CN100516045C - 环吡酮胺晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了环吡酮胺晶体及其制备方法，本发明的环吡酮胺晶体的制备方法包括：1)将环吡酮和乙醇胺溶解于溶剂中，或者，将环吡酮胺溶解于溶剂中，其中，所述的溶剂为有机溶剂和/或水；2)对步骤1)所得的溶剂执行结晶操作得到环吡酮胺晶体。本发明提供了多种晶型的环吡酮胺晶体，这些晶型的环吡酮胺晶体比现有的环吡酮胺具有显著的稳定性，不易分解变色，从而可以降低对产品包装、储存、运输条件的苛刻要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗真菌药物环吡酮胺，尤其涉及环吡酮胺晶体及其制备方法。
背景技术
化合物的固体状态存在两种及两种以上的分子排列方式，称之为多晶型。当涉及一种具体结晶形式时，称为晶型或晶形。不同的晶型具有不同的晶格能，因而具有不同的性质如熔点、溶解度、溶出速率、密度、硬度等，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。了解药物的多晶现象及其性质，将助于：保证每批生产药物间的等效性；保证药物的稳定性和疗效；改善药物(包括原料和制剂)的生产工艺等，详情可参考：G.M.Wall，PharmManuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian and W.McCrone，J Pharm.Sci，58，911(1969)；and J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci，64，1269(1975)。
环吡酮胺是一种吡啶酮类的广谱抗真菌药物，又名环吡司胺或环吡酮羟胺，英文名为Ciclopirox Olamine(CPO)，化学名为：4-甲基-6-环己基-1-羟基-2(1H)-吡啶酮与2-氨基乙醇的复盐；结构如式I所示。
式I
环吡酮胺是由原德国Hoechst AGA公司开发，最早的化合物专利是1970年的S.Afr.pat.6906039，其次为1975年公开的英国专利GB1238106，美国专利US3883545，环吡酮胺的制备方法专利有：ES510826，513042(1983)，ES544827，550121(1986)，LE3626210(1987)。V.G.Lohaus et al.Zur Chemie vonantimikrobiell wirksamen 1-Hydroxy-2-pyridonen，Arzneimittel-Forsh.31，1311～1316(1981)也报道了环吡酮胺的合成方法。
环吡酮胺的抗菌谱很广，包括皮肤丝状菌如表皮癣菌、毛癣菌等，酵母菌如放线菌、曲霉菌等，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌、衣原体及毛滴虫亦有一定杀灭作用。环吡酮胺临床上外用治疗体癣、股癣、足癣等，与其它常用抗真菌药(如酮康唑、氟康唑、特比奈芬)相比，环吡酮胺具有表皮角质层渗透性好的特点，对浅层及深层皮肤真菌皆有效，用于处理一些难处理真菌引起的指甲病效果最佳。环吡酮胺首次于1980年上市，作为一种极有价值的广谱抗真菌药物，目前已被英国药典、欧洲药典、美国药典、中国药典收载，上市的剂型包括霜剂、软膏、洗剂等。
一般地，现有技术中采用高温将环吡酮溶解于乙酸乙酯中，加入乙醇胺后，搅拌下快速降温的方法制备环吡酮胺化合物。但该方法得到的环吡酮胺化合物稳定性差，易分解变色，对产品的包装、储存、运输条件要求非常苛刻。因此，需要对环吡酮胺化合物进行改进，以提高其稳定性。现有文献中无环吡酮胺晶体及其制备方法研究的公开报道。
发明内容
因此，本发明的目的是针对现有技术中的问题，提供式I所示的环吡酮胺晶体，且这种环吡酮胺晶体可以具有较高的稳定性。
在本发明的一较佳实施例中，本发明的环吡酮胺晶体是晶型A，其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝6.7±0.2，11.0±0.2，11.9±0.2，13.0±0.2，15.7±0.2，16.3±0.2，18.0±0.2，19.1±0.2，20.5±0.2，21.2±0.2，23.0±0.2，23.7±0.2，27.8±0.2度处有特征峰。
在本发明的另一较佳实施例中，本发明的环吡酮胺晶体是晶型B，其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝6.7±0.2，11.1±0.2，11.9±0.2，16.4±0.2，18.1±0.2，19.2±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.2±0.2，23.8±0.2，24.3±0.2度处有特征峰。
在本发明的又一较佳实施例中，本发明的环吡酮胺晶体是晶型C，其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.8±0.2，9.6±0.2，11.8±0.2，16.6±0.2，17.4±0.2，18.0±0.2，18.8±0.2，19.9±0.2，21.0±0.2，22.0±0.2，22.5±0.2，23.0±0.2度处有特征峰。
