CN113423400A - 用于治疗或预防头痛的组合物、装置和方法 - Google Patents

用于治疗或预防头痛的组合物、装置和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113423400A
CN113423400A CN201980091853.1A CN201980091853A CN113423400A CN 113423400 A CN113423400 A CN 113423400A CN 201980091853 A CN201980091853 A CN 201980091853A CN 113423400 A CN113423400 A CN 113423400A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cases
minutes
active agent
human subject
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980091853.1A
Other languages
English (en)
Inventor
约翰·柯林斯
岩岛文芳
德特勒夫·阿尔布雷特
罗伯特·大卫·舒尔茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Little Tangerine Pharmaceutical Co
Original Assignee
Little Tangerine Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Little Tangerine Pharmaceutical Co filed Critical Little Tangerine Pharmaceutical Co
Publication of CN113423400A publication Critical patent/CN113423400A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/02—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by air or other gas pressure applied to the liquid or other product to be sprayed or atomised
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/08—Inhaling devices inserted into the nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/02—Detecting, measuring or recording pulse, heart rate, blood pressure or blood flow; Combined pulse/heart-rate/blood pressure determination; Evaluating a cardiovascular condition not otherwise provided for, e.g. using combinations of techniques provided for in this group with electrocardiography or electroauscultation; Heart catheters for measuring blood pressure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48—Other medical applications
    • A61B5/4848—Monitoring or testing the effects of treatment, e.g. of medication
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/002—Details of inhalators; Constructional features thereof with air flow regulating means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M19/00—Local anaesthesia; Hypothermia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0468—Liquids non-physiological
    • A61M2202/048—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/07—General characteristics of the apparatus having air pumping means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/07—General characteristics of the apparatus having air pumping means
    • A61M2205/071—General characteristics of the apparatus having air pumping means hand operated
    • A61M2205/075—Bulb type
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2206/00—Characteristics of a physical parameter; associated device therefor
    • A61M2206/10—Flow characteristics
    • A61M2206/11—Laminar flow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2206/00—Characteristics of a physical parameter; associated device therefor
    • A61M2206/10—Flow characteristics
    • A61M2206/16—Rotating swirling helical flow, e.g. by tangential inflows
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/06—Head
    • A61M2210/0625—Mouth
    • A61M2210/0643—Tongue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/04—Heartbeat characteristics, e.g. ECG, blood pressure modulation
    • A61M2230/06—Heartbeat rate only
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/20—Blood composition characteristics
    • A61M2230/205—Blood composition characteristics partial oxygen pressure (P-O2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/30—Blood pressure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/40—Respiratory characteristics
    • A61M2230/42—Rate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/50—Temperature

Abstract

本文公开了药物组合物、装置、其组合及其在例如治疗或预防头痛中的用途。本公开内容提供了医学治疗或预防(例如，头痛)的新方法，与常规方法相比，产生了出乎意料的优异药代动力学。在一些情况下，本文的方法可以产生代谢物的独特药代动力学特征。

