하도록 방치한다. 생성된 혼합물을 약 40 ℃ 로 냉각시키고, 5 ℃ 미만의 냉수 1 ℓ 에 부은 후, 30 ℃ 미만에서 0.6 ℓ 의 30 % 수산화 나트륨 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 각각 1 ℓ 의 메틸렌클로라이드로 3 회 추출한다. 수득된 메틸렌클로라이드 층을 모은 다음 감압하에 농축하여 2,3-디메틸-4-니트로피리딘 N-옥시드를 담황색 결정질 잔류물로 수득한다. 수율: 141 g (2,3-루티딘을 기준으로 90 %)

참고예 3

2,3-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 N-옥시드의 제조

참고예 2 에서 수득된 모든 량의 2,3-디메틸-4-니트로피리딘 N-옥시드에 0.4 ℓ 의 70 % 아세토니트릴 수용액을 첨가하여 용액으로 만든 다음, 280 g 의 트리플루오로에탄올, 9 g 의 50 % 벤질트리부틸암모늄 클로라이드 수용액 및 225 g 의 탄산 칼륨을 첨가한다. 혼합물을 약 25 시간 동안 환류 온도에서 반응하도록 방치한다. 생성된 혼합물을 약 60 ℃ 로 냉각시킨 다음, 0.2 ℓ 의 물을 첨가한다. 생성된 혼합물을 교반하고 정치한다. 생성된 유기층을 기울여 따른 다음, 감압하에 농축한다. 0.5 ℓ 의 물을 농축물에 첨가하여 용액으로 만든 다음, 0.5 ℓ 의 메틸렌 클로라이드로 3 회 추출한다. 메틸렌클로라이드 층을 모은 다음 농축하여, 2,3-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 N-옥시드를 담황색 결정질 잔류물로 수득한다. 수율: 144 g (2,3-루티딘을 기준으로 70 %)

참고예 4

2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (HYD) 의 제조

0.3 ℓ 의 빙초산에 참고예 3 에서 수득된 모든 량의 2,3-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 N-옥시드를 용해시킨 다음, 0.3 ℓ 의 아세트산 무수물을 첨가한다. 생성된 혼합물을 약 115 ℃ 에서 약 6 시간 동안 반응하도록 방치한다. 반응 종결후, 생성된 혼합물을 약 60 ℃ 로 냉각시킨 다음, 0.3 ℓ 의 물을 첨가한다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축한 후, 25 ㎖ 의 메탄올 및 0.2 ℓ 의 물을 첨가한다. 생성된 혼합물에 0.2 ℓ 의 30 % 수산화 나트륨 수용액을 약 30 ℃ 에서 적가하여 pH 를 13 으로 조절한 후, 약 35 ℃ 에서 12 시간 동안 교반한다.

생성된 혼합물을 정치시킨 후, 상층액을 제거한다. 생성된 잔류물에 100 ㎖ 의 메탄올을 첨가한 후, 약 45 ℃ 에서 약 30 분간 교반하여 침전된 결정을 가용화한다. 생성된 용액을 약 20 ℃ 에서 보관하면서, 0.5 ℓ 의 물을 첨가하여 결정을 침전시킨다. 생성된 혼합물을 약 5 ℃ 로 냉각시키고 정치시킨다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 75 ㎖ 의 35 % 염산, 0.4 ℓ 의 물 및 2.5 g 의 규조토의 혼합 용액에 용해시킨다. 생성된 용액에 30 % 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 약 3 으로 조절하고, 불용성 물질을 여과제거한다. 여과물을 각각 200 ㎖ 의 메틸렌클로라이드로 3 회 세척한다. 5.0 g 의 활성탄을 첨가한 후, 혼합물을 약 40 ℃ 에서 약 12 시간 동안 교반한다. 활성탄을 여과제거한 후, 80 ㎖ 의 에탄올을 여과물에 첨가한다. 생성된 혼합물에 30 % 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7 로 중화시켜 결정을 침전시킨다. 혼합물을 5 ℃ 미만으로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후 물로 세척한다. 수득된 결정을 약 37 ℃ 에서 약 24 시간 동안 감압하에 건조시켜 2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘을 백색 결정으로 수득한다. 수율: 95 g (2,3-루티딘을 기준으로 46 %)