在本发明的再一较佳实施例中，本发明的环吡酮胺晶体是晶型D，其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.5±0.2，6.5±0.2，6.8±0.2，9.4±0.2，11.9±0.2，13.5±0.2，18.2±0.2，19.3±0.2，20.6±0.2，21.2±0.2，21.6±0.2，23.5±0.2度处有特征峰。
在本发明的还一较佳实施例中，本发明的环吡酮胺晶体是晶型E，其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝6.5±0.2，12.0±0.2，13.4±0.2，16.5±0.2，19.2±0.2，20.6±0.2，21.6±0.2，22.9±0.2，26.2±0.2，27.1±0.2，28.9±0.2度处有特征峰。
在本发明的进一步较佳实施例中，本发明的环吡酮胺晶体是晶型F，其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.8±0.2，11.1±0.2，11.6±0.2，11.9±0.2，12.9±0.2，17.5±0.2，18.1±0.2，19.1±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.3±0.2，21.8±0.2，24.4±0.2度处有特征峰。
在本发明的更进一步较佳实施例中，本发明的环吡酮胺晶体是晶型G，其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝6.7±0.2，11.9±0.2，13.5±0.2，16.2±0.2，18.0±0.2，19.1±0.2，20.0±0.2，21.0±0.2，21.3±0.2，21.9±0.2度处有特征峰。
本发明的另一目的是提供本发明的环吡酮胺晶体的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)将环吡酮和乙醇胺溶解于溶剂中，或者，将环吡酮胺溶解于溶剂中，其中，所述的溶剂为有机溶剂和/或无机溶剂；
2)对步骤1)所得的溶剂执行结晶操作得到环吡酮胺晶体。
在本发明的一技术方案中，将环吡酮和乙醇胺溶解于溶剂中进行结晶操作得到环吡酮胺晶体的过程中，环吡酮与乙醇胺首先生成盐——环吡酮胺，然后环吡酮胺晶体从溶剂中析出。在本发明的另一技术方案中，将环吡酮胺溶解于溶剂中后，环吡酮胺晶体直接从溶剂中析出。
其中，本发明的溶剂，既包括单一溶剂，也包括混合溶剂。所述的有机溶剂包括但不限于烃类溶剂，优选正己烷、苯和/或甲苯；卤代烃类溶剂，优选二氯甲烷和/或氯仿；醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和/或异丁醇；酮类溶剂，优选丙酮和/或丁酮；醚类溶剂，优选异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃和/或二氧六环；酯类溶剂，优选乙酸乙酯、乙酸丁酯和/或醋酸异丙酯；含氮溶剂，优选乙腈和/或硝基甲烷。
本发明所述的无机溶剂较佳地为水。
所述的溶剂较佳地是极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂，包括但不限干：乙醇-石油醚、乙醇-正己烷、二氯甲烷-正己烷或四氢呋喃-正己烷混合溶剂。
在本发明的环吡酮胺晶体的制备方法中，所述的结晶操作可以为任何现有技术中已知的结晶操作，如加入反溶剂、搅拌、静置、冷却、接入晶种、或其它各种结晶操作，或者这些结晶操作的任意组合；在本发明中所述的结晶操作较佳地为搅拌和/或冷却。所述的冷却较佳地是以10℃/hr的速度冷却。冷却至0℃至室温之间。
本发明的制备方法还可以进一步包括：在析出环吡酮胺晶体之后，进一步地执行搅拌、静置、冷却和/或加入反溶剂等结晶操作，以便析晶充分。
本发明的制备方法还可以更进一步包括：析出环吡酮胺晶体之后，分离出所得到的环吡酮胺晶体，并干燥之，该干燥优选真空干燥。
环吡酮胺晶体可在不同溶剂中由环吡酮与乙醇胺成盐制备；也可由环吡酮胺在不同溶剂中重结晶制备。一般地，影响环吡酮胺晶型的因素主要有溶剂种类、结晶操作方式、析晶温度、冷却速度等。在同一种溶剂中，如果结晶操作方式、析晶温度、冷却速度等一定，则不论该环吡酮胺晶体是由环吡酮与乙醇胺成盐制备，还是由环吡酮胺重结晶制备，其晶型是一样的。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了多种晶型的环吡酮胺晶体，这些晶型的环吡酮胺晶体比现有的环吡酮胺显著的稳定性，不易分解变色，从而可以降低对产品包装、储存、运输条件的苛刻要求。
附图说明
图1为本发明的环吡酮胺晶型A的粉末X射线衍射图；
图2为本发明的环吡酮胺晶型A的差示扫描量热分析图；
图3为本发明的环吡酮胺晶型A的红外光谱图；
图4为本发明的环吡酮胺晶型B的粉末X射线衍射图；
图5为本发明的环吡酮胺晶型B的差示扫描量热分析图；
图6为本发明的环吡酮胺晶型B的红外光谱图
图7为本发明的环吡酮胺晶型C的粉末X射线衍射图；
图8为本发明的环吡酮胺晶型C的差示扫描量热分析图；
图9为本发明的环吡酮胺晶型C的红外光谱图；