Description

用于治疗或预防头痛的组合物、装置和方法
交叉引用
本申请要求于2018年12月11日提交的美国临时专利申请号62/778,158、于2019年1月31日提交的美国临时专利申请号62/799,635和于2019年5月14日提交的美国临时专利申请号62/847,607的权益，每个申请的内容通过引用以其整体并入本文。
援引并入
本文公开的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而并入，其程度如同具体地和单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。如果本文公开的术语与并入的参考文献中的术语发生冲突，则以本文的术语为准。
发明内容
在本发明内容中提供的创造性实施方案仅用于说明，并提供对本文公开的选择性实施方案的概述。说明性和选择性的发明内容不限制任何权利要求的范围，不提供本文公开或预期的创造性实施方案的整个范围，并且不应被解释为限制或约束本公开内容或任何要求保护的发明实施方案的范围。
在许多方面中的一些方面，本文提供了一种治疗或预防的方法，包括向人类受试者施用粉状药物组合物，所述药物组合物包含选自具有下式的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其络合物、其螯合物、其水合物、其多晶型物、其离子对以及其任何组合的活性剂：
Figure BDA0003206981840000021
其中，所述方法在所述人类受试者中产生所述活性剂的代谢物的90分钟或更长的达到峰值血浆浓度的时间(Tmax)，如通过自动萃取的液相色谱-串联质谱法测量所述代谢物的人血浆浓度所确定的，以及其中：
R1是氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)全氟烷基；
每个R2独立地为氢、卤素、烷基、酰基、杂烷基、—NO2、—N3、—OH、—S(O)kR100、—OR101、—NR102R103、—CONR104R105、—CO2R106或—CO2R107；
R3和R4独立地为氢、氘、卤素、羟基或甲氧基；
R5、R6和R7独立地为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)全氟烷基；
R8和R9独立地为氢、(C1-C4)烷基或苄基；
R10、R11、R12和R14独立地为氢、卤素、-OH、(C1-C4)烷基、—CO2R108或—CONR109R110；
R13是氢或卤素；
R101-R110独立地为氢、卤素、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基；
k是0、1或2；以及
n是0、1、2或3。
在一些情况下，所述Tmax为至少约2小时。在一些情况下，所述代谢物的峰值血浆浓度(Cmax)小于约250pg/ml，例如小于约150pg/ml。在一些情况下，所述代谢物的峰值血浆浓度(Cmax)小于在向所述人类受试者进行所述施用后测量的所述活性剂的Cmax的约15％，例如小于约10％。在一些情况下，所述代谢物的血浆浓度小于在向所述人类受试者进行所述施用后约30分钟内测量的所述活性剂的血浆浓度的约5％。在一些情况下，所述代谢物的血浆浓度小于在向所述人类受试者进行所述施用后约15分钟内测量的所述活性剂的血浆浓度的约2％。在一些情况下，所述代谢物的降低的存在导致所述代谢物在所述人类受试者中降低的药理作用。在一些情况下，所述降低的药理作用小于通过放射性配体竞争性结合分析所测量的对肾上腺素能受体(例如，α1[非特异性]、α2A、α2B、α2C、β)、多巴胺能受体(例如，D：D1、D2、D3)或血清素能受体(例如，5-HT受体或亚型：5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、5-HT6、5-HT7)的结合活性的20％。在一些情况下，所述降低的药理作用在所述人类受试者中是在一些情况下，所述降低的药理作用在所述人类受试者中表现为如在足背所测量的降低的经皮O2分压，如使用静脉阻塞水银应变仪所测定的降低的静脉收缩作用，减少较小的肱动脉壁的直径或顺应性，减少的人冠状动脉、脑膜动脉或隐静脉收缩作用、在固定的阻塞压力下减少较小的静脉直径，外周循环容量的变化，或其任何组合。在一些情况下，所述R3和所述R4均为氢。在一些情况下，所述活性剂包括二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述代谢物为式(I)并且其中所述R12为-OH。在一些情况下，所述代谢物为8’-羟基二氢麦角胺。在一些情况下，所述药物组合物包括：约1mg至约6mg的所述活性剂，约12mg至约19mg的微晶纤维素，约0.1mg至约0.6mg的增稠剂，以及约6mg至约7mg的糖醇。在一些情况下，所述增稠剂以所述活性剂重量的约10％的重量存在。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂包括羧甲基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述糖醇包括甘露糖醇。在一些情况下，所述糖醇包括山梨糖醇。在一些情况下，所述糖醇包括半乳糖醇。在一些情况下，所述活性剂存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，约3mg至约13mg的所述微晶纤维素存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述微晶纤维素至少部分涂覆有所述活性剂。在一些情况下，所述活性剂呈无定形形式。在一些情况下，所述活性剂是二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含二氢麦角胺的所述药学上可接受的盐，即二氢麦角胺甲磺酸盐。在一些情况下，所述药物组合物是粉状药物组合物。在一些情况下，所述施用为鼻内施用。在一些情况下，所述人类受试者在所述施用后约2小时内开始经历偏头痛症状(疼痛、畏光、惧声、恶心或其任何组合)或颅自主神经症状(结膜充血、眼睑水肿、瞳孔缩小、上睑下垂、流泪、鼻塞、鼻溢、前额/面部出汗或其任何组合)的缓解，并持续长达5天。在一些情况下，所述人类受试者在所述施用后约45分钟、约30分钟或更短时间内开始经历所述缓解。在一些情况下，在所述施用后症状开始缓解后，所述人类受试者经历所述缓解持续长达2至24小时、48小时、96小时或更长时间。在一些情况下，所述人类受试者处于躺卧体位。在一些情况下，所述人类受试者处于仰卧体位。在一些情况下，所述人类受试者处于恢复体位。在一些情况下，所述人类受试者处于直立体位。在一些情况下，所述方法治疗头痛。在一些情况下，所述头痛包括偏头痛。在一些情况下，所述头痛包括有先兆的偏头痛、无先兆的偏头痛、丛集性偏头痛、丛集性头痛、创伤后头痛、偏瘫型偏头痛、基底型偏头痛、发作性偏头痛、慢性偏头痛、顽固性偏头痛、偏头痛发作(任选地在开始发作后至少1-24小时(例如，2小时、3小时)开始治疗的偏头痛发作)、在最早的先兆征或症状时开始治疗时的偏头痛发作、小儿偏头痛、持续性偏头痛(status migraine)、慢性日常头痛、伴有异常性疼痛的偏头痛发作、月经相关偏头痛、月经性偏头痛、觉醒时偏头痛或快速发作的偏头痛。在一些情况下，在T0分钟至T15分钟的时间段内，所述施用提供与二氢麦角胺液体剂型相比至少高约10％的dC/dT值。在一些情况下，在T0分钟至T15分钟的时间段内，所述施用提供至少约1000(pg/mL)/小时的dC/dT值。在一些情况下，所述药物组合物被提供在被配置用于向所述人类受试者进行所述施用的装置中。在一些情况下，所述装置不需要填装或者为预填装装置。在一些情况下，所述装置可用一只手致动。在一些情况下，在致动所述装置之前，将所述装置在约20℃至约25℃以及约60％的相对湿度下储存约十二个月或更短时间。在一些情况下，在所述装置中容纳所述药物组合物的储器不含金属或玻璃。在一些情况下，所述装置不含金属或玻璃。在一些情况下，所述施用需要少于约：15、10、5、4、3、2、1、0.5或0.25分钟以递送有效剂量的所述活性剂。在一些情况下，所述药物组合物为单次单位剂量。在一些情况下，如通过液相色谱法所测量的，至少约80％的所述活性剂在室温下、在所述容器外部为一个大气压且相对湿度小于约50％的条件下、在耐光密闭容器中、在至少约60天至约3年的储存时间段内是稳定的。在一些情况下，所述储存时间段为至少约1年。在一些情况下，约每2-8小时重复所述施用。在一些情况下，约每2-6小时重复所述施用。在一些情况下，在1、2、3、4或5天的时间段重复所述施用。在一些情况下，所述方法还包括监测所述人类受试者的生命体征。在一些情况下，所述生命体征是血压、心率、体温、呼吸率、氧饱和度或心电图中的至少一项。在一些情况下，所述人类受试者执行所述监测。在一些情况下，所述监测包括使用电子装置。在一些情况下，所述电子装置是便携式的。在一些情况下，所述电子装置是可穿戴的。在一些情况下，所述施用包括向所述人类受试者递送两剂量或更多剂量的所述药物组合物，例如治疗丛集性头痛或丛集性偏头痛。在一些情况下，所述施用包括在两个或更多个所述装置中向所述人类受试者递送两剂量或更多剂量的所述药物组合物。在一些情况下，所述装置中的每一个包含单次单位剂量的所述药物组合物。在一些情况下，在所述装置之一中向所述人类受试者施用两剂量或更多剂量。在一些情况下，向所述人类受试者的一个或两个鼻孔相继递送所述两剂量或更多剂量。在一些情况下，将所述两剂量或更多剂量的第一剂量立即依次施用到所述人类受试者的两个不同鼻孔中。在一些情况下，所述依次施用相隔约15至约60秒。在一些情况下，所述两剂量或更多剂量的第一剂量和第二剂量间隔约：1小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、5小时、6小时或更长时间。
在一些方面，本文提供了一种治疗或预防的方法，包括向人类受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含选自具有下式的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其络合物、其螯合物、其水合物、其多晶型物、其离子对及其任何组合的活性剂：
Figure BDA0003206981840000061
其中所述方法在所述人类受试者中产生：
1)约1至约2.5ng/ml的Cmax，或者在约10分钟或更短时间内产生至少1ng/mL的血浆浓度，
2)约30分钟或更短的Tmax，以及
3)选自以下的AUC值：约500至约1000h*pg/ml的AUC0-30分钟、约1000至约2000h*pg/ml的AUC0-60分钟、约2000至约3000h*pg/ml的AUC0-120分钟、约10000至约12000h*pg/ml的AUC0-inf及其任何组合，如通过自动萃取的液相色谱-串联质谱法测量所述活性剂的人血浆浓度所确定的，以及
其中：
R1是氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)全氟烷基；
每个R2独立地为氢、卤素、烷基、酰基、杂烷基、—NO2、—N3、—OH、—S(O)kR100、—OR101、—NR102R103、—CONR104R105、—CO2R106或—CO2R107；
R3和R4独立地为氢、氘、卤素、羟基或甲氧基；
R5、R6和R7独立地为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)全氟烷基；
R8和R9独立地为氢、(C1-C4)烷基或苄基；
R10、R11、R12和R14独立地为氢、卤素、-OH、(C1-C4)烷基、—CO2R108或—CONR109R110；
R13是氢或卤素；
R101-R110独立地为氢、卤素、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基；
k是0、1或2；以及
n是0、1、2或3。
在一些情况下，所述方法进一步提供约12小时至约13小时的所述活性剂的半衰期。在一些情况下，所述R3和所述R4均为氢。在一些情况下，所述活性剂包括二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。在一些情况下，其中所述R12是-OH。在一些情况下，所述药物组合物包括：约1mg至约6mg的所述活性剂，约12mg至约19mg的微晶纤维素，约0.1mg至约0.6mg的增稠剂，以及约6mg至约7mg的糖醇。在一些情况下，所述增稠剂以所述活性剂重量的约10％的重量存在。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂包括羧甲基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述糖醇包括甘露糖醇。在一些情况下，所述糖醇包括山梨糖醇。在一些情况下，所述糖醇包括半乳糖醇。在一些情况下，所述活性剂存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，约3mg至约13mg的所述微晶纤维素存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述微晶纤维素至少部分涂覆有所述活性剂。在一些情况下，所述活性剂呈无定形形式。在一些情况下，所述活性剂是二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含二氢麦角胺的所述药学上可接受的盐，即二氢麦角胺甲磺酸盐。在一些情况下，所述药物组合物是粉状药物组合物。在一些情况下，所述施用为鼻内施用。在一些情况下，所述人类受试者在所述施用后约2小时内开始经历偏头痛症状(疼痛、畏光、惧声、恶心或其任何组合)或颅自主神经症状(结膜充血、眼睑水肿、瞳孔缩小、上睑下垂、流泪、鼻塞、鼻溢、前额/面部出汗或其任何组合)的缓解，并持续长达5天。在一些情况下，所述人类受试者在所述施用后约45分钟、约30分钟或更短时间内开始经历所述缓解。在一些情况下，在所述施用后症状开始缓解后，所述人类受试者经历所述缓解持续长达2至24小时、48小时、96小时或更长时间。在一些情况下，所述人类受试者处于躺卧体位。在一些情况下，所述人类受试者处于仰卧体位。在一些情况下，所述人类受试者处于恢复体位。在一些情况下，所述人类受试者处于直立体位。在一些情况下，所述方法治疗头痛。在一些情况下，所述头痛包括偏头痛。在一些情况下，所述头痛包括有先兆的偏头痛、无先兆的偏头痛、丛集性偏头痛、丛集性头痛、创伤后头痛、偏瘫型偏头痛、基底型偏头痛、发作性偏头痛、慢性偏头痛、顽固性偏头痛、偏头痛发作(任选地在开始发作后至少1-24小时(例如，2小时、3小时)开始治疗的偏头痛发作)、在最早的先兆征或症状时开始治疗时的偏头痛发作、小儿偏头痛、持续性偏头痛、慢性日常头痛、伴有异常性疼痛的偏头痛发作、月经相关偏头痛、月经性偏头痛、觉醒时偏头痛或快速发作的偏头痛。在一些情况下，在T0分钟至T15分钟的时间段内，所述施用提供与二氢麦角胺液体剂型相比至少高约10％的dC/dT值。在一些情况下，在T0分钟至T15分钟的时间段内，所述施用提供至少约1000(pg/mL)/小时的dC/dT值。在一些情况下，所述药物组合物被提供在被配置用于向所述人类受试者进行所述施用的装置中。在一些情况下，所述装置不需要填装或者为预填装装置。在一些情况下，所述装置可用一只手致动。在一些情况下，在致动所述装置之前，将所述装置在约20℃至约25℃以及约60％的相对湿度下储存约十二个月或更短时间。在一些情况下，在所述装置中容纳所述药物组合物的储器不含金属或玻璃。在一些情况下，所述装置不含金属或玻璃。在一些情况下，所述施用需要少于约：15、10、5、4、3、2、1、0.5或0.25分钟以递送有效剂量的所述活性剂。在一些情况下，所述药物组合物为单次单位剂量。在一些情况下，如通过液相色谱法所测量的，至少约80％的所述活性剂在室温下、在所述容器外部为一个大气压且相对湿度小于约50％的条件下、在耐光密闭容器中、在至少约60天至约3年的储存时间段内是稳定的。在一些情况下，所述储存时间段为至少约1年。在一些情况下，约每2-8小时重复所述施用。在一些情况下，约每2-6小时重复所述施用。在一些情况下，在1、2、3、4或5天的时间段重复所述施用。在一些情况下，所述方法还包括监测所述人类受试者的生命体征。在一些情况下，所述生命体征是血压、心率、体温、呼吸率、氧饱和度或心电图中的至少一项。在一些情况下，所述人类受试者执行所述监测。在一些情况下，所述监测包括使用电子装置。在一些情况下，所述电子装置是便携式的。在一些情况下，所述电子装置是可穿戴的。在一些情况下，所述施用包括向所述人类受试者递送两剂量或更多剂量所述药物组合物，例如治疗丛集性头痛或丛集性偏头痛。在一些情况下，所述施用包括在两个或更多个所述装置中向所述人类受试者递送两剂量或更多剂量的所述药物组合物。在一些情况下，所述装置中的每一个包含单次单位剂量的所述药物组合物。在一些情况下，在所述装置之一中向所述人类受试者施用两剂量或更多剂量。在一些情况下，向所述人类受试者的一个或两个鼻孔相继递送所述两剂量或更多剂量。在一些情况下，将所述两剂量或更多剂量的第一剂量立即依次施用到所述人类受试者的两个不同鼻孔中。在一些情况下，所述依次施用相隔约15至约60秒。在一些情况下，所述两剂量或更多剂量的第一剂量和第二剂量间隔约：1小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、5小时、6小时或更长时间。
在一些方面，本文提供了一种治疗或预防的方法，包括向人类受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含选自具有下式的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其络合物、其螯合物、其水合物、其多晶型物、其离子对及其任何组合的活性剂：
Figure BDA0003206981840000101
其中在向所述人类受试者进行所述施用后，所述方法产生约100L/小时至约1000L/小时的所述活性剂的表观清除率(CL/F)值，以及其中：
R1是氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)全氟烷基；
每个R2独立地为氢、卤素、烷基、酰基、杂烷基、—NO2、—N3、—OH、—S(O)kR100、—OR101、—NR102R103、—CONR104R105、—CO2R106或—CO2R107；
R3和R4独立地为氢、氘、卤素、羟基或甲氧基；
R5、R6和R7独立地为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)全氟烷基；
R8和R9独立地为氢、(C1-C4)烷基或苄基；
R10、R11、R12和R14独立地为氢、卤素、-OH、(C1-C4)烷基、—CO2R108或—CONR109R110；
R13是氢或卤素；
R101-R110独立地为氢、卤素、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基；
k是0、1或2；以及
n是0、1、2或3。
在一些情况下，所述活性剂的所述CL/F值为约540L/小时。在一些情况下，所述R3和所述R4均为氢。在一些情况下，所述活性剂包括二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。在一些情况下，其中所述R12是-OH。在一些情况下，所述药物组合物包括：约1mg至约6mg的所述活性剂，约12mg至约19mg的微晶纤维素，约0.1mg至约0.6mg的增稠剂，以及约6mg至约7mg的糖醇。在一些情况下，所述增稠剂以所述活性剂重量的约10％的重量存在。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂包括羧甲基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述糖醇包括甘露糖醇。在一些情况下，所述糖醇包括山梨糖醇。在一些情况下，所述糖醇包括半乳糖醇。在一些情况下，所述活性剂存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，约3mg至约13mg的所述微晶纤维素存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述微晶纤维素至少部分涂覆有所述活性剂。在一些情况下，所述活性剂呈无定形形式。在一些情况下，所述活性剂是二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含二氢麦角胺的所述药学上可接受的盐，即二氢麦角胺甲磺酸盐。在一些情况下，所述药物组合物是粉状药物组合物。在一些情况下，所述施用为鼻内施用。在一些情况下，所述人类受试者在所述施用后约2小时内开始经历偏头痛症状(疼痛、畏光、惧声、恶心或其任何组合)或颅自主神经症状(结膜充血、眼睑水肿、瞳孔缩小、上睑下垂、流泪、鼻塞、鼻溢、前额/面部出汗或其任何组合)的缓解，并持续长达5天。在一些情况下，所述人类受试者在所述施用后约45分钟、约30分钟或更短时间内开始经历所述缓解。在一些情况下，在所述施用后症状开始缓解后，所述人类受试者经历所述缓解持续长达2至24小时、48小时、96小时或更长时间。在一些情况下，所述人类受试者处于躺卧体位。在一些情况下，所述人类受试者处于仰卧体位。在一些情况下，所述人类受试者处于恢复体位。在一些情况下，所述人类受试者处于直立体位。在一些情况下，所述方法治疗头痛。在一些情况下，所述头痛包括偏头痛。在一些情况下，所述头痛包括有先兆的偏头痛、无先兆的偏头痛、丛集性偏头痛、丛集性头痛、创伤后头痛、偏瘫型偏头痛、基底型偏头痛、发作性偏头痛、慢性偏头痛、顽固性偏头痛、偏头痛发作(任选地在开始发作后至少1-24小时(例如，2小时、3小时)开始治疗的偏头痛发作)、在最早的先兆征或症状时开始治疗时的偏头痛发作、小儿偏头痛、持续性偏头痛、慢性日常头痛、伴有异常性疼痛的偏头痛发作、月经相关偏头痛、月经性偏头痛、觉醒时偏头痛或快速发作的偏头痛。在一些情况下，在T0分钟至T15分钟的时间段内，所述施用提供与二氢麦角胺液体剂型相比至少高约10％的dC/dT值。在一些情况下，在T0分钟至T15分钟的时间段内，所述施用提供至少约1000(pg/mL)/小时的dC/dT值。在一些情况下，所述药物组合物被提供在被配置用于向所述人类受试者进行所述施用的装置中。在一些情况下，所述装置不需要填装或者为预填装装置。在一些情况下，所述装置可用一只手致动。在一些情况下，在致动所述装置之前，将所述装置在约20℃至约25℃以及约60％的相对湿度下储存约十二个月或更短时间。在一些情况下，在所述装置中容纳所述药物组合物的储器不含金属或玻璃。在一些情况下，所述装置不含金属或玻璃。在一些情况下，所述施用需要少于约：15、10、5、4、3、2、1、0.5或0.25分钟以递送有效剂量的所述活性剂。在一些情况下，所述药物组合物为单次单位剂量。在一些情况下，如通过液相色谱法所测量的，至少约80％的所述活性剂在室温下、在所述容器外部为一个大气压且相对湿度小于约50％的条件下、在耐光密闭容器中、在至少约60天至约3年的储存时间段内是稳定的。在一些情况下，所述储存时间段为至少约1年。在一些情况下，约每2-8小时重复所述施用。在一些情况下，约每2-6小时重复所述施用。在一些情况下，在1、2、3、4或5天的时间段重复所述施用。在一些情况下，所述方法还包括监测所述人类受试者的生命体征。在一些情况下，所述生命体征是血压、心率、体温、呼吸率、氧饱和度或心电图中的至少一项。在一些情况下，所述人类受试者执行所述监测。在一些情况下，所述监测包括使用电子装置。在一些情况下，所述电子装置是便携式的。在一些情况下，所述电子装置是可穿戴的。在一些情况下，所述施用包括向所述人类受试者递送两剂量或更多剂量的所述药物组合物，例如治疗丛集性头痛或丛集性偏头痛。在一些情况下，所述施用包括在两个或更多个所述装置中向所述人类受试者递送两剂量或更多剂量的所述药物组合物。在一些情况下，所述装置中的每一个包含单次单位剂量的所述药物组合物。在一些情况下，在所述装置之一中向所述人类受试者施用两剂量或更多剂量。在一些情况下，向所述人类受试者的一个或两个鼻孔相继递送所述两剂量或更多剂量。在一些情况下，将所述两剂量或更多剂量的第一剂量立即依次施用到所述人类受试者的两个不同鼻孔中。在一些情况下，所述依次施用相隔约15至约60秒。在一些情况下，所述两剂量或更多剂量的第一剂量和第二剂量间隔约：1小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、5小时、6小时或更长时间。
在一些方面，本文提供了一种治疗或预防的方法，包括向人类受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含选自具有下式的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其络合物、其螯合物、其水合物、其多晶型物、其离子对及其任何组合的活性剂：
Figure BDA0003206981840000141
其中当在向所述人类受试者进行所述施用后24小时内测量时，所述方法产生小于约20的用于测量鼻部症状的视觉模拟量表分数，其中所述视觉模拟量表分数基于以下鼻部症状中的每一项以0(无症状)至100(可想象的最差)的量表而测量：鼻不适、鼻灼热、鼻痒、鼻痛、鼻塞、味觉异常、流鼻涕和打喷嚏，以及
其中：
R1是氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)全氟烷基；
每个R2独立地为氢、卤素、烷基、酰基、杂烷基、—NO2、—N3、—OH、—S(O)kR100、—OR101、—NR102R103、—CONR104R105、—CO2R106或—CO2R107；
R3和R4独立地为氢、氘、卤素、羟基或甲氧基；
R5、R6和R7独立地为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)全氟烷基；
R8和R9独立地为氢、(C1-C4)烷基或苄基；
R10、R11、R12和R14独立地为氢、卤素、-OH、(C1-C4)烷基、—CO2R108或—CONR109R110；
R13是氢或卤素；
R101-R110独立地为氢、卤素、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基；
k是0、1或2；以及
n是0、1、2或3。
在一些情况下，本文的方法不会导致健康正常受试者在生命体征、鼻粘膜完整性和鼻刺激方面的临床显著变化。在一些情况下，在进行所述施用后约4小时测量所述视觉模拟量表分数。在一些情况下，在进行所述施用后约1小时测量所述视觉模拟量表分数。在一些情况下，在进行所述施用后约15分钟测量所述视觉模拟量表分数。在一些情况下，在进行所述施用后约5分钟测量所述视觉模拟量表分数。在一些情况下，所述视觉模拟量表分数小于约10。在一些情况下，所述视觉模拟量表分数小于约5。在一些情况下，所述视觉模拟量表分数为0。在一些情况下，所述R3和所述R4均为氢。在一些情况下，所述活性剂包括二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。在一些情况下，其中所述R12是-OH。在一些情况下，所述药物组合物包括：约1mg至约6mg的所述活性剂，约12mg至约19mg的微晶纤维素，约0.1mg至约0.6mg的增稠剂，以及约6mg至约7mg的糖醇。在一些情况下，所述增稠剂以所述活性剂重量的约10％的重量存在。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂包括羧甲基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述糖醇包括甘露糖醇。在一些情况下，所述糖醇包括山梨糖醇。在一些情况下，所述糖醇包括半乳糖醇。在一些情况下，所述活性剂存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，约3mg至约13mg的所述微晶纤维素存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述微晶纤维素至少部分涂覆有所述活性剂。在一些情况下，所述活性剂呈无定形形式。在一些情况下，所述活性剂是二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含二氢麦角胺的所述药学上可接受的盐，即二氢麦角胺甲磺酸盐。在一些情况下，所述药物组合物是粉状药物组合物。在一些情况下，所述施用为鼻内施用。在一些情况下，所述人类受试者在所述施用后约2小时内开始经历偏头痛症状(疼痛、畏光、惧声、恶心或其任何组合)或颅自主神经症状(结膜充血、眼睑水肿、瞳孔缩小、上睑下垂、流泪、鼻塞、鼻溢、前额/面部出汗或其任何组合)的缓解，并持续长达5天。在一些情况下，所述人类受试者在所述施用后约45分钟、约30分钟或更短时间内开始经历所述缓解。在一些情况下，在所述施用后症状开始缓解后，所述人类受试者经历所述缓解持续长达2至24小时、48小时、96小时或更长时间。在一些情况下，所述人类受试者处于躺卧体位。在一些情况下，所述人类受试者处于仰卧体位。在一些情况下，所述人类受试者处于恢复体位。在一些情况下，所述人类受试者处于直立体位。在一些情况下，所述方法治疗头痛。在一些情况下，所述头痛包括偏头痛。在一些情况下，所述头痛包括有先兆的偏头痛、无先兆的偏头痛、丛集性偏头痛、丛集性头痛、创伤后头痛、偏瘫型偏头痛、基底型偏头痛、发作性偏头痛、慢性偏头痛、顽固性偏头痛、偏头痛发作(任选地在开始发作后至少1-24小时(例如，2小时、3小时)开始治疗的偏头痛发作)、在最早的先兆征或症状时开始治疗时的偏头痛发作、小儿偏头痛、持续性偏头痛、慢性日常头痛、伴有异常性疼痛的偏头痛发作、月经相关偏头痛、月经性偏头痛、觉醒时偏头痛或快速发作的偏头痛。在一些情况下，在T0分钟至T15分钟的时间段内，所述施用提供与二氢麦角胺液体剂型相比至少高约10％的dC/dT值。在一些情况下，在T0分钟至T15分钟的时间段内，所述施用提供至少约1000(pg/mL)/小时的dC/dT值。在一些情况下，所述药物组合物被提供在被配置用于向所述人类受试者进行所述施用的装置中。在一些情况下，所述装置不需要填装或者为预填装装置。在一些情况下，所述装置可用一只手致动。在一些情况下，在致动所述装置之前，将所述装置在约20℃至约25℃以及约60％的相对湿度下储存约十二个月或更短时间。在一些情况下，在所述装置中容纳所述药物组合物的储器不含金属或玻璃。在一些情况下，所述装置不含金属或玻璃。在一些情况下，所述施用需要少于约：15、10、5、4、3、2、1、0.5或0.25分钟以递送有效剂量的所述活性剂。在一些情况下，所述药物组合物为单次单位剂量。在一些情况下，如通过液相色谱法所测量的，至少约80％的所述活性剂在室温下、在所述容器外部为一个大气压且相对湿度小于约50％的条件下、在耐光密闭容器中、在至少约60天至约3年的储存时间段内是稳定的。在一些情况下，所述储存时间段为至少约1年。在一些情况下，约每2-8小时重复所述施用。在一些情况下，约每2-6小时重复所述施用。在一些情况下，在1、2、3、4或5天的时间段重复所述施用。在一些情况下，所述方法还包括监测所述人类受试者的生命体征。在一些情况下，所述生命体征是血压、心率、体温、呼吸率、氧饱和度或心电图中的至少一项。在一些情况下，所述人类受试者执行所述监测。在一些情况下，所述监测包括使用电子装置。在一些情况下，所述电子装置是便携式的。在一些情况下，所述电子装置是可穿戴的。在一些情况下，所述施用包括向所述人类受试者递送两剂量或更多剂量的所述药物组合物，例如治疗丛集性头痛或丛集性偏头痛。在一些情况下，所述施用包括在两个或更多个所述装置中向所述人类受试者递送两剂量或更多剂量的所述药物组合物。在一些情况下，所述装置中的每一个包含单次单位剂量的所述药物组合物。在一些情况下，在所述装置之一中向所述人类受试者施用两剂量或更多剂量。在一些情况下，向所述人类受试者的一个或两个鼻孔相继递送所述两剂量或更多剂量。在一些情况下，将所述两剂量或更多剂量的第一剂量立即依次施用到所述人类受试者的两个不同鼻孔中。在一些情况下，所述依次施用相隔约15至约60秒。在一些情况下，所述两剂量或更多剂量的第一剂量和第二剂量间隔约：1小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、5小时、6小时或更长时间。
附图说明
在所附权利要求书中具体阐述了本发明的新颖特征。通过参考以下对利用本发明原理的示例性性情况加以阐述的详细描述和附图(本文也称为“图”)，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：
图1A示出了填充有粉末制剂的示例性装置。图1B示出了不含制剂的示例性装置的部件的不同图示样式。
图2A、2B和2C示出了另外的示例性递送装置的横截面视图。
图3示出了用于鼻内递送例如二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末的示例性装置的操作原理。该装置任选地储存在包装，例如箔包装中。打开箔包装并从箔包装中取出该装置。该装置任选地具有保护盖，例如，该保护盖在使用前从装置上移除。在用一只手握住该装置的同时，还握住拉片并前后弯曲或扭曲以将其折断。将喷嘴尽可能地插入一个鼻孔的深处，只要其舒适地插入，同时避免挤压泵。将装置插入鼻孔后，在手指和拇指之间快速并完全地挤压泵，直到泵的两侧相互压入或靠近。将挤压步骤重复两次，总共向一个鼻孔内挤压三次。
图4A和4B示出了在实施例4中描述的临床1期研究的第1部分的治疗中平均二氢麦角胺甲磺酸盐(DHE)和代谢物8’-羟基二氢麦角胺(8’-OH-DHE)血浆浓度随时间在48小时内的线性图(图4A)和在24小时内的对数线性图(图4B)。
图5A至5D示出了在实施例4中描述的临床1期研究的第2部分的治疗中平均8’-OH-DHE血浆浓度随时间在24小时的时间过程中的线性图(图5A)，在48小时的时间过程中的对数线性图(图5B)，在0-4小时的时间过程中的线性图(图5C)，以及在0-4小时的时间过程中的对数线性图(图5D)。
图6示出了与其他DHE剂型相比，二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末制剂的DHE血浆浓度的1期研究结果(0-2小时数据)。
图7示出了二氢麦角胺甲磺酸盐(6mg强度)鼻内粉末、MIGRANAL(一种鼻内液体二氢麦角胺甲磺酸盐)和SEMPRANA(一种口服肺部的二氢麦角胺甲磺酸盐)的AUC-时间曲线比较。
图8示出了与其他DHE剂型相比，二氢麦角胺甲磺酸盐(6mg强度)鼻内粉末的Cmax和AUC结果的CV％(变异性)比较。
图9示出了用于评估治疗后症状的示例性视觉模拟量表(VAS)。
图10示出了使用包含6mg二氢麦角胺甲磺酸盐的鼻内粉末制剂给药的所有受试者的平均VAS分数(第1和第2部分，n＝41)。
图11示出了所有报告局部或鼻部相关不良反应(AE)(包括味觉障碍)并给药包含6mg二氢麦角胺甲磺酸盐的鼻内粉末制剂的受试者的个体VAS评分(包括味觉异常或味觉改变的评分)(n＝12)。
图12示出了本文公开的不同强度的药物组合物的药代动力学数据模型，该药物组合物包含以单次剂量或者无延迟或2小时延迟的2剂量施用的3.9mg或5.2mg(游离碱重量)的二氢麦角胺。
具体实施方式
本公开内容提供了医学治疗或预防(例如，头痛)的新方法，与常规方法相比，产生出乎意料的优异药代动力学。在一些情况下，本文的方法可以产生代谢物的独特药代动力学特征。在一些情况下，本文的方法可以采用药物-装置组合，例如用于鼻内递送。在一些情况下，该方法可以包括使用本文公开的装置向受试者递送一剂量、两剂量或更多剂量的药物组合物。在一些情况下，这样的药物-装置组合可以一致地递送临床剂量，并且具有用于鼻部沉积的最佳空气动力学颗粒尺寸，而可在肺部沉积的可吸入细颗粒级分可忽略不计。在一些情况下，这样的药物-装置组合即使在次优致动的情况下也能产生一致且稳健的递送。在一些情况下，用于递送的装置不需要填装或者预填装装置。在一些情况下，本文的方法提供了一致且稳健的药物递送性能。在一些情况下，本文的还包括监测接受治疗或预防的受试者的生命体征并且他/她自己可以执行所述监测，例如使用便携式或可穿戴的电子装置。本公开内容还提供了新的药物组合物，例如活性剂(诸如二氢麦角胺甲磺酸盐)和特定重量的选定赋形剂。在一些情况下，本文的方法和/或组合物可以满足对可靠的非肠胃外形式的二氢麦角胺的未满足需求。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料可用于实践或测试本文的组合物或单位剂量，但现在描述了一些方法和材料。除非另有说明，否则本文采用或考虑的技术是标准方法。材料、方法和示例仅是说明性的而非限制性的。
在本文的附图、权利要求和说明书中阐述了一个或多个发明实例的细节。除非明确排除，否则本文公开和考虑的发明实例的其他实例、特征、目的和优点可以与任何其他实例组合。
除非另有说明，否则开放性术语例如“含有(contain/containing)”、“包括(include/including)”等表示包含(comprising)。
除非上下文另有明确规定，否则本文使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数引用。因此，除非另有说明，否则本申请阐述的数值参数是近似值，其可根据本发明寻求获得的期望特性而变化。
除非另有说明，否则本文的一些实例考虑数值范围。当提供数值范围时，除非另有说明，否则该范围包括范围端点。除非另有说明，否则数值范围包括其中的所有值和子范围，如同明确写出一样。除非另有说明，否则本文的任何数值范围和/或值可以是数值范围和/或值的80-120％。例如，术语“约”可以表示参考数值指示加上或减去该参考数值指示的20％。
如本文所用，术语“受试者”可以指哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或诸如猴、黑猩猩或狒狒的非人灵长类动物)。在一些情况下，受试者是人类受试者。在一些情况下，受试者是健康的人类受试者。在一些情况下，受试者是需要治疗或预防病况或病症的人。
