CN115819300A - 一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2(1‑(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决提高产物纯度的问题，提供一种2(1‑(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，该方法包括将式4化合物溶于有机溶剂中，加入N,N′‑二甲基硫脲与N‑溴代丁二酰亚胺，生成产物式3化合物，将式3化合物溶于有机溶剂中，加入硫脲，调节溶液pH为5，真空脱去溶剂后得到式2化合物，将式2化合物溶于有机溶剂中，加入水和无机碱，在氮气保护下加热反应，反应完成后调节pH为3.5，浓缩后得到最终产物式1化合物；本发明整体上具有产物生成率高，生产过程简单，操作安全性高，产物纯度高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，属于药物中间体制备领域。
背景技术
孟鲁司特钠(Montelukast sodium)，一种用于治疗支气管哮喘的药物，通过特异性抑制气道平滑肌中的半胱氨酰白三烯受体，预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛，从而改善支气管炎症，控制哮喘症状。由默克公司研发生产并与1992年上市，于1999年获得国家食品药品监督管理局批准后，2002年在我国上市。
式1化合物2(1-(巯基甲基)环丙基)乙酸是制备孟鲁司特钠的重要中间体，其化学结构式如下所示：
1996年，专利US5523477中公开了一种通过亚硫酰氯在碱性环境中将1,1-环丙基二甲醇转化成相应的环状亚硫酸酯，再用碘化钠和氰化钠处理以提供相应的羟基-腈，最终开环合成1-巯基甲基环丙基乙酸，但此制备方法反应收率低，原料利用率低，同时副产物生成较多，不利于后处理，因此生产成本高，不适合大规模生产，具体合成路线如下：
在专利US5270324中公开了一种氟化羟基烷基喹啉酸作为白三烯拮抗剂的制备方法，起始原料1,1-环丙基二甲酸乙酯通过还原反应得到1,1-环丙基二甲醇，再经多步转化制备1-巯基甲基环丙基乙酸，反应过程中使用了剧毒试剂NaCN与CH2N2，生产难度较大；反映在对单苯甲酰基起保护作用二醇不仅价格昂贵且选择性差，容易产生浪费，且此方法反应步骤多，总产率低，不适用于大规模生产，具体合成路线如下：
从以上文献中可以看出其共同存在的缺点是产品收率低，生产成本高，大规模生产较为困难。
因此，目前亟需寻找一种生产成本低、反应路线短、产物率高的合成方法。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，解决的问题是如何实现降低生产成本，减少反应步骤提高产率的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1：将式4化合物溶于有机溶剂中，加入N,N′-二甲基硫脲与N-溴代丁二酰亚胺，生成产物式3化合物；
S2：将式3化合物溶于有机溶剂中，加入硫脲，调节溶液pH为5，真空脱去溶剂后得到式2化合物；
S3：将式2化合物溶于有机溶剂中，加入水和无机碱，在氮气保护下加热反应，反应完成后调节pH为3.5，浓缩后得到最终产物式1化合物。
总合成路线为：
式1化合物结构式为：
式2化合物结构式为：
式3化合物结构式为：
式4化合物结构式为：
本发明将1-羟基甲基环丙烷乙酸甲酯作为反应起始原料，在N,N′-二甲基硫脲的催化下与N-溴代丁二酰亚胺发生反应，溴取代反应原料上的羟基，生成了中间产物2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯，再经过与硫脲的反应，将溴取代出去，最后经过碱解将COOMe基团转化为羧基，并脱去巯基保护基，最终得到式1化合物孟鲁司特钠中间体，反应过程中未使用氰化钠等氰化物作为催化剂及反应原料，并且整条路线反应条件较为温和，降低了生产过程中的操作难度，硫脲及硫脲衍生物较为容易获取，琥珀酰亚胺副产物可回收再利用。
在上述2(1-(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S1步骤中有机溶液选用二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮其中一种。作为最优选，选用二氯甲烷时溶解的更快，反应更加稳定。
在上述2(1-(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S1步骤中加入式4化合物与N,N′-二甲基硫脲质量比为1:0.45，反应最完全，副产物生成最少。
在上述2(1-(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S1步骤中加入式4化合物与N-溴代丁二酰亚胺质量比为1:1.5，反映最完全，底物利用率较高，不浪费原料。
