CN104230985A - (s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法 - Google Patents

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本发明涉及一种(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法，使用如式(I)苯氧基二氯磷酸酯与如式(II)硝基苯酚为原料，制备生成如式(III)化合物，如式(III)化合物与如式(IV)L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，制得生成如式(V)化合物，如式(V)化合物经过溶剂重结晶的方法得到具有良好化学纯度和光学纯度的(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯。本发明的有益效果在于，提供一种流程工艺简单，操作方便，同时纯度和产率高且适合大规模生产的制备(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的方法。

Description

(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法。
背景技术
(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯是合成治疗丙肝病毒药物索非布韦的关键中间体，索非布韦(sofosbuvir)为每日一次的口服核苷类似物聚合酶抑制剂，其分别于2013年12月和2014年1月获得FDA和欧盟批准，是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统抗丙型肝炎注射药物干扰素(Peg-IFN)的需求。业内一致认为，这款药物索非布韦堪称FDA批准的2013年最为重磅的药物。据分析人士预测，吉利德旗下以索非布韦为主力的丙肝业务在2014年销售额可达22亿美元，其中仅索非布韦便可占据17.3亿美元。吉利德乐观地估计，索非布韦一旦上市，其销售额最终有望冲破100亿美元，因此其关键中间体(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯具有巨大的需求量和市场价值。
目前，合成索非布韦主要有两个路线，如图1所示：其中路线二中使用(s)-2-[(s)-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯(化合物4)作为其中一个关键中间体，但是制备(s)-2-[(s)-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯过程中需要使用到价格昂贵且不易得的五氟苯酚，而路线一中制备(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯(化合物1)仅需要廉价易得的苯酚或者对硝基苯酚作为原料。所以化合物1具有显著的价格优势和制备方法简易的优点，从而被更多的选择用于合成索非布韦(化合物3)。
现有的制备(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的方法主要有如下几种，如图2所示：路线a中以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐为起始原料，与苯氧基二氯磷酸酯合成生成化合物5，反应过程中易生成大量副产物，且此化合物性质极为不稳定，无法进行有效的提纯，后续再与对硝基苯酚或者苯酚生成化合物1a，由于化合物1a需要进行手性分离制得化合物1，而制得化合物5的过程中生成的杂质给手性分离带来了极大的困难，如果仅仅使用溶剂重结晶的方法提纯，所得的化合物1的光学纯度远远不能达到下步反应要求，故需要通过手性柱色谱分离法才能得到光学纯度较好的化合物1，整个制备过程复杂且收率较低，而且手性柱色谱分离法也无法实现工业化生产；路线b中用到的对硝基苯氧基二氯磷酸酯目前市面上很难大批量采购得到，价格较为昂贵。且生成的化合物6同样需要面临路线a中存在的问题。
故寻找到一种更为经济高效的制备并纯化(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯方法是实现索非布韦工业化生产和降低索非布韦生产成本的最直接有效的途径，也是降低索非布韦市场价格并更多的普及到临床应用上造福人类的必要前提。
发明内容
鉴于现有技术中存在的上述问题，本发明的主要目的在于解决现有技术的缺陷，本发明提供一种(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法，该方法流程工艺简单，操作方便，同时纯度和产率高且适合大规模生产。
本发明提供了一种(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法：使用如式(I)苯氧基二氯磷酸酯，
与如式(II)硝基苯酚为原料，
在二氯甲烷条件下反应制备生成性质和结构稳定的如式(III)化合物，
所述如式(III)化合物与如式(IV)L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，
在二氯甲烷条件下反应制得如式(V)化合物，
所述如式(V)化合物经过溶剂重结晶的方法得到具有良好化学纯度和光学纯度的(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯，所述(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的化学式为如式(VI)
可选的，所述如式(VI)化合物经过溶剂重结晶的方法中使用的重结晶溶剂为异丙醚、异丙醚或环己烷中的一种或多种。