在一些情况下，改进计算如下：
改进＝(|I-C|/C)x DI/Dc x 100％
I＝当前组合物的改进值
C＝来自比较物或常规组合物的对照值
DI＝当前组合物的剂量
Dc＝比较物或常规组合物的剂量
除非另有说明，否则相对生物利用度(rBA)等于[(具有无定形活性药物成分的制剂的AUC/具有无定形的制剂的剂量)/(具有100％结晶的制剂的AUC/具有100％结晶的制剂的剂量)x 100％]。
如本文所用，术语“dC/dT”可以指血浆中活性剂浓度随时间的变化或者在所述时间段或间隔期间活性剂的血浆浓度变化。其计算为dC/dT＝(T2时的血浆浓度-T1时的血浆浓度)/(时间点T2-时间点T1)。
如本文所用，术语“预填装(pre-primed)”可以指诸如鼻部递送装置的装置，其能够将鼻部剂型递送至有需要的人类受试者而无需组装该装置，或者能够在首次致动装置的泵时将鼻部剂型递送至有需要的人类受试者，即，无需在给药前填装(泵送鼻部喷雾或喷剂)泵。
本文公开的药代动力学数据(例如，Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-180分钟、AUC0-inf、T1/2)可以在施用本文公开的组合物后从灵长类动物(例如，猴，诸如食蟹猴)测量。备选地，本文公开的药代动力学数据(例如，Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-180分钟、AUC0-inf、T1/2)可以在施用本文公开的组合物后从人类受试者测量。在一些情况下，活性剂(诸如二氢麦角胺或其复合物、螯合物、盐、水合物、多晶型物或离子对)的施用速率使得8-羟基二氢麦角胺的平均峰值血浆浓度(Cmax)高于10,000pg/ml，8-羟基二氢麦角胺达到Cmax的平均时间(Tmax)为90分钟或更长，或其组合。
在一些情况下，术语“基本上”可以指所提及主题的80-100％。
在一些情况下，团聚物可以指由弱物理力结合的分离颗粒的松散堆积。
在一些情况下，聚集体可以指由强化学力或烧结力结合的分离颗粒的密集簇。
如本文所用，鼻内施用可以指通过多路径粒子剂量(MPPD)模型分析(一种用于估计人体气道颗粒剂量的计算模型)或经由安德森级联撞击器(Andersen CascadeImpactor)测量的将至少90±10％(例如，95±5％)的组合物施用至鼻腔的施用。
在Markush组中，考虑了Markush组中成员的任何组合。
除非另有说明，否则术语“增稠剂”可以指增加活性剂的粒度和/或组合物的粘度的赋形剂。在一些情况下，本文公开的增稠剂通过非共价相互作用(例如，氢键或范德华力)与活性剂和/或载体结合。
除非另有说明，否则“平均粒度”可以指粉末在其非聚集状态下的粒度分布。在一些情况下，平均粒度可以指均值粒度，例如计算为所有可测量颗粒的大小测量值的总和除以所测量的颗粒总数。在一些情况下，平均粒度可以指中值粒度，例如表明所有测量的可测量颗粒中的约50％的粒度小于定义的中值粒度值，并且所有测量的可测量颗粒中的约50％的粒度大于定义的中值粒度值。在一些情况下，平均粒度可以指众数粒度，例如表明最常出现的粒度值。在一些情况下，对于球形颗粒，平均粒度可以是颗粒直径的量度。在一些情况下，对于非球形颗粒，平均粒度可以是最长或最短直径、周长、投影面积或等效球形直径的量度。在一些情况下，平均粒径可以使用激光衍射粒度分析仪确定。在一些情况下，粒度分析仪可以是Malvern Instruments Limited制造的Mastersizer 2000。在一些情况下，平均粒径可以是例如通过下一代撞击器(Next Generation Impactor)或美世级联撞击器(Mercer Cascade Impactor)所测量的空气动力学粒径。
活性剂和组合物
在一些情况下，本文公开的活性剂可以是非肽/非蛋白质药物。在一些情况下，活性剂可以选自麦角生物碱、5-羟色胺1(5-HT1)受体激动剂、CGRP拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、抗组胺剂、止吐剂、减充血剂、阿片受体激动剂、抗生素、抗真菌剂、磺胺药、抗结核药、抗微生物剂、抗病毒剂、催眠镇静剂、抗癫痫剂、麻醉性止痛剂、非麻醉性止痛剂、镇静药、心理治疗剂、肌肉松弛剂、抗过敏剂、抗风湿药、强心药、抗心律失常剂、抗高血压剂、利尿剂、冠状血管扩张药、抗痴呆药、脑激活剂、脑循环改善剂、抗帕金森病药、抗高血脂药、抗溃疡药、肥胖药、糖尿病药、止血药、抗血栓药、偏头痛药、止咳药、祛痰药、呼吸兴奋剂、哮喘药、止泻药、非甾体抗炎药、治痛风药、用于泌尿系统疾病的治疗剂、用于改善性功能的药物、用于子宫的药物、类固醇、前列腺素、维生素、解毒剂、用于重金属中毒的治疗剂、戒烟剂、抗过敏药、抗肿瘤药、免疫刺激剂、免疫抑制药物及其任何组合。在一些情况下，活性剂可以选自去羟肌苷、齐多夫定、拉米夫定、阿扎那韦、奈非那韦、司他夫定、恩曲他滨、聚肌苷-聚胞苷酸、奥司他韦、扎那米韦、缬更昔洛韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、两性霉素B、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氯胺酮、戊巴比妥钠、戊硫代巴比妥、异戊巴比妥(amopentobarbital)、环已烯巴比妥、利多卡因、三唑仑、佐匹克隆、唑吡坦、右佐匹克隆、依替唑仑、氯噻西泮、溴替唑仑、氯甲西泮、艾司唑仑、咪达唑仑、硝西泮、氟硝西泮、地西泮、盐酸氯氮卓、阿普唑仑、劳拉西泮、氯氟卓乙酯、溴西泮、利马扎封、水合氯醛、卡马西平、氯硝西泮、唑尼沙胺、丙戊酸钠、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、加巴喷丁、阿片、吗啡、乙基吗啡、羟考酮、氢可酮、可待因、双氢可待因、芬太尼、瑞芬太尼、氟哌利多、左啡诺、美沙酮、派替啶(meperidine)、哌替啶(pethidine)、丁丙诺啡、布托啡诺、曲马多、他喷他多、纳呋拉啡、喷他佐辛、盐酸纳布啡、烯丙吗啡、依他佐辛、左洛啡烷、安乃近、阿司匹林、对乙酰氨基酚、麦角胺、二氢麦角胺、舒马普坦、依来曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、拉司米地坦、奥塞吉泮、替卡吉泮、多奈哌齐、琥珀胆碱、泮库溴铵、西地那非、伐地那非、阿扑吗啡、他达拉非、阿托品、东莨菪碱、甲溴后马托品、氯丙嗪、洋地黄毒苷、左美丙嗪、硫利达嗪、乙酰丙嗪、地高辛、甲基地高辛、异山梨醇、硝酸甘油、奎尼丁、丙吡胺、多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、依替福林、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、地莫拉明、多沙普仑、纳洛酮、氟马西尼、替培啶、右美沙芬、氨溴索、溴己新、沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗、茶碱、麻黄碱、色甘酸钠、酮替芬、奥沙米特、曲尼司特、格拉司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、托烷司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、多潘立酮、甲氧氯普胺、曲美布汀、洛哌丁胺、甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、洛索洛芬、双氯芬酸、噻洛芬酸、噻拉米特、卡巴克络磺酸、氨甲环酸、甲基碘解磷定、黄体酮、睾酮、脱氢表雄酮、雌激素、雌二醇、左炔诺孕酮、鱼精蛋白、亚叶酸、二巯丙醇、去铁胺、硫代硫酸钠、米非司酮、利培酮、奥氮平、沙利度胺、珠卡赛辛(civamide)、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、洛匹那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿糖腺苷、碘苷、硝苯地平、尼莫地平、胺碘酮、氯雷他定、维A酸、卡莫司汀(carmustin)、贝前列素钠及其任何组合。
在一些情况下，活性剂可以是例如具有小于约1000克/摩尔(g/mol)、约750g/mol或约500g/mol的分子量的小分子药物。在一些情况下，活性剂可以是抗偏头痛药物。在一些情况下，活性剂可以是麦角生物碱。在一些情况下，活性剂可以是二氢麦角胺(DHE)或其药学上可接受的盐(例如，DHE甲磺酸盐)。在一些情况下，活性剂可以是吲哚美辛、咪达唑仑或苯巴比妥。在一些情况下，活性剂可以是吲哚美辛或其药学上可接受的盐。在一些情况下，活性剂可以是睾酮或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，本文公开的活性剂可以是肽或肽相关化合物，其中该肽或肽相关化合物可以具有约10,000道尔顿(Da)或更小、约20,000(Da)或更小、约30,000(Da)或更小、约40,000(Da)或更小或者约50,000道尔顿或更小的分子量。在一些情况下，活性剂可以选自胰岛素、人生长激素、降钙素、胰高血糖素、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素(1-34)、胰高血糖素样肽-1、干扰素、白细胞介素、促红细胞生成素、促黄体激素释放激素、生长抑素、加压素、催产素、脑啡肽、促肾上腺皮质激素、生长激素释放激素、粒细胞集落形成刺激因子、甲状旁腺激素、促甲状腺激素释放激素、血管紧张素、催乳素、促黄体激素、肠抑胃肽(GIP)、C-肽、环孢素、FK-506、奥曲肽、卡培立肽、普兰林肽、兰瑞肽、依替巴肽、阿必鲁肽、帕瑞肽、特立帕肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、恩夫韦肽(emfuvirtide)、齐考诺肽、艾卡拉肽、米伐木肽、奈西立肽、peglinesatide、阿法诺肽、利那洛肽、利西拉肽、替度鲁肽、苯替酪胺、蓝肽二乙胺(cureletide diethylamine)、地加瑞克、生长激素释放肽、心房钠尿肽、其肽类似物及其任何组合。
在一些情况下，本文公开的活性剂可以选自具有下式的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其络合物、其螯合物、其水合物、其多晶型物、其离子对及其任何组合：
Figure BDA0003206981840000251
并且
其中：
R1是氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)全氟烷基；
每个R2独立地为氢、卤素、烷基、酰基、杂烷基、—NO2、—N3、—OH、—S(O)kR100、—OR101、—NR102R103、—CONR104R105、—CO2R106或—CO2R107；
R3和R4独立地为氢、氘、卤素、羟基或甲氧基；
R5、R6和R7独立地为氢、(C1-C3)烷基(例如甲基)或(C1-C3)全氟烷基；
R8和R9独立地为氢、(C1-C4)烷基或苄基；
R10、R11、R12和R14独立地为氢、卤素、-OH、(C1-C4)烷基、—CO2R108或—CONR109R110；
R13是氢或卤素；
R101-R110独立地为氢、卤素、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基；
k是0、1或2；以及
n是0、1、2或3。
在一些情况下，当存在时，每个手性中心可以独立地为R、S或外消旋的。在一些情况下，所述R1是氢。在一些情况下，所述R2是氢，或者n是0。在一些情况下，所述R3和所述R4均为氢。在一些情况下，所述R6是氢。在一些情况下，所述R5和所述R7均为甲基。在一些情况下，所述R8是氢，并且所述R9是苄基。在一些情况下，R10、R11和R12独立地为氢或均为氢。在一些情况下，所述R13是氢。在一些情况下，所述R14是氢。在一些情况下，所述活性剂包括二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。在一些情况下，代谢物为式(I)并且其中所述R12为-OH。在一些情况下，所述药理学活性代谢物为8’-羟基二氢麦角胺。在一些情况下，所述代谢物具有药理学活性。
在一些情况下，本文公开的药物组合物可以是粉状药物组合物。在一些情况下，本文公开的药物组合物可以是液体。在一些情况下，本文公开的药物组合物可以是气溶胶。
在一些情况下，所述药物组合物包括：约0.5mg至约10或约20mg(例如，约1mg至约6mg)的所述活性剂，约12mg至约19mg的微晶纤维素，约0.1mg至约0.6mg的增稠剂，以及约6mg至约7mg的糖醇。在一些情况下，所述增稠剂可以以所述活性剂重量的约：20％、15％、10％或5％的重量存在。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂包括羧甲基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂可以存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述糖醇包括甘露糖醇。在一些情况下，所述糖醇包括山梨糖醇。在一些情况下，所述糖醇包括半乳糖醇。在一些情况下，所述活性剂可以存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，约3mg至约13mg的所述微晶纤维素可以存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述微晶纤维素可以至少部分涂覆有所述活性剂。在一些情况下，所述活性剂可以呈无定形形式。在一些情况下，所述活性剂可以是二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含二氢麦角胺的所述药学上可接受的盐，该药学上可接受的盐可以是二氢麦角胺甲磺酸盐。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐可以以约0.5或约1mg至约10或约20mg，诸如约3mg至约5.5mg，例如约3.9mg至约4.5mg存在，所述微晶纤维素可以以约15mg至约16mg存在，所述羟丙基甲基纤维素可以以约0.4mg至约0.5mg存在，并且所述甘露糖醇可以以约6mg存在。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐、所述羟丙基甲基纤维素和约8mg至约9mg的所述微晶纤维素存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐可以以约0.5或约1mg至约10或约20mg，诸如约4mg至约7mg，例如约5.2mg至约6mg存在，所述微晶纤维素可以以约18mg至约19mg存在，所述羟丙基甲基纤维素可以以约0.6mg存在，并且所述甘露糖醇可以以约6mg存在。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐、所述羟丙基甲基纤维素和约10mg至约13mg的所述微晶纤维素存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。
在一些情况下，本文公开的药物组合物可以包含一剂量、两剂量、三剂量或更多剂量的活性剂(例如，二氢麦角胺(DHE)或其药学上可接受的盐)以及一种或多种赋形剂，赋形剂独立的量为每剂量或总计至少约0.1mg，例如至少约：0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.3mg、1.5mg、2mg、2.5mg、2.6mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.2mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg。组合物可以包含二氢麦角胺或其药学上可接受的盐以及以每剂量或总计约10-20mg、约20-30mg、约10-30mg、约1-20mg、约1-15mg、约0.1-20mg，例如，约0.1-10mg、约0.1-9mg、约0.1-8mg、约0.1-7mg、约0.1-6mg、约0.1-5mg、约0.1-4mg、约0.1-3mg、约0.1-2mg、约0.1-1mg、约0.1-0.8mg、约0.1-0.6mg、约0.1-0.5mg、约0.2-10mg、约0.2-9mg、约0.2-8mg、约0.2-7mg、约0.2-6mg、约0.2-5mg、约0.2-4mg、约0.2-3mg、约0.2-2mg、约0.2-1mg、约0.2-0.5mg、约0.5-10mg、约0.5-9mg、约0.5-8mg、约0.5-7mg、约0.5-6mg、约0.5-5mg、约0.5-4mg、约0.5-3mg、约0.5-2mg、约0.5-1mg、约1-10mg、约1-5mg、约1-4mg、约1-3mg、约1-2mg、约1.5-6mg、约1.3-5.2mg、约2-10mg、约2-9mg、约2-8mg、约2-7mg、约2-6mg、约2-5mg、约2-4mg、约2-3mg、约3-8mg、约3-9mg、约4-7mg、约4-8mg、约5-10mg、约5-9mg、约5-8mg、约5-7mg、约5-6mg、约6-10mg、约6-9mg、约6-8mg、约6-7mg、约7-10mg、约7-9mg、约7-8mg、约8-10mg、约8-9mg、约9-10mg、约10-15mg、约11-19mg、约12-18mg、约13-17mg、约14-16mg、约10-25mg、约5-15mg、约5-20mg或约5-25mg的一种或多种赋形剂。
在一些方面，本文提供了一种药物组合物，包含：约1mg至约6mg的二氢麦角胺或其药学上可接受的盐，约12mg至约19mg的微晶纤维素，约0.1mg至约0.6mg的增稠剂，以及约6mg至约7mg的糖醇。在一些情况下，所述药物组合物可以是粉状药物组合物。在一些情况下，所述增稠剂可以以所述二氢麦角胺或所述其药学上可接受的盐的重量约10％的重量存在。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂包括羧甲基纤维素。在一些情况下，所述增稠剂可以存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述糖醇包括甘露糖醇。在一些情况下，所述糖醇包括山梨糖醇。在一些情况下，所述糖醇包括半乳糖醇。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐可以存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，约3mg至约13mg的所述微晶纤维素可以存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述微晶纤维素可以至少部分涂覆有所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐可以呈无定形形式。在一些情况下，药物组合物包含二氢麦角胺的所述药学上可接受的盐，该药学上可接受的盐可以是二氢麦角胺甲磺酸盐。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐可以以约1.3mg至约1.5mg存在，所述微晶纤维素可以以约12mg存在，所述羟丙基甲基纤维素可以以约0.1mg至约0.2mg存在，并且所述甘露糖醇可以以约6mg存在。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐、所述羟丙基甲基纤维素和约2-4mg的所述微晶纤维素存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐可以以约2.6mg至约3mg存在，所述微晶纤维素可以以约13mg存在，所述羟丙基甲基纤维素可以以约0.3mg存在，并且所述甘露糖醇可以以约6mg存在。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐、所述羟丙基甲基纤维素和约4mg至约7mg的所述微晶纤维素存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐可以以约3.9mg至约4.5mg存在，所述微晶纤维素可以以约15mg至约16mg存在，所述羟丙基甲基纤维素可以以约0.4mg至约0.5mg存在，并且所述甘露糖醇可以以约6mg存在。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐、所述羟丙基甲基纤维素和约8mg至约9mg的所述微晶纤维素存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐可以以约5.2mg至约6mg存在，所述微晶纤维素可以以约18mg至约19mg存在，所述羟丙基甲基纤维素可以以约0.6mg存在，并且所述甘露糖醇可以以约6mg存在。在一些情况下，所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐、所述羟丙基甲基纤维素和约10mg至约13mg的所述微晶纤维素存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。在一些情况下，如通过液相色谱法所测量的，至少约80％的所述二氢麦角胺或其所述药学上可接受的盐在室温下、在所述容器外部为一个大气压且相对湿度小于约50％的条件下、在耐光密闭容器中、在至少约60天至约3年的储存时间段内可以是稳定的。在一些情况下，所述储存时间段可以为至少约1年。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含：约1.5-6mg的二氢麦角胺(DHE)或其药学上可接受的盐、约12-18mg的微晶纤维素(MCC)、约0.1-0.6mg的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和约6-8mg的甘露糖醇。在一些情况下，DHE或其药学上可接受的盐可以以颗粒形式存在，其中的90％具有例如通过下一代撞击器或美世级联撞击器所测量的大于10微米的空气动力学粒度(APS)。在一些情况下，DHE或其药学上可接受的盐可以以颗粒形式存在，其中的95％具有例如通过下一代撞击器或美世级联撞击器所测量的大于5微米的空气动力学粒度(APS)。在一些情况下，DHE或其药学上可接受的盐可以呈无定形形式。在一些情况下，DHE或其药学上可接受的盐可以存在于喷雾干燥的分散体中。在一些情况下，DHE的药学上可接受的盐可以是DHE甲磺酸盐。在一些情况下，约2-10mg的微晶纤维素(MCC)可以存在于喷雾干燥的分散体中。在一些情况下，MCC可以涂覆有DHE或其药学上可接受的盐。在一些情况下，HPMC可以存在于喷雾干燥的分散体中。在一些情况下，喷雾干燥的分散体占药物组合物的约25-40％w/w，例如约：26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％或39％。在一些情况下，喷雾干燥的分散体占药物组合物的约45-60％w/w，例如约：46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％或59％。在一些情况下，按重量计，HPMC可以以DHE或其药学上可接受的盐的约20重量％、15重量％、10重量％或5重量％，例如约10重量％的量存在。在一些情况下，药物组合物包括：约1.5mg的二氢麦角胺(DHE)或其药学上可接受的盐(例如，约1.3mg DHE或约1.5mg DHE甲磺酸盐)、约12mg的微晶纤维素(MCC)、约0.15mg的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和约6mg的甘露糖醇。在一些情况下，DHE或其药学上可接受的盐、HPMC和约2.5mg的MCC存在于喷雾干燥的分散体中。在一些情况下，药物组合物包含：约3mg的二氢麦角胺(DHE)或其药学上可接受的盐(例如，约2.6mg DHE或约3mg DHE甲磺酸盐)、约13mg的微晶纤维素(MCC)、约0.3mg的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和约6mg的甘露糖醇。在一些情况下，DHE或其药学上可接受的盐、HPMC和约5mg的MCC存在于喷雾干燥的分散体中。在一些情况下，药物组合物包含：约6mg的二氢麦角胺(DHE)或其药学上可接受的盐(例如，约5.2mg DHE或约6mg DHE甲磺酸盐)、约17.5mg的微晶纤维素(MCC)、约0.6mg的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和约6mg的甘露糖醇。在一些情况下，DHE或其药学上可接受的盐、HPMC和约10mg的MCC存在于喷雾干燥的分散体中。在一些情况下，可以用本文公开的装置例如图1A、1B、2A、2B或2C中所示的任何装置递送药物组合物。在一些情况下，即使降低致动速度，例如降低至最佳值的50％，也可以递送大于约90％-95％的目标量。使用本文装置的体外递送表征证明平均递送剂量为约90％至约100％(例如约：91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)，相对标准偏差为约0.1％至约7％(例如约：0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％或6.5％)。
本文提供的方法和组合物可以利用呈游离碱、盐、水合物、多晶型物、异构体、非对映异构体、前药、代谢物、离子对复合物或螯合物形式的活性剂。可以使用药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸或碱或者有机酸或碱)形成活性剂。在一些情况下，与本文提供的方法和组合物结合使用的活性剂可以是衍生自包括但不限于以下酸的药学上可接受的盐：乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、呋喃甲酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸或对甲苯磺酸。在一些情况下，活性剂可以是甲磺酸的盐。DHE的甲磺酸盐的替代命名法可以是DHE甲磺酸盐。
在一些情况下，本文公开的活性剂或组合物的平均粒度可以为约10至约100微米(μm)，例如，约：95μm、90μm、85μm、80μm、75μm、70μm、65μm、60μm、55μm、50μm、45μm、40μm、35μm、30μm、25μm、20μm、15μm、10μm、5μm或更小。在一些情况下，本文公开的活性剂或组合物的平均粒度可以大于10μm，例如，250μm、200μm、190μm、180μm、170μm、160μm、150μm、140μm、130μm、120μm、110μm、100μm、95μm、90μm、85μm、80μm、75μm、70μm、65μm、60μm、55μm、50μm、45μm、40μm、35μm、30μm、25μm、20μm或15μm。在一些情况下，活性剂或组合物的粒度可以为约：20-100μm、25-150μm、25-175μm、25-200μm、25-250μm、25-300μm、50-150μm、50-175μm、50-200μm、50-250μm、50-300μm、10-100μm，例如，约：15-90μm、15-80μm、15-70μm、15-60μm、15-50μm、15-40μm、15-30μm、15-20μm、15-20μm、10-90μm、10-80μm、10-70μm、10-60μm、10-50μm、10-40μm、10-30μm、10-20μm、20-90μm、20-80μm、20-70μm、20-60μm、20-50μm、20-40μm、20-30μm、30-90μm、30-80μm、30-70μm、30-60μm、30-50μm、30-40μm、40-90μm、40-80μm、40-70μm、40-60μm、40-50μm、50-90μm、50-80μm、50-70μm、50-60μm、60-90μm、60-80μm、60-70μm、70-90μm、70-80μm或80-90μm。在一些情况下，活性剂或组合物的平均粒度可以为约：5.0μm、5.5μm、6.0μm、6.5μm、7.0μm、7.5μm、8.0μm、8.5μm、9.0μm、9.5μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm或100μm。在一些情况下，不少于90％的本文提供的组合物具有小于150μm的粒径，并且不多于5％的颗粒具有小于5μm的直径。在一些情况下，本文提供的组合物的总体平均粒度为约15μm至约30μm、约18μm至约25μm、约18μm至约20μm或约20μm至约23μm。在一些情况下，粉末组合物的空气动力学粒度(APS)可以足够大以使潜在的肺沉积最小化，例如，如通过下一代撞击器或美世级联撞击器所测量的，少于10％的DHE颗粒的APS<10μm，少于5％的DHE颗粒的APS<5μm。
在一些情况下，组合物的总重量包含约0.4％至约46％，或约0.4％至约23％，或约0.4％至约9％，或约2％至约9％，或约4％至约9％的活性剂。在一些情况下，组合物的总重量包含约0.3％至约37％，或约0.3％至约18％，或约0.3％至约7％，或约2％至约7％，或约3％至约9％的活性剂或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，本文公开的组合物还可以包括另外的活性剂，例如：腺苷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、血管扩张剂、黄嘌呤、咖啡因、副黄嘌呤、可可碱和茶碱。在一些情况下，例如，该方法和组合物还包含咖啡因。在一些情况下，另外的活性剂(例如，咖啡因)可以为组合物总重量的至少约1％，例如为组合物总重量的约：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％或更多。在一些情况下，另外的活性剂(例如，咖啡因)可以为组合物总重量的约1％至60％，例如为组合物总重量的约：1％-60％、1％-50％、1％-40％、1％-30％、1％-20％、1％-10％、1％-5％、10％-60％、10％-50％、10％-40％、10％-30％、10％-20％、20％-60％、20％-50％、20％-40％、20％-30％、30％-60％、30％-50％、30％-40％、40％-60％、40％-50％或50％-60％。在一些情况下，组合物包含约5％至10％的另外的活性剂(例如，咖啡因)。在一些情况下，咖啡因可以是无水咖啡因。在一些情况下，组合物包含约10％至15％的另外的活性剂(例如，咖啡因)。
在一些情况下，本公开内容提供了包含颗粒的鼻内药物组合物，该颗粒包含活性剂和选自以下的至少一个成员：增稠剂、载体、pH调节剂、糖醇及其任何组合，其中：如通过X射线衍射所测定的，按重量计至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％的活性剂可以是无定形的；或者当可以施用鼻内药物组合物时，与施用包含结晶形式的活性剂的相应组合物时相比，该活性剂的药代动力学参数提高至少约15％。在一些情况下，该药物组合物还包含颗粒，该颗粒包含活性剂且不含增稠剂、载体、pH调节剂、糖醇或其组合。在一些情况下，活性剂可以是非肽/非蛋白质药物。在一些情况下，如通过激光衍射所测量的，颗粒具有约15至约100μm的平均粒度。在一些情况下，如通过激光衍射所测量的，颗粒具有约20至约50μm的平均粒度。在一些情况下，颗粒被喷雾干燥。在一些情况下，可以将活性剂喷雾干燥到载体、增稠剂、pH调节剂、糖醇或其组合上以形成颗粒。在一些情况下，可以在约6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.8、7.9、7.10，例如约6.8至约7.4的pH下测量溶解度。在一些情况下，颗粒包含在37±0.5℃下能够至少部分不溶于水的载体。在一些情况下，可以在约6.8至约7.4的pH下测量水不溶性。在一些情况下，颗粒还包含增稠剂，并且其中载体可以具有比增稠剂更低的水溶性。在一些情况下，颗粒包含能够至少部分粘附于粘液的载体。在一些情况下，颗粒包含载体，该载体包括寡糖、多糖或其任何组合。在一些情况下，该载体包括微晶纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、淀粉、壳聚糖、β-环糊精或其任何组合。在一些情况下，颗粒可以包含载体，如通过激光衍射所测量的，载体可以具有约10至约100μm的平均粒度。在一些情况下，如通过激光衍射所测量的，该载体可以具有约20μm的平均粒度。在一些情况下，颗粒包含在37±0.5℃下能够至少部分溶于水的增稠剂。在一些情况下，可以在约6.8至约7.4的pH下测量水溶性。在一些情况下，颗粒还包含载体，并且其中增稠剂可以具有比载体更高的水溶性。在一些情况下，颗粒包含增稠剂与活性剂结合。在一些情况下，颗粒还包含载体，并且其中增稠剂与活性剂和载体结合。在一些情况下，颗粒包含增稠剂，增稠剂包括多糖。在一些情况下，增稠剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄芪胶、淀粉、卡波姆(carbopol)、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或其任何组合。在一些情况下，该颗粒包含增稠剂，并且如通过激光衍射所测量的，具有约10至约50μm或约15-200微米的平均粒度。在一些情况下，如通过激光衍射所测量的，颗粒具有约15μm或约50-150微米的平均粒度。在一些情况下，颗粒包含增稠剂和载体，并且具有约10至约50μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，如通过激光衍射所测量的，颗粒具有约20或约23μm的平均粒度。在一些情况下，药物组合物还包含流化剂。在一些情况下，流化剂包括三碱式磷酸钙。在一些情况下，当与施用包含结晶形式的活性剂的相应组合物相比时，施用该药物组合物将活性剂的药代动力学参数提高至少约：20％、25％、30％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、400％或500％。在一些情况下，提高的药代动力学参数包括从0分钟至15分钟的更大相对生物利用度(rBA0-15分钟)、从0分钟至30分钟的更大相对生物利用度(rBA0-30分钟)，从0分钟至60分钟的更大相对生物利用度(rBA0-60分钟)或其任何组合。在一些情况下，提高的药代动力学参数包括平均rBA0-15分钟，并且提高可以为至少约100％，例如，至少约：115％或150％。在一些情况下，受试者血清中的平均rBA0-15分钟可以为约150％至1500％。在一些情况下，提高的药代动力学参数包括平均rBA0-30分钟，并且提高可以为至少约80％，例如，至少约：115％。在一些情况下，提高可以为约400％。
在一些情况下，提高的药代动力学参数包括平均rBA0-60分钟，并且提高可以为至少100％，例如，至少约：115％。在一些情况下，提高可以为约200％。在一些情况下，提高的药代动力学参数包括更高的最大血液浓度(Cmax)。在一些情况下，提高的药代动力学参数包括更短的达到最大血液浓度的时间(Tmax)。在一些情况下，提高的药代动力学参数包括增加的血药浓度-时间曲线的曲线下面积(AUC)。在一些情况下，药物组合物还包含另外的活性剂。在一些情况下，该另外的活性剂包括咖啡因，其可以是无定形的、结晶的、按重量计至少20％的咖啡因是无定形的，或其任何组合。在一些情况下，按重量计至少约：25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％的活性剂可以是无定形的。在一些情况下，药物组合物在至少约：30、60、120、180、360、720或1080天的时间段后在密闭容器中保留按重量计至少约：80％、85％、90％或95％的活性剂。在一些情况下，在一个大气压和约50％至约75％的相对湿度下，容器可以在约15℃、约20℃、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃或约70℃，例如约20℃至约40℃下保存。例如，相对湿度可以为约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或约85％。在一些情况下，在一个大气压和约50％的相对湿度下，容器可以在约25℃下保存。在一些情况下，结晶形式包括多晶型物。在一些情况下，如通过液相色谱法所测量的，至少约：80％、85％、90％、95％的所述活性剂在室温下、在所述容器外部为一个大气压且相对湿度小于约50％-60％的条件下、在耐光密闭容器中、在至少约(60天、3个月、6个月、1年或2年)至约3年的储存时间段内可以是稳定的。在一些情况下，所述储存时间段可以为至少约1年。
在一些情况下，基于颗粒或药物组合物的重量，活性剂可以以按重量计约：2-4％、1-5％、1-10％、1-15％、1-20％、1-25％、1-30％、1-40％、10-50％、10-40％、10-30％或15-25％，例如约：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、35％、40％、45％或50％的量存在。
在一些情况下，在干粉分散条件下通过激光衍射系统(Mastersizer2000，MalvernInstruments Ltd.)测定每种活性剂、赋形剂和粉末制剂的粒度。
