CN112125913A - 高纯度伊布替尼的合成方法 - Google Patents

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苗得足
胡清文
吴国梁
赵磊
郑向欣
王向华
刘德杰
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种高纯度伊布替尼的合成方法，属于医药化工技术领域。本发明所述的伊布替尼的合成方法，包括首先将酰卤衍生物Ⅲ与碱性化合物Ⅳ反应，进一步通过与式Ⅱ反应得到高纯度的伊布替尼。本发明所述的伊布替尼的合成方法，可以有效降低有关物质杂质Ⅴ，操作简便，反应温和，纯度高，便于工业化放大生产。

Description

高纯度伊布替尼的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种高纯度伊布替尼的合成方法。
背景技术
伊布替尼(ibrutinib)是由Pharmacyclics公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，具有治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病功效。中文化学名称:1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮；英文化学名称：1-((3r)-3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1h-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-1-yl)-1-piperidinyl)-2-propen-1-one；分子式：C25H24N6O2；分子量：440.5；CAS登记号：936563-96-1。其结构式如下：
Figure BDA0002749482180000011
伊布替尼目前已有大量文献报道了合成方法，涉及的合成路线也较多，但获得的产品纯度较差，导致原料药需要一次甚至多次精制提纯，工业生产成本大大提高，尤其是其中的杂质V多次精制仍然难以去除，且杂质V会继续发生副反应进而导致更多杂质的生成，杂质V结构如下：
Figure BDA0002749482180000012
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度伊布替尼的合成方法，该方法反应简单，转化率高，副反应少，高效的抑制了杂质V的产生，提高了目标产物的纯度，更加适合工业化放大生产的需求。
本发明所述的高纯度伊布替尼的合成方法，先将酰卤化合物Ⅲ与碱性化合物Ⅳ反应，再与式Ⅱ化合物发生酰化反应，最后经过纯化得到伊布替尼；
伊布替尼的合成路线如下：
Figure BDA0002749482180000021
酰卤化合物Ⅲ为丙烯酰氟、丙烯酰氯、丙烯酰溴、丙烯酰碘、3-氟丙酰氟、3-氯丙酰氯、3-溴丙酰溴、3-碘丙酰碘中的一种；优选丙烯酰氯。
碱性化合物Ⅳ为无机碱金属化合物或叔胺类化合物中的一种。
无机碱金属化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠；叔胺类化合物为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啡啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
碱性化合物Ⅳ优选1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
酰卤化合物Ⅲ与式Ⅱ化合物的摩尔比为1～1.2:1，优选1.05:1。
碱性化合物Ⅳ与酰卤化合物Ⅲ的摩尔比为1～1.5:1，优选1.2:1。
具体地，所述伊布替尼的合成方法，步骤如下：
(1)将酰卤化合物Ⅲ、碱性化合物Ⅳ加入溶剂A中进行反应，得到酰化溶液；
(2)将式Ⅱ化合物分散于溶剂A中，加入酰化溶液进行反应，得到反应液；
(3)在反应液中加入纯化水，析晶，过滤，干燥，得到伊布替尼。
溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙腈中的一种；优选N,N-二甲基乙酰胺。
步骤(1)中，溶剂A的用量为式Ⅱ化合物体积的2～5倍。
步骤(2)中，溶剂A的用量为式Ⅱ化合物体积的2～10倍。
步骤(1)中，反应温度为-10～30℃，优选-5～5℃；反应时间为0.5～5h，优选1-2h。
步骤(2)中，反应温度为-10～70℃，优选-5～25℃；反应时间为0.5～10h，优选2-4h。
步骤(3)中，纯化水的用量与步骤(1)和步骤(2)中溶剂A总用量的体积比为1～5:1，，优选3:1。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明采用酰卤化合物Ⅲ与碱性化合物Ⅳ预混合，再与式Ⅱ化合物发生酰化反应，可以高效抑制杂质V的产生，无需额外精制步骤，更有利于工业化放大生产；
(2)本发明采用水作为析晶溶剂，减少了有机溶剂的用量；
(3)本发明制备的伊布替尼纯度达到99％以上，收率达到88％以上。
附图说明
图1为本发明实施例1所得样品伊布替尼的液相色谱图；
图2为对比例1所得样品伊布替尼的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
采用本发明的合成方法制备伊布替尼，步骤如下：
(1)将N,N-二异丙基乙胺32.57g(252mmol)、N,N-二甲基乙酰胺230mL混合均匀，搅拌降温至-5℃，加入丙烯酰氯19.01g(210mmol)，继续保温反应2h，得到酰化溶液；
