CN117903195A - 一种制备（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高效、高选择性合成含不同取代官能团的（2‑氧代‑2‑芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的方法，其采用三氟甲烷磺酸铜作为催化剂，空气中的氧气为氧化剂，以苯基亚膦酸二烷基酯与3‑芳基‑2‑丙烯酸类化合物作为反应底物，反应体系加入了有机溶剂。该方法的优点：催化剂及氧化剂廉价易得；底物适用性高；反应条件温和，安全可靠；所得目标产物的选择性接近100%，产率较高。该方法解决了传统合成（2‑氧代‑2‑芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的反应选择性差、反应步骤繁琐、产率低以及需要用到对环境有害试剂等不足，具有良好的工业应用前景。本发明同时还提供了对应的含不同取代官能团的（2‑氧代‑2‑芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的催化合成领域，具体地说涉及一种以苯基亚膦酸二烷基酯与3-芳基-2-丙烯酸类化合物经历氧化脱羧和Michaelis-Arbuzov重排反应制备（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯的合成方法。
背景技术
（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯是一类重要的有机合成中间体。由于该类物质含有羰基及磷酰基等特殊基团，它们在医药中间体、生物制剂、光电材料、高效阻燃剂以及有机配体的制备等方面有着广泛应用。
三配位磷试剂在磷酰化反应过程中最终都转化成四配位的磷化合物，特别是含有高健能的磷酰基（P=O）的四配位磷化合物。三配位磷试剂在反应过程中，往往又以五配位磷化合物作为中间体或过渡态，正是由于这种不同配位数化合物之间的相互转化，才使有机磷试剂在有机合成中得以广泛应用，如Michaelis-Arbuzov反应等，已逐渐成为有机磷化学，特别是有机合成化学的重要组成部分。
目前文献已报道的合成（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯的方法主要包括：（1）P-H键参与氧化脱羧偶联反应：利用(Ph)(RO)P(O)-H类化合物与3-芳基-2-丙烯酸类化合物在铜盐的催化下发生氧化脱羧偶联反应；（2）交叉偶联反应：采用(Ph)(RO)P(O)-H类化合物在过渡金属（铁、铜、镍、钯等）、有机配体与碱等试剂的存在下催化其与卤代芳基乙酮类化合物的交叉偶联反应；由于P-H键与C=O的反应活性较高，故上述反应的选择性较差，目标产物的产率及官能团耐受性较差。但是，上述方法一般都采用价格昂贵的磷酰化试剂（P(O)-H化合物等）、特殊配体（二茂铁配体、卡宾配体等），而且还存在着实验步骤繁琐、催化剂昂贵且难以回收利用、反应条件苛刻、底物适用性交叉、产率较低以及对环境的污染较大等缺陷。此外，虽然通过上述方法能够制得对应的目标产物，但是(Ph)(RO)P(O)-H类化合物与(Ph)P(RO)2类化合物相比，(Ph)(RO)P(O)-H类化合物为(Ph)P(RO)2类化合物的水解反应下游产品，且价格昂贵，不利于工业放大生产。
迄今为止，（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的高效合成存在着原料质量、生产的安全性以及产品的稳定性及纯度等几个方面的难题，合成技术难度较大，我国高端有机膦酸酯产品目前的情况主要是依靠于进口。
针对现有的（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物合成工艺的不足，业界正着力于利用廉价过渡金属催化剂高效催化研制由稳定、廉价易得的苯基亚膦酸二烷基酯与3-芳基-2-丙烯酸类化合物作为合成砌块制备对应的（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的新方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种由廉价易得的苯基亚膦酸二烷基酯与3-芳基-2-丙烯酸类化合物作为原料高效、高选择性合成对应的（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的新方法，以克服现有技术中的上述缺陷。
本发明包含下述步骤：取反应量的苯基亚膦酸二烷基酯、3-芳基-2-丙烯酸、催化剂和有机溶剂在空气环境下置于反应容器中进行混合，在搅拌下于25~120oC反应6~12小时，即制得相应的含不同取代官能团的（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物。具体反应式如下：
（I）
其中，
所述催化剂为三氟甲烷磺酸铜，有机溶剂为乙腈，氧化剂为空气中的氧气；
Ar是选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-溴苯基、2-溴-4-氟苯基、2,5-二氯苯基；
R是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环戊基、环己基。
上述由苯基亚膦酸二烷基酯与3-芳基-2-丙烯酸类化合物合成（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的方法中，3-芳基-2-丙烯酸是选自3-苯基-2-丙烯酸、3-（4-甲基苯基）-2-丙烯酸、3-（4-甲氧基苯基）-2-丙烯酸、3-（2-甲基苯基）-2-丙烯酸、3-（3-甲氧基苯基）-2-丙烯酸、3-（4-氟苯基）-2-丙烯酸、3-（4-氯苯基）-2-丙烯酸、3-（4-溴苯基）-2-丙烯酸、3-（4-硝基苯基）-2-丙烯酸、3-（4-三氟甲基苯基）-2-丙烯酸、3-（2-氟苯基）-2-丙烯酸、3-（3-氟苯基）-2-丙烯酸、3-（3-溴苯基）-2-丙烯酸、3-（2-溴-4-氟苯基）-2-丙烯酸、3-（2,5-二氯苯基）-2-丙烯酸。