在一些情况下，本文提供了包含以下中的一项或多项的组合物：活性剂(例如，DHE、吲哚美辛、睾酮)；微晶纤维素组分(例如，CEOLUS PH-F20JP，粒径约20-23微米，或者CEOLUS PH-F20JP和CEOLUS PH-301的混合)；增稠剂(例如，HPMC)；d)糖醇(例如，甘露糖醇，粒径约53-300微米)；任选地，pH调节剂(例如，抗坏血酸)；任选地，流化剂(例如三碱式磷酸钙)；以及任选地，本文公开的另外的活性剂(例如，咖啡因，例如无水咖啡因)。本文公开的粉末组合物的实例如表1所示。
在一些情况下，组合物可以通过其所有组分的流化床造粒来制备。在一些情况下，药物组合物包含活性剂、增稠剂、载体和糖醇。在一些情况下，活性剂可以是无定形的，例如至少20％无定形。在一些情况下，活性剂可以例如与增稠剂被喷雾干燥。在一些情况下，增稠剂可以是低粘度等级的粘合剂，例如HPMC。在一些情况下，糖醇可以是甘露糖醇。在一些情况下，糖醇可以具有约53至约300微米的粒度直径。在一些情况下，所有组分团聚在一起，足以承受来自装置的递送并确保沉积在同一位置。在一些情况下，团聚体可以足够松散，以用于在沉积在粘膜上时立即分解为单独的组分。在一些情况下，组合物的粒度直径可以为约50微米至约150微米，例如约150微米。在一些情况下，组合物可以具有小于55°，例如小于：50°、45°、40°、35°、30°或25°的休止角。在一些情况下，组合物可以不含流化剂。
在一些情况下，本文公开的组合物可以具有约53°或更小，例如约：53°、52°、51°、50°、48°、46°、44°、42°、40°、38°、36°、34°、32°、30°、28°、26°、24°、22°、20°或更小的休止角。
药代动力学
在一些情况下，本文公开的方法可以在人类受试者中产生本文活性剂的代谢物的90分钟或更长的达到峰值血浆浓度的时间(Tmax)，例如通过自动萃取的液相色谱-串联质谱法测量所述代谢物的人血浆浓度所确定的。在一些情况下，所述代谢物具有药理学活性。在一些情况下，所述Tmax可以为至少约2小时。在一些情况下，所述代谢物的峰值血浆浓度(Cmax)可以小于约500pg/ml。在一些情况下，所述代谢物的所述Cmax可以小于约250pg/ml。在一些情况下，所述活性剂包括二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述代谢物可以是8’-羟基二氢麦角胺。
在一些情况下，本文公开的方法在人类受试者中产生：约1至约2.5ng/ml的Cmax或者在约10分钟或更短时间内产生至少1ng/mL的血浆浓度，小于30分钟的Tmax，以及选自以下的AUC值：约500至约1000h*pg/ml的AUC0-30分钟、约1000至约2000h*pg/ml的AUC0-60分钟、约2000至约3000h*pg/ml的AUC0-120分钟以及约10000至约12000h*pg/ml的AUC0-inf，如通过自动萃取的液相色谱-串联质谱法测量本文活性剂的人血浆浓度所确定的。在一些情况下，该方法进一步提供约12小时至约13小时的所述活性剂的半衰期。在一些情况下，所述活性剂包括二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。在一些情况下，在向所述人类受试者进行所述施用后，本文公开的方法在人类受试者中产生活性剂的表观清除率(CL/F)值为约50L/小时至约1500L/小时，例如约100L/小时至约1000L/小时。在一些情况下，所述活性剂的所述CL/F值可以为约500至约600L/小时、约400至约700L/小时、约300至约800L/小时或约200至约900L/小时。在一些情况下，所述活性剂的所述CL/F值可以为约540L/小时。在一些情况下，所述活性剂包括二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，其中当在向所述人类受试者进行所述施用后24小时内测量时，本文公开的方法在人类受试者中产生小于约：65、50、40、30或20的视觉模拟量表分数(用于测量鼻部症状)，其中所述视觉模拟量表分数可以基于以下鼻部症状中的每一项以0(无症状)至100(可想象的最差)的量表而测量：鼻不适、鼻灼热、鼻痒、鼻痛、鼻塞、味觉异常或改变、流鼻涕和打喷嚏。在一些情况下，可以在进行所述施用后约4小时测量所述视觉模拟量表分数。在一些情况下，可以在进行所述施用后约1小时测量所述视觉模拟量表分数。在一些情况下，可以在进行所述施用后约15分钟测量所述视觉模拟量表分数。在一些情况下，可以在进行所述施用后约5分钟测量所述视觉模拟量表分数。在一些情况下，所述视觉模拟量表分数可以小于约10。在一些情况下，所述视觉模拟量表分数可以小于约5。在一些情况下，所述活性剂包括二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，在T0分钟至T15分钟的时间段内，所述施用提供与二氢麦角胺液体剂型相比至少高约10％的dC/dT值。在一些情况下，在T0分钟至T15分钟的时间段内，所述施用提供至少约1000(pg/mL)/小时的dC/dT值。
在一些情况下，本文公开的治疗或预防方法可以包括向人类受试者施用包含活性剂的粉状组合物，并且如通过自动萃取的液相色谱-串联质谱法测量所述代谢物的人血浆浓度所确定的，与通过相同途径施用的液体制剂相比，产生所述活性剂的代谢物的更低的Cmax和/或AUC值。在一些情况下，用于施用的相同途径可以是鼻内途径。在一些情况下，所述代谢物的Cmax和/或AUC值可以为通过相同途径施用液体制剂所产生的Cmax和/或AUC值的约10-50％(例如，约10-20％、10-30％、20-30％或20-40％)。在一些其他情况下，本文公开的治疗或预防方法可以包括向人类受试者施用包含活性剂的粉状组合物，并且如通过自动萃取的液相色谱-串联质谱法测量所述代谢物的人血浆浓度所确定的，与通过相同途径施用的液体制剂所产生的Cmax和/或AUC值相比，产生所述活性剂的代谢物(例如，药代动力学激活的)的更高的Cmax和/或AUC值。在一些情况下，用于施用的相同途径可以是鼻内途径。在一些情况下，所述代谢物的Cmax和/或AUC值可以为通过相同途径施用液体制剂所产生的Cmax和/或AUC值的约1.5至约5倍(例如，约：2、3或4倍)。在一些情况下，AUC值可以是AUC0-30分钟、AUC0-60分钟、AUC0-90分钟、AUC0-2h、AUC0-3h、AUC0-4h、AUC0-24h、AUC0-48h、AUC0-inf或其任何组合。在一些情况下，所述活性剂包括二氢麦角胺，并且所述代谢物包括或者可以是8’-羟基二氢麦角胺。在一些情况下，当所述方法产生8’-羟基二氢麦角胺作为多种代谢物之一时，8’-羟基二氢麦角胺的人血浆浓度与二氢麦角胺的一种或多种其他代谢物的人血浆浓度之比可以高于以相同途径施用液体制剂所产生的比值。在一些情况下，所述液体制剂具有与本文公开的组合物相同剂量的活性剂。在一些其他情况下，所述液体制剂与包含不同剂量(例如，4.5或6mg相同的活性剂，或者为液体组合物中强度的约2-4倍)的本文组合物具有相当的活性剂的药代动力学值(例如，相同或基本上相似)。
在一些情况下，本文公开的治疗或预防方法可以包括向人类受试者鼻内施用包含活性剂的粉状组合物，并且与通过不同途径(例如，肌内、皮下、静脉内)施用的液体制剂相比，产生所述活性剂的代谢物的更低的Cmax，如通过自动萃取的液相色谱-串联质谱法测量所述代谢物的人血浆浓度所确定的。在一些情况下，所述代谢物的Cmax和/或AUC值可以为通过不同途径施用液体制剂所产生的Cmax和/或AUC值的10-50％(例如，约10-20％、10-30％、20-30％或20-40％)。在一些其他情况下，本文公开的治疗或预防方法可以包括向人类受试者鼻内施用包含活性剂的粉状组合物，并且与通过不同途径(例如，肌内、皮下、静脉内)施用的液体制剂相比，产生所述活性剂的代谢物(例如，药代动力学激活的)的更高的Cmax，如通过自动萃取的液相色谱-串联质谱法测量所述代谢物的人血浆浓度所确定的。在一些情况下，所述代谢物的Cmax和/或AUC值可以为通过不同途径施用液体制剂所产生的Cmax和/或AUC值的约1.5至约5倍(例如，约2、3或4倍)。在一些情况下，AUC值可以是AUC0-30分钟、AUC0-60分钟、AUC0-90分钟、AUC0-2h、AUC0-3h、AUC0-4h、AUC0-24h、AUC0-48h、AUC0-inf或其任何组合。在一些情况下，所述活性剂包括二氢麦角胺，并且所述代谢物可以是或者包括8’-羟基二氢麦角胺。在一些情况下，当所述方法产生8’-羟基二氢麦角胺作为多种代谢物之一时，8’-羟基二氢麦角胺的人血浆浓度与二氢麦角胺的一种或多种其他代谢物的人血浆浓度之比可以高于鼻内施用液体制剂所产生的比值。在一些情况下，所述液体制剂具有与本文公开的组合物相同剂量的活性剂。在一些其他情况下，所述液体制剂与包含不同剂量(例如，约4.5或6mg相同的活性剂，或者为液体组合物中强度的约2-4倍)的本文组合物具有相当的活性剂的药代动力学值(例如，相同或基本上相似)。
在一些情况下，所述代谢物的峰值血浆浓度(Cmax)可以小于约250pg/ml，例如小于约：200、150、100、50或10pg/ml。在一些情况下，所述代谢物的峰值血浆浓度(Cmax)可以小于在向所述人类受试者进行所述施用后测量的所述活性剂的Cmax的约20％，例如小于约：15％、10％、5％或1％。在一些情况下，所述代谢物的血浆浓度可以小于在向所述人类受试者进行所述施用后约：30、25、20、15、10或5分钟内测量的所述活性剂的血浆浓度的约5％。在一些情况下，所述代谢物的血浆浓度可以小于在向所述人类受试者进行所述施用后约：15、10或5分钟内测量的所述活性剂的血浆浓度的约2％。
在一些情况下，所述代谢物的降低的存在可以导致所述代谢物在所述人类受试者中降低的药理作用。在一些情况下，所述降低的药理作用是如通过放射性配体竞争性结合分析所测量的对肾上腺素能受体(例如，α1[非特异性]、α2A、α2B、α2C、β)、多巴胺能受体(例如，D：D1、D2、D3)或血清素能受体(例如，5-HT受体或亚型：5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、5-HT6、5-HT7)的结合活性小于20％。在一些情况下，所述降低的药理作用在所述人类受试者中比在非人类动物中小。在一些情况下，所述降低的药理作用在所述人类受试者中表现为如在足背所测量的降低的经皮O2分压，如使用静脉阻塞水银应变仪所测定的降低的静脉收缩作用，减少较小的肱动脉壁的直径或顺应性，减少的人冠状动脉、脑膜动脉或隐静脉收缩作用、在固定的阻塞压力下减少较小的静脉直径，外周循环容量的变化，或其任何组合。
在一些情况下，本文的方法和组合物可以包括在施用组合物至少约1分钟，例如至少约1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、60分钟、90分钟或120分钟后活性剂的平均Tmax。在一些情况下，施用组合物后活性剂的平均Tmax可以为约1至约120分钟，例如，约1-120分钟、约1-90分钟、约1-60分钟、约1-50分钟、1-40分钟、1-30分钟、1-20分钟、1-10分钟、1-5分钟、约1-2分钟、约5-120分钟、约5-90分钟、约5-60分钟、约5-50分钟、5-40分钟、5-30分钟、5-25分钟、5-20分钟、5-10分钟、约10-120分钟、约10-90分钟、约10-60分钟、约10-50分钟、10-40分钟、10-30分钟、10-20分钟、约20-120分钟、约20-90分钟、约20-60分钟、约20-50分钟、20-40分钟、20-30分钟、约30-120分钟、约30-90分钟、约30-60分钟、约30-50分钟、30-40分钟、约40-120分钟、约40-90分钟、约40-60分钟、40-50分钟、约50-120分钟、约50-90分钟、约50-60分钟、约60-120分钟、约60-90分钟或约90-120分钟。在一些情况下，施用组合物后的平均Tmax可以从灵长类动物(例如，猴，诸如食蟹猴)测量。在一些情况下，施用组合物后的平均Tmax可以从人类受试者测量。
在一些情况下，本文的方法和组合物可以包括施用组合物后活性剂的平均Cmax为至少约0.01纳克/毫升(ng/mL)，例如，至少约0.01ng/mL、0.1ng/mL、0.2ng/mL、0.3ng/mL、0.4ng/mL、0.5ng/mL、0.6ng/mL、0.7ng/mL、0.8ng/mL、0.9ng/mL、1ng/mL、1.5ng/mL、2ng/mL、2.5ng/mL、3ng/mL、3.5ng/mL、4ng/mL、4.5ng/mL、5ng/mL、5.5ng/mL、6ng/mL、6.5ng/mL、7ng/mL、7.5ng/mL、8ng/mL、8.5ng/mL、9ng/mL、9.5ng/mL、10ng/mL、11ng/mL、12ng/mL、13ng/mL、14ng/mL、15ng/mL、16ng/mL、17ng/mL、18ng/mL、19ng/mL、20ng/mL、25ng/mL、30ng/mL、35ng/mL、40ng/mL、45ng/mL、50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL、100ng/mL、110ng/mL、120ng/mL、130ng/mL、140ng/mL或150ng/mL。在一些情况下，施用组合物后活性剂的平均Cmax可以为约0.1至约150ng/mL，例如，约0.1-150ng/mL、0.1-130ng/mL、0.1-110ng/mL、0.1-90ng/mL、0.1-70ng/mL、0.1-50ng/mL、0.1-30ng/mL、0.1-10ng/mL、0.1-5ng/mL、0.1-1.0ng/mL、0.1-0.5ng/mL、1-150ng/mL、1-130ng/mL、1-110ng/mL、1-90ng/mL、1-70ng/mL、1-50ng/mL、1-30ng/mL、1-10ng/mL、1-5ng/mL、5-150ng/mL、5-130ng/mL、5-110ng/mL、5-90ng/mL、5-70ng/mL、5-50ng/mL、5-30ng/mL、5-10ng/mL、10-150ng/mL、10-130ng/mL、10-110ng/mL、10-90ng/mL、10-70ng/mL、10-50ng/mL、10-30ng/mL、30-150ng/mL、30-130ng/mL、30-110ng/mL、30-90ng/mL、30-70ng/mL、30-50ng/mL、50-150ng/mL、50-130ng/mL、50-110ng/mL、50-90ng/mL、50-70ng/mL、70-150ng/mL、70-130ng/mL、70-110ng/mL、70-90ng/mL、90-150ng/mL、90-130ng/mL、90-110ng/mL、110-150ng/mL、110-130ng/mL或130-150ng/mL。在一些情况下，施用组合物后的平均Cmax可以从灵长类动物(例如，猴，诸如食蟹猴)测量。在一些情况下，施用组合物后的平均Cmax可以从人类受试者测量。
在一些情况下，本文的方法和组合物可以包括施用组合物后活性剂的平均AUC0-inf为至少约0.5纳克·小时/毫升(ng·h/mL)，例如，至少约0.5ng·h/mL、1ng·h/mL、2ng·h/mL、3ng·h/mL、4ng·h/mL、5ng·h/mL、6ng·h/mL、7ng·h/mL、8ng·h/mL、9ng·h/mL、10ng·h/mL、20ng·h/mL、30ng·h/mL、40ng·h/mL、50ng·h/mL、60ng·h/mL、70ng·h/mL、80ng·h/mL、90ng·h/mL、100ng·h/mL、200ng·h/mL、300ng·h/mL、400ng·h/mL、500ng·h/mL、600ng·h/mL或700ng·h/mL。在一些情况下，施用组合物后活性剂的平均AUC0-inf可以为约0.5至约700ng·h/mL，例如，约0.5-700ng·h/mL、0.5-500ng·h/mL、0.5-300ng·h/mL、0.5-100ng·h/mL、0.5-80ng·h/mL、0.5-60ng·h/mL、0.5-40ng·h/mL、0.5-20ng·h/mL、0.5-10ng·h/mL、0.5-5ng·h/mL、0.5-2ng·h/mL、0.5-1ng·h/mL、1-700ng·h/mL、1-500ng·h/mL、1-300ng·h/mL、1-100ng·h/mL、1-80ng·h/mL、1-60ng·h/mL、1-40ng·h/mL、1-20ng·h/mL、1-10ng·h/mL、1-5ng·h/mL、10-700ng·h/mL、10-500ng·h/mL、10-300ng·h/mL、10-100ng·h/mL、10-80ng·h/mL、10-60ng·h/mL、10-40ng·h/mL、10-20ng·h/mL、20-700ng·h/mL、20-500ng·h/mL、20-300ng·h/mL、20-100ng·h/mL、20-80ng·h/mL、20-60ng·h/mL、20-40ng·h/mL、40-700ng·h/mL、40-500ng·h/mL、40-300ng·h/mL、40-100ng·h/mL、40-80ng·h/mL、40-60ng·h/mL、60-700ng·h/mL、60-500ng·h/mL、60-300ng·h/mL、60-100ng·h/mL、60-80ng·h/mL、80-700ng·h/mL、80-500ng·h/mL、80-300ng·h/mL、80-100ng·h/mL、100-700ng·h/mL、100-500ng·h/mL、100-300ng·h/mL、300-700ng·h/mL、300-500ng·h/mL或500-700ng·h/mL。在一些情况下，施用组合物后的平均AUC0-inf可以从灵长类动物(例如，猴，诸如食蟹猴)测量。在一些情况下，施用组合物后的平均AUC0-inf可以从人类受试者测量。
在一些情况下，本文的方法和组合物可以包括施用组合物后活性剂的平均AUC0-t为至少约0.5ng·h/mL，例如，至少约0.5ng·h/mL、1ng·h/mL、2ng·h/mL、3ng·h/mL、4ng·h/mL、5ng·h/mL、6ng·h/mL、7ng·h/mL、8ng·h/mL、9ng·h/mL、10ng·h/mL、20ng·h/mL、30ng·h/mL、40ng·h/mL、50ng·h/mL、60ng·h/mL、70ng·h/mL、80ng·h/mL、90ng·h/mL、100ng·h/mL、200ng·h/mL、300ng·h/mL、400ng·h/mL、500ng·h/mL、600ng·h/mL或700ng·h/mL。在一些情况下，施用组合物后活性剂的平均AUC0-inf可以为约0.5至约700ng·h/mL，例如，约0.5-700ng·h/mL、0.5-500ng·h/mL、0.5-300ng·h/mL、0.5-100ng·h/mL、0.5-80ng·h/mL、0.5-60ng·h/mL、0.5-40ng·h/mL、0.5-20ng·h/mL、0.5-10ng·h/mL、0.5-5ng·h/mL、0.5-2ng·h/mL、0.5-1ng·h/mL、1-700ng·h/mL、1-500ng·h/mL、1-300ng·h/mL、1-100ng·h/mL、1-80ng·h/mL、1-60ng·h/mL、1-40ng·h/mL、1-20ng·h/mL、1-10ng·h/mL、1-5ng·h/mL、10-700ng·h/mL、10-500ng·h/mL、10-300ng·h/mL、10-100ng·h/mL、10-80ng·h/mL、10-60ng·h/mL、10-40ng·h/mL、10-20ng·h/mL、20-700ng·h/mL、20-500ng·h/mL、20-300ng·h/mL、20-100ng·h/mL、20-80ng·h/mL、20-60ng·h/mL、20-40ng·h/mL、40-700ng·h/mL、40-500ng·h/mL、40-300ng·h/mL、40-100ng·h/mL、40-80ng·h/mL、40-60ng·h/mL、60-700ng·h/mL、60-500ng·h/mL、60-300ng·h/mL、60-100ng·h/mL、60-80ng·h/mL、80-700ng·h/mL、80-500ng·h/mL、80-300ng·h/mL、80-100ng·h/mL、100-700ng·h/mL、100-500ng·h/mL、100-300ng·h/mL、300-700ng·h/mL、300-500ng·h/mL或500-700ng·h/mL。在一些情况下，施用组合物后的平均AUC0-inf可以从灵长类动物(例如，猴，诸如食蟹猴)测量。在一些情况下，施用组合物后的平均AUC0-inf可以从人类受试者测量。在一些情况下，测量可以进行5分钟，10分钟、20分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟、240分钟、300分钟、360分钟、420分钟或480分钟或其任何组合。
在一些情况下，本文的方法和组合物可以包括施用组合物后活性剂的平均T1/2为至少约10分钟，例如至少约10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、70分钟、80分钟、90分钟、100分钟、120分钟、150分钟、200分钟、250分钟或300分钟。在一些情况下，施用组合物后活性剂的平均T1/2可以为约10至约300分钟、例如，约10-300分钟、10-250分钟、10-200分钟、10-150分钟、10-120分钟、10-100分钟、10-80分钟、10-60分钟、10-40分钟、10-20分钟、20-300分钟、20-250分钟、20-200分钟、20-150分钟、20-120分钟、20-100分钟、20-80分钟、20-60分钟、20-40分钟、40-300分钟、40-250分钟、40-200分钟、40-150分钟、40-120分钟、40-100分钟、40-80分钟、40-60分钟、60-300分钟、60-250分钟、60-200分钟、60-150分钟、60-120分钟、60-100分钟、60-80分钟、80-300分钟、80-250分钟、80-200分钟、80-150分钟、80-120分钟、80-100分钟、100-300分钟、100-250分钟、100-200分钟、100-150分钟、100-120分钟、120-300分钟、120-250分钟、120-200分钟、120-150分钟、150-300分钟、150-250分钟、150-200分钟、200-300分钟、200-250分钟或250-300分钟。在一些情况下，例如，施用组合物后活性剂的平均T1/2可以为约100至约300分钟。在一些情况下，施用组合物后的平均T1/2可以从猴(例如，食蟹猴)测量。在一些情况下，施用组合物后的平均T1/2可以从人类受试者测量。
在活性剂的一些情况下，平均Tmax可以为约10至约30分钟，平均Cmax可以为约0.5至约6ng/mL，平均AUC0-inf可以为1至约15ng·h/mL，并且平均T1/2可以为100至约300分钟。在其他情况下，平均Tmax可以为约10至约50分钟，平均Cmax可以为约1至约15ng/mL，平均AUC0-inf可以为10至约50ng·h/mL，并且平均T1/2可以为100至约300分钟。在活性剂的另一情况下，平均Tmax可以为约10至约50分钟，平均Cmax可以为约2至约20ng/mL，平均AUC0-inf可以为15至约110ng·h/mL，并且平均T1/2可以为100至约300分钟。在活性剂的另一情况下，平均Tmax可以为约10至约50分钟，平均Cmax可以为约2至约50ng/mL，平均AUC0-inf可以为15至约200ng·h/mL，并且平均T1/2可以为100至约300分钟。在一些情况下，施用组合物后的平均Tmax、Cmax、AUC0-inf和/或T1/2可以从灵长类动物(例如，猴，诸如食蟹猴)测量。在一些情况下，可以从人类受试者测量施用组合物后的平均Tmax、Cmax、AUC0-inf和/或T1/2。
在一些情况下，本文的方法敏锐地治疗有先兆或无先兆的偏头痛，并且包括向患有偏头痛的受试者施用有效剂量的包含二氢麦角胺(DHE)或其盐的药物组合物，其中可以通过鼻内递送装置施用该有效剂量，该鼻内递送装置在鼻内施用后提供(a)至少750pg/ml的平均峰值血浆DHE浓度(Cmax)，(b)小于45分钟的DHE达到Cmax的平均时间(Tmax)，以及(c)至少2500pg*小时/ml的DHE的平均血浆AUC0-inf。在一些情况下，药物组合物可以是粉末或液体。
在一些情况下，本文的试剂盒可以敏锐地治疗有先兆或无先兆的偏头痛并且包含小瓶，在该小瓶中可密封至少一剂有效剂量的包含二氢麦角胺(DHE)或其盐的药物组合物，其中在通过鼻内递送装置进行鼻内施用后，该有效剂量提供(a)至少750pg/ml的平均峰值血浆DHE浓度(Cmax)，(b)小于45分钟的DHE达到Cmax的平均时间(Tmax)，以及(c)至少2500pg*小时/ml的DHE的平均血浆AUC0-inf。在一些情况下，药物组合物可以是粉末或液体。
在一些情况下，可以施用本文公开的组合物，使得活性剂Cmax的受试者间变异性可以小于50％。在一些情况下，例如，活性剂Cmax的受试者间变异性可以小于50％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些情况下，可以施用组合物，使得活性剂Tmax的受试者间变异性可以小于30％。在一些情况下，例如，活性剂Tmax的受试者间变异性可以小于30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些情况下，可以施用组合物，使得DHE AUC0-inf的受试者间变异性可以小于30％。在一些情况下，例如，活性剂AUC0-inf的受试者间变异性可以小于30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些情况下，可以施用组合物，使得活性剂T1/2的受试者间变异性可以小于30％。在一些情况下，例如，活性剂T1/2的受试者间变异性可以小于30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些情况下，施用组合物后活性剂Tmax、Cmax、AUC0-inf和/或T1/2的受试者间变异性可以从灵长类动物(例如，猴，诸如食蟹猴)测量。在一些情况下，施用组合物后活性剂Tmax、Cmax、AUC0-inf和/或T1/2的受试者间变异性可以从人类受试者测量。
在一些情况下，本文公开的药代动力学参数可以通过对进行鼻内施用后约：2、5、10、15、20、30、45、60、120或180分钟的一个或多个时间点收集的血液样品或血浆样品进行分析来确定。在一些情况下，该分析包括测量血液样品或血浆样品中活性剂(例如，DHE或代谢物(例如8’-羟基-DHE)或其组合)的血浆浓度。在一些情况下，可以使用液相色谱法(LC)、质谱法(MS)或其组合进行分析。在一些情况下，可以使用LC/MS/MS方法或者手动或自动萃取的液相色谱-串联质谱法进行分析。
赋形剂
在一些情况下，本文公开的组合物可以包含一种或多种赋形剂，例如，不同的物质，或大小不同的相同物质。在一些情况下，赋形剂包括载体，例如，水不溶性多糖或寡糖。在一些情况下，载体可以选自醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、壳聚糖、β-环糊精、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、微晶纤维素、淀粉及其任何组合。在一些情况下，赋形剂包括增稠剂，例如，水溶性多糖。在一些情况下，增稠剂可以选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、阿拉伯胶、海藻酸、胶体二氧化硅、羧甲基纤维素钙、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(羟丙甲纤维素)、甲基纤维素、蔗糖、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠及其任何组合。在一些情况下，赋形剂包括第一赋形剂(本文公开的任何赋形剂)和第二赋形剂(本文公开的任何赋形剂)。在一些情况下，赋形剂包括载体(例如，微晶纤维素)和增稠剂(例如，HPMC)。在一些情况下，本文公开的组合物包括糖醇。在一些情况下，糖醇可以选自甘露糖醇、甘油、半乳糖醇、岩藻糖醇、肌醇、庚七醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚葡糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、蒜糖醇、半乳糖醇、葡萄糖醇、山梨糖醇、阿卓糖醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇及其任何组合。在一些情况下，糖醇可以具有3、4、5、6、7、12、18或24个碳。在一些情况下，本文公开的组合物包含适用于药物用途的推进剂，例如氢氟烷烃，诸如氢氟烷烃-134a。在一些情况下，本文公开的组合物可以不含推进剂，例如不含有氢氟烷烃。
在一些情况下，颗粒可以包含增稠剂，基于活性剂或药物组合物的重量，增稠剂可以以按重量计约：0.1-0.5％、0.05-1％、0.05-2％、0.05-3％、0.05-4％、0.05-5％、4-6％、3-7％、2-8％、1-10％或1-20％，例如约：0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20％的量存在。在一些情况下，颗粒包含微晶纤维素，基于活性剂或药物组合物的重量，微晶纤维素可以以按重量计约：10-95％、10-75％、15-55％、20-75％、35-75％或40-75％，例如约：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的量存在。在一些情况下，颗粒包含糖醇，基于活性剂或药物组合物的重量，糖醇可以以按重量计约：10-95％、10-75％、15-55％、20-75％、35-75％或40-75％，例如约：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的量存在。在一些情况下，颗粒包含pH调节剂，基于活性剂或药物组合物的重量，pH调节剂可以以按重量计约：10-20％、20-30％、5-25％、15-35％或5-40％，例如约：5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％的量存在。
在一些情况下，本文公开的颗粒或药物组合物可以包含pH调节剂。在一些情况下，pH调节剂可以选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、酒石酸、酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钙、酒石酸锂、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸锂、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠、磷酸锂、磷酸钾、磷酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、乳酸、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、乙酸、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、丙酸、硫酸、硫酸钠、硫酸钾、硼酸、硼酸钠、马来酸、马来酸锂、马来酸钠、马来酸钾、马来酸钙、琥珀酸、琥珀酸锂、琥珀酸钠、琥珀酸钾、琥珀酸钙、富马酸、谷氨酸、甲酸、苹果酸、盐酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、二异丙醇胺、氨溶液、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺葡甲胺(triethanoleamine meglumine)、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾及其任意组合。在一些情况下，本文公开的pH调节剂可以是乙酸；己二酸；硫酸铝铵；碳酸氢铵；碳酸铵；二碱式柠檬酸铵；一碱式柠檬酸铵；氢氧化铵；二碱式磷酸铵；一碱式磷酸铵；乙酸钙；酸式焦磷酸钙；碳酸钙；氯化钙；柠檬酸钙；富马酸钙；葡萄糖酸钙；氢氧化钙；乳酸钙；氧化钙；二碱式磷酸钙；一碱式磷酸钙；三碱式磷酸钙；硫酸钙；二氧化碳；柠檬酸；酒石；富马酸；葡萄糖酸；葡萄糖酸-δ-内酯；盐酸；乳酸；碳酸镁；柠檬酸镁；富马酸镁；氢氧化镁；氧化镁；磷酸镁；硫酸镁；苹果酸；硫酸锰；偏酒石酸；磷酸；酒石酸钾；硫酸铝钾；碳酸氢钾；碳酸钾；氯化钾；柠檬酸钾；富马酸钾；氢氧化钾；乳酸钾；二碱式磷酸钾；三碱式磷酸钾；硫酸钾；酒石酸钾；三聚磷酸钾；乙酸钠；酸式焦磷酸钠；酒石酸氢钠；磷酸铝钠；硫酸铝钠；碳酸氢钠；硫酸氢钠；碳酸钠；柠檬酸钠；富马酸钠；葡萄糖酸钠；六偏磷酸钠；氢氧化钠；乳酸钠；二碱式磷酸钠；一碱式磷酸钠；三碱式磷酸钠；六偏磷酸钾钠；酒石酸钾钠；三聚磷酸钾钠；四碱式焦磷酸钠；三聚磷酸钠；硫酸；亚硫酸；酒石酸；或其任何组合。
在一些情况下，缓冲剂可以选自磷酸纳、磷酸氢钠、无水磷酸二氢钠、结晶磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、乙酸钠、柠檬酸、柠檬酸酐、柠檬酸钠、谷氨酸钠、肌酐和磷酸盐缓冲盐水。
在一些情况下，组合物还可以包含流化剂。例如，流化剂可以是金属盐(例如，钙盐)或磷酸盐。在一些情况下，流化剂可以是磷酸钙盐，例如，三碱式磷酸钙。在一些情况下，三碱式磷酸钙可以为组合物总重量的约0.1％至约5.0％，例如为组合物总重量的约：0.1％-5％、0.1％-4％、0.1％-3％、0.1％-2％、0.1％-1％、0.1％-0.5％、0.5％-5％、0.5％-4％、0.5％-3％、0.5％-2％、0.5％-1％、1％-5％、1％-4％、1％-3％、1％-2％、2％-5％、2％-4％、2％-3％、3％-5％、3％-4％或4％-5％。在一些情况下，三碱式磷酸钙可以为组合物总重量的约0.5％至约1.0％。在一些情况下，三碱式磷酸钙可以为组合物总重量的约0.5％至约1.5％。在一些情况下，三碱式磷酸钙可以为组合物总重量的约0.8％。流化剂可以包括但不限于三碱式磷酸钙、含水二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、合成硅酸铝、硅酸钙、氧化钛、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、玉米淀粉、硅酸铝镁(magnesiummetasilicate aluminate)、无水磷酸氢钙、合成水滑石和偏硅铝酸镁。在一些情况下，流化剂可以是三碱式磷酸钙。在一些情况下，三碱式磷酸钙占组合物总重量的约0.5-1.0％。在治疗偏头痛的方法的特定情况下，三碱式磷酸钙占组合物总重量的约0.8％。
在一些情况下，赋形剂可以具有约100μm或更小的平均粒度，例如，约95μm、90μm、85μm、80μm、75μm、70μm、65μm、60μm、55μm、50μm、45μm、40μm、35μm、30μm、25μm、20μm、15μm、10μm、5μm或更小的平均粒度。在一些情况下，本文组合物可以包含具有约30μm或更小的平均粒径的第一赋形剂和具有约30至约100μm的平均粒径的第二赋形剂。在一些情况下，第一赋形剂可以具有约30μm或更小的平均粒径，例如，约30-25μm、30-20μm、30-15μm、30-10μm、30-5μm、25-20μm、25-15μm、25-10μm、25-5μm、20-15μm、20-10μm、20-5μm、15-10μm、15-5μm或10-5μm的平均粒径。在一些情况下，第一赋形剂可以具有约15-30μm的平均粒径。在一些情况下，第一赋形剂可以具有约18-20μm的平均粒径。在一些情况下，第一赋形剂可以具有约20μm的平均粒径。在一些情况下，第二赋形剂可以具有约30至约100μm的平均粒径，例如，约30-90μm、30-80μm、30-70μm、30-60μm、30-50μm、30-40μm、40-90μm、40-80μm、40-70μm、40-60μm、40-50μm、50-90μm、50-80μm、50-70μm、50-60μm、60-90μm、60-80μm、60-70μm、70-90μm、70-80μm或80-90μm的平均粒径。在一些情况下，第二赋形剂可以具有约45-65μm的平均粒径。在一些情况下，第二赋形剂可以具有约45-55μm的平均粒径。在一些情况下，第二赋形剂可以具有约50-55μm的平均粒径。在一些情况下，第二赋形剂可以具有约50μm的平均粒径。在一些情况下，第一赋形剂可以具有约15至约30μm的平均粒径并且第二赋形剂可以具有约45至约65μm的平均粒径。在一些情况下，第一赋形剂可以具有约20μm的平均粒径并且第二赋形剂可以具有约50至约55μm的平均粒径。在一些情况下，第一赋形剂可以具有约20μm的平均粒径并且第二赋形剂可以具有约50μm的平均粒径。在一些情况下，赋形剂可以基本上不含平均粒径为约31至约44μm的颗粒。在一些情况下，赋形剂可以基本上不含平均粒径为约31至约49μm的颗粒。在一些情况下，基本上不含某一平均粒径的颗粒是指所有颗粒中的小于15％、10％、5％或2％落入给定范围。