참고예 5

2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]-메틸]티오]벤즈이미다졸 일수화물의 제조

49.9 g 의 2-히드록시메틸-3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘을 0.4 ℓ 의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 다음, 24 ㎖ 의 티오닐클로라이드를 약 30 분간 적가한다. 혼합물을 약 30 ℃ 초과에서 약 1 시간 동안 반응하도록 방치한다. 반응 종결후, 0.1 ℓ 의 물을 첨가한 후, 메틸렌클로라이드를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 0.4 ℓ 의 메탄올에 용해시킨 다음, 34.2 g 의 2-벤즈이미다졸티올을 첨가한다. 혼합물에 60 ㎖ 의 30 % 수산화 나트륨 수용액을 약 25 ℃ 에서 약 1 시간 동안 적가한다. 혼합물을 실온에서 약 0.5 시간 동안 반응하도록 방치한다. 생성된 혼합물에 0.3 ℓ 의 물을 첨가한 후, 10 ℃ 미만에서 약 30 분간 교반한다. 생성된 혼합물에 35 % 염산을 첨가하여 pH 를 약 9 로 조절함으로써 결정을 침전시킨다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 0.1 ℓ 의 50 % 메탄올 및 0.2 ℓ 의 물로 차례로 세척한다. 수득된 결정을 50 ℃ 미만의 온풍으로 건조시켜 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜] -메틸]티오]벤즈이미다졸을 백색 결정으로 수득한다. 수율: 81.0 g (HYD 를 기준으로 96.7 %)

참고예 6

2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸 일수화물, 일에탄올 용매화물의 제조

40 ㎎ 의 아세틸아세톤 바나듐(IV) 을 150 ㎖ 의 에탄올에 용해시킨 후, 20.0 g 의 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸 일수소화물을 첨가하고, 20∼25 ℃ 에서 6.14 g 의 35 % 과산화수소 수용액을 더 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 약 5 시간 동안 반응하도록 방치한다. 반응 종결후, 소듐 티오술페이트 수용액 (2.7 g/16 ㎖) 을 첨가한 후, 약 10 분간 활발히 교반한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 빙냉 에탄올-물 혼합물 (8:2) 로 세척한다. 생성된 결정에 90 ㎖ 의 에탄올-물 혼합물 (9:1) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하에 60∼70 ℃ 로 가열하여 결정을 용해시킨다. 용액이 고온일 때 불용성 물질을 여과제거한다. 여과물을 빙냉시켜 결정을 침전시킨다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 빙냉 에탄올-물 (8:2) 로 세척한 후, 실온에서 감압하에 건조시켜 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸 일수화물, 일에탄올 용매화물을 백색 침상으로 수득한다. 수율: 21.2 g (91.0 %)

실시예 1

실질적으로 용매가 없는 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸 (이하, 간혹 화합물 A 로 칭함) 의 제조

75 ㎖ 의 에탄올-물 혼합물 (9:1) 에 70 ㎕ 의 25 % 암모니아 수용액을 첨가한다. 용액을 약 60 ℃ 로 가열하면서, 참고예 6 에서 수득된 13.0 g 의 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸 일수화물, 일에탄올 용매화물을 용액에 첨가하여 용해시킨다. 용액이 고온일 때 불용성 물질을 여과제거한다. 여과물을 얼음으로 냉각시켜 결정을 침전시킨다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸 일수화물, 일에탄올 용매화물의 습윤 결정을 수득한다. 이렇게 수득된 습윤 결정을 53 ㎖ 의 물에 현탁시키고, 온도를 30 ℃ 로 유지하면서 현탁액을 1 시간 동안 교반한다. 석출된 결정을 여과에 의해 회수하고, 10 ㎖ 의 물로 세척한 다음, 진공하 40 ℃ 에서 10 시간 동안 건조시켜, 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸을 백색 침상으로 수득한다. 수율: 9.72 g (87.7 %). 융점 177∼178 ℃ (분해). 수분 함량: 0.01 %. 에탄올 함량: 63 ppm.

비교예 1

공지된 방법에 의한 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸의 제조

58 ㎖ 의 에탄올-물 혼합물 (9:1) 에 54 ㎕ 의 25 % 암모니아 수용액을 첨가한다. 혼합물을 약 60 ℃ 로 가열한 후, 10.0 g 의 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸 일수화물, 일에탄올 용매화물을 첨가하여 용해시킨다. 혼합물이 고온일 때 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 여과물을 얼음으로 냉각시켜 결정을 침전시킨다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸 일수화물, 일에탄올 용매화물을 습윤 결정으로 수득한다. 결정을 진공하 40 ℃ 에서 20 시간 동안 건조시켜 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸을 백색 침상으로 수득한다. 수율: 7.58 g (89.0 %). 융점 177∼178 ℃ (분해). 수분 함량: 0.12 %. 에탄올 함량: 360 ppm.

