JP2002507577A - 三量体抗原性ｏ−結合複合糖ペプチド、その製造方法及びその使用 - Google Patents
三量体抗原性ｏ−結合複合糖ペプチド、その製造方法及びその使用Info
- Publication number
- JP2002507577A JP2002507577A JP2000537562A JP2000537562A JP2002507577A JP 2002507577 A JP2002507577 A JP 2002507577A JP 2000537562 A JP2000537562 A JP 2000537562A JP 2000537562 A JP2000537562 A JP 2000537562A JP 2002507577 A JP2002507577 A JP 2002507577A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- independently
- glycoconjugate
- optionally substituted
- lower alkyl
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 99
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 74
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 72
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 72
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 59
- -1 t-butyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 claims description 29
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 16
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 15
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 10
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 7
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 6
- 241001222774 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Minnesota Species 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 6
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 5
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims description 2
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HEYWXOWEALDDOL-UHFFFAOYSA-N tetraethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CC[N+](CC)(CC)CC HEYWXOWEALDDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUBUUGVBEKEFGW-UHFFFAOYSA-N tetramethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[N+](C)(C)C SUBUUGVBEKEFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N azidoalcohol Chemical compound ON=[N+]=[N-] UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 claims 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 63
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 34
- 238000013459 approach Methods 0.000 abstract description 13
- 238000012679 convergent method Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 55
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 54
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 53
- 239000000386 donor Substances 0.000 description 51
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 49
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 47
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 43
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 43
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 41
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 26
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 25
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 24
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 24
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 24
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 24
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 17
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 15
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 15
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 15
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 14
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 14
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VSTHIIUXGVJHDH-UHFFFAOYSA-N azido nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)ON=[N+]=[N-] VSTHIIUXGVJHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-M serinate Chemical compound OCC(N)C([O-])=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 101100400624 Caenorhabditis elegans mbr-1 gene Proteins 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 10
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 150000003587 threonine derivatives Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 7
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 6
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YVECGMZCTULTIS-HSUXUTPPSA-N D-galactal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@H]1O YVECGMZCTULTIS-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 5
- 229910007926 ZrCl Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010004718 Lipoglycopeptides Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 150000003569 thioglycosides Chemical class 0.000 description 4
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- 102000028180 Glycophorins Human genes 0.000 description 3
- 108091005250 Glycophorins Proteins 0.000 description 3
- XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N O-(3-O-D-galactosyl-N-acetyl-beta-D-galactosaminyl)-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 3
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- DMPIUZWQZODITO-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl iodide Chemical class NS(I)(=O)=O DMPIUZWQZODITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[[(2r,3s,4r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC=C[C@H]1O HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N 0.000 description 2
- XGBWXISUZXYULS-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CN=C1C(C)(C)C XGBWXISUZXYULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNIWLNAGKUGXDO-UHFFFAOYSA-N Lactosamine Natural products OC1C(N)C(O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 PNIWLNAGKUGXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 244000097202 Rathbunia alamosensis Species 0.000 description 2
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 229910004161 SiNa Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 108010060969 sialosyl-T antigen Proteins 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- JZTKZVJMSCONAK-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JZTKZVJMSCONAK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical class OC[C@H](N)C(O)=O.C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKHRICFMSYVFL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanimidamide Chemical compound NC(=N)C(Cl)(Cl)Cl FJKHRICFMSYVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTTUQCIBNSCQRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylpentan-3-amine Chemical compound CC(C)C(C)(N)C(C)C CTTUQCIBNSCQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical group N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- RTDAMORRDXWYPT-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O.ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O RTDAMORRDXWYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100325793 Arabidopsis thaliana BCA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011057 Breast sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QPXKIIZFVOAINA-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N.CCCCCC Chemical compound CC(=O)N.CCCCCC QPXKIIZFVOAINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCZAEICAJAQDLD-UHFFFAOYSA-N CCCCCC.CCCCCC.CCCCCC.CCCCCC.CCCCCC.CCCCCC.C(C)(=O)O Chemical compound CCCCCC.CCCCCC.CCCCCC.CCCCCC.CCCCCC.CCCCCC.C(C)(=O)O YCZAEICAJAQDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000597903 Homo sapiens Transmembrane protein 258 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100489867 Mus musculus Got2 gene Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108010084333 N-palmitoyl-S-(2,3-bis(palmitoyloxy)propyl)cysteinyl-seryl-lysyl-lysyl-lysyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N O-(N-acetyl-alpha-D-galactosaminyl)-L-threonine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N 0.000 description 1
- RMINQIRDFIBNLE-NNRWGFCXSA-N O-[N-acetyl-alpha-neuraminyl-(2->6)-N-acetyl-alpha-D-galactosaminyl]-L-serine Chemical compound O1[C@H](OC[C@H](N)C(O)=O)[C@H](NC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1CO[C@@]1(C(O)=O)O[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C1 RMINQIRDFIBNLE-NNRWGFCXSA-N 0.000 description 1
- 240000008881 Oenanthe javanica Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 241001454667 Perga Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100035328 Transmembrane protein 258 Human genes 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- ISSDFLKUSQAECW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;pyrrole-2,5-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1NC(=O)C=C1 ISSDFLKUSQAECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WTSCLNSIDYGPSD-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WTSCLNSIDYGPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009582 blood typing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012969 di-tertiary-butyl peroxide Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010262 intracellular communication Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- DOVBXGDYENZJBJ-ONMPCKGSSA-N lactosamine Chemical compound O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DOVBXGDYENZJBJ-ONMPCKGSSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- AHCNXVCAVUYIOU-UHFFFAOYSA-M lithium hydroperoxide Chemical compound [Li+].[O-]O AHCNXVCAVUYIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPFQTCRYSOTMDJ-UHFFFAOYSA-M lithium;benzenethiolate Chemical compound [Li+].[S-]C1=CC=CC=C1 HPFQTCRYSOTMDJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N n-[3-[(1s,7s)-5-amino-4-thia-6-azabicyclo[5.1.0]oct-5-en-7-yl]-4-fluorophenyl]-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C([C@@]23N=C(SCC[C@@H]2C3)N)=CC=1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229920002601 oligoester Polymers 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940072223 pentasa Drugs 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003858 primary carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002025 prostate sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical group CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008135 α-glycosides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/08—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium
- C07H5/10—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium to sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/00117—Mucins, e.g. MUC-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
Abstract
(57)【要約】
本発明は、α−Ｏ−結合糖ペプチドのような新規のα−Ｏ−結合複合糖質、同じくその合成のための収束方法を提供する。一般の製造アプローチは、上皮腫瘍細胞表面上で普通に見られるムチンモチーフの合成によって例証される。本発明はさらに、α−Ｏ−結合複合糖質を用いた癌を治療する組成物及び方法を提供する。
Description
【０００１】
本発明は、本出願に参照により組み込まれる１９９８年３月２５日出願の米国
仮出願第60/079,312に基づく。本願は、National Institutes of Healthからの 承認ＣＡ−２８８２４，ＨＬ−２５８４８及びＡＩ−１６９４３のもとに政府の
支持によりなされた。従って、米国政府は、本発明において一定の権利を有する
。
仮出願第60/079,312に基づく。本願は、National Institutes of Healthからの 承認ＣＡ−２８８２４，ＨＬ−２５８４８及びＡＩ−１６９４３のもとに政府の
支持によりなされた。従って、米国政府は、本発明において一定の権利を有する
。
【０００２】 本発明は、Ｏ−結合糖ペプチド(O-linked glycopeptides)の分野におけるもの
である。特に、本発明は、抗癌治療として有用であるクラスター化グリコドメイ
ンを持つα−Ｏ−結合複合糖質(α-O-linked glycoconjugates)の製造のための 方法に関する。本発明は、そのようなα−Ｏ−結合複合糖質を含む新規組成物と
、これらの複合糖質を用いた癌の治療方法もまた提供する。 本出願を通して、各種の公表文献は、それぞれが本発明に関連するその技術の
状態をより完全に記載するために本出願の中にその全体を参照により組み込まれ
るものと見なされる。
である。特に、本発明は、抗癌治療として有用であるクラスター化グリコドメイ
ンを持つα−Ｏ−結合複合糖質(α-O-linked glycoconjugates)の製造のための 方法に関する。本発明は、そのようなα−Ｏ−結合複合糖質を含む新規組成物と
、これらの複合糖質を用いた癌の治療方法もまた提供する。 本出願を通して、各種の公表文献は、それぞれが本発明に関連するその技術の
状態をより完全に記載するために本出願の中にその全体を参照により組み込まれ
るものと見なされる。
【０００３】
生物学的なプロセスの状況においてシグナリング分子としての炭水化物の役割
は、著名には、M.L. Phillipsら, Science, 1990, 250, 1130; M.J. Polleyら,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991 88, 6224; T. Takiら, J. Biol. Chem., 19
96, 261, 3075; Y. Hitabayashi, A. Hyogo, T. Nakao, K. Tsuchiya, Y. Suzuk
i, M. Matsumoto, K. Kon, S. Ando, ibid., 1990, 265, 8144; O. Hindsgaul,
T. Norberg, J. Le Pendu, R.U. Lemieux, Carbohydr. Res. 1982, 109, 109; U
. Spohr, R.U. Lemieux, ibid., 1988, 174, 211)で最近得られている。細胞の 相互作用の仲介における炭水化物の関与の範囲の解明は、遊離の存在物よりはむ
しろ複合脂質（糖タンパク質と糖脂質を参照）が現代の生物医学的な研究におけ
る調査の重要なエリアである。定められた複雑性は、均質な形態で該複合体を単
離することにしばしば関連し、これらの天然発生複合体からの完全な炭水化物の
回収は困難であり、合成アプローチの適合可能性が明らかに認められる（グリコ
シル化の最近の論文として、Paulsen, H.; Angew, Chemie Int. Ed. Engl. 1982
, 21, 155; Schmidt, R.R., Angew, Chemie Int. Ed. Engl. 1986, 25, 212; Sc
hmidt, R.R., Comprehensive Organic Synthesis, Vol.6, Chapter 1(2), Perga
mon Press, Oxford, 1991; Schmidt, R.R., Carbohydrates, Synthetic Methods
and Applications in Medicinal Chemistry, Part I, Chepter 4, VCH Publish
ers, Weinheim, New York, 1992を参照。グリコシド合成におけるグリコシルド ナーとしてのグリカールの使用については、Lemieux, R.U., Can. J. Chem., 19
64,42,1417; Lemieux, R.U., Fraiser-Reid, B., Can. J. Chem., 1965,43,1460
; Lemieux, R.U., Morgan, A.R., Can. J. Chem., 1965,43, 2190; Thiem, J.ら
, Synthesis 1978,696; Thiem, J. Ossowski, P., Carbohydr. Chem.,1984, 3,
287; Thiem, J.ら, Liebigs Ann. Chem., 1986, 1044; Thiem, J. in Trends in
Synthetic Carbohydrate Chemistry, Horto, D.ら, eds., ACS Symposium Seri
es No. 386, American Chemical Society, Washington, D.C.,1989, Chapter 8.
)を参照。
は、著名には、M.L. Phillipsら, Science, 1990, 250, 1130; M.J. Polleyら,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991 88, 6224; T. Takiら, J. Biol. Chem., 19
96, 261, 3075; Y. Hitabayashi, A. Hyogo, T. Nakao, K. Tsuchiya, Y. Suzuk
i, M. Matsumoto, K. Kon, S. Ando, ibid., 1990, 265, 8144; O. Hindsgaul,
T. Norberg, J. Le Pendu, R.U. Lemieux, Carbohydr. Res. 1982, 109, 109; U
. Spohr, R.U. Lemieux, ibid., 1988, 174, 211)で最近得られている。細胞の 相互作用の仲介における炭水化物の関与の範囲の解明は、遊離の存在物よりはむ
しろ複合脂質（糖タンパク質と糖脂質を参照）が現代の生物医学的な研究におけ
る調査の重要なエリアである。定められた複雑性は、均質な形態で該複合体を単
離することにしばしば関連し、これらの天然発生複合体からの完全な炭水化物の
回収は困難であり、合成アプローチの適合可能性が明らかに認められる（グリコ
シル化の最近の論文として、Paulsen, H.; Angew, Chemie Int. Ed. Engl. 1982
, 21, 155; Schmidt, R.R., Angew, Chemie Int. Ed. Engl. 1986, 25, 212; Sc
hmidt, R.R., Comprehensive Organic Synthesis, Vol.6, Chapter 1(2), Perga
mon Press, Oxford, 1991; Schmidt, R.R., Carbohydrates, Synthetic Methods
and Applications in Medicinal Chemistry, Part I, Chepter 4, VCH Publish
ers, Weinheim, New York, 1992を参照。グリコシド合成におけるグリコシルド ナーとしてのグリカールの使用については、Lemieux, R.U., Can. J. Chem., 19
64,42,1417; Lemieux, R.U., Fraiser-Reid, B., Can. J. Chem., 1965,43,1460
; Lemieux, R.U., Morgan, A.R., Can. J. Chem., 1965,43, 2190; Thiem, J.ら
, Synthesis 1978,696; Thiem, J. Ossowski, P., Carbohydr. Chem.,1984, 3,
287; Thiem, J.ら, Liebigs Ann. Chem., 1986, 1044; Thiem, J. in Trends in
Synthetic Carbohydrate Chemistry, Horto, D.ら, eds., ACS Symposium Seri
es No. 386, American Chemical Society, Washington, D.C.,1989, Chapter 8.
)を参照。
【０００４】 糖タンパク質と糖脂質の両方に含まれる血液型群物質の炭水化物ドメインは、
赤血球、上皮細胞及び各種の分泌において分布している。これらの系に関しての
より以前の焦点は、血液型群特異性の測定におけるそのある種の役割に集中して
いた。R.R. Race; R. Sanger, Bloos Groups in Man, 6th ed., Blackwell, Oxf
ord, 1975。しかしながら、そのような測定は、細胞接着及び結合現象において 広く関連されることが認識される。（例えば、M.L. Phillipsら, Science 1990,
250, 1130を参照）。さらに、複合化形態の血液型群物質に関する相対的効果は
、各種の腫瘍の開始のためのマーカーとして見出された。K.O. Lloyd, Am. J. C
linical Path., 1987, 87, 129; K.O. Lloyd, Cancer Biol., 1991, 2, 421。炭
水化物ベースの腫瘍抗原因子は、薬剤デリバリーにおける又は理論上は免疫治療
における供給源として、その診断レベルでの適用性を有する。Toyokuni, T.ら,
J. Am. Chem Soc. 1994, 116, 395; Dranoff, G.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA 1993, 90, 3539; Tao, M-H; Levy, R., Nature 1993, 362, 755; Boon, T.,
Int. J. Cancer 1993, 54, 177; Livingston, P.O., Curr. Opin. Immunol. 199
2, 4, 624; Hakomori, S., Annu. Rev. Immunol. 1984, 2, 103; K. Shigetaら,
J. Biol. Chem. 1987, 262, 1358。
赤血球、上皮細胞及び各種の分泌において分布している。これらの系に関しての
より以前の焦点は、血液型群特異性の測定におけるそのある種の役割に集中して
いた。R.R. Race; R. Sanger, Bloos Groups in Man, 6th ed., Blackwell, Oxf
ord, 1975。しかしながら、そのような測定は、細胞接着及び結合現象において 広く関連されることが認識される。（例えば、M.L. Phillipsら, Science 1990,
250, 1130を参照）。さらに、複合化形態の血液型群物質に関する相対的効果は
、各種の腫瘍の開始のためのマーカーとして見出された。K.O. Lloyd, Am. J. C
linical Path., 1987, 87, 129; K.O. Lloyd, Cancer Biol., 1991, 2, 421。炭
水化物ベースの腫瘍抗原因子は、薬剤デリバリーにおける又は理論上は免疫治療
における供給源として、その診断レベルでの適用性を有する。Toyokuni, T.ら,
J. Am. Chem Soc. 1994, 116, 395; Dranoff, G.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA 1993, 90, 3539; Tao, M-H; Levy, R., Nature 1993, 362, 755; Boon, T.,
Int. J. Cancer 1993, 54, 177; Livingston, P.O., Curr. Opin. Immunol. 199
2, 4, 624; Hakomori, S., Annu. Rev. Immunol. 1984, 2, 103; K. Shigetaら,
J. Biol. Chem. 1987, 262, 1358。
【０００５】 本発明は、糖ペプチド合成のための新規な計画とプロトコルを提供する。その
目的は、相対的に複合体ドメインを高い立体特異性を持って組み立てることがで
きるように、そのような調製をより簡略化することである。複合糖質合成におけ
る主要な前進は、収率の高い度合の達成と、遮断基の操作と関連した負荷の軽減
とを要求する。別な要求は、担体タンパク質又は脂質への複合化の適切な提供に
より炭水化物測定物をデリバリーすることである。Bernstein, M.A.; Hall, L.D
., Carbohydr. Res. 1980, 78, Cl; Lemieux, R.U., Chem. Soc. Rev. 1978, 7,
423; R.U. Lemieuxら, J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4075。これは、合成的に
得られた炭水化物が、臨床的適用のために好適な担体の中に組み込まれるならば
、重要な条件である。
目的は、相対的に複合体ドメインを高い立体特異性を持って組み立てることがで
きるように、そのような調製をより簡略化することである。複合糖質合成におけ
る主要な前進は、収率の高い度合の達成と、遮断基の操作と関連した負荷の軽減
とを要求する。別な要求は、担体タンパク質又は脂質への複合化の適切な提供に
より炭水化物測定物をデリバリーすることである。Bernstein, M.A.; Hall, L.D
., Carbohydr. Res. 1980, 78, Cl; Lemieux, R.U., Chem. Soc. Rev. 1978, 7,
423; R.U. Lemieuxら, J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4075。これは、合成的に
得られた炭水化物が、臨床的適用のために好適な担体の中に組み込まれるならば
、重要な条件である。
【０００６】 癌細胞のために選択される（又は理論上特異的とされる）抗原は、免疫活性化
を促進することにおいて実用的にプローブすることができる。Hakomori, S., Ca
ncer Res., 1985, 45, 2405-2414; Feizi, T., Cancer Surveys 1985, 4, 245-2
69。新規の炭水化物パターンは、細胞表面糖タンパク質として或いは膜-固定化 糖脂質として形質転換した細胞によってしばしば提供される。原則として、抗体
生産を刺激するよう十分に選択された合成複合糖質は、その細胞表面上に均等な
構造型を提供する癌に対する活性免疫性を与えることができる。Dennis, J., Ox
ford Glycostems Glyconews, Second Ed., 1992; Lloyd, K.O., in Specific Im
munotherapy of Cancer with Vaccines, 1993, New York Academy of Sciences,
pp.50-58。治療を成功させるためのチャンスは、標的細胞への抗原の制限を増 すことによって改善する。例えば、そのような特異的抗原の一つは、胸部癌細胞
系ＭＣＦ-７からHakomoriと協力者によって単離され、モノクローナル抗体ＭＢ ｒｌによって免疫的に特徴付けされたグリコスフィンゴ脂質である。Bremer, E.
G.ら, J. Biol. Chem. 1984, 259, 14773-14777; Menard, S.ら, Cancer Res. 1
983, 43, 1295-1300。
を促進することにおいて実用的にプローブすることができる。Hakomori, S., Ca
ncer Res., 1985, 45, 2405-2414; Feizi, T., Cancer Surveys 1985, 4, 245-2
69。新規の炭水化物パターンは、細胞表面糖タンパク質として或いは膜-固定化 糖脂質として形質転換した細胞によってしばしば提供される。原則として、抗体
生産を刺激するよう十分に選択された合成複合糖質は、その細胞表面上に均等な
構造型を提供する癌に対する活性免疫性を与えることができる。Dennis, J., Ox
ford Glycostems Glyconews, Second Ed., 1992; Lloyd, K.O., in Specific Im
munotherapy of Cancer with Vaccines, 1993, New York Academy of Sciences,
pp.50-58。治療を成功させるためのチャンスは、標的細胞への抗原の制限を増 すことによって改善する。例えば、そのような特異的抗原の一つは、胸部癌細胞
系ＭＣＦ-７からHakomoriと協力者によって単離され、モノクローナル抗体ＭＢ ｒｌによって免疫的に特徴付けされたグリコスフィンゴ脂質である。Bremer, E.
G.ら, J. Biol. Chem. 1984, 259, 14773-14777; Menard, S.ら, Cancer Res. 1
983, 43, 1295-1300。
【０００７】 糖タンパク質の関心の急激な高まり（M.J. McPhersonら, eds., PCR A Practi
cal Approach, 1994, Oxford University Press, Oxford, G.M. Blackburn; M.J
. Galt, Eds., Nucleis Acids in Chemistry and Biology, 1990, Oxford Unive
rsity Press, Oxford; A.M.Bray; A.G. Jhingran; R.M. Valero; N.J. Maeji, J
. Org. Chem. 1944, 59, 2197; G. Jung; A.G. Beck-Slckinger, Angew Chem. I
nt. Ed. Engl. 1992, 31, 367; M.A. Gallop; R.W. Barrett; W.J. Dower; S.P.
A. Fodor; E.M. Gordon, J. Med. Chem. 1994, 37, 1233; H.P. Nestler; P.A.
Bartlett; W.C. Still, J. Org. Chem. 1994, 59, 4723; M. Meldal, Curr. Opi
n.Struct. Biol. 1994, 4, 673）は、細胞増殖調整、細胞への病原体の結合を含
む異なった生化学的プロセス（O.P. Bahl, in Glycoconjugates: Composition,
structure, and function, H.J. Allen, E.C. Klsalius, Eds., 1992, Marcel D
ekker, Inc., New York, p.1）、細胞内連絡と転移（A. Kobata, Acc. Chem. Re
s. 1993, 26, 319）におけるその重要性の高められた認識に起因する。糖タンパ
ク質は、細胞分化マーカーとして、およびタンパク質折畳及びタンパク分解に対
する保護を提供することによって可能となる移送における補助として利用される
。G. Opdenakkerら, FASEB J. 1993, 7, 1330。改善された単離技術と構造解明 方法（A, De; K.-H. Khoo, Curr. Opin. Struct. Biol. 1993, 3, 687）は、天 然生成糖タンパク質中の高レベルのミクロ異質性を明らかにしている。R.A. Dwe
kら, Annu. Rev. Biochem. 1993, 62, 65。単一真核生物細胞系は、いずれも一 定のタンパク質配列の多くの糖形態をしばしば生産する。例えば、臨床的に有用
な貧血に対する赤血球刺激剤、エリトロポイエチン（ＥＰＯ）は、チャイニーズ
ハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）において発現した場合、周知の１５タイプよりも
多いオリゴサッカリド鎖でグリコシル化される（Y.C. Lee; R.T. Lee, Eds., Ne
oglycoconjugates; Preparation and Applications, 1994, Academic Press, Lo
ndon）。エリトロポイエチンの有効性は、そのタイプ及びグリコシル化の程度に
大きく依存する（E. Watsonら, Glycobiology, 1994, 4, 227）。
cal Approach, 1994, Oxford University Press, Oxford, G.M. Blackburn; M.J
. Galt, Eds., Nucleis Acids in Chemistry and Biology, 1990, Oxford Unive
rsity Press, Oxford; A.M.Bray; A.G. Jhingran; R.M. Valero; N.J. Maeji, J
. Org. Chem. 1944, 59, 2197; G. Jung; A.G. Beck-Slckinger, Angew Chem. I
nt. Ed. Engl. 1992, 31, 367; M.A. Gallop; R.W. Barrett; W.J. Dower; S.P.
A. Fodor; E.M. Gordon, J. Med. Chem. 1994, 37, 1233; H.P. Nestler; P.A.
Bartlett; W.C. Still, J. Org. Chem. 1994, 59, 4723; M. Meldal, Curr. Opi
n.Struct. Biol. 1994, 4, 673）は、細胞増殖調整、細胞への病原体の結合を含
む異なった生化学的プロセス（O.P. Bahl, in Glycoconjugates: Composition,
structure, and function, H.J. Allen, E.C. Klsalius, Eds., 1992, Marcel D
ekker, Inc., New York, p.1）、細胞内連絡と転移（A. Kobata, Acc. Chem. Re
s. 1993, 26, 319）におけるその重要性の高められた認識に起因する。糖タンパ
ク質は、細胞分化マーカーとして、およびタンパク質折畳及びタンパク分解に対
する保護を提供することによって可能となる移送における補助として利用される
。G. Opdenakkerら, FASEB J. 1993, 7, 1330。改善された単離技術と構造解明 方法（A, De; K.-H. Khoo, Curr. Opin. Struct. Biol. 1993, 3, 687）は、天 然生成糖タンパク質中の高レベルのミクロ異質性を明らかにしている。R.A. Dwe
kら, Annu. Rev. Biochem. 1993, 62, 65。単一真核生物細胞系は、いずれも一 定のタンパク質配列の多くの糖形態をしばしば生産する。例えば、臨床的に有用
な貧血に対する赤血球刺激剤、エリトロポイエチン（ＥＰＯ）は、チャイニーズ
ハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）において発現した場合、周知の１５タイプよりも
多いオリゴサッカリド鎖でグリコシル化される（Y.C. Lee; R.T. Lee, Eds., Ne
oglycoconjugates; Preparation and Applications, 1994, Academic Press, Lo
ndon）。エリトロポイエチンの有効性は、そのタイプ及びグリコシル化の程度に
大きく依存する（E. Watsonら, Glycobiology, 1994, 4, 227）。
【０００８】 特有の糖タンパク質オリゴサッカリド鎖の生物学的関連性の証明は、存在物を
純化するための手段を必要とし、従って単離によってのみ得られる。糖タンパク
質の異質性は、特に労働集約型のこのプロセスを与える。しかしながら、特有の
細胞系は、構造的活性研究のためのより均質な糖タンパク質を生産するために選
択することができる、米国特許第5,272,070号。しかしながら、天然供給源から の単離の問題は、困難なままである。
純化するための手段を必要とし、従って単離によってのみ得られる。糖タンパク
質の異質性は、特に労働集約型のこのプロセスを与える。しかしながら、特有の
細胞系は、構造的活性研究のためのより均質な糖タンパク質を生産するために選
択することができる、米国特許第5,272,070号。しかしながら、天然供給源から の単離の問題は、困難なままである。
【０００９】 受容体は通常、一定のマクロ分子複合糖質の小さな分画でのみ認識される。そ
の結果として、より小さいが定義の明確な推定上の糖ペプチドリガンドの合成は
、臨界構造情報の供給源と同じく単離との競合を明らかにすることができる（Y.
C. Lee; R.T. Lee, Eds., 上掲）。
の結果として、より小さいが定義の明確な推定上の糖ペプチドリガンドの合成は
、臨界構造情報の供給源と同じく単離との競合を明らかにすることができる（Y.
C. Lee; R.T. Lee, Eds., 上掲）。
【００１０】 全体的に合成によって製造された複合糖質は、ネズミの免疫系においてホルモ
ン応答の流動化を誘導することが知られる。Ragupathi, G.ら, Angew. Chem. In
t. Ed. Engl. 1997, 36, 125; Toyokuni, T.; Singhal, A.K., Chem. Soc. Rev.
1995, 24, 231; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1381。それ自身が大
部分の糖脂質及び炭水化物とは反対に、糖タンパク質は、主要な組織適合性複合
体（ＭＨＣ）に結合すること、及び好ましいケースにおいてＴ細胞を刺激するこ
とが知られる。Deck, B.ら, J. Immunology 1995, 1074; Haurum, J.S.ら, J. E
xp. Med. 1994, 180, 739; Sieling, P.A.ら, Science 1995, 269, 227（ＣＤ１
-制限微生物糖脂質のＴ細胞認識を示す）。刺激されたＴ細胞特性は、糖ペプチ ドの炭水化物部分を特異的に認識するレセプターを発現する。本発明は、ペプチ
ド接合体の使用によって炭水化物の免疫原性を増大するための手段を示す。
ン応答の流動化を誘導することが知られる。Ragupathi, G.ら, Angew. Chem. In
t. Ed. Engl. 1997, 36, 125; Toyokuni, T.; Singhal, A.K., Chem. Soc. Rev.
1995, 24, 231; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1381。それ自身が大
部分の糖脂質及び炭水化物とは反対に、糖タンパク質は、主要な組織適合性複合
体（ＭＨＣ）に結合すること、及び好ましいケースにおいてＴ細胞を刺激するこ
とが知られる。Deck, B.ら, J. Immunology 1995, 1074; Haurum, J.S.ら, J. E
xp. Med. 1994, 180, 739; Sieling, P.A.ら, Science 1995, 269, 227（ＣＤ１
-制限微生物糖脂質のＴ細胞認識を示す）。刺激されたＴ細胞特性は、糖ペプチ ドの炭水化物部分を特異的に認識するレセプターを発現する。本発明は、ペプチ
ド接合体の使用によって炭水化物の免疫原性を増大するための手段を示す。
【００１１】 糖ペプチドと糖タンパク質を含む、化学的に均質な複合糖質の調製は、高度な
重要性のチャレンジを構成する。Bill, R.M.; Flitsch, S.L.; Chem. & Biol. 1
996, 3, 145。これらのゴールに到達するための確立されたクローニングアプロ ーチの進展は、積極的に押し進められている。各種の発現系（細菌、酵母及び細
胞系を含む）は、この終点に向かうアプローチを提供するが、しかし、上述した
通り、異種の糖タンパク質を生産する。Jenkins, N.ら, Nature Biotec. 1996,
14, 975。化学合成は、このように均一な形態でそのような二-ドメイン構築物へ
の好適な方法を示す。さらに、合成は、ペプチド鎖の何れかの望ましい部分に選
択した糖形態が組み込まれる構築物の構築を許す。
重要性のチャレンジを構成する。Bill, R.M.; Flitsch, S.L.; Chem. & Biol. 1
996, 3, 145。これらのゴールに到達するための確立されたクローニングアプロ ーチの進展は、積極的に押し進められている。各種の発現系（細菌、酵母及び細
胞系を含む）は、この終点に向かうアプローチを提供するが、しかし、上述した
通り、異種の糖タンパク質を生産する。Jenkins, N.ら, Nature Biotec. 1996,
14, 975。化学合成は、このように均一な形態でそのような二-ドメイン構築物へ
の好適な方法を示す。さらに、合成は、ペプチド鎖の何れかの望ましい部分に選
択した糖形態が組み込まれる構築物の構築を許す。
【００１２】 本発明の前には、Kunzらによって提唱された糖ペプチド合成の方法は、溶液と
固相の両方で均一な標的系に近づく合成手段を与えた（M. Meldal, Curr. Opin.
Struct. Biol. 1994, 4, 710; M. Meldal, in Neoglycoconjugates: Preparati
on and Applications,上掲; S.J. Dantshefsky; J.Y. Roberge, in Glycopeptid
es and Related Compounds: Chemical Synthesis, Analysis and Applications,
1995, D.G. Large, C.D. Warren, Eds., Marcel Dekker, New York; S.T. Cohe
n-Anisfeld and P.T. Lansbury, Jr., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 10531;
S.T. Anisfeld; P.T. Lansbury, Jr., Org. Chem, 1990, 55, 5560; D. Vetter ら, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1995, 34, 60-63）。Cohen-Anisfeld Lansbu
ryは、選択した既に利用可能なサッカリドとペプチドとの結合をベースとした収
束溶液(combergent solution)を開示する。S.T. Cohen-Anisfeld; P.T. Lansbur
y, Jr., J. Am. Chem. Soc.,上掲。
固相の両方で均一な標的系に近づく合成手段を与えた（M. Meldal, Curr. Opin.
Struct. Biol. 1994, 4, 710; M. Meldal, in Neoglycoconjugates: Preparati
on and Applications,上掲; S.J. Dantshefsky; J.Y. Roberge, in Glycopeptid
es and Related Compounds: Chemical Synthesis, Analysis and Applications,
1995, D.G. Large, C.D. Warren, Eds., Marcel Dekker, New York; S.T. Cohe
n-Anisfeld and P.T. Lansbury, Jr., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 10531;
S.T. Anisfeld; P.T. Lansbury, Jr., Org. Chem, 1990, 55, 5560; D. Vetter ら, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1995, 34, 60-63）。Cohen-Anisfeld Lansbu
ryは、選択した既に利用可能なサッカリドとペプチドとの結合をベースとした収
束溶液(combergent solution)を開示する。S.T. Cohen-Anisfeld; P.T. Lansbur
y, Jr., J. Am. Chem. Soc.,上掲。
【００１３】 α−Ｏ−結合複合糖質を製造するための幾つかの有効な方法は、本発明の以前
に知られていた。Nakahara, Y.ら, In Synthetic Oligosaccharides, ACS Symp.
Ser. 560, 1994, pp.249-266; Gang, H.G.ら, Adv. Carb. Chem. Biochem. 199
4, 50, 277。類似の全てのアプローチは、モノサッカリド段階でアミノ酸（セリ
ン又はトレオニン）を組み込む。この構築物は、ピースミール方式(piecemeal f
ashion)においてペプチジル及び炭水化物ドメインの同化に続くであろう。Qui,
D.; Koganty, R.R.; Terahedron Lett. 1997, 38, 45。Eloffson, M.ら, Tetrah
edron 1997, 53, 369。Meinjohanns, E.ら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1996, 985。Wang, Z-G.ら, Carbohydr. Res. 1996, 295, 25。Szabo, L.ら, Car
bohydr. Res. 1995, 274, 11。その合成上の問題の範囲は、当該分野で周知であ
るが、しかし僅かな進展が達成されている。本発明は、代替の、簡単且つより集
中的なアプローチを提供する（図２）。
に知られていた。Nakahara, Y.ら, In Synthetic Oligosaccharides, ACS Symp.