在一些情况下，一种或多种赋形剂(例如，微晶纤维素、HPMC、甘露糖醇、TCP)可以占组合物总重量的至少约5％，例如，占组合物总重量的至少约：5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％。在一些情况下，赋形剂可以占组合物总重量的约15％至约99％，例如，占组合物总重量的约：15％-99％、20％-99％、30％-99％、40-99％、50-99％、60-99％、70-99％、80-99％、90-99％、15％-90％、20％-90％、30％-90％、40-90％、50-90％、60-90％、70-90％、80-90％、15％-80％、20％-80％、30％-80％、40-80％、50-80％、60-80％、70-80％、15％-70％、20％-70％、30％-70％、40-70％、50-70％、60-70％、15％-60％、20％-60％、30％-60％、40-60％、50-60％、15％-50％、20％-50％、30％-50％、40-50％、15％-40％、20％-40％、30％-40％、15％-30％、20％-30％或15-20％。在一些情况下，第一赋形剂占组合物总重量的约10至约90％，例如，占组合物总重量的约：10％-90％、15％-90％、20％-90％、30％-90％、40-90％、50-90％、60-90％、70-90％、80-90％、10％-80％、15％-80％、20％-80％、30％-80％、40-80％、50-80％、60-80％、70-80％、10％-70％、15％-70％、20％-70％、30％-70％、40-70％、50-70％、60-70％、10％-60％、15％-60％、20％-60％、30％-60％、40-60％、50-60％、10％-50％、15％-50％、20％-50％、30％-50％、40-50％、10％-40％、15％-40％、20％-40％、30％-40％、10％-30％、15％-30％、20％-30％、10％-20％、15-20％或10％-15％。在一些情况下，第一赋形剂占组合物总重量的约70％至约90％。在一些情况下，第一赋形剂占组合物总重量的约70％至约90％。在一些情况下，第二赋形剂占组合物总重量的约5％至约15％，例如，占组合物总重量的约5％-15％、5％-10％或10％-15％。在一些情况下，第二赋形剂占组合物总重量的约10％。在一些情况下，例如，第一赋形剂占组合物总重量的约8％至约90％，并且第二赋形剂占组合物总重量的约10％。在一些情况下，第一赋形剂可以为组合物总重量的约5％至约90％，并且第二赋形剂可以为组合物总重量的约10％。
在关于本文提供的组合物的微晶纤维素组分的一些情况下，通常，可接受的微晶纤维素可以包括通过以下方法获得的微晶纤维素：通过酸水解和碱水解中的一种或两种方式将诸如纸浆的纤维素材料分解，然后纯化水解产物，并在干燥之前、期间或之后将其粉碎或研磨。在一些情况下，例如，通过适当的加工，例如通过根据需要使用高速旋转冲击磨机或空气磨碎机进行精细研磨和尺寸分选，可以获得具有选定平均粒径的微晶纤维素。在一些情况下，用作本文提供的组合物的微纤维素的一部分的微晶纤维素组分可以包括可以以下商品名获得的产品：
Figure BDA0003206981840000531
PH-F20JP(例如，平均粒度为约20-23微米，堆积密度为约0.23g/cm3，休止角不小于60度)、
Figure BDA0003206981840000532
PH-301(例如，平均粒度为约50微米，堆积密度为约0.41g/cm3，休止角为约41度)、
Figure BDA0003206981840000533
PH-101(例如，平均粒度为约50微米，堆积密度为约0.29g/cm3，休止角为约45度)，
Figure BDA0003206981840000534
PH-102(例如，平均粒度为约90微米，堆积密度为约0.3g/cm3，休止角为约42度)以及
Figure BDA0003206981840000535
PH-302(可获自Asahi KaseiCorporation，例如，平均粒度为约90微米，堆积密度为约0.43g/cm3，休止角为约38度)和
Figure BDA0003206981840000536
PH-105(例如，平均粒度为约20微米，堆积密度为约0.20-0.30g/cm3)、
Figure BDA0003206981840000537
PH-101(例如，平均粒度为约50微米，堆积密度为约0.26-0.31g/cm3)、
Figure BDA0003206981840000538
PH-102(例如，平均粒度为约100微米，堆积密度为约0.28-0.33g/cm3)、
Figure BDA0003206981840000539
PH-301(例如，平均粒度为约50微米，堆积密度为约0.34-0.45g/cm3)和
Figure BDA00032069818400005310
PH-302(可获自FMC BiopolymerCorporation，例如，平均粒度为约100微米，堆积密度为约0.35-0.46g/cm3)。在一些情况下，可以与本文提供的方法和组合物结合使用的组合物可以包括
Figure BDA00032069818400005311
PH-F20JP和
Figure BDA00032069818400005312
PH-301。
在一些情况下，可以使用标准技术(例如，通过激光衍射粒度分布分析仪或通过分选方法)来确定平均粒径(例如，本文所述组合物的微晶部分的平均粒径)。在一些情况下，平均粒径是指将颗粒分成相等数量的两组的直径：具有较大直径的组和具有较小直径的组。在一些情况下，使用激光衍射粒度分布分析仪确定的平均粒径对应于确定的累积粒度分布曲线中的50％体积。在一些情况下，可以例如通过分选方法确定对应于累积粒度分布曲线上的50％(W/W)的平均粒径，通过在适当的时间内(例如，10分钟)在电磁振动筛选器上分选适量的待评估颗粒，使用标准筛并称量每个筛上剩余的样品，可以得到该累积粒度分布曲线。
在一些情况下，组合物的微晶纤维素组分包括具有约30μm或更小的平均粒径的第一微晶纤维素部分，以及具有约30-100μm的平均粒径的第二微晶纤维素部分。在一些情况下，第一微晶纤维素部分可以具有约15-30μm的平均粒径。在一些情况下，第一微晶纤维素部分可以具有约18-20μm的平均粒径。在一些情况下，第一微晶纤维素部分可以具有约20μm的平均粒径。在一些情况下，第二微晶纤维素部分可以具有约45-65μm的平均粒径。在一些情况下，第二微晶纤维素部分可以具有约45-55μm的平均粒径。在一些情况下，第二微晶纤维素部分可以具有约50-55μm的平均粒径。在一些情况下，第二微晶纤维素部分可以具有约50μm的平均粒径。在一些情况下，第一微晶纤维素部分可以具有约20μm的平均粒径，并且第二微晶纤维素部分可以具有约50μm的平均粒径。在一些情况下，第一微晶纤维素部分可以具有约30μm或更小的平均粒径，例如，约15-30μm、约18-20μm或约20μm的平均粒径，并且第二微晶纤维素部分可以具有约45-65μm、约45-55μm、约50-55μm或约50μm的平均粒径。
在一些情况下，组合物的微晶纤维素组分占组合物总重量的约10至约99％，例如，约15至约99％。在一些情况下，组合物的微晶纤维素组分占组合物总重量的约53至约99％、约76至约99％、约76至约97％、约90至约97％或约90至约95％。在一些情况下，组合物的微晶纤维素组分占约10至约98％、约18至约98％、约18至约91％、约67至约91％或约67至约83％。在一些情况下，组合物的微晶纤维素组分占组合物总重量的约53％、约76％、约90％、约95％、约97％或约99％。在一些情况下，组合物的微晶纤维素组分占组合物总重量的约10％、约18％、约66％、约83％、约91％或约98％。在一些情况下，第一微晶纤维素部分占组合物总重量的约3.0至约90％，例如，约8.0至约90％，并且第二微晶纤维素部分占组合物总重量的约10％。在一些情况下，第一微晶纤维素部分占组合物总重量的约43至约89％、约66至约89％、约66至约87％、约80至约87％或约80至约85％，并且第二微晶纤维素部分占组合物总重量的约10％。在一些情况下，组合物的微晶纤维素组分占约1至约88％、约8至约88％、约8至约81％、约57至约81％或约57至约83％，并且第二微晶纤维素部分占组合物总重量的约10％。在一些情况下，组合物的微晶纤维素组分占组合物总重量的约43％、约66％、约80％、约85％、约87％或约89％，并且第二微晶纤维素部分占组合物总重量的约10％。在一些情况下，组合物的微晶纤维素组分占组合物总重量的约1％、约8％、约57％、约73％、约81％或约88％，并且第二微晶纤维素部分占组合物总重量的约10％。
在一些情况下，关于三碱式磷酸钙(也称为羟基磷灰石)，任何药学上可接受的三碱式磷酸钙均可与本文提供的方法和组合物结合使用。在一些情况下，所利用的三碱式磷酸钙可以具有约10-100μm，例如，约10-75μm、约10-50μm、约10-30μm或约10μm的平均粒径。在一些情况下，本文提供的组合物中不低于90％的三碱式磷酸钙颗粒具有小于150μm的直径，并且组合物中不超过5％的颗粒具有小于10μm的直径。在一些情况下，本文提供的组合物中三碱式磷酸钙颗粒的整体平均粒度可以包括约15至约30μm、约18至约25μm、约18至约20μm或约20μm。
在一些情况下，大于或等于约90％的三碱式磷酸钙颗粒具有小于150μm的直径。在一些情况下，三碱式磷酸钙颗粒的整体平均粒度可以包括约15至约30μm、约18至约25μm、约18至约20μm，或约20μm。在一些情况下，小于或等于约5％的三碱式磷酸钙颗粒具有小于10μm的直径。在一些情况下，对于三碱式磷酸钙颗粒，大于或等于约90％的颗粒可以包括小于150μm的直径；并且整体平均粒度可以为约15至约30μm、约18至约25μm、约18至约20μm，或约20μm；并且小于或等于约5％的颗粒具有小于10μm的直径。
在一些情况下，三碱式磷酸钙占组合物总重量的至少：约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、2.0％，例如，0.5-1.0％。在治疗包括偏头痛在内的头痛的方法的一些特定情况下，三碱式磷酸钙占组合物总重量的约0.8％。
剂量
在一些情况下，所施用组合物的总剂量可以为至少约0.1mg，例如，至少约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在一些情况下，所施用组合物的总剂量可以为约0.1至约50mg，例如，约0.1-50.0mg、约0.1-25.0mg、约0.1-20.0mg、约0.1-15.0mg、约0.1-10.0mg、约0.1-5.0mg、约0.1-2.0mg、约0.1-1.0mg、约0.1-0.5mg、约0.2-50.0mg、约0.2-25.0mg、约0.2-20.0mg、约0.2-15.0mg、约0.2-10.0mg、约0.2-5.0mg、约0.2-2.0mg、约0.2-1.0mg、约0.2-0.5mg、约0.5-55.0mg、0.5-25.0mg、约0.5-20.0mg、约0.5-15.0mg、约0.5-10.0mg、约0.5-5.0mg、约0.5-2.0mg、约0.5-1.0mg、约1.0-25.0mg、约1.0-50.0mg、约1.0-20.0mg、约1.0-15.0mg、约1.0-10.0mg、约1.0-5.0mg、约1.0-2.0mg、约2.0-50.0mg、约2.0-25.0mg、约2.0-20.0mg、约2.0-15.0mg、约2.0-10.0mg、约2.0-5.0mg、约5.0-25.0mg、约5.0-20.0mg、约5.0-15.0mg、约5.0-10.0mg、约10.0-50.0mg、约0.5-25.0mg、约10.0-20.0mg、约10.0-15.0mg、约15.0-25.0mg、约15.0-20.0mg、约20-40mg或约25-35mg。在一些情况下，例如，所施用组合物的总剂量可以为约25-35mg。
在一些情况下，组合物包含以至少约0.1mg，例如，至少约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或约10mg施用的活性剂总剂量。在一些情况下，组合物可以包含以约0.1至约10.0mg，例如，约0.1-10.0mg、约0.1-9.0mg、约0.1-8.0mg、约0.1-7.0mg、约0.1-6.0mg、约0.1-5.0mg、约0.1-4.0mg、约0.1-3.0mg、约0.1-2.0mg、约0.1-1.0mg、约0.1-0.5mg、约0.2-10.0mg、约0.2-9.0mg、约0.2-8.0mg、约0.2-7.0mg、约0.2-6.0mg、约0.2-5.0mg、约0.2-4.0mg、约0.2-3.0mg、约0.2-2.0mg、约0.2-1.0mg、约0.2-0.5mg、约0.5-10.0mg、约0.5-9.0mg、约0.5-8.0mg、约0.5-7.0mg、约0.5-6.0mg、约0.5-5.0mg、约0.5-4.0mg、约0.5-3.0mg、约0.5-2.0mg、约0.5-1.0mg、约1.0-10.0mg、约1.0-5.0mg、约1.0-4.0mg、约1.0-3.0mg、约1.0-2.0mg、约2.0-10.0mg、约2.0-9.0mg、约2.0-8.0mg、约2.0-7.0mg、约2.0-6.0mg、约2.0-5.0mg、约2.0-4.0mg、约2.0-3.0mg、约5.0-10.0mg、约5.0-9.0mg、约5.0-8.0mg、约5.0-7.0mg、约5.0-6.0mg、约6.0-10.0mg、约6.0-9.0mg、约6.0-8.0mg、约6.0-7.0mg、约7.0-10.0mg、约7.0-9.0mg、约7.0-8.0mg、约8.0-10.0mg、约8.0-9.0mg或约9.0-10.0mg施用的活性剂总剂量。在一些情况下，例如，所施用的总剂量可以包括约0.5mg。在一些情况下，所施用的总剂量可以包括约0.1-5mg。在一些情况下，所施用的总量可以包括约0.5-5mg。在一些情况下，所施用的总量可以包括约0.5-3mg。在一些情况下，所施用的总量可以包括约1-2mg。
组合物的制备方法
在一些情况下，本公开内容提供了用于制备本文组合物的方法，包括混合、研磨、造粒、喷雾干燥、冷冻干燥和/或熔融挤出。
在一些情况下，本公开内容提供了制备鼻内药物组合物的方法，包括喷雾干燥/冷冻干燥/熔融挤出活性剂以及选自增稠剂、载体、pH调节剂、糖醇及其任意组合中的至少一种，以产生颗粒，其中：该颗粒可以包含活性剂；如通过X射线衍射所测定的，颗粒中按重量计至少约20％的活性剂可以是无定形的。在一些情况下，在喷雾干燥之前可以将本文公开的活性剂悬浮在甲醇中。在一些情况下，颗粒可以包含活性剂和增稠剂。在一些情况下，颗粒可以包含活性剂和载体。在一些情况下，颗粒包含活性剂、载体和增稠剂。在一些情况下，方法还包括将颗粒与另外量的载体混合。在一些情况下，该方法还包括将颗粒与另外的载体、另外的增稠剂或其任何组合混合。在一些情况下，该颗粒可以包含活性剂并且不含增稠剂、载体或其组合。在一些情况下，可以在约6.8至约7.4的pH下测量溶解度。在一些情况下，该颗粒可以包含在37±0.5℃下能够至少部分不溶于水的载体。在一些情况下，可以在约6.8至约7.4的pH下测量水不溶性。在一些情况下，该颗粒还包含增稠剂，并且其中载体可以具有比增稠剂更低的水溶性。在一些情况下，该颗粒包含能够至少部分粘附于粘液的载体。在一些情况下，该颗粒包含载体，该载体包括寡糖、多糖或其任何组合。在一些情况下，该载体可以包括微晶纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、淀粉、壳聚糖、β-环糊精或其任何组合。在一些情况下，如通过激光衍射所测量的，该颗粒可以包括约15至约100μm的平均粒度。在一些情况下，如通过激光衍射所测量的，该载体可以包括约20至约50μm的平均粒度。在一些情况下，该颗粒可以包含在37±0.5℃下能够至少部分溶于水的增稠剂。在一些情况下，可以在约6.8至约7.4的pH下测量水溶性。在一些情况下，该颗粒还可以包含载体，并且其中增稠剂可以具有比载体更高的水溶性。在一些情况下，该颗粒可以包含与活性剂结合的增稠剂。在一些情况下，该颗粒还可以包含载体，并且其中增稠剂与活性剂和载体结合。在一些情况下，颗粒可以包含增稠剂，该增稠剂可以包括多糖。在一些情况下，增稠剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMC醋酸琥珀酸酯、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄芪胶、淀粉、卡波姆、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或其任何组合。在一些情况下，该颗粒包含增稠剂，并且可以包括约10至约50μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒可以包括约15μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒包含增稠剂和载体，并且具有约10至约50μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒具有约20μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。
在一些情况下，本文提供了用于产生组合物的方法，包括将活性剂任选地与水不溶性多糖粘膜粘附性载体(例如，MCC)、糖醇(诸如甘露糖醇)和/或水溶性多糖增粘剂(例如，HPMC)一起喷雾干燥/冷冻干燥/熔融挤出。在一些情况下，可以通过研磨、蒸发、喷涂或冷冻干燥来生产活性剂。在一些情况下，该制备方法还包括将活性剂与另外的粘膜粘附性载体(例如，MCC)和/或流化剂(例如，三碱式磷酸钙)物理混合。在一些情况下，本文提供了制备具有活性剂和粘膜粘附性载体(例如，MCC)而没有增粘剂(例如，HPMC)的喷雾干燥颗粒(SDRP)的方法。在一些情况下，本文提供了制备具有活性剂和增粘剂(例如，HPMC)而没有粘膜粘附性载体(例如，MCC)的喷雾干燥颗粒(SDRP)的方法。在一些情况下，本文提供了制备仅具有活性剂而没有粘膜粘附性载体(例如，MCC)或增粘剂(例如，HPMC)的喷雾干燥颗粒(SDRP)的方法。
在一些情况下，可以使用标准技术制备本文所述的组合物。在一些情况下，例如，可以在施加剪切力(例如，通过高剪切混合器/搅拌器)的同时将组合物的组分混合。备选地，例如，可以使用例如研钵或V型搅拌器将组合物的组分均匀混合。
在一些情况下，可以在施用之前将本文提供的组合物装入胶囊。例如，可以以单位剂型将本文提供的组合物装入胶囊。在一些情况下，在施用之前可以将胶囊化的组合物从胶囊中释放出来。在一些情况下，在施用时可以将组合物从胶囊中释放出来。在一些情况下，例如，可以利用设计成接收并递送可被胶囊化的组合物的装置鼻内施用组合物。在一些情况下，胶囊的填充重量包括适当过量的组合物，使得在考虑到所利用的选定施用装置的情况下可以施用期望的剂量。
装置
本文还提供了用于鼻内递送的装置。鼻内递送装置可用于向需要治疗或预防的受试者施用组合物。组合物的递送可由医学专业人员和/或需要治疗或预防的受试者(例如，人类受试者)进行。如本文所述，装置可以预先装载有单次剂量的组合物。在一些情况下，装置可以是一次性装置。在一些情况下，装置可以是预填装的，或者在给药前无需填装使用。本文还公开了用于治疗或预防病况或疾病(例如，偏头痛)的方法，包括致动包含本文公开的组合物的装置。在一些情况下，施用组合物需要少于约20、15、10、5、4、3、2、1、0.5或0.25分钟以递送有效剂量的活性剂。在一些情况下，方法任选地包括目测检查储器中剩余的组合物的量并重复方法(例如，重复1-2次以上)直到可以递送足够的剂量。在一些情况下，装置可以是US
2019/0091424、US 2011/0045088或WO 2012/105236中所描述的一个装置，每个申请均通过引用并入本文，这些申请披露了可用于向灵长类动物(例如，人类)鼻内施用制剂的装置。在一些情况下，用于施用本文公开的组合物的装置可以是Fit-lizerTM(SNBL,LTD)鼻内分散器装置。
在一些情况下，所述药物组合物可以被提供在被配置用于对所述人类受试者进行所述施用的装置中。在一些情况下，所述装置可以不需要填装或者可以为预填装装置。在一些情况下，在所述装置中容纳所述药物组合物的储器可以不含金属或玻璃。在一些情况下，所述装置可以不含金属或玻璃。在一些情况下，所述施用需要少于约15、10、5、4、3、2、1、0.5或0.25分钟以递送有效剂量的所述活性剂。在一些情况下，所述药物组合物可以为单次单位剂量。在一些情况下，所述装置可用一只手致动。在一些情况下，在致动所述装置之前，可以将所述装置在约20℃至约25℃以及约60％的相对湿度下储存约十二个月或更短时间。在一些情况下，装置可适于在手动气泵致动一次、两次或三次后将至少约85％(例如，约90％、95％、98％或100％)的组合物递送到受试者的鼻孔中，例如，单次喷挤递送约90-95％或更多。在一些情况下，在手动气泵致动一次、两次或三次后可将至少约90％的组合物递送到受试者的鼻孔中。
在一些情况下，本文所述的装置可以包括至少四个部件，例如，喷嘴、固定器、提升阀和泵。在一些情况下，可将组合物引入装置的喷嘴中，该喷嘴可用作储器。在一些情况下，喷嘴可以与泵耦合。在一些情况下，本文所述的装置可以提供组合物的完全递送，并且在装置致动后装置中剩余的组合物最少。在某些情况下，提升阀可适用于在装置致动时调节从泵到喷嘴的气流。在一些情况下，提升阀可适于防止组合物从装置上游的储器移动到装置的泵中。在一些情况下，提升阀可以包括狭缝(渠道或凹槽)，其可用于在储器中产生涡流以实现组合物的有效递送。在一些情况下，提升阀中的凹槽可以被定位成允许储器中的层流空气流动。在一些情况下，提升阀中的凹槽可以被定位成在泵致动时在储器中产生旋转气流。
在一些情况下，本公开内容提供了使用装置施用本文公开的组合物，该装置可以包括：具有安置在喷嘴内的储器的喷嘴、至少部分地安装在储器中的提升阀、中空的并用于固定提升阀的固定器以及手动气泵(例如，可操作地连接至喷嘴的上游端和固定器的下游端)，其中提升阀可以与固定器具有一个或多个接触点。在一些情况下，一个或多个接触点是一个或多个内肋。在一些情况下，固定器可以具有基于固定器上游端的内圆周凹槽。在一些情况下，固定器的圆周凹槽的边缘可以与提升阀的一个或多个接触点接触。在一些情况下，固定器固定提升阀。在一些情况下，当装置致动时，来自泵的一部分空气沿着圆周凹槽流入固定器并穿过固定器的表面凹槽以在储器中产生涡流。在一些情况下，固定器的一个或多个进气孔允许在装置致动后外部空气进入泵。在一些情况下，储器容纳组合物。在一些情况下，装置可适于在手动气泵致动一次、两次或三次后将至少约85％(例如，约90％、95％、98％或100％)的组合物递送到受试者的鼻孔中，例如，单次喷挤递送约90-95％或更多。在一些情况下，在手动气泵致动一次、两次或三次后可将至少约90％的组合物递送到受试者的鼻孔中。在一些情况下，组合物可以以约1至约30mg的量存在。在一些情况下，组合物可以以约20mg的量存在。在一些情况下，喷嘴还包括位于喷嘴下游端的易碎拉片。在一些情况下，装置可以是一次性装置。在一些情况下，提升阀还包括锥形顶部部分。在一些情况下，锥形顶部部分可以连接至第一搁板，第一搁板可以连接至第一圆柱形部分。在一些情况下，第一圆柱形部分可以连接至第二搁板，第二搁板可以连接至第二圆柱形部分。在一些情况下，提升阀可以具有一个或多个表面凹槽。在一些情况下，提升阀可以具有约3至约20个表面凹槽，例如约8个表面凹槽。在一些情况下，当装置致动时，一个或多个表面凹槽在储器中产生涡流。在一些情况下，一个或多个表面凹槽存在于第二搁板上。在一些情况下，提升阀可以具有约2至约10个内肋。在一些情况下，提升阀可以具有约3个内肋。在一些情况下，提升阀可以至少部分位于储器内部。在一些情况下，提升阀可以至少部分位于手动气泵内部。在一些情况下，提升阀包含空腔。在一些情况下，装置的体积可以小于约100cm3。在一些情况下，装置的体积可以小于约50cm3。在一些情况下，装置的体积可以为约30cm3。在一些情况下，装置可以具有小于约20克的质量。在一些情况下，装置可以具有小于约10克的质量。在一些情况下，装置可以具有约6-7克的质量。在一些情况下，储器可以具有小于约10mm的内径。在一些情况下，储器可以具有约8至约9mm的外径。在一些情况下，储器的外径可以为约8.7至约8.9mm。在一些情况下，储器的上游端可以具有适于接触提升阀的光滑表面。在一些情况下，提升阀可以具有约7至约8mm，例如约7.7至约7.9mm的外径。在一些情况下，手动气泵的开口可以比提升阀的外径更宽。在一些情况下，固定器包含可以比手动气泵的开口更宽的外圆周边缘。在一些情况下，固定器可以有两个进气孔。在一些情况下，一个或多个进气孔为约0.2-0.4mm宽。在一些情况下，固定器可以至少部分装配于手动气泵内部。在一些情况下，装配到喷嘴中的提升阀的一部分平行于上游至下游轴线的长度可为约5mm至约6mm，例如约5.7mm至约5.9mm。在一些情况下，喷嘴的平行于上游至下游轴线的长度可为约5mm至约40mm。在一些情况下，装置的喷嘴包括透明、淡色或半透明材料。
使用方法
在一些情况下，本文公开的药物组合物的施用途径包括鼻、肺、颊或舌下施用。在一些情况下，使用本文公开的装置向有需要的受试者鼻内递送组合物的方法包括将装置的喷嘴至少部分地定位到受试者的鼻孔中并致动手动气泵，其中喷嘴包含组合物。在一些情况下，该方法治疗受试者的疾病或病况，例如头痛，诸如偏头痛。在一些情况下，组合物包含本文公开的活性剂，例如二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，疾病或病况可以包括疼痛、激素失调、头痛、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、应激、焦虑、恶心、呕吐、攻击行为、疼痛、神经性疼痛、失眠、失眠症、不宁腿综合征、抑郁症或其任何组合。在一些情况下，疾病或病况可以包括头痛。在一些情况下，头痛可以包括偏头痛、丛集性头痛、连续性偏侧颅痛、慢性头痛、紧张性头痛、慢性紧张性头痛或其任何组合。在一些情况下，头痛可以是偏头痛。在一些情况下，头痛可以包括丛集性偏头痛、丛集性头痛、创伤后头痛、偏瘫型偏头痛、基底型偏头痛、发作性偏头痛、慢性偏头痛、顽固性偏头痛、偏头痛发作(任选地在开始发作后至少1-3小时(例如，2小时)开始治疗的偏头痛发作)、在最早的先兆征或症状时开始治疗时的偏头痛发作、小儿偏头痛、持续性偏头痛、慢性每日头痛、伴有异常性疼痛的偏头痛发作、月经相关偏头痛、月经性偏头痛、觉醒时偏头痛或快速发作的偏头痛。在一些情况下，头痛可以是有先兆的偏头痛。在一些情况下，头痛可以是无先兆的偏头痛。在一些情况下，头痛可以为中度到重度。在一些情况下，头痛可以是急性的。在一些情况下，可以施用药物组合物至少一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、一个月或一年。在一些情况下，药物组合物的施用可以每天施用1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次或8次。在一些情况下，药物组合物可以为单次单位剂量。在一些情况下，药物组合物可以为约5mg至约50mg的单位剂量。在一些情况下，药物组合物的单位剂量包含约0.5mg至约25mg的活性剂。在一些情况下，受试者可以是灵长类动物。在一些情况下，受试者可以是人类。在一些情况下，受试者可以是猴。
在一些情况下，本文公开的施用可以是鼻内施用。在一些情况下，所述人类受试者在所述施用后约2小时或约1小时内开始经历偏头痛症状(例如，疼痛、畏光、惧声、恶心或其任何组合)的缓解。在一些情况下，所述人类受试者在所述施用后约45、30或15分钟内经历所述缓解。在一些情况下，所述人类受试者在所述施用后经历所述缓解持续2至24小时。在一些情况下，所述方法治疗或预防头痛。在一些情况下，可以在施用第一剂量后约每24小时或约每1-12小时，例如2-8小时或2-24小时(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22或23小时)重复第二剂量或更多剂量的所述施用。在一些情况下，可以在约每2小时、每2-6小时、每2-3小时、每2-4小时或每4-6小时重复所述施用。在一些情况下，可以在1、2、3、4或5天的时间段重复所述施用。在一些情况下，所述施用可以仅重复1、2或3次，即，总共分别2、3或4剂量(向同一鼻孔，或向不同/交替的鼻孔，例如第一剂量向一个鼻孔，然后1、2、3或4小时后，第二剂量向另一鼻孔以治疗偏头痛)。
在一些情况下，本文公开的施用包括在两个或更多个装置(例如，预填充装置，或2、3或4个装置)中将两剂量或更多剂量(例如，2、3或4剂量)药物组合物递送至同一人类受试者。在一些情况下，向所述人类受试者的一个或两个鼻孔相继递送所述两剂量或更多剂量。在一些情况下，通过两个所述装置将两剂量的所述药物组合物递送至人类受试者，其中由第一装置向一个鼻孔递送第一剂量，然后由第二装置向另一鼻孔递送第二剂量。在一些情况下，所述递送相隔约1至约10秒(例如，相隔约2、3、4、5、6、7、8或9秒)，相隔约10至约60秒(例如，相隔约15、20、25、30、40或50秒)，相隔至少约30至约60秒，相隔约2至约10分钟(例如，相隔约3、4、5、6、7、8或9分钟)，相隔不超过1-14分钟(例如，相隔不超过2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13分钟)，相隔最高达24小时或相隔至少约：0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22或24小时，或其任何组合。在一些情况下，所述递送用于治疗丛集性头痛。在一些情况下，向所述人类受试者的两个鼻孔同时递送所述两剂量。在一些情况下，所述装置中的每一个可以预填充有单次剂量单位的所述药物组合物。在一些情况下，所述药物组合物包含二氢麦角胺或其药学上可接受的盐，例如二氢麦角胺甲磺酸盐。在一些情况下，所述二氢麦角胺甲磺酸盐可以以约3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7或7.5mg的量存在。
在一些情况下，所述方法还包括监测所述人类受试者的生命体征。在一些情况下，所述生命体征可以是血压、心率、体温、呼吸率、氧饱和度或心电图中的至少一项。在一些情况下，所述人类受试者执行所述监测。在一些情况下，所述监测包括使用电子装置，诸如智能电话或手表。在一些情况下，所述电子装置可以是便携式的。在一些情况下，所述电子装置可以是可穿戴的，例如手表。
在一些情况下，本文提供了治疗包括疼痛、头痛或激素失调在内的疾病或病况的方法，包括鼻内(例如，通过鼻腔)施用包含活性剂的组合物。在一些情况下，其他可能的粘膜施用途径包括结膜施用、颊施用和舌下施用。在一些情况下，颊和舌下施用具有用户友好和非侵入性的优点，并且可以自行施用。在一些情况下，口服的另一种备选途径可以包括通过患者的皮肤经皮递送活性剂。在一些情况下，施用的另一种形式可以包括皮内注射(施用至真皮)和皮下注射(施用至皮肤下方的脂肪层)。在一些情况下，组合物包含活性剂、平均粒径约100μm或更小的微晶纤维素以及任选地三碱式磷酸钙。在一些情况下，组合物包含活性剂、平均粒径为约50-55μm(例如，约50μm)的微晶纤维素部分(占组合物总重量的约10％)、平均粒径为约20μm的微晶纤维素部分(占组合物总重量的约3至约90％，例如，约8至约90％)以及任选地流化剂。在一些情况下，用作方法的一部分的组合物还可以包含本文公开的活性剂，例如，咖啡因，例如，无水咖啡因。
与本文公开的方法一起使用的“治疗”是指被治疗的病症的至少一种症状的改善、减轻或消除。在一些情况下，治疗头痛或疼痛的方法改善、减轻或消除至少一种或多种症状。头痛(例如，丛集性头痛、慢性每日头痛或偏头痛)的症状可以包括疼痛。症状可以包括例如窦性头痛、鼻窦痛、鼻窦压力、鼻塞、流鼻涕、泪眼、恶心、呕吐、畏光、惧声、恐嗅(对气味的厌恶或过敏)、眩晕和/或异常性疼痛。可以例如通过如下的四点严重程度量表对一个或多个症状进行评估：0＝无症状；1＝轻度症状，不干扰正常的日常活动；2＝中度症状，对正常活动造成一定限制；3＝重度，导致无法进行正常的日常活动。备选地或另外地，可以通过四点功能性障碍量表对一种或多种症状(包括上面列出的四种)进行评估，该量表评估症状对患者日常活动能力的损害程度，如下所示：0＝完全没有受损；1＝轻度受损；2＝中度受损；3＝重度或完全受损。在一些情况下，头痛或疼痛在0至10量表上可以具有大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一个的严重程度。在一些情况下，可以根据4点严重程度量表(0＝无痛，1＝轻度，2＝中度，3＝重度)来测量头痛或疼痛(例如，与偏头痛相关的疼痛)的强度。在一些情况下，本文提出的治疗头痛(例如偏头痛)的方法在这样的4点严重程度量表上将头痛疼痛(例如，与偏头痛相关的疼痛)的严重程度降低至少一点。在一些情况下，所述人类受试者可以处于躺卧体位。在一些情况下，所述人类受试者可以处于仰卧体位。在一些情况下，所述人类受试者可以处于恢复体位。在一些情况下，所述人类受试者可以处于直立体位。
在一些情况下，为了治疗疾病或病况，向单个鼻孔或两个鼻孔中施用的组合物的总量可以为约：5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在一些情况下，可以向单个鼻孔中施用组合物的总量。在一些情况下，可以向每个鼻孔中施用组合物的总量的一部分。在一些情况下，可以向一个鼻孔中施用组合物的总量的大约一半，并向另一个鼻孔中施用剩余的一半。在一些情况下，所施用活性剂的总剂量可以为约0.5-6.0mg。在一些情况下，所施用活性剂的总剂量可以为约1.0-6.0mg。在一些情况下，所施用活性剂的总剂量可以为约2.0-4.0mg。在一些情况下，所施用活性剂的总剂量可以为约0.1mg、约0.5mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约3.0mg、约4.0mg、约5.0mg、约7.5mg或约10.0mg。在一些情况下，可以向单个鼻孔中施用总剂量。在一些情况下，可以向每个鼻孔中施用总剂量的一部分。在一些情况下，可以向一个鼻孔中施用总剂量的大约一半，并向另一个鼻孔中施用剩余的一半。
表1.组合物组分及其重量(近似“约”)。
Figure BDA0003206981840000671
Figure BDA0003206981840000681
Figure BDA0003206981840000691
实施例
实施例1-氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末制剂和装置组合
药物-装置组合产品由预填充到用于鼻内给药的一次性递送装置中的DHE甲磺酸盐粉末制剂组成。二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末制剂是组合的药物组成部分，二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内装置是组合的装置组成部分。
粉末制剂
使用约0.5至20mg的一种或多种微晶纤维素(MCC)、约1-15mg的一种或多种糖醇以及0.05-5mg的增稠剂制备粉末制剂。整个制剂不会太大块以用于舒适施用(例如<50mg)。从装置中递送的粒度足够大以使潜在的肺沉积最小化。
二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末制剂是二氢麦角胺甲磺酸盐、一种或多种糖醇和MCC的组合。
另外的粉末制剂以4.5mg二氢麦角胺甲磺酸盐(3.9mg二氢麦角胺)和6mg二氢麦角胺甲磺酸盐(5.2mg二氢麦角胺)的强度制成。
装置
二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末装置由空气驱动并手动致动。它们被设计用于鼻内递送粉末制剂，诸如二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末制剂。药物-装置组合产品可以包含预填充的单次单位剂量的二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末制剂。患者不需要填充装置，并且装置可以是一次性的。该装置的使用说明如图3所示。
合适装置的附图如图1A所示，5个部件：盖、喷嘴、提升阀、固定器和泵如图1B所示。粉末制剂容纳在位于喷嘴中的药物储器中。喷嘴上的拉片在给药前当即折断。患者将喷嘴插入一个鼻孔并挤压泵，迫使空气通过喷嘴并排出粉末制剂。
图2A图示了一次性鼻内递送装置的横截面视图。鼻内递送装置(100)可以包括空气源，其可以是柔性小瓶(102)。柔性小瓶可以用作手动气泵(104)。柔性小瓶可以包括流入口(未示出)和流出口(106)。任选地，柔性小瓶不需要包括流入口。柔性小瓶可以包括位于柔性小瓶顶部的喉部(108)，柔性小瓶的顶部具有比柔性小瓶(110)的底部更窄的直径。喉部(108)可以包含用于连接喷嘴(114)的外螺纹(112)。单向阀(116)可以位于柔性小瓶(102)的喉部(108)的表面上，并在装置未致动时(例如，当手动气泵未压缩时)阻塞流出口(106)。将单向阀(116)搁置在喉部(108)的表面上可以防止粉状治疗组合物(M)在装置未被致动时进入柔性小瓶(102)。单向阀(116)可以包括顶部部分(118)、第一圆柱形部分(120)、第一搁板(122)、第二圆柱形部分(124)和第二搁板(126)。第一搁板的表面可以具有一个或多个狭缝(128)。当压缩手动气泵(104)时，一个或多个狭缝(128)可以允许空气或气体从柔性小瓶(102)流到喷嘴(114)。
鼻内装置(100)还可以包括喷嘴(114)，该喷嘴(114)可以包括喷嘴管(130)，该喷嘴管(130)可以插入或部分插入受试者的鼻腔或鼻孔中。喷嘴(114)还可以包括喷嘴孔(132)、可移除或易碎的盖(134)和用于粉状治疗制剂的储器(138)。用于粉状治疗制剂的储器可以包含粉状治疗制剂(M)。喷嘴(114)可以包括基部(140)，该基部(140)可以包括用于连接至柔性小瓶(102)的喉部(108)的内螺纹(142)。喷嘴基部的内螺纹可以与小瓶喉部的外螺纹配合。
