PT739206E

PT739206E - Composicoes para a entrega de medicamentos que compreende nicotina ou um seu derivado e microsferas de amido e um metodo de procedimento

Info

Publication number: PT739206E
Application number: PT95900330T
Authority: PT
Inventors: Brigitte Mollgaard; Sten Albrechtsen; Lene Orup-Jacobsen; Jens Hansen
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1993-11-01
Filing date: 1994-10-03
Publication date: 2002-01-30
Also published as: AU8118494A; DE69427832D1; EP0739206B1; ATE203407T1; NZ275903A; JPH09504305A; SE9303574D0; US5939100A; ES2160689T3; GR3036964T3; EP0739206A1; DK0739206T3; DE69427832T2; WO1995012399A1; AU682228B2

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES PARA A ENTREGA DE MEDICAMENTOS QUE COMPREENDE NICOTINA OU UM SEU DERIVADO E MICROSFERAS DE AMIDO E UM MÉTODO DE PROCEDIMENTO"

Campo da invenção A presente invenção diz respeito a uma composição para a entrega de uma droga e a um método para a sua produção. Especificamente, a invenção diz respeito a uma composição na qual a droga está ligada a microsferas de amido. A composição de acordo com a invenção é de particular interesse para administração nasal. A composição é principalmente direccdonada como ajuda na substituição da nicotina.

Objectivos da invenção

Um objectivo principal da invenção é providenciar uma composição farmacêutica para a administração oral, bucal ou pulmonar da nicotina. Este objectivo é conseguido com uma composição em pó que compreende a incorporação de nicotina em microsferas degradáveis de amido.

Outro objectivo da invenção é fornecer um método para incorporação da nicotina em microsferas de amido.

Ainda outro objectivo da invenção é fornecer um método que diminui o desejo de uma pessoa para usar o tabaco que compreende nicotina incorporada em microsferas degradáveis de amido.

Dados anteriores à invenção

No relatório U.S. Surgeon General de 1979 sobre Smoking and Health, estimou-se que apenas nos Estados Unidos ocorrem cerca de 350 000 mortes em cada ano, atribuídas a doenças relacionados com o fumo do tabaco. De facto, fumar em excesso 2 •Λ * Ρ

é hoje em dia reconhecido como um dos maiores problemas de saúde na mundo. Assim sendo, a coisa mais vantajosa que um grande fumador pode fazer é reduzir ou de preferência mesmo parar completamente. A experiência mostra, no entanto, que a maioria dos fumadores acha que isto é extremamente difícil. É geralmente aceite que esta dificuldade resulta do facto de que os grandes fumadores são dependentes da nicotina, que se considera ser um dos factores de risco no fumo do tabaco. Os factores de risco mais importantes, no entanto, são substâncias que são formadas durante a combustão do tabaco, como o monóxido de carbono, produtos de carvão, e ácido hidrociânico.

Um modo de reduzir o fumo seria, claro, fornecer nicotina de uma forma ou uma maneira que não seja fumando. Encontram-se produtos disponíveis produtos de tabaco que podem ser usados com este fim, como o tabaco de mascar e rapé, e este último pode ser administrado quer por via nasal e oral. Os produtos de tabaco deste tipo não estão, no entanto, livres de efeitos prejudiciais, como o cancro, e não são bem aceites socialmente. Um produto já existente, que preenche os objectivos acima mencionados é fornecer nicotina de um modo menos prejudicial e mais socialmente aceite, é uma pastilha elástica de nicotina. As pastilhas elásticas contendo nicotina não são novas. As patentes Estadunidenses n° 865 026 e 940 521 são representativas dos antigos esforços nesta linha de trabalhos. Mais recentemente, no entanto, apareceram as patentes Estadunidenses n° 3 877 468, 3 901 248 e 3 845 217, e os produtos da última destas três patentes estão agora a ser comercializados numa escala internacional. Estes produtos combinam um complexo de resina de troca de catiões contendo nicotina numa base de goma, de preferência em conjunto com um agente tampão que mantém o pH da saliva acima do pH fisiológico normal.