참고예 7

화합물 A 를 함유한 주사제의 제조 (1)

수산화 나트륨 수용액을 15 g 의 화합물 A 에 첨가하고, 혼합물을 용액으로 제조한다. 용액에 30 g 의 만니톨 및 5 g 의 메글루민을 첨가하고, 혼합물을 pH 11.2 의 1000 ㎖ 용액으로 제조한다. 통상적인 방법의 여과에 의해 용액을 멸균한다. 생성된 용액을 각 1 ㎖ 씩 앰퓰에 넣고 봉한 후, 통상적인 방법에 의해 동결건조하여 화합물 A 를 함유한 동결 건조 제품을 제조한다.

그러는 동안, 750 g 의 마크로골 400 을 주사용수로 희석한 다음 염산을 첨가하여 pH 4.5 의 수용액 2500 ㎖ 를 제조한다. 생성된 용액을 통상적인 방법의 여과에 의해 멸균한 다음, 각 2.5 ㎖ 씩 앰퓰에 충전한다. 앰퓰을 봉한 후 고압 증기로 멸균한다. 투여를 위해서, 2.5 ㎖ 의 마크로골 용액을, 화합물 A 를 함유한 동결 건조 제품에 첨가하고 용해시킴으로써 주사액을 제조한다.

참고예 8

화합물 A 를 함유한 주사제의 제조 (2)

300 g 의 화합물 A, 600 g 의 만니톨, 100 g 의 메글루민 및 수산화 나트륨 수용액을 호모믹서(homomixer)로 혼합하고 가용화시켜, pH 11.2 의 화합물 A 를 함유한 용액 20 ℓ 를 제조한다. 생성된 용액을 통상적인 방법의 여과에 의해 멸균하고, 각 2 ㎖ 씩을 바이알에 충전한 다음, 통상적인 방법으로 동결 건조시켜, 화합물 A 를 함유한 동결 건조 제품을 제조한다.

그러는 동안, 15 ㎏ 의 마크로골 400 을 주사용수로 희석한 후 염산을 첨가하여 pH 4.5 의 수용액 50 ℓ 를 제조한다. 생성된 용액을 통상적인 방법의 여과에 의해 멸균하고, 각 5 ㎖ 씩을 앰퓰에 충전한다. 앰퓰을 봉하고 고압 증기로 멸균한다. 사용할 때, 5 ㎖ 의 최종 용액을 화합물 A 를 함유한 동결 건조 제품에 첨가하고, 생성된 혼합물을 용액으로 만든 다음 사용한다.

참고예 9

화합물 A 를 함유한 주사제의 제조 (3)

150 g 의 화합물 A 를 300 g 의 만니톨과 혼합한 후, 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고 이를 용해시킨다. 생성된 용액에 50 g 의 메글루민을 첨가하고, 이를 용해시켜, pH 11.3 의 화합물 A 를 함유한 용액 10 ℓ 를 제조한다. 생성된 용액을 통상적인 방법의 여과에 의해 멸균하고, 각 4 ㎖ 씩을 바이알에 충전한 다음, 통상적인 방법에 의해 동결 건조하여, 화합물 A 를 함유한 동결 건조 제품을 제조한다.

그러는 동안, 7.5 ㎏ 의 마크로골 400 을 주사용수로 희석한 후 염산을 첨가하여 pH 4.5 의 수용액 25 ℓ 를 제조한다. 생성된 용액을 통상적인 방법의 여과에 의해 멸균하고, 각 10 ㎖ 씩을 앰퓰에 충전하여 봉한 다음, 고압 증기로 멸균한다. 투여할 때, 동결 건조 제품에 10 ㎖ 의 마크로골 용액을 첨가하고 이를 용해시켜 주사액을 제조한다.

참고예 10

화합물 A 를 함유한 캡슐제의 제조

표 3 에 나타낸 조성의 캡슐을 하기 방법에 의해 제조하며, 공급량 (1) 또는 (2) 는 표 1 또는 표 2 에 각각 나타낸다.

(1) 화합물 A 및 (3) 내지 (6) 항목의 성분을 혼합하여 분말을 제조한다.

(2) 논퍼렐 (nonpareil) 을 원심분리 유동화 코팅 과립기 (Freunt Industry Co. Ltd., 제조, 표 2 의 공급물의 경우 CF-1000, 표 3 의 공급물의 경우 CF-1300) 로 주입한 후, 정제수에 용해된 히드록시프로필셀룰로스의 수용액 (7) 의 분무하에, 상기에서 제조된 미세 분말로 코팅한다.