Ser. 560, 1994, pp.249-266; Gang, H.G.ら, Adv. Carb. Chem. Biochem. 199
4, 50, 277。類似の全てのアプローチは、モノサッカリド段階でアミノ酸（セリ
ン又はトレオニン）を組み込む。この構築物は、ピースミール方式(piecemeal f
ashion)においてペプチジル及び炭水化物ドメインの同化に続くであろう。Qui,
D.; Koganty, R.R.; Terahedron Lett. 1997, 38, 45。Eloffson, M.ら, Tetrah
edron 1997, 53, 369。Meinjohanns, E.ら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1996, 985。Wang, Z-G.ら, Carbohydr. Res. 1996, 295, 25。Szabo, L.ら, Car
bohydr. Res. 1995, 274, 11。その合成上の問題の範囲は、当該分野で周知であ
るが、しかし僅かな進展が達成されている。本発明は、代替の、簡単且つより集
中的なアプローチを提供する（図２）。
【００１４】 Toyokuniら, J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 395は、Ｔｎ-発現糖タンパク
質に対する免疫応答を引き出すことにおいて有効性を有しているＴｎ抗原リポペ
プチド複合体を含む合成ワクチンを製造している。しかしながら、本発明者らの
研究の以前には、前立腺癌細胞のセリン残基よりむしろトレオニンを経て結合し
たＴｎクラスターを含む糖タンパク質を提供することは、予測されていなかった
。従って、本発明は、予期し得なかった増強した抗癌有効性を有するワクチンを
提供する。
質に対する免疫応答を引き出すことにおいて有効性を有しているＴｎ抗原リポペ
プチド複合体を含む合成ワクチンを製造している。しかしながら、本発明者らの
研究の以前には、前立腺癌細胞のセリン残基よりむしろトレオニンを経て結合し
たＴｎクラスターを含む糖タンパク質を提供することは、予測されていなかった
。従って、本発明は、予期し得なかった増強した抗癌有効性を有するワクチンを
提供する。
【００１５】
従って、本発明の目的の一つは、抗癌治療として有用である糖ペプチドと関連
化合物を含む新規のα−Ｏ−結合複合糖質を提供することである。 本発明の別な目的は、そのような複合糖質を製造するための合成方法を提供す
ることである。本発明の付加の目的は、本発明の製造方法を経て利用可能な複合
糖質のいずれか、任意に、本発明の製造方法を経て利用可能な複合糖質を、任意
に薬学的担体との組み合わせにおいて含む、癌に罹った患者の治療において有用
な組成物を提供することである。 本発明は、ヒトにおいて免疫活性化を促進することができる完全に合成した炭
水化物を提供することもまた意図する。 本発明のさらなる目的は、本発明の製造方法を経て利用可能である複合糖質の
いずれかを、任意に薬学的担体と組み合わせて用いる、癌に罹った患者を治療す
るための方法を提供することである。
化合物を含む新規のα−Ｏ−結合複合糖質を提供することである。 本発明の別な目的は、そのような複合糖質を製造するための合成方法を提供す
ることである。本発明の付加の目的は、本発明の製造方法を経て利用可能な複合
糖質のいずれか、任意に、本発明の製造方法を経て利用可能な複合糖質を、任意
に薬学的担体との組み合わせにおいて含む、癌に罹った患者の治療において有用
な組成物を提供することである。 本発明は、ヒトにおいて免疫活性化を促進することができる完全に合成した炭
水化物を提供することもまた意図する。 本発明のさらなる目的は、本発明の製造方法を経て利用可能である複合糖質の
いずれかを、任意に薬学的担体と組み合わせて用いる、癌に罹った患者を治療す
るための方法を提供することである。
【００１６】
本発明は、癌の予防および治療において有用な、α−Ｏ−結合複合糖質を提供
する。 本発明は、構造式： Ａ−Ｂm−Ｃn−Ｄp−Ｅq−Ｆ 〔式中、ｍ，ｎ，ｐおよびｑは、ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑ≦６となるような０，１，２又
は３であり；Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦは、独自にアミノアシル又はヒドロキ
シアシル残基であり、ＡはＮ−又はＯ−末端であり且つＡがアミノアシル又は遊
離ヒドロキシルである場合、Ａがヒドロキシルアシルであるか、又はＡがアルキ
ル化、アリール化又はアシル化される場合、有利アミノ又はアンモニウム形態で
あり；Ｆは遊離カルボン酸，第１カルボキシアミド，モノ−又はジアリールカル
ボキシアミド，直鎖又は分枝鎖（カルボキシ）アルキルカルボキシアミド，直鎖
又は分枝鎖（アルコキシカルボニル）アルキル−カルボキシアミド，直鎖又は分
枝鎖（カルボキシ）アリールアルキルカルボキシアミド，直鎖又は分枝鎖（アル
コキシカルボニル）アルキルカルボキシアミド、２から約２０のヒドロキシアシ
ル残基を含むオリゴエステルフラグメント，２から約２０までのアミノアシル残
基を含むペプチドフラグメント，又は直鎖又は分枝鎖アルキル又はアリールカル
ボン酸エステルであり；上記アミノアシル又はヒドロキシアシル残基の１から約
５までは、構造式：
する。 本発明は、構造式： Ａ−Ｂm−Ｃn−Ｄp−Ｅq−Ｆ 〔式中、ｍ，ｎ，ｐおよびｑは、ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑ≦６となるような０，１，２又
は３であり；Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦは、独自にアミノアシル又はヒドロキ
シアシル残基であり、ＡはＮ−又はＯ−末端であり且つＡがアミノアシル又は遊
離ヒドロキシルである場合、Ａがヒドロキシルアシルであるか、又はＡがアルキ
ル化、アリール化又はアシル化される場合、有利アミノ又はアンモニウム形態で
あり；Ｆは遊離カルボン酸，第１カルボキシアミド，モノ−又はジアリールカル
ボキシアミド，直鎖又は分枝鎖（カルボキシ）アルキルカルボキシアミド，直鎖
又は分枝鎖（アルコキシカルボニル）アルキル−カルボキシアミド，直鎖又は分
枝鎖（カルボキシ）アリールアルキルカルボキシアミド，直鎖又は分枝鎖（アル
コキシカルボニル）アルキルカルボキシアミド、２から約２０のヒドロキシアシ
ル残基を含むオリゴエステルフラグメント，２から約２０までのアミノアシル残
基を含むペプチドフラグメント，又は直鎖又は分枝鎖アルキル又はアリールカル
ボン酸エステルであり；上記アミノアシル又はヒドロキシアシル残基の１から約
５までは、構造式：
【化３７】 ｛式中、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉ，ｘ，ｙ及びｚは、独自に０，１
，２又は３であり；炭水化物ドメインは、ＯＨ，ＣＯＯＨ及びＮＨ3からなる群 から選択される側鎖置換基の置換によってそれぞれアミノアシル又はヒドロキシ
アシルに結合され；Ｒ0は、水素、直鎖又は分枝鎖低級アルキル、アシル、アリ ールアルキル又はアリール基であり；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8 及びＲ9は、独自に水素，ＯＨ，ＯＲi，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,Ｆ，ＣＨ2ＯＨ，Ｃ
Ｈ2ＯＲi，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）
ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル，アリール
アルキル又はアリール基であり；Ｒiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii、又は置換 又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル、アリールアルキル又はアリール基又は構
造式：
，２又は３であり；炭水化物ドメインは、ＯＨ，ＣＯＯＨ及びＮＨ3からなる群 から選択される側鎖置換基の置換によってそれぞれアミノアシル又はヒドロキシ
アシルに結合され；Ｒ0は、水素、直鎖又は分枝鎖低級アルキル、アシル、アリ ールアルキル又はアリール基であり；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8 及びＲ9は、独自に水素，ＯＨ，ＯＲi，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,Ｆ，ＣＨ2ＯＨ，Ｃ
Ｈ2ＯＲi，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）
ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル，アリール
アルキル又はアリール基であり；Ｒiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii、又は置換 又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル、アリールアルキル又はアリール基又は構
造式：
【化３８】 （式中、ＹとＺは、独自にＮＨ又はＯであり；ｋ，ｌ，ｒ，ｓ，ｔ，ｕ，ｖ及び
ｗは、それぞれ独自に０，１又は２であり；Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及び
Ｒ15は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲiii，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲiii，Ｆ，Ｃ Ｈ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲiii，又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，（モ ノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシ
アルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル，アリールアルキル又
はアリール基であり；Ｒ16は，水素，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，置
換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル又はアリール基であり；Ｒiiiは、水素 ，ＣＨＯ，ＣＯＯＲiv，又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，アリー
ルアルキル，又はアリール基であり；及びＲiiとＲivは、それぞれ独自にＨ，又
は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，アリールアルキル又はアリール基
である）を有するサッカリド部分である｝を有する炭水化物ドメインによって置
換される〕 を有する複合糖質を提供する。
ｗは、それぞれ独自に０，１又は２であり；Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及び
Ｒ15は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲiii，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲiii，Ｆ，Ｃ Ｈ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲiii，又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，（モ ノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシ
アルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル，アリールアルキル又
はアリール基であり；Ｒ16は，水素，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，置
換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル又はアリール基であり；Ｒiiiは、水素 ，ＣＨＯ，ＣＯＯＲiv，又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，アリー
ルアルキル，又はアリール基であり；及びＲiiとＲivは、それぞれ独自にＨ，又
は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，アリールアルキル又はアリール基
である）を有するサッカリド部分である｝を有する炭水化物ドメインによって置
換される〕 を有する複合糖質を提供する。
【００１７】 ある実施態様において、本発明は、上記に示した通りであり、少なくとも１つ
の炭水化物ドメインが細胞表面エピトープのオリゴサッカリド構造を有する複合
糖質を提供する。特有な実施態様において、本発明は、エピトープがＬｅa，Ｌ ｅb，Ｌｅk，又はＬｅyである複合糖質を提供する。別の特有な実施態様におい て、本発明は、エピトープが、ＭＢｒ１，端切り(truncated)ＭＢｒ１ペンタサ ッカリド又は端切りＭＢｒ１テトラサッカリドである複合糖質を提供する。
の炭水化物ドメインが細胞表面エピトープのオリゴサッカリド構造を有する複合
糖質を提供する。特有な実施態様において、本発明は、エピトープがＬｅa，Ｌ ｅb，Ｌｅk，又はＬｅyである複合糖質を提供する。別の特有な実施態様におい て、本発明は、エピトープが、ＭＢｒ１，端切り(truncated)ＭＢｒ１ペンタサ ッカリド又は端切りＭＢｒ１テトラサッカリドである複合糖質を提供する。
【００１８】 別な実施態様において、本発明は、アミノアシル残基が天然発生アミノ酸から
得られる複合糖質を提供する。別な実施態様において、本発明は、少なくとも１
つのアミノアシル残基が、式：−ＮＨ−Ａｒ−ＣＯ-を有する複合糖質を提供す る。特有の実施態様において、Ａｒ部分はｐ−フェニレンである。
得られる複合糖質を提供する。別な実施態様において、本発明は、少なくとも１
つのアミノアシル残基が、式：−ＮＨ−Ａｒ−ＣＯ-を有する複合糖質を提供す る。特有の実施態様において、Ａｒ部分はｐ−フェニレンである。
【００１９】 別な実施態様において、本発明は、少なくとも１つのアミノアシル又はヒドロ
キシアシル残基が、構造式：
キシアシル残基が、構造式：
【化３９】 （式中、Ｍ，Ｎ及びＰは、独自に０，１又は２であり；ＸはＮＨ又はＯであり；
ＹはＯＨ，ＮＨ又はＣＯＯＨであり；及びＲ’とＲ''は独自に水素、直鎖又は分
枝鎖アルキル又はアリールである）の構造を有する複合糖質を提供する。特有な
実施態様において、炭水化物に結合したアミノアシル残基は、セリン又はトレオ
ニンである。
ＹはＯＨ，ＮＨ又はＣＯＯＨであり；及びＲ’とＲ''は独自に水素、直鎖又は分
枝鎖アルキル又はアリールである）の構造を有する複合糖質を提供する。特有な
実施態様において、炭水化物に結合したアミノアシル残基は、セリン又はトレオ
ニンである。
【００２０】 別な実施態様において、本発明は、１つ以上のＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6 ，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15が、１ＲＳ，２ＲＳ ，３−トリヒドロキシプロピルである複合糖質を提供する。
【００２１】 本発明は、上述した複合糖質と、薬学的に適合する担体とを含む、癌を治療す
るための薬学組成物もまた提供する。
るための薬学組成物もまた提供する。
【００２２】 本発明はさらに、治療的有効量の上述した複合糖質と、薬学的に適合する担体
とを、患者に投与することを含む、癌に罹った患者において癌を治療するための
方法を提供する。該治療方法は、その癌が充実性腫瘍(solid tumor)又は上皮癌 である場合に有効である。
とを、患者に投与することを含む、癌に罹った患者において癌を治療するための
方法を提供する。該治療方法は、その癌が充実性腫瘍(solid tumor)又は上皮癌 である場合に有効である。
【００２３】 本発明は、構造式：
【化４０】 （式中、Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲ i ，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,Ｆ，Ｎ3，ＣＨ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲi，置換又は未置換の直
鎖又は分枝鎖アルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ- ，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル，アリールアルキル又はアリール基であ り；Ｒiは、Ｈ，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii、又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖ア ルキル、アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ2は、水素、直鎖又は分枝 鎖アルキル，アシル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ8は、水素， ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル又はアリール基であり；Ｒiiは、置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，
アリールアルキル又はアリール基であり；及びＸはハライド、トリハロアセトア
ミダート，アルキル又はアリールスルフィド又はジアルキルホスファイトである
）を有するトリサッカリドもまた提供する。好ましい実施態様において、本発明
は、Ｘがトリエチルホスファイトである上述したトリサッカリドを提供する。本
発明はさらに、Ｒ7が、１ＲＳ，２ＲＳ，３−トリヒドロキシプロピル又は１Ｒ Ｓ，２ＲＳ，３−トリアセトキシプロピルである該トリサッカリドを提供する。
加えて、本発明は、Ｒ8がＣＯＯＨである該トリサッカリドを提供する。
鎖又は分枝鎖アルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ- ，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル，アリールアルキル又はアリール基であ り；Ｒiは、Ｈ，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii、又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖ア ルキル、アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ2は、水素、直鎖又は分枝 鎖アルキル，アシル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ8は、水素， ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル又はアリール基であり；Ｒiiは、置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，
アリールアルキル又はアリール基であり；及びＸはハライド、トリハロアセトア
ミダート，アルキル又はアリールスルフィド又はジアルキルホスファイトである
）を有するトリサッカリドもまた提供する。好ましい実施態様において、本発明
は、Ｘがトリエチルホスファイトである上述したトリサッカリドを提供する。本
発明はさらに、Ｒ7が、１ＲＳ，２ＲＳ，３−トリヒドロキシプロピル又は１Ｒ Ｓ，２ＲＳ，３−トリアセトキシプロピルである該トリサッカリドを提供する。
加えて、本発明は、Ｒ8がＣＯＯＨである該トリサッカリドを提供する。
【００２４】 本発明は、構造式：
【化４１】 （式中、Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲ i ，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,Ｆ，Ｎ3，ＣＨ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲi，置換又は未置換の直
鎖又は分枝鎖アルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ- ，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル，アリールアルキル又はアリール基であ り；Ｒiは、Ｈ，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii、又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖ア ルキル、アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ2は、水素、直鎖又は分枝 鎖アルキル，アシル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ8は、水素， ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル又はアリール基であり；Ｒiiは、置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，
アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ0は、塩基-不安定Ｎ-保護基であり ；及びＲ’は水素又は低級アルキル基である） を有するトリサッカリドアミノ酸もまた提供する。各種のＮ-保護基が上述した トリサッカリドアミノ酸の製造において適合可能となるであろう。Ｒ0は、幾つ かの塩基感受性保護基の一つとすることが好ましいが、より好ましくはフルオレ
ニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）とし得る。
鎖又は分枝鎖アルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ- ，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル，アリールアルキル又はアリール基であ り；Ｒiは、Ｈ，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii、又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖ア ルキル、アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ2は、水素、直鎖又は分枝 鎖アルキル，アシル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ8は、水素， ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル又はアリール基であり；Ｒiiは、置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，
アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ0は、塩基-不安定Ｎ-保護基であり ；及びＲ’は水素又は低級アルキル基である） を有するトリサッカリドアミノ酸もまた提供する。各種のＮ-保護基が上述した トリサッカリドアミノ酸の製造において適合可能となるであろう。Ｒ0は、幾つ かの塩基感受性保護基の一つとすることが好ましいが、より好ましくはフルオレ
ニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）とし得る。
【００２５】 本発明は、ヒトの患者において抗体を誘導する方法を提供し、該抗体を誘導す
るために有効なここに開始した複合糖質の一定量を患者に投与することを含み、
該抗体は、ヒト腫瘍細胞に特異的に結合することができる。ある実施態様におい
て、本発明は、該複合糖質が適当な担体タンパク質に結合される、抗体を誘導す
る方法を提供する。特に、担体タンパク質の好ましい実例は、ウシ血清アルブミ
ン、ポリリシン又はＫＬＨを含む。
るために有効なここに開始した複合糖質の一定量を患者に投与することを含み、
該抗体は、ヒト腫瘍細胞に特異的に結合することができる。ある実施態様におい
て、本発明は、該複合糖質が適当な担体タンパク質に結合される、抗体を誘導す
る方法を提供する。特に、担体タンパク質の好ましい実例は、ウシ血清アルブミ
ン、ポリリシン又はＫＬＨを含む。
【００２６】 別な実施態様において、本発明は、免疫学的なアジュバントを共投与すること
を更に含む、抗体を誘導するための方法を意図する。ある実施態様において、該
アジュバントは、細菌又はリポソームである。特に、好ましいアジュバントは、
サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)細胞、カルメット‐ゲラン杆菌又
はＱＳ２１を含む。誘導された抗体は、(2,6)-シアリルＴ抗原，Ｌｅa，Ｌｅb，
Ｌｅk，Ｌｅy，ＧＭ１，ＳＳＥＡ−３及びＭＢｒ１抗体からなる群から典型的に
選択される。抗体を誘導する方法は、患者が臨床的寛解であるか或いは、患者が
外科手術で治療されている場合、制限された切除していない疾患を有するケース
において有用である。
を更に含む、抗体を誘導するための方法を意図する。ある実施態様において、該
アジュバントは、細菌又はリポソームである。特に、好ましいアジュバントは、
サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)細胞、カルメット‐ゲラン杆菌又
はＱＳ２１を含む。誘導された抗体は、(2,6)-シアリルＴ抗原，Ｌｅa，Ｌｅb，
Ｌｅk，Ｌｅy，ＧＭ１，ＳＳＥＡ−３及びＭＢｒ１抗体からなる群から典型的に
選択される。抗体を誘導する方法は、患者が臨床的寛解であるか或いは、患者が
外科手術で治療されている場合、制限された切除していない疾患を有するケース
において有用である。
【００２７】 本発明は、抗体を誘導するために有効な量で上述した複合糖質によって患者を
予防接種することを含む、患者における上皮癌の再発を防止する方法もまた提供
する。この方法の実施において、該複合糖質は、単独で、或いは適当な担体タン
パク質に結合させて使用して良い。該方法において用いられる担体タンパク質の
特有な実例は、ウシ血清アルブミン，ポリリシン又はＫＬＨを含む。ある実施態
様において、上皮癌の再発を防止する本方法は、免疫学的なアジュバントを共投
与する付加の工程を含む。特に、該アジュバントは、細菌又はリポソームである
。好ましいアジュバントは、サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)細胞
、カルメット‐ゲラン杆菌又はＱＳ２１を含む。該方法によって誘導された抗体
は、(2,6)-シアリルＴ抗原，Ｌｅa，Ｌｅb，Ｌｅk，Ｌｅy，ＧＭ１，ＳＳＥＡ−
３及びＭＢｒ１抗体からなる群から選択される。
予防接種することを含む、患者における上皮癌の再発を防止する方法もまた提供
する。この方法の実施において、該複合糖質は、単独で、或いは適当な担体タン
パク質に結合させて使用して良い。該方法において用いられる担体タンパク質の
特有な実例は、ウシ血清アルブミン，ポリリシン又はＫＬＨを含む。ある実施態
様において、上皮癌の再発を防止する本方法は、免疫学的なアジュバントを共投
与する付加の工程を含む。特に、該アジュバントは、細菌又はリポソームである
。好ましいアジュバントは、サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)細胞
、カルメット‐ゲラン杆菌又はＱＳ２１を含む。該方法によって誘導された抗体
は、(2,6)-シアリルＴ抗原，Ｌｅa，Ｌｅb，Ｌｅk，Ｌｅy，ＧＭ１，ＳＳＥＡ−
３及びＭＢｒ１抗体からなる群から選択される。
【００２８】 本発明は、構造式：
【化４２】 〔式中、Ｘは、Ｏ又はＮＲであり；Ｒは、Ｈ，直鎖又は分枝鎖アルキル又はアシ
ルであり；Ａ，Ｂ及びＣは、独自に直鎖又は分枝鎖アルキル又はアシル，−ＣＯ
−(ＣＨ2)P−ＯＨ又はアリールであり，又は構造式：
ルであり；Ａ，Ｂ及びＣは、独自に直鎖又は分枝鎖アルキル又はアシル，−ＣＯ
−(ＣＨ2)P−ＯＨ又はアリールであり，又は構造式：
【化４３】 ｛式中Ｙは、Ｏ又はＮＲであり；ＤとＥは、構造式−(ＣＨ2)P−ＯＨ又は−ＣＯ
−(ＣＨ2)P−ＯＨであり；ＮとＰは、独自に０と１２の間の整数であり；ＤとＥ
，及びＡ，ＢとＣのいずれかが−ＣＯ−(ＣＨ2)P−ＯＨである場合、Ａ，Ｂ及び
Ｃは、構造式：
−(ＣＨ2)P−ＯＨであり；ＮとＰは、独自に０と１２の間の整数であり；ＤとＥ
，及びＡ，ＢとＣのいずれかが−ＣＯ−(ＣＨ2)P−ＯＨである場合、Ａ，Ｂ及び
Ｃは、構造式：
【化４４】 （式中、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉ，ｘ，ｙ及びｚは、独自に０，１
，２又は３であり；炭水化物ドメインは、末端ＯＨ置換基の置換によってそれぞ
れヒドロキシアシル残基に結合され；Ｒ0は、水素、直鎖又は分枝鎖アルキル、 アシル、アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5， Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は、各々独自に水素，ＯＨ，ＯＲi，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,
Ｆ，ＣＨ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲi，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，（モ ノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシ
アルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒiは、水素，ＣＨＯ，Ｃ ＯＯＲii、又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル、アリールアルキル又
はアリール基又は構造式：
，２又は３であり；炭水化物ドメインは、末端ＯＨ置換基の置換によってそれぞ
れヒドロキシアシル残基に結合され；Ｒ0は、水素、直鎖又は分枝鎖アルキル、 アシル、アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5， Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は、各々独自に水素，ＯＨ，ＯＲi，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,
Ｆ，ＣＨ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲi，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，（モ ノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシ
アルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒiは、水素，ＣＨＯ，Ｃ ＯＯＲii、又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル、アリールアルキル又
はアリール基又は構造式：
【化４５】 （式中、ＹとＺは、独自にＮＨ又はＯであり；ｋ，ｌ，ｒ，ｓ，ｔ，ｕ，ｖ及び
ｗは、それぞれ独自に０，１又は２であり；Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及び
Ｒ15は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲiii，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲiii，Ｆ，Ｃ Ｈ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲiii，又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，（モ ノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシ
アルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ16は，水素，ＣＯＯＨ，
ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル又はアリ
ール基であり；Ｒiiiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲiv，又は置換又は未置換の直 鎖又は分枝鎖アルキル，アリールアルキル，又はアリール基であり；及びＲiiと
Ｒivは、それぞれ独自にＨ，又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，ア
リールアルキル，アリールアルキル又はアリール基である）を有するサッカリド
部分である）を有する炭水化物ドメインによって独自に置換される｝を有する〕
を有する複合糖質をさらに提供する。ある実施態様において、本発明は、上記に
示した通りであり、少なくとも１つの炭水化物ドメインが細胞表面エピトープの
オリゴサッカリド構造を有する複合糖質を提供する。一実施態様において、該エ
ピトープは、Ｌｅa，Ｌｅb，Ｌｅk，又はＬｅyである。別の実施態様において、
該エピトープは、ＭＢｒ１，端切り(truncated)ＭＢｒ１ペンタサッカリド又は 端切りＭＢｒ１テトラサッカリドである。特有の実施態様において、本発明は、
１つ以上のＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12 ，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15が、１ＲＳ，２ＲＳ，３−トリヒドロキシプロピルである
複合糖質を提供する。
ｗは、それぞれ独自に０，１又は２であり；Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及び
Ｒ15は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲiii，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲiii，Ｆ，Ｃ Ｈ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲiii，又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，（モ ノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシ
アルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ16は，水素，ＣＯＯＨ，
ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル又はアリ
ール基であり；Ｒiiiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲiv，又は置換又は未置換の直 鎖又は分枝鎖アルキル，アリールアルキル，又はアリール基であり；及びＲiiと
Ｒivは、それぞれ独自にＨ，又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，ア
リールアルキル，アリールアルキル又はアリール基である）を有するサッカリド
部分である）を有する炭水化物ドメインによって独自に置換される｝を有する〕
を有する複合糖質をさらに提供する。ある実施態様において、本発明は、上記に
示した通りであり、少なくとも１つの炭水化物ドメインが細胞表面エピトープの
オリゴサッカリド構造を有する複合糖質を提供する。一実施態様において、該エ
ピトープは、Ｌｅa，Ｌｅb，Ｌｅk，又はＬｅyである。別の実施態様において、
該エピトープは、ＭＢｒ１，端切り(truncated)ＭＢｒ１ペンタサッカリド又は 端切りＭＢｒ１テトラサッカリドである。特有の実施態様において、本発明は、
１つ以上のＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12 ，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15が、１ＲＳ，２ＲＳ，３−トリヒドロキシプロピルである
複合糖質を提供する。
【００２９】 本発明は、上述した複合糖質と薬学的に適合する担体とを含む、癌を治療する
ための薬学組成物もまた提供する。
ための薬学組成物もまた提供する。
【００３０】 本発明は、上述した複合糖質の治療的に有効な量と薬学的に適合する担体とを
患者に投与することを含む、癌に罹った患者において癌を治療するための方法を
さらに提供する。該方法は、癌が充実性腫瘍又は上皮癌であるケースにおいて有
用である。
患者に投与することを含む、癌に罹った患者において癌を治療するための方法を
さらに提供する。該方法は、癌が充実性腫瘍又は上皮癌であるケースにおいて有
用である。
【００３１】 本発明はまた、コア構造と炭水化物ドメインとを含む複合糖質をも提供し、該
コア構造は：
コア構造は：
【化４６】 〔式中、Ｍは、約２から約５０００までの整数であり；Ｎは、１，２，３又は４
であり；ＡとＢは、直鎖又は分枝鎖アルキル又はアリール基を含む、適当なポリ
マー末端基であり；コア構造は、構造式：
であり；ＡとＢは、直鎖又は分枝鎖アルキル又はアリール基を含む、適当なポリ
マー末端基であり；コア構造は、構造式：
【化４７】 ｛式中、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉ，ｘ，ｙ及びｚは、独自に０，１
，２又は３であり；炭水化物ドメインは、ＯＨ置換基の置換によって該コア構造
に結合され；Ｒ0は、水素、直鎖又は分枝鎖アルキル、アシル、アリールアルキ ル又はアリール基であり；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は 、各々独自に水素，ＯＨ，ＯＲi，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,Ｆ，ＣＨ2ＯＨ，ＣＨ2Ｏ
Ｒi，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）ヒド ロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル，アリールアル
キル又はアリール基であり；Ｒiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii、又は置換又は 未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル、アリールアルキル又はアリール基又は構造式
：
，２又は３であり；炭水化物ドメインは、ＯＨ置換基の置換によって該コア構造
に結合され；Ｒ0は、水素、直鎖又は分枝鎖アルキル、アシル、アリールアルキ ル又はアリール基であり；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8及びＲ9は 、各々独自に水素，ＯＨ，ＯＲi，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,Ｆ，ＣＨ2ＯＨ，ＣＨ2Ｏ
Ｒi，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）ヒド ロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル，アリールアル
キル又はアリール基であり；Ｒiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii、又は置換又は 未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル、アリールアルキル又はアリール基又は構造式
：
【化４８】 （式中、ＹとＺは、独自にＮＨ又はＯであり；ｋ，ｌ，ｒ，ｓ，ｔ，ｕ，ｖ及び
ｗは、それぞれ独自に０，１又は２であり；Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及び
Ｒ15は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲiii，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲiii，Ｆ，Ｃ Ｈ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲiii，又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，（モ ノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシ
アルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ16は，水素，ＣＯＯＨ，
ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル又はアリ
ール基であり；Ｒiiiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲiv，又は置換又は未置換の直 鎖又は分枝鎖アルキル，アリールアルキル，又はアリール基であり；及びＲiiと
Ｒivは、それぞれ独自にＨ，又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，ア
リールアルキル又はアリール基である）を有するサッカリド部分である｝を有す
る炭水化物ドメインによって独自に置換される〕である。
ｗは、それぞれ独自に０，１又は２であり；Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及び
Ｒ15は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲiii，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲiii，Ｆ，Ｃ Ｈ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲiii，又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，（モ ノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシ
アルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ16は，水素，ＣＯＯＨ，
ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル又はアリ
ール基であり；Ｒiiiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲiv，又は置換又は未置換の直 鎖又は分枝鎖アルキル，アリールアルキル，又はアリール基であり；及びＲiiと
Ｒivは、それぞれ独自にＨ，又は置換又は未置換の直鎖又は分枝鎖アルキル，ア
リールアルキル又はアリール基である）を有するサッカリド部分である｝を有す
る炭水化物ドメインによって独自に置換される〕である。
【００３２】 特有な実施態様において、本発明は、細胞表面とタンパク質のムチンファミリ
ーに関連した糖ペプチドを製造する方法を提供する。ムチンは、セリン及びトレ
オニン残基にα−Ｏ−結合した炭水化物のクラスター化した配置を持つ異常なα
−Ｏ−グリコシル化パターンによって特徴付けられる。図１。ムチンは、上皮の
腫瘍（例えば前立腺及び胸部肉腫）の共通のマーカーである。Finn, O.J.ら,Imm
unol. Rev. 1995, 145, 61。
ーに関連した糖ペプチドを製造する方法を提供する。ムチンは、セリン及びトレ
オニン残基にα−Ｏ−結合した炭水化物のクラスター化した配置を持つ異常なα
−Ｏ−グリコシル化パターンによって特徴付けられる。図１。ムチンは、上皮の
腫瘍（例えば前立腺及び胸部肉腫）の共通のマーカーである。Finn, O.J.ら,Imm
unol. Rev. 1995, 145, 61。
【００３３】 (2,6)-シアリルＴ抗原（ＳＴ抗原）は、α−Ｏ−結合糖ペプチドの「グリコフ
ォリンファミリー(glycophorin family)」の実例である（図２）。それは骨髄性
白血病細胞上で選択的に発現される。Fukuda,M.ら, J. Biol. Chem. 1986, 1279
6。Saitoh, O.ら, Cancer Res. 1991, 51, 2854。かくして、特有な実施態様に おいて、本発明は、ＣＤ４３(Leucosialin)糖タンパク質のＮ末端から得られる ペンタペプチド１への合成ルートを提供する。Pallant, A.ら, Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA 1989, 86, 1928。
ォリンファミリー(glycophorin family)」の実例である（図２）。それは骨髄性
白血病細胞上で選択的に発現される。Fukuda,M.ら, J. Biol. Chem. 1986, 1279
6。Saitoh, O.ら, Cancer Res. 1991, 51, 2854。かくして、特有な実施態様に おいて、本発明は、ＣＤ４３(Leucosialin)糖タンパク質のＮ末端から得られる ペンタペプチド１への合成ルートを提供する。Pallant, A.ら, Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA 1989, 86, 1928。
【００３４】 特に、本発明は、ブロックアプローチを経るα−Ｏ−結合(2,6)−５Ｔグリコ シルセリン及びトレオニンの立体選択的な調製を提供する。加えて、本発明は、
そのようなグリコシル単位とクラスター化ＳＴエピトープ(1,20)とを併合するＯ
−結合グリコペプチドを提供する。
そのようなグリコシル単位とクラスター化ＳＴエピトープ(1,20)とを併合するＯ
−結合グリコペプチドを提供する。
【００３５】 広範な炭水化物ドメインが本発明によって意図される。特に言及すべきものは
、次の細胞表面エピトープと抗原から得られる炭水化物ドメインである： MBr1エピトープ：Fucα1-2Galβ1-3GalNAcβ1-3Galα1-4Galβ1-4Glu-Ocer 端切りMBr1エピトープペンタサッカリド：Fucα1-2Galβ1-3GalNAcβ1-3Galα1-
4Galβ1 端切りMBr1エピトープテトラサッカリド：Fucα1-2Galβ1-3GalNAcβ1-3Galα1 SSEA-3抗原：2Galβ1-3GalNAcβ1-3Galα1-4Galβ1 Leyエピトープ：Fucα1-2Galβ1-4(Fucα1-3)GalNAcβ1 GM1エピトープ：Galβ1-3GalNAcβ1-4Galβ1-4(NeuAcα2-3)Glu-Ocer
、次の細胞表面エピトープと抗原から得られる炭水化物ドメインである： MBr1エピトープ：Fucα1-2Galβ1-3GalNAcβ1-3Galα1-4Galβ1-4Glu-Ocer 端切りMBr1エピトープペンタサッカリド：Fucα1-2Galβ1-3GalNAcβ1-3Galα1-
4Galβ1 端切りMBr1エピトープテトラサッカリド：Fucα1-2Galβ1-3GalNAcβ1-3Galα1 SSEA-3抗原：2Galβ1-3GalNAcβ1-3Galα1-4Galβ1 Leyエピトープ：Fucα1-2Galβ1-4(Fucα1-3)GalNAcβ1 GM1エピトープ：Galβ1-3GalNAcβ1-4Galβ1-4(NeuAcα2-3)Glu-Ocer
【００３６】 固相方法論に基づいた炭水化物の製造方法は、参照によりその内容が組み込ま
れる米国特許出願第08/213,053と08/430,355中、及び国際出願PCT/US96/10229中
に開示されている。
れる米国特許出願第08/213,053と08/430,355中、及び国際出願PCT/US96/10229中
に開示されている。
【００３７】 本発明はまた、構造式
【化４９】 〔式中、ｍ，ｎ及びｐは、約８と約２０との間の整数であり；ｑは、約１と約８
との間の整数であり；Ｒv，Ｒw，Ｒx及びＲyは、独自に水素，任意に置換した直
鎖又は分枝鎖低級アルキル又は任意に置換したフェニルであり；ＲA，ＲB及びＲ C は、独自に構造式：
との間の整数であり；Ｒv，Ｒw，Ｒx及びＲyは、独自に水素，任意に置換した直
鎖又は分枝鎖低級アルキル又は任意に置換したフェニルであり；ＲA，ＲB及びＲ C は、独自に構造式：
【化５０】 ｛式中、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉ，ｘ，ｙ及びｚは、独自に０，１
，２又は３であり；Ｒ0は，水素、直鎖又は分枝鎖低級アルキル，アシル，アリ ールアルキル又はアリール基であり；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8 及びＲ9は、独自に水素，ＯＨ，ＯＲ1，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,Ｆ，ＣＨ2ＯＨ，Ｃ
Ｈ2ＯＲi，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル，（モノ-，ジ-又はトリ
）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル，アリー
ルアルキル又はアリール基であり；Ｒiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii、又は任 意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル、アリールアルキル又はアリール基又
は構造式：
，２又は３であり；Ｒ0は，水素、直鎖又は分枝鎖低級アルキル，アシル，アリ ールアルキル又はアリール基であり；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8 及びＲ9は、独自に水素，ＯＨ，ＯＲ1，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,Ｆ，ＣＨ2ＯＨ，Ｃ
Ｈ2ＯＲi，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル，（モノ-，ジ-又はトリ
）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル，アリー
ルアルキル又はアリール基であり；Ｒiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii、又は任 意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル、アリールアルキル又はアリール基又
は構造式：
【化５１】 （式中、ＹとＺは、独自にＮＨ又はＯであり；ｋ，ｌ，ｒ，ｓ，ｔ，ｕ，ｖ及び
ｗは、それぞれ独自に０，１又は２であり；Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及び
Ｒ15は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲiii，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲiii，Ｆ，Ｃ Ｈ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲiii，又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル，（ モノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキ
シアルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ16は，水素，ＣＯＯＨ
，ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル又は
アリール基であり；Ｒiiiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲiv，又は任意に置換した 直鎖又は分枝鎖低級アルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；及びＲ ii とＲivは、それぞれ独自に水素，又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アル
キル，アリールアルキル又はアリール基である）を有するサッカリド部分である
｝を有する炭水化物ドメインである〕 を有する複合糖質を提供する。ある実施態様において、本発明は、Ｒv，Ｒw，Ｒ x 及びＲyがメチルである複合糖質を提供する。
ｗは、それぞれ独自に０，１又は２であり；Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及び
Ｒ15は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲiii，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲiii，Ｆ，Ｃ Ｈ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲiii，又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル，（ モノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキ
シアルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ16は，水素，ＣＯＯＨ
，ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル又は
アリール基であり；Ｒiiiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲiv，又は任意に置換した 直鎖又は分枝鎖低級アルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；及びＲ ii とＲivは、それぞれ独自に水素，又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アル
キル，アリールアルキル又はアリール基である）を有するサッカリド部分である
｝を有する炭水化物ドメインである〕 を有する複合糖質を提供する。ある実施態様において、本発明は、Ｒv，Ｒw，Ｒ x 及びＲyがメチルである複合糖質を提供する。
【００３８】 他の実施態様において、炭水化物ドメインは独自にモノサッカリド又はジサッ
カリドである。一実施態様において、本発明は、ｙとｚが０であり；ｘが１であ
り；Ｒ3がＮＨＡｃである複合糖質を提供する。別な実施態様において、本発明 は、ｈが０であり；ｇとｉが１であり；Ｒ7がＯＨであり；Ｒ0が水素であり；Ｒ 8 がヒドロキシメチルである複合糖質を提供する。更に別の実施態様においては 、ｍ，ｎ及びｐが１４であり；ｑが３である。好ましい実施態様において、それ
ぞれのアミノアシル残基は、Ｌ−配置を有する。
カリドである。一実施態様において、本発明は、ｙとｚが０であり；ｘが１であ
り；Ｒ3がＮＨＡｃである複合糖質を提供する。別な実施態様において、本発明 は、ｈが０であり；ｇとｉが１であり；Ｒ7がＯＨであり；Ｒ0が水素であり；Ｒ 8 がヒドロキシメチルである複合糖質を提供する。更に別の実施態様においては 、ｍ，ｎ及びｐが１４であり；ｑが３である。好ましい実施態様において、それ
ぞれのアミノアシル残基は、Ｌ−配置を有する。
【００３９】 特有な実施例において、複合糖質の炭水化物ドメインは、独自に
【化５２】 である。 別な実施例において、炭水化物ドメインは、独自に
【化５３】 である。 別な実施例において、炭水化物ドメインは、独自に
【化５４】 である。 さらに、炭水化物ドメインは、独自に
【化５５】 である。 また炭水化物ドメインは、独自に
【化５６】 である。 また炭水化物ドメインは、独自に
【化５７】 である。 また、炭水化物ドメインは、独自に
【化５８】 として良い。 また炭水化物ドメインは、独自に
【化５９】 である。
【００４０】 本発明は、構造式：
【化６０】 〔式中、担体はタンパク質であり；架橋剤は該担体の表面アミンとチオールとを
共役することができる架橋試薬から得られる部分であり；ｍ，ｎ及びｐは、約８
と約２０との間の整数であり；ｊとｑは、独自に約１と約８との間の整数であり
；Ｒv，Ｒw，Ｒx及びＲyは、独自に水素，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級ア
ルキル又は任意に置換したフェニルであり；ＲA，ＲB及びＲCは、独自に構造式 ：
共役することができる架橋試薬から得られる部分であり；ｍ，ｎ及びｐは、約８
と約２０との間の整数であり；ｊとｑは、独自に約１と約８との間の整数であり
；Ｒv，Ｒw，Ｒx及びＲyは、独自に水素，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級ア
ルキル又は任意に置換したフェニルであり；ＲA，ＲB及びＲCは、独自に構造式 ：
【化６１】 ｛式中、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉ，ｘ，ｙ及びｚは、独自に０，１
，２又は３であり；Ｒ0は、水素，直鎖又は分枝鎖低級アルキル，アシル，アリ ールアルキル又はアリール基であり；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8 及びＲ9は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲi，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,Ｆ，ＣＨ2 ＯＨ，ＣＨ2ＯＲi，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル，（モノ-，ジ-
又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル
，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii 、又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル、アリールアルキル又はアリ
ール基又は構造式：
，２又は３であり；Ｒ0は、水素，直鎖又は分枝鎖低級アルキル，アシル，アリ ールアルキル又はアリール基であり；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8 及びＲ9は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲi，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,Ｆ，ＣＨ2 ＯＨ，ＣＨ2ＯＲi，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル，（モノ-，ジ-
又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル
，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii 、又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル、アリールアルキル又はアリ
ール基又は構造式：
【化６２】 （式中、ＹとＺは、独自にＮＨ又はＯであり；ｋ，ｌ，ｒ，ｓ，ｔ，ｕ，ｖ及び
ｗは、それぞれ独自に０，１又は２であり；Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及び
Ｒ15は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲiii，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲiii，Ｆ，Ｃ Ｈ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲiii，又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル，（ モノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキ
シアルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ16は，水素，ＣＯＯＨ
，ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル又は
アリール基であり；Ｒiiiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲiv，又は任意に置換した 直鎖又は分枝鎖低級アルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；及びＲ ii とＲivは、それぞれ独自に水素，又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アル
キル，アリールアルキル又はアリール基である）を有するサッカリド部分である
｝を有する炭水化物ドメインである〕 を有する複合糖質を提供する。
ｗは、それぞれ独自に０，１又は２であり；Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及び
Ｒ15は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲiii，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲiii，Ｆ，Ｃ Ｈ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲiii，又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル，（ モノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキ
シアルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ16は，水素，ＣＯＯＨ
，ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル又は
アリール基であり；Ｒiiiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲiv，又は任意に置換した 直鎖又は分枝鎖低級アルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；及びＲ ii とＲivは、それぞれ独自に水素，又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アル
キル，アリールアルキル又はアリール基である）を有するサッカリド部分である
｝を有する炭水化物ドメインである〕 を有する複合糖質を提供する。
【００４１】 ウシ血清アルブミン、ＫＬＨ、及びヒト血清アルブミンを含む、各種のタンパ
ク質が好適なものとして意図される。ブロモ酢酸ＮＨＳエステル，６−（ヨード
アセトアミド）カプロン酸ＮＨＳエステル，マレイミド酢酸ＮＨＳエステル，マ
レイミド安息香酸エステルなどを含む本発明に好適な架橋剤は、当該分野で広く
知られている。一実施態様において、該複合糖質は、構造式：
ク質が好適なものとして意図される。ブロモ酢酸ＮＨＳエステル，６−（ヨード
アセトアミド）カプロン酸ＮＨＳエステル，マレイミド酢酸ＮＨＳエステル，マ
レイミド安息香酸エステルなどを含む本発明に好適な架橋剤は、当該分野で広く
知られている。一実施態様において、該複合糖質は、構造式：
【化６３】 を有する。
【００４２】 一実施態様において、本発明は、Ｒv，Ｒw，Ｒx及びＲyがメチルである複合糖
質を提供する。別な実施態様において、本発明は、炭水化物ドメインが独自にモ
ノサッカリド又はジサッカリドである複合糖質を提供する。別な実施態様におい
て、本発明は、ｙとｚが０であり；ｘが１であり；Ｒ3がＮＨＡｃである複合糖 質を提供する。更なる実施態様において、本発明は、ｈが０であり；ｇとｉが１
であり；Ｒ7がＯＨであり；Ｒ0が水素であり；ｍ，ｎ及びｐが１４であり；ｑが
３であり；Ｒ8がヒドロキシメチルである複合糖質を提供する。
質を提供する。別な実施態様において、本発明は、炭水化物ドメインが独自にモ
ノサッカリド又はジサッカリドである複合糖質を提供する。別な実施態様におい
て、本発明は、ｙとｚが０であり；ｘが１であり；Ｒ3がＮＨＡｃである複合糖 質を提供する。更なる実施態様において、本発明は、ｈが０であり；ｇとｉが１
であり；Ｒ7がＯＨであり；Ｒ0が水素であり；ｍ，ｎ及びｐが１４であり；ｑが
３であり；Ｒ8がヒドロキシメチルである複合糖質を提供する。
【００４３】 ある実施態様において、本発明は、タンパク質がＢＳＡ又はＫＬＨであるとし
て開示された複合糖質を提供する。好ましい実施態様において、該複合糖質のそ
れぞれのアミノアシル残基は、Ｌ−配置を有する。
て開示された複合糖質を提供する。好ましい実施態様において、該複合糖質のそ
れぞれのアミノアシル残基は、Ｌ−配置を有する。
【００４４】 該複合糖質の特有な実施例は、何れかの実施態様において同じであるか又は異
なってよい、次の炭水化物ドメインの何れかを含む。
なってよい、次の炭水化物ドメインの何れかを含む。
【化６４】
【化６５】
【化６６】
【化６７】
【化６８】
【化６９】
【化７０】
【化７１】
【００４５】 本発明は、先に開示した複合糖質と、薬学的に適合する担体とを含む、癌を治
療するための薬学組成物をさらに提供する。
療するための薬学組成物をさらに提供する。
【００４６】 本発明はまた、上述した複合糖質の治療的有効量と、薬学的に適合する担体と
を患者に投与することを含む癌に罹った患者における癌の治療方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、その癌が充実性腫瘍(solid tumor)である方 法を提供する。特に、該方法は、癌が上皮癌である場合に適用可能である。特有
な効果は、前立腺癌への適用である。
を患者に投与することを含む癌に罹った患者における癌の治療方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、その癌が充実性腫瘍(solid tumor)である方 法を提供する。特に、該方法は、癌が上皮癌である場合に適用可能である。特有
な効果は、前立腺癌への適用である。
【００４７】 本発明はまた、ヒトの患者において抗体を誘導する方法を提供し、該抗体はヒ
トの腫瘍細胞に特異的に結合することができ、該抗体を誘導するために先に開示
した複合糖質の相当量を患者に投与することを含む。ある実施態様において、本
発明は、担体タンパク質がウシ血清アルブミン、ポリリシン又はＫＬＨである方
法を提供する。
トの腫瘍細胞に特異的に結合することができ、該抗体を誘導するために先に開示
した複合糖質の相当量を患者に投与することを含む。ある実施態様において、本
発明は、担体タンパク質がウシ血清アルブミン、ポリリシン又はＫＬＨである方
法を提供する。
【００４８】 加えて、本発明は、免疫学的アジュバントを共投与することを更に含む、抗体
誘導方法を提供する。該アジュバントは、好ましくは細菌又はリポソームである
。特に、該アジュバントは、サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)細胞
、カルメット‐ゲラン杆菌又はＱＳ２１である。誘導される抗体は、Ｔｎ，ＳＴ N ，（２，３）ＳＴ，グリコフォリン，３−Ｌｅy，６−Ｌｅy，Ｔ（ＴＦ）及び Ｔ抗体からなる群から選択される。
誘導方法を提供する。該アジュバントは、好ましくは細菌又はリポソームである
。特に、該アジュバントは、サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)細胞
、カルメット‐ゲラン杆菌又はＱＳ２１である。誘導される抗体は、Ｔｎ，ＳＴ N ，（２，３）ＳＴ，グリコフォリン，３−Ｌｅy，６−Ｌｅy，Ｔ（ＴＦ）及び Ｔ抗体からなる群から選択される。
【００４９】 本発明は、患者が、臨床的寛解であるか或いは、患者が外科手術で治療されて
いる場合、制限された切除していない疾患を有する、抗体誘導方法をさらに提供
する。
いる場合、制限された切除していない疾患を有する、抗体誘導方法をさらに提供
する。
【００５０】 本発明は、抗体を誘導するために有効な量で先に開示した複合糖質によって患
者を予防接種することを含む、患者における上皮癌の再発を防止するための方法
もまた提供する。該方法は、担体タンパク質が、ウシ血清アルブミン、ポリリシ
ン又はＫＬＨとして実施して良い。加えて、本発明は、免疫学的アジュバントを
共投与することをさらに含む上皮癌の再発を防止する関連した方法を提供する。
好ましくは、該アジュバントは、細菌又はリポソームである。特に好ましいアジ
ュバントは、サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)細胞、カルメット‐
ゲラン杆菌又はＱＳ２１である。該方法の実施において誘導される抗体は、Ｔｎ
，ＳＴN，（２，３）ＳＴ，グリコフォリン，３−Ｌｅy，６−Ｌｅy，Ｔ（ＴＦ ）及びＴ抗体からなる群から選択される。
者を予防接種することを含む、患者における上皮癌の再発を防止するための方法
もまた提供する。該方法は、担体タンパク質が、ウシ血清アルブミン、ポリリシ
ン又はＫＬＨとして実施して良い。加えて、本発明は、免疫学的アジュバントを
共投与することをさらに含む上皮癌の再発を防止する関連した方法を提供する。
好ましくは、該アジュバントは、細菌又はリポソームである。特に好ましいアジ
ュバントは、サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)細胞、カルメット‐
ゲラン杆菌又はＱＳ２１である。該方法の実施において誘導される抗体は、Ｔｎ
，ＳＴN，（２，３）ＳＴ，グリコフォリン，３−Ｌｅy，６−Ｌｅy，Ｔ（ＴＦ ）及びＴ抗体からなる群から選択される。
【００５１】 本発明はまた、構造式：
【化７２】 （式中、Ｒは、水素，直鎖又は分枝鎖低級アルキル、又は任意に置換したアリー
ルであり；Ｒ1は、ｔ−ブチルオキシカルボニル，フルオレニルメチレンオキシ カルボニル，直鎖又は分枝鎖低級アルキル又はアシル，任意に置換したベンジル
又はアリールであり；Ｒ2は、直鎖又は分枝鎖低級アルキル，又は任意に置換し たベンジル又はアリールであり；及びＲ4は水素，直鎖又は分枝鎖低級アルキル 又はアシル，任意に置換したアリール又はベンジル，又は任意に置換したアリー
ルスルホニルである）を有する保護されたＯ−結合Ｌｅy複合糖質の製造方法で あって、 構造式：
ルであり；Ｒ1は、ｔ−ブチルオキシカルボニル，フルオレニルメチレンオキシ カルボニル，直鎖又は分枝鎖低級アルキル又はアシル，任意に置換したベンジル
又はアリールであり；Ｒ2は、直鎖又は分枝鎖低級アルキル，又は任意に置換し たベンジル又はアリールであり；及びＲ4は水素，直鎖又は分枝鎖低級アルキル 又はアシル，任意に置換したアリール又はベンジル，又は任意に置換したアリー
ルスルホニルである）を有する保護されたＯ−結合Ｌｅy複合糖質の製造方法で あって、 構造式：
【化７３】 （式中、Ｒ3は、直鎖又は分枝鎖低級アルキル又はアリールである）を有するテ トラサッカリドスルフィドと、保護されたＯ−結合Ｌｅy複合糖質を形成するた めに好適な条件下で構造式：
【化７４】 又は
【化７５】 を有するＯ−結合グリコシルアミノアシル成分とを結合することを含む製造方法
を提供する。
を提供する。
【００５２】 本発明の一実施態様において、上述したテトラサッカリドスルフィドは（ａ）
テトラサッカリドハロスルホンアミダートを形成するために好適な条件下で、構
造式：
テトラサッカリドハロスルホンアミダートを形成するために好適な条件下で、構
造式：
【化７６】 を有するテトラサッカリドグリカールをハロスルホンアミド化すること；および
（ｂ）テトラサッカリドスルフィドを形成するために、ハロスルホンアミダート
をメルカプタン及び適当な塩基で処理すること、によって製造して良い。特に、
該方法は、メルカプタンが、直鎖又は分枝鎖低級アルキル又はアリールであり；
塩基が、水素化ナトリウム，水素化リチウム，水素化カリウム，リチウムジエチ
ルアミド，リチウムジイソプロピルアミド，ナトリウムアミド，又はリチウムヘ
キサメチルジシラジドで実施して良い。
（ｂ）テトラサッカリドスルフィドを形成するために、ハロスルホンアミダート
をメルカプタン及び適当な塩基で処理すること、によって製造して良い。特に、
該方法は、メルカプタンが、直鎖又は分枝鎖低級アルキル又はアリールであり；
塩基が、水素化ナトリウム，水素化リチウム，水素化カリウム，リチウムジエチ
ルアミド，リチウムジイソプロピルアミド，ナトリウムアミド，又はリチウムヘ
キサメチルジシラジドで実施して良い。
【００５３】 本発明はまた、開示した方法によって製造したＯ−結合複合糖質も提供する。 特に、本発明は、構造式：
【化７７】 （式中、Ｒ4が、直鎖又は分枝鎖低級アシルであり；Ｒが、水素又は直鎖又は分 枝鎖低級アルキル又はアリールである）を有するＯ−結合糖ペプチドを提供する
。該複合糖質のペプチド部分における変化は、本発明の範囲内である。特有の実
施態様において、本発明は、Ｒ4がアセチルである該Ｏ−結合糖ペプチドを提供 する。
。該複合糖質のペプチド部分における変化は、本発明の範囲内である。特有の実
施態様において、本発明は、Ｒ4がアセチルである該Ｏ−結合糖ペプチドを提供 する。
【００５４】 本発明は、構造式：
【化７８】 （式中、Ｒは、水素，直鎖又は分枝鎖低級アルキル，又は任意に置換したアリー
ルであり；Ｒ1は、ｔ−ブチルオキシカルボニル，フルオレニルメチレンオキシ カルボニル，直鎖又は分枝鎖低級アルキル又はアシル、任意に置換したベンジル
又はアリールであり；およびＲ2は、直鎖又は分枝鎖低級アルキル，又は任意に 置換したベンジル又はアリールである）を有する保護されたＯ−結合Ｌｅy複合 糖質の製造方法であって、 構造式：
ルであり；Ｒ1は、ｔ−ブチルオキシカルボニル，フルオレニルメチレンオキシ カルボニル，直鎖又は分枝鎖低級アルキル又はアシル、任意に置換したベンジル
又はアリールであり；およびＲ2は、直鎖又は分枝鎖低級アルキル，又は任意に 置換したベンジル又はアリールである）を有する保護されたＯ−結合Ｌｅy複合 糖質の製造方法であって、 構造式：
【化７９】 を有するテトラサッカリドアジドイミダートと、保護されたＯ−結合Ｌｅy複合 糖質を形成するために好適な条件下で構造式：
【化８０】 を有するＯ−結合グリコシルアミノアシル成分とを結合することを含む製造方法
を提供する。該テトラサッカリドアジドイミダートは、（ａ）構造式：
を提供する。該テトラサッカリドアジドイミダートは、（ａ）構造式：
【化８１】 を有するテトラサッカリドアジドニトラートを、アジドアルコールを形成するた
めに好適な条件下で処理すること；及び（ｂ）該アジドイミダートを形成するた
めに好適な条件下で該アジドアルコールとイミドアシル化試薬とを反応させるこ
とによって有利に製造される。該テトラサッカリドアジドニトラートは、 （ａ）構造式：
めに好適な条件下で処理すること；及び（ｂ）該アジドイミダートを形成するた
めに好適な条件下で該アジドアルコールとイミドアシル化試薬とを反応させるこ
とによって有利に製造される。該テトラサッカリドアジドニトラートは、 （ａ）構造式：
【化８２】 を有するテトラサッカリドグリカールを適当な条件下で、構造式：
【化８３】 を有するペルアセチル化テトラサッカリドグリカールに変換すること；及び（ｂ
）テトラサッカリドアジドニトラートを形成するために好適な条件下で工程（ａ
）で形成したグリカールをアジドニトロ化すること、によって製造して良い。工
程（ｂ）は、アジ化ナトリウム，アジ化リチウム，アジ化カリウム，アジ化テト
ラメチルアンモニウム及びアジ化テトラエチルアンモニウムからなる群から選択
されるアジド塩の存在中で硝酸セリウムアンモニウムを用いて、有利には行われ
る。
）テトラサッカリドアジドニトラートを形成するために好適な条件下で工程（ａ
）で形成したグリカールをアジドニトロ化すること、によって製造して良い。工
程（ｂ）は、アジ化ナトリウム，アジ化リチウム，アジ化カリウム，アジ化テト
ラメチルアンモニウム及びアジ化テトラエチルアンモニウムからなる群から選択
されるアジド塩の存在中で硝酸セリウムアンモニウムを用いて、有利には行われ
る。
【００５５】 加えて、本発明は上述した通りに製造したＯ−結合複合糖質を提供する。
【００５６】 Ｏ−生成アミノアシル側鎖に共有結合した炭水化物ドメインが一度製造される
と、本発明の複合糖質は、単純ペプチドのための当該分野で周知の両方、液相又
は固相合成プロトコルの何れかを用いて製造できる。他の方法の中で、本発明に
おいて有用な広く用いられる液相ペプチド合成法は、α−アミノ官能基のための
保護基としてＦＭＯＣ（又は関連のカルバメート）；ＦＭＯＣ保護基を除去する
ためのアンモニア、第１級又は第２級アミン（モルホリンのような）及び適当な
有機溶媒中でペプチド又はペプチド誘導体のＣからＮまでの合成のためのカップ
リング剤として置換カルボジイミド（Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシル−又は−ジイ ソプロピルカルボジイミドのような）を用いる。ＮからＣ方向におけるＯ−結合
複合糖質の液相及び固相合成もまた本発明の範囲内である。
と、本発明の複合糖質は、単純ペプチドのための当該分野で周知の両方、液相又
は固相合成プロトコルの何れかを用いて製造できる。他の方法の中で、本発明に
おいて有用な広く用いられる液相ペプチド合成法は、α−アミノ官能基のための
保護基としてＦＭＯＣ（又は関連のカルバメート）；ＦＭＯＣ保護基を除去する
ためのアンモニア、第１級又は第２級アミン（モルホリンのような）及び適当な
有機溶媒中でペプチド又はペプチド誘導体のＣからＮまでの合成のためのカップ
リング剤として置換カルボジイミド（Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシル−又は−ジイ ソプロピルカルボジイミドのような）を用いる。ＮからＣ方向におけるＯ−結合
複合糖質の液相及び固相合成もまた本発明の範囲内である。
【００５７】 固相合成のために、幾つかの異なる樹脂支持体が、当該分野の標準として採用
されている。Merrifieldのオリジナルのクロロメチル化ポリスチレンと並んで、
他のタイプの樹脂は、ベンズヒドリルアミン及びヒドロキシメチル樹脂（Stewar
t, Solid Phase PeptideSynthesis, Pierce Chemical Co., 1984, Rockford, IL
; Piettaら, J. Chem. Soc. D., 1970, 650-651; Oriowskiら, J. Org. Chem.,
1976, 50, 3701-5; Matsuedaら, Peptides, 1981, 2, 45-50;及びTam, J. Org.