在上述2(1-(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S2步骤中有机溶液可选用无水乙醇、甲醇或乙醚其中一种。作为最优选，选用无水乙醇时反应较为稳定，产物纯度较高。
在上述2(1-(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S2步骤中溶液pH值调整可选用稀盐酸或冰醋酸其中一种。作为最优选，选用稀盐酸时副产物生成较少。
在上述2(1-(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S3步骤中有机溶剂选用甲醇、四氢呋喃或乙醇其中一种。作为最优选，选用甲醇时能够避免生成杂酯，产物收率较高。
在上述2(1-(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S3步骤中有机溶剂与水的比例为4:1，加快反应速度。
在上述2(1-(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S3步骤中无机碱选用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾其中一种。作为最优选，选用氢氧化锂时反应较为温和，产物纯度较高。
在上述2(1-(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S3步骤中无机碱与底物质量比为3:1，能够提高反应收率。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明中未使用氰化钠等剧毒化合物作为氰化试剂，减少了对环境的污染，增加了反应过程中的安全系数，同时整条路线的反应条件都较为温和，降低了生产过程中的操作难度，利于生产。
2.本发明中使用的硫脲及硫脲衍生物皆为容易获取的化合物，琥珀酰亚胺副产物可进行回收再利用，降低了生产成本的同时产物收率较高。
附图说明
图1为本发明合成路线；
图2为本发明式1化合物结构式；
图3为本发明式2化合物结构式；
图4为本发明式3化合物结构式；
图5为本发明式4化合物结构式。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
将114.17g(1mol)式4化合物溶于500mL二氯甲烷中，加入51.38g(0.49mol)的N,N′-二甲基硫脲，反应温度升高至45℃，加入171.26g(0.96mol)的N-溴代丁二酰亚胺，搅拌过夜，分离有机层，100mL二氯甲烷萃取混合物，使用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，加入15g无水硫酸镁，浓缩有机提取物，得到式3化合物189.25g，收率为91.4％，纯度为97.9％。
在500mL无水乙醇溶液中加入114.18g(1.5mol)硫脲，向其中加入103.53g(0.5mol)式3化合物，加热反应30h，冷却至室温，加入HCl调节溶液pH值为5，冷却至室温，真空除去溶剂，200mL二氯甲烷萃取两遍，使用饱和氯化钠溶液清洗有机相，加入20g无水硫酸钠分离干燥，减压蒸馏，得到式2化合物182.24g，收率为90.1％，纯度为98.3％。
在三口烧瓶中加入200mL甲醇与50mL水，加入20.23g(0.1mol)式2化合物和60.68g(2.53mol)LiOH，升温至50℃搅拌反应6H，检测反应完毕后冷却至5℃，滴加85％甲酸调节pH值为3.5，100mL二氯甲烷萃取三次，使用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，加入10g无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到最终产物1-巯甲基环丙基乙酸132.6g，收率为90.7％，纯度为96.0％。
实施例2
将114.17g式4化合物溶于500mL四氢呋喃中，加入51.38g的N,N′-二甲基硫脲，反应温度升高至45℃，加入171.26g的N-溴代丁二酰亚胺，搅拌过夜，分离有机层，100mL二氯甲烷萃取混合物，使用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，加入15g无水硫酸镁，浓缩有机提取物，得到式3化合物182.83g，收率为88.3％，纯度为95.1％。
实施例3
将114.17g式4化合物溶于500mL丙酮中，加入51.38g的N,N′-二甲基硫脲，反应温度升高至45℃，加入171.26g的N-溴代丁二酰亚胺，搅拌过夜，分离有机层，100mL二氯甲烷萃取混合物，使用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，加入15g无水硫酸镁，浓缩有机提取物，得到式3化合物177.45g，收率为85.7％，纯度为93.0％
实施例4