Parece particularmente difícil encontrar outros substitutos do tabaco equivalentes a ou tão eficazes como o substituto da pastilha elástica acima mencionados, e as composições aerosol da patente Gildermeister ou Smith Britísh n° 1 528 391 e 2 030 862 adaptadas para serem dispersos na boca da utilização, dificilmente são uma resposta ao problema e na actualidade parecem ser meramente uma extensão particular de uma sugestão feita já em 1967 (A. Herxheimer eí ai, Lancet 1967, II 754-5). A Unilever na German Offenlegungsschrift n° 2 313 996, publicada em 10 de Outubro de 1974, descreve certos pós de rapé rapidamente absorvidos e solúveis em água e um processo para a sua produção, mas estes envolvem apenas extractos de aroma de tabaco combinados com adsorventes sólidos solúveis em água. Estes substitutos do rapé são supostamente menos propensos à descoloração dos dentes, dedos, e por aí adiante, mas não contribui em nada no que diz respeito ao problema em questão e certamente não no que se refere à aceitação social.

Nos anos mais recentes Miranda et al. em US 4 915 950 sugeriu a administração transdérmica de nicotina através de adesivos. A ingestão oral de vapores de nicotina foi divulgada por Tumer et al. in US 5 167 242. Os autores sugeriram um contentor impermeável à nicotina e um aparelho de inalação de nicotina no qual o contentor é colocado. O aparelho de inalação tem semelhanças exteriores com um cigarro e é suposto ser “fumado” como um cigarro apesar de não haver pirólise.

Uma via socialmente e toxicologicamente aceite de administração de nicotina é por via é por via da administração directa na cavidade nasal. Um substituto do fumo para aplicação directa no nariz foi divulgada por Femo, Helgertz e Ohisson em US 4 579 858. Este substituto está na forma de uma solução aquosa de nicotina caracterizada por intervalos de concentração definidos de nicotina, valores de pH e viscosidade.

Apesar da referida solução aquosa fornecer uma via útil de administração nasal de nicotina tem algumas desvantagens, como efeitos irritantes para a mucosa nasal. . Mesmo se a biodisponibilidade da nicotina aquosa acima referida for bastante boa pode ser vantajoso se a biodisponibilidade para a nicotina administrada pôr via nasal 4 4

possa ser aumentada diminuindo assim a quantidade de nicotina necessária para ser administrada para atingir uma certa concentração no plasma.

As partículas de pequeno tamanho de polissacarídeos que podem usadas na presente invenção foram divulgadas por Rothmann e Lindberg em US 4 124 705. As partículas de acordo com esta patente são destinadas a administração intravascular numa suspensão. Após a administração, as referidas partículas bloqueiam os finos vasos sanguíneos no corpo. Os autores divulgam a coadministração das partículas de polissacarídeo e de um agente diagnóstico. De qualquer modo, Rothmann e Lindberg não sugerem a administração nasal nem a incorporação da nicotina nas partículas. A administração de drogas às mucosas nasais pode ser feita através de composições farmacêuticas em pó para aplicação nas mucosas nasais. Lisbeth lllum divulga em WO 88/09163 um sistema de entrega de uma droga que inclui uma pluralidade de partículas de microsferas contendo uma droga activa e que inclui um agente tensioactivo associado a cada partícula. As partículas podem ser feitas de, por exemplo, amido ou gelatina. Drogas apropriadas incluem vacinas e polipeptídeos. Lisbeth lllum divulga em WO 89/03207 uma composição de entrega de uma droga para, por exemplo, administração nasal, que compreende uma pluralidade de microsferas e droga activa associada com cada uma das microsfera. As drogas têm um peso molecular máximo de 6000 e as microsferas podem ser de amido, gelatinaou albumina. As drogas apropriadas incluem insulina e ingredientes antigénicos de vacinas. A nicotina não é sugerida nem na WO 88/09163 nem na WO 89/03207. A WO 91/09599 divulga uma composição de substituição do tabaco que compreende um complexo de inclusão entre a nicotina e dclodextrina. De qualquer modo não se divulgam microsferas de amido. TEIJIN LIMITED divulgam na EP 122 036 uma composição farmacêutica em pó para administração nasal que compreende uma base que absorve água e insolúvel na água. Esta base pode ser, por exemplo, amido. Esta invenção está de qualquer modo 5 ^--—X^LÀ^xT^ limitada à administração de um polipeptídeo fisiologicamente activo. Não /se faz referência à nicotina na EP 122 036. A WO 94/27576 divulga uma composição para entrega nasal de nicotina e de microsferas de amido. A WO 94/27576 é anterior à presente aplicação no Artigo 54(3) EPC.