Chem., 1985, 50, 5291-8）及び官能化ポリスチレン-グラフト化ポリマー基質か
らなる樹脂（米国特許第5,258,454号）が広く用いられている。これらの固相は 、酸に不安定である（Albericioら, Int. J. Peptide Research, 1987, 30, 206
-216）。本発明の実施において直ちに適用可能な別の酸不安定樹脂は、ＦＭＯＣ
-保護したアミノ酸への複合においてトリアルコキシジ-フェニルメチルエステル
部分を用いる（Rink, Tetrahedron Letters, 1987, 28, 3787-90; 米国特許第4,
859,736号；米国特許第5,004,781号）。該ペプチドは、トリフルオロ酢酸で切断
することによって結局は放出される。酸不安定又は塩基感受性Ｎ−保護基のいず
れかに基づいた、特有な樹脂プロトコルのための本発明の方法の適用は、和合可
能な保護基の選択を含み、さらに当該化学分野における当業者の技量の範囲内で
ある。
されている。Merrifieldのオリジナルのクロロメチル化ポリスチレンと並んで、
他のタイプの樹脂は、ベンズヒドリルアミン及びヒドロキシメチル樹脂（Stewar
t, Solid Phase PeptideSynthesis, Pierce Chemical Co., 1984, Rockford, IL
; Piettaら, J. Chem. Soc. D., 1970, 650-651; Oriowskiら, J. Org. Chem.,
1976, 50, 3701-5; Matsuedaら, Peptides, 1981, 2, 45-50;及びTam, J. Org.
Chem., 1985, 50, 5291-8）及び官能化ポリスチレン-グラフト化ポリマー基質か
らなる樹脂（米国特許第5,258,454号）が広く用いられている。これらの固相は 、酸に不安定である（Albericioら, Int. J. Peptide Research, 1987, 30, 206
-216）。本発明の実施において直ちに適用可能な別の酸不安定樹脂は、ＦＭＯＣ
-保護したアミノ酸への複合においてトリアルコキシジ-フェニルメチルエステル
部分を用いる（Rink, Tetrahedron Letters, 1987, 28, 3787-90; 米国特許第4,
859,736号；米国特許第5,004,781号）。該ペプチドは、トリフルオロ酢酸で切断
することによって結局は放出される。酸不安定又は塩基感受性Ｎ−保護基のいず
れかに基づいた、特有な樹脂プロトコルのための本発明の方法の適用は、和合可
能な保護基の選択を含み、さらに当該化学分野における当業者の技量の範囲内で
ある。
【００５８】 ここで開示した通り製造した複合糖質は、各種形態の癌の治療及び予防におい
て有用である。かくして本発明は、何れかのここに開示したα−Ｏ−結合複合糖
質の治療的有効量を、任意に薬学的に適合する担体との組み合わせにおいて、患
者に投与することを含む、癌に罹った患者において癌を治療する方法を提供する
。該方法は、その癌が充実性腫瘍又は上皮腫瘍、又は白血病である場合に適用し
て良い。特に、該方法は、該癌が胸部癌(breast cancer)であり、相当するエピ トープがＭＢｒ１として良い。
て有用である。かくして本発明は、何れかのここに開示したα−Ｏ−結合複合糖
質の治療的有効量を、任意に薬学的に適合する担体との組み合わせにおいて、患
者に投与することを含む、癌に罹った患者において癌を治療する方法を提供する
。該方法は、その癌が充実性腫瘍又は上皮腫瘍、又は白血病である場合に適用し
て良い。特に、該方法は、該癌が胸部癌(breast cancer)であり、相当するエピ トープがＭＢｒ１として良い。
【００５９】 本発明はまた、有効成分として、上述したα−Ｏ−結合複合糖質のいずれかを
、任意に薬学的に適合する担体との典型的と思われる組み合わせにおいて含む、
癌を治療するための薬学組成物を提供する。本発明の薬学組成物は、他の治療的
有効成分を更に含んで良い。
、任意に薬学的に適合する担体との典型的と思われる組み合わせにおいて含む、
癌を治療するための薬学組成物を提供する。本発明の薬学組成物は、他の治療的
有効成分を更に含んで良い。
【００６０】 本発明はまた、上述した何れかのα−Ｏ−結合複合糖質の治療的な有効量と薬
学的に適合する担体とを患者に投与することを含む、癌に罹った患者において癌
を治療する方法を更に提供する。
学的に適合する担体とを患者に投与することを含む、癌に罹った患者において癌
を治療する方法を更に提供する。
【００６１】 α−Ｏ−結合複合糖質に関連した先に教示した化合物は、インビボ及びインビ
トロの両方で、癌の治療において有用である。後に記すデータの表中に示す通り
、組織培養における癌細胞増殖を抑制する及び腫瘍サイズを減じるこれらの化合
物の能力は、該化合物が、癌に罹った患者において癌を治療し、予防し又は改善
するために有用となることを示すであろう。
トロの両方で、癌の治療において有用である。後に記すデータの表中に示す通り
、組織培養における癌細胞増殖を抑制する及び腫瘍サイズを減じるこれらの化合
物の能力は、該化合物が、癌に罹った患者において癌を治療し、予防し又は改善
するために有用となることを示すであろう。
【００６２】 加えて、ここに開示した方法によって製造した複合糖質は、抗体を各種の上皮
腫瘍と白血病細胞との免疫反応に巻き込むことができるワクチンとしてアジュバ
ント治療において有用な抗原となる。そのようなアジュバント治療は、上皮癌と
白血病の再発の割合を減じ、且つ手術後の生存率を増すことができる。外科的に
治療し、次いで免疫化以前に抗体を欠いた患者において見出した細胞表面分化抗
原から製造したワクチンで治療した患者の臨床試験では、無疾患間隔における高
度に有意な増加を観測し得る。P.O. Livingstonら, J. Clin. Oncol., 1994, 12
, 1036を参照。
腫瘍と白血病細胞との免疫反応に巻き込むことができるワクチンとしてアジュバ
ント治療において有用な抗原となる。そのようなアジュバント治療は、上皮癌と
白血病の再発の割合を減じ、且つ手術後の生存率を増すことができる。外科的に
治療し、次いで免疫化以前に抗体を欠いた患者において見出した細胞表面分化抗
原から製造したワクチンで治療した患者の臨床試験では、無疾患間隔における高
度に有意な増加を観測し得る。P.O. Livingstonら, J. Clin. Oncol., 1994, 12
, 1036を参照。
【００６３】 本発明の化合物の治療的な用量の規模は、治療するべき状態の本質と重篤度及
びその特有な化合物及びその投与ルートによって代わるだろう。一般に、抗癌活
性についての１日当たりの用量は、単一又は複数投与において、０．００１乃至
２５ｍｇ／哺乳動物の体重ｋｇ、好ましくは０．００１乃至１０ｍｇ／ｋｇ、最
も好ましくは０．００１乃至１．０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。例外的なケース
において、それは２５ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与することが必要となるだろう
。
びその特有な化合物及びその投与ルートによって代わるだろう。一般に、抗癌活
性についての１日当たりの用量は、単一又は複数投与において、０．００１乃至
２５ｍｇ／哺乳動物の体重ｋｇ、好ましくは０．００１乃至１０ｍｇ／ｋｇ、最
も好ましくは０．００１乃至１．０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。例外的なケース
において、それは２５ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与することが必要となるだろう
。
【００６４】 投与のいずれの適当なルートも、ここに開示した化合物の有効な用量で、哺乳
動物、特にヒトに供給するために利用できる。例えば、経口、直腸、局所、非経
口、経眼、経肺、経鼻などのルートを利用して良い。投薬形態は、錠剤、トロー
チ、分散物、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾルなどを含む。
動物、特にヒトに供給するために利用できる。例えば、経口、直腸、局所、非経
口、経眼、経肺、経鼻などのルートを利用して良い。投薬形態は、錠剤、トロー
チ、分散物、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾルなどを含む。
【００６５】 組成物は、経口、直腸、局所（経皮デバイス，エアゾル，クリーム，軟膏，ロ
ーション及びダスティングパウダーを含む）、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内
を含む）、経眼（眼の）、経肺（鼻又は頬からの吸収）又は経鼻投与のために好
適な組成物を含む。何れかの規定のケースにおいて最も好ましいルートでも、治
療するべき状態の本質と重篤度及び該有効成分の本質に大きく依存するであろう
。それらは、単位用量形態で利便的に提供して良く、さらに製薬の分野で周知の
方法の何れかによって製造して良い。
ーション及びダスティングパウダーを含む）、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内
を含む）、経眼（眼の）、経肺（鼻又は頬からの吸収）又は経鼻投与のために好
適な組成物を含む。何れかの規定のケースにおいて最も好ましいルートでも、治
療するべき状態の本質と重篤度及び該有効成分の本質に大きく依存するであろう
。それらは、単位用量形態で利便的に提供して良く、さらに製薬の分野で周知の
方法の何れかによって製造して良い。
【００６６】 経口投与形態の製造において、例えば水，グリコール，油，アルコール，香料
，保存料，着色料のような、及び経口液体製剤の場合のような（例えば、懸濁液
、エリキシル及び溶液）；又は粉末、カプセル及び錠剤のような経口固形製剤が
液体経口製剤よりも好ましいケースにおいて、デンプン，糖，微晶質セルロース
，希釈剤，顆粒化剤，潤滑剤，バインダー，崩壊剤などのような担体、いずれの
例外的な薬学媒体も使用し得る。もし望むなら、カプセルは、標準の水性又は非
水性技術によって被覆しても良い。上述した投薬形態に加えて、本発明の化合物
は、制御した放出手段と装置によって投与して良い。
，保存料，着色料のような、及び経口液体製剤の場合のような（例えば、懸濁液
、エリキシル及び溶液）；又は粉末、カプセル及び錠剤のような経口固形製剤が
液体経口製剤よりも好ましいケースにおいて、デンプン，糖，微晶質セルロース
，希釈剤，顆粒化剤，潤滑剤，バインダー，崩壊剤などのような担体、いずれの
例外的な薬学媒体も使用し得る。もし望むなら、カプセルは、標準の水性又は非
水性技術によって被覆しても良い。上述した投薬形態に加えて、本発明の化合物
は、制御した放出手段と装置によって投与して良い。
【００６７】 経口投与のために好適な本発明の薬学組成物は、粉末又は顆粒形態で又は水性
又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として又は水中油型又は油中水型エマルジョ
ンとして、該有効成分の予め決定した量をそれぞれ含むカプセル、カシェ剤又は
錠剤のような分離した単位として製造して良い。そのような組成物は、製薬の分
野で周知の方法のいずれかによって製造して良い。一般に組成物は、該有効成分
と、液状担体、微細に分散した固形担体、又は両方とを均質且つ親密に混合する
こと、次いで、もし望むなら、望まれる形態に該生産物を成形することによって
製造して良い。例えば、錠剤は、任意に１以上の補助成分と共に圧縮又は成型に
よって製造して良い。圧縮した錠剤は、任意にバインダー、潤滑剤、不活性希釈
剤又は界面活性剤又は分散剤を任意に混ぜた粉末又は顆粒のような自由移動形態
中で該活性成分を適当な機器内で圧縮することによって製造して良い。成型錠剤
は、不活性な液状希釈剤で保湿した粉末化合物の混合物を、適当な機械で成型す
ることによって作製して良い。
又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として又は水中油型又は油中水型エマルジョ
ンとして、該有効成分の予め決定した量をそれぞれ含むカプセル、カシェ剤又は
錠剤のような分離した単位として製造して良い。そのような組成物は、製薬の分
野で周知の方法のいずれかによって製造して良い。一般に組成物は、該有効成分
と、液状担体、微細に分散した固形担体、又は両方とを均質且つ親密に混合する
こと、次いで、もし望むなら、望まれる形態に該生産物を成形することによって
製造して良い。例えば、錠剤は、任意に１以上の補助成分と共に圧縮又は成型に
よって製造して良い。圧縮した錠剤は、任意にバインダー、潤滑剤、不活性希釈
剤又は界面活性剤又は分散剤を任意に混ぜた粉末又は顆粒のような自由移動形態
中で該活性成分を適当な機器内で圧縮することによって製造して良い。成型錠剤
は、不活性な液状希釈剤で保湿した粉末化合物の混合物を、適当な機械で成型す
ることによって作製して良い。
【００６８】 本発明は、以下の実験の詳細からより良好に理解されるであろう。しかしなが
ら、当業者であれば、その特有の方法と記載された結果が、特許請求の範囲に記
載した本発明の単なる説明であることを容易に想到するであろう。α−Ｏ−結合
複合糖質を製造するための本発明の方法は、当該分野で周知の各種の代替保護基
の使用を包含することが理解されるであろう。以下の実施例に含まれる開示で用
いたそれらの保護基は、単なる説明である。
ら、当業者であれば、その特有の方法と記載された結果が、特許請求の範囲に記
載した本発明の単なる説明であることを容易に想到するであろう。α−Ｏ−結合
複合糖質を製造するための本発明の方法は、当該分野で周知の各種の代替保護基
の使用を包含することが理解されるであろう。以下の実施例に含まれる開示で用
いたそれらの保護基は、単なる説明である。
【００６９】
実験の詳細：一般的な手法 全ての空気−及び水分−感受性反応は、他に注意書が無ければ、アルゴン雰囲
気下で炎-乾燥済装置中で実行した。空気-感受性液体及び溶液は、シリンジ又は
管(canula)を経て移送した。可能な限り、反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）によってモニターした。総体的な溶媒の除去は、Buchiロータリーエバポレ ーターでのアスピレーター真空下での真空中で実行し、痕跡の溶媒は、0.1-0.5m
mHgで高度真空ポンプによって除去した。
気下で炎-乾燥済装置中で実行した。空気-感受性液体及び溶液は、シリンジ又は
管(canula)を経て移送した。可能な限り、反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）によってモニターした。総体的な溶媒の除去は、Buchiロータリーエバポレ ーターでのアスピレーター真空下での真空中で実行し、痕跡の溶媒は、0.1-0.5m
mHgで高度真空ポンプによって除去した。
【００７０】 融点（ｍｐ）は、融点測定装置（Electrothermal series IA9100 digital mel
ting point apparatus）を用いて柔らかなガラス毛細管中で補正せずに実行した
。赤外吸収（ＩＲ）は、Perkin-Elmer 1600 series Fourier-Transform instrum
entを用いて記録した。試料は、他に注意書が無ければ、ＮａＣｌ板でフィルム 様として調製した。吸収バンドは、波数（ｃｍ1）で報告した。関連のものだけ 、割り振りし得るバンドを報告した。
ting point apparatus）を用いて柔らかなガラス毛細管中で補正せずに実行した
。赤外吸収（ＩＲ）は、Perkin-Elmer 1600 series Fourier-Transform instrum
entを用いて記録した。試料は、他に注意書が無ければ、ＮａＣｌ板でフィルム 様として調製した。吸収バンドは、波数（ｃｍ1）で報告した。関連のものだけ 、割り振りし得るバンドを報告した。
【００７１】 プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚでBruker AMX
-400スペクトロメーターを用いて測定した。化学シフトは、ロック比較（δ=7.2
5ppm）としてＣＨＣｌ3を用いてテトラメチルシラン（ＴＭＳ；δ=0ppm）からの
百万分率（ｐｐｍ）ダウンフィールドで報告される。多様性は通常の形式で略記
した：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝クオーテッ
ト；ｍ＝マルチプレット；ｂ＝広域。炭素核磁気共鳴（13Ｃ ＮＭＲ）スペクト ルは、成分パルス分解(composite pulse decoupling)とともに１００ＭＨｚでBr
uker AMX-400スペクトロメーターを用いて測定した。試料は、1Ｈ ＮＭＲスペク
トルを伴うよう調製し、化学シフトはＴＭＳ(0ppm)に対する相対値で報告し；残
余のＣＨＣｌ3は中間の比較（δ=77.0ppm)として用いた。全ての高解像度質量分
析（ＨＲＭＳ）は、内部標準としてペルフルオロケロセン（ＰＦＫ）によって、
JMS-DX 303HF質量分析装置での電子衝撃イオン化（ＥＩ）によって測定した。低
解像度質量分析（ＭＳ）は、Delsi-Nermag R-10-10質量分析装置で電子衝撃イオ
ン化（ＥＩ）又は指示キャリアガス（アンモニア又はメタン）を用いた化学的イ
オン化（ＣＩ）によって測定した。ガスクロマトグラフィー／質量分析のために
は、DB-5溶融キャピラリーカラム(30m,0.25mm厚）を、キャリアガスとしてのヘ リウムと共に用いた。典型的な条件は、４０℃／分で６０−２５０℃からの温度
プログラムを用いた。
-400スペクトロメーターを用いて測定した。化学シフトは、ロック比較（δ=7.2
5ppm）としてＣＨＣｌ3を用いてテトラメチルシラン（ＴＭＳ；δ=0ppm）からの
百万分率（ｐｐｍ）ダウンフィールドで報告される。多様性は通常の形式で略記
した：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝クオーテッ
ト；ｍ＝マルチプレット；ｂ＝広域。炭素核磁気共鳴（13Ｃ ＮＭＲ）スペクト ルは、成分パルス分解(composite pulse decoupling)とともに１００ＭＨｚでBr
uker AMX-400スペクトロメーターを用いて測定した。試料は、1Ｈ ＮＭＲスペク
トルを伴うよう調製し、化学シフトはＴＭＳ(0ppm)に対する相対値で報告し；残
余のＣＨＣｌ3は中間の比較（δ=77.0ppm)として用いた。全ての高解像度質量分
析（ＨＲＭＳ）は、内部標準としてペルフルオロケロセン（ＰＦＫ）によって、
JMS-DX 303HF質量分析装置での電子衝撃イオン化（ＥＩ）によって測定した。低
解像度質量分析（ＭＳ）は、Delsi-Nermag R-10-10質量分析装置で電子衝撃イオ
ン化（ＥＩ）又は指示キャリアガス（アンモニア又はメタン）を用いた化学的イ
オン化（ＣＩ）によって測定した。ガスクロマトグラフィー／質量分析のために
は、DB-5溶融キャピラリーカラム(30m,0.25mm厚）を、キャリアガスとしてのヘ リウムと共に用いた。典型的な条件は、４０℃／分で６０−２５０℃からの温度
プログラムを用いた。
【００７２】 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、予備被覆したガラス板（シリカゲル６
０，0.25mm厚）を用いて実行した。可視化は、２５４ｎｍ紫外線ランプの照射に
よって、又はアニスアルデヒド染色液（３．５ｍＬ酢酸中９．２ｍＬのｐ−アニ
スアルデヒド、１２．５ｍＬの濃硫酸及び３３８ｍＬの９５％エタノール(EtOH)
）中に浸漬し着色するよう加熱することによって行った。フラッシュカラムクロ
マトグラフィーは、標準プロトコルに従って実行した。
０，0.25mm厚）を用いて実行した。可視化は、２５４ｎｍ紫外線ランプの照射に
よって、又はアニスアルデヒド染色液（３．５ｍＬ酢酸中９．２ｍＬのｐ−アニ
スアルデヒド、１２．５ｍＬの濃硫酸及び３３８ｍＬの９５％エタノール(EtOH)
）中に浸漬し着色するよう加熱することによって行った。フラッシュカラムクロ
マトグラフィーは、標準プロトコルに従って実行した。
【００７３】 他に注意書がない限り、全ての溶媒と試薬は、商業グレードとし、以下に示す
場合を除き、受け入れられたままで用い、溶媒を挿入的に挙げた乾燥方法を用い
てアルゴン下で蒸留した場合；ＣＨ2Ｃｌ2（ＣａＨ2）；ベンゼン（ＣａＨ2）；
ＴＨＦ（Ｎａ／ケチル）；Ｅｔ２Ｏ（Ｎａ／ケチル）；ジイソプロピルアミン（
ＣａＨ2）。
場合を除き、受け入れられたままで用い、溶媒を挿入的に挙げた乾燥方法を用い
てアルゴン下で蒸留した場合；ＣＨ2Ｃｌ2（ＣａＨ2）；ベンゼン（ＣａＨ2）；
ＴＨＦ（Ｎａ／ケチル）；Ｅｔ２Ｏ（Ｎａ／ケチル）；ジイソプロピルアミン（
ＣａＨ2）。
【００７４】 略語 ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＴＩＰＳ トリイソプロピルシリル ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル Ｂｎ ベンジル Ａｃ アセタート ｈｅｘ ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｃｏｌｌ コリジン ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジジラジド ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ ２−ジメチルアミノピリジン ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド Ｍ．Ｓ． モレキュラーシーブ ｒ．ｔ． 室温 ｒ．ｂ． 丸底フラスコ
【００７５】 実施例１ ２，６−ジ−Ｏ−アセチル−３，４−Ｏ−カルボニル−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル−（１−３）−６−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−４−Ｏ−アセチル
−ガラクタール（３）。ガラクタール２（１．９５９ｇ，９．８９ｍｍｏｌ，１
．２ｅｑ）を１００ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、０℃に冷やした。ジメチル
ジオキシラン（アセトン中約０．０６Ｍの２００ｍＬ）の溶液を反応フラスコに
カニューレを経て加えた。１時間撹拌した後、材料は、ＴＬＣによる判断で消費
していた。溶媒をＮ2気流で除去し、粗エポキシドを室温で１時間、真空中で乾 燥した。粗残渣（ＴＬＣにより単独のスポット）を３３ｍＬのＴＨＦ中に取り、
２０ｍＬのＴＨＦ中の６−Ｏ−トリイソプロピル−ガラクタール受容体（２．５
０ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃に冷やし、Ｚｎ
Ｃｌ2（エーテル中１Ｍの溶液の９．８ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温 までゆっくりと昇温させ、そして一晩撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩水(brine)で洗浄し、最後にＭｇＳＯ4で
乾燥した。溶媒の留去後、直接アセチル化した純粋な生成物を得るために、粗材
料をフラッシュクロマトグラフィー（40-45-50-60％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に よって精製した。３．３６ｇを乾燥ＣＨ2Ｃｌ2の５０ｍＬ中に溶かし、トリエチ
ルアミン（１９．２ｍＬ）、触媒量のＤＭＡＰ（約２０ｍｇ）を加え、該溶液を
０℃に冷却した。無水酢酸（９．９ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。該反応物を
室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、規定のグリカール３を得るために
、粗材料をクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけた（３．
３ｇ，７５％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．４２（ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１，グリカール），４．３５（1/2ＡＢ，ｄｄ，Ｊ＝ ６．８Ｈｚ，１１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’ａ），４．２８（1/2ＡＢ，ｄｄ， Ｊ＝６．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’ｂ）。
ノシル−（１−３）−６−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−４−Ｏ−アセチル
−ガラクタール（３）。ガラクタール２（１．９５９ｇ，９．８９ｍｍｏｌ，１
．２ｅｑ）を１００ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、０℃に冷やした。ジメチル
ジオキシラン（アセトン中約０．０６Ｍの２００ｍＬ）の溶液を反応フラスコに
カニューレを経て加えた。１時間撹拌した後、材料は、ＴＬＣによる判断で消費
していた。溶媒をＮ2気流で除去し、粗エポキシドを室温で１時間、真空中で乾 燥した。粗残渣（ＴＬＣにより単独のスポット）を３３ｍＬのＴＨＦ中に取り、
２０ｍＬのＴＨＦ中の６−Ｏ−トリイソプロピル−ガラクタール受容体（２．５
０ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃に冷やし、Ｚｎ
Ｃｌ2（エーテル中１Ｍの溶液の９．８ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温 までゆっくりと昇温させ、そして一晩撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩水(brine)で洗浄し、最後にＭｇＳＯ4で
乾燥した。溶媒の留去後、直接アセチル化した純粋な生成物を得るために、粗材
料をフラッシュクロマトグラフィー（40-45-50-60％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に よって精製した。３．３６ｇを乾燥ＣＨ2Ｃｌ2の５０ｍＬ中に溶かし、トリエチ
ルアミン（１９．２ｍＬ）、触媒量のＤＭＡＰ（約２０ｍｇ）を加え、該溶液を
０℃に冷却した。無水酢酸（９．９ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。該反応物を
室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、規定のグリカール３を得るために
、粗材料をクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけた（３．
３ｇ，７５％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．４２（ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１，グリカール），４．３５（1/2ＡＢ，ｄｄ，Ｊ＝ ６．８Ｈｚ，１１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’ａ），４．２８（1/2ＡＢ，ｄｄ， Ｊ＝６．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’ｂ）。
【００７６】 実施例２ ２，６−ジ−Ｏ−アセチル−３，４−Ｏ−カルボニル−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル−（１−３）−４−Ｏ−アセチル−ガラクタール（４）。 化合物３（１．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を２４ｍＬのＴＨＦに溶かし、０℃
に冷やした。ＴＢＡＦ（５．８ｍＬ，５．８３ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ．）と酢酸
（３３６ｍＬ，２．４ｅｑ．）の混合物を、０℃で該基質に加えた。反応物を５
時間３０℃で撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液により反応停止した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩
水(brine)で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥した。化合物４を得るため に、その粗生成物はクロマトグラフィー（80-85-90％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で
精製した（０．９ｇ，８０％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６
．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１，グリカール），５．３
９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），２．２２（ｓ，３Ｈ，アセタート），２．１６（ｓ，
３Ｈ，アセタート），２．１３（ｓ，３Ｈ，アセタート）。
ノシル−（１−３）−４−Ｏ−アセチル−ガラクタール（４）。 化合物３（１．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を２４ｍＬのＴＨＦに溶かし、０℃
に冷やした。ＴＢＡＦ（５．８ｍＬ，５．８３ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ．）と酢酸
（３３６ｍＬ，２．４ｅｑ．）の混合物を、０℃で該基質に加えた。反応物を５
時間３０℃で撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液により反応停止した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩
水(brine)で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥した。化合物４を得るため に、その粗生成物はクロマトグラフィー（80-85-90％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で
精製した（０．９ｇ，８０％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６
．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１，グリカール），５．３
９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），２．２２（ｓ，３Ｈ，アセタート），２．１６（ｓ，
３Ｈ，アセタート），２．１３（ｓ，３Ｈ，アセタート）。
【００７７】 実施例３ ［(メチル５−アセトアミド-４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５
−ジデオキシ−Ｏ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロナート
)-(2-6)］−(２，６−ジ−Ｏ−アセチル−３，４−Ｏ−カルボニル−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル)−（１−３）−４−Ｏ−アセチル−ガラクタール（６）。炎 で乾燥したフラスコに、乾燥ボックス中（アルゴン雰囲気）でシアリルホスファ
イトドナー５（６９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ．）と受容体４（４０
ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を注入した。その混合物は、０．６ｍＬの乾燥ＴＨ
Ｆに溶かした。０．６ｍＬの乾燥トルエンを加え、沈澱を避けるために−６０℃
までゆっくりと冷やした。トリメチルシリルトリフラート（２．４μＬ，０．１
１ｅｑ．）を加え、その混合物を−４５℃で撹拌した。反応は２時間後に２ｍＬ
の飽和重炭酸ナトリウム溶液で−４５℃で止め（ＴＬＣで完成を判断した）、水
が溶けるまで温め、更にその混合物を過剰の酢酸エチルの中に注いだ。有機相を
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗材料の 1 Ｈ ＮＭＲは、α：β異性体の割合が４：１を表した（６６．４ｍｇ，８４％）
。化合物６を得るために、その混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィー（2-2.5-3-3.5-4％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で分離した（５０ｍｇ，６３％ 収率）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．４２（ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．２９（ｍ，４Ｈ），５．
２６−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ
，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．
８０（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３
．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．０２（ｍ
，７Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），２．
５９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２ｅＮｅｕＮＡｃ），２．
３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２ａｘ ＮｅｕＮＡｃ），２．１６ ，２．１４，２．１３，２．１２，２．０６，２．０３，２．０２（ｓ，７ｘ３
Ｈ，アセタート），１．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＮＨ）；ＦＴＩＲ(neat)２
９５９．２（Ｃ−Ｈ），１８１６．５，１７４５．０（Ｃ＝Ｏ），１６８３．６
，１６６２．４（グリカールＣ＝Ｃ），１３７０．６，１２２６．９，１０３８
．７；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３９Ｈ５１ＮＯ２５Ｋの計算値（Ｍ＋Ｋ）９７２．２
３８６，測定値９７２．２４０７。
−ジデオキシ−Ｏ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロナート
)-(2-6)］−(２，６−ジ−Ｏ−アセチル−３，４−Ｏ−カルボニル−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル)−（１−３）−４−Ｏ−アセチル−ガラクタール（６）。炎 で乾燥したフラスコに、乾燥ボックス中（アルゴン雰囲気）でシアリルホスファ
イトドナー５（６９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ．）と受容体４（４０
ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を注入した。その混合物は、０．６ｍＬの乾燥ＴＨ
Ｆに溶かした。０．６ｍＬの乾燥トルエンを加え、沈澱を避けるために−６０℃
までゆっくりと冷やした。トリメチルシリルトリフラート（２．４μＬ，０．１
１ｅｑ．）を加え、その混合物を−４５℃で撹拌した。反応は２時間後に２ｍＬ
の飽和重炭酸ナトリウム溶液で−４５℃で止め（ＴＬＣで完成を判断した）、水
が溶けるまで温め、更にその混合物を過剰の酢酸エチルの中に注いだ。有機相を
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗材料の 1 Ｈ ＮＭＲは、α：β異性体の割合が４：１を表した（６６．４ｍｇ，８４％）
。化合物６を得るために、その混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィー（2-2.5-3-3.5-4％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で分離した（５０ｍｇ，６３％ 収率）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．４２（ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．２９（ｍ，４Ｈ），５．
２６−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ
，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．
８０（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３
．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．０２（ｍ
，７Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），２．
５９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２ｅＮｅｕＮＡｃ），２．
３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２ａｘ ＮｅｕＮＡｃ），２．１６ ，２．１４，２．１３，２．１２，２．０６，２．０３，２．０２（ｓ，７ｘ３
Ｈ，アセタート），１．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＮＨ）；ＦＴＩＲ(neat)２
９５９．２（Ｃ−Ｈ），１８１６．５，１７４５．０（Ｃ＝Ｏ），１６８３．６
，１６６２．４（グリカールＣ＝Ｃ），１３７０．６，１２２６．９，１０３８
．７；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３９Ｈ５１ＮＯ２５Ｋの計算値（Ｍ＋Ｋ）９７２．２
３８６，測定値９７２．２４０７。
【００７８】 実施例４ アジドニトラート７のα／β混合物。化合物６（３７０ｍｇ，０．３９６ｍｍ
ｏｌ）を２．２ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶かし、その溶液を−２０℃に冷や
した。アジ化ナトリウム（ＮａＮ3，３８．６ｍｇ，０．５９４，１．５ｅｑ． ）と硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ，６５１．３，１．１８８ｍｍｏｌ，３
ｅｑ．）を加え、その混合物を−１５℃で１２時間活発に撹拌した。異質の混合
物を酢酸エチルで希釈し、氷冷した水で２回洗浄し、硫酸アトリウムで乾燥し、
４００ｍｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーでの精製により混
合物７が得られた（２４６ｍｇ，６０％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）６．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１，α−ニトラート）， ３．７９（ｓ，３Ｈ，メチルエステル），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１１．
０，１Ｈ，Ｈ−２），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．８，Ｈ−２ｅｑ Ｎ ｅｕＮＡｃ）；ＦＴＩＲ(neat)２１１７．４（Ｎ３），１７３３．９（Ｃ＝Ｏ）
；ＭＳ（ＥＩ）計算値１０３７．８，測定値１０３８．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｏｌ）を２．２ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶かし、その溶液を−２０℃に冷や
した。アジ化ナトリウム（ＮａＮ3，３８．６ｍｇ，０．５９４，１．５ｅｑ． ）と硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ，６５１．３，１．１８８ｍｍｏｌ，３
ｅｑ．）を加え、その混合物を−１５℃で１２時間活発に撹拌した。異質の混合
物を酢酸エチルで希釈し、氷冷した水で２回洗浄し、硫酸アトリウムで乾燥し、
４００ｍｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーでの精製により混
合物７が得られた（２４６ｍｇ，６０％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）６．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１，α−ニトラート）， ３．７９（ｓ，３Ｈ，メチルエステル），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１１．
０，１Ｈ，Ｈ−２），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．８，Ｈ−２ｅｑ Ｎ ｅｕＮＡｃ）；ＦＴＩＲ(neat)２１１７．４（Ｎ３），１７３３．９（Ｃ＝Ｏ）
；ＭＳ（ＥＩ）計算値１０３７．８，測定値１０３８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】 実施例５ α−アジドブロミド８。０．６ｍＬの乾燥アセトニトリル中の化合物７（１５
０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化リチウム（６２．７ｍｇ，０．７
２５ｍｍｏｌ，下記の）と混合し、暗所中、室温で３時間撹拌した。異種混合物
をジクロロメタンに溶かし、その輸液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を加熱せずに留去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯ
Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ2）の後、α−ブロミド８（１２０ｍｇ，７５％収率）を単離し、
−８０℃でアルゴン雰囲気下に保管した：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）δ ６．５４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝
４．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．
９，Ｈ−２ｅｑ ＮｅｕＮＡｃ），２．２０，２．１５，２．１４，２．１２， ２．０４，２．０２（シングレット，それぞれ３Ｈ，アセタート），１．８７（
ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＮＨ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ３９Ｈ５１Ｎ４ＢｒＯ２５の計算
値１０５５．７，測定値１０５７．４（Ｍ＋Ｈ）。
０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化リチウム（６２．７ｍｇ，０．７
２５ｍｍｏｌ，下記の）と混合し、暗所中、室温で３時間撹拌した。異種混合物
をジクロロメタンに溶かし、その輸液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を加熱せずに留去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯ
Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ2）の後、α−ブロミド８（１２０ｍｇ，７５％収率）を単離し、
−８０℃でアルゴン雰囲気下に保管した：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）δ ６．５４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝
４．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．
９，Ｈ−２ｅｑ ＮｅｕＮＡｃ），２．２０，２．１５，２．１４，２．１２， ２．０４，２．０２（シングレット，それぞれ３Ｈ，アセタート），１．８７（
ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＮＨ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ３９Ｈ５１Ｎ４ＢｒＯ２５の計算
値１０５５．７，測定値１０５７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】 実施例６ アジド−トリクロロアセトアミダート９。化合物７（６００ｍｇ，０．５７８
ｍｍｏｌ）を３．６ｍＬのアセトニトリル中に溶かし、得られた溶液をチオフェ
ノール（１８０μＬ）とジイソプロピルエチルアミド（１００μＬ）で処理した
。１０分後、溶媒を窒素気流中で除去した。粗材料をクロマトグラフィー(2-2.5
-3-3.5％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、４７２ｍｇ（８２％）の中間体ヘミ
アセタールが得られた。この中間体の６０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を２００ｍ
ＬのＣＨ2Ｃｌ2中に取り、トリクロロアセトニトリル（６０μＬ）と６０ｍｇの
炭酸カリウムで処理した。６時間後、該混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、溶液をピ
ペットで取り出し、過剰のＫ2ＣＯ2をＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。溶媒を留去し
た後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ，ＣＨ2Ｃｌ2）
で精製し、９を得た（５３．２ｍｇ，２工程の収率６４％，α／βアノマーの１
：１混合物）。該アノマーは、溶媒系の連続濃度勾配を用いたフラッシュクロマ
トグラフィー（85-90-95-100％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって分離することが
できる。
ｍｍｏｌ）を３．６ｍＬのアセトニトリル中に溶かし、得られた溶液をチオフェ
ノール（１８０μＬ）とジイソプロピルエチルアミド（１００μＬ）で処理した
。１０分後、溶媒を窒素気流中で除去した。粗材料をクロマトグラフィー(2-2.5
-3-3.5％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、４７２ｍｇ（８２％）の中間体ヘミ
アセタールが得られた。この中間体の６０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を２００ｍ
ＬのＣＨ2Ｃｌ2中に取り、トリクロロアセトニトリル（６０μＬ）と６０ｍｇの
炭酸カリウムで処理した。６時間後、該混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、溶液をピ
ペットで取り出し、過剰のＫ2ＣＯ2をＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。溶媒を留去し
た後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ，ＣＨ2Ｃｌ2）
で精製し、９を得た（５３．２ｍｇ，２工程の収率６４％，α／βアノマーの１
：１混合物）。該アノマーは、溶媒系の連続濃度勾配を用いたフラッシュクロマ
トグラフィー（85-90-95-100％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって分離することが
できる。
【００８１】 実施例７ グリコシルブロミド８のＡｇＣｌＯ4-促進グリコシド化によるグリコシル-Ｌ −トレオニン１３の調製。炎で乾燥したフラスコに、乾燥ボックス中で過塩素酸
銀（２７．３ｍｇ，２ｅｑ），１１５ｍｇの４Åモレキュラーシーブ及びＮ−Ｆ
ＭＯＣ−Ｌ−トレオニンベンジルエステル（３７．３ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ
，１．２ｅｑ）を注入した。０．７２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2をそのフラスコに加え、
その混合物を室温で１０分間撹拌した。４６０μＬのＣＨ2Ｃｌ2中にドナー８（
７６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を４０分間にわたりゆっくりと加えた。その反
応物を２時間室温でアルゴン雰囲気下に撹拌した。次いで該混合物をＣＨ2Ｃｌ2 で希釈し、セライトを通して濾過した。沈殿物をＣＨ2Ｃｌ2で完全に洗浄し、濾
過物を濃縮し、その粗材料をシリカゲルカラムで精製し（1-1.5-2-2.5％ＭｅＯ Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ2）、１３を得た（７４ｍｇ，７４％収率）。望まないβ−アノマ
ーは、粗材料の1Ｈ ＮＭＲ及びＨＰＬＣ分析で検出されなかった。１３：1Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），
７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，８Ｈ），５
．７２（ｄ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ
），５．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１１
−５．０４（ｍ，３Ｈ），４．８７−４．７１（ｍ，４Ｈ），４．４３−４．３
９（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，
６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ，メチルエステル），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７
，１０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．７Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−２），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．７，１Ｈ，Ｈ−２ｅｑ ＮｅｕＮＡｃ），２．２０，２．１３，２．１１，２．１０，２．０４，２． ０３，２．０２（シングレット，３Ｈ，アセタート），１．８７（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ３ＣＯＮＨ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，Ｔｈｒ−ＣＨ3）；ＦＴＩ Ｒ(neat)２１１０．３（Ｎ３），１７４８．７（Ｃ＝Ｏ），１２２３．９，１０
４３．６；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ６５Ｈ７５Ｎ５Ｏ３ＯＫの計算値（Ｍ＋Ｋ）１４
４４．４１３０，測定値１４４４．４１５５。
銀（２７．３ｍｇ，２ｅｑ），１１５ｍｇの４Åモレキュラーシーブ及びＮ−Ｆ
ＭＯＣ−Ｌ−トレオニンベンジルエステル（３７．３ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ
，１．２ｅｑ）を注入した。０．７２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2をそのフラスコに加え、
その混合物を室温で１０分間撹拌した。４６０μＬのＣＨ2Ｃｌ2中にドナー８（
７６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を４０分間にわたりゆっくりと加えた。その反
応物を２時間室温でアルゴン雰囲気下に撹拌した。次いで該混合物をＣＨ2Ｃｌ2 で希釈し、セライトを通して濾過した。沈殿物をＣＨ2Ｃｌ2で完全に洗浄し、濾
過物を濃縮し、その粗材料をシリカゲルカラムで精製し（1-1.5-2-2.5％ＭｅＯ Ｈ，ＣＨ2Ｃｌ2）、１３を得た（７４ｍｇ，７４％収率）。望まないβ−アノマ
ーは、粗材料の1Ｈ ＮＭＲ及びＨＰＬＣ分析で検出されなかった。１３：1Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），
７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，８Ｈ），５
．７２（ｄ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ
），５．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１１
−５．０４（ｍ，３Ｈ），４．８７−４．７１（ｍ，４Ｈ），４．４３−４．３
９（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，
６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ，メチルエステル），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７
，１０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．７Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−２），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．７，１Ｈ，Ｈ−２ｅｑ ＮｅｕＮＡｃ），２．２０，２．１３，２．１１，２．１０，２．０４，２． ０３，２．０２（シングレット，３Ｈ，アセタート），１．８７（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ３ＣＯＮＨ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，Ｔｈｒ−ＣＨ3）；ＦＴＩ Ｒ(neat)２１１０．３（Ｎ３），１７４８．７（Ｃ＝Ｏ），１２２３．９，１０
４３．６；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ６５Ｈ７５Ｎ５Ｏ３ＯＫの計算値（Ｍ＋Ｋ）１４
４４．４１３０，測定値１４４４．４１５５。
【００８２】 実施例８ グリコシル−セリン１２。 ＢＦ3−ＯＥｔ2は、トリクロロアセトアミダート９によるグリコシド化を促進
した：炎で乾燥したフラスコに、乾燥ボックス中で、ドナー９（５０ｍｇ，０．
０４４ｍｍｏｌ），８０ｍｇの４Åモレキュラーシーブ及びＮ−ＦＭＯＣ−Ｌ−
セリンベンジルエステル（２７．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を注入した。０
．６ｍＬのＴＨＦをそのフラスコに加え、その混合物を−３０℃まで冷やした。
ＢＦ3−ＯＥｔ2（２．８ｍＬ，０．０２２ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）を加え、反応
物をアルゴン雰囲気下で撹拌した。３時間の間、混合物を−１０℃に保温し、次
いでＥｔＯＡｃで希釈し、まだ冷たいうちに飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。
粗材料をシリカゲルカラムで精製し（2-2.5-3％ＭｅＯＨ，ＣＨ2Ｃｌ2）、α： β異性体の４：１混合物として１２を得た（４０ｍｇ，６６％収率）。純粋なα
−アノマーは、フラッシュクロマトグラフィー（80-85-90-100％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）で分離した。
した：炎で乾燥したフラスコに、乾燥ボックス中で、ドナー９（５０ｍｇ，０．
０４４ｍｍｏｌ），８０ｍｇの４Åモレキュラーシーブ及びＮ−ＦＭＯＣ−Ｌ−
セリンベンジルエステル（２７．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を注入した。０
．６ｍＬのＴＨＦをそのフラスコに加え、その混合物を−３０℃まで冷やした。
ＢＦ3−ＯＥｔ2（２．８ｍＬ，０．０２２ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）を加え、反応
物をアルゴン雰囲気下で撹拌した。３時間の間、混合物を−１０℃に保温し、次
いでＥｔＯＡｃで希釈し、まだ冷たいうちに飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。
粗材料をシリカゲルカラムで精製し（2-2.5-3％ＭｅＯＨ，ＣＨ2Ｃｌ2）、α： β異性体の４：１混合物として１２を得た（４０ｍｇ，６６％収率）。純粋なα
−アノマーは、フラッシュクロマトグラフィー（80-85-90-100％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）で分離した。
【００８３】 実施例９ グリコシル−Ｌ−トレオニン（１５）。化合物１３（４７ｍｇ，３３．４２μ
ｍｏｌ）をチオール酢酸（３ｍＬ，３回蒸留した）によって室温で２７時間処理
した。チオール酢酸を窒素気流で除去し、続いてトルエン濃縮した（４回）。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィー（1.5-2-2.5-3-3.5％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2）で精製して中間体３７ｍｇ（７８％）を得て、それを直ちに７．６ｍＬの メタノールと０．５ｍＬの水に溶かした。アルゴンによって系内をパージングし
た後、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ−Ｃ）を加え、水素バルーンを接続した。８
時間後、水素をアルゴン雰囲気で除去し、濾紙を通して触媒を取り除き、溶媒を
留去して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ，Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）によって純粋な化合物１５（３６ｍｇ，７８％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ロタマーの混合物、特徴ピークδ ３．８０（ｓ，
３Ｈ，メチルエステル），３．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），２．５３（ｍ，１Ｈ
，Ｈ−２ｅ ＮｅｕＮＡｃ))，１．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｔｈｒ−ＣＨ3）
，１．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｔｈｒ−ＣＨ3）；ＦＴＩＲ(neat)１８１８ ．２，１７４７．２（Ｃ＝Ｏ），１３７１．１，１２２５．６，１０４５．０；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ６０Ｈ７３Ｎ３Ｏ３１Ｋの計算値（Ｍ＋Ｋ）１３７０．３８
７０，測定値１３７０．３９１１。
ｍｏｌ）をチオール酢酸（３ｍＬ，３回蒸留した）によって室温で２７時間処理
した。チオール酢酸を窒素気流で除去し、続いてトルエン濃縮した（４回）。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィー（1.5-2-2.5-3-3.5％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2）で精製して中間体３７ｍｇ（７８％）を得て、それを直ちに７．６ｍＬの メタノールと０．５ｍＬの水に溶かした。アルゴンによって系内をパージングし
た後、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ−Ｃ）を加え、水素バルーンを接続した。８
時間後、水素をアルゴン雰囲気で除去し、濾紙を通して触媒を取り除き、溶媒を
留去して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ，Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）によって純粋な化合物１５（３６ｍｇ，７８％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ロタマーの混合物、特徴ピークδ ３．８０（ｓ，
３Ｈ，メチルエステル），３．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），２．５３（ｍ，１Ｈ
，Ｈ−２ｅ ＮｅｕＮＡｃ))，１．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｔｈｒ−ＣＨ3）
，１．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｔｈｒ−ＣＨ3）；ＦＴＩＲ(neat)１８１８ ．２，１７４７．２（Ｃ＝Ｏ），１３７１．１，１２２５．６，１０４５．０；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ６０Ｈ７３Ｎ３Ｏ３１Ｋの計算値（Ｍ＋Ｋ）１３７０．３８
７０，測定値１３７０．３９１１。
【００８４】 実施例１０ グリコシル−Ｌ−セリン（１４）。化合物１４は、１５と同じ方法で１２から
８０％の収率で製造した。
８０％の収率で製造した。
【００８５】 実施例１１ ペプチドカップリングのための一般的な方法： グリコシルアミノ酸１４又は１５（１ｅｑ）と遊離アミノ基を持ったペプチド
とをＣＨ2Ｃｌ2（２２ｍＬ／１ｍｍｏｌ）に溶かした。その溶液を０℃に冷やし
、ＩＩＤＱ（１．１５−１．３ｅｑ．）を加えた（約２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中１
ｍｇ）。次いで反応物を室温で８時間撹拌した。その混合物をシリカゲルカラム
に直接加えた。
とをＣＨ2Ｃｌ2（２２ｍＬ／１ｍｍｏｌ）に溶かした。その溶液を０℃に冷やし
、ＩＩＤＱ（１．１５−１．３ｅｑ．）を加えた（約２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中１
ｍｇ）。次いで反応物を室温で８時間撹拌した。その混合物をシリカゲルカラム
に直接加えた。
【００８６】 実施例１２ ＦＭＯＣ脱保護のための一般的な方法： 基質（３６ｍＬのＤＭＦ中に１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶かし、次いでＫＦ
（１０ｅｑ）と１８−クラウン−６エーテル（触媒量）を加えた。その混合物を
室温で４８時間撹拌した。真空中でＤＭＦを留去した後、シリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけた。
（１０ｅｑ）と１８−クラウン−６エーテル（触媒量）を加えた。その混合物を
室温で４８時間撹拌した。真空中でＤＭＦを留去した後、シリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけた。
【００８７】 実施例１３ 糖ペプチド１６．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ３．４５−３．
３０（ｍ，３ｘ１Ｈ，Ｈ−２），３．７４（ｓ，３Ｈ，メチルエステル），２．
５８−２．４９（ｍ，３ｘ１Ｈ，Ｈ−２ｅｑ ＮｅｕＮＡｃ）；ＦＴＩＲ(neat) ２９６１．７，１８１９．２，１７６４．５，１６６３．５，１３７０．５，１
２２５．７，１０４２．５；ＭＳ（ＥＩ）計算値３７６０，測定値１９０３．６
／二倍化＝３８０６（Ｍ＋２Ｎａ）。
３０（ｍ，３ｘ１Ｈ，Ｈ−２），３．７４（ｓ，３Ｈ，メチルエステル），２．
５８−２．４９（ｍ，３ｘ１Ｈ，Ｈ−２ｅｑ ＮｅｕＮＡｃ）；ＦＴＩＲ(neat) ２９６１．７，１８１９．２，１７６４．５，１６６３．５，１３７０．５，１
２２５．７，１０４２．５；ＭＳ（ＥＩ）計算値３７６０，測定値１９０３．６
／二倍化＝３８０６（Ｍ＋２Ｎａ）。
【００８８】 実施例１４ 糖ペプチド１．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ４．７３（ｍ，２Ｈ，
２ｘＨ−１），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１），４．６４（ｍ，３Ｈ，３ｘＨ−
１’），４．２６−４．２０（ｍ，５Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，７Ｈ），
３．９５−３．８２（７Ｈ），３．７７−３．２７（ｍ，５１Ｈ），２．５５−
２．５１（ｍ，３Ｈ，３ｘＨ−２ｅｑ ＮｅｕＮＡｃ），１．８４−１．８２（ ｍ，２１Ｈ，ＣＨ３ＣＯＮＨ），１，５２−１，４５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２ａｘ ＮｅｕＮＡｃ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ，ｖａｌ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）アノマ ーの炭素：１０５．０６，１０５．０１，１００．６０，１００．５７，１００
．５３，１００．１１，９９．５２，９８．７０；ＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ９６Ｈ１５
７Ｎ１１Ｏ６４ ２４８９（Ｍ＋Ｈ）；ＭＳ(MALDI)２４９７。
２ｘＨ−１），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１），４．６４（ｍ，３Ｈ，３ｘＨ−
１’），４．２６−４．２０（ｍ，５Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，７Ｈ），
３．９５−３．８２（７Ｈ），３．７７−３．２７（ｍ，５１Ｈ），２．５５−
２．５１（ｍ，３Ｈ，３ｘＨ−２ｅｑ ＮｅｕＮＡｃ），１．８４−１．８２（ ｍ，２１Ｈ，ＣＨ３ＣＯＮＨ），１，５２−１，４５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２ａｘ ＮｅｕＮＡｃ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ，ｖａｌ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）アノマ ーの炭素：１０５．０６，１０５．０１，１００．６０，１００．５７，１００
．５３，１００．１１，９９．５２，９８．７０；ＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ９６Ｈ１５
７Ｎ１１Ｏ６４ ２４８９（Ｍ＋Ｈ）；ＭＳ(MALDI)２４９７。
【００８９】 実施例１５ 糖ペプチド１９． ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１７８Ｈ２４９Ｎ１５Ｏ９４Ｎａ２の計算
値４１４６（Ｍ＋２Ｎａ），測定値４１４７，補正質量で確定したネガティブイ
オン化；ＭＡＬＤＩ（マトリックス補助レーザー脱着イオン化）で得られた質量
４１３１，４１６３．
値４１４６（Ｍ＋２Ｎａ），測定値４１４７，補正質量で確定したネガティブイ
オン化；ＭＡＬＤＩ（マトリックス補助レーザー脱着イオン化）で得られた質量
４１３１，４１６３．
【００９０】 実施例１６ 糖ペプチド２０： ＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１１９Ｈ１９３Ｎ１５Ｏ７０Ｎ ２９７５（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９１】 実施例１７ アジドニトラート４'の製造：６０ｍＬの無水ＣＨ3ＣＮ中の保護済ガラクター
ル３'（４．１４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃でＮａＮ3（１．１８
ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）とＣＡＮ（１９．８ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）の混合物を
加えた。その反応混合物を一晩、−２０℃で活発に撹拌した。次いでその反応混
合物をジエチルエーテルで希釈し、さらに冷水と塩水とで続けて洗浄した。最後
に、その溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上で
のクロマトグラフィーによって分離した。α−とβ−異性体（４’）の混合物（
２．１７ｇ，４０％収率）を得た。α−異性体とβ−異性体の比率は、1Ｈ ＮＭ
Ｒに基づいてほとんど１：１であった。４ａ’：[α]D 20９４．５°（ｃ１．１ ４，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film)２９４０，２８６２，２１０６，１６６１ ，１４６０，１３８１，１２７８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）δ ６．３４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２
１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１
Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｍ，２１Ｈ）
；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１０．２９，９７．０２，７３．
３６，７１．８９，７１．２３，６１．９５，５９．５７，２８．１８，２５．
９６，１７．８６，１１．９１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ18Ｈ34Ｎ4Ｏ7Ｓｉｋの計
算値[Ｍ＋Ｋ+]４８５．１８３３，測定値４８５．１８２１。 ４ｂ’：[α]D 20２７．９°（ｃ１．２８，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film)２９
４０，２８６２，２１０６，１６６６，１４５９，１３７６，１２８３ｃｍ-1； 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１
Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ
＝６．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．５６（
ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ
，３Ｈ），１．０８（ｍ，２１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
１１０．９０，９８．０９，７７．５３，７４．５８，７１．９９，６１．８２
，６１．６８，２８．０６，２５．９７，１７．８５，１１．８９；ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ）Ｃ18Ｈ34Ｎ4Ｏ7ＳｉＫの計算値[Ｍ＋Ｋ+]４８５．１８３３，測定値４ ８５．１８５７。
ル３'（４．１４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃でＮａＮ3（１．１８
ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）とＣＡＮ（１９．８ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）の混合物を
加えた。その反応混合物を一晩、−２０℃で活発に撹拌した。次いでその反応混
合物をジエチルエーテルで希釈し、さらに冷水と塩水とで続けて洗浄した。最後
に、その溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上で
のクロマトグラフィーによって分離した。α−とβ−異性体（４’）の混合物（
２．１７ｇ，４０％収率）を得た。α−異性体とβ−異性体の比率は、1Ｈ ＮＭ
Ｒに基づいてほとんど１：１であった。４ａ’：[α]D 20９４．５°（ｃ１．１ ４，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film)２９４０，２８６２，２１０６，１６６１ ，１４６０，１３８１，１２７８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）δ ６．３４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２
１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１
Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｍ，２１Ｈ）
；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１０．２９，９７．０２，７３．
３６，７１．８９，７１．２３，６１．９５，５９．５７，２８．１８，２５．
９６，１７．８６，１１．９１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ18Ｈ34Ｎ4Ｏ7Ｓｉｋの計
算値[Ｍ＋Ｋ+]４８５．１８３３，測定値４８５．１８２１。 ４ｂ’：[α]D 20２７．９°（ｃ１．２８，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film)２９
４０，２８６２，２１０６，１６６６，１４５９，１３７６，１２８３ｃｍ-1； 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１
Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ
＝６．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．５６（
ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ
，３Ｈ），１．０８（ｍ，２１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
１１０．９０，９８．０９，７７．５３，７４．５８，７１．９９，６１．８２
，６１．６８，２８．０６，２５．９７，１７．８５，１１．８９；ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ）Ｃ18Ｈ34Ｎ4Ｏ7ＳｉＫの計算値[Ｍ＋Ｋ+]４８５．１８３３，測定値４ ８５．１８５７。