图2B图示了一次性鼻内递送装置的横截面视图。鼻内递送装置(900)可以包括空气源，其可以是柔性小瓶(902)。柔性小瓶可以用作手动气泵(904)。柔性小瓶可以包括流出口(906)并且当可移除或易碎的盖(934)尚未被移除时不包括流入口。流入口可包括喷嘴孔(932)，当可移除或易碎的盖(934)已被移除时，其可用作流入口。柔性小瓶可以包括位于柔性小瓶顶部的喉部(908)，柔性小瓶的顶部具有比柔性小瓶(910)的底部更窄的直径。喉部(908)可以包含用于连接喷嘴(914)的外螺纹(912)。单向阀(916)可以位于柔性小瓶(902)的喉部(908)的表面上，并在装置未致动时(例如，当手动气泵未压缩时)阻塞流出口(906)。将单向阀(916)搁置在喉部(908)的表面上可以防止粉状治疗组合物(M)在装置未被致动时进入柔性小瓶(902)。单向阀(916)可以包括内入口部分、阀腔(946)、顶部部分(918)、第一圆柱形部分(920)、第一搁板(922)、第二圆柱形部分(924)和第二搁板(926)。在一些情况下，顶部部分包括内入口部分。在一些情况下，该阀不包含顶部部分。第一搁板的表面可以具有一个或多个狭缝(928)。当压缩手动气泵(904)时，一个或多个狭缝(928)可以允许空气或气体从柔性小瓶(902)流到喷嘴(914)。鼻内装置(900)还可以包括喷嘴(914)，该喷嘴(914)可以包括喷嘴管(930)，该喷嘴管(930)可以插入或部分插入受试者的鼻腔或鼻孔中。喷嘴(914)还可以包括可移除或易碎的盖(934)、喷嘴孔(932)(当可移除或易碎的盖被移除时，其可以充当流入口)和用于粉状治疗制剂的储器(938)。用于粉状治疗制剂的储器可以包含粉状治疗制剂(M)。喷嘴(914)可以包括基部(940)，该基部(940)可以包括用于连接至柔性小瓶(902)的喉部(908)的内螺纹(942)。喷嘴基部的内螺纹可以与小瓶喉部的外螺纹配合。
图2C图示了可用于递送本文所述的药物组合物的另一鼻内喷雾器装置。装置(1)包括可变形体积(2)和流入口(3b)，其包括手动气泵(3)。装置(1)还包括阀组装件(5)，该阀组件(5)包括止回阀(11)(其包括流出口(3a)、阀盘(15)、弹簧(14)、流道(7)和提升阀(16)(其还包括偏转表面(17))。提升阀(16)安置在流道(7)和喉部(12)内，喉部(12)与扩散器(13)连通。阀组件还包括用于附接到喷嘴(6)的一个或多个接合孔(5a)。装置还包括喷嘴(6)，该喷嘴(6)包括喷嘴管(4)，该喷嘴管(4)适于插入或部分插入受试者的鼻腔或鼻孔中。喷嘴还包括限流器(21)、易碎的盖(22)和粉状制剂储器(23)。粉状药品储器包含粉状治疗制剂(M)。喷嘴(6)还包括用于附接到阀组件(5)的一个或多个棘轮(6a)。本文公开的装置可以具有用于施用容纳在其中的治疗组合物的任何合适的尺寸，例如，装置的高度可以为约1-6英寸，诸如约1英寸、约1.5英寸、约2英寸、约2.5英寸、约3英寸、约3.5英寸、约4英寸、约4.5英寸、约5英寸、约5.5英寸或约6英寸。装置的尺寸可以基于待递送的治疗组合物的量、易用性、便携性或制造方便性来选择。
实施例2-二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末的制备方法
方法1.DHE甲磺酸盐以结晶或无定形形式存在(1.5、3和6mg DHE甲磺酸盐强度)。制剂包含增稠剂(DHE的约20％至约25％w/w)。通过在研钵中研磨DHE甲磺酸盐、增稠剂、一种或多种糖醇和一种或多种微晶纤维素来制备DHE粉末制剂。增稠剂可以是羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。糖醇可以是海藻糖、半乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇或其任何组合。
方法2.DHE甲磺酸盐以结晶或无定形形式存在(1.5、3和6mg DHE甲磺酸盐强度)。制剂包含增稠剂(DHE的约20％至约25％w/w)。通过流化床造粒DHE甲磺酸盐、增稠剂、一种或多种糖醇和一种或多种微晶纤维素来制备DHE粉末制剂。增稠剂可以是羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。糖醇可以是海藻糖、半乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇或其任何组合。
方法3.DHE甲磺酸盐以结晶或无定形形式存在(1.5、3和6mg DHE甲磺酸盐强度)。MCC上存在薄的DHE涂层。制剂包含增稠剂(DHE的约10％至约15％w/w)。将DHE甲磺酸盐、增稠剂、一种或多种糖醇和一种或多种微晶纤维素(其中至少一种具有约23微米的平均粒度)添加到含羟基的化合物中以进行喷雾干燥过程，得到喷雾干燥的分散体。然后将喷雾干燥的分散体与MCC和一种或多种糖醇混合并掺合，得到DHE粉末制剂。增稠剂可以是羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或其任意组合。糖醇可以是海藻糖、半乳糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇或其任意组合。
方法4.DHE甲磺酸盐以结晶或无定形形式存在(1.5、3和6mg DHE甲磺酸盐强度)。制剂包含增稠剂(DHE的约5％至约25％w/w)。将DHE甲磺酸盐、增稠剂、一种或多种糖醇和一种或多种微晶纤维素在剧烈摇动下混合约10-60分钟，任选地在研钵中研磨，并通过筛网筛分，得到平均粒径小于100μm的DHE粉末制剂。增稠剂可以是羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。糖醇可以是海藻糖、半乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇或其任何组合。
实施例3-二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末的表征
使用本文的预填充一次性装置的体外递送表征表明，平均递送剂量为约96％，相对标准偏差为3.5％。空气动力学粒度分析显示，约1.3％递送剂量DHE颗粒的空气动力学粒度小于5μm。即使将致动速度降低至最佳值的约50％，粉末制剂也显示递送了大于约95％的目标量。
实施例4-制剂和装置的临床1期研究
进行随机、开放标签、2部分、3期的交叉研究，以评估单次剂量的二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末、二氢麦角胺甲磺酸盐肌肉注射剂和二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内喷雾在健康成人受试者中的药代动力学、生物利用度、剂量均衡性(dose proportionality)、安全性和耐受性。这是一项单中心、单次剂量、开放标签、2部分、3期交叉(在每个部分中)、药代动力学和安全性的研究。大约三十(30)名健康受试者(18至50岁)接受了研究药物治疗。在第1部分中，大约15名受试者在3期交叉设计中接受了三个递增剂量的二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末。为第2部分选择一种剂量强度的二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末，其中大约15名受试者以随机顺序接受了二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末、鼻内DHE喷雾剂和肌内DHE注射剂。治疗顺序如表2所示。研究的总持续时间大约4周。
表2.随机化时间表
Figure BDA0003206981840000741
治疗A＝1.5mg DHE甲磺酸盐鼻内粉末治疗B＝3.0mg DHE甲磺酸盐鼻内粉末治疗C＝6.0mg DHE甲磺酸盐鼻内粉末
治疗D＝1mg DHE肌内注射剂(
Figure BDA0003206981840000742
或通用的)
治疗E＝2mg DHE液体鼻内喷雾(
Figure BDA0003206981840000743
或通用的)
*在第1部分之后选择一种剂量强度(A或B或C)
筛选足够数量的志愿者以在研究中招募大约30名受试者。在给药后主动或被动退出研究的受试者不被替换。受试者是从整个社区的非机构化成员选择的。筛选期不超过28天。治疗和随访期大约为22天。
在每个治疗期，受试者在临床研究单位停留大约48小时。受试者在每个治疗期的给药前一天入院，并待在临床研究单位直到给药后大约24小时。在早晨的清淡标准化早餐后60分钟施用研究药物。在以下时间收集用于药代动力学分析的血液样品(括号中为允许的时间偏差)：
0(给药前)
5、10、15分钟(各±2分钟)，
30、45、60、90分钟(各±5分钟)，
2、4、6、8小时(各±10分钟)，
在每个治疗期给药后12、24、36和48小时(各±30分钟)。
在给药后大约4小时提供标准化午餐。在给药后大约9-10小时提供标准化晚餐，并在给药后大约12-13小时提供零食。每次连续研究药物施用之间有7(+1)天的最短洗脱期。洗脱期的持续时间是从前一期的研究药物施用时间到后一期的给药日测量的。在最后一个治疗期后7±2天进行安全随访。
进行研究的第1部分是为了选择二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末的剂量水平，以便在第2部分中进行进一步评估。该研究的次要目的是描述单次剂量施用1.5mg、3.0mg和6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末后二氢麦角胺的药代动力学，描述单次剂量施用1.5mg、3.0mg和6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末后8’羟基-二氢麦角胺(8’OH-DHE)的药代动力学，评估单次剂量1.5mg、3.0mg和6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末的安全性和耐受性。
4.1治疗组
第1部分，第1、2和3期：DHE和8’OH-DHE浓度-时间数据
在第1期和第2期，15名受试者接受单次鼻内吸入剂量的二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末。第1期的剂量水平为1.5mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末，并且所有受试者返回第2期，在第2期所有受试者均接受3.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末的剂量。在第3期，14名受试者接受单次鼻内吸入剂量的二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末，剂量为6.0mg。
4.2测量的参数
计划在给药前以及施用后0.083、0.167、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、8、12、24、36和48小时采集血样。使用
Figure BDA0003206981840000751
WinNonlin6.3版或更高版本使用标定采血时间进行血浆浓度-时间数据的分析，用于计算鼻内施用后的标准药代动力学(PK)参数。1.5mg和3.0mg剂量水平的浓度-时间数据在48小时内可用，并且6.0mg剂量的数据在24小时内可用。
4.3施用方案
鼻内粉末
施用方案如图3所示。建议用户在施用前通过充分擤鼻子来清洁他/她的鼻子。打开箔包装并从包装中取出递送装置。将保护盖从装置上移除。在用一只手握住装置的同时(例如，通过持握喷嘴的基部)，用另一只手握住拉片并前后弯曲以将其折断。尽量舒适地将喷嘴插入一个鼻孔，同时避免挤压泵。在通过鼻子吸气时，快速并完全地挤压泵(例如，在手指和拇指之间)，直到泵的两侧相互压入或手指接触。任选地将挤压步骤重复两次，总共向每个鼻孔内挤压三次。
液体鼻内喷雾
使用前需要组装药品小瓶和泵，例如，对于MIGRANAL。全剂量施用需要超过15分钟，例如，约20分钟。将拉片向后拉起以使盖子弯曲。整体地将盖子和金属密封件通过圆周运动完全移除。在小瓶保持直立的同时移除橡胶塞。然后将小瓶放在一边。将塑料盖从泵单元的底部移除。将喷雾泵插入小瓶并顺时针转动直至牢固固定。将盖子从喷雾单元移除。使用前，在远离任何人的脸持握小瓶的同时将鼻内喷雾器泵送四次。将喷雾单元插入每个鼻孔并每次喷雾一次。十五分钟后，再次对每个鼻孔进行喷雾并处理掉带有小瓶的鼻内喷雾泵。
肌内液体注射
用肥皂和水彻底清洗用户的手。检查药物的剂量。检查安瓿以查看安瓿的顶部是否有任何液体。如果有，则用手指轻弹，将所有液体都送到安瓿的底部。用一只手持握安瓿的底部。用另一只手用酒精擦拭物清洁安瓿的颈部。然后将酒精擦拭物靠在安瓿的颈部，并用拇指的压力将安瓿打破。皮下注射施用至患者的大腿中部，远高于膝盖。
4.4评估标准
药代动力学终点
1.浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞；AUC0-30分钟；AUC0-60分钟；AUC0-2小时；AUC0-24小时；AUC0-48小时)
2.观察到的最大血浆浓度(Cmax)
3.达到Cmax的时间(Tmax)
4.末端相半衰期(T1/2)
5.终端速率常数(kel)
6.外推残差面积((1-AUC0-t/AUC0-∞)*100)
安全性
在给药前和/或在给药后长达48小时内定期进行以下评估和测量：
1.体格检查
2.生命体征和体重
3.12导联ECG
4.血液学和生化分析的血液检查
5.尿液分析
6.不良事件(AE)
7.伴随药物的审查
8.使用问卷对鼻刺激进行主观评估，由受试者完成。
9.使用鼻腔和粘膜完整性的结构化检查对鼻刺激进行客观评估。
药代动力学
使用标准非房室分析计算DHE及其主要代谢物8’羟基-二氢麦角胺(8’OH-DHE)的以下药代动力学参数：
1.浓度-时间曲线下面积(部分AUCs、AUC0-∞和AUC0-t)
2.观察到的最大血浆浓度(Cmax)
3.达到Cmax的时间(Tmax)
4.末端相半衰期(T1/2)
5.终端速率常数(kel)
6.残差面积((1-AUC0-t/AUC0-∞)*100)
7.CL/F
8.Vz/F
9.代谢物/母体的AUC和Cmax的比率
在适当的情况下，通过治疗组和时间点描述性地总结血浆浓度和药代动力学参数。所有PK参数均使用实际给药后的采血时间计算。相对于基线值分别评估每个时间点。使用描述性统计[N、算术和几何均值、标准偏差(SD)、最小值、中值、最大值和变异系数(CV)]总结每个治疗组的PK参数。
研究变量为：
第1部分：
1.施用二氢麦角胺甲磺酸盐1.5mg、3.0mg和6.0mg鼻内粉末(治疗A、B和C)后DHE的药代动力学。
2.施用二氢麦角胺甲磺酸盐1.5mg、3.0mg和6.0mg鼻内粉末(治疗A、B和C)后8’OH-DHE的药代动力学。
3.通过比较从血浆DHE和8’-β-OH-DHE浓度曲线估计的AUC0-∞、AUC0-t和Cmax，使用幂模型确定二氢麦角胺甲磺酸盐1.5mg、3.0mg和6.0mg鼻内粉末(治疗A、B和C)的剂量均衡性。
4.在健康成人中施用二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末(治疗A、B和C)后DHE的安全性和耐受性。
第2部分：
1.施用选定剂量水平的二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末(A或B或C)后DHE的药代动力学。
2.施用1mg DHE肌内注射剂(治疗D)后DHE的药代动力学。
3.施用2mg Migranal鼻内液体喷雾(治疗E)后DHE的药代动力学。
4施用选定剂量水平的二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末(A或B或C)后8’OH-DHE的药代动力学。
5.施用1mg DHE肌内注射剂(治疗D)后8’OH-DHE的药代动力学。
6.施用2mg Migranal鼻内液体喷雾(治疗E)后8’OH-DHE的药代动力学。
通过将二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的剂量调整DHE值与1mg DHE肌内注射剂(治疗D)和2mg DHE Migranal鼻内液体喷雾(治疗E)的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的剂量调整DHE值进行比较，确定选定剂量水平的二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末(A或B或C)的相对生物利用度。通过将二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的DHE值与1mg DHE肌内注射剂(治疗D)和2mg DHE Migranal鼻内液体喷雾(治疗E)的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的DHE值进行比较，确定选定剂量水平的二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末(A或B或C)的比较生物利用度。对该研究中的所有治疗进行所有安全措施(即，不良事件、生命体征和实验室参数)的检查和报告。通过相对于参考组均值(治疗D)检查选定剂量强度均值的90％置信区间(CI)(来源于对ln转换的剂量调整的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的分析)，确定施用二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末与IM DHE施用后DHE的相对生物利用度和比较生物利用度。通过相对于参考组均值(治疗E)检查选定剂量强度均值的90％置信区间(CI)(来源于对ln转换的非剂量调整的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的分析)，确定施用二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末与IN DHE施用后DHE的相对生物利用度和比较生物利用度。使用非参数统计检验(诸如wilcoxon检验)对Tmax数据进行分析。
4.5临床研究第1部分的结果
1.5mg二氢麦角胺甲磺酸鼻内粉末的DHE平均最大浓度为608pg/mL，3.0mg剂量为1140pg/mL，6.0mg剂量增加至1770pg/mL。对于1.5mg剂量，Tmax出现在给药后0.5和0.75小时。对于3.0mg和6.0mg剂量，Tmax为0.5小时。15名受试者中有14名在以1.5mg给药后48小时具有可测量的DHE浓度，此时的平均浓度为12.1pg/mL。所有15名受试者在以3.0mg给药后48小时均具有可测量的DHE浓度，此时的平均浓度为19.9pg/mL。
由治疗分开的平均血浆DHE和8’OH-DHE浓度-时间数据的线性和对数线性图分别显示在图4A和4B中。8’-OH-DHE的浓度远低于母体药物的浓度。施用1.5mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末后8’-OH-DHE的平均最大浓度为24.5pg/mL，Tmax为给药后1.5小时。对于3.0mg剂量，Tmax为2小时，平均最大浓度为50.9pg/mL。对于6.0mg剂量，Tmax为1.5小时，此时平均最大浓度为108pg/mL。在大多数受试者中，8’-OH-DHE的形成存在0.25至0.5小时的滞后时间。对于1.5mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末剂量，一名受试者没有可测量的浓度，另一名受试者具有8’-OH-DHE的单一可测量浓度。仅3名受试者在给药后24小时具有可测量的浓度，并且在36或48小时时未观察到可测量的浓度。在3.0mg剂量水平下，15名受试者中有9名在24小时时具有可测量的浓度。15名受试者中有4名在36小时时观察到可测量的浓度，并且仅1名受试者在48小时时观察到可测量的浓度。在6.0mg剂量水平下，15名受试者中有14名在24小时时具有可测量的浓度。
1.5mg剂量的平均Cmax为645pg/mL，范围为111至2000pg/mL，并且中值Tmax为0.75小时。对于3.0mg剂量，平均Cmax为1240pg/mL，范围为607至2950pg/mL，并且中值Tmax为0.50小时。6.0mg剂量的平均Cmax为1870pg/mL，范围为725至3880pg/mL，并且中值Tmax为0.5小时并且平均Tmax为23分钟。Cmax的变异性从1.5mg剂量的64.9％的CV％持续下降到3.0mg的46.3％和6.0mg剂量的44％。
血浆DHE浓度显示出双指数衰减曲线，并且1.5mg剂量的平均末端相半衰期为12.9小时，3.0mg为12.6小时，6.0mg剂量为8.87小时。1.5mg的几何平均AUCinf为3840h*pg/mL，3.0mg为6640h*pg/mL，6.0mg为9060h*pg/mL。随着剂量从1.5mg增加到3.0mg再到6.0mg，AUCinf的变异性从44.6％的％CV下降到36.4％再略微增加到38.5％。
如几何均值所证明，1.5mg剂量的表观清除率(CL/F)高达391L/h，3.0mg为452L/h，并且6.0mg为662L/h。计算的分布容积(Vz/F)很大，其几何均值分别为7210、8200和8350L。
1.5mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末剂量的8’-OH-DHE Cmax平均为27.8pg/mL，并且3.0mg剂量的均值翻倍至60.5pg/mL。6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末剂量的Cmax平均为127pg/mL，几乎是3.0mg剂量的两倍。中值Tlag为0.25小时，表明该代谢物形成的滞后时间。剂量水平1.5和3.0mg的中值Tmax为2小时。剂量水平6.0mg的中值Tmax为1.5小时。根据15名受试者中11名的可用数据计算，1.5mg剂量的平均末端相半衰期为13.4小时，使用所有受试者的数据，3.0mg剂量为13.6小时，并且使用所有受试者的数据，6.0mg剂量为12.3小时。1.5mg剂量的几何平均AUCinf为454h*pg/mL，3.0mg剂量为675h*pg/mL，并且6.0mg剂量为1170h*pg/mL。
DHE转化为8’OH-DHE的分数较低且可变，1.5mg的算术均值为0.0552(5.52％)，3.0mg为0.0821(8.21％)，并且6.0mg为0.115(11.5％)，反映出随着剂量增加，转化的百分比增加。
结果反映出随着剂量增加，Cmax成比例增加，而AUCinf的增加略小于成比例增加。在一些受试者中反映出AUCinf/剂量的减小，但结果也揭示出在较高剂量水平下变异性的降低。
4.6临床研究第2部分的结果
在第2部分第1期，27名受试者接受单次鼻内吸入剂量的6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末(5.2mg二氢麦角胺DHE)，25名受试者接受1mg肌内(IM)DHE，并且21名受试者接受作为鼻内液体喷雾(Migranal)施用的2mg DHE。计划在给药前以及施用后0.083、0.167、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、8、12、24、36和48小时采集血样。使用
Figure BDA0003206981840000811
WinNonlin6.3版或更高版本使用标定采血时间进行血浆浓度-时间数据的分析，用于计算鼻内施用后的标准药代动力学(PK)参数。
在DHE血浆浓度在施用后5分钟和10分钟时分别为1230和1850pg/mL的情况下，鼻内粉末显示出迅速的吸收。与MIGRANAL相比，鼻内粉末显示出分别高大约2倍的Cmax(2180vs 961pg/mL)、AUC0-2h(2980vs 1320h*pg/mL)和AUC0-inf(12000vs 6360h*pg/mL)。鼻内粉末的平均AUC0-inf与IM DHE相当(12000vs 13600h*pg/mL)。与MIGRANAL相比，鼻内粉末在Cmax(41％vs 76％)、AUC0-2h(39％vs 75％)和AUC0-inf(39％vs 56％)上显示出基本上较低的变异性。鼻内粉末的耐受性良好，并且在第1部分中，分别有60％、33％和36％的受试者在施用1.3、2.6和5.2mg强度(对应1.5、3和6mg DHE甲磺酸盐)的鼻内粉末后报告了治疗期间出现的AE(TEAE)(均为轻微和暂时的)，并且在2部分中，分别有41％、15％和19％的受试者在施用示例性鼻内DHE粉末、IM DHE和MIGRANAL后报告了治疗期间出现的AE。
此处的药物装置组合显示出迅速的吸收，可在5-10分钟内达到有效的DHE血浆浓度，与DHE鼻内喷雾相比显示出基本上较高的Cmax、AUC0-2h、AUC0-inf和较低的变异性，并且显示出与IM DHE相当的AUC0-inf。该药物装置组合是一种非侵入性的急性偏头痛治疗，预期具有良好的耐受性并且使得能够快速、一致地摆脱疼痛和相关的偏头痛症状，而不会复发。示例性的数据如下所示。
图6示出了与其他DHE剂型(0-2小时数据)相比，二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末1期研究的DHE血浆浓度结果。二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末DHE血浆浓度曲线与已证明疗效的其他DHE剂型相当或优于已证明疗效的其他DHE剂型。
图7示出了二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末、MIGRANAL((一种鼻内液体二氢麦角胺甲磺酸盐))和SEMPRANA((一种口服肺部的二氢麦角胺甲磺酸盐))的AUC-时间曲线比较。二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末的AUC-时间曲线预测了优于MIGRANAL并且与SEMPRANA相当或优于SEMPRANA的强效曲线。鼻内粉末和SEMPRANA的AUC值在30-40分钟内相当，这可以解释为如预期的临床益处在约30分钟内起效。鼻内粉末的AUC0-2h约为SEMPRANA的2倍，这可以解释为在2小时时的疗效(1°终点的时间点)。鼻内粉末的AUC0-inf约为SEMPRANA的2.7倍，这可以解释为超过2小时至24-48小时的持续疗效。
图8示出了与其他DHE剂型相比，6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末的Cmax和AUC结果的CV％(变异性)比较。二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末的Cmax和AUC的CV％优于DHE液体鼻喷雾剂(MIGRANAL)并且与口服肺部的DHE(SEMPRANA)相当。这样的低变异性预示着一致和可靠的临床疗效。
表3示出了与MIGRANAL液体喷雾相比，本二氢麦角胺甲磺酸盐粉末制剂具有出人意料的优异的药代动力学。例如，基于几何均值与MIGRANAL液体喷雾相比，粉末制剂提供高2倍的AUC0-inf和高2.8倍的Cmax。
表3-比较本粉末制剂与MIGRANAL液体喷雾剂的比较生物利用度评估
Figure BDA0003206981840000831
治疗：C＝6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末，D＝1mg DHE(肌内注射剂)，E＝2mgDHE(MIGRANAL鼻内液体喷雾剂)
LS＝最小二乘法；CI＝置信区间
AUCinf、AUClast和Cmax的自然对数的线性混合模型以序列、周期和治疗作为固定因素，序列内的受试者作为随机效应进行。
表4显示，本二氢麦角胺甲磺酸盐粉末制剂的药代动力学与肌内液体注射剂相当。例如，表4显示基于几何均值比较的AUC0-inf约为83％。
表4-比较本粉末制剂与肌内液体注射剂的比较生物利用度评估
Figure BDA0003206981840000832
治疗：C＝6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末，D＝1mg DHE(肌内注射剂)，E＝2mgDHE(Migranal鼻内液体喷雾)
LS＝最小二乘法；CI＝置信区间
AUCinf、AUClast和Cmax的自然对数的线性混合模型以序列、周期和治疗作为固定因素，序列内的受试者作为随机效应进行。
图5A至5D总结了在第2部分中通过治疗的8’-OH-DHE的浓度-时间数据。图5A显示了来自第2部分通过治疗的线性标度的8’-OH-DHE浓度-时间数据的分组单个受试者图。图5B包含来自第2部分的对数线性标度的数据。图5C和5D显示了来自第2部分的分别在线性和对数线性标度上在给药后0-4小时绘制的8’-OH-DHE浓度-时间数据。8’-OH-DHE的浓度远低于母体药物的浓度。在第2部分中，施用1mg肌内(IM)DHE后，8’-OH-DHE的平均最大浓度Cmax为65.8pg/mL-68.84pg/mL，平均Tmax为给药后1-1.14小时。对于2.0mg液体鼻内喷雾剂量，8’-OH-DHE的Tmax平均为2-2.29小时，平均最大浓度Cmax为34.92-36.4pg/mL。对于6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末剂量，8’-OH-DHE的Tmax平均为2-2.02小时，此时其平均最大浓度Cmax为110-125.98pg/mL，几乎为IM组的2倍，并且约为液体喷雾组的3倍。此外，在大多数受试者中，8’-OH-DHE的形成存在0.25至0.5小时的滞后时间。对于接受1mg IM DHE的受试者，仅4名受试者在给药后48小时时具有可测量的浓度。在2.0mg DHE鼻内喷雾剂量水平下，21名受试者中有5名在48小时时具有可测量的浓度。在6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末剂量水平下，21名受试者中有16名在48小时时具有可测量的浓度。1mg IM DHE剂量的8’-OH-DHE Cmax平均为69.3pg/mL，并且2.0mg DHE鼻内喷雾剂剂量的8’-OH-DHE Cmax平均降低至37.7pg/mL。6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末剂量的Cmax平均为126pg/mL，几乎是1mg IM DHE剂量的两倍。1mg IM DHE和2.0mg DHE鼻内喷雾治疗的中值Tmax分别为1小时和2小时。6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末剂量水平的中值Tmax为2小时。
1mg IM DHE剂量的平均末端相半衰期为16.7小时，2.0mg DHE鼻内喷雾剂量为22.1小时，并且6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末剂量为19.2小时。1mg IM DHE剂量的几何平均AUCinf为934h*pg/mL，2.0mg DHE鼻内喷雾剂量为847h*pg/mL，并且6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末剂量为1570h*pg/mL。
表5总结了按计划时间和治疗组划分的第2部分药代动力学群体的血浆DHE浓度(pg/mL)统计数据。表6总结了按三个治疗组划分的第2部分药代动力学群体的血浆DHE药代动力学参数的统计数据。例如，表6显示肌内液体注射剂的AUC0-24h为约82％。
表5-按治疗组和计划时间划分的血浆DHE浓度(pg/mL)汇总统计数据——第2部分药代动力学群体
Figure BDA0003206981840000851
Figure BDA0003206981840000861
治疗：C＝6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末，D＝1mg DHE(肌内注射剂)，E＝2mgDHE(Migranal鼻内液体喷雾剂)
表6-按治疗组划分的血浆DHE药代动力学参数汇总统计数据——第2部分药代动力学群体
Figure BDA0003206981840000862
Figure BDA0003206981840000871
治疗：C＝6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末，D＝1mg DHE(肌内注射剂)，E＝2mgDHE(Migranal鼻内液体喷雾剂)
表6.续
Figure BDA0003206981840000872
Figure BDA0003206981840000881
治疗：C＝6.0mg二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末，D＝1mg DHE(肌内注射剂)，E＝2mgDHE(Migranal鼻内液体喷雾)
4.7安全性分析
对接受至少一剂研究药物的所有受试者进行安全性分析。从第一次进入临床站点的时间(第1期；第1天)开始收集所有不良事件和严重不良事件，直至研究结束，或者如果受试者提前退出研究，则为最后一次研究访视，并且记录在CRF上(包括不良反应-AE发生的时间)。列出所有报告或观察到的不良事件，记录病程、严重程度、开始和停止日期、与研究药物的可能关系、采取的行动和结果。使用MedDRA词典将原义术语分类为优选术语和相关系统器官类别。优选术语和系统器官类别按治疗组列出。将所有记录的不良事件通过报告不良事件的志愿者数目、系统器官类别、优选术语、严重程度和与研究药物的关系进行总结。安全性实验室包括使用描述性统计数据制成表格的全血细胞计数(CBC)、化学和尿液分析。提供了志愿者的异常/超出范围的发现以及所有实验室变量从给药前到给药后的变化的表格。使用描述性统计将生命体征、鼻刺激和鼻粘膜完整性评估以及标准12导联ECG制成表格。提供了由志愿者的异常/超出范围的发现以及变量从给药前到给药后的变化的表格。该研究被设计用于严格评估鼻内安全性和耐受性。将频繁的AE收集与主观鼻刺激/症状评估和多个时间点的鼻检查相结合。
鼻部症状的主观评价
要求参与者对鼻部症状进行评分：
1)鼻不适
2)鼻灼热
3)鼻痒
4)鼻痛
5)鼻塞
6)味觉异常或味觉改变
7)流鼻涕
8)打喷嚏
9)可能的其他症状，诸如眼部病症(例如，流泪增多)、胃肠道病症(例如，腹痛)、头痛、血管穿刺/注射部位反应和神经系统病症。
参与者根据0至100毫米的视觉模拟量表(VAS)对症状进行评分，0相当于“无症状”，100相当于“可想象的最差”。每个研究受试者在每次给药后的五个时间点回答问题：5分钟、15分钟、1小时、4小时和24小时。使用的问卷如图9所示。
安全性研究的结果如图10和表7所示。92％的分数报告为零，98.4％的分数小于10，并且所有41名受试者中有90％报告所有分数均小于20。图11显示，具有局部AE的受试者倾向于报告更高的症状评分。所有AE受试者中96％的分数小于20。只有4项分数大于50(在单个受试者中)。在单个时间点，仅一项“疼痛”分数超过20(27)。总体而言，鼻部症状视觉模拟评分数据的主观评估强调了二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末的良好安全性和耐受性特征。
表7-不同剂量的二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末和其他DHE药物递送方法和组合物的药物相关不良反应。任何治疗组中至少有2名参与者出现不良反应事件。
Figure BDA0003206981840000891
Figure BDA0003206981840000901
所有二氢麦角胺甲磺酸盐鼻内粉末不良事件都是轻微、短暂的，并且被认为与临床无关。没有报告意外的不良事件。没有报告恶心或“曲坦类药物感觉(triptan-sensation)”不良事件。鼻腔检查中没有临床相关的发现。
实施例5.丛集性头痛PK进一步研究
本实施例的目的是1)评估将本文公开的药物组合物同时给药至两个鼻孔的安全性和药代动力学(PK)，以支持丛集性头痛的潜在适应症，以及2)评估以2小时间隔将本文公开的药物组合物给药至两个鼻孔的安全性和PK。
发现本文公开的某些药物组合物在Cmax和AUC方面与批准用于丛集性头痛适应症的注射用液体剂型(例如，D.H.E.45)生物等效。
图12示出了本文公开的不同强度的药物组合物的药代动力学数据模型，该药物组合物包含以单次剂量或者无延迟或2小时延迟的2剂量施用的3.9mg或5.2mg(游离碱重量)二氢麦角胺。
该临床试验为4期的交叉研究，治疗之间具有一周的洗脱期，如下表8所示。目标如下：
·评估同时施用至两个鼻孔后的药代动力学
·评估以2小时间隔施用至两个鼻孔后的药代动力学
·与肌内DHE比较单次剂量药代动力学
·评估施用至两个鼻孔后的耐受性和安全性
表8.临床设计。
Figure BDA0003206981840000902
Figure BDA0003206981840000911
治疗A:2x3.9mg本药物组合物(每个鼻孔一剂，无延迟地递送到两个鼻孔中)
治疗B:2x5.2mg本药物组合物(每个鼻孔一剂，无延迟地递送到两个鼻孔中)
治疗C:5.2mg本药物组合物+5.2mg本药物组合物(每个鼻孔一剂；以2小时间隔递送到两个鼻孔中)
治疗D:1mg DHE肌内注射剂(D.H.E.45)
测量的终点包括DHE和代谢物(8'OH-DHE)的血浆水平、Cmax、tmax、AUC0-30分钟、AUC0-1、AUC0-2、AUC0-24、AUC0-48、AUC0-inf和t1/2，以及不良反应。
本文所述的实施例和情况仅用于说明目的，并且向本领域技术人员暗示的各种修改或改变将包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。