(2)将化合物Ⅱ77.29g(200mmol)、N,N-二甲基乙酰胺380mL混合均匀，降温至10℃，将酰化溶液转移并置于恒压滴液漏斗中，历时1h滴加完毕，继续保温反应3h，得到反应液；
(3)纯化水1830mL滴加至反应液中，滴加完毕继续保温养晶2h，过滤，干燥，得伊布替尼77.56g，收率88.04％，纯度99.44％，杂质V含量0％。
实施例2
采用本发明的合成方法制备伊布替尼，步骤如下：
(1)将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯38.36g(252mmol)、乙腈200mL混合均匀，搅拌下降温至-10℃，加入氯代丙酰氯26.67g(210mmol)，继续保温反应1h，得到酰化溶液；
(2)将化合物Ⅱ77.29g(200mmol)、乙腈400mL混合均匀，降温至10℃，将酰化转移并置于恒压滴液漏斗中，历时2h滴加完毕，继续保温反应1h，得到反应液；
(3)纯化水1800mL滴加至反应液中，过滤，干燥，得伊布替尼80.56g，收率91.42％，纯度99.65％。
实施例3
采用本发明的合成方法制备伊布替尼，步骤如下：
(1)将碳酸钾41.39g(300mmol)、丙酮150mL混合均匀，搅拌下降温至0℃，加入氯代丙酰氯30.48g(240mmol)，继续保温反应2h，得到酰化溶液；
(2)将化合物Ⅱ77.29g(200mmol)、丙酮350mL混合均匀，降温至10℃，将氯代丙酰氯的碳酸钾溶液转移并置于恒压滴液漏斗中，历时1h滴加完毕，继续保温反应2h，得到反应液；
(3)纯化水1000mL滴加至反应液中，过滤，干燥，得伊布替尼79.0g，收率89.65％，纯度99.8％。
对比例1
本对比例与实施例1的不同之处在于丙烯酰氯不预先与N,N-二异丙基乙胺混合，具体步骤如下：
(1)将N,N-二异丙基乙胺32.57g(252mmol)、化合物Ⅱ77.29g(200mmol)、N,N-二甲基乙酰胺610mL混合均匀，搅拌下降温至10℃，滴加丙烯酰氯19.01g(210mmol)，1h滴加完毕，继续保温反应2h，得到反应液；
(2)纯化水1830mL滴加至反应液中，滴加完毕继续保温养晶2h，过滤，干燥，得伊布替尼70.21g，收率79.69％，纯度92.80％，杂质V含量1.96％。
以上述依据本发明得理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种高纯度伊布替尼的合成方法，其特征在于：先将酰卤化合物Ⅲ与碱性化合物Ⅳ反应，再与式Ⅱ化合物发生酰化反应，最后经过纯化得到伊布替尼；
伊布替尼的合成路线如下：
Figure FDA0002749482170000011
2.根据权利要求1所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：酰卤化合物Ⅲ为丙烯酰氟、丙烯酰氯、丙烯酰溴、丙烯酰碘、3-氟丙酰氟、3-氯丙酰氯、3-溴丙酰溴、3-碘丙酰碘中的一种。
3.根据权利要求1所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：碱性化合物Ⅳ为无机碱金属化合物或叔胺类化合物中的一种。
4.根据权利要求3所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：无机碱金属化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠；叔胺类化合物为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啡啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
5.根据权利要求1所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：酰卤化合物Ⅲ与式Ⅱ化合物的摩尔比为1～1.2:1；碱性化合物Ⅳ与酰卤化合物Ⅲ的摩尔比为1～1.5:1。
6.根据权利要求1-5任一项所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：步骤如下：
(1)将酰卤化合物Ⅲ、碱性化合物Ⅳ加入溶剂A中进行反应，得到酰化溶液；
(2)将式Ⅱ化合物分散于溶剂A中，加入酰化溶液进行反应，得到反应液；
(3)在反应液中加入纯化水，析晶，过滤，干燥，得到伊布替尼。
7.根据权利要求6所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙腈中的一种；
步骤(1)中，溶剂A的用量为式Ⅱ化合物体积的2～5倍；
步骤(2)中，溶剂A的用量为式Ⅱ化合物体积的2～10倍。
8.根据权利要求6所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为-10～30℃，反应时间为0.5～5h。
9.根据权利要求6所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，反应温度为-10～70℃，反应时间为0.5～10h。
10.根据权利要求6所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，纯化水的用量与步骤(1)和步骤(2)中溶剂A总用量的体积比为1～5:1。
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