上述由苯基亚膦酸二烷基酯与3-芳基-2-丙烯酸类化合物合成（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的方法中，苯基亚膦酸二烷基酯是选自苯基亚膦酸二甲酯、苯基亚膦酸二乙酯、苯基亚膦酸二丙酯、苯基亚膦酸二异丙酯、苯基亚膦酸二丁酯、苯基亚膦酸二异丁酯、苯基亚膦酸二苄酯、苯基亚膦酸二环戊基酯、苯基亚膦酸二环己基酯。
上述由苯基亚膦酸二烷基酯与3-芳基-2-丙烯酸类化合物合成（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的方法中，所述苯基亚膦酸二烷基酯与3-芳基-2-丙烯酸类化合物的摩尔比为1：[1.0~1.2]，最优选为1：1； 苯基亚膦酸二烷基酯与三氟甲烷磺酸铜的摩尔比为1：[0.05~0.2]，最优选为1：0.1。
本发明所提供由苯基亚膦酸二烷基酯与3-芳基-2-丙烯酸类化合物高效、高选择性的合成（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的方法，反应过程温和易控制。在获得较高产率和100%选择性的同时，该方法简单易行，而且所用催化剂及氧化剂廉价易得，制备简单、具有良好的工业应用前景。
【具体实施方式】
下面结合本发明的实施例对本发明做进一步说明：
一、测试与分析
本发明下述实施例中反应产物的结构分析采用Agilent公司生产的配置HP-5MS毛细管色谱柱(30m×0.45mm×0.8μm)的气相-质谱仪联用仪GC/MS (6890N/5973N)以及Bruker公司生产的Bruker Avance-III 500核磁共振分析仪。目标产物选择性和产率则采用由Bruker公司生产的Bruker Avance-III 500核磁共振分析仪进行分析 。
二、实施例
实施例1
准备一组平行反应，将74 mg (0.5 mmol)肉桂酸、85 mg (0.5 mmol)苯基亚膦酸二甲酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，分别于25oC、40oC、60oC、80oC、100oC、120oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经气相色谱分析，目标产物在反应温度为100oC时产率最高，为93%（气相色谱产率，十二烷作为内标，采用归一法进行计算）。
实施例2
准备一组平行反应，将74 mg (0.5 mmol)肉桂酸和985 mg (0.5 mmol)苯基亚膦酸二甲酯在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，分别加入三氟甲烷磺酸铜（0.025 mmol、0.05 mmol、0.1 mmol），搅拌反应12小时。待反应结束后，经气相色谱分析，目标产物在三氟甲烷磺酸铜的用量为0.05 mmol时产率最高，为93%（气相色谱产率，十二烷作为内标，采用归一法进行计算）。
实施例3
将74 mg (0.5 mmol)肉桂酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg(0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为87%。
实施例4
将74 mg (0.5 mmol)肉桂酸、113 mg (0.5 mmol)苯基亚膦酸二丙酯、18.1 mg(0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为85%。
实施例5
将74 mg (0.5 mmol)肉桂酸、113 mg (0.5 mmol)苯基亚膦酸二异丙酯、18.1 mg(0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为79%。
实施例6
将74 mg (0.5 mmol)肉桂酸、127 mg (0.5 mmol)苯基亚膦酸二丁酯、18.1 mg(0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为89%。
实施例7
将74 mg (0.5 mmol)肉桂酸、127 mg (0.5 mmol)苯基亚膦酸二异丁酯、18.1 mg(0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为82%。
实施例8
将74 mg (0.5 mmol)肉桂酸、161 mg (0.5 mmol)苯基亚膦酸二苄酯、18.1 mg(0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为77%。
实施例9
将74 mg (0.5 mmol)肉桂酸、139 mg (0.5 mmol)苯基亚膦酸二环戊基酯、18.1mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为72%。
实施例10
将74 mg (0.5 mmol)肉桂酸、153 mg (0.5 mmol)苯基亚膦酸二环己基酯、18.1mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为71%。
实施例11
将81 mg (0.5 mmol) 3-（4-甲基苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为85%。
实施例12
将89 mg (0.5 mmol) 3-（4-甲氧基苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为82%。
实施例13
将81 mg (0.5 mmol) 3-（2-甲基苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为79%。
实施例14