图10为本发明的环吡酮胺晶型D的粉末X射线衍射图；
图11为本发明的环吡酮胺晶型D的差示扫描量热分析图；
图12为本发明的环吡酮胺晶型D的红外光谱图；
图13为本发明的环吡酮胺晶型E的粉末X射线衍射图；
图14为本发明的环吡酮胺晶型E的差示扫描量热分析图；
图15为本发明的环吡酮胺晶型E的红外光谱图；
图16为本发明的环吡酮胺晶型F的粉末X射线衍射图；
图17为本发明的环吡酮胺晶型F的差示扫描量热分析图；
图18为本发明的环吡酮胺晶型F的红外光谱图；
图19为本发明的环吡酮胺晶型G的粉末X射线衍射图；
图20为本发明的环吡酮胺晶型G的差示扫描量热分析图；
图21为本发明的环吡酮胺晶型G的红外光谱图。
具体实施方式
实施例1：室温下将环吡酮10g，乙酸乙酯60mL投入反应瓶中，搅拌加入乙醇胺4g，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体12g。
实施例2：将环吡酮10g，乙酸乙酯250mL投入反应瓶中，升温至70℃，固体全溶。搅拌下加入乙醇胺4g，停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶型12.3g。
实施例3：室温下将环吡酮10g，乙腈70mL投入反应瓶中，搅拌加入乙醇胺4.5g，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体11.7g。
实施例4：将环吡酮10g，乙腈50mL投入反应瓶中，升温至70℃，固体全溶。搅拌下加入乙醇胺4.5g，停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体12.1g。
实施例5：室温下将环吡酮20g，二氯甲烷50mL投入反应瓶中，搅拌下加入乙醇胺8.7g，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体15g。
实施例6：将环吡酮10g，硝基甲烷50mL投入反应瓶中，升温至80℃，固体全溶。搅拌下加入乙醇胺4g，停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体11.7g。
实施例7：将环吡酮10g，丁酮50mL投入反应瓶中，升温至75℃，固体全溶。搅拌下加入乙醇胺4.3g，停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体11.3g。
实施例8：室温下将环吡酮10g，丁酮60mL投入反应瓶中，搅拌加入乙醇胺4.5g，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体12g。
实施例9：室温下将环吡酮10g，乙酸丁酯250mL投入反应瓶中，搅拌至固体全溶。加入乙醇胺3.5g，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体12.5g。
实施例10：将环吡酮10g，乙酸乙酯250mL投入反应瓶中，升温至70℃，固体全溶。搅拌下加入乙醇胺4g，停止搅拌，以10℃/hr的速度降至室温，静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体10.5g。
实施例11：室温下将环吡酮10g，甲苯60mL投入反应瓶中，搅拌加入乙醇胺3.5g，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体12.5g。
实施例12：将环吡酮10g，甲苯150mL投入反应瓶中，升温至80℃，固体全溶。搅拌下加入乙醇胺4.5g，停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空于燥得环吡酮胺晶体12.3g。
实施例13：室温下将环吡酮20g，去离子水160mL投入反应瓶中，搅拌加入乙醇胺9g，冷至0℃继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体10.2g。
实施例14：室温下将环吡酮10g，乙醇70mL投入反应瓶中，搅拌加入乙醇胺4.5g，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体8.3g。
实施例15：室温下将环吡酮10g，异丙醇70mL投入反应瓶中，搅拌加入乙醇胺3.7g，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体8.5g。
实施例16：将环吡酮10g，异丙醚250mL投入反应瓶中，升温至80℃，固体全溶。搅拌下加入乙醇胺4.5g，停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体12.7g。
实施例17：将环吡酮10g，甲基叔丁基醚220mL投入反应瓶中，升温至回流，固体全溶。搅拌下加入乙醇胺3.5g，停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体12.1g。
实施例18：将环吡酮10g，氯仿50mL投入反应瓶中，升温至回流，固体全溶。搅拌下加入乙醇胺3.5g，停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体10.7g。