【００９２】 実施例１８ トリクロロアセトイミダート５ａ’と５ｂ’の製造： １０ｍＬの無水ＣＨ3 ＣＮ中のアジドニトラート（４’）（１．３６ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）の混合物
の溶液に０℃でＥｔ(ｉ−Ｐｒ)2Ｎ（０．５３ｍｌ，３．０５ｍｍｏｌ）とＰｈ ＳＨ（０．９４ｍｌ，９．１３ｍｍｏｌ）を続けてゆっくり加えた。その反応混
合物を０℃で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中、室温で留去した。残渣をシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、ヘミアセタール（１．２２ｇ
，９９．８％収率）を得た。１５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のこのヘミアセタール
（６０３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫ2ＣＯ3（１．０４ｇ，７
．５０ｍｍｏｌ）とＣＣｌ3ＣＮ（１．５０ｍｌ，１５．０２ｍｍｏｌ）とを加 えた。その反応混合物を０℃から室温までで５時間撹拌した。該懸濁液をセライ
トのパッドを通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、α−トリクロロアセトイミダ
ート５ａ’（１１８ｍｇ，１４％収率）、β−トリクロロアセトイミダート５ｂ
’（５７２ｍｇ，７０％収率）を得ると共にヘミアセタール（７２ｍｇ）を回収
した。５ａ’：[α]D 20８４．０°（ｃ１．０２，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(fil
m)２９４２，２８６７，２１１１，１６７５，１４６１，１３８１，１２４４ｃ
ｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），６．
２９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．３Ｈｚ
，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，
１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，
Ｊ＝９．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ，
１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｍ，２１Ｈ
）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １６０．６７，１０９．９８， ９４．７２，７７．２０，７３．３５，７２．１１，７０．８３，６２．０１，
６０．８０，２８．２９，２６．０９，１７．８８，１１．８８；ＨＲＭＳ（Ｆ
ＡＢ）Ｃ20Ｈ35Ｎ4Ｏ5ＳｉＫＣｌ3の計算値[Ｍ＋Ｋ+]５８３．１０８０，測定値
５８３．１０７１。 ５ｂ’：[α]D 20３０．６°（ｃ１．１２，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film)２９
４１，２１１０，１６７７，１２１９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４
．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．
６３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３
Ｈ），１．０４（ｍ，２１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １ ６０．９４，１１０．５５，９６．４７，７７．２０，７４．５８，７２．２１
，６４．８４，６１．８９，２８．２９，２６．０７，１７．８７，１１．９０
；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ20Ｈ35Ｎ4Ｏ5ＳｉＫＣｌ3の計算値[Ｍ＋Ｋ+]５８３．１
０８０，測定値５８３．１０７３。
の溶液に０℃でＥｔ(ｉ−Ｐｒ)2Ｎ（０．５３ｍｌ，３．０５ｍｍｏｌ）とＰｈ ＳＨ（０．９４ｍｌ，９．１３ｍｍｏｌ）を続けてゆっくり加えた。その反応混
合物を０℃で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中、室温で留去した。残渣をシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、ヘミアセタール（１．２２ｇ
，９９．８％収率）を得た。１５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のこのヘミアセタール
（６０３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫ2ＣＯ3（１．０４ｇ，７
．５０ｍｍｏｌ）とＣＣｌ3ＣＮ（１．５０ｍｌ，１５．０２ｍｍｏｌ）とを加 えた。その反応混合物を０℃から室温までで５時間撹拌した。該懸濁液をセライ
トのパッドを通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、α−トリクロロアセトイミダ
ート５ａ’（１１８ｍｇ，１４％収率）、β−トリクロロアセトイミダート５ｂ
’（５７２ｍｇ，７０％収率）を得ると共にヘミアセタール（７２ｍｇ）を回収
した。５ａ’：[α]D 20８４．０°（ｃ１．０２，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(fil
m)２９４２，２８６７，２１１１，１６７５，１４６１，１３８１，１２４４ｃ
ｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），６．
２９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．３Ｈｚ
，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，
１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，
Ｊ＝９．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ，
１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｍ，２１Ｈ
）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １６０．６７，１０９．９８， ９４．７２，７７．２０，７３．３５，７２．１１，７０．８３，６２．０１，
６０．８０，２８．２９，２６．０９，１７．８８，１１．８８；ＨＲＭＳ（Ｆ
ＡＢ）Ｃ20Ｈ35Ｎ4Ｏ5ＳｉＫＣｌ3の計算値[Ｍ＋Ｋ+]５８３．１０８０，測定値
５８３．１０７１。 ５ｂ’：[α]D 20３０．６°（ｃ１．１２，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film)２９
４１，２１１０，１６７７，１２１９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４
．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．
６３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３
Ｈ），１．０４（ｍ，２１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １ ６０．９４，１１０．５５，９６．４７，７７．２０，７４．５８，７２．２１
，６４．８４，６１．８９，２８．２９，２６．０７，１７．８７，１１．９０
；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ20Ｈ35Ｎ4Ｏ5ＳｉＫＣｌ3の計算値[Ｍ＋Ｋ+]５８３．１
０８０，測定値５８３．１０７３。
【００９３】 実施例１９ グリコシルフルオリド６ａ'と６ｂ'の製造：３ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の前記
製造したヘミアセタール（６８．０ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で
ＤＡＳＴ（１３４ｍｌ，１．０２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応混合物
を０℃で１時間撹拌した。次いでその反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3溶液と塩水で続けて洗浄した。最後に、その溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分
離し、α−フルオリド６ａ’（３０．２ｍｇ，４４％収率）とβ−フルオリド６
ｂ’（３３．７ｍｇ，４９％収率）を得た。 ６ａ’：[α]D 20６８９．５°（ ｃ１．４７，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film)２９４４，２８６７，２１１５， １４６２，１３８１ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．５
９（ｄｄ，Ｊ＝５３．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，２Ｈ
），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８
（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．５，７．０，
２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０５
（ｍ，２１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１０．０３，１０
７．４５，１０４．４６，７７．２１，７６．３８，７３．２１，７１．７９，
７０．４８，６１．８８，６１．２３，６０．９１，２８．１７，２６．０３，
１７．０９，１１．９２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ18Ｈ35Ｎ3Ｏ4ＳｉＦの計算値[ Ｍ＋Ｈ+]４０４．２３７８，測定値４０４．２３６９。 ６ｂ’：[α]D 20１５３．８°（ｃ１．６５，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film)２
９４３，２８６７，２１１６，１４５６，１３８２，１２４６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５２．６，７．４Ｈｚ
，１Ｈ），４．２７（ｄｔ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．
０５（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．
５３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｍ，２１Ｈ）；13Ｃ Ｎ ＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１０．６４，１０９．０９，１０６．２４ ，７６．２７，７６．１６，７３．４２，７１．６３，６４．８０，６４．５２
，６１．７７，２７．８０，２５．７８，１７．０３，１１．８６；ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ）Ｃ18Ｈ35Ｎ3Ｏ4ＳｉＦの計算値[Ｍ＋Ｈ+]４０４．２３７８，測定値４ ０４．２３７３。
製造したヘミアセタール（６８．０ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で
ＤＡＳＴ（１３４ｍｌ，１．０２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応混合物
を０℃で１時間撹拌した。次いでその反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3溶液と塩水で続けて洗浄した。最後に、その溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分
離し、α−フルオリド６ａ’（３０．２ｍｇ，４４％収率）とβ−フルオリド６
ｂ’（３３．７ｍｇ，４９％収率）を得た。 ６ａ’：[α]D 20６８９．５°（ ｃ１．４７，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film)２９４４，２８６７，２１１５， １４６２，１３８１ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．５
９（ｄｄ，Ｊ＝５３．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，２Ｈ
），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８
（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．５，７．０，
２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０５
（ｍ，２１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１０．０３，１０
７．４５，１０４．４６，７７．２１，７６．３８，７３．２１，７１．７９，
７０．４８，６１．８８，６１．２３，６０．９１，２８．１７，２６．０３，
１７．０９，１１．９２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ18Ｈ35Ｎ3Ｏ4ＳｉＦの計算値[ Ｍ＋Ｈ+]４０４．２３７８，測定値４０４．２３６９。 ６ｂ’：[α]D 20１５３．８°（ｃ１．６５，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film)２
９４３，２８６７，２１１６，１４５６，１３８２，１２４６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５２．６，７．４Ｈｚ
，１Ｈ），４．２７（ｄｔ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．
０５（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．
５３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｍ，２１Ｈ）；13Ｃ Ｎ ＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１０．６４，１０９．０９，１０６．２４ ，７６．２７，７６．１６，７３．４２，７１．６３，６４．８０，６４．５２
，６１．７７，２７．８０，２５．７８，１７．０３，１１．８６；ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ）Ｃ18Ｈ35Ｎ3Ｏ4ＳｉＦの計算値[Ｍ＋Ｈ+]４０４．２３７８，測定値４ ０４．２３７３。
【００９４】 実施例２０ β−トリクロロアセトイミダート５ｂ’と保護済セリン誘導体７’とのカップ
リング： ９ａ’と９ｂ’の合成： ２ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2と２ｍｌの無水ヘ
キサン中のβ−トリクロロアセトイミダート５ｂ’（５２．３ｍｇ，０．０９６
ｍｍｏｌ）、セリン誘導体７’（４４．０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）及び２０
０ｍｇの４Åモレキュラーシーブとの懸濁液液に、−７８℃で３６μｌのＣＨ2 Ｃｌ2中のＴＭＳＯＴｆ（１．９１μｌ，０．０１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。そ の反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで３時間で昇温した。
反応はＥｔ3Ｎで止めた。その懸濁液をセライトTMのパッドを通して濾過し、Ｅ ｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した 。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、α
−生成物９ａ’（５５ｍｇ，７１％収率）とβ−生成物９ｂ’（２２ｍｇ，２９
％収率）を得た。 ９ａ’：[α]D 20７０．５°（ｃ２．０，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film) ３４ ３３，３３４８，２９４３，２８６７，２１０９，１７３０，１５０４，１４５
３，１３８１，１３３６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７
．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）
，７．２５−７．４０（ｍ，９Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．２４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１２．１，１Ｈ
），４．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４１
（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，４Ｈ）
，３．８２−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ
，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｍ，２１
Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６９．６５，１５５．８８，
１４３．８１，１４３．７３，１４１．２７，１３５．０４，１２８．６３，１
２８．５４，１２７．７１，１２７．６０，１２５．１８，１２５．１１，１０
９．６７，９８．７１，７７．２３，７２．８８，７２．３９，６８．９５，６
８．７９，６７．７３，６７．３６，６２．２８，６１．１０，５４．３９，４
７．０８，２８．２６，２６．１０，１７．９１，１１．９０；ＨＲＭＳ（ＦＡ
Ｂ）Ｃ43Ｈ56Ｎ4Ｏ9ＳｉＫの計算値[Ｍ＋Ｋ+]８３９．３４５３，測定値８３９ ．３４６６，８３９．３４５３； ９ｂ’：[α]D 20２０．６°（ｃ１．０５，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film) ３ ４３３，２９４３，２８６６，２１１４，１７２９，１５１５，１４５３，１３
８２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝７
．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．４
４（ｍ，９Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝
１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ），４．６５（ｍ，
１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．８９−４．０４（
ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（
ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），
１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｍ，２１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１６９．３７，１５５．９２，１４３．９０，１４３．６９，１ ４１．２５，１３５．２７，１２８．５５，１２８．２７，１２７．９４，１２
７．６８，１２７．０７，１２５．２７，１２５．２１，１１９．９４，１１０
．３７，１０２．３０，７６．８７，７３．７８，７２．１９，６９．６８，６
７．４０，６７．３３，６５．４４，６１．９９，５４．２０，４７．０６，２
８．３２，２６．１０，１７．８９，１１．８８；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ43Ｈ56 Ｎ4Ｏ9ＳｉＫの計算値[Ｍ＋Ｋ+]８３９．３４５３，測定値８３９．３４６６。
リング： ９ａ’と９ｂ’の合成： ２ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2と２ｍｌの無水ヘ
キサン中のβ−トリクロロアセトイミダート５ｂ’（５２．３ｍｇ，０．０９６
ｍｍｏｌ）、セリン誘導体７’（４４．０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）及び２０
０ｍｇの４Åモレキュラーシーブとの懸濁液液に、−７８℃で３６μｌのＣＨ2 Ｃｌ2中のＴＭＳＯＴｆ（１．９１μｌ，０．０１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。そ の反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで３時間で昇温した。
反応はＥｔ3Ｎで止めた。その懸濁液をセライトTMのパッドを通して濾過し、Ｅ ｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した 。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、α
−生成物９ａ’（５５ｍｇ，７１％収率）とβ−生成物９ｂ’（２２ｍｇ，２９
％収率）を得た。 ９ａ’：[α]D 20７０．５°（ｃ２．０，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film) ３４ ３３，３３４８，２９４３，２８６７，２１０９，１７３０，１５０４，１４５
３，１３８１，１３３６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７
．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）
，７．２５−７．４０（ｍ，９Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．２４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１２．１，１Ｈ
），４．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４１
（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，４Ｈ）
，３．８２−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ
，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｍ，２１
Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６９．６５，１５５．８８，
１４３．８１，１４３．７３，１４１．２７，１３５．０４，１２８．６３，１
２８．５４，１２７．７１，１２７．６０，１２５．１８，１２５．１１，１０
９．６７，９８．７１，７７．２３，７２．８８，７２．３９，６８．９５，６
８．７９，６７．７３，６７．３６，６２．２８，６１．１０，５４．３９，４
７．０８，２８．２６，２６．１０，１７．９１，１１．９０；ＨＲＭＳ（ＦＡ
Ｂ）Ｃ43Ｈ56Ｎ4Ｏ9ＳｉＫの計算値[Ｍ＋Ｋ+]８３９．３４５３，測定値８３９ ．３４６６，８３９．３４５３； ９ｂ’：[α]D 20２０．６°（ｃ１．０５，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film) ３ ４３３，２９４３，２８６６，２１１４，１７２９，１５１５，１４５３，１３
８２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝７
．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．４
４（ｍ，９Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝
１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ），４．６５（ｍ，
１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．８９−４．０４（
ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（
ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），
１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｍ，２１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１６９．３７，１５５．９２，１４３．９０，１４３．６９，１ ４１．２５，１３５．２７，１２８．５５，１２８．２７，１２７．９４，１２
７．６８，１２７．０７，１２５．２７，１２５．２１，１１９．９４，１１０
．３７，１０２．３０，７６．８７，７３．７８，７２．１９，６９．６８，６
７．４０，６７．３３，６５．４４，６１．９９，５４．２０，４７．０６，２
８．３２，２６．１０，１７．８９，１１．８８；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ43Ｈ56 Ｎ4Ｏ9ＳｉＫの計算値[Ｍ＋Ｋ+]８３９．３４５３，測定値８３９．３４６６。
【００９５】 実施例２１ ＴＭＳＯＴｆ（０．５ｅｑ．）で促進したＴＨＦ中でのβ−トリクロロアセト
イミダート５ｂ’と保護済セリン誘導体７’とのカップリング： ０．２ｍｌの
無水ＴＨＦ中のトリクロロアセトイミダート５ｂ’（１４．４ｍｇ，０．０２７
ｍｍｏｌ）、セリン誘導体７’（１６．７ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）及び５０
ｍｇの４Åモレキュラーシーブとの懸濁液液に、−７８℃で５０μｌのＴＨＦ中
のＴＭＳＯＴｆ（２．７μｌ，０．０１３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その反応混
合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでＥｔ3Ｎで中性化した。その懸濁液をセ ライトTMのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ，塩水 で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーによって分離し、α−生成物９ａ’（１８．５ｍｇ，８６％収
率）を得た。
イミダート５ｂ’と保護済セリン誘導体７’とのカップリング： ０．２ｍｌの
無水ＴＨＦ中のトリクロロアセトイミダート５ｂ’（１４．４ｍｇ，０．０２７
ｍｍｏｌ）、セリン誘導体７’（１６．７ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）及び５０
ｍｇの４Åモレキュラーシーブとの懸濁液液に、−７８℃で５０μｌのＴＨＦ中
のＴＭＳＯＴｆ（２．７μｌ，０．０１３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その反応混
合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでＥｔ3Ｎで中性化した。その懸濁液をセ ライトTMのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ，塩水 で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーによって分離し、α−生成物９ａ’（１８．５ｍｇ，８６％収
率）を得た。
【００９６】 実施例２２ ＴＭＳＯＴｆ（０．５ｅｑ．）で促進したＴＨＦ中でのα−トリクロロアセト
イミダート５ａと保護済セリン誘導体７’とのカップリング： ０．２ｍｌの無
水ＴＨＦ中のトリクロロアセトイミダート５ａ’（１２．３ｍｇ，０．０２３ｍ
ｍｏｌ）、セリン誘導体７’（１４．１ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）及び５０ｍ
ｇの４Åモレキュラーシーブとの懸濁液液に、−７８℃で４５μｌのＴＨＦ中の
ＴＭＳＯＴｆ（２．２μｌ，０．０１１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その反応混合
物を−７８℃で４時間撹拌し、次いでＥｔ3Ｎで中性化した。その懸濁液をセラ イトTMのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ，塩水で 洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーによって分離し、α−生成物９ａ’（１１．８ｍｇ，６６％収率
）を得た。
イミダート５ａと保護済セリン誘導体７’とのカップリング： ０．２ｍｌの無
水ＴＨＦ中のトリクロロアセトイミダート５ａ’（１２．３ｍｇ，０．０２３ｍ
ｍｏｌ）、セリン誘導体７’（１４．１ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）及び５０ｍ
ｇの４Åモレキュラーシーブとの懸濁液液に、−７８℃で４５μｌのＴＨＦ中の
ＴＭＳＯＴｆ（２．２μｌ，０．０１１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その反応混合
物を−７８℃で４時間撹拌し、次いでＥｔ3Ｎで中性化した。その懸濁液をセラ イトTMのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ，塩水で 洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーによって分離し、α−生成物９ａ’（１１．８ｍｇ，６６％収率
）を得た。
【００９７】 実施例２３ β−トリクロロアセトイミダート５ｂ’と保護済トレオニン誘導体８とのカッ
プリング：１０ａ’と１０ｂ’の合成： ２ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2と２ｍｌの無
水ヘキサン中のβ−トリクロロアセトイミダート５ｂ’（５０．６ｍｇ，０．０
９３ｍｍｏｌ）、トレオニン誘導体８’（４４．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）
及び２００ｍｇの４Åモレキュラーシーブとの懸濁液液に、−７８℃で３５μｌ
のＴＨＦ中のＴＭＳＯＴｆ（１．８５μｌ，０．００９ｍｍｏｌ）溶液を加えた
。その反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応をＥｔ3Ｎで止めた。そ の懸濁液をセライトTMのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を
Ｈ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、トレオニン誘導体７’（２８ｍ
ｇ）、α−生成物１０ａ’（２２．０ｍｇ，２９％収率）及びβ−生成物１０ｂ
’（３．０ｍｇ，４％収率）を得た。 １０ａ’：[α]D 20５５．２°（ｃ０．８８，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film) ３４３０，２９４１，２８６６，２１０９，１７３０，１５１０，１４５２，１
３８０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．
４１（ｍ，９Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ
＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．３，１Ｈ），４．７３（ｄ
，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．
３２（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．
６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４
（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３３（
ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｍ，２１Ｈ）
；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７０．１２，１５６．７４，１４
３．９４，１４３．６９，１４１．２９，１３５．００，１２８．６５，１２８
．５９，１２７．７０，１２７．１０，１２５．１９，１１９．９６，１０９．
７８，９９．０９，７７．２２，７３．１６，７２．５３，６９．０３，６７．
７１，６７．４０，６２．５４，６１．６１，５８．８４，４７．１５，２８．
３２，２６．１７，１８．７６，１７．９４，１１．９２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）
Ｃ44Ｈ58Ｎ4Ｏ9ＳｉＫの計算値[Ｍ＋Ｋ+]８５３．３６０８，測定値８５３．３ ５８８。 １０ｂ’：[α]D 20９２．４°（ｃ０．４７，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＦＴ−ＩＲ(film)
３４３４，３３５１，２９４０，２８６５，２１１１，１７２８，１５１５，１
４５５ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．
４０（ｍ，９Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ
＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８
（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｔ
，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ
），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ）
，３．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３２（
ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｍ，２１Ｈ）
；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６９．８９，１５６．７３，１４
３．９６，１４３．７３，１４１．２７，１３５．３８，１２８．６１，１２８
．２７，１２７．９３，１２７．６７，１２７．０８，１２５．２６，１１９．
９３，１１０．２６，９９．３２，７７．９１，７７．８２，７４．０３，７３
．５５，７２．０１，６７．４２，６７．２５，６５．３２，６１．６６，５８
．６１，４７．１２，２８．３６，２６．０８，１７．８８，１６．５２，１１
．８７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ44Ｈ58Ｎ4Ｏ9ＳｉＮａの計算値[Ｍ＋Ｎａ+]８３ ７．３８６９，測定値８３７．３８８７。
プリング：１０ａ’と１０ｂ’の合成： ２ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2と２ｍｌの無
水ヘキサン中のβ−トリクロロアセトイミダート５ｂ’（５０．６ｍｇ，０．０
９３ｍｍｏｌ）、トレオニン誘導体８’（４４．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）
及び２００ｍｇの４Åモレキュラーシーブとの懸濁液液に、−７８℃で３５μｌ
のＴＨＦ中のＴＭＳＯＴｆ（１．８５μｌ，０．００９ｍｍｏｌ）溶液を加えた
。その反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応をＥｔ3Ｎで止めた。そ の懸濁液をセライトTMのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を
Ｈ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、トレオニン誘導体７’（２８ｍ
ｇ）、α−生成物１０ａ’（２２．０ｍｇ，２９％収率）及びβ−生成物１０ｂ
’（３．０ｍｇ，４％収率）を得た。 １０ａ’：[α]D 20５５．２°（ｃ０．８８，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film) ３４３０，２９４１，２８６６，２１０９，１７３０，１５１０，１４５２，１
３８０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．
４１（ｍ，９Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ
＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．３，１Ｈ），４．７３（ｄ
，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．
３２（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．
６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４
（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３３（
ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｍ，２１Ｈ）
；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７０．１２，１５６．７４，１４
３．９４，１４３．６９，１４１．２９，１３５．００，１２８．６５，１２８
．５９，１２７．７０，１２７．１０，１２５．１９，１１９．９６，１０９．
７８，９９．０９，７７．２２，７３．１６，７２．５３，６９．０３，６７．
７１，６７．４０，６２．５４，６１．６１，５８．８４，４７．１５，２８．
３２，２６．１７，１８．７６，１７．９４，１１．９２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）
Ｃ44Ｈ58Ｎ4Ｏ9ＳｉＫの計算値[Ｍ＋Ｋ+]８５３．３６０８，測定値８５３．３ ５８８。 １０ｂ’：[α]D 20９２．４°（ｃ０．４７，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＦＴ−ＩＲ(film)
３４３４，３３５１，２９４０，２８６５，２１１１，１７２８，１５１５，１
４５５ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．
４０（ｍ，９Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ
＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８
（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｔ
，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ
），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ）
，３．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３２（
ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｍ，２１Ｈ）
；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６９．８９，１５６．７３，１４
３．９６，１４３．７３，１４１．２７，１３５．３８，１２８．６１，１２８
．２７，１２７．９３，１２７．６７，１２７．０８，１２５．２６，１１９．
９３，１１０．２６，９９．３２，７７．９１，７７．８２，７４．０３，７３
．５５，７２．０１，６７．４２，６７．２５，６５．３２，６１．６６，５８
．６１，４７．１２，２８．３６，２６．０８，１７．８８，１６．５２，１１
．８７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ44Ｈ58Ｎ4Ｏ9ＳｉＮａの計算値[Ｍ＋Ｎａ+]８３ ７．３８６９，測定値８３７．３８８７。
【００９８】 実施例２４ （Ｃｐ）2ＺｒＣｌ2-ＡｇＣｌＯ4で促進したＣＨ2Ｃｌ2中でのα−グリコシル
フルオリド６ａ’と保護済トレオニン誘導体８’とのカップリング： １ｍｌの
無水ＣＨ2Ｃｌ2中のＡｇＣｌＯ4（２５．１ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）、（Ｃ ｐ）2ＺｒＣｌ2（１７．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及び１５０ｍｇの４Åモレ
キュラーシーブとの懸濁液液に、−３０℃で４．０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のα
−グリコシルフルオリド６ａ’（１６．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）とトレオニ
ン誘導体８’（１９．２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。
その反応混合物を−３０℃で６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で反応を止め た。その溶液をセライトTMのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾
液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留 去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、α−生成物
１０ａ’（２４．８ｍｇ，７５％収率）及びβ−生成物１０ｂ’（３．９ｍｇ，
１２％収率）を得た。
フルオリド６ａ’と保護済トレオニン誘導体８’とのカップリング： １ｍｌの
無水ＣＨ2Ｃｌ2中のＡｇＣｌＯ4（２５．１ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）、（Ｃ ｐ）2ＺｒＣｌ2（１７．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及び１５０ｍｇの４Åモレ
キュラーシーブとの懸濁液液に、−３０℃で４．０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のα
−グリコシルフルオリド６ａ’（１６．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）とトレオニ
ン誘導体８’（１９．２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。
その反応混合物を−３０℃で６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で反応を止め た。その溶液をセライトTMのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾
液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留 去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、α−生成物
１０ａ’（２４．８ｍｇ，７５％収率）及びβ−生成物１０ｂ’（３．９ｍｇ，
１２％収率）を得た。
【００９９】 実施例２５ （Ｃｐ）2ＺｒＣｌ2-ＡｇＣｌＯ4で促進したＣＨ2Ｃｌ2中でのβ−グリコシル
フルオリド６ｂ’と保護済トレオニン誘導体８’とのカップリング： １ｍｌの
無水ＣＨ2Ｃｌ2中のＡｇＣｌＯ4（２４．４ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、（Ｃ ｐ）2ＺｒＣｌ2（１７．２ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）及び２００ｍｇの４Åモ
レキュラーシーブとの懸濁液液に、−３０℃で４．０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の
β−グリコシルフルオリド６ｂ’（１５．８ｍｇ，０．０３９１８ｍｍｏｌ）と
トレオニン誘導体８’（２０．３ｍｇ，０．０４７０２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっ
くり加えた。その反応混合物を−３０℃で１０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶 液で反応を止めた。その溶液をセライトTMのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ
で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離
し、α−生成物１０ａ’（２２．３ｍｇ，７０％収率）及びβ−生成物１０ｂ’
（３．９ｍｇ，１２％収率）を得た。
フルオリド６ｂ’と保護済トレオニン誘導体８’とのカップリング： １ｍｌの
無水ＣＨ2Ｃｌ2中のＡｇＣｌＯ4（２４．４ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、（Ｃ ｐ）2ＺｒＣｌ2（１７．２ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）及び２００ｍｇの４Åモ
レキュラーシーブとの懸濁液液に、−３０℃で４．０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の
β−グリコシルフルオリド６ｂ’（１５．８ｍｇ，０．０３９１８ｍｍｏｌ）と
トレオニン誘導体８’（２０．３ｍｇ，０．０４７０２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっ
くり加えた。その反応混合物を−３０℃で１０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶 液で反応を止めた。その溶液をセライトTMのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ
で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離
し、α−生成物１０ａ’（２２．３ｍｇ，７０％収率）及びβ−生成物１０ｂ’
（３．９ｍｇ，１２％収率）を得た。
【０１００】 実施例２６ ９ａ’のシリル基の脱保護化： ２ｍｌのＴＨＦ中のα−生成物９ａ’（１５
．０ｍｇ，０．０１８７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＯＡｃ（５６μｌ，０
．９７８ｍｍｏｌ）と１ＭのＴＢＡＦ（２４０μｌ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加
えた。その反応を０℃で１時間行い、３日間かけて室温に昇温した。その混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶 媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、望まれ
る生成物１１’（１２．４ｍｇ，１００％）を得た。 １１’：[α]D 20７８．３°（ｃ０．６７，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＦＴ−ＩＲ(film) ３
４３２，３３４９，２９８７，２９３８，２１０９，１７２９，１５１７，１４
５２，１３８２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７５（
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２
７−７．４１（ｍ，９Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１
（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．７４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ
，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ
，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６
８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ）
，１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１６９．７１，１５５．８５，１４３．７８，１４３．７１，１ ４１．３２，１３５．０３，１２８．５９，１２７．７２，１２７．０８，１２
５．０８，１１９．９９，１１０．２０，９９．１２，７７．２０，７３．３５
，７３．１１，７０．２２，６８．５４，６７．７６，６７．０４，６２．４８
，６０．７３，５４．６６，４７．１２，２８．１０，２６．１４；ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ）Ｃ34Ｈ37Ｎ4Ｏ9の計算値[Ｍ＋Ｈ+]６４５．２５６０，測定値６４５． ２５４９。
．０ｍｇ，０．０１８７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＯＡｃ（５６μｌ，０
．９７８ｍｍｏｌ）と１ＭのＴＢＡＦ（２４０μｌ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加
えた。その反応を０℃で１時間行い、３日間かけて室温に昇温した。その混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶 媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、望まれ
る生成物１１’（１２．４ｍｇ，１００％）を得た。 １１’：[α]D 20７８．３°（ｃ０．６７，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＦＴ−ＩＲ(film) ３
４３２，３３４９，２９８７，２９３８，２１０９，１７２９，１５１７，１４
５２，１３８２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７５（
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２
７−７．４１（ｍ，９Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１
（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．７４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ
，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ
，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６
８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ）
，１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１６９．７１，１５５．８５，１４３．７８，１４３．７１，１ ４１．３２，１３５．０３，１２８．５９，１２７．７２，１２７．０８，１２
５．０８，１１９．９９，１１０．２０，９９．１２，７７．２０，７３．３５
，７３．１１，７０．２２，６８．５４，６７．７６，６７．０４，６２．４８
，６０．７３，５４．６６，４７．１２，２８．１０，２６．１４；ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ）Ｃ34Ｈ37Ｎ4Ｏ9の計算値[Ｍ＋Ｈ+]６４５．２５６０，測定値６４５． ２５４９。
【０１０１】 実施例２７ １０ａ’のシリル基の脱保護化： ３ｍｌのＴＨＦ中のα−生成物１０ａ’（
１６．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＯＡｃ（６７μｌ，１．
１８ｍｍｏｌ）と１ＭのＴＢＡＦ（３００μｌ，０．３００ｍｍｏｌ）を加えた
。その反応を０℃で１時間行い、３日間かけて室温に昇温した。その混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留 去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、望まれる生
成物１２’（１２．１ｍｇ，９４％）を得た。 １２’：[α]D 20７３１．８°（ｃ０．６２，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＦＴ−ＩＲ(film)
３４３０，２９８６，２９３６，２１０９，１７２８，１５１５，１４５１，１
３８２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．
４１（ｍ，９Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ．
ｓ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．５２（ｍ
，３Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２９（ｍ，２Ｈ）
，４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，
Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ
），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ Ｎ ＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７０．１３，１５６．６９，１４３．９１ ，１４３．６９，１４１．３０，１３４．９８，１２８．６１，１２７．７２，
１２７．１０，１２５．２０，１１９．９７，１１０．２５，９８．３９，７６
．２６，７３．４９，６８．３５，６７．７５，６７．３６，６２．６２，６１
．３１，５８．６９，４７．１６，２８．１８，２６．２４，１８．５４；ＨＲ
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ35Ｈ39Ｎ4Ｏ9の計算値[Ｍ＋Ｈ+]６５９．２７１６，測定値６ ５９．２７２７。
１６．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＯＡｃ（６７μｌ，１．
１８ｍｍｏｌ）と１ＭのＴＢＡＦ（３００μｌ，０．３００ｍｍｏｌ）を加えた
。その反応を０℃で１時間行い、３日間かけて室温に昇温した。その混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留 去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、望まれる生
成物１２’（１２．１ｍｇ，９４％）を得た。 １２’：[α]D 20７３１．８°（ｃ０．６２，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＦＴ−ＩＲ(film)
３４３０，２９８６，２９３６，２１０９，１７２８，１５１５，１４５１，１
３８２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．
４１（ｍ，９Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ．
ｓ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．５２（ｍ
，３Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２９（ｍ，２Ｈ）
，４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，
Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ
），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ Ｎ ＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７０．１３，１５６．６９，１４３．９１ ，１４３．６９，１４１．３０，１３４．９８，１２８．６１，１２７．７２，
１２７．１０，１２５．２０，１１９．９７，１１０．２５，９８．３９，７６
．２６，７３．４９，６８．３５，６７．７５，６７．３６，６２．６２，６１
．３１，５８．６９，４７．１６，２８．１８，２６．２４，１８．５４；ＨＲ
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ35Ｈ39Ｎ4Ｏ9の計算値[Ｍ＋Ｈ+]６５９．２７１６，測定値６ ５９．２７２７。
【０１０２】 実施例２８ 化合物１４’の製造： ４ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のβ−トリクロロアセトイ
ミダート１３’（３３２．０ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）、受容体１１’（１４
０．２ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）及び１．０ｇの４Åモレキュラーシーブとの
懸濁液に、−３０℃で１２０μｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（１３．８
μｌ，０．１０９ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。その反応混合物を−３０℃
で一晩撹拌し、３時間かけて室温に昇温した。反応をＥｔ3Ｎで止め、セライトT M のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ，塩水で洗浄し
、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーによって分離し、化合物９’にさらに変換された受容体１１’（８７．
０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）と、ピリジンとチオール酢酸により化合物１４’
にさらに還元された粗カップリング生成物を回収した。その粗カップリング生成
物を、１ｍｌの無水ピリジンと１ｍｌのチオール酢酸中に０℃で溶かした。その
反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中、室温で留去し、残渣をシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し化合物１４’（９９．６ｍｇ，受
容体１１’の５０％変換に基づいて７２％収率）を得た。 １４’：[α]D 20２６７．９°（ｃ４．０，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film) ３ ３６１，３０１８，１７５１，１６７２，１５４３，１４５２，１３７２ｃｍ-1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，９Ｈ），６．２６（
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５
９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５
．１６（ｓ，２Ｈ），５．０２−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝
１０．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．
３５−４．５２（ｍ，６Ｈ），３．６０−４．１９（ｍ，１６Ｈ），２．１１（
ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３
Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），
１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７０．３３，１７０．２３，１７０．１ ５，１７０．０７，１６９．９４，１６９．８５，１６９．１９，１５５．９２
，１４３．７５，１４３．６４，１４１．２２，１３５．１２，１２８．６２，
１２８．３９，１２７．６７，１２７．０１，１２４．９９，１１９．９３，１
０９．８１，１０１．１２，１００．８４，９８．１４，７７．２１，７５．４
９，７４．２８，７２．６１，７２．１２，７０．７４，６９．１０，６８．８
０，６７．６１，６７．３８，６７．２８，６７．０９，６６．６４，６２．２
８，６０．７７，５４．２５，５３．０３，５０．０９，４７．０９，２７．７
６，２６．４０，２３．１８，２３．０３，２０．７１，２０．４７，２０．３
６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ62Ｈ75Ｎ3Ｏ26Ｎａの計算値[Ｍ＋Ｎａ+]１３００．４
５３９，測定値１３００．４５２０。
ミダート１３’（３３２．０ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）、受容体１１’（１４
０．２ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）及び１．０ｇの４Åモレキュラーシーブとの
懸濁液に、−３０℃で１２０μｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（１３．８
μｌ，０．１０９ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。その反応混合物を−３０℃
で一晩撹拌し、３時間かけて室温に昇温した。反応をＥｔ3Ｎで止め、セライトT M のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ，塩水で洗浄し
、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーによって分離し、化合物９’にさらに変換された受容体１１’（８７．
０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）と、ピリジンとチオール酢酸により化合物１４’
にさらに還元された粗カップリング生成物を回収した。その粗カップリング生成
物を、１ｍｌの無水ピリジンと１ｍｌのチオール酢酸中に０℃で溶かした。その
反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中、室温で留去し、残渣をシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し化合物１４’（９９．６ｍｇ，受
容体１１’の５０％変換に基づいて７２％収率）を得た。 １４’：[α]D 20２６７．９°（ｃ４．０，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film) ３ ３６１，３０１８，１７５１，１６７２，１５４３，１４５２，１３７２ｃｍ-1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，９Ｈ），６．２６（
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５
９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５
．１６（ｓ，２Ｈ），５．０２−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝
１０．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．
３５−４．５２（ｍ，６Ｈ），３．６０−４．１９（ｍ，１６Ｈ），２．１１（
ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３
Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），
１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７０．３３，１７０．２３，１７０．１ ５，１７０．０７，１６９．９４，１６９．８５，１６９．１９，１５５．９２
，１４３．７５，１４３．６４，１４１．２２，１３５．１２，１２８．６２，
１２８．３９，１２７．６７，１２７．０１，１２４．９９，１１９．９３，１
０９．８１，１０１．１２，１００．８４，９８．１４，７７．２１，７５．４
９，７４．２８，７２．６１，７２．１２，７０．７４，６９．１０，６８．８
０，６７．６１，６７．３８，６７．２８，６７．０９，６６．６４，６２．２
８，６０．７７，５４．２５，５３．０３，５０．０９，４７．０９，２７．７
６，２６．４０，２３．１８，２３．０３，２０．７１，２０．４７，２０．３
６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ62Ｈ75Ｎ3Ｏ26Ｎａの計算値[Ｍ＋Ｎａ+]１３００．４
５３９，測定値１３００．４５２０。
【０１０３】 実施例２９ 化合物１５’の製造： ４ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のトリクロロアセトイミダ
ート１３’（３０５．０ｍｇ，０．３９９６ｍｍｏｌ）、受容体１２’（１３１
．６ｍｇ，０．１９９８ｍｍｏｌ）及び１．０ｇの４Åモレキュラーシーブとの
懸濁液に、−３０℃で１１５μｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（１２．７
μｌ，０．１０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。その反応混合物を−３０℃で
一晩撹拌し、３時間かけて室温に昇温した。反応をＥｔ3Ｎで止め、セライトTM のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ，塩水で洗浄し 、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーによって分離し、化合物１０ａ’にさらに変換された受容体１２’（８
５．０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）と、ピリジンとチオール酢酸により化合物１
５’にさらに還元された粗カップリング生成物を回収した。その粗カップリング
生成物を、１ｍｌの無水ピリジンと１ｍｌのチオール酢酸中に０℃で溶かした。
その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中、室温で留去し、残渣をシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、化合物１５’（７１．１ｍ
ｇ，受容体１２’の４８％変換に基づいて５８％収率）を得た。 １５’：[α]D 20３４６．８°（ｃ０．５３，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film) ３３６６，２９８６，１７５０，１６７３，１５４１，１４５２，１３７２ｃｍ -1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ
，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．４５（ｍ，
９Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝３．
０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−５．１６（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝３．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４６（ｍ，６Ｈ），３．９５−４．２２（ｍ，１
１Ｈ），３．６４−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．１２（
ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６
Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），
１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７０．７０，１７０．３８，１７０．１９，１ ６９．９４，１６９．８６，１６９．７４，１６９．２０，１５６．３４，１４
３．７２，１４３．５９，１４１．２６，１３４．５９，１２８．７４，１２８
．３７，１２７．７１，１２７．０３，１２４．９２，１１９．９４，１０９．
７６，１０１．４８，１００．８６，９９．４８，７７．２０，７６．２３，７
５．４９，７４．４１，７２．７４，７２．４３，７０．７６，６９．２６，６
９．１３，６７．５６，６７．４５，６７．１３，６６．６５，６２．２９，６
０．７８，５８．４７，５２．８３，５０．３５，４７．１６，２７．８６，２
６．５４，２３．２２，２３．０３，２０．７２，２０．４９，２０．３７，１
８．２０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ63Ｈ78Ｎ3Ｏ26の計算値[Ｍ＋Ｈ+]１２９２．４
８７１，測定値１２９２．４８９０。
ート１３’（３０５．０ｍｇ，０．３９９６ｍｍｏｌ）、受容体１２’（１３１
．６ｍｇ，０．１９９８ｍｍｏｌ）及び１．０ｇの４Åモレキュラーシーブとの
懸濁液に、−３０℃で１１５μｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（１２．７
μｌ，０．１０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。その反応混合物を−３０℃で
一晩撹拌し、３時間かけて室温に昇温した。反応をＥｔ3Ｎで止め、セライトTM のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ，塩水で洗浄し 、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーによって分離し、化合物１０ａ’にさらに変換された受容体１２’（８
５．０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）と、ピリジンとチオール酢酸により化合物１
５’にさらに還元された粗カップリング生成物を回収した。その粗カップリング
生成物を、１ｍｌの無水ピリジンと１ｍｌのチオール酢酸中に０℃で溶かした。
その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中、室温で留去し、残渣をシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、化合物１５’（７１．１ｍ
ｇ，受容体１２’の４８％変換に基づいて５８％収率）を得た。 １５’：[α]D 20３４６．８°（ｃ０．５３，ＣＨＣｌ3）；ＦＴ−ＩＲ(film) ３３６６，２９８６，１７５０，１６７３，１５４１，１４５２，１３７２ｃｍ -1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ
，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．４５（ｍ，
９Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝３．
０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−５．１６（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝３．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４６（ｍ，６Ｈ），３．９５−４．２２（ｍ，１
１Ｈ），３．６４−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．１２（
ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６
Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），
１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７０．７０，１７０．３８，１７０．１９，１ ６９．９４，１６９．８６，１６９．７４，１６９．２０，１５６．３４，１４
３．７２，１４３．５９，１４１．２６，１３４．５９，１２８．７４，１２８
．３７，１２７．７１，１２７．０３，１２４．９２，１１９．９４，１０９．
７６，１０１．４８，１００．８６，９９．４８，７７．２０，７６．２３，７
５．４９，７４．４１，７２．７４，７２．４３，７０．７６，６９．２６，６
９．１３，６７．５６，６７．４５，６７．１３，６６．６５，６２．２９，６
０．７８，５８．４７，５２．８３，５０．３５，４７．１６，２７．８６，２
６．５４，２３．２２，２３．０３，２０．７２，２０．４９，２０．３７，１
８．２０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ63Ｈ78Ｎ3Ｏ26の計算値[Ｍ＋Ｈ+]１２９２．４
８７１，測定値１２９２．４８９０。
【０１０４】 実施例３０ 化合物１’の合成： トリサッカリド１４’（１０５．８ｍｇ，０．０８３ｍ
ｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液の５ｍｌに室温で溶かした。その反応混合物を
室温で一晩、次いで４０℃で３時間撹拌した。該溶液はＥｔＯＡｃで抽出し、飽
和ＮａＨＣＯ3溶液，Ｈ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留