将89 mg (0.5 mmol) 3-（3-甲氧基苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为84%。
实施例15
将83 mg (0.5 mmol) 3-（4-氟苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为81%。
实施例16
将91 mg (0.5 mmol) 3-（4-氯苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为78%。
实施例17
将113.5 mg (0.5 mmol) 3-（4-溴苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为79%。
实施例18
将96.5 mg (0.5 mmol) 3-（4-硝基苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为72%。
实施例19
将108 mg (0.5 mmol) 3-（4-三氟甲基苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为75%。
实施例20
将83 mg (0.5 mmol) 3-（2-氟苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为78%。
实施例21
将83 mg (0.5 mmol) 3-（3-氟苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为82%。
实施例22
将113.5 mg (0.5 mmol) 3-（3-溴苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25 mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为86%。
实施例23
将122.5 mg (0.5 mmol) 3-（2-溴-4-氟苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为76%。
实施例24
将108.5 mg (0.5 mmol) 3-（2,5-二氯苯基）-2-丙烯酸、99 mg (0.5 mmol) 苯基亚膦酸二乙酯、18.1 mg (0.05 mmol)三氟甲烷磺酸铜，在空气环境下加入Schlenk (25mL)管里，再加入2.0 mL乙腈，于100oC搅拌反应12小时。待反应结束后，经过柱层析色谱分离提纯，目标产物的产率为73%。
由上述实施例可以看出，本发明所采用的利用苯基亚膦酸二烷基酯与3-芳基-2-丙烯酸类化合物经历氧化脱羧和Michaelis-Arbuzov重排反应高效制备相应的含不同取代官能团的（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的方法具有反应条件温和、催化剂及氧化剂廉价易得以及制备简单等优点。此外，该方法还具有底物适用性广、高产率等优点，提供了一种高效合成含不同取代官能团的（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的方法。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (4)
1. 一种由苯基亚膦酸二烷基酯与3-芳基-2-丙烯酸类化合物经历氧化脱羧和Michaelis-Arbuzov重排反应制备具有结构式（I）中（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物的制备方法，具体反应式如下：
（I）
其特征在于，包含下述步骤：
取反应量的苯基亚膦酸二烷基酯、3-芳基-2-丙烯酸、催化剂和有机溶剂在空气环境下置于反应容器中进行混合，在搅拌下于25~120 oC反应6~12小时，即制得相应的含不同取代官能团的（2-氧代-2-芳基乙基）（苯基）膦酸烷基酯类化合物；
其中，
所述催化剂为三氟甲烷磺酸铜，有机溶剂为乙腈，氧化剂为空气中的氧气；
Ar是选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-溴苯基、2-溴-4-氟苯基、2,5-二氯苯基；
R是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环戊基、环己基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3-芳基-2-丙烯酸是选自3-苯基-2-丙烯酸、3-（4-甲基苯基）-2-丙烯酸、3-（4-甲氧基苯基）-2-丙烯酸、3-（2-甲基苯基）-2-丙烯酸、3-（3-甲氧基苯基）-2-丙烯酸、3-（4-氟苯基）-2-丙烯酸、3-（4-氯苯基）-2-丙烯酸、3-（4-溴苯基）-2-丙烯酸、3-（4-硝基苯基）-2-丙烯酸、3-（4-三氟甲基苯基）-2-丙烯酸、3-（2-氟苯基）-2-丙烯酸、3-（3-氟苯基）-2-丙烯酸、3-（3-溴苯基）-2-丙烯酸、3-（2-溴-4-氟苯基）-2-丙烯酸、3-（2,5-二氯苯基）-2-丙烯酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯基亚膦酸二烷基酯是选自苯基亚膦酸二甲酯、苯基亚膦酸二乙酯、苯基亚膦酸二丙酯、苯基亚膦酸二异丙酯、苯基亚膦酸二丁酯、苯基亚膦酸二异丁酯、苯基亚膦酸二苄酯、苯基亚膦酸二环戊基酯、苯基亚膦酸二环己基酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯基亚膦酸二烷基酯与3-芳基-2-丙烯酸类化合物的摩尔比为1：[1.0~1.2]，最优选为1：1； 苯基亚膦酸二烷基酯与三氟甲烷磺酸铜的摩尔比为1：[0.05~0.2]，最优选为1：0.1。
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