实施例19：室温下将环吡酮10g，二氯甲烷30mL投入反应瓶中，搅拌下加入乙醇胺3.7g，正己烷80mL，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体11g。
实施例20：室温下将环吡酮20g，四氢呋喃50mL投入反应瓶中，搅拌下加入乙醇胺8.5g，正己烷120mL，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体19g。
实施例21：室温下将环吡酮10g，乙醇50mL投入反应瓶中，搅拌加入乙醇胺4.5g，正己烷150mL，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体8.3g。
实施例22：将环吡酮10g，二氧六环50mL投入反应瓶中，升温至60℃，固体全溶。搅拌下加入乙醇胺3.5g，停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体10.3g。
实施例23：将环吡酮10g，正丁醇50mL投入反应瓶中，升温至70℃，固体全溶。搅拌下加入乙醇胺3.5g，停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体8.3g。
实施例24：将环吡酮胺10g，乙酸乙酯250mL投入反应瓶中，升温至回流，固体全溶，停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体8.7g。
实施例25：将环吡酮胺10g，乙酸乙酯250mL投入反应瓶中，升温至回流，固体全溶，搅拌冷至0℃，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体8.9g。
实施例26：室温下将环吡酮胺10g，乙腈70mL投入反应瓶中，升温至固体全溶，搅拌冷至0℃，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体9.7g。
实施例27：将环吡酮胺10g，乙腈70mL投入反应瓶中，升温至固体全溶，停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体9.3g。
实施例28：将环吡酮胺10g，硝基甲烷50mL投入反应瓶中，升温至固体全溶。停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体9.1g。
实施例29：将环吡酮胺10g，氯仿50mL投入反应瓶中，升温至回流，固体全溶。停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体7.9g。
实施例30：将环吡酮胺10g，乙酸乙酯250mL投入反应瓶中，升温至固体全溶。停止搅拌，以10℃/hr的速度降至室温，静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体9.5g。
实施例31：将环吡酮胺10g，丁酮50mL投入反应瓶中，升温至75℃，固体全溶。停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体84g。
实施例32：室温下将环吡酮胺10g，丁酮60mL投入反应瓶中，升温至固体全溶。搅拌冷至0℃，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体8.6g。
实施例33：将环吡酮胺10g，甲苯250mL投入反应瓶中，升温至固体全溶。停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体9.6g。
实施例34：将环吡酮胺10g，异丙醚250mL投入反应瓶中，升温至固体全溶。停止搅拌，冷至0℃静置3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体8.7g。
实施例35：将环吡酮胺10g，乙醇70mL投入反应瓶中，升温至固体全溶。搅拌冷至0℃，继续搅拌3小时，过滤，60℃真空干燥得环吡酮胺晶体7.1g。
对照实施例：将环吡酮10g，乙酸乙酯65mL投入反应瓶中，升温至50℃，搅拌下加入乙醇胺4g，1小时内迅速冷却至室温析晶，过滤，45℃真空干燥得环吡酮胺对照品11.7g。
晶型测定
将实施例1～35得到的环吡酮胺晶体进行粉末X射线衍射分析、红外光谱IR分析和差热扫描热分析，以便测定其晶型，测试条件如下：
IR分析 溴化钾压片VECTOR22型FT-IR仪；
DSC分析：40℃～150℃，升温速度：100℃/min；
粉末X-Ray衍射分析：管压40kv；管流100mA；旋转靶铜靶；射线波长CuKα1；D/max-rC型旋转靶X射线衍射仪，结果如表1所示。
表1实施例1～35得到的环吡酮胺晶体的晶型
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 环吡酮胺晶型 | A | C | A | C | B | B | D | E | F |