去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、ジオール（
９３．０ｍｇ，９１％収率）を得た。１０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のこのジオー
ル（９１．５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で触媒のＤＭＡＰ（４．
５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１０３μｌ，０．７４ｍｍｏｌ）及 びＡｃ2Ｏ（２８μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応は一晩室温 で行った。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに よって分離し、ペルアセチル化化合物（８８．８ｍｇ，９１％収率）を得た。１
ｍｌのＭｅＯＨと０．１ｍｌのＨ2Ｏの混合物中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ ）の懸濁液に、４．０ｍｌのＭｅＯＨ中の該ペルアセチル化化合物（３８．５ｍ
ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を室温で４時間、Ｈ2雰囲 気下で撹拌した。その反応混合物は、触媒を除去するために、シリカゲルの短カ
ラムを通過させ、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を留去した後、残渣を１．５ｍｌの
ＤＭＦに溶かし、０℃でゆっくりと０．５ｍｌのモルホリンを加えた。反応物を
室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマト
グラフィーによって分離し、塩基性条件でさらに脱アセチル化された２９．０ｍ
ｇの材料を得た。上記の得られた材料を、５０ｍｌの無水ＴＨＦと５ｍｌの無水
ＭｅＯＨに溶かした。その溶液を０℃に冷やし、この溶液に、５ｍｌの無水Ｍｅ
ＯＨ中のＮａＯＭｅ（１４．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応
物を室温で一晩撹拌し、５０％ＨＯＡｃ水溶液で反応を止めた。溶媒の留去後、
残渣を逆相シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、更にSephadex
LH-20でのゲル濾過によって精製し、最終生成物１’（１５．１ｍｇ，７７％収
率）を得た。１’：[α]D 20７１５．６°（ｃ０．１，Ｈ2Ｏ）；1Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ−Ｄ2Ｏ）δ ４．８５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ
），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−４．０９
（ｍ，２０Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ−Ｄ2Ｏ）δ１７５．６４，１７５．３６，１０４．６
１，１０２．９８，９９．５７，８０．３５，７６．９４，７６．３６，７４．
３２，７３．８８，７２．５７，７１．３０，７０．８２，７０．１６，６９．
２１，６２．５０，６１．６２，５６．６４，５１．５８，５１．２２，２３．
６３，２３．４０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ25Ｈ44Ｎ3Ｏ16の計算値[Ｍ＋Ｈ+]６７
４．２６２０，測定値６７４．２６２５。
ｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液の５ｍｌに室温で溶かした。その反応混合物を
室温で一晩、次いで４０℃で３時間撹拌した。該溶液はＥｔＯＡｃで抽出し、飽
和ＮａＨＣＯ3溶液，Ｈ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留
去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、ジオール（
９３．０ｍｇ，９１％収率）を得た。１０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のこのジオー
ル（９１．５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で触媒のＤＭＡＰ（４．
５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１０３μｌ，０．７４ｍｍｏｌ）及 びＡｃ2Ｏ（２８μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応は一晩室温 で行った。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに よって分離し、ペルアセチル化化合物（８８．８ｍｇ，９１％収率）を得た。１
ｍｌのＭｅＯＨと０．１ｍｌのＨ2Ｏの混合物中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ ）の懸濁液に、４．０ｍｌのＭｅＯＨ中の該ペルアセチル化化合物（３８．５ｍ
ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を室温で４時間、Ｈ2雰囲 気下で撹拌した。その反応混合物は、触媒を除去するために、シリカゲルの短カ
ラムを通過させ、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を留去した後、残渣を１．５ｍｌの
ＤＭＦに溶かし、０℃でゆっくりと０．５ｍｌのモルホリンを加えた。反応物を
室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマト
グラフィーによって分離し、塩基性条件でさらに脱アセチル化された２９．０ｍ
ｇの材料を得た。上記の得られた材料を、５０ｍｌの無水ＴＨＦと５ｍｌの無水
ＭｅＯＨに溶かした。その溶液を０℃に冷やし、この溶液に、５ｍｌの無水Ｍｅ
ＯＨ中のＮａＯＭｅ（１４．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応
物を室温で一晩撹拌し、５０％ＨＯＡｃ水溶液で反応を止めた。溶媒の留去後、
残渣を逆相シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、更にSephadex
LH-20でのゲル濾過によって精製し、最終生成物１’（１５．１ｍｇ，７７％収
率）を得た。１’：[α]D 20７１５．６°（ｃ０．１，Ｈ2Ｏ）；1Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ−Ｄ2Ｏ）δ ４．８５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ
），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−４．０９
（ｍ，２０Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ−Ｄ2Ｏ）δ１７５．６４，１７５．３６，１０４．６
１，１０２．９８，９９．５７，８０．３５，７６．９４，７６．３６，７４．
３２，７３．８８，７２．５７，７１．３０，７０．８２，７０．１６，６９．
２１，６２．５０，６１．６２，５６．６４，５１．５８，５１．２２，２３．
６３，２３．４０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ25Ｈ44Ｎ3Ｏ16の計算値[Ｍ＋Ｈ+]６７
４．２６２０，測定値６７４．２６２５。
【０１０５】 実施例３１ 化合物２’の合成： トリサッカリド１５’（７０．２ｍｇ，０．０５４ｍｍ
ｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液の５ｍｌに室温で溶かした。その反応混合物を室
温で一晩、次いで４０℃で３時間撹拌した。該溶液はＥｔＯＡｃで抽出し、飽和
ＮａＨＣＯ3溶液，Ｈ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、ジオール（６
７．１ｍｇ，９９％収率）を得た。８ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のこのジオール（
６５．１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で触媒のＤＭＡＰ（３．２ｍ
ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（７２μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）及びＡｃ2 Ｏ（２０μｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応は一晩室温で行った
。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分
離し、ペルアセチル化化合物（６６．０ｍｇ，９５％収率）を得た。１ｍｌのＭ
ｅＯＨと０．１ｍｌのＨ2Ｏの混合物中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ）の懸濁 液に、４．０ｍｌのＭｅＯＨ中の該ペルアセチル化化合物（２２．１ｍｇ，０．
０１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を室温で４時間、Ｈ2雰囲気下で 撹拌した。その反応混合物は、触媒を除去するために、シリカゲルの短カラムを
通過させ、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を留去した後、残渣を１．５ｍｌのＤＭＦ
に溶かし、０℃でゆっくりと０．５ｍｌのモルホリンを加えた。反応物を室温で
一晩撹拌した。溶媒を真空中で留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーによって分離し、塩基性条件でさらに脱アセチル化された２９．０ｍｇの材
料を得た。上記の得られた材料を、５０ｍｌの無水ＴＨＦと５ｍｌの無水ＭｅＯ
Ｈに溶かした。その溶液を０℃に冷やし、この溶液に、５ｍｌの無水ＭｅＯＨ中
のＮａＯＭｅ（１４．９ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を
室温で一晩撹拌し、５０％ＨＯＡｃ水溶液で反応を止めた。溶媒の留去後、残渣
を逆相シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、さらにSephadex L
H-20でのゲル濾過によって精製し、最終生成物２’（８．４ｍｇ，７４％収率）
を得た。 ２’：[α]D 20４１８．４°（ｃ０．１，Ｈ2Ｏ）；1Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ−Ｄ2Ｏ）δ ４．９１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４ ．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
，３．５２−４．２２（ｍ，２０Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，
３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ−Ｄ2Ｏ）δ１７５．９０，１７５．４８，１０４．２０，１０３．９
７，１０２．４７，７９．７５，７８．７１，７６．７２，７６．５６，７３．
９２，７３．７６，７０．９４，７０．５２，７０．１０，６９．７９，６８．
９８，６２．２５，６１．２８，５６．２５，５１．２０，５０．７９，２３．
５１，１９．４４；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ26Ｈ46Ｎ3Ｏ16の計算値[Ｍ＋Ｈ+]６８
８．２７７６，測定値６８８．２７７４。
ｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液の５ｍｌに室温で溶かした。その反応混合物を室
温で一晩、次いで４０℃で３時間撹拌した。該溶液はＥｔＯＡｃで抽出し、飽和
ＮａＨＣＯ3溶液，Ｈ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、ジオール（６
７．１ｍｇ，９９％収率）を得た。８ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のこのジオール（
６５．１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で触媒のＤＭＡＰ（３．２ｍ
ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（７２μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）及びＡｃ2 Ｏ（２０μｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応は一晩室温で行った
。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分
離し、ペルアセチル化化合物（６６．０ｍｇ，９５％収率）を得た。１ｍｌのＭ
ｅＯＨと０．１ｍｌのＨ2Ｏの混合物中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ）の懸濁 液に、４．０ｍｌのＭｅＯＨ中の該ペルアセチル化化合物（２２．１ｍｇ，０．
０１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を室温で４時間、Ｈ2雰囲気下で 撹拌した。その反応混合物は、触媒を除去するために、シリカゲルの短カラムを
通過させ、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を留去した後、残渣を１．５ｍｌのＤＭＦ
に溶かし、０℃でゆっくりと０．５ｍｌのモルホリンを加えた。反応物を室温で
一晩撹拌した。溶媒を真空中で留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーによって分離し、塩基性条件でさらに脱アセチル化された２９．０ｍｇの材
料を得た。上記の得られた材料を、５０ｍｌの無水ＴＨＦと５ｍｌの無水ＭｅＯ
Ｈに溶かした。その溶液を０℃に冷やし、この溶液に、５ｍｌの無水ＭｅＯＨ中
のＮａＯＭｅ（１４．９ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を
室温で一晩撹拌し、５０％ＨＯＡｃ水溶液で反応を止めた。溶媒の留去後、残渣
を逆相シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、さらにSephadex L
H-20でのゲル濾過によって精製し、最終生成物２’（８．４ｍｇ，７４％収率）
を得た。 ２’：[α]D 20４１８．４°（ｃ０．１，Ｈ2Ｏ）；1Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ−Ｄ2Ｏ）δ ４．９１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４ ．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
，３．５２−４．２２（ｍ，２０Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，
３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ−Ｄ2Ｏ）δ１７５．９０，１７５．４８，１０４．２０，１０３．９
７，１０２．４７，７９．７５，７８．７１，７６．７２，７６．５６，７３．
９２，７３．７６，７０．９４，７０．５２，７０．１０，６９．７９，６８．
９８，６２．２５，６１．２８，５６．２５，５１．２０，５０．７９，２３．
５１，１９．４４；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ26Ｈ46Ｎ3Ｏ16の計算値[Ｍ＋Ｈ+]６８
８．２７７６，測定値６８８．２７７４。
【０１０６】 実施例３２ 化合物１７’の合成： ５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のペルベンジル化ラクター
ル１６’（４２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）と６００ｍｇの４Åモレキュラーシ
ーブの懸濁液に、室温でベンゼンスルホンアミド（１１６ｍｇ，０．７４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１０分後、該懸濁液を０℃に冷やし、Ｉ（sym-コリジン）2Ｃｌ Ｏ4を一度に加えた。１５分後、溶液をセライトのパッドを通して濾過し、Ｅｔ ＯＡｃで洗浄した。有機相をＮａ2Ｓ2Ｏ3、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離
し、５００ｍｇのヨードスルホンアミダート誘導体（９０％収率）を得た。４ｍ
ｌのＤＭＦ中のエタンチオール（１５０μｌ，１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ
ｉＨＭＤＳ（０．８８ｍｌ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１５分後、６
ｍｌの無水ＤＭＦ中のヨードスルホンアミダート（４５０ｍｇ，０．３９７ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、その温度でゆっくりと加えた。該反応混合物を−４０℃で４時
間撹拌し、Ｈ2Ｏで反応を止めた。該水溶液はＥｔＯＡｃで３回抽出し、合体し た有機相をＨ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残 渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、望まれたチオグリコ
シド１７’（３５０ｍｇ，８３％収率）を得るとともに、ヨードスルホンアミダ
ート（６０ｍｇ）を回収した。 １７’：ＩＲ(film) ３０２０，３０００，２８６０，１４８０，１４５０ｃｍ- 1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ ，２Ｈ），７．１７−７．４５（ｍ，３３Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ
，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），
４．６９（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−
４．５０（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ
，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３
．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７
．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ
）Ｃ62Ｈ67Ｏ11ＮＳ2Ｋの計算値[Ｍ＋Ｋ+]１１０４．３７８９，測定値１１０４
．３７６０。
ル１６’（４２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）と６００ｍｇの４Åモレキュラーシ
ーブの懸濁液に、室温でベンゼンスルホンアミド（１１６ｍｇ，０．７４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１０分後、該懸濁液を０℃に冷やし、Ｉ（sym-コリジン）2Ｃｌ Ｏ4を一度に加えた。１５分後、溶液をセライトのパッドを通して濾過し、Ｅｔ ＯＡｃで洗浄した。有機相をＮａ2Ｓ2Ｏ3、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離
し、５００ｍｇのヨードスルホンアミダート誘導体（９０％収率）を得た。４ｍ
ｌのＤＭＦ中のエタンチオール（１５０μｌ，１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ
ｉＨＭＤＳ（０．８８ｍｌ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１５分後、６
ｍｌの無水ＤＭＦ中のヨードスルホンアミダート（４５０ｍｇ，０．３９７ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、その温度でゆっくりと加えた。該反応混合物を−４０℃で４時
間撹拌し、Ｈ2Ｏで反応を止めた。該水溶液はＥｔＯＡｃで３回抽出し、合体し た有機相をＨ2Ｏ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残 渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、望まれたチオグリコ
シド１７’（３５０ｍｇ，８３％収率）を得るとともに、ヨードスルホンアミダ
ート（６０ｍｇ）を回収した。 １７’：ＩＲ(film) ３０２０，３０００，２８６０，１４８０，１４５０ｃｍ- 1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ ，２Ｈ），７．１７−７．４５（ｍ，３３Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ
，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），
４．６９（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−
４．５０（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ
，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３
．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７
．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ
）Ｃ62Ｈ67Ｏ11ＮＳ2Ｋの計算値[Ｍ＋Ｋ+]１１０４．３７８９，測定値１１０４
．３７６０。
【０１０７】 実施例３３ トリサッカリド２０’の製造： 丸底フラスコ内に、チオグリコシド１７’（
２．１０ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、受容体１８’（９６４ｍｇ，２．９５ｍｍｏ
ｌ）、ジ-ｔ−ブチルピリジン（２．６５ｍｌ，１１．８１ｍｍｏｌ）と７．０ ｇの４Åモレキュラーシーブを入れた。その混合物を１０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2 と２０ｍｌの無水Ｅｔ2Ｏに溶かした。この溶液を０℃に冷やし、次いでそれに ＭｅＯＴｆ（１．１１ｍｌ，８．８５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該反応混合
物を０℃で一晩撹拌した。セライトTMのパッドを通して濾過した後、その有機相
を水性ウォークアップ(aqueous work-up)させた。ＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに よって分離し、２０α’（２０６ｍｇ，８％）と２０β’（２．２６ｇ、８６％
）を得た。 ２０β’：ＩＲ(film) ３０２０，３０００，２８６０，１４８０，１４５０ｃ ｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，４３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５４−４
．６８（ｍ，６Ｈ），４．２８−４．４８（ｍ，６Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ，
１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．
７４（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．６１（ｍ，１０Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ 80 Ｈ83Ｏ15ＮＳＫの計算値[Ｍ＋Ｋ+]１３６８．５１２３，測定値１３６８．５ １６０。
２．１０ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、受容体１８’（９６４ｍｇ，２．９５ｍｍｏ
ｌ）、ジ-ｔ−ブチルピリジン（２．６５ｍｌ，１１．８１ｍｍｏｌ）と７．０ ｇの４Åモレキュラーシーブを入れた。その混合物を１０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2 と２０ｍｌの無水Ｅｔ2Ｏに溶かした。この溶液を０℃に冷やし、次いでそれに ＭｅＯＴｆ（１．１１ｍｌ，８．８５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該反応混合
物を０℃で一晩撹拌した。セライトTMのパッドを通して濾過した後、その有機相
を水性ウォークアップ(aqueous work-up)させた。ＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに よって分離し、２０α’（２０６ｍｇ，８％）と２０β’（２．２６ｇ、８６％
）を得た。 ２０β’：ＩＲ(film) ３０２０，３０００，２８６０，１４８０，１４５０ｃ ｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，４３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５４−４
．６８（ｍ，６Ｈ），４．２８−４．４８（ｍ，６Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ，
１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．
７４（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．６１（ｍ，１０Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ 80 Ｈ83Ｏ15ＮＳＫの計算値[Ｍ＋Ｋ+]１３６８．５１２３，測定値１３６８．５ １６０。
【０１０８】 実施例３４ トリサッカリド２１’の製造： 丸底フラスコ内に、チオグリコシド１７’（
９６６ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）、受容体１９’（２１９ｍｇ，１．１８ｍｍ
ｏｌ）、ジ-ｔ−ブチルピリジン（１．２２ｍｌ，５．４４ｍｍｏｌ）と２．５ ｇの４Åモレキュラーシーブを入れた。その混合物を５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2と
１０ｍｌの無水Ｅｔ2Ｏに溶かした。この溶液を０℃に冷やし、次いでそれにＭ ｅＯＴｆ（０．５１ｍｌ，４．５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該反応混合物
を０℃で５時間撹拌した。セライトTMのパッドを通して濾過した後、その有機相
を水性ウォークアップさせた。ＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、２１
α’（５９ｍｇ，６％）と２１β’（９１０ｍｇ，８４％）を得た。 ２１α’：ＩＲ(film) ３０２０，３０００，２８６０，１４８０，１４５０ｃ ｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ （７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．４６（ｍ，３３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１
０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−
４．７３（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．５８（ｍ，３Ｈ），４．２７−４．３２
（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ）
，３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．
５８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．４９（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），
１．４１（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ69Ｈ75Ｏ15ＮＳＮａの計算値[Ｍ ＋Ｎａ+]１２１２．４７５６，測定値１２１２．４７２０。 ２１β’：ＩＲ(film) ３０２０，３０００，２８６０，１４８０，１４５０ｃ ｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ （７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．４５（ｍ，３３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１
１．６，１Ｈ），４．７８（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｍ
，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝２
．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．６６（ｍ
，６Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３０
（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ69Ｈ75Ｏ15ＮＳＮａの計算値[Ｍ＋Ｎａ+] １２１２．４７５５，測定値１２１２．４７８０。
９６６ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）、受容体１９’（２１９ｍｇ，１．１８ｍｍ
ｏｌ）、ジ-ｔ−ブチルピリジン（１．２２ｍｌ，５．４４ｍｍｏｌ）と２．５ ｇの４Åモレキュラーシーブを入れた。その混合物を５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2と
１０ｍｌの無水Ｅｔ2Ｏに溶かした。この溶液を０℃に冷やし、次いでそれにＭ ｅＯＴｆ（０．５１ｍｌ，４．５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該反応混合物
を０℃で５時間撹拌した。セライトTMのパッドを通して濾過した後、その有機相
を水性ウォークアップさせた。ＥｔＯＡｃ抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、２１
α’（５９ｍｇ，６％）と２１β’（９１０ｍｇ，８４％）を得た。 ２１α’：ＩＲ(film) ３０２０，３０００，２８６０，１４８０，１４５０ｃ ｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ （７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．４６（ｍ，３３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１
０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−
４．７３（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．５８（ｍ，３Ｈ），４．２７−４．３２
（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ）
，３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．
５８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．４９（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），
１．４１（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ69Ｈ75Ｏ15ＮＳＮａの計算値[Ｍ ＋Ｎａ+]１２１２．４７５６，測定値１２１２．４７２０。 ２１β’：ＩＲ(film) ３０２０，３０００，２８６０，１４８０，１４５０ｃ ｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ （７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．４５（ｍ，３３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１
１．６，１Ｈ），４．７８（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｍ
，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝２
．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．６６（ｍ
，６Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３０
（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ69Ｈ75Ｏ15ＮＳＮａの計算値[Ｍ＋Ｎａ+] １２１２．４７５５，測定値１２１２．４７８０。
【０１０９】 実施例３５ トリサッカリド２２’の製造： 炎で乾燥したフラスコ内に、−７８℃で３０
ｍｌの無水ＮＨ3を凝縮させた。この液体ＮＨ3に金属ナトリウム（３２０ｍｇ，
１３．９５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１５分後、ドライアイス-エタノール浴 を取り外し、暗青色溶液を２０分間還流させた。それを再度−７８℃に冷却し、
６ｍｌの無水ＴＨＦ中のトリサッカリド２０’（６１９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ
）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を−３０℃で３０分間乾留させ、次いで
１０ｍｌのＭｅＯＨにより反応を止めた。ＮＨ3の留去後、その塩基溶液をDowax R 樹脂により中性化した。その有機溶液を濾過し、濃縮して、アセチル化を受け た粗生成物を得た。その粗生成物を、１０ｍｇのＤＭＡＰの存在する３．０ｍｌ
のピリジンと２．０ｍｌのＡｃ2Ｏ中に溶かした。その反応混合物を０℃から室 温まで一晩撹拌した。水性ウォークアップ後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、ペ
ルアセチル化トリサッカリド２２’（２３３ｍｇ，５９％）を得た。 ２２’：[α]D 20−１９．７７°（ｃ１．０４，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ(film) １７ ４０，１３６０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．４６（
ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ
），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），４．
９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），
４．２６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ
，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ
），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２
．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０２
（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ１７０．２９，１７０．１４，１６９．２４，１４５．３４，１２８．２０，
１００．８５，１００．７２，８８．８６，７５．５８，７４．２６，７２．５
８，７２．０６，７０．７１，７０．６１，６８．９８，６６．７７，６６．５
５，６４．１９，６３．５３，６２．０９，６０．７０，５２．９７，２３．０
５，２０．７２，２０．５６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ36Ｈ49Ｏ22ＮＮａの計算値
[Ｍ＋Ｎａ+]８７０．２６４５，測定値８７０．２６４４。
ｍｌの無水ＮＨ3を凝縮させた。この液体ＮＨ3に金属ナトリウム（３２０ｍｇ，
１３．９５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１５分後、ドライアイス-エタノール浴 を取り外し、暗青色溶液を２０分間還流させた。それを再度−７８℃に冷却し、
６ｍｌの無水ＴＨＦ中のトリサッカリド２０’（６１９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ
）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を−３０℃で３０分間乾留させ、次いで
１０ｍｌのＭｅＯＨにより反応を止めた。ＮＨ3の留去後、その塩基溶液をDowax R 樹脂により中性化した。その有機溶液を濾過し、濃縮して、アセチル化を受け た粗生成物を得た。その粗生成物を、１０ｍｇのＤＭＡＰの存在する３．０ｍｌ
のピリジンと２．０ｍｌのＡｃ2Ｏ中に溶かした。その反応混合物を０℃から室 温まで一晩撹拌した。水性ウォークアップ後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、ペ
ルアセチル化トリサッカリド２２’（２３３ｍｇ，５９％）を得た。 ２２’：[α]D 20−１９．７７°（ｃ１．０４，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ(film) １７ ４０，１３６０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．４６（
ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ
），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），４．
９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），
４．２６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ
，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ
），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２
．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０２
（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ１７０．２９，１７０．１４，１６９．２４，１４５．３４，１２８．２０，
１００．８５，１００．７２，８８．８６，７５．５８，７４．２６，７２．５
８，７２．０６，７０．７１，７０．６１，６８．９８，６６．７７，６６．５
５，６４．１９，６３．５３，６２．０９，６０．７０，５２．９７，２３．０
５，２０．７２，２０．５６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ36Ｈ49Ｏ22ＮＮａの計算値
[Ｍ＋Ｎａ+]８７０．２６４５，測定値８７０．２６４４。
【０１１０】 実施例３６ トリサッカリドドナー２３’の製造： ３ｍＬの無水ＣＨ3ＣＮ中のトリサッ カリドグリカール２０'（４６０ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に−２５℃ でＮａＮ3（３４ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）とＣＡＮ（５６９ｍｇ，１．４ｍ ｍｏｌ）の混合物を加えた。その反応混合物を８時間、−２５℃で撹拌した。水
性ウォークアップの後、その有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、
残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、アジドニトラート
誘導体（１３４ｍｇ，２７％）の混合物を得た。このアジドニトラート混合物を
還元状態で加水分解した。そのアジドニトラートを２ｍＬの無水ＣＨ3ＣＮ中に 室温で溶かした。ＥｔＮ(i-Pt)2（１６μｌ，０．０９１ｍｍｏｌ）とＰｈＳＨ （２８μｌ，０．２７２ｍｍｏｌ）を続けて加えた。１５分後、その反応が完結
し、溶媒を室温で留去した。ヘミアセタール誘導体（１０３ｍｇ，７４％）をシ
リカゲルでのクロマトグラフィー後に得た。このヘミアセタールを２ｍｌのＣＨ 2 Ｃｌ2に溶かした。この溶液に、１ｍｌのＣＣｌ3ＣＮと０．５ｇのＫ2ＣＯ3を 室温で加えた。反応を一晩行った。セライトTMのパッドを通しての濾過の後、そ
の有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し
、２３α’（１８ｍｇ，１７％）と２３β’（７０ｍｇ，６７％）を得た。 ２３ａ’：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），
７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−７．５０（ｍ，３３Ｈ），
６．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｄ
，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．
２２−４．６４（ｍ，１８Ｈ），３．９５−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８５（
ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５
６（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。 ２３ｂ’：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），
８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−７．４５（ｍ，３３Ｈ），
６．３７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ
），５．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ
，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４
０−４．６３（ｍ，８Ｈ），４．１９−４．３８（ｍ，５Ｈ），３．８６−４．
１０（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
性ウォークアップの後、その有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、
残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、アジドニトラート
誘導体（１３４ｍｇ，２７％）の混合物を得た。このアジドニトラート混合物を
還元状態で加水分解した。そのアジドニトラートを２ｍＬの無水ＣＨ3ＣＮ中に 室温で溶かした。ＥｔＮ(i-Pt)2（１６μｌ，０．０９１ｍｍｏｌ）とＰｈＳＨ （２８μｌ，０．２７２ｍｍｏｌ）を続けて加えた。１５分後、その反応が完結
し、溶媒を室温で留去した。ヘミアセタール誘導体（１０３ｍｇ，７４％）をシ
リカゲルでのクロマトグラフィー後に得た。このヘミアセタールを２ｍｌのＣＨ 2 Ｃｌ2に溶かした。この溶液に、１ｍｌのＣＣｌ3ＣＮと０．５ｇのＫ2ＣＯ3を 室温で加えた。反応を一晩行った。セライトTMのパッドを通しての濾過の後、そ
の有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し
、２３α’（１８ｍｇ，１７％）と２３β’（７０ｍｇ，６７％）を得た。 ２３ａ’：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），
７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−７．５０（ｍ，３３Ｈ），
６．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｄ
，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．
２２−４．６４（ｍ，１８Ｈ），３．９５−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８５（
ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５
６（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。 ２３ｂ’：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），
８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−７．４５（ｍ，３３Ｈ），
６．３７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ
），５．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ
，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４
０−４．６３（ｍ，８Ｈ），４．１９−４．３８（ｍ，５Ｈ），３．８６−４．
１０（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，４Ｈ），
３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１１】 実施例３７ トリサッカリドドナー２４’の製造： ２ｍＬの無水ＣＨ3ＣＮ中のトリサッ カリドグリカール２１'（２２５ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃ でＮａＮ3（２６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）とＣＡＮ（４３６ｍｇ，０．７９４ ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。その反応混合物を−１５℃で一晩撹拌した。水性
ウォークアップの後、その有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残
渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、アジドニトラート誘
導体（１３０ｍｇ，５１％）の混合物を得た。このアジドニトラート混合物を還
元状態で加水分解した。そのアジドニトラート（１２５ｍｇ，０．１２９ｍｍｏ
ｌ）を５ｍＬの無水ＣＨ3ＣＮ中に室温で溶かした。ＥｔＮ(i-Pt)2（２５μｌ，
０．１４７ｍｍｏｌ）とＰｈＳＨ（４５μｌ，０．４４１ｍｍｏｌ）を続けて加
えた。１５分後、その反応が完結し、溶媒を室温で留去した。ヘミアセタール誘
導体（９２ｍｇ，７７％）をシリカゲルでのクロマトグラフィー後に得た。この
ヘミアセタール（８０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶か
した。この溶液に、０．９ｍｌのＣＣｌ3ＣＮと０．１２ｇのＫ2ＣＯ3を室温で 加えた。反応を一晩行った。セライトTMのパッドを通しての濾過の後、その有機
相を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、２４
’のα及びβ異性体（７１ｍｇ，７７％，α：β３：１）の混合物を得た。 ２４’： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．５５（ｓ，１Ｈ，β異
性体のＮＨ），８．７１（ｓ，１Ｈ，α異性体のＮＨ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３
．６Ｈｚ，α異性体のアノマーのＨ）。
ウォークアップの後、その有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残
渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、アジドニトラート誘
導体（１３０ｍｇ，５１％）の混合物を得た。このアジドニトラート混合物を還
元状態で加水分解した。そのアジドニトラート（１２５ｍｇ，０．１２９ｍｍｏ
ｌ）を５ｍＬの無水ＣＨ3ＣＮ中に室温で溶かした。ＥｔＮ(i-Pt)2（２５μｌ，
０．１４７ｍｍｏｌ）とＰｈＳＨ（４５μｌ，０．４４１ｍｍｏｌ）を続けて加
えた。１５分後、その反応が完結し、溶媒を室温で留去した。ヘミアセタール誘
導体（９２ｍｇ，７７％）をシリカゲルでのクロマトグラフィー後に得た。この
ヘミアセタール（８０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶か
した。この溶液に、０．９ｍｌのＣＣｌ3ＣＮと０．１２ｇのＫ2ＣＯ3を室温で 加えた。反応を一晩行った。セライトTMのパッドを通しての濾過の後、その有機
相を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、２４
’のα及びβ異性体（７１ｍｇ，７７％，α：β３：１）の混合物を得た。 ２４’： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．５５（ｓ，１Ｈ，β異
性体のＮＨ），８．７１（ｓ，１Ｈ，α異性体のＮＨ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３
．６Ｈｚ，α異性体のアノマーのＨ）。
【０１１２】 実施例３８ トリサッカリドドナー２５’の製造：ペルアセチル化トリサッカリド２１’か
らのアジドニトラート誘導体（１００ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を、０．５ｍ
Ｌの無水ＣＨ3ＣＮに室温で溶かした。この溶液に、無水ＬｉＢｒ（４５ｍｇ， ０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間撹拌した。水性ウォークアッ
プ、溶媒留去の後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し
、化合物２５’（９１ｍｇ，９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ ６．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。
らのアジドニトラート誘導体（１００ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を、０．５ｍ
Ｌの無水ＣＨ3ＣＮに室温で溶かした。この溶液に、無水ＬｉＢｒ（４５ｍｇ， ０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間撹拌した。水性ウォークアッ
プ、溶媒留去の後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し
、化合物２５’（９１ｍｇ，９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ ６．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。
【０１１３】 実施例３９ トリサッカリドドナー２６’の製造： トリサッカリドドナー２５’（９１ｍ
ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を、０℃で２ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした。この溶液
にＬｉＳＰｈ（１００ｍｌ，０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で３０
分間行った。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによっ
て分離し、化合物２６’（６１ｍｇ，６６％）を得た。 ２６’：ＩＲ(film) ３０００，２１００，１７５０，１６８０，１５００ｃｍ- 1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３ ９（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｍ，２Ｈ
），５．１１（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ
），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，４Ｈ
），４．１６（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．９０（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，
３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）
，２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．
８７（ｓ，３Ｈ）。
ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を、０℃で２ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした。この溶液
にＬｉＳＰｈ（１００ｍｌ，０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で３０
分間行った。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによっ
て分離し、化合物２６’（６１ｍｇ，６６％）を得た。 ２６’：ＩＲ(film) ３０００，２１００，１７５０，１６８０，１５００ｃｍ- 1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３ ９（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｍ，２Ｈ
），５．１１（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ
），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，４Ｈ
），４．１６（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．９０（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，
３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）
，２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．
８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】 実施例４０ トリサッカリドドナー２７’の製造： トリサッカリド２１’（８６０ｍｇ，
０．７２２ｍｍｏｌ）を１０ｍｇのＤＭＡＰの存在する２ｍｌのピリジンと１ｍ
ｌのＡｃ2Ｏに溶かした。反応を０℃乃至室温で一晩行った。水性ウォークアッ プ後、溶媒を留去し、残渣を１０ｍｌのＭｅＯＨと５ｍｌのＥｔＯＡｃに室温で
溶かした。この溶液にＮａ2ＨＰＯ4（４１０ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）と２０％
Ｎａ−Ｈｇ（１．０ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間行い、続い
て水性ウォークアップした。有機溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマト
グラフィーによって分離し、Ｎ−アセチルトリサッカリドグリカール（７４０ｍ
ｇ，９４％）を得た。該トリサッカリドグリカール（６２４ｍｇ，０．５７１ｍ
ｍｏｌ）を３ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2に４０℃で溶かした。この溶液にＮａＮ3（ ５６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）とＣＡＮ（９３９ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を続
けて加えた。その混合物を−４０℃で４時間撹拌した。水性ウォークアップ後、
有機溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し
、αとβアジドニトラートアノマーの混合物（１９１ｍｇ，２７％）を得た。こ
のアノマーの混合物（１７２ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＣＨ3ＣＮ に室温で溶かした。その溶液にＥｔＮ(i-Pr)2（２４μｌ，０．１３７ｍｍｏｌ ）とＰｈＳＨ（４２μｌ，０．４１０ｍｍｏｌ）を続けて加えた。その反応は３
０分で完結し、溶媒を留去した。カラムでの分離により望まれるヘミアセタール
（１７０mg）を得た。このヘミアセタールを１ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に室温で溶かし
た。その溶液に１ｍｌのＣＣｌ3ＣＮと５００ｍｇのＫ2ＣＯ3を加えた。反応は 、室温で一晩行った。セライトのパッドを通して濾過した後、有機溶媒を留去し
、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、望まれるα−ト
リクロロアセトイミダート２７’（７０ｍｇ，４２＆％）を得た。 ２７’：ＩＲ(film) ３０００，２１２０，１６７０，１４９０，１４５０ｃｍ- 1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．０ ６−７．４８（ｍ，３０Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２
１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ
＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９
（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４
．４４−４．５８（ｍ，５Ｈ），４．１８−４．３６（ｍ，７Ｈ），３．９６−
４．０８（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．６２
（ｍ，６Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（
ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ
）Ｃ60Ｈ74Ｏ15Ｎ5Ｃｌ2Ｎａの計算値[Ｍ＋Ｎａ+]１３１６．４１４５，測定値 １３１６．４１１０。
０．７２２ｍｍｏｌ）を１０ｍｇのＤＭＡＰの存在する２ｍｌのピリジンと１ｍ
ｌのＡｃ2Ｏに溶かした。反応を０℃乃至室温で一晩行った。水性ウォークアッ プ後、溶媒を留去し、残渣を１０ｍｌのＭｅＯＨと５ｍｌのＥｔＯＡｃに室温で
溶かした。この溶液にＮａ2ＨＰＯ4（４１０ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）と２０％
Ｎａ−Ｈｇ（１．０ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間行い、続い
て水性ウォークアップした。有機溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマト
グラフィーによって分離し、Ｎ−アセチルトリサッカリドグリカール（７４０ｍ
ｇ，９４％）を得た。該トリサッカリドグリカール（６２４ｍｇ，０．５７１ｍ
ｍｏｌ）を３ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2に４０℃で溶かした。この溶液にＮａＮ3（ ５６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）とＣＡＮ（９３９ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を続
けて加えた。その混合物を−４０℃で４時間撹拌した。水性ウォークアップ後、
有機溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し
、αとβアジドニトラートアノマーの混合物（１９１ｍｇ，２７％）を得た。こ
のアノマーの混合物（１７２ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＣＨ3ＣＮ に室温で溶かした。その溶液にＥｔＮ(i-Pr)2（２４μｌ，０．１３７ｍｍｏｌ ）とＰｈＳＨ（４２μｌ，０．４１０ｍｍｏｌ）を続けて加えた。その反応は３
０分で完結し、溶媒を留去した。カラムでの分離により望まれるヘミアセタール
（１７０mg）を得た。このヘミアセタールを１ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に室温で溶かし
た。その溶液に１ｍｌのＣＣｌ3ＣＮと５００ｍｇのＫ2ＣＯ3を加えた。反応は 、室温で一晩行った。セライトのパッドを通して濾過した後、有機溶媒を留去し
、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、望まれるα−ト
リクロロアセトイミダート２７’（７０ｍｇ，４２＆％）を得た。 ２７’：ＩＲ(film) ３０００，２１２０，１６７０，１４９０，１４５０ｃｍ- 1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．０ ６−７．４８（ｍ，３０Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２
１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ
＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９
（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４
．４４−４．５８（ｍ，５Ｈ），４．１８−４．３６（ｍ，７Ｈ），３．９６−
４．０８（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．６２
（ｍ，６Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（
ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ
）Ｃ60Ｈ74Ｏ15Ｎ5Ｃｌ2Ｎａの計算値[Ｍ＋Ｎａ+]１３１６．４１４５，測定値 １３１６．４１１０。
【０１１５】 実施例４１ トリサッカリドドナー２３α’とメチルＮ−Ｆｍｏｃセリナートのカップリン
グ： ０．５ｍｌのＴＨＦ中のトリサッカリドドナー２３α’（７０ｍｇ，０．
０４６ｍｍｏｌ）、メチルＮ−Ｆｍｏｃセリナート（２３．４ｍｇ，０．０６８
ｍｍｏｌ）及び３００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、−７８℃でＴＭ
ＳＯＴｆ（４．６μｌ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、−３５℃で
一晩撹拌した。反応をＥｔ3Ｎで停止し、その溶液をセライトのパッドを通して 濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって
分離し、２９α’（７０ｍｇ，９０％）と２９’β（７．０ｍｇ，９．０％）を
得た。
グ： ０．５ｍｌのＴＨＦ中のトリサッカリドドナー２３α’（７０ｍｇ，０．
０４６ｍｍｏｌ）、メチルＮ−Ｆｍｏｃセリナート（２３．４ｍｇ，０．０６８
ｍｍｏｌ）及び３００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、−７８℃でＴＭ
ＳＯＴｆ（４．６μｌ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、−３５℃で
一晩撹拌した。反応をＥｔ3Ｎで停止し、その溶液をセライトのパッドを通して 濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって
分離し、２９α’（７０ｍｇ，９０％）と２９’β（７．０ｍｇ，９．０％）を
得た。
【０１１６】 実施例４２ トリサッカリドドナー２４α’とベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナートのカップリ
ング： ０．３ｍｌのＴＨＦ中のトリサッカリドドナー２４α’（３３ｍｇ，０
．０３０ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナート（３３．０ｍｇ，０．０
７５ｍｍｏｌ）及び１００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、−７８℃で
ＴＭＳＯＴｆ（６．０μｌ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、−７８
℃乃至室温で２時間撹拌した。反応をＥｔ3Ｎで停止し、その溶液をセライトの パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーによって分離し、３０’（８．６ｍｇ，２２％，α：β２：１）を得た。
３０’：ＩＲ(film) ３４００，３０００，２１００，１７４０，１５００ｃｍ- 1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ ，２／３Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１／３Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，１／３Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２／３）；ＭＳ（
Ｃｌ）１３０６[Ｍ+]。
ング： ０．３ｍｌのＴＨＦ中のトリサッカリドドナー２４α’（３３ｍｇ，０
．０３０ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナート（３３．０ｍｇ，０．０
７５ｍｍｏｌ）及び１００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、−７８℃で
ＴＭＳＯＴｆ（６．０μｌ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、−７８
℃乃至室温で２時間撹拌した。反応をＥｔ3Ｎで停止し、その溶液をセライトの パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーによって分離し、３０’（８．６ｍｇ，２２％，α：β２：１）を得た。
３０’：ＩＲ(film) ３４００，３０００，２１００，１７４０，１５００ｃｍ- 1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ ，２／３Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１／３Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，１／３Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２／３）；ＭＳ（
Ｃｌ）１３０６[Ｍ+]。
【０１１７】 実施例４３ トリサッカリドドナー２５α’とベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナートのカップリ
ング： ０．６ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナート（４
５ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、ＡｇＣｌＯ4（３７．０ｍｇ，０．１７９ｍｍ ｏｌ）及び２００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、０．５ｍｌの無水Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中のトリサッカリドドナー２５α’の溶液をゆっくりと加えた。反応は
室温で一晩行った。セライトのパッドを通して濾過した後、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、カップリング生成物３
０’（６６ｍｇ，５６％，α：β３．５：１）を得た。
ング： ０．６ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナート（４
５ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、ＡｇＣｌＯ4（３７．０ｍｇ，０．１７９ｍｍ ｏｌ）及び２００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、０．５ｍｌの無水Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中のトリサッカリドドナー２５α’の溶液をゆっくりと加えた。反応は
室温で一晩行った。セライトのパッドを通して濾過した後、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、カップリング生成物３
０’（６６ｍｇ，５６％，α：β３．５：１）を得た。
【０１１８】 実施例４４ トリサッカリドドナー２６β’とベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナートのカップリ
ング： １．０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のトリサッカリドドナー２６β’（２３
ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）と５０ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、０
℃で０．５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のＮＩＳ（６．２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ
）とＴｆＯＨ（０．２４μｌ，０．００３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。
反応は、０℃で１時間行った。反応をＥｔ3Ｎで停止し、水性ウォークアップし た。有機溶媒をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーによって分離し、３０’（１２．１ｍｇ，４０％，α：β２：
１）を得た。
ング： １．０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のトリサッカリドドナー２６β’（２３
ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）と５０ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、０
℃で０．５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のＮＩＳ（６．２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ
）とＴｆＯＨ（０．２４μｌ，０．００３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。
反応は、０℃で１時間行った。反応をＥｔ3Ｎで停止し、水性ウォークアップし た。有機溶媒をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーによって分離し、３０’（１２．１ｍｇ，４０％，α：β２：
１）を得た。
【０１１９】 実施例４５ トリサッカリドドナー２７α’とベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナートのカップリ
ング： ２．０ｍｌのＴＨＦ中のトリサッカリドドナー２７α’（４０．１ｍｇ
，０．０２９ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナート（１８．０ｍｇ，０
．０４４ｍｍｏｌ）及び２００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、−２０
℃でＴＭＳＯＴｆ（１．８μｌ，０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、−
２０℃乃至室温で３時間撹拌した。反応をＥｔ3Ｎで停止し、次いで水性ウォー クアップした。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーによって分離し、３１’（２４ｍｇ，５１％）を得た。 ３１’：ＩＲ(film) ３０００，２９２０，２８６０，２１００，１７２０，１ ６６５，１５００，１４８０，１４５０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）δ ７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，３９Ｈ），