在500mL甲醇溶液中加入114.18g硫脲，向其中加入103.53g式3化合物，加热反应30h，冷却至室温，加入HCl调节溶液pH值为5，冷却至室温，真空除去溶剂，200mL二氯甲烷萃取两遍，使用饱和氯化钠溶液清洗有机相，加入20g无水硫酸钠分离干燥，减压蒸馏，得到式2化合物176.98g，收率为87.5％，纯度为93.3％。
实施例5
在500mL乙醚溶液中加入114.18g硫脲，向其中加入103.53g式3化合物，加热反应30h，冷却至室温，加入HCl调节溶液pH值为5，冷却至室温，真空除去溶剂，200mL二氯甲烷萃取两遍，使用饱和氯化钠溶液清洗有机相，加入20g无水硫酸钠分离干燥，减压蒸馏，得到式2化合物165.85g，收率为82.0％，纯度为91.4％。
实施例6
在500mL无水乙醇溶液中加入114.18g硫脲，向其中加入103.53g式3化合物，加热反应30h，冷却至室温，加入冰醋酸调节溶液pH值为5，冷却至室温，真空除去溶剂，200mL二氯甲烷萃取两遍，使用饱和氯化钠溶液清洗有机相，加入20g无水硫酸钠分离干燥，减压蒸馏，得到式2化合物180.42g，收率为89.2％，纯度为94.6％
实施例7
在三口烧瓶中加入200mL四氢呋喃与50mL水，加入20.23g式2化合物和60.68gKOH，升温至50℃搅拌反应6H，检测反应完毕后冷却至5℃，滴加85％甲酸调节pH值为3.5，100mL二氯甲烷萃取三次，使用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，加入10g无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到最终产物1-巯甲基环丙基乙酸127.19g，收率为87％，纯度为93.8％。
实施例8
在三口烧瓶中加入200mL乙醇与50mL水，加入20.23g式2化合物和60.68gNaOH，升温至50℃搅拌反应6H，检测反应完毕后冷却至5℃，滴加85％甲酸调节pH值为3.5，100mL二氯甲烷萃取三次，使用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，加入10g无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到最终产物1-巯甲基环丙基乙酸120.75g，收率为82.6％，纯度为91.2％。
对比例
本实施例为已公开103539714A专利的实施例
将原料二溴新戊二醇25g溶于150mL乙醇中，加入10g锌粉。在氮气保护下加热到100℃,回流4小时，至TLC(PE:EA＝1:1，高锰酸钾显色)显示原料点消失。抽滤，除去锌粉后，在10℃左右通入氨气，大量白色固体析出，继续通入氨气至出气口有氨溢出为止。保温搅拌30min,抽滤，用少量乙醇洗涤，滤液浓缩至干得乳白色油状物，油泵减压蒸馏可得环丙基二甲醇8.3g,为无色液体。GC98％，摩尔收率85％。
在氮气所保护下，将15.6g环丙基二甲醇加入150mL二氯甲烷中，搅拌溶解后再加入三乙胺32.5g，降温至0℃左右，缓慢滴加氯化亚砜18.2g，滴完后自然升温至20℃搅拌半小时，至TLC检测(PE:EA＝1:3，高锰酸钾显色)原料点消失。将反应体系倒入200mL缓冲液中(PH为7.2，缓冲液:0.2摩尔的磷酸氢二钠为72％，0.2摩尔的磷酸二氢钠为28％)搅拌10分钟，分层，有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，干燥、浓缩，得白色固体环丙基二甲醇环亚硫酸酯20g，GC88％，摩尔收率88％。
在氮气所保护下，将环丙基二甲醇环亚硫酸酯50.0g加入到500mL二甲亚砜中，搅拌下加入硫代乙酸钾135g。反应混合物在0℃反应7小时，至TLC(PE:EA＝5:1，高锰酸钾显色)显示原料点消失。反应完成后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯44.6g，摩尔收率82％。
在氮气的保护下，将1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯5.0g加入到50mL二氯甲烷中，体系降温至0℃，再加入三乙胺4.8g。保持0℃滴加甲磺酰氯4.3g,约30min加完。加完后保温0℃反应1h,至原料基本消失。加入50mL水分层，有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩,得油状物1-甲磺酰氧甲基环丙基硫甲基乙酸酯6.24g,摩尔收率83％。此化合物不是很稳定，直接投入下一步。
将1-甲磺酰氧甲基环丙基硫甲基乙酸酯6.0g加入到50mL的DMF中，抽真空充氮气后，加入氰化钠1.85g,反应混合物在0℃搅拌4小时,至TLC(PE:EA＝8:1磷钼酸显色)显示原料消失为止。反应体系中加入水和EA，分层。有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物1-巯乙酰基甲基环丙基乙腈2.69g，摩尔收率63％。产物直接投入下一步水解。