| 实施例 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 |
| 环吡酮胺晶型 | G | A | A | C | A | A | A | D | F |
| 实施例 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 |
| 环吡酮胺晶型 | F | A | A | B | A | C | A | A | C |
| 实施例 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 |
| 环吡酮胺晶型 | B | F | G | D | E | A | A | A |
环吡酮胺晶型A：X-Ray衍射角2θ＝6.7±0.2，11.0±0.2，11.9±0.2，13.0±0.2，15.7±0.2，16.3±0.2，18.0±0.2，19.1±0.2，20.5±0.2，21.2±0.2，23.0±0.2，23.7±0.2，27.8±0.2度(图1)
DSC(℃)126～128℃(图2)
IR(cm-1)2926±2，2854±2，2749±2，1638±2，1540±2，1512±2，1373±2，1165±2，1134±2(图3)
环吡酮胺晶型B：X-Ray衍射角2θ＝6.7±0.2，11.1±0.2，11.9±0.2，16.4±0.2，18.1±0.2，19.2±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.2±0.2，23.8±0.2，24.3±0.2度(图4)
DSC(℃)126～128℃(图5)
IR(cm-1)2926±2，2854±2，2752±2，1637±2，1540±2，1514±2，1383±2，1165±2，1135±2(图6)
环吡酮胺晶型C：X-Ray衍射角2θ＝5.8±0.2，9.6±0.2，11.8±0.2，16.6±0.2，17.4±0.2，180±0.2，18.8±0.2，19.9±0.2，21.0±0.2，22.0±0.2，22.5±0.2，23.0±0.2度(图7)
DSC(℃)117～120℃(图8)
IR(cm-1)3223±2，2928±2，2852±2，1639±2，1549±2，1513±2，1368±2，1208±2，1151±2(图9)
环吡酮胺晶型D：X-Ray衍射角2θ＝5.5±0.2，6.5±0.2，6.8±0.2，9.4±0.2，11.9±0.2，13.5±0.2，18.2±0.2，19.3±0.2，20.6±0.2，21.2±0.2，21.6±0.2，23.5±0.2度(图10)
DSC(℃)124～128℃(图11)
IR(cm-1)3276±2，2925±2，2853±2，1637±2，1533±2，1446±2，1372±2，1178±2，1161±2，1133±2(图12)
环吡酮胺晶型E：X-Ray衍射角2θ＝6.5±0.2，12.0±0.2，13.4±0.2，16.5±0.2，19.2±0.2，20.6±0.2，21.6±0.2，22.9±0.2，26.2±0.2，27.1±0.2，28.9±0.2度(图13)
DSC(℃)120～126℃(图14)
IR(cm-1)2925±2，2853±2，2750±2，1637±2，1539±2，1373±2，1164±2，1133±2(图15)
环吡酮胺晶型F：X-Ray衍射角2θ＝5.8±0.2，11.1±0.2，11.6±0.2，11.9±0.2，12.9±0.2，17.5±0.2，18.1±0.2，19.1±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.3±0.2，21.8±0.2，24.4±0.2度(图16)
DSC(℃)67.18，118，124，127.67℃(图17)
IR(cm-1)3213±2，2928±2，2852±2，1637±2，1609±2，1560±2，1517±2，1445±2，1367±2，1165±2，1134±2(图18)
环吡酮胺晶型G：X-Ray衍射角2θ＝6.7±0.2，11.9±0.2，13.5±0.2，16.2±0.2，18.0±0.2，19.1±0.2，20.0±0.2，21.0±0.2，21.3±0.2，21.9±0.2度(图19)
DSC(℃)126～128℃(图20)
IR(cm-1)2926±2，2853±2，2748±2，1639±2，1608±2，1541±2，1511±2，1372±2，1167±2，1149±2，1133±2(图21)
效果实施例1不同晶型的环吡酮胺晶体的稳性考察
考察方法：将不同晶型的环吡酮胺晶体封装在药用包装袋中，置40±2℃、相对湿度75±5％条件下放置6个月，并分别于1、2、3、6月取样检测。
环吡酮和乙醇胺的检测方法请见《中国药典》2005版P305，具体为：
环吡酮的测定：取样品约0.3克，精密称定，加二甲基甲酰胺40mL，使溶解，加1％麝香草酚蓝甲醇指示液2滴，在氮气流中用甲醇锂滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于20.73mg的C12H17NO2。
