JP2009148586A - 乾燥粉末薬剤の吸入システム - Google Patents

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Abstract

【課題】吸入時の流速に依存しない乾燥粉末薬剤の吸入システムを提供する。
【解決手段】乾燥粉末薬剤の吸入方法は、薬剤粒子寸法が１から７ミクロンであり、供給される煙霧の多量空力学直径中央値が約５から５．５ミクロンである乾燥粉末薬剤混合物を準備する段階を含む。上記粉末薬剤混合物は、ほぼ流速独立性を有し、約１０から６０L/minの範囲での吸入流量抵抗が約０.１２から０.２１(cm H2O)1/2である吸入器に充填される。患者は、約１５から６０L/minの吸入流れで吸入器から薬剤混合物を吸入し、その結果、呼吸可能な破片が少なくとも２０％である十分な供給が得られる。
【選択図】なし

Description

本発明は、乾燥粉末薬剤の吸入システムに関する。
計量された１回の投薬量分の吸入器（metered dose inhaler）及び乾燥粉末吸入器のインヴィトロ（in-vitro）及びインヴィヴォ(in-viv)での性能に関する多くの情報が文献で報告されている。一般に、計量された１回の投薬量分の吸入器は、吸入流速独立性を有するが、重要な調整が必要であり、公称の１回の投薬量の２０％しか肺に対して供給しない。放射性同位元素を使用した計量された１回の投薬量分の吸入器での沈着の研究では、通常の３ミクロンの粒子は主に中央の気道に沈着することを実証している。近時、米国ミネソタ州ミネアポリスの３Ｍコーポレーションは、粒子寸法を１．５ミクロンの多量空力学直径中央値（mass median aerodynamic diameter : MMAD）に低減することができれば、粒子の総量が増加し、末梢沈着が起こることを示すデータを発表した。この結果は、末梢沈着を最大にするには、より小さい粒子（例えば、１から２ミクロンの寸法範囲の粒子）が必要であるという一貫した確信を確固たるものとするものとみられる。
乾燥粉末吸入器の場合、殆どの研究が乾燥粉末供給を取り巻く重要な問題は流速依存に関連することを示している。現在使用されている乾燥粉末吸入器の性能は、吸息作用の１５から１２０リットル／分の範囲の吸入流速により大きく変化する。一般に、粒子を十分に吸入可能となるように乾燥粉末を均一に分散させるためには、少なくとも６０リットル／分の吸入流れが必要である。いくつかの製品では、十分な分散が起こる前に、６０リットル／分を大幅に上回る吸入流速が必要である。患者に供給される薬剤処方と空力学的粒子寸法の両方が吸入流速増加の影響を受ける。
例えば、３０リットル／分では、活性粒子の空力学的寸法は８から１０ミクロンであるが、６０リットル／分を上回ると計量された１回の投薬量分の吸入器の同じ処方は２から４ミクロンである。また、流速の低下に伴って、１回の投薬量対１回の投薬量の変動が大幅に増加する。
あいにく、計量された１回の投薬量分の吸入器を使用する際に患者に力強く呼吸することを要求することは、沈着を最大化することと正反対である。伝統的な考え方では、３０リットル／分は、良好に制御された流速である。また、計量された１回の投薬量分の吸入器の技術を使用すれば、いかなる流速でも十分に均一化な粒子の末梢沈着が起こることを示すデータは存在しない。
最終的には、現在一般に、肺を介して計画的にタンパク質を効果的に供給するには、好ましくは肺胞で末梢沈着を容易にするために粒子寸法を非常に小さくすることが必要とされる。この目的のために通常必要とされる寸法は１ミクロンの範囲である。
１９９４年４月２８日に公開され、本発明に参照として組み込まれるPCT/US93/09751に説明された乾燥粉末吸入システム（SPIROSとして引用する。）を使用して、インヴィトロ及びインヴィヴォでの以下の観察を行った。
１．数種の薬剤と乳糖の混合物は、１５から６０リットル／分の流速範囲で流速独立性を示した。活性粒子の寸法と供給される薬剤の総量の両方が流速に対して独立であった。
２．放射線同位元素識別技術を用いて、インヴィヴォでの供給システムの流速独立性（１５から６０リットル／分）が確認された。また、この研究により、低い吸入流速（６０リットル／分を下回る。）であっても、末梢を含む肺の隅から隅まで薬剤が均一に供給されることが明確に示された。実際、流速が低い程肺の末梢での沈着がより高くなる傾向がある。
３．計量された１回の投薬量分の吸入器の研究では、インヴィトロで確定したMMADが２から３ミクロンであれば、インヴィヴォでの沈着は公称の１回の投薬量の１０から２０％の間であると見積られる。SPIROSシステムからのアルブテロールの沈着は、活性粒子の空力学的粒子寸法が約４．５ミクロンであっても、一般に１回の投薬量分の吸入器の場合に期待される沈着と同等であるか、それよりも良好であった。
４．計量された投薬量分の吸入器とSPIROSから供給されるベクロメタゾンを比較した最近の薬物動力学（血液レベル）のデータは、SPIROSシステムから２倍の薬剤が肺に供給されたことを示している。また、１回の投薬量分の吸入器の処方（formulation）では３から４ミクロンであるが、乾燥粉末供給システム内の活性粒子の粒子寸法は４から５ミクロンであった。
５．全身供給（systemic delivery）のための典型的なペプチドとしてカルシトニンを使用すれば、SPIROSシステムでの投薬後の対生物作用は、皮下注射の場合を２０％上回ると見積もられる。一方、認可された鼻製品（nasal product）は、３％の生物学的利用可能性しかない。意外にも、カルシトニンと乳糖の混合物からのカルシトニンの粒子寸法は４から５ミクロンであり、優れた組織有用性（＞２０％）が達成された。
以上の観察から、乾燥粉末供給に関する以下の結論が得られる。
低吸入流速で粉末を適切に分散させるように乾燥粉末吸入器が発展するまで、乾燥粉末吸入器の性能を患者の吸入方法から切り離すことができなかった。よって、粒子寸法と沈着との関係が乾燥粉末吸入器自体の性能と混同されていた。SPIROSシステムの発展により、低流速状態下で良好な肺沈着を達成し得る上限と考えられていた粒子径で、呼吸路の隅々まで均一に沈着が生じた。
SPIROSシステムからの乾燥粉末の供給は、乾燥粉末薬剤吸入器の場合と同様に、患者の吸入流速によって全く低減されないことが重要である。緩やかな呼吸は薬剤供給及び末梢沈着を増進する鍵となる。よって、供給システムはこのような状況で効果的に動作しなければならない。低吸入流速での乾燥粉末の分散により、市販の計量された１回分の投薬量の吸入器や乾燥粉末吸入器で期待されるよりも驚くべき良好な結果が得られる。
１）SPIROSは吸入流速独立性を有し、２）SPIROSは粉末を効果的に分散させるため、インヴィヴォで可能な結果が得られる。従って、患者は、低速の深い呼吸方法に慣らされ、それによる利益を受ける。低速で深い吸入をすることにより、より多くの粒子が喉を通過し（密着（impaction）により集合せず。）、肺で沈着する。また、低速で深い呼吸方法により、肺が完全に膨張し、粒子がさらに肺へ追い込まれ、気道上流側で大きな粒子が早々と密着するのを防止することができる。
低速の呼吸を容易にするために、何らかの装置抵抗が必要である。装置抵抗が全くなければ、患者が低速の呼吸を行うのは困難である。これは計量された１回の投薬量分の吸入器やロートハラー（Rotohaler）やスピンハラー（spinhaler）のような乾燥粉末吸入器でしばしば見受けられる。流量抵抗が大きすぎる場合、吸入器を任意の流速で使用したときに、患者に不快感が有る。さらに、この場合、流路中に空気の流速が速くなる。この速度の増加は密着による気道上流側での沈着を増進することなる。そして、肺の下流領域では薬剤が殆ど沈着しないことになる。薬剤は、喘息治療用の浸透性又は局所用の薬剤であってもよい。薬剤は、肺又は他の病気の治療用のタンパク質、ポリペプチド又はホルモンであってもよい。
１．１から７ミクロンの範囲に微粉化された薬剤単独又はそれと乳糖や好適な不活性キャリア（例えば砂糖、塩）との混合物からなる乾燥粉末吸入システム。
２．吸入システムは、例えば、１５から６０リットル／分の特定範囲で流速独立性を有する。
３．供給される煙霧（Cascade impactor 26.3 L/min ＵＰＳthroat）の多量空力学直径中央値（MMAD）は、３．５から７ミクロン、好ましくは３から６ミクロンである。また、呼吸可能な破片（５．８ミクロンを下回る粒子寸法で衝突式採集器の入口に突入する粒子の破片）は２０％を上回る必要がある。最も好ましい水準では３０から４０％を上回る。これは粉末を分散させるのに十分な装置を示している。この範囲で流速独立性を有する思われるベクロメサソン・ロートヘラー（Beclomethasone Rotohaler）は１０ミクロンの煙霧と２．６％の呼吸可能な破片を供給する。
装置抵抗（流れ対圧力降下の傾斜）は、（cm・H2O1/2）の単位で０．１２から０．２１、最も好ましくは、０．１２から０．１８の範囲とする必要がある。