생성된 구형 과립을 40 ℃ 진공하에 16 내지 18 시간 동안 건조시키고, 체질 (500 ㎛ 및 1190 ㎛) 하여 활성 성분의 과립을 수득한다. 2 배치(batch)의 과립을 유동코팅기 (Flowcoater, Powrex Corp. 제조) 에 도입하여, 정제수 중의 (8) 메타크릴산 공중합체 LD-(12) 폴리소르베이트 80 의 현탁액으로 코팅한다. 코팅된 과립에 (13) 탈크를 첨가하고, 혼합물을 체질 (600 ㎛ 및 1420 ㎛) 하고 42 ℃ 진공하에 16 내지 18 시간 동안 건조시켜 장용성 과립을 수득한다.

(14) 탈크 및 (15) 규산 경(light) 무수물을 1 배치의 장용성 과립에 첨가한다 (표 2 의 가공된 양으로는 5 배치까지 혼합할 수 있으며, 표 3 의 가공된 양으로는 3 배치까지 혼합할 수 있다). 혼합물을 텀블러 믹서 (tumbler mixer, Showa Chemical Machinery Co. 제조) 에 의해 혼합된 과립으로 제조한다.

혼합된 과립을 캡슐 충전 기계 (MG2 Co. 또는 Zanasi Co.) 에 의해, (16) 젤라틴 캡슐 1 호에는 각 30 ㎎ 씩, (17) 젤라틴 캡슐 3 호에는 각 15 ㎎ 씩의 양으로 충전한다.

본 발명은 예를 들어 항궤양제와 같은 의약품으로서 유리한, 실질적으로 용매가 없고 균일한 순도를 갖는, 벤즈이미다졸 화합물의 결정을 제조하는 방법으로서, 대량 생산을 위한 공업적으로 유리한 방법을 제공한다.

본 방법에 의해 제조될 수 있는 실질적으로 용매가 없는 결정은 지금까지 공지된 용매화물의 결정보다 더욱 안정하며, 제조 단계 및 저장 도중 화합물의 분해 정도가 극히 낮다.

Claims

물과 C_1-6 알콜을 사용하여 재결정화함으로써 수득된 하기 화학식 I 의 화합물의 용매화물을 물에 현탁하고, 방치하거나 또는 교반한 후 건조시킴으로써 탈용매화처리하는, 하기 화학식 I의 화합물의 용매화물을 물과 C_1-6 알콜로 처리하는 것를 포함하는, 물의 함량이 500ppm 이하이고 C_1-6 알콜의 함량이 200ppm 이하인 화학식 I 의 화합물의 결정의 제공 방법:

[화학식 I]

상기 식에서, 고리 A는 할로겐, C_1-7 알킬, 시아노, 카르복시, 알콕시 부분에 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐, 알콕시 및 알킬 부분 각각에 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐알킬, 카르바모일, 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 카르바모일알킬, 하이드록시, C_1-5 알콕시, C_1-7 하이드록시알킬, C_1-7 할로겐화된 알킬, C_1-4 할로겐화된 알콕시, C_1-4 아실, 카르바모일옥시, 니트로, C_1-4 아실옥시, 아릴, 아릴옥시, C_1-6 알킬티오 및 C_1-6 알킬술피닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있고;

R¹은 C_1-5 알킬기, C_1-4 아실기, 알콕시 부분에 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬카르바모일기, 각각의 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 디알킬카르바모일기, 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬카르보닐메틸기 및 알콕시 부분에 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 N-보호기 또는 수소를 나타내고;

R², R³ 및 R⁴ 각각은 (1) 수소원자, (2) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-4 알킬기 또는 (3) 할로겐 원자 또는 C_1-4 알콕시로 치환될 수 있는 C_1-8 알콕시기이다.
제 1 항에 있어서, 탈용매화 처리가 화합물을 물에 현탁시키는 것인 방법.
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제 1 항에 있어서, R¹ 이 수소 원자인 방법.
제 1 항에 있어서, 화합물 I 의 고리 A 상의 치환체가 할로겐으로 치환될 수 있는 알콕시기인 방법.
제 1 항에 있어서, 화합물 I 의 고리 A 가 치환되지 않은 방법.
제 1 항에 있어서, R² 가 메틸 또는 메톡시이고, R³ 는 플루오르로 치환될 수 있는 C_1-4 알콕시 또는 C_1-4 알콕시-C_1-8 알콕시이고, R⁴ 는 수소 원자 또는 메틸인 방법.
제 1 항에 있어서, 화합물 I 이 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐]벤즈이미다졸 또는 그의 염인 방법.
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