Exemplos

Materiais A base de nicotina foi comprada na Kodak (lote n° 42094).

As partículas de Microsferas de Amido Degradáveis (MAD) foram obtidas na Kabi Pharmacia, Suécia. Estão registadas sob o nome de marca Spherex®.

As partículas de Microsferas de Amido Degradáveis (MAD) usadas na presente invenção estão caracterizadas na patente Estadunidense acima mencionada US 4 124 705 na qual também se divulgam métodos para a sua produção. A substância MAD consiste numa matriz polimérica de amido com ligação cruzada numa química complexa e, assim sendo, não pode ser descrita simplesmente com base num nome químico convencional. O nome INN é anilómero, anilomerum. A substância não pode, pela mesma razão que em cima, ser representado com sentido por uma simples fórmula estrutural. A estrutura química das microsferas de amido é composta de fragmentos de amido resultantes da hidrólise do amido da batata com ligações cruzadas substituído com partes de éter de glicerol. Estas ocorrem sozinhas bem como ligações cruzadas oligoméricas de subsituintes com estrutura variada. O peso molecular da rede polimérica da matriz é indefinida e pode ser assumida como sendo infinita. O tamanho das microsferas de amido é caracterizado por uma distribuição de diâmetro medida como distribuição de volume nas ‘conta’s engolidas. O diâmetro médio é de 45 μηι e mais de 95% das microsferas têm um diâmetro entre 20 e 70 pm. 6

Em resumo, as partículas Spherex usadas na presente invenção podem ser caractcrizadas como microsferas dc amido com ligações cruzadas de epicluridrina degradáveis com um diâmetro médio de 45 pm quando engolidas e um tempo de degradação biológica (tl/2) de 25 minutos quando degradadas numa solução de 240 IU/ml de amilase. rft)

As partículas Spherex usadas na presente invenção têm várias funções: As partículas actuam como veículo da droga. Quando depositadas na cavidade nasal, a folga entre as partículas é reduzido devido ao fluxo mucusal. Á absorver água, crê-se que as partículas desidratam o epitélio nasal abrindo assim as junções fortes que unem as células e assim aumentam a entrada paracelular da droga.

Exemplo 1 Preparação das formulações liofilizadas O lote de Spherex® de nicotina usados para as experiências biológicas de acordo com o Exemplo Comparativo 2 que se segue foi preparado misturando 100 mg de partículas Spherex® com 850 μΐ de uma solução de nicotina a 2% em água desmineralizada correspondendo a 17 mg de base de nicotina/ 100 mg de partículas de Spherex®. Esta mistura foi equilibrada durante 1 hora à temperatura ambiente e foi depois liofilizada de modo a se obter uma formulação em pó. O material liofilizado foi crivado através de um crivo de 60 pm antes da utilização.

Exemplo Comparativo 2 Estimativa da biodisponibilidade da nicotina ligada às microsferas de quando administradas via nasal.

Estudos em ratos

Usaram-se ratos Lewis machos (Lew/Mol) comprados na Mollegaard, Dinamarca. Os animais foram alimentados sem limitações com Altromin 1324 e foi-lhes dada água corrente. Os ratos fizeram jejum durante 18-24 horas antes do início da experiência. Os ratos não pesavam menos de 200 g quando foram usados nestas experiências. 7

Os ratos foram anestesiados com Mebumal (50 mg/ml) numa dose inicial de 60 mg/ kg de peso corporal (i.p.)· Se se observassem sinais de reflexos durante a experiência, administrava-se uma dose suplementar (10 mg/kg).