Claims (86)

1.一种治疗或预防的方法，包括向人类受试者施用粉状药物组合物，所述药物组合物包含选自具有下式的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其络合物、其螯合物、其水合物、其多晶型物及其离子对的活性剂：
Figure FDA0003206981830000011
其中，所述方法在所述人类受试者中产生所述活性剂的代谢物的90分钟或更长的达到峰值血浆浓度的时间(Tmax)，如通过自动萃取的液相色谱-串联质谱法测量所述代谢物的人血浆浓度所确定的，以及
其中：
R1是氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)全氟烷基；
每个R2独立地为氢、卤素、烷基、酰基、杂烷基、—NO2、—N3、—OH、—S(O)kR100、—OR101、—NR102R103、—CONR104R105、—CO2R106或—CO2R107；
R3和R4独立地为氢、氘、卤素、羟基或甲氧基；
R5、R6和R7独立地为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)全氟烷基；
R8和R9独立地为氢、(C1-C4)烷基或苄基；
R10、R11、R12和R14独立地为氢、卤素、-OH、(C1-C4)烷基、—CO2R108或—CONR109R110；
R13是氢或卤素；
R101-R110独立地为氢、卤素、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基；
k是0、1或2；以及
n是0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tmax为至少约2小时。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述代谢物的峰值血浆浓度(Cmax)小于约250pg/ml。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述代谢物的所述Cmax小于约150pg/ml。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述代谢物的峰值血浆浓度(Cmax)小于在向所述人类受试者进行所述施用后测量的所述活性剂的Cmax的约15％。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述代谢物的峰值血浆浓度(Cmax)小于在向所述人类受试者进行所述施用后测量的所述活性剂的Cmax的约10％。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述代谢物的血浆浓度小于在向所述人类受试者进行所述施用后约30分钟内测量的所述活性剂的血浆浓度的约5％。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述代谢物的血浆浓度小于在向所述人类受试者进行所述施用后约15分钟内测量的所述活性剂的血浆浓度的约2％。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述代谢物的降低的存在导致所述代谢物在所述人类受试者中降低的药理作用。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述降低的药理作用小于通过放射性配体竞争性结合分析所测量的对肾上腺素能的、多巴胺能的或5-HT受体或受体亚型的结合活性的20％。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述降低的药理作用表现为如在足背所测量的降低的经皮O2分压，如使用静脉阻塞水银应变仪所测定的降低的静脉收缩作用，减少较小的肱动脉壁的直径或顺应性，减少的人冠状动脉、脑膜动脉或隐静脉收缩作用、在固定的阻塞压力下减少较小的静脉直径，外周循环容量的变化，或其任何组合。
12.一种治疗或预防的方法，包括向人类受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含选自具有下式的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其络合物、其螯合物、其水合物、其多晶型物及其离子对的活性剂：
Figure FDA0003206981830000031
其中所述方法在所述人类受试者中产生：
1)约1至约2.5ng/ml的Cmax，或者在约10分钟或更短时间内产生至少1ng/mL的血浆浓度，
2)约30分钟或更短的Tmax，以及
3)选自以下的AUC值：约500至约1000h*pg/ml的AUC0-30分钟、约1000至约2000h*pg/ml的AUC0-60分钟、约2000至约3000h*pg/ml的AUC0-120分钟和约10000至约12000h*pg/ml的AUC0-inf，
如通过自动萃取的液相色谱-串联质谱法测量所述活性剂的人血浆浓度所确定的，以及
其中：
R1是氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)全氟烷基；
每个R2独立地为氢、卤素、烷基、酰基、杂烷基、—NO2、—N3、—OH、—S(O)kR100、—OR101、—NR102R103、—CONR104R105、—CO2R106或—CO2R107；
R3和R4独立地为氢、氘、卤素、羟基或甲氧基；
R5、R6和R7独立地为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)全氟烷基；
R8和R9独立地为氢、(C1-C4)烷基或苄基；
R10、R11、R12和R14独立地为氢、卤素、-OH、(C1-C4)烷基、—CO2R108或—CONR109R110；
R13是氢或卤素；
R101-R110独立地为氢、卤素、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基；
k是0、1或2；以及
n是0、1、2或3。
13.根据权利要求12所述的方法，进一步提供约12小时至约13小时的所述活性剂的半衰期。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述方法在所述人类受试者中产生所述活性剂的代谢物的90分钟或更长的达到峰值血浆浓度的时间(Tmax)，如通过自动萃取的液相色谱-串联质谱法测量所述代谢物的人血浆浓度所确定的。
15.一种治疗或预防的方法，包括向人类受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含选自具有下式的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其络合物、其螯合物、其水合物、其多晶型物及其离子对的活性剂：
Figure FDA0003206981830000051
其中在向所述人类受试者进行所述施用后，所述方法产生约100L/小时至约1000L/小时的所述活性剂的表观清除率(CL/F)值，以及
其中：
R1是氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)全氟烷基；
每个R2独立地为氢、卤素、烷基、酰基、杂烷基、—NO2、—N3、—OH、—S(O)kR100、—OR101、—NR102R103、—CONR104R105、—CO2R106或—CO2R107；
R3和R4独立地为氢、氘、卤素、羟基或甲氧基；
R5、R6和R7独立地为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)全氟烷基；
R8和R9独立地为氢、(C1-C4)烷基或苄基；
R10、R11、R12和R14独立地为氢、卤素、-OH、(C1-C4)烷基、—CO2R108或—CONR109R110；
R13是氢或卤素；
R101-R110独立地为氢、卤素、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基；
k是0、1或2；以及
n是0、1、2或3。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述活性剂的所述CL/F值为约540L/小时。
17.一种治疗或预防的方法，包括向人类受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含选自具有下式的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其络合物、其螯合物、其水合物、其多晶型物及其离子对的活性剂：
Figure FDA0003206981830000061
其中当在向所述人类受试者进行所述施用后24小时内测量时，所述方法产生小于约20的用于测量鼻部症状的视觉模拟量表分数，
其中所述视觉模拟量表分数基于以下鼻部症状中的每一项以0(无症状)至100(可想象的最差)的量表而测量：鼻不适、鼻灼热、鼻痒、鼻痛、鼻塞、味觉异常、流鼻涕和打喷嚏，以及
其中：
R1是氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)全氟烷基；
每个R2独立地为氢、卤素、烷基、酰基、杂烷基、—NO2、—N3、—OH、—S(O)kR100、—OR101、—NR102R103、—CONR104R105、—CO2R106或—CO2R107；
R3和R4独立地为氢、氘、卤素、羟基或甲氧基；
R5、R6和R7独立地为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)全氟烷基；
R8和R9独立地为氢、(C1-C4)烷基或苄基；
R10、R11、R12和R14独立地为氢、卤素、-OH、(C1-C4)烷基、—CO2R108或—CONR109R110；
R13是氢或卤素；
R101-R110独立地为氢、卤素、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基；
k是0、1或2；以及
n是0、1、2或3。
18.根据权利要求17所述的方法，其中在进行所述施用后约4小时测量所述视觉模拟量表分数。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中在进行所述施用后约1小时测量所述视觉模拟量表分数。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的方法，其中在进行所述施用后约15分钟测量所述视觉模拟量表分数。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的方法，其中在进行所述施用后约5分钟测量所述视觉模拟量表分数。
22.根据权利要求17-21中任一项所述的方法，其中所述视觉模拟量表分数小于约10。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述视觉模拟量表分数小于约5。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述视觉模拟量表分数为0。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述R3和所述R4均为氢。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述活性剂包括二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1-11和14中任一项所述的方法，其中所述代谢物为式(I)，并且其中所述R12为-OH。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述代谢物为8’-羟基二氢麦角胺。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括：
约1mg至约6mg的所述活性剂，
约12mg至约19mg的微晶纤维素，
约0.1mg至约0.6mg的增稠剂，以及
约6mg至约7mg的糖醇。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述增稠剂以所述活性剂重量的约10％的重量存在。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述增稠剂包括羟丙基纤维素。
33.根据权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述增稠剂包括羧甲基纤维素。
34.根据权利要求29-33中任一项所述的方法，其中所述增稠剂存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。
35.根据权利要求29-34中任一项所述的方法，其中所述糖醇包括甘露糖醇。
36.根据权利要求29-35中任一项所述的方法，其中所述糖醇包括山梨糖醇。
37.根据权利要求29-36中任一项所述的方法，其中所述糖醇包括半乳糖醇。
38.根据权利要求29-37中任一项所述的方法，其中所述活性剂存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。
39.根据权利要求29-38中任一项所述的方法，其中约3mg至约13mg的所述微晶纤维素存在于喷雾干燥的颗粒分散体中。
40.根据权利要求29-39中任一项所述的方法，其中所述微晶纤维素至少部分涂覆有所述活性剂。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述活性剂呈无定形形式。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述活性剂是二氢麦角胺或其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述药物组合物包含二氢麦角胺的所述药学上可接受的盐，即二氢麦角胺甲磺酸盐。
44.根据权利要求12-43中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是粉状药物组合物。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述施用为鼻内施用。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述人类受试者在所述施用后约2小时内经历偏头痛症状或颅自主神经症状的缓解。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述偏头痛症状包括疼痛、畏光、惧声、恶心或其任何组合。
48.根据权利要求46或47所述的方法，其中所述人类受试者在所述施用后约45分钟、约30分钟或更短时间内开始经历所述缓解。
49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中所述人类受试者在所述施用后经历所述缓解持续长达约2至96小时。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述人类受试者处于躺卧体位。
51.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述人类受试者处于仰卧体位。
52.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述人类受试者处于恢复体位。
53.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述人类受试者处于直立体位。
54.根据权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述方法治疗或预防头痛。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述头痛包括偏头痛。
56.根据权利要求54所述的方法，其中所述头痛包括有先兆的偏头痛、无先兆的偏头痛、丛集性头痛、创伤后头痛、偏瘫型偏头痛、基底型偏头痛、发作性偏头痛、慢性偏头痛、顽固性偏头痛、偏头痛发作(任选地在开始发作后至少1-24小时开始治疗的偏头痛发作)、在最早的先兆征或症状时开始治疗时的偏头痛发作、小儿偏头痛、持续性偏头痛、慢性日常头痛、伴有异常性疼痛的偏头痛发作、月经相关偏头痛、月经性偏头痛、觉醒时偏头痛、快速发作的偏头痛或其任何组合。
57.根据权利要求1-56中任一项所述的方法，其中在T0分钟至T15分钟的时间段内，所述施用提供与二氢麦角胺液体剂型相比至少高约10％的dC/dT值。
58.根据权利要求57所述的方法，其中在T0分钟至T15分钟的时间段内，所述施用提供至少约1000(pg/mL)/小时的dC/dT值。
59.根据权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述施用包括向所述人类受试者递送两剂量或更多剂量的所述药物组合物。
60.根据权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被提供在被配置用于向所述人类受试者进行所述施用的装置中。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述装置不需要填装或者为预填装装置。
62.根据权利要求60或61所述的方法，其中所述装置可用一只手致动。
63.根据权利要求60-62中任一项所述的方法，其中在致动所述装置之前，将所述装置在约20℃至约25℃以及约60％的相对湿度下储存约十二个月或更短时间。
64.根据权利要求60-63中任一项所述的方法，其中在所述装置中容纳所述药物组合物的储器不含金属或玻璃。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述装置不含金属或玻璃。
66.根据权利要求60-65中任一项所述的方法，其中所述施用包括在两个或更多个所述装置中向所述人类受试者递送两剂量或更多剂量的所述药物组合物。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述装置中的每一个包含单次单位剂量的所述药物组合物。
68.根据权利要求60-65中任一项所述的方法，其中所述施用包括所述装置之一中向所述人类受试者递送两剂量或更多剂量的所述药物组合物。
69.根据权利要求66-68中任一项所述的方法，其中向所述人类受试者的一个或两个鼻孔相继递送所述两剂量或更多剂量。
70.根据权利要求66-69中任一项所述的方法，其中将所述两剂量或更多剂量的第一剂量立即依次施用到所述人类受试者的两个不同鼻孔中。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述依次施用相隔约15至约60秒。
72.根据权利要求66-71中任一项所述的方法，其中所述两剂量或更多剂量的第一剂量和第二剂量间隔约2小时或更长时间。
73.根据权利要求1-72中任一项所述的方法，其中所述施用需要少于约：15、10、5、4、3、2、1、0.5或0.25分钟以递送有效剂量的所述活性剂。
74.根据权利要求1-73中任一项所述的方法，其中如通过液相色谱法所测量的，至少约80％的所述活性剂在室温下、在所述容器外部为一个大气压且相对湿度小于约50％的条件下、在耐光密闭容器中、在至少约60天至约3年的储存时间段内是稳定的。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述储存时间段为至少约1年。
76.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中约每2-8小时重复所述施用。
77.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中约每2-6小时重复所述施用。
78.根据权利要求1-77中任一项所述的方法，其中在1、2、3、4或5天的时间段重复所述施用。
79.根据权利要求1-78中任一项所述的方法，其中所述方法还包括监测所述人类受试者的生命体征。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述生命体征是血压、心率、体温、呼吸率、氧饱和度或心电图中的至少一项。
81.根据权利要求79或80所述的方法，其中所述人类受试者执行所述监测。
82.根据权利要求79-81中任一项所述的方法，其中所述监测包括使用电子装置。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述电子装置是便携式的。
84.根据权利要求82或83所述的方法，其中所述电子装置是可穿戴的。
85.一种来自表1的药物组合物。
86.一种包含来自表1的药物组合物的递送装置。
CN201980091853.1A 2018-12-11 2019-12-11 用于治疗或预防头痛的组合物、装置和方法 Pending CN113423400A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862778158P 2018-12-11 2018-12-11
US62/778,158 2018-12-11
US201962799635P 2019-01-31 2019-01-31
US62/799,635 2019-01-31
US201962847607P 2019-05-14 2019-05-14
US62/847,607 2019-05-14
PCT/US2019/065647 WO2020123607A1 (en) 2018-12-11 2019-12-11 Compositions, devices, and methods for treating or preventing headaches