６．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ
），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．９５−５．０２（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｓ，
２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ），４．７２（ｓ，２
Ｈ），４．５８（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．５２（ｍ，６Ｈ），４．２４−４
．３１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９２
−４．０２（ｍ，５Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｍ，１
Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，５Ｈ
），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）
，１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ90Ｈ95 Ｏ19Ｎ5Ｎａの計算値[Ｍ＋Ｎａ+] １５７２．６５２０，測定値１５７２．６５ ５０。
ング： ２．０ｍｌのＴＨＦ中のトリサッカリドドナー２７α’（４０．１ｍｇ
，０．０２９ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナート（１８．０ｍｇ，０
．０４４ｍｍｏｌ）及び２００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、−２０
℃でＴＭＳＯＴｆ（１．８μｌ，０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、−
２０℃乃至室温で３時間撹拌した。反応をＥｔ3Ｎで停止し、次いで水性ウォー クアップした。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーによって分離し、３１’（２４ｍｇ，５１％）を得た。 ３１’：ＩＲ(film) ３０００，２９２０，２８６０，２１００，１７２０，１ ６６５，１５００，１４８０，１４５０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）δ ７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，３９Ｈ），
６．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ
），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．９５−５．０２（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｓ，
２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ），４．７２（ｓ，２
Ｈ），４．５８（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．５２（ｍ，６Ｈ），４．２４−４
．３１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９２
−４．０２（ｍ，５Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｍ，１
Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，５Ｈ
），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）
，１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ90Ｈ95 Ｏ19Ｎ5Ｎａの計算値[Ｍ＋Ｎａ+] １５７２．６５２０，測定値１５７２．６５ ５０。
【０１２０】 実施例４６ トリサッカリドドナー２８α’とベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナートのカップリ
ング： ２．０ｍｌのＴＨＦ中のトリサッカリドドナー２８’（α：β１：１）
（１６２ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナート（４８
．０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及び３００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶
液に、−７８℃でＣＨ2Ｃｌ2中のＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（０．５ｅｑ．，０．０８２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応物は、−７８℃乃至室温で２時間撹拌した。反応をＥｔ3 Ｎで停止し、次いで水性ウォークアップした。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、濾液を濃縮
し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、３２’（８１
ｍｇ，６７％）を得た。 ３２’：ＩＲ(film) ３４２０，３０２０，２９４０，２８８０，２１２０，１ ７４５，１５００，１４５０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，９Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．
８３（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
，４．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−４．４７（ｍ，９Ｈ），
３．６２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ），２
．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，
６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）
，１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
ング： ２．０ｍｌのＴＨＦ中のトリサッカリドドナー２８’（α：β１：１）
（１６２ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナート（４８
．０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及び３００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶
液に、−７８℃でＣＨ2Ｃｌ2中のＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（０．５ｅｑ．，０．０８２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応物は、−７８℃乃至室温で２時間撹拌した。反応をＥｔ3 Ｎで停止し、次いで水性ウォークアップした。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、濾液を濃縮
し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、３２’（８１
ｍｇ，６７％）を得た。 ３２’：ＩＲ(film) ３４２０，３０２０，２９４０，２８８０，２１２０，１ ７４５，１５００，１４５０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，９Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．
８３（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
，４．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−４．４７（ｍ，９Ｈ），
３．６２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ），２
．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，
６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）
，１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】 実施例４７ トリサッカリドドナー２８β’とベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナートのカップリ
ング： ０．５ｍｌのＴＨＦ中のトリサッカリドドナー２８β’（１２．０ｍｇ
，０．０１２ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナート（９．０ｍｇ，０．
０２２ｍｍｏｌ）及び１００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、−４０℃
でＣＨ2Ｃｌ2中のＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（０．５ｅｑ．，０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた
。反応物は、−４０℃乃至室温で２時間撹拌した。反応をＥｔ3Ｎで停止し、次 いで水性ウォークアップした。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、濾液を濃縮し、残渣をシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、３２’（５．２ｍｇ，３５％
）を得た。
ング： ０．５ｍｌのＴＨＦ中のトリサッカリドドナー２８β’（１２．０ｍｇ
，０．０１２ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ−Ｆｍｏｃセリナート（９．０ｍｇ，０．
０２２ｍｍｏｌ）及び１００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、−４０℃
でＣＨ2Ｃｌ2中のＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（０．５ｅｑ．，０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた
。反応物は、−４０℃乃至室温で２時間撹拌した。反応をＥｔ3Ｎで停止し、次 いで水性ウォークアップした。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、濾液を濃縮し、残渣をシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、３２’（５．２ｍｇ，３５％
）を得た。
【化８４】
【０１２２】 ２，３−ＳＴ抗原前駆体 チオエチルグリコシルドナー３０（５２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）と６−Ｔ
ＢＤＭＳ受容体３１（９４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をベンゼン（４ｘ５０ｍＬ
）と共沸させ、高真空下に１時間配した。その混合物を窒素下に置き、４Åモレ
キュラーシーブ（０．５ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）、及びＮＩＳ（３６ｍｇ，
０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃に冷やし、トリフルオロメタン
スルホン酸（ＣＨ2Ｃｌ2中１％，０．９６ｍＬ，０．０６４ｍｍｏｌ）を５分間
にわたり滴下して加えた。該懸濁液は、添加の直後に常温まで昇温し、２０分間
撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ） の間で分配した。相を分離し、その有機相を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー（４：１，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、無色の結晶状固体として
５９ｍｇ（６２％）のトリサッカリド３２を得た。 トリサッカリド３２：[α]D 23＋２９．６°（ｃ１．６５，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．５０（ｍ，１
２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５
．９，１１．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）
，５．２１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），５．０７（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝８ ．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．４８（ｍ，１０Ｈ）
，４．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．４８（ ｍ，１０Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ
），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５
，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０
６（ｓ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ
），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８６
（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７０． ９５，１７０．６６，１７０．３９，１６９．９５，１６５．３０，１６３．０
２，１５６．７０，１４３．９２，１４３．６３，１４１．２４，１３４．８１
，１３３．４１，１２９．７４，１２９．１１，１２８．５８，１２８．５４，
１２８．４９，１２８．３６，１２８．０１，１２７．７１，１２７．０９，１
２７．０２，１２５．１７，１２５．１１，１１９．９６，１００．８０，９９
．４９，９５．１６，７８．４６，７６．１７，７２．７８，７２．１４，７１
．７５，７１．５４，７１．２５，７０．９２，７０．０５，６９．１８，６８
．５７，６８．３３，６７．６１，６７．３３，６７．０７，６３．０５，６２
．２５，６２．２１，５８．７９，５８．７０，４９．２３，４７．１１，３７
．９７，２５．８３，２３．１０，２０．８２，２０．７３，２０．７１，２０
．６３，２０．５５，１８．７８，１８．２８，１８．００，１７．８８，１７
．８４，１１．８９，５．３５，５．５５；ＩＲ(neat)：２９５３，２９３１，
２１１１，１７４４，１６８９ｃｍ-1。ＨＲＭＳ：Ｃ77Ｈ87Ｎ5Ｏ27ＳｉＮａの 計算値：１５０４．５２５５；測定値：１５０４．５２０２。
ＢＤＭＳ受容体３１（９４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をベンゼン（４ｘ５０ｍＬ
）と共沸させ、高真空下に１時間配した。その混合物を窒素下に置き、４Åモレ
キュラーシーブ（０．５ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）、及びＮＩＳ（３６ｍｇ，
０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃に冷やし、トリフルオロメタン
スルホン酸（ＣＨ2Ｃｌ2中１％，０．９６ｍＬ，０．０６４ｍｍｏｌ）を５分間
にわたり滴下して加えた。該懸濁液は、添加の直後に常温まで昇温し、２０分間
撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ） の間で分配した。相を分離し、その有機相を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー（４：１，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、無色の結晶状固体として
５９ｍｇ（６２％）のトリサッカリド３２を得た。 トリサッカリド３２：[α]D 23＋２９．６°（ｃ１．６５，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．５０（ｍ，１
２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５
．９，１１．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）
，５．２１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），５．０７（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝８ ．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．４８（ｍ，１０Ｈ）
，４．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．４８（ ｍ，１０Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ
），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５
，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０
６（ｓ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ
），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８６
（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７０． ９５，１７０．６６，１７０．３９，１６９．９５，１６５．３０，１６３．０
２，１５６．７０，１４３．９２，１４３．６３，１４１．２４，１３４．８１
，１３３．４１，１２９．７４，１２９．１１，１２８．５８，１２８．５４，
１２８．４９，１２８．３６，１２８．０１，１２７．７１，１２７．０９，１
２７．０２，１２５．１７，１２５．１１，１１９．９６，１００．８０，９９
．４９，９５．１６，７８．４６，７６．１７，７２．７８，７２．１４，７１
．７５，７１．５４，７１．２５，７０．９２，７０．０５，６９．１８，６８
．５７，６８．３３，６７．６１，６７．３３，６７．０７，６３．０５，６２
．２５，６２．２１，５８．７９，５８．７０，４９．２３，４７．１１，３７
．９７，２５．８３，２３．１０，２０．８２，２０．７３，２０．７１，２０
．６３，２０．５５，１８．７８，１８．２８，１８．００，１７．８８，１７
．８４，１１．８９，５．３５，５．５５；ＩＲ(neat)：２９５３，２９３１，
２１１１，１７４４，１６８９ｃｍ-1。ＨＲＭＳ：Ｃ77Ｈ87Ｎ5Ｏ27ＳｉＮａの 計算値：１５０４．５２５５；測定値：１５０４．５２０２。
【化８５】
【０１２３】 Ｌｅy抗原前駆体 チオドナー３３（４４．０ｍｇ，２９．５μｍｏｌ）と受容体３１（４２．４
ｍｇ，５９．０μｍｏｌ）（トルエンと３回共沸した）にＣＨ2Ｃｌ2を加え、さ
らに新たに活性化した４Åモレキュラーシーブを加えた。その混合物を２０分間
撹拌し、次いで０℃に冷やした。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１６．６ｍｇ，７
３．８μｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴｆＯＨの１％溶液を滴下して
加えた。赤色の混合物を０℃で５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有
機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ Ｅ ｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2乃至２：１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により、４３．２ ｍｇ（６８％）の結合した生成物３４を得た。 ヘキササッカリド３４のデータ：[α]D 23−２６．４°（ｃ１．００，ＣＨＣｌ3 ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．
７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），
７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２４（ｍ，１２Ｈ），
５．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．４７（ｍ，２Ｈ），５
．３５−５．３２（ｍ，４Ｈ），５．１８−５．０５（ｍ，５Ｈ），５．０４−
４．９８（ｍ，３Ｈ），４．９５−４．８８（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．
５６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．
４３−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２１−４
．０７（ｍ，６Ｈ），４．０３−３．８４（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．７３（
ｍ，４Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１
０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ）
，２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．
１６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１１（
ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３
Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ １７１．３７，１７１．２３，１７１．１０，１７０．９６，
１７０．９１，１７０．８７，１７０．８５，１７０．７４，１７０．５４，１
７０．３９，１７０．１７，１６９．９６，１６９．９２，１６５．７９，１５
６．３１，１４４．１８，１４１．６９，１３５．４３，１３４．０９，１３０
．２４，１２９．５１，１２９．０５，１２９．０１，１２８．９２，１２８．
８４，１２８．１７，１２７．５０，１２５．５８，１２５．５４，１２０．４
３，１０２．３９，１００．８３，１００．６９，９９．８７，９６．６２，９
６．０９，７８．１１，７７．３０，７４．２５，７３．７６，７３．５２，７
３．３０，７２．９６，７２．０４，７１．８１，７１．３３，７１．２６，７
１．１０，７１．０３，６９．８１，６９．３８，６８．７１，６８．６１，６
８．２３，６８．１０，６７．９９，６７．９５，６７．６７，６７．２９，６
５．４５，６４．３６，６２．９５，６２．２０，６０．９５，５８．８４，５
８．７６，５４．８７，４７．５１，２６．２５，２２．９７，２１．４７，２
１．３０，２１．２６，２１．１４，２１．０８，２１．０５，２０．９９，１
８．６９，１６．２８，１５．９９，-４．９８，５．０７；ＩＲ(neat) ２９３
５，２１１０，１７４６ｃｍ-1。ＨＲＭＳ：ＣＨＮＯＳｉの計算値：；測定値：
。
ｍｇ，５９．０μｍｏｌ）（トルエンと３回共沸した）にＣＨ2Ｃｌ2を加え、さ
らに新たに活性化した４Åモレキュラーシーブを加えた。その混合物を２０分間
撹拌し、次いで０℃に冷やした。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１６．６ｍｇ，７
３．８μｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴｆＯＨの１％溶液を滴下して
加えた。赤色の混合物を０℃で５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有
機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ Ｅ ｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2乃至２：１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により、４３．２ ｍｇ（６８％）の結合した生成物３４を得た。 ヘキササッカリド３４のデータ：[α]D 23−２６．４°（ｃ１．００，ＣＨＣｌ3 ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．
７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），
７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２４（ｍ，１２Ｈ），
５．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．４７（ｍ，２Ｈ），５
．３５−５．３２（ｍ，４Ｈ），５．１８−５．０５（ｍ，５Ｈ），５．０４−
４．９８（ｍ，３Ｈ），４．９５−４．８８（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．
５６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．
４３−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２１−４
．０７（ｍ，６Ｈ），４．０３−３．８４（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．７３（
ｍ，４Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１
０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ）
，２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．
１６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１１（
ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３
Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ １７１．３７，１７１．２３，１７１．１０，１７０．９６，
１７０．９１，１７０．８７，１７０．８５，１７０．７４，１７０．５４，１
７０．３９，１７０．１７，１６９．９６，１６９．９２，１６５．７９，１５
６．３１，１４４．１８，１４１．６９，１３５．４３，１３４．０９，１３０
．２４，１２９．５１，１２９．０５，１２９．０１，１２８．９２，１２８．
８４，１２８．１７，１２７．５０，１２５．５８，１２５．５４，１２０．４
３，１０２．３９，１００．８３，１００．６９，９９．８７，９６．６２，９
６．０９，７８．１１，７７．３０，７４．２５，７３．７６，７３．５２，７
３．３０，７２．９６，７２．０４，７１．８１，７１．３３，７１．２６，７
１．１０，７１．０３，６９．８１，６９．３８，６８．７１，６８．６１，６
８．２３，６８．１０，６７．９９，６７．９５，６７．６７，６７．２９，６
５．４５，６４．３６，６２．９５，６２．２０，６０．９５，５８．８４，５
８．７６，５４．８７，４７．５１，２６．２５，２２．９７，２１．４７，２
１．３０，２１．２６，２１．１４，２１．０８，２１．０５，２０．９９，１
８．６９，１６．２８，１５．９９，-４．９８，５．０７；ＩＲ(neat) ２９３
５，２１１０，１７４６ｃｍ-1。ＨＲＭＳ：ＣＨＮＯＳｉの計算値：；測定値：
。
【０１２４】 図１２の実験： シアリル化受容体（５８ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）とチオ
グリコシド（２２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）をベンゼンと共沸させた（３ｘ５
ｍＬ）。ＮＩＳ（１５．２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、０．１ｇの４Åモレキ
ュラーシーブ、及び２．０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を加えた。新たに調製したトリフリ
ック酸の溶液（ＣＨ2Ｃｌ2中の１％溶液、０．２４ｍＬ）を滴下して加えた。５
分後、ＴＬＣによって反応が完結したと判断し、トリエチルアミンで反応を止め
た。フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2中3-3.5-4-4.5％ＭｅＯＨ）によ
り、白色皮膜状として２６ｍｇ（５３％）のテトラサッカリドを得た。 [α]D 23＋２０．８°（ｃ１．２５，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
８．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ
），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．０４−７．４４（ｍ，１１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ），５．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．
３８（ｍ，１０Ｈ），５．０６（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｍ，１Ｈ），４．
７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−４．４８（ｍ，２２Ｈ），３．６５（ｄ
，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ
），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｂｓ，１
Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，
Ｊ＝１３．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３
Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），
１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７１．０，１７０．９，１７０．７，１７０．６，１
７０．４，１７０．３，１７０．２，１７０．０，１６９．９，１６９．８，１
６８．０，１６５．３，１６３．０，１５５．８．１４３．８，１４３．７，１
４１．２，１３５．０，１３３．４，１２９．７，１２９．１，１２８．６，１
２８．５，１２８．４，１２８．３，１２７．８，１２７．１，１２５．２，１
２０．０，１００．８，９９．０，９８．７，９５．１，７２．８，７２．７，
７２．２，７１．２，６９．４，６９．２，６９．０，６８．９，６８．８，６
８．０，６７．７，６７．６，６７．２，６７．０，６６．３，６２．５，６２
．０，５８．３，５４．４，５３．４，５２．８，４９．３，４７．１，３８．
０，３７．５，２９．７，２３．１，２３．０，２１．０，２０．８，２０．７
，２０．６，２０．５；ＩＲ(neat) ３３６６，３０６５，２９５９，２１１１ ，１７４４，１６８７，１５３３，１３６９，１２２５ｃｍ-1。ＦＡＢ ＨＲＭ Ｓ ｍ／ｅ Ｃ85Ｈ98Ｎ6Ｏ39Ｎａの計算値（Ｍ＋Ｎａ）１８４９．５７６７，測 定値１８４９．５７６６。
グリコシド（２２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）をベンゼンと共沸させた（３ｘ５
ｍＬ）。ＮＩＳ（１５．２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、０．１ｇの４Åモレキ
ュラーシーブ、及び２．０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を加えた。新たに調製したトリフリ
ック酸の溶液（ＣＨ2Ｃｌ2中の１％溶液、０．２４ｍＬ）を滴下して加えた。５
分後、ＴＬＣによって反応が完結したと判断し、トリエチルアミンで反応を止め
た。フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2中3-3.5-4-4.5％ＭｅＯＨ）によ
り、白色皮膜状として２６ｍｇ（５３％）のテトラサッカリドを得た。 [α]D 23＋２０．８°（ｃ１．２５，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
８．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ
），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．０４−７．４４（ｍ，１１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ），５．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．
３８（ｍ，１０Ｈ），５．０６（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｍ，１Ｈ），４．
７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−４．４８（ｍ，２２Ｈ），３．６５（ｄ
，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ
），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｂｓ，１
Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，
Ｊ＝１３．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３
Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），
１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７１．０，１７０．９，１７０．７，１７０．６，１
７０．４，１７０．３，１７０．２，１７０．０，１６９．９，１６９．８，１
６８．０，１６５．３，１６３．０，１５５．８．１４３．８，１４３．７，１
４１．２，１３５．０，１３３．４，１２９．７，１２９．１，１２８．６，１
２８．５，１２８．４，１２８．３，１２７．８，１２７．１，１２５．２，１
２０．０，１００．８，９９．０，９８．７，９５．１，７２．８，７２．７，
７２．２，７１．２，６９．４，６９．２，６９．０，６８．９，６８．８，６
８．０，６７．７，６７．６，６７．２，６７．０，６６．３，６２．５，６２
．０，５８．３，５４．４，５３．４，５２．８，４９．３，４７．１，３８．
０，３７．５，２９．７，２３．１，２３．０，２１．０，２０．８，２０．７
，２０．６，２０．５；ＩＲ(neat) ３３６６，３０６５，２９５９，２１１１ ，１７４４，１６８７，１５３３，１３６９，１２２５ｃｍ-1。ＦＡＢ ＨＲＭ Ｓ ｍ／ｅ Ｃ85Ｈ98Ｎ6Ｏ39Ｎａの計算値（Ｍ＋Ｎａ）１８４９．５７６７，測 定値１８４９．５７６６。
【化８６】
【０１２５】 ｂ−トリクロロアセトイミダートと保護済トレオニンとのカップリング ６ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のトリクロロアセトイミダート３５（９８ｍｇ，０
．１３ｍｍｏｌ）、トレオニン誘導体３６（７０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）及
び１００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、−３０℃でＴＭＳＯＴｆ（１
４ｍＬ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、−３０℃で１時間撹拌し、Ｅ
ｔ3Ｎで中和した。反応混合物をセライトTMのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡ ｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒 留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、β−生成
物３７β（５６ｍｇ，４２％）とα−生成物３７α（５７ｍｇ，４２％）を得た
。
．１３ｍｍｏｌ）、トレオニン誘導体３６（７０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）及
び１００ｍｇの４Åモレキュラーシーブの溶液に、−３０℃でＴＭＳＯＴｆ（１
４ｍＬ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、−３０℃で１時間撹拌し、Ｅ
ｔ3Ｎで中和した。反応混合物をセライトTMのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡ ｃで洗浄した。濾液をＨ2Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒 留去後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、β−生成
物３７β（５６ｍｇ，４２％）とα−生成物３７α（５７ｍｇ，４２％）を得た
。
【０１２６】 検討 本発明において採用した合成アプローチは、４つの段階を包含する。第１、完
全な糖ドメインが進行したグリカールの形態で構築される。これは、セリン、ト
レオニン又は類似の残基への有効な結合に続く。第３の段階は、全部のグリコシ
ルドメインアミノ酸がペプチド主鎖に組み込まれるペプチド構成化を含む。最終
の段階は、同時発生的な又は分節モードの何れかの全体的な脱保護化を含む。
全な糖ドメインが進行したグリカールの形態で構築される。これは、セリン、ト
レオニン又は類似の残基への有効な結合に続く。第３の段階は、全部のグリコシ
ルドメインアミノ酸がペプチド主鎖に組み込まれるペプチド構成化を含む。最終
の段階は、同時発生的な又は分節モードの何れかの全体的な脱保護化を含む。
【０１２７】 合成開始点は、直ちに利用可能なグリカール２であった（図３）。（ジメチル
ジオキシランによるこの化合物の酸化と続く得られたエポキシドと６−Ｏ−ＴＩ
ＰＳ−ガラクタールとのカップリングは、標準的手法においてＺｎＣｌ2によっ て促進した。Toyokuni, T.; Shinghal, A.K.; Chem. Soc. Rev. 1995, 24, 231 。粗生成物のアセチル化は、高い収率と立体選択性をもってジサッカリド３をも
たらした。温和な条件下でのＴＩＰＳ保護基の除去は、受容体４へのシアリン酸
の結合のための段階にセットした。触媒量のＴＭＳＯＴｆでの促進下で、ドナー
としてシアリルホスファイト５の使用は、生成物の４：１混合物の高い収率（８
０−８５％）を安定的に提供した。Martin, T.J.ら, Glycoconjugate J. 1993,
10, 16。Sim, M.M.ら, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2260。かくして、改善さ
れたグリカール６("2,6-STグリカール")が、高い有用性をもって４つの工程で利
用可能である。
ジオキシランによるこの化合物の酸化と続く得られたエポキシドと６−Ｏ−ＴＩ
ＰＳ−ガラクタールとのカップリングは、標準的手法においてＺｎＣｌ2によっ て促進した。Toyokuni, T.; Shinghal, A.K.; Chem. Soc. Rev. 1995, 24, 231 。粗生成物のアセチル化は、高い収率と立体選択性をもってジサッカリド３をも
たらした。温和な条件下でのＴＩＰＳ保護基の除去は、受容体４へのシアリン酸
の結合のための段階にセットした。触媒量のＴＭＳＯＴｆでの促進下で、ドナー
としてシアリルホスファイト５の使用は、生成物の４：１混合物の高い収率（８
０−８５％）を安定的に提供した。Martin, T.J.ら, Glycoconjugate J. 1993,
10, 16。Sim, M.M.ら, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2260。かくして、改善さ
れたグリカール６("2,6-STグリカール")が、高い有用性をもって４つの工程で利
用可能である。
【０１２８】 トリサッカリドグリカール６は、示した通りにアジドニトラートとされる（図
３）。６０％の収率でこのようにして得られた化合物７は、各種のドナー構造に
それ自身が変換される（８−１１参照）。例えば、α−ブロミド８は、直接にド
ナーとして使用でき、又は立体選択手法においてリチウムチオフェノキシドによ
ってβ−フェニルチオグリコシド１１に変換することができた。或いは、ニトラ
ート７の混合物は、加水分解し、得られたヘミアセタールは、高い収率でα：β
トリカイロアセトアミダート（９）とジエチルホスファイト（１０）に変換され
た（図３）。（ニトラート加水分解物：Gauffeny, F.ら, Carbohyedr. Chem. 19
91, 219, 237。トリカイロアセトアミダートの調製と適用：Schmidt, R.R.及びK
inzy, W.; Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1994, 50, 21。ホスファイトドナ ー：Kondo, H.ら, J. Org. Chem. 1994, 59, 864.）
３）。６０％の収率でこのようにして得られた化合物７は、各種のドナー構造に
それ自身が変換される（８−１１参照）。例えば、α−ブロミド８は、直接にド
ナーとして使用でき、又は立体選択手法においてリチウムチオフェノキシドによ
ってβ−フェニルチオグリコシド１１に変換することができた。或いは、ニトラ
ート７の混合物は、加水分解し、得られたヘミアセタールは、高い収率でα：β
トリカイロアセトアミダート（９）とジエチルホスファイト（１０）に変換され
た（図３）。（ニトラート加水分解物：Gauffeny, F.ら, Carbohyedr. Chem. 19
91, 219, 237。トリカイロアセトアミダートの調製と適用：Schmidt, R.R.及びK
inzy, W.; Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1994, 50, 21。ホスファイトドナ ー：Kondo, H.ら, J. Org. Chem. 1994, 59, 864.）
【０１２９】
【表１】
【０１３０】 各種ドナータイプ（８−１１）の利用可能性は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−保護Ｌ−セリ
ンとＬ−トレオニンのベンジルエステルへの(2,6)-ＳＴトリサッカリドの直接カ
ップリングの研究を可能にした。その結果を表１中に要約した。受容体と同じく
Ｆｍｏｃ保護したＬ−トレオニンにより、全てのドナーは、高い立体選択性でα
−Ｏグリコシルトレオニン系を与える。一方、同様に保護したＬ−セリン受容体
によるカップリング反応の結果は、ドナーの特性と反応状態に依存した。全ての
ケースにおいて、望んだα−アノマー１２が主要な生成物であった。（トリサッ
カリドドナーをセリンにカップリングすることを予め意図し、β−アノマーが主
要な生成物として単離された、参照：Paulsen, H.ら, Liebings Ann. Chem. 198
8, 75; Iijima, H.; Ogawa, T., Carbohydr. Res. 1989, 186, 95.）ドナー１０
に関して望まれるα−生成物：望まないβ−グリコシドの比率は約３０：１であ
った。
ンとＬ−トレオニンのベンジルエステルへの(2,6)-ＳＴトリサッカリドの直接カ
ップリングの研究を可能にした。その結果を表１中に要約した。受容体と同じく
Ｆｍｏｃ保護したＬ−トレオニンにより、全てのドナーは、高い立体選択性でα
−Ｏグリコシルトレオニン系を与える。一方、同様に保護したＬ−セリン受容体
によるカップリング反応の結果は、ドナーの特性と反応状態に依存した。全ての
ケースにおいて、望んだα−アノマー１２が主要な生成物であった。（トリサッ
カリドドナーをセリンにカップリングすることを予め意図し、β−アノマーが主
要な生成物として単離された、参照：Paulsen, H.ら, Liebings Ann. Chem. 198
8, 75; Iijima, H.; Ogawa, T., Carbohydr. Res. 1989, 186, 95.）ドナー１０
に関して望まれるα−生成物：望まないβ−グリコシドの比率は約３０：１であ
った。
【０１３１】 グリコシド構築段階は、ユニット１４と１５を構築することで可能となり、そ
れによって最終の糖ペプチドで実施されるべき必要な化学的処理の数が減じられ
る。このように、化合物１４と１５は、それぞれ１２と１３から、２つの工程で
得られた。アジド官能化は、７８−８０％収率でＣＨ3ＣＯＳＨの作用によって Ｎ−アセチル基に直接転換され、ベンジルエステルは、水素化分解によって定量
的に除去された（図４）。Paulsen, H.ら, Liebings Ann. Chem. 1994, 381。
れによって最終の糖ペプチドで実施されるべき必要な化学的処理の数が減じられ
る。このように、化合物１４と１５は、それぞれ１２と１３から、２つの工程で
得られた。アジド官能化は、７８−８０％収率でＣＨ3ＣＯＳＨの作用によって Ｎ−アセチル基に直接転換され、ベンジルエステルは、水素化分解によって定量
的に除去された（図４）。Paulsen, H.ら, Liebings Ann. Chem. 1994, 381。
【０１３２】 糖ペプチド主鎖は、Ｃ−Ｎ末端方向で構築した（図４）。ペプチドのＮ末端と
保護済グリコシルアミノ酸との間のカップリング工程の繰り返し、続くＦＭＯＣ
保護基の除去は、保護済ペンタペプチド１６を提供する。１２と１３のようなブ
ロック構造のペプチドカップリング工程は、優れた収率で進んだ。ＩＩＤＱとＤ
ＩＣＤカップリング試薬の両者は、十分に作動した（８５−９０％）。ＦＭＯＣ
脱保護化は、１８−クラウン−６の存在中、ＤＭＦ中でのＫＦによる温和な処理
の下で達成された。Jiang, J.ら, Synth. Commun. 1994, 24, 187。糖ペプチド １６の二重の脱分離は、３つの段階；(i)ＫＦによるＦｍｏｃ除去とアセチル基 によるアミノ末端の保護；(ii)ベンジルエステルの加水分解；及び(iii)糖ペプ チドムチンモデル１に至る、ＮａＯＨ水溶液による３つのメチルエステル、環式
炭酸エステル及びアセチル保護の最後の鹸化で達成された（図４）。
保護済グリコシルアミノ酸との間のカップリング工程の繰り返し、続くＦＭＯＣ
保護基の除去は、保護済ペンタペプチド１６を提供する。１２と１３のようなブ
ロック構造のペプチドカップリング工程は、優れた収率で進んだ。ＩＩＤＱとＤ
ＩＣＤカップリング試薬の両者は、十分に作動した（８５−９０％）。ＦＭＯＣ
脱保護化は、１８−クラウン−６の存在中、ＤＭＦ中でのＫＦによる温和な処理
の下で達成された。Jiang, J.ら, Synth. Commun. 1994, 24, 187。糖ペプチド １６の二重の脱分離は、３つの段階；(i)ＫＦによるＦｍｏｃ除去とアセチル基 によるアミノ末端の保護；(ii)ベンジルエステルの加水分解；及び(iii)糖ペプ チドムチンモデル１に至る、ＮａＯＨ水溶液による３つのメチルエステル、環式
炭酸エステル及びアセチル保護の最後の鹸化で達成された（図４）。
【０１３３】 Ｎ及びＣ末端の両方の直交曝露は、フラグメント結合を経て糖ペプチド構築物
の更なる延長の機械を提供した。そのような請求事項の実行可能性を実証するた
めに、ＳＴ三つ組みを持つノナペプチド１９を、ヘキサペプチド１７へのトリペ
プチド１８のカップリングによって作製した（図５参照）。先の脱保護プロトコ
ルは、ノナペプチドムチンモデル２０を提供し、それはｏ−グリコシル化セリン
−トレオニン三つ組みが該ペプチドの中央に組み込まれている。
の更なる延長の機械を提供した。そのような請求事項の実行可能性を実証するた
めに、ＳＴ三つ組みを持つノナペプチド１９を、ヘキサペプチド１７へのトリペ
プチド１８のカップリングによって作製した（図５参照）。先の脱保護プロトコ
ルは、ノナペプチドムチンモデル２０を提供し、それはｏ−グリコシル化セリン
−トレオニン三つ組みが該ペプチドの中央に組み込まれている。
【０１３４】 マウスにおけるＴｎクラスター構築物によるワクチン接種 本発明は、抗腫瘍ワクチンを提供し、ここに開示した糖ペプチド抗原は、リポ
ペプチド担体ＰａｍＣｙｓに結合される。該新規担体への抗原の複合化は、旧来
のタンパク質担体との比較において大きな簡素化を示す。表２と３は、マウスに
おいての新規構築物とタンパク質担体ワクチンとの免疫原性を比較する。これら
の新規構築物は、マウスにおいて免疫原性を提供する。表中に示した通り、Ｔｎ
−ＰａｍＣｙｓ構築物は、マウスの３回目のワクチン接種後にＩｇＭとＩｇＧの
両方の高い力価を引き出した。一様に高い力価は、５回目の後に誘導された。該
Ｔｎ−ＫＬＨワクチンは、全般に強い応答をもたらす。しかしながら、ＩｇＭ／
ＩｇＧの相対比は、２つのワクチン間で異なる。Ｔｎ−ＫＬＨは、ＴｎＰａｍｃ
ｙｓよりもより高いＩｇＭ／ＩｇＧ比を与える。相対的な意味において、新規Ｔ
ｎ−ＰａｍＣｙｓワクチンは、強いＩｇＧ応答を引き出す。タンパク質担体ワク
チンとは逆に、アジュバントＱＳ−２１は、いずれかの免疫原性の付加の増加を
提供しない。従って、ＰａｍＣｙｓリポペプチド担体は、「ビルトイン」免疫刺
激剤／アジュバントとして見なし得る。さらに、ＱＳ−２１がＩｇＧ力価の喪失
時点でＩｇＭ応答を増すことに注意すべきである。ＰａｍＣｙｓ担体ベースのワ
クチンは、前立腺腫瘍に対して標的化される。
ペプチド担体ＰａｍＣｙｓに結合される。該新規担体への抗原の複合化は、旧来
のタンパク質担体との比較において大きな簡素化を示す。表２と３は、マウスに
おいての新規構築物とタンパク質担体ワクチンとの免疫原性を比較する。これら
の新規構築物は、マウスにおいて免疫原性を提供する。表中に示した通り、Ｔｎ
−ＰａｍＣｙｓ構築物は、マウスの３回目のワクチン接種後にＩｇＭとＩｇＧの
両方の高い力価を引き出した。一様に高い力価は、５回目の後に誘導された。該
Ｔｎ−ＫＬＨワクチンは、全般に強い応答をもたらす。しかしながら、ＩｇＭ／
ＩｇＧの相対比は、２つのワクチン間で異なる。Ｔｎ−ＫＬＨは、ＴｎＰａｍｃ
ｙｓよりもより高いＩｇＭ／ＩｇＧ比を与える。相対的な意味において、新規Ｔ
ｎ−ＰａｍＣｙｓワクチンは、強いＩｇＧ応答を引き出す。タンパク質担体ワク
チンとは逆に、アジュバントＱＳ−２１は、いずれかの免疫原性の付加の増加を
提供しない。従って、ＰａｍＣｙｓリポペプチド担体は、「ビルトイン」免疫刺
激剤／アジュバントとして見なし得る。さらに、ＱＳ−２１がＩｇＧ力価の喪失
時点でＩｇＭ応答を増すことに注意すべきである。ＰａｍＣｙｓ担体ベースのワ
クチンは、前立腺腫瘍に対して標的化される。
【０１３５】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【０１３６】 Ｆ１α抗原関連ムチンの全体的な合成 本発明は、糖タンパク質のムチンファミリーに主として基づく、腫瘍組織の表
面の誘導模倣物を提供する。Ragupathi, G.ら, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1
997, 36, 125．（この分野のレビューとして Toyokuni, T.; Shinghal, A.K. Ch
em. Soc. Rev. 1995, 24, 231; Dwek, R.A. Chem. Rev. 1996, 96, 683を参照）
。上皮細胞表面上でのその高い発現とクラスター化Ｏ−結合炭水化物の高い含量
のために、ムチンは、抗腫瘍免疫学的研究の重要な標的となる。Finn, O.J.ら,
Immunol. Rev. 1995, 145, 61; Saitoh, O.ら, Cancer Res. 1991, 51, 2854; C
arlstedt, I.; Davies, J.R. Biochem. Soc. Trans. 1997, 25, 214。同定され たＦ１α抗原１’と２’は、胃の腺癌に関連したムチンで見出される異常な炭水
化物エピトープの実例を表す（図２２Ａ）。Yamashita, Y.ら, J. Nat. Cancer
Inst. 1995, 87, 441; Yamashita, Y.ら, Int. J. Cancer 1994, 58, 349。従っ
て、本発明は、合成を通してＦ１αエピトープを構築する方法を提供する。Ｆ１
αの以前の合成は、Qui, D.; Koganty, R.R. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 45 による。α−Ｏ−結合糖ペプチドについての他の従来技術は、Nakahara, Yら, i
n Synthetic Oligasaccharides, Indispensable Probes for the Life Sciences
ACS Symp. Ser. 560, pp 249-266(1994); Gang, H.G.ら, Adv. Carb. Chem. Bi
ochem. 1994, 50, 277; Paulsen, H.ら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 199
7, 281; Liebe, B.; Kunz, H. Abgew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 618; E
lofsson, M.ら, Tetrahedron 1997, 53, 369; Meinjohanns, E.ら, J. Chem. So
c., Perkin Trans. 1, 1996, 985; Wang, Z.G.ら, Carbohydr. Res. 1996, 295,
25; Szabo, L.ら，Carbohydr. Res. 1995, 274, 11を含む。
面の誘導模倣物を提供する。Ragupathi, G.ら, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1
997, 36, 125．（この分野のレビューとして Toyokuni, T.; Shinghal, A.K. Ch
em. Soc. Rev. 1995, 24, 231; Dwek, R.A. Chem. Rev. 1996, 96, 683を参照）
。上皮細胞表面上でのその高い発現とクラスター化Ｏ−結合炭水化物の高い含量
のために、ムチンは、抗腫瘍免疫学的研究の重要な標的となる。Finn, O.J.ら,
Immunol. Rev. 1995, 145, 61; Saitoh, O.ら, Cancer Res. 1991, 51, 2854; C
arlstedt, I.; Davies, J.R. Biochem. Soc. Trans. 1997, 25, 214。同定され たＦ１α抗原１’と２’は、胃の腺癌に関連したムチンで見出される異常な炭水
化物エピトープの実例を表す（図２２Ａ）。Yamashita, Y.ら, J. Nat. Cancer
Inst. 1995, 87, 441; Yamashita, Y.ら, Int. J. Cancer 1994, 58, 349。従っ
て、本発明は、合成を通してＦ１αエピトープを構築する方法を提供する。Ｆ１
αの以前の合成は、Qui, D.; Koganty, R.R. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 45 による。α−Ｏ−結合糖ペプチドについての他の従来技術は、Nakahara, Yら, i
n Synthetic Oligasaccharides, Indispensable Probes for the Life Sciences
ACS Symp. Ser. 560, pp 249-266(1994); Gang, H.G.ら, Adv. Carb. Chem. Bi
ochem. 1994, 50, 277; Paulsen, H.ら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 199
7, 281; Liebe, B.; Kunz, H. Abgew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 618; E
lofsson, M.ら, Tetrahedron 1997, 53, 369; Meinjohanns, E.ら, J. Chem. So
c., Perkin Trans. 1, 1996, 985; Wang, Z.G.ら, Carbohydr. Res. 1996, 295,
25; Szabo, L.ら，Carbohydr. Res. 1995, 274, 11を含む。
【０１３７】 Ｆ１α構造は、３つの基本結合ユニットI-IIIから構成することができる（図 ２２Ａ）。そのような一般的な計画は、手段の２つの代替様態を与える。（グリ
カール配列の広範な概論について：Bilodeau, M.T.; Danishefsky, S.J. Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1381を参照。ワクチンベースの炭水化物腫瘍
抗原の合成に向けての適用については、Sames, D.ら, Nature 1997, 389, 587;
Park, T.K.ら, J.Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11488;及びDeshpande, P.P.; Dan
ishefsky, S.J. Nature 1997, 387, 164を参照）。第１に、ＧＡＩＮＡｃ−セリ
ン／トレオニン構築物は、最初の相において配列され得る。これは、「非還元末
端」での延長に続くであろう（II+III、次いでI）。或いは、全部の糖ドメイン は、トリサッカリドグリカールの形態で最初に配列することができる（I＋II） 。この工程は、セリン又はトレオニンアミノ酸残基への得られたトリサッカリド
ドナーのカップリングに続くであろう（IIを参照）。両方の計画がここに開示さ
れる。
カール配列の広範な概論について：Bilodeau, M.T.; Danishefsky, S.J. Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1381を参照。ワクチンベースの炭水化物腫瘍
抗原の合成に向けての適用については、Sames, D.ら, Nature 1997, 389, 587;
Park, T.K.ら, J.Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11488;及びDeshpande, P.P.; Dan
ishefsky, S.J. Nature 1997, 387, 164を参照）。第１に、ＧＡＩＮＡｃ−セリ
ン／トレオニン構築物は、最初の相において配列され得る。これは、「非還元末
端」での延長に続くであろう（II+III、次いでI）。或いは、全部の糖ドメイン は、トリサッカリドグリカールの形態で最初に配列することができる（I＋II） 。この工程は、セリン又はトレオニンアミノ酸残基への得られたトリサッカリド
ドナーのカップリングに続くであろう（IIを参照）。両方の計画がここに開示さ
れる。
【０１３８】 第１の合成アプローチは、モノサッカリドドナー５ａ’／ｂ’と６ａ’／ｂ’
の製造によって開始される（図２２Ｂ）。ガラクタールの保護基（II参照）は、
幾つかの要求を満たすよう注意深く選択した。それらは、試薬及びアジドニトロ
化プロトコルにおける状態に対して安定である必要がある（後記参照）。また、
保護官能基は、グリコシルアミノ酸に至るカップリング工程を侵さないことが必
要である。幾つかの最初の実験の後、ガラクタール３’を開始材料に選択した。
アジドニトロ化プロトコル（ＮａＮ3，ＣＡＮ ＣＨ3ＣＮ，−２０℃）は、４ａ ’と４ｂ’の１：１混合物の４０％収率を提供した。Lemieux, R.U.; Ratcliffe
, R.M. Can J. Chem. 1979, 57, 1244。両方のアノマーは、加水分解され、そし
て良好な収率で（８４％）トリクロロアセトイミダート５ａ’と５ｂ’の１：５
混合物に変換される。Schmidt, R.R.; Kinzy, W. Adv. Carbohydr. Chem. Bioch
em. 1994, 50, 84。或いは、ニトラート４’の加水分解に続くＤＡＳＴ試薬（Ro
senbrook, Jr.W.ら, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3; Posner, G.H.; Haines,
S.R. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5）の使用は、フルオリドドナー６ａ’と６
ｂ’の１：１混合物を与える。両方のケースにおいて、α／βアノマーは、分離
可能であり、カップリング事象におけるその挙動の連続的な研究を許容する。保
護済カルボキシ又はアミノ部分と、遊離側鎖アルコールを生じるセリン又はトレ
オニンへのドナー５’−６’のカップリングから得られた最良の結果は、表６中
に要約される。
の製造によって開始される（図２２Ｂ）。ガラクタールの保護基（II参照）は、
幾つかの要求を満たすよう注意深く選択した。それらは、試薬及びアジドニトロ
化プロトコルにおける状態に対して安定である必要がある（後記参照）。また、
保護官能基は、グリコシルアミノ酸に至るカップリング工程を侵さないことが必
要である。幾つかの最初の実験の後、ガラクタール３’を開始材料に選択した。
アジドニトロ化プロトコル（ＮａＮ3，ＣＡＮ ＣＨ3ＣＮ，−２０℃）は、４ａ ’と４ｂ’の１：１混合物の４０％収率を提供した。Lemieux, R.U.; Ratcliffe
, R.M. Can J. Chem. 1979, 57, 1244。両方のアノマーは、加水分解され、そし
て良好な収率で（８４％）トリクロロアセトイミダート５ａ’と５ｂ’の１：５
混合物に変換される。Schmidt, R.R.; Kinzy, W. Adv. Carbohydr. Chem. Bioch
em. 1994, 50, 84。或いは、ニトラート４’の加水分解に続くＤＡＳＴ試薬（Ro
senbrook, Jr.W.ら, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3; Posner, G.H.; Haines,
S.R. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5）の使用は、フルオリドドナー６ａ’と６
ｂ’の１：１混合物を与える。両方のケースにおいて、α／βアノマーは、分離
可能であり、カップリング事象におけるその挙動の連続的な研究を許容する。保
護済カルボキシ又はアミノ部分と、遊離側鎖アルコールを生じるセリン又はトレ
オニンへのドナー５’−６’のカップリングから得られた最良の結果は、表６中
に要約される。
【０１３９】 トリクロロアセトイミダートドナータイプ５’は、セリン誘導アルコール７’
とのカップリング反応における優れた収率を提供する。最適化の後、ＴＨＦ中の
ＴＭＳＯＴｆの存在中ドナー５ｂ’（エントリー２，表６）は、純粋なα−生成
物９’の収率８６％を提供した。おもしろいことに、ドナー５ａ’はまた、もっ
ぱらα−グリコシド９’を提供する。立体選択的と思われるトレオニンへのドナ
ー５ｂ’のカップリングは、低い収率であった。Ｃｐ2ＺｒＣｌ2／ＡｇＣｌＯ4 によって促進した、フルオリドドナー６ａ’と６ｂ’の例において、いくらか減
じられた選択性（６：１，α：β）を持つにもかかわらず、優れた収率（８２−
８７％）で望まれるグリコシルトレオニン１０’を提供する。Ogawa, T. Carboh
ydrate Res. 1996, 295, 25。かくして、両方のドナーのセットは、他方の相補 性を提供し且つグリコシルセリン９’同じくグリコシルトレオニン１０’は、立
体選高い収率と択性の優れた利益を手中にした。これらのドナーのアノマー中心
での構造は、それらのカップリング工程の立体化学的な成果に関して実用上の効
果ではない。この結果は、２−デオキシ−２−アジド−トリ−Ｏ−アセチルガラ
クトース−１−Ｏ−トリクロロアセトイミダートの通例の使用による結果とは異
なることが見出された。Schmidt, R.R.; Kinzy, W.,id.参照。そのケースにおい
て、それぞれのアノマーは、α／β生成物の異なる比率をもたらす（後記参照）
。
とのカップリング反応における優れた収率を提供する。最適化の後、ＴＨＦ中の
ＴＭＳＯＴｆの存在中ドナー５ｂ’（エントリー２，表６）は、純粋なα−生成
物９’の収率８６％を提供した。おもしろいことに、ドナー５ａ’はまた、もっ
ぱらα−グリコシド９’を提供する。立体選択的と思われるトレオニンへのドナ
ー５ｂ’のカップリングは、低い収率であった。Ｃｐ2ＺｒＣｌ2／ＡｇＣｌＯ4 によって促進した、フルオリドドナー６ａ’と６ｂ’の例において、いくらか減
じられた選択性（６：１，α：β）を持つにもかかわらず、優れた収率（８２−
８７％）で望まれるグリコシルトレオニン１０’を提供する。Ogawa, T. Carboh
ydrate Res. 1996, 295, 25。かくして、両方のドナーのセットは、他方の相補 性を提供し且つグリコシルセリン９’同じくグリコシルトレオニン１０’は、立
体選高い収率と択性の優れた利益を手中にした。これらのドナーのアノマー中心
での構造は、それらのカップリング工程の立体化学的な成果に関して実用上の効
果ではない。この結果は、２−デオキシ−２−アジド−トリ−Ｏ−アセチルガラ
クトース−１−Ｏ−トリクロロアセトイミダートの通例の使用による結果とは異
なることが見出された。Schmidt, R.R.; Kinzy, W.,id.参照。そのケースにおい
て、それぞれのアノマーは、α／β生成物の異なる比率をもたらす（後記参照）
。
【０１４０】
【表６】
【０１４１】 ６位でのＴＩＰＳ基は、受容体１１’と１２’を与えるようにＴＢＡＦとＡｃ
ＯＨによって定量的に除去される（図２３）。ラクトサミンドナー１３’への最
後のカップリングは、ＢＦ3ＯＥｔ2の存在するＴＨＦ中で実行した。この明らか
に立体選択的なカップリング工程からの粗生成物は、チオール酢酸によりそれぞ
れ化合物１４’と１５’に変換した。Paulsen, H.ら, Liebigs Ann. Chem. 1994
, 381。これらのグリコシルアミノ酸は、糖ペプチド配列のための好適な単位で あることを示す。その構造を確認するため、我々は全体的な脱保護化を遂行した
。これは、それぞれ７０％と７３％収率で遊離Ｆ１α抗原１’と２’を生産する
５つの工程で達成された。このグリコシド結合は、酸性及び塩基性脱保護化プロ
トコルの条件下で弱化しなかった。
ＯＨによって定量的に除去される（図２３）。ラクトサミンドナー１３’への最
後のカップリングは、ＢＦ3ＯＥｔ2の存在するＴＨＦ中で実行した。この明らか
に立体選択的なカップリング工程からの粗生成物は、チオール酢酸によりそれぞ
れ化合物１４’と１５’に変換した。Paulsen, H.ら, Liebigs Ann. Chem. 1994
, 381。これらのグリコシルアミノ酸は、糖ペプチド配列のための好適な単位で あることを示す。その構造を確認するため、我々は全体的な脱保護化を遂行した
。これは、それぞれ７０％と７３％収率で遊離Ｆ１α抗原１’と２’を生産する
５つの工程で達成された。このグリコシド結合は、酸性及び塩基性脱保護化プロ
トコルの条件下で弱化しなかった。
【０１４２】 直接カップリングは、適当な保護済セリン又はトレオニンを用いるグリカール
配列（Bilodeau, M.T.; Danishefsky, S.J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996
, 35, 1381)を経て合成されるトリサッカリドドナーを提供する。この理論は、 形式主義I＋IIの次いでIIIとのカップリングの元により早期に論じられた。トリ
サッカリドドナー２３’−２７’は、図２４中に概要を示した通りに調製した。
容易に利用可能なラクタール１６’（Kinzy, W.; Schmidt, R.R. Carbohydrate
Res. 1987, 164, 265）は、ヨード-スルホンアミド化の配列化及び続くＬｉＨＭ
ＤＳの存在中でエタンチオールとの再配列化を経てチオ-ドナー１７’に変換し た。Park, T.K.ら, J. Amer, Chem. Soc., 1996, 118, 11488。ガラクタール１ ８’と１９’に対するＭｅＯＴｆ促進カップリングは、優れた収率と立体選択性
でトリサッカリドグリカール２０’と２１’を提供した。２０’におけるベンジ
ル基とスルホンアミドの還元性脱保護化と、続く粗生成物の均一なアセチル化は
、グリカール２２’をもたらした。グリカール２０’−２２’のアジドニトロ化
は、相当するドナー２３’−２７’に変換される中間体アジドニトラートを提供
する。
配列（Bilodeau, M.T.; Danishefsky, S.J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996
, 35, 1381)を経て合成されるトリサッカリドドナーを提供する。この理論は、 形式主義I＋IIの次いでIIIとのカップリングの元により早期に論じられた。トリ
サッカリドドナー２３’−２７’は、図２４中に概要を示した通りに調製した。
容易に利用可能なラクタール１６’（Kinzy, W.; Schmidt, R.R. Carbohydrate
Res. 1987, 164, 265）は、ヨード-スルホンアミド化の配列化及び続くＬｉＨＭ
ＤＳの存在中でエタンチオールとの再配列化を経てチオ-ドナー１７’に変換し た。Park, T.K.ら, J. Amer, Chem. Soc., 1996, 118, 11488。ガラクタール１ ８’と１９’に対するＭｅＯＴｆ促進カップリングは、優れた収率と立体選択性
でトリサッカリドグリカール２０’と２１’を提供した。２０’におけるベンジ
ル基とスルホンアミドの還元性脱保護化と、続く粗生成物の均一なアセチル化は
、グリカール２２’をもたらした。グリカール２０’−２２’のアジドニトロ化
は、相当するドナー２３’−２７’に変換される中間体アジドニトラートを提供
する。
【０１４３】 これらのトリサッカリドドナーと適当なセリン／トレオニン誘導受容体とのカ
ップリングの結果を、表７中に要約した。その保護パターンは、カップリングの
反応性と立体選択性に関する意味のある効果を再び有した。水酸基とアノマーの
中心からのラクトースドメインの官能基との間に一見したところ大きな隔たりが
あるにもかかわらず、これらの置換基は、立体化学的な結果に強い影響を及ぼす
。性質上、電子供与基（例えばベンジル）によって官能化される均一な保護は、
推定上オキソニウムカチオンを安定化することによって非常に反応的なドナーを
もたらす。一方、電子吸引保護基は、カップリング工程においてドナーを不活性
化する傾向にある。Andrews, C.W.ら, J. Org. Chem. 1996, 61, 5280; Halcomb
, R.L.; Danishefsky, S.J.J.Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6656。そのような不 活性化はまた、アノマーの中心でドナー機能の元からの立体化学的なカップリン
グの感受性によって何れかの立体化学的記憶をドナーに与え得る。表７に示した
通り、ペル−Ｏ−ベンジル−保護化ドナー２３’は、−７８℃でより高い反応性
であり、９０％収率と高い立体選択性（１０：１，第１のエントリー、表７）で
生成物２８’が提供される。劇的な相違が、ドナー２４’のケースで示したよう
に、ペル−Ｏ−ベンジルからの全体的な保護をペル−Ｏ−アセチル基に変更する
ことで見られた。そのカップリング工程の収率と立体選択性は、減少した。匹敵
する結果が、ドナー２５’と２６’で得られた。
ップリングの結果を、表７中に要約した。その保護パターンは、カップリングの
反応性と立体選択性に関する意味のある効果を再び有した。水酸基とアノマーの
中心からのラクトースドメインの官能基との間に一見したところ大きな隔たりが
あるにもかかわらず、これらの置換基は、立体化学的な結果に強い影響を及ぼす
。性質上、電子供与基（例えばベンジル）によって官能化される均一な保護は、
推定上オキソニウムカチオンを安定化することによって非常に反応的なドナーを
もたらす。一方、電子吸引保護基は、カップリング工程においてドナーを不活性
化する傾向にある。Andrews, C.W.ら, J. Org. Chem. 1996, 61, 5280; Halcomb
, R.L.; Danishefsky, S.J.J.Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6656。そのような不 活性化はまた、アノマーの中心でドナー機能の元からの立体化学的なカップリン
グの感受性によって何れかの立体化学的記憶をドナーに与え得る。表７に示した
通り、ペル−Ｏ−ベンジル−保護化ドナー２３’は、−７８℃でより高い反応性
であり、９０％収率と高い立体選択性（１０：１，第１のエントリー、表７）で
生成物２８’が提供される。劇的な相違が、ドナー２４’のケースで示したよう
に、ペル−Ｏ−ベンジルからの全体的な保護をペル−Ｏ−アセチル基に変更する
ことで見られた。そのカップリング工程の収率と立体選択性は、減少した。匹敵
する結果が、ドナー２５’と２６’で得られた。
【０１４４】 化合物２７’と２８’のケースにおいて、ガラクトサミン環が環式アセトニド
中の３−及び４−位を占めることによって構造的に制限された場合、さらにより
驚くべき知見が確認された。ペル−Ｏ−ベンジル保護済ラクトサミンジサッカリ
ドを持つドナー２７α’は、望まれるα−アノマー３１’のみをもたらした。し
かしながら、トリクロロアセトイミダートの混合物、同じく２８’の純粋なβア
ノマーは、もっぱら望まないβアノマー３２’を生じた。このように、第２及び
第３の炭水化物ユニット上の相対的に離れた部位での保護パターンの修正（ドナ
ー機能を含む環から）は、グリコシル化の立体選択性についての意味深い逆効果
を発揮した。環式保護基によるドナー全体の中の環に課せられた構造的制限は、
加水分解の速度によって判定されるように、ドナー反応性に影響を及ぼし得る。
Wilson, B.G.;Fraser-Reid, B.J. Org. Chem. 1995, 60, 317; Fraser-Reid, B.