本发明具有以下优点和有益效果：本发明提供一种(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法，该方法通过采用廉价的苯氧基二氯磷酸酯和对硝基苯酚为起始原料，先制备生成性质、结构较稳定的如式(III)化合物，再与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐合成制得如式(V)化合物，其化学纯度和光学纯度均有明显提高，后续只需通过简单的溶剂重结晶的方法而无需再通过手性色谱柱分离的方法得到了具有良好的化学纯度和光学纯度的如式(VI)化合物：(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯C18H21N2O7P，该方法流程工艺简单，操作方便，同时纯度和产率高，适合大规模生产。
附图说明
图1为现有技术中合成索非布韦的两个路线图；
图2为现有的制备(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的方法中的两个合成路线图；
图3为本发明实施例中合成(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的线路图。
具体实施方式
下面将参照附图和具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
如图1至图3所示：本发明实施例的一种(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法，包括以下步骤：
1、选取苯氧基二氯磷酸酯21.1g溶解在二氯甲烷210mL中，降温至-40℃，制备为溶液A，备用；
2、另取对硝基苯酚15.3g；三乙胺11.1g溶解在二氯甲烷105mL中，制备为溶液B。保持温度＜-40℃，将溶液B缓慢滴加至溶液A中，保持此温度搅拌约1小时，通过HPLC(高效液相色谱分析)监控反应完毕；
3、另取L-丙氨酸异丙酯盐酸盐16.8g溶解于二氯甲烷105mL中，降温至0℃，制备为溶液C。保持＜0℃，将反应液滴加至溶液C中。滴毕，15分钟内向反应液中滴加三乙胺21.3g，保持0℃反应约1h，通过HPLC监控反应完毕；
4、低于35℃真空浓缩反应液得到残余物，向残余物中加入乙酸异丙酯210mL，搅拌30分钟，过滤除去白色固体。分别用冷水，冷饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液各100mL萃取有机相滤液，萃取过程中保持温度＜10℃。有机相经无水硫酸镁干燥，真空浓缩得淡黄色油状物；
5、向浓缩物中加入异丙醚与环己烷(体积比为4∶1)100mL，60℃溶解，缓慢搅拌下约8小时缓慢降温至20℃，加入少量(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯晶种。8小时继续缓慢降温至-20℃析晶，保持-20℃缓慢搅拌48小时；过滤，用冷的异丙醚和环己烷混合溶液(体积比为1∶2)3*20mL淋洗滤饼，室温下真空烘干至恒重，获得白色粉末固体约13g(收率约32％)；其化学纯度为99.21％，光学异构体的含量为99.53％/0.47％，其de(非对映体过量)值为99.05％；合成线路图如图3所示。
本发明实施例1的制备(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯C18H21N2O7P的制备方法，通过采用廉价的苯氧基二氯磷酸酯和对硝基苯酚为起始原料，先制备生成性质、结构较稳定的如式(III)化合物，再与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐合成制得如式(V)化合物，其化学纯度和光学纯度均有明显提高，后续只需通过简单的溶剂重结晶的方法而无需再通过手性色谱柱分离的方法得到了具有良好的化学纯度和光学纯度的如式(VI)化合物：(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯C18H21N2O7P，该方法流程工艺简单，操作方便，同时纯度和产率高，适合大规模生产。
最后应说明的是：以上所述的各实施例仅用于说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或全部技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (2)

1.一种(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法，其特征在于：使用如式(I)苯氧基二氯磷酸酯，
与如式(II)硝基苯酚为原料，
在二氯甲烷条件下反应制备生成性质和结构稳定的如式(III)化合物，
所述如式(III)化合物与如式(IV)L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，
在二氯甲烷条件下反应制得如式(V)化合物，
所述如式(V)化合物经过溶剂重结晶的方法得到具有良好化学纯度和光学纯度的(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯，所述(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的化学式为如式(VI)
2.根据权利要求1所述的(s)-2-[(s)-(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法，其特征在于，所述如式(VI)化合物经过溶剂重结晶的方法中使用的重结晶溶剂为异丙醚、异丙醚或环己烷中的一种或多种。
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