乙醇胺的测定：取样品约0.3克，精密称定，加甲醇20mL，使溶解，加溴甲酚绿指示液3滴，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显黄色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于6.108mg的C2H7NO。)
考察结果见表2。
表2不同晶型的环吡酮胺晶体与环吡酮胺的稳定性比较
结论：如表2，本发明不但提供了多种晶型的环吡酮胺晶体，而且这些晶型的环吡酮胺晶体具有较高的稳定性，其储存了6个月后，环吡酮含量和乙醇胺含量与理论值相当，且不易变色；而环吡酮胺对照品储存了6个月后，环吡酮含量明显升高，而乙醇胺含量显著降低，且易分解变色，其稳定性较差。因此，本发明的环吡酮胺晶体可以降低对产品包装、储存、运输条件的苛刻要求。
Claims (3)
1、式I所示的环吡酮胺晶体：
式I
其特征在于，所述晶体具有以下任一项所述的粉末X射线衍射图谱：
A、其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝6.7±0.2，11.0±0.2，11.9±0.2，13.0±0.2，15.7±0.2，16.3±0.2，18.0±0.2，19.1±0.2，20.5±0.2，21.2±0.2，23.0±0.2，23.7±0.2，27.8±0.2度处有特征峰；
B、其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝6.7±0.2，11.1±0.2，11.9±0.2，16.4±0.2，18.1±0.2，19.2±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.2±0.2，23.8±0.2，24.3±0.2度处有特征峰；
C、其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.8±0.2，9.6±0.2，11.8±0.2，16.6±0.2，17.4±0.2，18.0±0.2，18.8±0.2，19.9±0.2，21.0±0.2，22.0±0.2，22.5±0.2，23.0±0.2度处有特征峰；
D、其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.5±0.2，6.5±0.2，6.8±0.2，9.4±0.2，11.9±0.2，13.5±0.2，18.2±0.2，19.3±0.2，20.6±0.2，21.2±0.2，21.6±0.2，23.5±0.2度处有特征峰；
E、其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝6.5±0.2，12.0±0.2，13.4±0.2，16.5±0.2，19.2±0.2，20.6±0.2，21.6±0.2，22.9±0.2，26.2±0.2，27.1±0.2，28.9±0.2度处有特征峰；
F、其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.8±0.2，11.1±0.2，11.6±0.2，11.9±0.2，12.9±0.2，17.5±0.2，18.1±0.2，19.1±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.3±0.2，21.8±0.2，24.4±0.2度处有特征峰；
G、其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝6.7±0.2，11.9±0.2，13.5±0.2，16.2±0.2，18.0±0.2，19.1±0.2，20.0±0.2，21.0±0.2，21.3±0.2，21.9±0.2度处有特征峰。
2、一种权利要求1所述的环吡酮胺晶体的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)将环吡酮和乙醇胺溶解于溶剂中，或者，将环吡酮胺溶解于溶剂中，其中，所述的溶剂为有机溶剂或水；所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、异丙醇、正丁醇、丁酮、异丙醚、甲基叔丁醚、二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈或硝基甲烷；或所述的溶剂为乙醇-正己烷、二氯甲烷-正己烷或四氢呋喃-正己烷混合溶剂；
2)对步骤1)所得的溶液执行结晶操作得到环吡酮胺晶体，所述的结晶操作为搅拌和/或冷却。
3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的冷却是以10℃/hr的速度冷却。
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| 环吡司胺的研究. 吕加国等.中国医药工业杂志，第26卷第7期. 1995 * |
| 环吡酮胺的合成工艺改进. 李绮云等.中国药物化学杂志，第5卷第1期. 1995 |
| 环吡酮胺的合成工艺改进. 李绮云等.中国药物化学杂志，第5卷第1期. 1995 * |
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