ら, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 1434。その電子的、立体的及び構造的な影
響を経て溶媒和効果に結び付けられる保護基は、グリコシルドナーの特性を強力
に調節することができる。かくして、より長い範囲の効果は、セリン及びトレオ
ニン側鎖水酸基のグリコシル化に先んじて正確に予測することができない。
中の３−及び４−位を占めることによって構造的に制限された場合、さらにより
驚くべき知見が確認された。ペル−Ｏ−ベンジル保護済ラクトサミンジサッカリ
ドを持つドナー２７α’は、望まれるα−アノマー３１’のみをもたらした。し
かしながら、トリクロロアセトイミダートの混合物、同じく２８’の純粋なβア
ノマーは、もっぱら望まないβアノマー３２’を生じた。このように、第２及び
第３の炭水化物ユニット上の相対的に離れた部位での保護パターンの修正（ドナ
ー機能を含む環から）は、グリコシル化の立体選択性についての意味深い逆効果
を発揮した。環式保護基によるドナー全体の中の環に課せられた構造的制限は、
加水分解の速度によって判定されるように、ドナー反応性に影響を及ぼし得る。
Wilson, B.G.;Fraser-Reid, B.J. Org. Chem. 1995, 60, 317; Fraser-Reid, B.
ら, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 1434。その電子的、立体的及び構造的な影
響を経て溶媒和効果に結び付けられる保護基は、グリコシルドナーの特性を強力
に調節することができる。かくして、より長い範囲の効果は、セリン及びトレオ
ニン側鎖水酸基のグリコシル化に先んじて正確に予測することができない。
【０１４５】
【表７】
【０１４６】 従って、本発明は、カセットアプローチのための予期し得ない効果を示し、予
め作られた立体化学的に合成したα−Ｏ−結合セリン又はトレオニングリコシド
（例えば９’と１０’）がサッカリド配列を完成するために利用される。
め作られた立体化学的に合成したα−Ｏ−結合セリン又はトレオニングリコシド
（例えば９’と１０’）がサッカリド配列を完成するために利用される。
【０１４７】 全体的合成を通しての細胞表面構成のプローブ化：クラスター化したムチン様
コンテキストにおけるヒト血液型群測定の免疫学的な結果 血液型群抗原は、赤血球の表面上の炭水化物構造として最初に表された。しか
しながら、ＡＢＨ及びルイス系のような血液型群抗原は、単独で赤血球に関連し
ていないが、しかし多くの上皮及びその分泌における糖タンパク質及び糖脂質の
末端炭水化物部分としてより広範に分布している。Greenwell, P. Glycoconjuga
te J., 1997, 14, 159-173。タンパク質結合血液型群測定は、それらがセリン又
はトレオニン残基の水酸基に、Ｎ−アセチルガラクトサミン残基を経てＯ−結合
されるムチン様コンテキストにしばしば直面した。Muller, S.ら, J. Biol. Che
m., 1997, 272, 24780-24793。血液型群の正確な機能は定義されていないが、し
かし外来細胞表面抗原を持った微生物の侵入に対する防御計画の一部として保護
するであろうし、また何れかのルイスエピトープは、セレクチンによって調節さ
れた細胞接着に含まれる。Varki, A., Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 7390-
7397。腫瘍細胞上の一定の血液型群抗原の代わりの発現は、各種の癌における腫
瘍マーカーとして利用することができる。Lloyd, K.O. Am. J. Clin. Pathol.,
1987, 87, 129-139。そのような実例の一つは、結腸、肺、胸部、及び卵巣癌に おいて見出されるそれらを含む、多くのヒトの腫瘍細胞のムチン又は糖脂質にお
けるＬｅｗｉｓy（Ｌｅy）組織−血液型決定基[Fucal-2Galb1-4(Fuca1-3)GlcNAc
]の増加した存在である。Yin, B.W.T.ら, J. Cancer, 1996, 65, 406-412。ムチ
ンにおいて、この血液型群決定基は、隣接した又は密接に配されたセリンとトレ
オニン残基上のクラスター化モチーフ中に保持される。Muller, S.上掲。天然供
給源からのそのようなクラスター化した血液型群決定基を含む相同なムチンセグ
メントの単離は、微小異質性のために、加えて、固定されたポイントで糖タンパ
ク質の蛋白分解を達成することの要求のために、非常に困難となるであろう。現
実的な及び相同なムチンフラグメントの利用可能性は、生物学的及び構造的研究
を容易にする顕著な効果となるであろう。クラスター化したセッティングにおけ
る克服するべき問題の複雑性は、化学合成の科学への明確な挑戦を提供する。本
発明は、ムチン形態におけるＬｅy−含有糖ペプチドの全体の合成の情況におけ る問題に対する解決を提供する。
コンテキストにおけるヒト血液型群測定の免疫学的な結果 血液型群抗原は、赤血球の表面上の炭水化物構造として最初に表された。しか
しながら、ＡＢＨ及びルイス系のような血液型群抗原は、単独で赤血球に関連し
ていないが、しかし多くの上皮及びその分泌における糖タンパク質及び糖脂質の
末端炭水化物部分としてより広範に分布している。Greenwell, P. Glycoconjuga
te J., 1997, 14, 159-173。タンパク質結合血液型群測定は、それらがセリン又
はトレオニン残基の水酸基に、Ｎ−アセチルガラクトサミン残基を経てＯ−結合
されるムチン様コンテキストにしばしば直面した。Muller, S.ら, J. Biol. Che
m., 1997, 272, 24780-24793。血液型群の正確な機能は定義されていないが、し
かし外来細胞表面抗原を持った微生物の侵入に対する防御計画の一部として保護
するであろうし、また何れかのルイスエピトープは、セレクチンによって調節さ
れた細胞接着に含まれる。Varki, A., Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 7390-
7397。腫瘍細胞上の一定の血液型群抗原の代わりの発現は、各種の癌における腫
瘍マーカーとして利用することができる。Lloyd, K.O. Am. J. Clin. Pathol.,
1987, 87, 129-139。そのような実例の一つは、結腸、肺、胸部、及び卵巣癌に おいて見出されるそれらを含む、多くのヒトの腫瘍細胞のムチン又は糖脂質にお
けるＬｅｗｉｓy（Ｌｅy）組織−血液型決定基[Fucal-2Galb1-4(Fuca1-3)GlcNAc
]の増加した存在である。Yin, B.W.T.ら, J. Cancer, 1996, 65, 406-412。ムチ
ンにおいて、この血液型群決定基は、隣接した又は密接に配されたセリンとトレ
オニン残基上のクラスター化モチーフ中に保持される。Muller, S.上掲。天然供
給源からのそのようなクラスター化した血液型群決定基を含む相同なムチンセグ
メントの単離は、微小異質性のために、加えて、固定されたポイントで糖タンパ
ク質の蛋白分解を達成することの要求のために、非常に困難となるであろう。現
実的な及び相同なムチンフラグメントの利用可能性は、生物学的及び構造的研究
を容易にする顕著な効果となるであろう。クラスター化したセッティングにおけ
る克服するべき問題の複雑性は、化学合成の科学への明確な挑戦を提供する。本
発明は、ムチン形態におけるＬｅy−含有糖ペプチドの全体の合成の情況におけ る問題に対する解決を提供する。
【０１４８】 Ｌｅyムチン模倣物の設計において、次の特徴が組み込まれる；(i)完全なＬｅ y テトラサッカリドの提示、(ii)その決定基の構造と免疫原無欠性がタンパク質 様ドメインと直接接触することによって変更或いは小さくならないように炭水化
物スペーサー基の介在の取り込み、(iii)適当なペプチドカップリングを経るク ラスター化のための選択、及び(iv)免疫刺激性Ｐａｍ3Ｃｙｓ部分において完結 されるカルボキシ末端を経て結合した隣接配列の設置のための供給。Bessler, W
.G.ら, J. Immunol., 1985, 135, 1900-1905; Toyokuni, T., Hakomori, S.-I.,
Singhal, A,K, Bioorg. Med. Chem., 1994, 2, 1119-1132。この手法において 、免疫原性を誘導するため、ＫＬＨのような担体タンパク質への複合体構造の結
合の必要性を回避することが可能であった。今までのところ、そのようなタンパ
ク質−炭水化物複合体は、制限された収率でのみ得られていた。主な重要な問題
を提供することが立証されたそのような合成のために必要な保護基の広い範囲が
、本発明者らによってここに克服された。
物スペーサー基の介在の取り込み、(iii)適当なペプチドカップリングを経るク ラスター化のための選択、及び(iv)免疫刺激性Ｐａｍ3Ｃｙｓ部分において完結 されるカルボキシ末端を経て結合した隣接配列の設置のための供給。Bessler, W
.G.ら, J. Immunol., 1985, 135, 1900-1905; Toyokuni, T., Hakomori, S.-I.,
Singhal, A,K, Bioorg. Med. Chem., 1994, 2, 1119-1132。この手法において 、免疫原性を誘導するため、ＫＬＨのような担体タンパク質への複合体構造の結
合の必要性を回避することが可能であった。今までのところ、そのようなタンパ
ク質−炭水化物複合体は、制限された収率でのみ得られていた。主な重要な問題
を提供することが立証されたそのような合成のために必要な保護基の広い範囲が
、本発明者らによってここに克服された。
【０１４９】 ここに提供した合成計画は、本発明によって開発された２つの方法論的全身か
ら得られた。その第１は、オリゴサッカリドの迅速な構築のためのグリカール配
列の計画である。Danishefsky, S.J., Bilodeau, M.T. Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 1996, 35, 1380-1419。第２は、α−セリン（トレオニン）Ｏ−結合オリ
ゴサッカリドと関連した立体化学的な問題を解消するための新規に導入した「カ
セット」法である。Kuduk, D.D.ら, J. Am. Chem. Soc., in press。カセット計
画において、Ｎ−アセチルガラクトサミン合成は、セリン（トレオニン）残基に
立体特異的にα−Ｏ−結合したＧａＩＮＡｃ上の区別可能な受容体で作製される
。この構築は、その還元末端でグリコシルドナー官能基を生じる標的サッカリド
にそれが結合される一般的な挿入（カセット）として利用される。この手法にお
いて、完全に同化した、複合体サッカリドドナーへのセリン側鎖水酸基の直接カ
ップリングのため、その必要性が回避される。カセットアプローチに対するもの
として、旧来の方法では、立体化学混合物複合体を提供する傾向にある。手近な
ケースとして、簡潔な合成の重要性において、Ｃ３とＣ４で区別し得ない受容体
部位を含むカセット２Ａを用いた。実際、Ｃ３水酸基の均等的本質の故に、グリ
コシル化はこの位置でのみ生じた（後記参照）。
ら得られた。その第１は、オリゴサッカリドの迅速な構築のためのグリカール配
列の計画である。Danishefsky, S.J., Bilodeau, M.T. Angew. Chem. Int. Ed.
Engl., 1996, 35, 1380-1419。第２は、α−セリン（トレオニン）Ｏ−結合オリ
ゴサッカリドと関連した立体化学的な問題を解消するための新規に導入した「カ
セット」法である。Kuduk, D.D.ら, J. Am. Chem. Soc., in press。カセット計
画において、Ｎ−アセチルガラクトサミン合成は、セリン（トレオニン）残基に
立体特異的にα−Ｏ−結合したＧａＩＮＡｃ上の区別可能な受容体で作製される
。この構築は、その還元末端でグリコシルドナー官能基を生じる標的サッカリド
にそれが結合される一般的な挿入（カセット）として利用される。この手法にお
いて、完全に同化した、複合体サッカリドドナーへのセリン側鎖水酸基の直接カ
ップリングのため、その必要性が回避される。カセットアプローチに対するもの
として、旧来の方法では、立体化学混合物複合体を提供する傾向にある。手近な
ケースとして、簡潔な合成の重要性において、Ｃ３とＣ４で区別し得ない受容体
部位を含むカセット２Ａを用いた。実際、Ｃ３水酸基の均等的本質の故に、グリ
コシル化はこの位置でのみ生じた（後記参照）。
【０１５０】 ペンタサッカリドグリカール（Danishefsky, S.J.ら, J. Am. Chem. Soc., 19
95, 117, 5701-5711)は、示したようなグリカール配列方法論を経て調製され、 且つ予め望まれる化学的性質に従ってチオエチルドナー１Ａに変換される。Seeb
erger, P.H.ら, J.Am. Chem. Soc., 1997, 119, 10064-10072。複合体Ｏ−結合 オリゴサッカリドへの立体特異的カセットルートを実行した。ＮＩＳ／ＴｆＯＨ
条件下（Konaradsson, P.ら, Tetrahedron Lett, 1990, 31, 4313-4316; Veenem
an, G.H.ら, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 1331-1334）、ドナー１Ａとカセッ
ト受容体２Ａ（kuduk,上掲）との反応は、複合炭水化物ドメインにα−Ｏ−結合
した必要なセリンをもたらす結合生成物を与えた。示したように、官能基の管理
は、酸３Ａに至った。そのムチン構造は、高度複合化グリコシルアミノ酸のペプ
チドカップリングを必要とした。ＨＯＡｔ／ＨＡＩＵ方法論(Carpino, L.A. J.
Am. Chem. Soc., 1993, 115, 4397-4398）は、線状ヘプタペプチドムチンモデル
前駆体４Ａの効果的な構築を与える。Ｆｍｏｃ−保護基の除去後、その遊離アミ
ンは、アセチル化によりキャップした。ベンジルエステルの加水分解的切断は、
完全に保護したＣ末端カルボキシに実施した。頂点をなす全体的な脱保護におい
て、メタノール中でのヒドラジン水素化による処理は、完全な脱処理糖ペプチド
をもたらすため酢酸及び安息香酸エステルをスムースに切断した。ヒドラジン分
解の成功は、セリン残基からの血液型群決定基を分離する３つのガラクトースス
ペーサー（アステリスク参照）上の安息香酸保護基が典型的な脱保護条件（ｐＨ
１０の水性ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ，ＬｉＯＨ，ＬｉＯＯＨ、及び触媒ＮａＯＭｅ／
ＭｅＯＨ）に耐性であったことから、きわめて重要であった。最後に、液体アミ
ン５Ａは、合成抗原構築物６Ａを与えるための条件下でヘプタペプチドの酸性末
端に結合した。
95, 117, 5701-5711)は、示したようなグリカール配列方法論を経て調製され、 且つ予め望まれる化学的性質に従ってチオエチルドナー１Ａに変換される。Seeb
erger, P.H.ら, J.Am. Chem. Soc., 1997, 119, 10064-10072。複合体Ｏ−結合 オリゴサッカリドへの立体特異的カセットルートを実行した。ＮＩＳ／ＴｆＯＨ
条件下（Konaradsson, P.ら, Tetrahedron Lett, 1990, 31, 4313-4316; Veenem
an, G.H.ら, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 1331-1334）、ドナー１Ａとカセッ
ト受容体２Ａ（kuduk,上掲）との反応は、複合炭水化物ドメインにα−Ｏ−結合
した必要なセリンをもたらす結合生成物を与えた。示したように、官能基の管理
は、酸３Ａに至った。そのムチン構造は、高度複合化グリコシルアミノ酸のペプ
チドカップリングを必要とした。ＨＯＡｔ／ＨＡＩＵ方法論(Carpino, L.A. J.
Am. Chem. Soc., 1993, 115, 4397-4398）は、線状ヘプタペプチドムチンモデル
前駆体４Ａの効果的な構築を与える。Ｆｍｏｃ−保護基の除去後、その遊離アミ
ンは、アセチル化によりキャップした。ベンジルエステルの加水分解的切断は、
完全に保護したＣ末端カルボキシに実施した。頂点をなす全体的な脱保護におい
て、メタノール中でのヒドラジン水素化による処理は、完全な脱処理糖ペプチド
をもたらすため酢酸及び安息香酸エステルをスムースに切断した。ヒドラジン分
解の成功は、セリン残基からの血液型群決定基を分離する３つのガラクトースス
ペーサー（アステリスク参照）上の安息香酸保護基が典型的な脱保護条件（ｐＨ
１０の水性ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ，ＬｉＯＨ，ＬｉＯＯＨ、及び触媒ＮａＯＭｅ／
ＭｅＯＨ）に耐性であったことから、きわめて重要であった。最後に、液体アミ
ン５Ａは、合成抗原構築物６Ａを与えるための条件下でヘプタペプチドの酸性末
端に結合した。
【０１５１】 内部のガラクトースを欠いている３つの付加のペンタサッカリドベースの構築
物は、β−結合ＧａＩＮＡｃによる類似の構築物は、概念的に関連したルートを
経て調製した；６Ａのα−ＧａＩＮＡｃ結合を保持している３置換リポペプチド
（７Ａ）、β−結合ＧａＩＮＡｃを持った類似の構築物（８Ａ）、及び単独のＬ
ｅy−置換リポペプチド（９Ａ）（図２９）。このルートにおいて、カセット理 論なしに、その糖ペプチド合成は、立体特異的でなかった。免疫学的評価は、比
較が可能であった場合に、一連の７Ａ−９Ａにおいて実行した。
物は、β−結合ＧａＩＮＡｃによる類似の構築物は、概念的に関連したルートを
経て調製した；６Ａのα−ＧａＩＮＡｃ結合を保持している３置換リポペプチド
（７Ａ）、β−結合ＧａＩＮＡｃを持った類似の構築物（８Ａ）、及び単独のＬ
ｅy−置換リポペプチド（９Ａ）（図２９）。このルートにおいて、カセット理 論なしに、その糖ペプチド合成は、立体特異的でなかった。免疫学的評価は、比
較が可能であった場合に、一連の７Ａ−９Ａにおいて実行した。
【０１５２】 免疫学的な結果 抗−Ｌｅy抗体３５１９３（Kitamura, K.ら, Proc. Nat. Acad. Sci. (Wash.)
, 1994, 91, 12957-12961）への、Ｌｅy−含有リポ糖ペプチド構築物（６Ａ−９
Ａ）、同じくコントロール化合物、Ｌｅy−セラミド（１０Ａ）(Kudryashov, V.
ら, Cancer Immunol. Immunother., 1998, 45, 281-286）の反応性は、ＥＬＩＳ
Ａアッセイで測定した（図３０）。この抗体は、細胞表面ムチンモチーフを推定
可能に表示する腫瘍細胞により引き出されている。合成した構築物のα−Ｏ−結
合ヘキササッカリド６Ａとβ−Ｏ−結合Ｌｅy−含有糖ペプチド８Ａは、最も反 応的であり、且つＬｅy−セラミドコントロール、１０Ａに匹敵した。該Ｏ−結 合モノマーと三量体構築物（それぞれ７Ａと９Ａ）は、他方に類似した反応性を
示したが、コントロールよりも有意に劣る結合であった。これらの結果は、末端
ペンタサッカリドの接合のためのβ−結合を有する構築物が引き出された抗体３
Ｓ１９３に対する、腫瘍−発現細胞表面Ｌｅyに最も密接に類似することを示唆 する。
, 1994, 91, 12957-12961）への、Ｌｅy−含有リポ糖ペプチド構築物（６Ａ−９
Ａ）、同じくコントロール化合物、Ｌｅy−セラミド（１０Ａ）(Kudryashov, V.
ら, Cancer Immunol. Immunother., 1998, 45, 281-286）の反応性は、ＥＬＩＳ
Ａアッセイで測定した（図３０）。この抗体は、細胞表面ムチンモチーフを推定
可能に表示する腫瘍細胞により引き出されている。合成した構築物のα−Ｏ−結
合ヘキササッカリド６Ａとβ−Ｏ−結合Ｌｅy−含有糖ペプチド８Ａは、最も反 応的であり、且つＬｅy−セラミドコントロール、１０Ａに匹敵した。該Ｏ−結 合モノマーと三量体構築物（それぞれ７Ａと９Ａ）は、他方に類似した反応性を
示したが、コントロールよりも有意に劣る結合であった。これらの結果は、末端
ペンタサッカリドの接合のためのβ−結合を有する構築物が引き出された抗体３
Ｓ１９３に対する、腫瘍−発現細胞表面Ｌｅyに最も密接に類似することを示唆 する。
【０１５３】 マウスは、アジュバント無しでＬｅy−ペンタサッカリド構築物によって免疫 化し、その抗血清は、免疫原性及び抗体応答の腫瘍細胞反応性について抗原構築
物の効果を検査するために、Ｌｅy−セラミド、Ｌｅy−ムチン、及びＬｅy−発 現腫瘍細胞に対して試験した。糖ドメインのクラスター化は、天然基質に対して
抗体生産のために重要であることが見出された。α−とβ−Ｏ−結合三量体構造
（７Ａと８Ａ）は、Ｌｅy−ＫＬＨ（Kudryashov, V., 上掲）と比較してＬｅy−
セラミドとＬｅy−ムチンに対する抗体応答のレベルについてより高度な免疫原 性であったが、同じ標的に対してモノマーの構造９Ａの免疫学的応答性は乏しか
った。（図３１を参照）同じ傾向は、細胞表面反応性のＦＡＣＳ分析で観測され
た；クラスター化モチーフに対して生成した抗血清は、Ｌｅy−発現腫瘍細胞の ほぼ５８％にそれぞれ結合した一方、単量体−Ｌｅy−誘導抗血清はほぼ５８％ の細胞に結合した（表８）。加えて、ムチン糖タンパク質において見出されるア
ミノ酸への天然のグリコシド結合は、Ｌｅy−精製糖脂質及びムチンに対する抗 体生産のために重要ではない。実際に、非天然型ＧａＩＮＡｃ−β−Ｏ−Ｓｅｒ
−結合構築物は、α−Ｏ−Ｓｅｒ形態に同等の免疫原性である。ＧａＩＮＡｃ−
β１−は、天然型グリカン鎖において見出されるであろうＧａｌ−β１−と非常
に似ている可能性がある。リポ糖ペプチド構造への抗体応答は、最初にＩｇＭで
あり、ところがＬｅy−ＫＬＨは、ＩｇＧを、同じくＩｇＭ抗体を誘導した。Kud
ryashov, V.,上掲。Ｐａｍ３Ｃｙｓ免疫調節ユニットは、該研究においてＢ細胞
のみを刺激したことが明らかであった。
物の効果を検査するために、Ｌｅy−セラミド、Ｌｅy−ムチン、及びＬｅy−発 現腫瘍細胞に対して試験した。糖ドメインのクラスター化は、天然基質に対して
抗体生産のために重要であることが見出された。α−とβ−Ｏ−結合三量体構造
（７Ａと８Ａ）は、Ｌｅy−ＫＬＨ（Kudryashov, V., 上掲）と比較してＬｅy−
セラミドとＬｅy−ムチンに対する抗体応答のレベルについてより高度な免疫原 性であったが、同じ標的に対してモノマーの構造９Ａの免疫学的応答性は乏しか
った。（図３１を参照）同じ傾向は、細胞表面反応性のＦＡＣＳ分析で観測され
た；クラスター化モチーフに対して生成した抗血清は、Ｌｅy−発現腫瘍細胞の ほぼ５８％にそれぞれ結合した一方、単量体−Ｌｅy−誘導抗血清はほぼ５８％ の細胞に結合した（表８）。加えて、ムチン糖タンパク質において見出されるア
ミノ酸への天然のグリコシド結合は、Ｌｅy−精製糖脂質及びムチンに対する抗 体生産のために重要ではない。実際に、非天然型ＧａＩＮＡｃ−β−Ｏ−Ｓｅｒ
−結合構築物は、α−Ｏ−Ｓｅｒ形態に同等の免疫原性である。ＧａＩＮＡｃ−
β１−は、天然型グリカン鎖において見出されるであろうＧａｌ−β１−と非常
に似ている可能性がある。リポ糖ペプチド構造への抗体応答は、最初にＩｇＭで
あり、ところがＬｅy−ＫＬＨは、ＩｇＧを、同じくＩｇＭ抗体を誘導した。Kud
ryashov, V.,上掲。Ｐａｍ３Ｃｙｓ免疫調節ユニットは、該研究においてＢ細胞
のみを刺激したことが明らかであった。
【０１５４】 完全合成炭水化物ベースの構築物を用いる可能性は、癌のワクチン治療のため
の新たな機会を開く。今日までに用いられた大部分の癌ワクチンは、免疫アジュ
バント（例えば、alum, Detox(MacLean, G.D.ら, J. Immunother., 1996, 19, 5
9-68）、又はＱＳ２１（Livingston, P.O.ら, Vaccine, 1994, 12, 1275-1280）
,サポニン誘導体）と一緒に、ＫＬＨ又は破傷風トキソイドのような天然タンパ ク質に人工的に結合したオリゴサッカリドを利用している。完全な合成構築物の
使用は、製造及び調節プロセスを簡素化する。この研究はまた、天然型抗原と細
胞とのその反応性において優れている抗体応答の刺激のためのクラスター化した
オリゴサッカリド構築物の能力をも明らかにする。同様の効果は、クラスター化
シアリル−Ｔｎ構築物で見られ、かくしてその方法の一般論を説明している。Ra
gupathi, G.ら, Cancer Immunol. Immunother, in press。幾つかの抗体、例え ば、クラスター化モチーフに包含される腫瘍細胞検出エピトープに対して生じた
Ｂ７２．３又はＭＬＳ １２８（Zhang, S.ら, Can. Res., 1995, 55, 3364-3368
; Nakada, H.ら, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA., 1993, 90, 2495-2499）が以前
から示されているが、しかしこれは、反対の最初の証明であり、即ちクラスター
化構造を有する合成抗原による免疫化は、細胞又は天然型抗原による免疫化を模
倣する。
の新たな機会を開く。今日までに用いられた大部分の癌ワクチンは、免疫アジュ
バント（例えば、alum, Detox(MacLean, G.D.ら, J. Immunother., 1996, 19, 5
9-68）、又はＱＳ２１（Livingston, P.O.ら, Vaccine, 1994, 12, 1275-1280）
,サポニン誘導体）と一緒に、ＫＬＨ又は破傷風トキソイドのような天然タンパ ク質に人工的に結合したオリゴサッカリドを利用している。完全な合成構築物の
使用は、製造及び調節プロセスを簡素化する。この研究はまた、天然型抗原と細
胞とのその反応性において優れている抗体応答の刺激のためのクラスター化した
オリゴサッカリド構築物の能力をも明らかにする。同様の効果は、クラスター化
シアリル−Ｔｎ構築物で見られ、かくしてその方法の一般論を説明している。Ra
gupathi, G.ら, Cancer Immunol. Immunother, in press。幾つかの抗体、例え ば、クラスター化モチーフに包含される腫瘍細胞検出エピトープに対して生じた
Ｂ７２．３又はＭＬＳ １２８（Zhang, S.ら, Can. Res., 1995, 55, 3364-3368
; Nakada, H.ら, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA., 1993, 90, 2495-2499）が以前
から示されているが、しかしこれは、反対の最初の証明であり、即ちクラスター
化構造を有する合成抗原による免疫化は、細胞又は天然型抗原による免疫化を模
倣する。
【０１５５】
【表８】
【図１】 図１は、ムチン中に存在するα-Ｏ−結合複合糖質の概略構造を 示す。
【図２】 図２は、ムチン複合糖質への一般的な合成計画を提供する。
【図３】 図３は、鍵となる中間体β−フェニルチオグリコシド１１を調製
するための合成ルートを提供する。反応条件：（ａ）(1)ＤＭＤＯ，ＣＨ2Ｃｌ2 ；(2)６−Ｏ−ＴＩＰＳ−ガラクタル，ＺｎＣｌ2，−７８℃乃至０℃；(3)Ａｃ2 Ｏ，Ｅｔ2Ｎ，ＤＭＡＰ，７５％；（ｂ）ＴＢＡＦ／ＡｃＯＨ／ＴＨＦ，８０％ ；（ｃ）５(1.3eq)，ＴＭＳＯＴｆ(0.1eq)，ＴＨＦ：トルエン１：１，−６０℃
乃至−４５℃，８４％，α：β４：１；（ｄ）ＮａＮ3，ＣＡＮ，ＣＨ3ＣＮ，−
１５℃，６０％；（ｅ）ＬｉＢｒ，ＣＨ3ＣＮ，７５％；（ｆ）(1)１ＰｈＳＨ，
ｉＰｒ2ＮＥｔ，ＣＨ3ＣＮ，８２％ (2)ＣＣｌ3ＣＮ，Ｋ2ＣＯ3，ＣＨ2Ｃｌ2， ８０％；（ｇ）(1)ＰｈＳＨ，ｉＰｒ2ＮＥｔ；(2)ＣＩＰ(ＯＥｔ)2，ｉＰｒ2Ｎ Ｅｔ，ＴＨＦ，（labile compd, ２工程用−７２％）；（ｈ）(1)ＬｉＢｒ，Ｃ Ｈ3ＣＮ，７５％；(2)ＬｉＳＰｈ，ＴＨＦ，０℃，７０％）。
するための合成ルートを提供する。反応条件：（ａ）(1)ＤＭＤＯ，ＣＨ2Ｃｌ2 ；(2)６−Ｏ−ＴＩＰＳ−ガラクタル，ＺｎＣｌ2，−７８℃乃至０℃；(3)Ａｃ2 Ｏ，Ｅｔ2Ｎ，ＤＭＡＰ，７５％；（ｂ）ＴＢＡＦ／ＡｃＯＨ／ＴＨＦ，８０％ ；（ｃ）５(1.3eq)，ＴＭＳＯＴｆ(0.1eq)，ＴＨＦ：トルエン１：１，−６０℃
乃至−４５℃，８４％，α：β４：１；（ｄ）ＮａＮ3，ＣＡＮ，ＣＨ3ＣＮ，−
１５℃，６０％；（ｅ）ＬｉＢｒ，ＣＨ3ＣＮ，７５％；（ｆ）(1)１ＰｈＳＨ，
ｉＰｒ2ＮＥｔ，ＣＨ3ＣＮ，８２％ (2)ＣＣｌ3ＣＮ，Ｋ2ＣＯ3，ＣＨ2Ｃｌ2， ８０％；（ｇ）(1)ＰｈＳＨ，ｉＰｒ2ＮＥｔ；(2)ＣＩＰ(ＯＥｔ)2，ｉＰｒ2Ｎ Ｅｔ，ＴＨＦ，（labile compd, ２工程用−７２％）；（ｈ）(1)ＬｉＢｒ，Ｃ Ｈ3ＣＮ，７５％；(2)ＬｉＳＰｈ，ＴＨＦ，０℃，７０％）。
【図４】 図４は、複合糖質ムチン１への合成ルートを表す。反応条件：（
ａ）ＣＨ3ＣＯＳＨ，７８％；（ｂ）Ｈ2／１０％Ｐｄ−Ｃ，ＭｅＯＨ，Ｈ2Ｏ，q
uant.；（ｃ）Ｈ2Ｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＯＢｎ，ＩＩＤＱ，ＣＨ2Ｃｌ2，８５％
；（ｄ）ＫＦ，ＤＭＦ，１８−クラウン−６，９５％；（ｅ）１５，ＩＩＤＱ，
８７％；（ｆ）ＫＦ，ＤＭＦ，１８−クラウン−６，９３％；（ｇ）１４，ＩＩ
ＤＱ，９０％；（ｈ）(1)ＫＦ，ＤＭＦ，１８−クラウン−６；（２）Ａｃ2Ｏ，
ＣＨ2Ｃｌ2；（ｉ）Ｈ2／７０％Ｐｄ−Ｃ，ＭｅＯＨ，Ｈ2Ｏ，９２％（３工程）
；（ｊ）ＮａＯＨ，Ｈ2Ｏ，８０％。
ａ）ＣＨ3ＣＯＳＨ，７８％；（ｂ）Ｈ2／１０％Ｐｄ−Ｃ，ＭｅＯＨ，Ｈ2Ｏ，q
uant.；（ｃ）Ｈ2Ｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＯＢｎ，ＩＩＤＱ，ＣＨ2Ｃｌ2，８５％
；（ｄ）ＫＦ，ＤＭＦ，１８−クラウン−６，９５％；（ｅ）１５，ＩＩＤＱ，
８７％；（ｆ）ＫＦ，ＤＭＦ，１８−クラウン−６，９３％；（ｇ）１４，ＩＩ
ＤＱ，９０％；（ｈ）(1)ＫＦ，ＤＭＦ，１８−クラウン−６；（２）Ａｃ2Ｏ，
ＣＨ2Ｃｌ2；（ｉ）Ｈ2／７０％Ｐｄ−Ｃ，ＭｅＯＨ，Ｈ2Ｏ，９２％（３工程）
；（ｊ）ＮａＯＨ，Ｈ2Ｏ，８０％。
【図５】 図５は、フラグメント結合によって複合糖質を製造するための合
成ルートを示す。試薬；（ａ）ＩＩＤＱ，ＣＨ2Ｃｌ2，室温，８０％；（ｂ）Ｈ 2 ／Ｐｄ−Ｃ，ＭｅＯＨ，Ｈ2Ｏ，９５％；（ｃ）ＣＦ3ＣＯＯＨ，ＣＨ2Ｃｌ2； （ｄ）ＮａＯＨ，Ｈ2Ｏ，ＭｅＯＨ。
成ルートを示す。試薬；（ａ）ＩＩＤＱ，ＣＨ2Ｃｌ2，室温，８０％；（ｂ）Ｈ 2 ／Ｐｄ−Ｃ，ＭｅＯＨ，Ｈ2Ｏ，９５％；（ｃ）ＣＦ3ＣＯＯＨ，ＣＨ2Ｃｌ2； （ｄ）ＮａＯＨ，Ｈ2Ｏ，ＭｅＯＨ。
【図６】 図６は、ヨードスルホンアミド化／４＋２ルートを経るＬｅyエ ピトープのα-Ｏ−結合複合糖質の合成を示す。
【図７】 図７は、アジドニトロ化／４＋２ルートを経るＬｅyエピトープ のα-Ｏ−結合複合糖質の合成を提供する。
【図８】 図８は、本発明の方法によって得られた複合糖質の実施例を提供
する。
する。
【図９】 図９は、本発明の方法によって得られた複合糖質の実施例を提供
する。
する。
【図１０】 図１０は、ＳＴNとＴ（ＴＦ）を製造するための合成経路を示 す。
【図１１】 図１１は、糖ペプチド（２，３）ＳＴを製造するための合成経
路を示す。
路を示す。
【図１２】 図１２は、糖ペプチドグリコフォリンを製造するための合成経
路を示す。
路を示す。
【図１３】 図１３は、糖ペプチド３−Ｌｅyと６−Ｌｅyを製造するための
合成経路を示す。
合成経路を示す。
【図１４】 図１４は、Ｔ−抗原を製造するための合成経路を提供する。
【図１５】 図１５は、Ｔ−抗原のアルファクラスターを製造するための合
成経路を示す。
成経路を示す。
【図１６】 図１６は、Ｔ−抗原のベータクラスターを製造するための合成
経路を示す。反応の配列は図１５中に示すとおりである。
経路を示す。反応の配列は図１５中に示すとおりである。
【図１７】 図１７は、Ｌｅyエピトープのα−Ｏ−結合糖ペプチド複合体 の合成を表す。
【図１８】 図１８は、Ｌｅyエピトープのα−Ｏ−結合糖ペプチド複合体 の合成を表す。
【図１９】 図１９は、Ｌｅyエピトープのα−Ｏ−結合糖ペプチド複合体 の合成を表す。
【図２０】 図２０は、（Ａ）ＰａｍＣｙｓリポペプチドへのＴｎ−三量体
糖ペプチドの複合化；（Ｂ）新規のワクチン構築物の全体的な表示；及び（ｃ）
ＰａｍＣｙｓＴｎ三量体を示す。
糖ペプチドの複合化；（Ｂ）新規のワクチン構築物の全体的な表示；及び（ｃ）
ＰａｍＣｙｓＴｎ三量体を示す。
【図２１】 図２１は、（Ａ）ＰａｍＣｙｓ−Ｔｎ−三量体３の合成方法；
及び（Ｂ−Ｄ）架橋複合体を経るＫＬＨとＢＳＡ複合体(12,13)の製造方法を示 す。
及び（Ｂ−Ｄ）架橋複合体を経るＫＬＨとＢＳＡ複合体(12,13)の製造方法を示 す。
【図２２】 図２２は、（Ａ）その製造のためのムチン関連Ｆ１α抗原とレ
トロ合成アプローチ；及び（Ｂ）中間体５’と６’を製造するための方法を示す
。条件：i)ＮａＮ3，ＣＡＮ，ＣＨ3，ＣＮ，−２０℃、一晩，４０％，α(4a') ：β(4b')１：１；ii)ＰｈＳＨ，ＥｔＮ(i-Pr)2，ＣＨ3ＣＮ，０℃，１ｈ，９９
．８％、iii)Ｋ2ＣＯ3，ＣＣｌ3ＣＮ，ＣＨ2Ｃｌ2，室温，５ｈ，８４％，５ａ'
：５ｂ'(1:5:jv)ＤＡＳＴ，ＣＨ2Ｃｌ2，０℃，１ｈ，９３％，６ａ'：６ｂ'１ ：１。
トロ合成アプローチ；及び（Ｂ）中間体５’と６’を製造するための方法を示す
。条件：i)ＮａＮ3，ＣＡＮ，ＣＨ3，ＣＮ，−２０℃、一晩，４０％，α(4a') ：β(4b')１：１；ii)ＰｈＳＨ，ＥｔＮ(i-Pr)2，ＣＨ3ＣＮ，０℃，１ｈ，９９
．８％、iii)Ｋ2ＣＯ3，ＣＣｌ3ＣＮ，ＣＨ2Ｃｌ2，室温，５ｈ，８４％，５ａ'
：５ｂ'(1:5:jv)ＤＡＳＴ，ＣＨ2Ｃｌ2，０℃，１ｈ，９３％，６ａ'：６ｂ'１ ：１。
【図２３】 図２３は、中間体１’と２’を製造するための方法を示す。条
件：i)ＴＢＡＦ，ＨＯＡｃ，ＴＨＦ，室温、３日，９′についての収率１００％
，１０′についての収率９４％；ii)１１’，ＢＦ3-Ｅｔ2Ｏ，−３０℃，一晩；
iii)ＡｃＳＨ，ピリジン，室温，一晩，１１′の５０％変換に基づく収率７２％
，１２’の４８％変換に基づく収率５８％（２工程）；iv)８０％水溶液、ＨＯ Ａｃ，一晩，室温−４０℃；v)Ａｃ2Ｏ，ピリジン，室温，一晩；vi)１０％Ｐｄ
／Ｃ，Ｈ2，ＭｅＯＨ-Ｈ2Ｏ，室温，４時間；vii)モルホリン，ＤＭＦ，室温、 一晩；viii)ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ-ＴＨＦ，室温，一晩，１’の収率６４％、２
’の収率７２％（５工程）。
件：i)ＴＢＡＦ，ＨＯＡｃ，ＴＨＦ，室温、３日，９′についての収率１００％
，１０′についての収率９４％；ii)１１’，ＢＦ3-Ｅｔ2Ｏ，−３０℃，一晩；
iii)ＡｃＳＨ，ピリジン，室温，一晩，１１′の５０％変換に基づく収率７２％
，１２’の４８％変換に基づく収率５８％（２工程）；iv)８０％水溶液、ＨＯ Ａｃ，一晩，室温−４０℃；v)Ａｃ2Ｏ，ピリジン，室温，一晩；vi)１０％Ｐｄ
／Ｃ，Ｈ2，ＭｅＯＨ-Ｈ2Ｏ，室温，４時間；vii)モルホリン，ＤＭＦ，室温、 一晩；viii)ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ-ＴＨＦ，室温，一晩，１’の収率６４％、２
’の収率７２％（５工程）。
【図２４】 図２４は、Ｆ１α抗原の合成における中間体の製造方法を示す
。条件：i)(sym-コリジン)2ＣｌＯ4，ＰｈＳＯ2ＮＨ2，０℃；ＬｉＨＭＤＳ＜Ｅ
ｔＳＨ，−４０℃−室温，２工程での収率８８％；ii)ＭｅＯＴｆ，ＤＴＢＰ， ０℃，２０’の収率８６％プラス異性体の収率８％；２１の収率８５％プラスα
異性体の収率６％；iii)Ｎａ，ＮＨ3，７８℃；Ａｃ2Ｏ3，Ｐｙ，室温，２２’ について、２工程の収率５９％；iv)ＮａＮ３，ＣＡＮ，ＣＨ3ＣＮ，−２０℃；
v)ＰｈＳＨ，ＥｔＮ(i-Pr)2；ＣＣｌ3ＣＮ，Ｋ2ＣＯ3；３工程における2:7,α／
βの収率１７％；２４’について３工程における3:1,α／βの収率３０％；vi) ＬｉＢｒ，ＣＨ3ＣＮ，２５’についてα単独の収率４６％；vii)Ａｃ2Ｏ，Ｐｙ
；Ｎａ-Ｈｇ，Ｎａ2ＨＰＯ4，２工程での収率５３％(27')；viii)ＬｉＳＰｈ， ＴＨＦ，β単独(26')の収率６０％。
。条件：i)(sym-コリジン)2ＣｌＯ4，ＰｈＳＯ2ＮＨ2，０℃；ＬｉＨＭＤＳ＜Ｅ
ｔＳＨ，−４０℃−室温，２工程での収率８８％；ii)ＭｅＯＴｆ，ＤＴＢＰ， ０℃，２０’の収率８６％プラス異性体の収率８％；２１の収率８５％プラスα
異性体の収率６％；iii)Ｎａ，ＮＨ3，７８℃；Ａｃ2Ｏ3，Ｐｙ，室温，２２’ について、２工程の収率５９％；iv)ＮａＮ３，ＣＡＮ，ＣＨ3ＣＮ，−２０℃；
v)ＰｈＳＨ，ＥｔＮ(i-Pr)2；ＣＣｌ3ＣＮ，Ｋ2ＣＯ3；３工程における2:7,α／
βの収率１７％；２４’について３工程における3:1,α／βの収率３０％；vi) ＬｉＢｒ，ＣＨ3ＣＮ，２５’についてα単独の収率４６％；vii)Ａｃ2Ｏ，Ｐｙ
；Ｎａ-Ｈｇ，Ｎａ2ＨＰＯ4，２工程での収率５３％(27')；viii)ＬｉＳＰｈ， ＴＨＦ，β単独(26')の収率６０％。
【図２５】 図２５は、Ｌｅyヘキササッカリドを含む複合糖質の合成を示 す。
【図２６】 図２６は、ＴＦ抗原を含む糖ペプチドを作成するための中間体
の調製を示す。条件：(a)ＤＭＤＯ，ＣＨ2Ｃｌ2，０℃；(b)１９，ＺｎＣｌ2， ＴＨＦ，−７８℃乃至室温，９７％；(c)i)８０％ＡｃＯＨ，７０℃；ii)Ａｃ2 Ｏ，ＤＭＡＰ，ＴＥＡ，ＣＨ2Ｃｌ2，９３％；(d)ＣＨ3Ｃ(Ｏ)ＳＨ，１９時間，
８７％；(e)Ｐｄ／Ｃ，Ｈ2，２時間，quant.；(f)ＨＯＡｔ，ＨＡＴＵ，コリジ ン，ＤＭＦ，８４％。
の調製を示す。条件：(a)ＤＭＤＯ，ＣＨ2Ｃｌ2，０℃；(b)１９，ＺｎＣｌ2， ＴＨＦ，−７８℃乃至室温，９７％；(c)i)８０％ＡｃＯＨ，７０℃；ii)Ａｃ2 Ｏ，ＤＭＡＰ，ＴＥＡ，ＣＨ2Ｃｌ2，９３％；(d)ＣＨ3Ｃ(Ｏ)ＳＨ，１９時間，
８７％；(e)Ｐｄ／Ｃ，Ｈ2，２時間，quant.；(f)ＨＯＡｔ，ＨＡＴＵ，コリジ ン，ＤＭＦ，８４％。
【図２７】 図２７は、ＴＦ抗原を含む糖ペプチドの調製を示す。条件：(a
)ＫＦ，ＤＭＦ，４８時間，７２−８２％；(b)４７，ＨＯＡｔ，ＨＡＴＵ，コリ
ジン，ＤＭＦ，７５−８４％；(c)Ａｃ2Ｏ，ＣＨ2Ｃｌ2；(d)ＴＦＡ，ＣＨ2Ｃｌ 2 ；(e)ＳＡＭＡ-Ｏｐｆｐ，ＤＩＥＡ，ＣＨ2Ｃｌ2；(f)ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ( 脱ガスした)，室温，６０％；
)ＫＦ，ＤＭＦ，４８時間，７２−８２％；(b)４７，ＨＯＡｔ，ＨＡＴＵ，コリ
ジン，ＤＭＦ，７５−８４％；(c)Ａｃ2Ｏ，ＣＨ2Ｃｌ2；(d)ＴＦＡ，ＣＨ2Ｃｌ 2 ；(e)ＳＡＭＡ-Ｏｐｆｐ，ＤＩＥＡ，ＣＨ2Ｃｌ2；(f)ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ( 脱ガスした)，室温，６０％；
【図２８】 図２８は、カセット方式を経るヘキササッカリドベースのＬｅ y 含有リポ糖ペプチド構築物６Ａの合成を示す。
【図２９】 図２９は、（ａ）Ｏ−結合ペンタサッカリドＬｅy含有モノマ ーＰaとＰB、（ｂ）はペンタサッカリドベースのＬｅy含有リポ糖ペプチド構築 物７Ａ−９Ａを示す。
【図３０】 図３０は、合成Ｌｅy−ヘキサ−及びペンタ−サッカリドリポ 糖ペプチドと、ＥＬＩＳＡによって測定したマウス抗-Ｌｅyモノクローナル抗体
３Ｓ１９３との反応性を示す。◆：化合物６Ａ；■：化合物７Ａ；▲：化合物８
Ａ；▼：化合物９Ａ；・：Ｌｅy−セラミド(10A)。
３Ｓ１９３との反応性を示す。◆：化合物６Ａ；■：化合物７Ａ；▲：化合物８
Ａ；▼：化合物９Ａ；・：Ｌｅy−セラミド(10A)。
【図３１】 図３１は、ＥＬＩＳＡによって測定した、Ｌｅy−ペンタサッ カリドリポ糖ペプチドで免疫化したマウスからの血清の、Ｌｅy−セラミド(A,B,
C)とＬｅy／Ｌｅy−発現卵巣嚢胞ムチン(D,F,G)との反応性を示し、ＡとＤ：７ Ａ（ａ-結合三量体Ｌｅy）で免疫化したマウス；ＢとＥ：８Ａ（ｂ-結合三量体 Ｌｅy）で免疫化したマウス；ＣとＦ：９Ａ（ａ-結合三量体Ｌｅyモノマー）で 免疫化したマウス。５匹の雌のマウス(Balb/c)は、４週間毎週、及び９週目で、
日かｋ注射によって脂質中に(15μL;Clintec Nutrition Co.)リポ糖ペプチド（ １０μｇの炭水化物を含む）によってそれぞれの群を免疫化した。血清は、最後
の免疫化の１０日後に得た。
C)とＬｅy／Ｌｅy−発現卵巣嚢胞ムチン(D,F,G)との反応性を示し、ＡとＤ：７ Ａ（ａ-結合三量体Ｌｅy）で免疫化したマウス；ＢとＥ：８Ａ（ｂ-結合三量体 Ｌｅy）で免疫化したマウス；ＣとＦ：９Ａ（ａ-結合三量体Ｌｅyモノマー）で 免疫化したマウス。５匹の雌のマウス(Balb/c)は、４週間毎週、及び９週目で、
日かｋ注射によって脂質中に(15μL;Clintec Nutrition Co.)リポ糖ペプチド（ １０μｇの炭水化物を含む）によってそれぞれの群を免疫化した。血清は、最後
の免疫化の１０日後に得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｈ 15/04 Ｅ Ｃ０７Ｈ 15/04 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サミュエル・ヒンターマン アメリカ合衆国・ニューヨーク・10021・ ニューヨーク・イースト・シックスティサ ード・ストリート・504・アパートメン ト・12エヌ (72)発明者 シャオ・タオ・チェン アメリカ合衆国・ニューヨーク・10025・ ニューヨーク・ウエスト・ワンハンドレッ ドアンドフィフティーンス・ストリート・ 604・アパートメント・２ビージー (72)発明者 ヤコブ・ビー・シュワルツ アメリカ合衆国・ニューヨーク・10128・ ニューヨーク・イースト・エイティナイン ス・ストリート・401 (72)発明者 ピーター・グランツ アメリカ合衆国・ニューヨーク・10028・ ニューヨーク・イースト・エイティファー スト・ストリート・504・アパートメン ト・６ジー (72)発明者 ゴヴィンダスワミ・ラグパティ アメリカ合衆国・ニューヨーク・10028・ ニューヨーク・イースト・エイティファー スト・ストリート・504・アパートメン ト・５エー (72)発明者 フィリップ・オー・リヴィングストン アメリカ合衆国・ニューヨーク・10021・ ニューヨーク・イースト・セヴンティナイ ンス・ストリート・156・アパートメン ト・６シー (72)発明者 スコット・カダック アメリカ合衆国・ペンシルヴァニア・ 19438・ハーレイズヴィル・サマーウィン ド・レーン・219 (72)発明者 ケネス・オー・ロイド アメリカ合衆国・ニューヨーク・10471・ ニューヨーク・ヘンリー・ハドソン・パー クウェイ・4525 (72)発明者 ヴァレリー・カドリャショフ アメリカ合衆国・ニューヨーク・11209・ ブルックリン・ナインティシックスス・ス トリート・327 (72)発明者 ローレンス・ウィリアムズ アメリカ合衆国・ニューヨーク・10021・ ニューヨーク・イースト・エイティナイン ス・ストリート・401・アパートメント・ １エル Ｆターム(参考） 4C057 BB04 CC03 DD01 JJ09 JJ10 4C076 CC27 CC41 EE41 EE59 FF02 4C084 AA06 AA07 BA01 BA08 BA16 BA18 BA23 BA34 BA42 BA48 CA18 CA20 CA27 CA36 DA37 MA02 NA14 ZB022 ZB261 ZB272 ZC752 4C085 AA03 AA38 BA24 BB01 DD51 EE06 FF19 4H045 AA11 AA20 AA30 BA11 BA12 BA17 BA53 DA86 EA28 FA33
Claims (59)
- 【請求項１】 構造式： 【化１】 〔式中、ｍ，ｎ及びｐは、約８と約２０との間の整数であり；ｑは、約１と約８
との間の整数であり；Ｒv，Ｒw，Ｒx及びＲyは、独自に水素，任意に置換した直
鎖又は分枝鎖低級アルキル又は任意に置換したフェニルであり；ＲA，ＲB及びＲ C は、独自に構造式： 【化２】 ｛式中、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉ，ｘ，ｙ及びｚは、独自に０，１
，２又は３であり；Ｒ0は、水素、直鎖又は分枝鎖低級アルキル、アシル、アリ ールアルキル又はアリール基であり；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8 及びＲ9は、独自に水素，ＯＨ，ＯＲi，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,Ｆ，ＣＨ2ＯＨ，Ｃ
Ｈ2ＯＲi，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル，（モノ-，ジ-又はトリ
）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル，アリー
ルアルキル又はアリール基であり；Ｒiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii、又は任 意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル、アリールアルキル又はアリール基又
は構造式： 【化３】 （式中、ＹとＺは、独自にＮＨ又はＯであり；ｋ，ｌ，ｒ，ｓ，ｔ，ｕ，ｖ及び
ｗは、それぞれ独自に０，１又は２であり、；Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及