Os ratos anestesiados foram fixados em termoestatizados mantendo a temperatura do corpo a 37°C. A traqueia foi canulada usando um tubo de polietileno PE 200, abrindo as vias aéreas. A parte anterior da traqueia foi fechada com linha cirúrgica deixando as formulações/administrações na parte anterior das vias aéreas. O esófago foi fechado pelas mesmas razões. A carótida da aorta foi canulada usando uma cânula residente de 24 G/ 19 mm (24 G/3/4”). A veia femoral foi igualmente canulada para assegurar um volume sanguíneo constante devido à amostragem de sangue. As amostras de sangue (250 μΐ) foram retiradas da aorta e injectou-se um volume igual de solução salina fisiológica através da veia femoral.

As microsferas liofilizadas de nicotina Spherex® preparadas de acordo com o Exemplo 1 foram administradas ao soprar o pó para uma das narinas do rato. A formulação em pó foi depositada num tubo de polipropileno PE 90 numa quantidade correspondente a uma dose de aproximadamente 7 mg de formulação de pó/kg de peso corporal. No momento da administração do pó, o tubo foi conduzido para a narina e o conteúdo foi soprado soprando 500 μΐ de ar através da tubagem usando uma seringa. A quantidade de pó administrado foi calculada pesando o tubo antes e depois da administração.

Para calcular a biodisponibilidade da nicotina quando administrada por via intranasal, fizeram-se injecções intravenosas de nicotina. O procedimento experimental foi o mesmo que descrito anteriormente, excepto no que diz respeito à administração da nicotina que foi injectada na veia femoral (0,15 mg de nicotina/kg de peso corporal a partir de uma solução de 0,3 mg de nicotina/ml de solução salina fisiológica). Cálculo de parâmetros farmacocinéticos

Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados usando o programa de software SIPHAR/ Kinetics da SIMED (França).

Administração Intranasal Comparativa

Os valores de plasma de cada animal foram colocados numa ‘trama’ (plot) num gráfico (plot) semi-logarítmico em que o número de fases pode ser determinado visualmente. Observaram-se duas fases.

Os dados foram depois analisados assumindo um compartimento de distribuição e duas fases, uma fase de absorção e uma fase de eliminação. O modelo foi ajustado aos dados tendo em conta um algoritmo de mínimos quadrados com um factor de peso=l.

Administração intravenosa

Os valores de plasma obtida após a administração i.v. da nicotina foram parecidos aos obtidos pela administração intranasal, analisado para o numero de fases.

Foi reconhecida uma fase correspondendo a apenas uma fase de eliminação. O modelo foi ajustado aos dados tendo em conta um algoritmo de mínimos quadrados com um factor de peso=l. A biodisponibilidade foi calculada do modo que se segue:

Biodísponibilidade (%) = (ABCin/Dose) x 100 9

(ABCj.v./Dose) A ABC (Área por Baixo da Curva) foi calculada pelo programa SIPHAR usando a regra trapezoidal.

Determinação de nicotina no plasma dos ratos

Amostras de sangue

As amostras de sangue (100 μΐ) foram colocadas em tubos de centrífuga com heparina (3,4 μΐ, 3 U/ml). Os tubos foram centrifugados a 823 g durante 5 min. Os sobrenadantes do plasma foram transferidos para novos tubos e mantidos a -22°C até á sua análise.

Princípio

Após a precipitação das proteínas do plasma, determinou-se a nicotina no sobrenadante orgânico por cromatografia gasosa capilar usando um detector de nitrogénio fosforoso.

Determinação da nicotina nas microsferas Spherex® A concentração teórica de nicotina da formulação Spherex® de nicotina liofilizada era de 17 mg/100 mg de microsferas Spherex®. A concentração real foi determinação por análise de HPLC após a extracção/degradação durante 1 hora do produto em 0,025 HC1. O conteúdo real foi determinado por este método como sendo 14,2 mg de base de nicotina/100 mg partículas de Spherex®.