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113423400A true CN113423400A (zh) 2021-09-21

Family

ID=70972126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980091853.1A Pending CN113423400A (zh) 2018-12-11 2019-12-11 用于治疗或预防头痛的组合物、装置和方法

Country Status (5)

Country Link
US (2) US10758532B2 (zh)
EP (1) EP3893877A4 (zh)
CN (1) CN113423400A (zh)
CA (1) CA3122396A1 (zh)
WO (1) WO2020123607A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4208226A1 (en) * 2020-09-01 2023-07-12 Janssen Pharmaceutica NV Drug delivery devices with propellant

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101677954A (zh) * 2007-02-11 2010-03-24 Map药物公司 治疗性施用dhe用于快速减轻偏头痛而使副作用分布最小化的方法
US20180036247A1 (en) * 2016-08-05 2018-02-08 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Pharmaceutical Compositions

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2750090A1 (de) 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
US5169849A (en) 1982-02-01 1992-12-08 Sandoz Ltd. Nasal pharmaceutical compositions
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
DE69434304T2 (de) 1993-03-26 2005-12-29 Merkus, Franciscus Wilhelmus H.M. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur intranasalen Verabreichung von Dihydroergotamin
SE9803770D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Dry powder pharmaceutical formulation
JP4691298B2 (ja) 1999-10-12 2011-06-01 科研製薬株式会社 粉末吸入用製剤及びその製造方法
US7540284B2 (en) 2001-06-20 2009-06-02 Novartis Pharma Ag Powder aerosolization apparatus and method
WO2003004048A1 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Translational Research Ltd. Compositions for nasal administration of insulin
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
FR2834212B1 (fr) 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
GB0228826D0 (en) 2002-12-11 2003-01-15 Okpala Joseph Hair technology in creating particles with improved delivery capabilities
WO2004073729A1 (ja) 2003-02-21 2004-09-02 Translational Research Ltd. 薬物の経鼻投与用組成物
GB0304636D0 (en) 2003-02-28 2003-04-02 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for nasal delivery
JP2007505136A (ja) 2003-09-10 2007-03-08 マツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレーテツド ジヒドロエルゴタミンを肺吸入により体循環に送達するためのエアゾール製剤
WO2006016530A1 (ja) 2004-08-10 2006-02-16 Translational Research, Ltd. 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物
US8062670B2 (en) 2005-08-05 2011-11-22 3M Innovative Properties Company Compositions exhibiting improved flowability
WO2007066646A1 (ja) 2005-12-06 2007-06-14 Asahi Kasei Chemicals Corporation 高速直接打錠による錠剤の製造方法
WO2008078730A1 (ja) 2006-12-26 2008-07-03 Translational Research, Ltd. 経鼻投与用製剤
WO2010131486A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics
WO2010151804A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Map Pharmaceuticals, Inc. Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler
GB2472327B (en) 2009-07-31 2013-03-13 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd Intranasal granisetron and nasal applicator
US8710092B2 (en) 2009-12-23 2014-04-29 Map Pharmaceuticals, Inc. Substituted indolo 4,3 FG quinolines useful for treating migraine
WO2011129120A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Methods and compositions for intranasal delivery
JP5960726B2 (ja) 2011-01-31 2016-08-02 株式会社新日本科学 鼻腔内送達デバイス
EP2935280A4 (en) 2012-12-21 2016-05-25 Map Pharmaceuticals Inc 8'-HYDROXY-DIHYDROERGOTAMINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS
EP3049059B1 (en) 2013-09-24 2021-11-03 Satsuma Pharmaceuticals, Inc. Intranasal dhe formulation for the treatment of headache
US9561177B2 (en) 2014-03-14 2017-02-07 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
CN110831578A (zh) 2017-07-02 2020-02-21 瑞迪博士实验室有限公司 双氢麦角胺的鼻用剂型
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
US20190209463A1 (en) * 2018-01-05 2019-07-11 Impel Neuropharma, Inc. Intranasal delivery of dihydroergotamine by precision olfactory device

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101677954A (zh) * 2007-02-11 2010-03-24 Map药物公司 治疗性施用dhe用于快速减轻偏头痛而使副作用分布最小化的方法
US20180036247A1 (en) * 2016-08-05 2018-02-08 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Pharmaceutical Compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CA3122396A1 (en) 2020-06-18
EP3893877A4 (en) 2022-09-14
WO2020123607A1 (en) 2020-06-18
US20200179378A1 (en) 2020-06-11
US10758532B2 (en) 2020-09-01
US20200345730A1 (en) 2020-11-05
EP3893877A1 (en) 2021-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7366178B2 (ja) 鼻腔内薬学的粉末組成物
RU2769397C2 (ru) Композиции и способы лечения передозировки опиоидами
US20210077382A1 (en) Compositions, devices, and methods for the treatment of opioid-receptor-mediated conditions
US20230310768A1 (en) Instranasal Delivery Devices
RU2767062C2 (ru) Составы, устройства и способы для лечения алкогольной зависимости
JPWO2006016530A1 (ja) 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物
JP3197221B2 (ja) 吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物
JP3197223B2 (ja) 即効性と持続性を兼ね備えた粉末状経鼻投与用組成物
CN113423400A (zh) 用于治疗或预防头痛的组合物、装置和方法
EP3897579A1 (en) Compositions, devices, and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders
RU2809679C2 (ru) Устройства для интраназальной доставки
RU2818086C2 (ru) Интраназальные фармацевтические порошковые композиции

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40055558

Country of ref document: HK