在氮气的保护下,将1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯6.0g加入到40mL四氢呋喃中，体系降温至0℃，再加入三乙胺5.8g。用干冰丙酮浴将体系降至-78℃，然后缓慢滴加含对甲苯磺酰氯8.6g的20mL四氢呋喃溶液，约30min加完。加完后体系慢慢升温至℃，反应2h,至原料基本消失。加入50mL水和50mL乙酸乙酯分层，有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物1-对甲苯磺酰氧甲基环丙基硫甲基乙酸酯8.4g，摩尔收率85％。此化合物直接投入下一步。
将1-对甲苯磺酰氧甲基环丙基硫甲基乙酸酯8.4g加入到50mL的DMSO中，抽真空充氮气后，加入氰化钾2.1g，反应混合物在100℃搅拌2小时，至TLC(PE:EA＝8:1磷钼酸显色)显示原料消失为止。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分层。有机相依次用水洗、饱和食盐洗水后，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物1-巯乙酰基甲基环丙基乙腈2.6g，摩尔收率58％。产物直接投入下一步水解。
将1-巯乙酰基甲基环丙基乙腈2.69g溶解于30mL甲苯中，抽真空，通入氮气反复置换三次，加入脱氧的5mol/L的NaOH水溶液32mL，该混合物在30℃搅拌10小时，至GC监测原料点消失，然后分出水相。水相加热至90℃反应12小时，再次用GC确认中间体消失，反应终止。降温至室温，体系中加入脱氧的正庚烷，用5mol/L的脱氧的硫酸氢钾调节PH至3，分去水层,用少量正庚烷萃取水相一遍，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液浓缩至干得料2.1g，加入2.5ml正庚烷，降温至0℃，析出白色固体，抽滤得白色固体1-巯甲基环丙基乙酸1.7g，收率73％。
对比本发明中的制备方法，此实施例中收率较低，制备流程复杂，导致制备成本偏高。
本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
S1：将式4化合物溶于有机溶剂中，加入N,N′-二甲基硫脲与N-溴代丁二酰亚胺，生成产物式3化合物；
S2：将式3化合物溶于有机溶剂中，加入硫脲，调节溶液pH为5，真空脱去溶剂后得到式2化合物；
S3：将式2化合物溶于有机溶剂中，加入水和无机碱，在氮气保护下加热反应，反应完成后调节pH为3.5，浓缩后得到最终产物式1化合物。
2.根据权利要求1所述的一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中有机溶液选用二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮其中一种。
3.根据权利要求1所述的一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中加入式4化合物与N,N′-二甲基硫脲质量比为1:0.45。
4.根据权利要求1所述的一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中加入式4化合物与N-溴代丁二酰亚胺质量比为1:1.5。
5.根据权利要求1所述的一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中有机溶液可选用无水乙醇、甲醇或乙醚其中一种。
6.根据权利要求1所述的一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中溶液pH值调整可选用稀盐酸或冰醋酸其中一种。
7.根据权利要求1所述的一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于：所述S3步骤中有机溶剂选用甲醇、四氢呋喃或乙醇其中一种。
8.根据权利要求7所述的一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于：所述S3步骤中有机溶剂与水的比例为4:1。
9.根据权利要求1所述的一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于：所述S3步骤中无机碱选用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾其中一种。
10.根据权利要求9所述的一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于：所述S3步骤中无机碱与底物质量比为3:1。
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