Administração comparativa intranasal de microsferas de nicotina de Spherex® Λ absorção nasal do nicotina das microsferas dc nicotina Spherex® foi investigada em 10 ratos. As concentrações médias de nicotina no plasma em função do tempo estão representadas na Tabela 1 e na Figura 1.

Tabela 1 /

Valores de nicotina no plasma após a administração intranasal de microsferas de nicotina Spherex®. A dose média foi 6,46 ± 0,58 mg Spherex®/ kg de peso corporal. 1 Minutos após admin. nasal Média para 10 ratos Desvio padrão 0 17 47,2 15 291 138,5 30_ 260 77,3 45 245 104,8 60 245 109,5 75 194 91,8 90 180 116,5 105 223 116,4 120 134 34,4 150 144 72,5 180 78 71,9 210 56

Usaram-se os dados das 10 experiências para calcular um conjunto de parâmetros farmacocinéticos. Este procedimento foi legitimo pois a variação na dose de droga foi pequena (6,46 ± 0,58 mg partículas Spherex®/ kg de peso corporal) tal como a variação no peso corporal (242 g ± 22 g). A administração intranasal de microsferas de nicotina de Spherex® provocaram um pico nos valores do plasma de 291 ng de nicotina/ml de plasma, que foi obtida em 15 minutos após a administração (t 'A = 1,89 minutos).

Os parâmetros farmacocinéticos calculados pelo programa SIPHAR estão representados embaixo na Tabela 2 tal como o desvio padrão (SD). O coeficiente de eliminação, Ke, é determinado com bastante rigor mas o coeficiente de absorção, Ka, tem um desvio padrão muito grande, provavelmente devido aos poucos pontos que representam a fase de entrada. 11

Tabela 2

Parâmetro Valor do S. D. C.V. (%) Meia- vida parâmetro (minutos) Ka 0,3662 2,1858 596,9 1,89 Ke 0,0056 0,0016 29,6 125 1 Ο ABCo-οο foi calculado com um valor de 56226 ng/ml x min

Administração intravenosa de nicotina

Na Tabela 3 e na Figura 2 estão representados os valores de nicotina no plasma em função do tempo após a administração i.v. de nicotina. Usaram-se seis animais neste estudo. Os parâmetros farmacocinéticos são calculados como foi descrito para os dados obtidos para a administração intranasal.

Tabela 3

Valores de nicotina no plasma após administração intravenosa de nicotina. A dose de nicotina foi de 0,15 mg/ kg de peso corporal.

Minutos após admin. i.v. Média para 6 ratos Desvio padrão 15 47 36,1 30 61 23,9 45 86 78,1 60 50 43,1 75 51 32,2 90 38 50,0 105 38 38,3 120 59 55,4 150 36 36,0 180 22 52,0 210 25 19,1 240 20 33,5 O coeficiente de eliminação, Ke, está registado embaixo na Tabela 4. 12 Tabela 4

""V-A-Â^O

Parâmetro Valor do parâmetro S.D. C.V.(%) Meia- vida (minutos) Ke 0,0044 0,0022 49,93 156

Calculou-se um ABCo-®. O valor foi de 56226 ng/ml x min. Biodisponibilidade A biodisponibilidade foi calculada do modo que se segue:

Biodisponibilidade (%) = (ABCj.n. / Dose) x 100 (ABCi.v / Dose)

Outras formas de realização A composição farmacêutica em pó de acordo com a presente invenção pode ser administrada por via oral, pulmonar ou bucal.

Podem-se incorporar nas microsferas diferentes aditivos, como tampões, potenciadores da absorção, aromas e agentes estabilizantes, em conjunto com a nicotina, essencialmente do mesmo modo que a nicotina foi incorporada acima no

Exemplo 1.

Nos Exemplo 1 e Exemplo comparativo 2 acima referidos usou-se nicotina na forma de base de nicotina. Usando essencialmente o mesmo método que no Exemplo 1, a nicotina pode, como alternativa, na forma de sal ou de um complexo molecular ou suas combinações que pode ou não incluir nicotina na forma de base livre.