Claims (7)

  1. ａ）ほぼ流速独立性を有し、約１０から６０L/minの範囲で約０．１２から０．２１(cm H2O)1/2の吸入流れ抵抗を有する吸入器と、
    ｂ）薬剤粒子寸法が１から７ミクロンであり、多量空力学直径中央値が約３から６ミクロンであり、上記吸入器に充填される粉末薬剤と
    を備え、
    ｃ）上記吸入器は、約１５から６０L/minの吸入流速で、呼吸可能な破片で測定した供給効率が少なくとも２０％である乾燥粉末薬剤の吸入システム。
  2. 上記粉末薬剤は活性粒子を含み、該活性粒子の空力学的寸法は約４．５ミクロンである請求項１に記載の吸入システム。
  3. 上記薬剤は、喘息治療用の浸透性又は局所用の薬剤を含む請求項１に記載の吸入システム。
  4. 上記薬剤は、タンパク質、ポリペプチド又はホルモンを含む請求項１に記載の吸入システム。
  5. ５ミクロンを上回る粒子の百分率が約３０から９０％である請求項１に記載の吸入システム。
  6. 上記吸入器の流れ抵抗が約０．１２から０．１８（cm H2O)1/2である請求項１に記載の吸入システム。
  7. 供給される煙霧の多量空力学直径中央値が約３．５ミクロンから５．５ミクロンである請求項１に記載の吸入システム。
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