びＲ15は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲiii，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲiii，Ｆ， ＣＨ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲiii，又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル， （モノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオ
キシアルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ16は，水素，ＣＯＯ
Ｈ，ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル又
はアリール基であり；Ｒiiiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲiv，又は任意に置換し た直鎖又は分枝鎖低級アルキル，アリールアルキル，又はアリール基であり；及
びＲiiとＲivは、それぞれ独自に水素，又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級
アルキル，アリールアルキル又はアリール基である）を有するサッカリド部分で
ある｝を有する炭水化物ドメインである〕 を有する複合糖質。 - 【請求項２】 Ｒv，Ｒw，Ｒx及びＲyがメチルである請求項１記載の複合糖
質。 - 【請求項３】 炭水化物ドメインが独自にモノサッカリド又はジサッカリド
である請求項１記載の複合糖質。 - 【請求項４】 ｙとｚが０であり；ｘが１であり；Ｒ3がＮＨＡｃである請 求項３記載の複合糖質。
- 【請求項５】 ｈが０であり；ｇとｉが１であり；Ｒ7がＯＨであり；Ｒ0が
水素であり；Ｒ8がヒドロキシメチルである請求項１記載の複合糖質。 - 【請求項６】 ｍ，ｎ及びｐが１４であり；ｑが３である請求項１記載の複
合糖質。 - 【請求項７】 それぞれのアミノアシル残基がＬ−配置を有する請求項１記
載の複合糖質。 - 【請求項８】 炭水化物ドメインが独自に 【化４】 である請求項１記載の複合糖質。
- 【請求項９】 炭水化物ドメインが独自に 【化５】 である請求項１記載の複合糖質。
- 【請求項１０】 炭水化物ドメインが独自に 【化６】 である請求項１記載の複合糖質。
- 【請求項１１】 炭水化物ドメインが独自に 【化７】 である請求項１記載の複合糖質。
- 【請求項１２】 炭水化物ドメインが独自に 【化８】 である請求項１記載の複合糖質。
- 【請求項１３】 炭水化物ドメインが独自に 【化９】 である請求項１記載の複合糖質。
- 【請求項１４】 炭水化物ドメインが独自に 【化１０】 である請求項１記載の複合糖質。
- 【請求項１５】 炭水化物ドメインが独自に 【化１１】 である請求項１記載の複合糖質。
- 【請求項１６】 構造式： 【化１２】 〔式中、担体はタンパク質であり；架橋剤は該担体の表面アミンとチオールとを
共役することができる架橋試薬から得られる部分であり；ｍ，ｎ及びｐは、約８
と約２０との間の整数であり；ｊとｑは、独自に約１と約８との間の整数であり
；Ｒv，Ｒw，Ｒx及びＲyは、独自に水素，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級ア
ルキル又は任意に置換したフェニルであり；ＲA，ＲB及びＲCは、独自に構造式 ： 【化１３】 ｛式中、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉ，ｘ，ｙ及びｚは、独自に０，１
，２又は３であり；Ｒ0は、水素、直鎖又は分枝鎖低級アルキル、アシル、アリ ールアルキル又はアリール基であり；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8 及びＲ9は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲi，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲi,Ｆ，ＣＨ2 ＯＨ，ＣＨ2ＯＲi，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル，（モノ-，ジ-
又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオキシアルキル
，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲii 、又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル、アリールアルキル又はアリ
ール基又は構造式： 【化１４】 （式中、ＹとＺは、独自にＮＨ又はＯであり；ｋ，ｌ，ｒ，ｓ，ｔ，ｕ，ｖ及び
ｗは、それぞれ独自に０，１又は２であり、；Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及
びＲ15は、それぞれ独自に水素，ＯＨ，ＯＲiii，ＮＨ2，ＮＨＣＯＲiii，Ｆ， ＣＨ2ＯＨ，ＣＨ2ＯＲiii，又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル， （モノ-，ジ-又はトリ）ヒドロキシアルキル，（モノ-，ジ-又はトリ）アシルオ
キシアルキル，アリールアルキル又はアリール基であり；Ｒ16は，水素，ＣＯＯ
Ｈ，ＣＯＯＲii，ＣＯＮＨＲii，任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級アルキル又
はアリール基であり；Ｒiiiは、水素，ＣＨＯ，ＣＯＯＲiv，又は任意に置換し た直鎖又は分枝鎖低級アルキル，アリールアルキル，又はアリール基であり；及
びＲiiとＲivは、それぞれ独自に水素，又は任意に置換した直鎖又は分枝鎖低級
アルキル，アリールアルキル又はアリール基である）を有するサッカリド部分で
ある｝を有する炭水化物ドメインである〕 を有する複合糖質。 - 【請求項１７】 構造式： 【化１５】 を有する請求項１６記載の複合糖質。
- 【請求項１８】 Ｒv，Ｒw，Ｒx及びＲyがメチルである請求項１６記載の複
合糖質。 - 【請求項１９】 炭水化物ドメインが独自にモノサッカリド又はジサッカリ
ドである請求項１６記載の複合糖質。 - 【請求項２０】 ｙとｚが０であり；ｘが１であり；Ｒ3がＮＨＡｃである 請求項１９記載の複合糖質。
- 【請求項２１】 ｈが０であり；ｇとｉが１であり；Ｒ7がＯＨであり；Ｒ0 が水素であり；ｍ，ｎ及びｐが１４であり；ｑが３であり；Ｒ8がヒドロキシメ チルである請求項１６記載の複合糖質。
- 【請求項２２】 タンパク質がＢＳＡ又はＫＬＨである請求項１６記載の複
合糖質。 - 【請求項２３】 それぞれのアミノアシル残基が、Ｌ−配置を有する請求項
１６記載の複合糖質。 - 【請求項２４】 炭水化物ドメインが独自に 【化１６】 である請求項１６記載の複合糖質。
- 【請求項２５】 炭水化物ドメインが独自に 【化１７】 である請求項１６記載の複合糖質。
- 【請求項２６】 炭水化物ドメインが独自に 【化１８】 である請求項１６記載の複合糖質。
- 【請求項２７】 炭水化物ドメインが独自に 【化１９】 である請求項１６記載の複合糖質。
- 【請求項２８】 炭水化物ドメインが独自に 【化２０】 である請求項１６記載の複合糖質。
- 【請求項２９】 炭水化物ドメインが独自に 【化２１】 である請求項１６記載の複合糖質。
- 【請求項３０】 炭水化物ドメインが独自に 【化２２】 である請求項１６記載の複合糖質。
- 【請求項３１】 炭水化物ドメインが独自に 【化２３】 である請求項１６記載の複合糖質。
- 【請求項３２】 請求項１又は１６記載の複合糖質と、薬学的に適合する担
体とを含む癌を治療するための薬学組成物。 - 【請求項３３】 請求項１又は１６記載の複合糖質の治療的有効量と、薬学
的に適合する担体とを患者に投与することを含む癌に罹った患者における癌の治
療方法。 - 【請求項３４】 その癌が充実性腫瘍である請求項３３記載の方法。
- 【請求項３５】 その癌が上皮癌である請求項３３記載の方法。
- 【請求項３６】 ヒトの患者において抗体を誘導する方法であって、該抗体
はヒトの腫瘍細胞に特異的に結合することができ、該抗体を誘導するために請求
項１又は１６記載の複合糖質の相当量を患者に投与することを含む抗体を誘導す
る方法。 - 【請求項３７】 担体タンパク質が、ウシ血清アルブミン、ポリリシン又は
ＫＬＨである請求項３６記載の方法。 - 【請求項３８】 免疫学的アジュバントを共投与することを更に含む請求項
３６記載の方法。 - 【請求項３９】 アジュバントが、細菌又はリポソームである請求項３８記
載の方法。 - 【請求項４０】 アジュバントが、サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minn
esota)細胞、カルメット‐ゲラン杆菌又はＱＳ２１である請求項３８記載の方法
。 - 【請求項４１】 誘導される抗体が、Ｔｎ，ＳＴN，（２，３）ＳＴ，グリ コフォリン，３−Ｌｅy，６−Ｌｅy，Ｔ（ＴＦ）及びＴ抗体からなる群から選択
される請求項３６記載の方法。 - 【請求項４２】 患者が、臨床的寛解であるか或いは、患者が外科手術で治
療されている場合、制限された切除していない疾病を有する請求項３６記載の方
法。 - 【請求項４３】 抗体を誘導するために有効な量で請求項１又は１６記載の
複合糖質で患者を予防接種することを含む、患者における上皮癌の再発を防止す
るための方法。 - 【請求項４４】 担体タンパク質が、ウシ血清アルブミン、ポリリシン又は
ＫＬＨである請求項４３記載の方法。 - 【請求項４５】 免疫学的アジュバントを共投与することを更に含む請求項
４３記載の方法。 - 【請求項４６】 アジュバントが、細菌又はリポソームである請求項４５記
載の方法。 - 【請求項４７】 アジュバントが、サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minn
esota)細胞、カルメット‐ゲラン杆菌又はＱＳ２１である請求項４５記載の方法
。 - 【請求項４８】 誘導される抗体が、Ｔｎ，ＳＴN，（２，３）ＳＴ，グリ コフォリン，３−Ｌｅy，６−Ｌｅy，Ｔ（ＴＦ）及びＴ抗体からなる群から選択
される請求項４８記載の方法。 - 【請求項４９】 構造式： 【化２４】 （式中、Ｒは、水素，直鎖又は分枝鎖低級アルキル、又は任意に置換したアリー
ルであり；Ｒ1は、ｔ−ブチルオキシカルボニル，フルオレニルメチレンオキシ カルボニル，直鎖又は分枝鎖低級アルキル又はアシル，任意に置換したベンジル
又はアリールであり；Ｒ2は、直鎖又は分枝鎖低級アルキル，又は任意に置換し たベンジル又はアリールであり；及びＲ4は水素，直鎖又は分枝鎖低級アルキル 又はアシル，任意に置換したアリール又はベンジル，又は任意に置換したアリー
ルスルホニルである）を有する保護されたＯ−結合Ｌｅy複合糖質の製造方法で あって、 構造式： 【化２５】 （式中、Ｒ3は、直鎖又は分枝鎖低級アルキル又はアリールである）を有するテ トラサッカリドスルフィドと、保護されたＯ−結合Ｌｅy複合糖質を形成するた めに好適な条件下で構造式： 【化２６】 又は 【化２７】 を有するＯ−結合グリコシルアミノアシル成分とを結合することを含む製造方法
。 - 【請求項５０】 テトラサッカリドスルフィドが、（ａ）テトラサッカリド
ハロスルホンアミダートを形成するために好適な条件下で、構造式： 【化２８】 を有するテトラサッカリドグリカールをハロスルホンアミド化すること；および
（ｂ）テトラサッカリドスルフィドを形成するために、ハロスルホンアミダート
をメルカプタン及び適当な塩基で処理すること、によって製造される請求項４９
記載の方法。 - 【請求項５１】 メルカプタンが、直鎖又は分枝鎖低級アルキル又はアリー
ルであり；塩基が、水素化ナトリウム，水素化リチウム，水素化カリウム，リチ
ウムジエチルアミド，リチウムジイソプロピルアミド，ナトリウムアミド，又は
リチウムヘキサメチルジシラジドである請求項５０記載の方法。 - 【請求項５２】 請求項４９記載の方法に従って製造されたＯ−結合複合糖
質。 - 【請求項５３】 構造式： 【化２９】 （式中、Ｒ4が、直鎖又は分枝鎖低級アシルであり；Ｒが、水素又は直鎖又は分 枝鎖低級アルキル又はアリールである）を有するＯ−結合糖ペプチド。
- 【請求項５４】 Ｒ4がアセチルである請求項５３記載のＯ−結合糖ペプチ ド。
- 【請求項５５】 構造式： 【化３０】 （式中、Ｒは、水素，直鎖又は分枝鎖低級アルキル，又は任意に置換したアリー
ルであり；Ｒ1は、ｔ−ブチルオキシカルボニル，フルオレニルメチレンオキシ カルボニル，直鎖又は分枝鎖低級アルキル又はアシル、任意に置換したベンジル
又はアリールであり；およびＲ2は、直鎖又は分枝鎖低級アルキル，又は任意に 置換したベンジル又はアリールである）を有する保護されたＯ−結合Ｌｅy複合 糖質の製造方法であって、 構造式： 【化３１】 を有するテトラサッカリドアジドイミダートと、保護されたＯ−結合Ｌｅy複合 糖質を形成するために好適な条件下で構造式： 【化３２】 又は 【化３３】 を有するＯ−結合グリコシルアミノアシル成分とを結合することを含む製造方法
。 - 【請求項５６】 テトラサッカリドアジドイミダートが、（ａ）構造式： 【化３４】 を有するテトラサッカリドアジドニトラートを、アジドアルコールを形成するた
めに好適な条件下で処理すること；及び（ｂ）該アジドイミダートを形成するた
めに好適な条件下で該アジドアルコールとイミドアシル化試薬とを反応させるこ
と、によって製造される請求項５５記載の方法。 - 【請求項５７】 テトラサッカリドアジドニトラートが、（ａ）構造式： 【化３５】 を有するテトラサッカリドグリカールを、好適な条件下で、構造式： 【化３６】 を有するペルアセチル化テトラサッカリドグリカールに変換すること；及び（ｂ
）テトラサッカリドアジドニトラートを形成するために好適な条件下で工程（ａ
）で形成したグリカールをアジドニトロ化すること、によって製造される請求項
５６記載の方法。 - 【請求項５８】 工程（ｂ）が、アジ化ナトリウム，アジ化リチウム，アジ
化カリウム，アジ化テトラメチルアンモニウム及びアジ化テトラエチルアンモニ
ウムからなる群から選択されるアジド塩の存在中で硝酸セリウムアンモニウムを
用いて行われる請求項５６記載の方法。 - 【請求項５９】 請求項５５記載の方法に従って製造されたＯ−結合複合糖
質。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7931298P | 1998-03-25 | 1998-03-25 | |
| US60/079,312 | 1998-03-25 | ||
| PCT/US1999/006976 WO1999048515A1 (en) | 1998-03-25 | 1999-03-25 | Trimeric antigenic o-linked glycopeptide conjugates, methods of preparation and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002507577A true JP2002507577A (ja) | 2002-03-12 |
Family
ID=22149743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000537562A Withdrawn JP2002507577A (ja) | 1998-03-25 | 1999-03-25 | 三量体抗原性ｏ−結合複合糖ペプチド、その製造方法及びその使用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040102607A1 (ja) |
| EP (1) | EP1091751A4 (ja) |
| JP (1) | JP2002507577A (ja) |
| AU (1) | AU758097B2 (ja) |
| CA (1) | CA2324616A1 (ja) |
| WO (1) | WO1999048515A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009541259A (ja) * | 2006-06-20 | 2009-11-26 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 糖抗原に対する特異抗体の製造方法 |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7550146B2 (en) | 1997-04-16 | 2009-06-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Glycopeptide conjugates and uses thereof |
| AU750701C (en) | 1997-04-16 | 2003-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Alpha-O-linked glycoconjugates, methods of preparation and uses thereof |
| US7824687B2 (en) | 1999-08-20 | 2010-11-02 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Clustered multi-antigenic carbohydrate constructs, methods for their preparation, and uses thereof |
| JP5111705B2 (ja) | 1999-08-20 | 2013-01-09 | スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ | 新規な複合多糖、グリコアミノ酸、これらへの中間体、及びこれらの使用 |
| US7854934B2 (en) | 1999-08-20 | 2010-12-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Glycoconjugates, glycoamino acids, intermediates thereto, and uses thereof |
| WO2003015796A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-02-27 | Biomira, Inc. | Imunogenic conjugate of carbohydrate haptens and aggregated protein carrier |
| US7795210B2 (en) * | 2001-10-10 | 2010-09-14 | Novo Nordisk A/S | Protein remodeling methods and proteins/peptides produced by the methods |
| US7173003B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-02-06 | Neose Technologies, Inc. | Granulocyte colony stimulating factor: remodeling and glycoconjugation of G-CSF |
| US8008252B2 (en) | 2001-10-10 | 2011-08-30 | Novo Nordisk A/S | Factor VII: remodeling and glycoconjugation of Factor VII |
| US7214660B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-05-08 | Neose Technologies, Inc. | Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin |
| US7157277B2 (en) | 2001-11-28 | 2007-01-02 | Neose Technologies, Inc. | Factor VIII remodeling and glycoconjugation of Factor VIII |
| US7504364B2 (en) * | 2002-03-01 | 2009-03-17 | Receptors Llc | Methods of making arrays and artificial receptors |
| DE60336555D1 (de) | 2002-06-21 | 2011-05-12 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Pegylierte glykoformen von faktor vii |
| US20050037381A1 (en) * | 2002-09-16 | 2005-02-17 | Receptors Llc | Artificial receptors, building blocks, and methods |
| US20050136483A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-06-23 | Receptors Llc | Nanodevices employing combinatorial artificial receptors |
| US20060051802A1 (en) * | 2002-09-16 | 2006-03-09 | Receptors Llc | Artificial receptors, building blocks, and methods |
| US20040137481A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-07-15 | Receptors Llc | Artificial receptor building blocks, components, and kits |
| WO2005003326A2 (en) * | 2003-03-28 | 2005-01-13 | Receptors Llc. | Artificial receptors including reversibly immobilized building blocks and methods |
| US20050037429A1 (en) * | 2003-03-28 | 2005-02-17 | Receptors Llc | Artificial receptors including reversibly immobilized building blocks and methods |
| US7469076B2 (en) * | 2003-09-03 | 2008-12-23 | Receptors Llc | Sensors employing combinatorial artificial receptors |
| US20060057625A1 (en) * | 2002-09-16 | 2006-03-16 | Carlson Robert E | Scaffold-based artificial receptors and methods |
| BRPI0408358A (pt) * | 2003-03-14 | 2006-03-21 | Neose Technologies Inc | polìmeros hidrossolúveis ramificados e seus conjugados |
| EP2338333B1 (en) | 2003-04-09 | 2017-09-06 | ratiopharm GmbH | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
| WO2006127896A2 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated factor ix |
| US8791070B2 (en) | 2003-04-09 | 2014-07-29 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated factor IX |
| ES2380093T3 (es) * | 2003-05-09 | 2012-05-08 | Biogenerix Ag | Composiciones y métodos para la preparación de mutantes de glucosilación de la hormona del crecimiento humana |
| US9005625B2 (en) | 2003-07-25 | 2015-04-14 | Novo Nordisk A/S | Antibody toxin conjugates |
| WO2005044197A2 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of glycopeptides with superior pharmacokinetic properties |
| US8633157B2 (en) | 2003-11-24 | 2014-01-21 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated erythropoietin |
| US20080305992A1 (en) | 2003-11-24 | 2008-12-11 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated erythropoietin |
| KR101237884B1 (ko) * | 2003-12-03 | 2013-02-27 | 바이오제너릭스 에이지 | 글리코 peg화 과립구 콜로니 자극인자 |
| US7956032B2 (en) | 2003-12-03 | 2011-06-07 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor |
| US20060040856A1 (en) | 2003-12-03 | 2006-02-23 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated factor IX |
| AU2005206796B2 (en) | 2004-01-08 | 2011-06-16 | Ratiopharm Gmbh | O-linked glycosylation of peptides |
| US20080300173A1 (en) | 2004-07-13 | 2008-12-04 | Defrees Shawn | Branched Peg Remodeling and Glycosylation of Glucagon-Like Peptides-1 [Glp-1] |
| WO2006020372A2 (en) * | 2004-07-23 | 2006-02-23 | Neose Technologies, Inc. | Enzymatic modification of glycopeptides |
| EP1789797A1 (en) * | 2004-09-03 | 2007-05-30 | Receptors LLC | Combinatorial artifical receptors including tether building blocks |
| EP1799249A2 (en) | 2004-09-10 | 2007-06-27 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated interferon alpha |
| WO2006029383A2 (en) | 2004-09-11 | 2006-03-16 | Receptors Llc | Combinatorial artificial receptors including peptide building blocks |
| JP5948627B2 (ja) | 2004-10-29 | 2016-07-20 | レイショファーム ゲーエムベーハー | 線維芽細胞成長因子（ｆｇｆ）のリモデリングと糖質ペグ化 |
| EP1838332A1 (en) * | 2005-01-06 | 2007-10-03 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugation using saccharyl fragments |
| EP2514757A3 (en) | 2005-01-10 | 2014-03-05 | ratiopharm GmbH | Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor |
| US9187546B2 (en) | 2005-04-08 | 2015-11-17 | Novo Nordisk A/S | Compositions and methods for the preparation of protease resistant human growth hormone glycosylation mutants |
| EP1888098A2 (en) * | 2005-05-25 | 2008-02-20 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated erythropoietin formulations |
| US20110003744A1 (en) * | 2005-05-25 | 2011-01-06 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated Erythropoietin Formulations |
| US20070105755A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Neose Technologies, Inc. | One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides |
| WO2007056191A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Neose Technologies, Inc. | Nucleotide sugar purification using membranes |
| WO2008011633A2 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Neose Technologies, Inc. | Glycosylation of peptides via o-linked glycosylation sequences |
| US20100075375A1 (en) * | 2006-10-03 | 2010-03-25 | Novo Nordisk A/S | Methods for the purification of polypeptide conjugates |
| EP2068907B1 (en) * | 2006-10-04 | 2017-11-29 | Novo Nordisk A/S | Glycerol linked pegylated sugars and glycopeptides |
| KR20100016160A (ko) | 2007-04-03 | 2010-02-12 | 바이오제너릭스 에이지 | 글리코페길화 ｇ―ｃｓｆ를 이용하는 치료 방법 |
| JP5876649B2 (ja) | 2007-06-12 | 2016-03-02 | ラツィオファルム ゲーエムベーハーｒａｔｉｏｐｈａｒｍ ＧｍｂＨ | ヌクレオチド糖の改良製造法 |
| US7968811B2 (en) * | 2007-06-29 | 2011-06-28 | Harley-Davidson Motor Company Group, Inc. | Integrated ignition and key switch |
| US8207112B2 (en) | 2007-08-29 | 2012-06-26 | Biogenerix Ag | Liquid formulation of G-CSF conjugate |
| WO2009108806A1 (en) | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Novo Nordisk A/S | Conjugated factor viii molecules |
| EP2315771A4 (en) | 2008-07-11 | 2012-02-01 | Sloan Kettering Inst Cancer | GLYCOPEPTIDE CONSTRUCTS AND ITS USE |
| EP2579893A4 (en) | 2010-06-11 | 2014-01-01 | Sloan Kettering Inst Cancer | MULTIVALENT GLYCOPEPTIDE CONSTRUCTS AND USES THEREOF |
| EP3183262B1 (en) | 2014-08-22 | 2020-07-01 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4971795A (en) * | 1986-07-08 | 1990-11-20 | Biomira, Inc. | Enhancement of the cellular immune response using carbohydrate primed DTH effector cells expressing the CD5+/CD8- phenotype |
| US5683674A (en) * | 1987-01-07 | 1997-11-04 | Imperial Cancer Research Technology Ltd. | Antibody against human mucin core protein and method of preparing and using same |
| US6222020B1 (en) * | 1987-01-07 | 2001-04-24 | Imperial Cancer Research Technology Limited | Antigens derived from the core protein of the human mammary epithelial mucin |
| US5053489A (en) * | 1988-01-29 | 1991-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Genetically engineered polypeptides with determinants of the human DF3 breast carcinoma-associated antigen |
| US5660834A (en) * | 1988-03-11 | 1997-08-26 | The Biomembrane Institute | Monoclonal antibodies and vaccine development directed to human cancer-associated antigens by immunization with carbohydrate-carrier conjugates |
| US5229289A (en) * | 1988-03-11 | 1993-07-20 | The Biomembrane Institute | Monoclonal antibodies and vaccine development directed to human cancer-associated antigens by immunization with animal and human and with synthetic carbohydrate-carrier conjugates |
| EP0395217A3 (en) * | 1989-04-28 | 1991-01-23 | The Biomembrane Institute | Bio-organic synthesis of dimeric lex (difucosyl y2; iii3fucv3-funcnlc6cer) and analogues thereof |
| IL94872A (en) * | 1989-06-30 | 1995-03-30 | Oncogen | Monoclonal or chimeric antibodies that react with human carcinoma, recombinant proteins that contain their anti-binding site, pharmaceutical preparations and kits that contain the |
| US5212298A (en) * | 1989-08-16 | 1993-05-18 | Monsanto Company | Method for producing synthetic N-linked glycoconjugates |
| US5280113A (en) * | 1989-08-16 | 1994-01-18 | Monsanto Company | Method for producing synthetic N-linked glycoconjugates |
| KR100246082B1 (ko) * | 1991-07-02 | 2000-04-01 | 인헤일, 인코오포레이티드 | 에어로졸화된약제를전달하는방법및장치 |
| IL105503A (en) * | 1992-04-28 | 1999-05-09 | Astra Ab | Carbon peptide couplets capable of eliciting an immune response of T cells |
| US5376531A (en) * | 1992-09-03 | 1994-12-27 | Northwestern University | Method of detecting cancer |
| AU1560095A (en) * | 1994-01-06 | 1995-08-01 | Metabolix, Inc. | Methods for synthesizing oligomers containing hydroxy acid units |
| US5708163A (en) * | 1994-03-15 | 1998-01-13 | Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research | Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof |
| US5679769A (en) * | 1994-03-15 | 1997-10-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of asparagine-linked glycopeptides on a polymeric solid support |
| US6303120B1 (en) * | 1994-03-15 | 2001-10-16 | Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof |
| WO1995029927A2 (en) * | 1994-05-02 | 1995-11-09 | Biomira, Inc. | Process for preparation of glycosides of tumor-associated carbohydrate antigens |
| DE4436164A1 (de) * | 1994-10-10 | 1996-04-11 | Hoechst Ag | Neue Kohlenhydratkonjugate als Inhibitoren der Zelladhäsion |
| US5871990A (en) * | 1996-05-15 | 1999-02-16 | Clausen; Henrik | UDP-N-acetyl-α-D-galactosamine: polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase, gAlnAc-T3 |
| CA2277867A1 (en) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Colon cancer kh-1 and n3 antigens |
| AU750701C (en) * | 1997-04-16 | 2003-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Alpha-O-linked glycoconjugates, methods of preparation and uses thereof |
-
1999
- 1999-03-25 AU AU33726/99A patent/AU758097B2/en not_active Ceased
- 1999-03-25 CA CA002324616A patent/CA2324616A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-25 JP JP2000537562A patent/JP2002507577A/ja not_active Withdrawn
- 1999-03-25 WO PCT/US1999/006976 patent/WO1999048515A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-25 EP EP99915135A patent/EP1091751A4/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-06-19 US US10/600,012 patent/US20040102607A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009541259A (ja) * | 2006-06-20 | 2009-11-26 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 糖抗原に対する特異抗体の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1091751A4 (en) | 2005-01-19 |
| CA2324616A1 (en) | 1999-09-30 |
| EP1091751A1 (en) | 2001-04-18 |
| US20040102607A1 (en) | 2004-05-27 |
| WO1999048515A1 (en) | 1999-09-30 |
| AU3372699A (en) | 1999-10-18 |
| WO1999048515A9 (en) | 1999-11-25 |
| AU758097B2 (en) | 2003-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002507577A (ja) | 三量体抗原性ｏ−結合複合糖ペプチド、その製造方法及びその使用 | |
| US6660714B1 (en) | α-O-linked glycoconjugates, methods of preparation and uses thereof | |
| US6303120B1 (en) | Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof | |
| JP5484668B2 (ja) | モノクローナル抗体ｍｂｒ１によって同定される乳ガン関連抗原の合成及びこれらの使用 | |
| US5679769A (en) | Synthesis of asparagine-linked glycopeptides on a polymeric solid support | |
| US6544952B1 (en) | Synthesis of glycoconjugates of the globo-H epitope and uses thereof | |
| EP1210355B1 (en) | Glycoconjugates, glycoamino, acids, intermediates thereto, and uses thereof | |
| US7550146B2 (en) | Glycopeptide conjugates and uses thereof | |
| CA2277867A1 (en) | Colon cancer kh-1 and n3 antigens | |
| Danishefsky | Synthesis of Clustered ST-Antigens for the Development of Novel Breast Cancer Vaccines | |
| Kuduk et al. | Synthesis of Clustered ST-Antigens for the Development of Novel Breast Cancer Vaccines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060606 |