Nos Exemplo 1 e Exemplo comparativo 2 acima referidos usaram-se microsferas de amido com um diâmetro médio de 45 pm. De qualquer modo, podem-se usar partículas maiores ou menores sem alterações significativas na biodisponibilidade da nicotina incorporada. Um intervalo de diâmetro útil vai de 1 pm a cerca de 200 pm.

As partículas dentro neste intervalo de diâmetro são essencialmente depositados na cavidade nasal quando administradas por via nasal sem serem depois transportados para os pulmões. Estas partículas são, também, transportadas em grande quantidade para os pulmões quando administradas por via perorai.

As partículas usadas nos Exemplo 1 e Exemplo comparativo 2 acima referidos contêm cerca de 14 mg de base de nicotina/100 mg de microsferas de amido. Esta concentração não deve ser vista como a única concentração possível ou como a concentração óptima. Usando diferentes formas de nicotina é possível conseguir uma concentração muito alta de nicotina nas microsferas, até 100 mg de nicotina/100 mg de microsferas de amido não cheias, sem no entanto destruir as microsferas. O intervalo de concentração preferida, 12-40 mg de nicotina/100 mg de microsferas de amido não cheias, é bastante grande devido ao facto de que quando se usam microsferas com um elevado conteúdo em nicotina administra-se comparativamente uma pequena quantidade de microsferas de modo a conseguir a desejada concentração no plasma e vice-versa.

Lisboa, 2 5 01)1 2001

ANA SILVA C/tfJvLALHO AcÇunto

Dra. Maria Silvina Ferreíra

Agente ΟΙ'.ώ' R. Cjtí ho, tO

nctetrial 3LS80A

Teíefs. 21Ô8ÕJ Jo9 - 213815050

Claims

1 % / REIVINDICAÇÕES ( 1. Uma composição farmacêutica em pó que compreende nicotina incorporada em microsferas para administração oral, pulmonar e/ou bucal.

2. Uma composição farmacêutica em pó de acordo com a reivindicação 1, em que as microsferas de amido são microsferas de amido com ligações cruzadas de epicloridrina degradáveis.

3. Uma composição farmacêutica em pó de acordo com a reivindicação 2, em que as microsferas têm um diâmetro entre 0,1 a 200 pm.

4. Uma composição farmacêutica em pó de acordo com a reivindicação 3, em que o diâmetro médio das microsferas é de cerca de 45 pm quando engolidos e mais de 95% das microsferas têm um diâmetro entre 20 e 70 pm quando engolidas.

5. Uma composição farmacêutica em pó de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada pelo facto de que a nicotina está na forma de uma base livre ou de um sal ou de um complexo molecular ou das suas combinações.

6. Uma composição farmacêutica em pó de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada pelo facto de que a composição também compreende um ou mais aditivos que podem ser tampões, potenciadores da absorção, aromas ou agentes estábilizantes.

7. Uma composição farmacêutica em pó de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada pelo facto de que a concentração de nicotina ser de 1 mg de nicotina/100 mg de microsferas de amido não cheias até 100 mg de nicotina/100 mg de microsferas de amido não cheias, de preferência de 12 mg de nicotina/100 mg de microsferas de amido não cheias V % 2 a 40 mg de nicotina/ 100 mg de microsferas de amido não cheias, para administração oral, pulmonar e/ou bucal.

8. Um processo para a produção de uma composição farmacêutica em pó contendo nicotina, em que se levam a cabo os seguintes passos sucessivos: - misturam-se microsferas de amido com uma solução de nicotina em água, - permite-se que a mistura atinja o equilíbrio, de preferência entre 0,1 e 24 horas, - a mistura é liofilizada e crivada para obter a formulação em pó.

9. Um processo de acordo com a reivindicação 8, em que as microsferas de amido são microsferas de amido com ligações cruzadas de epicloridrina degradáveis.

10. A utilização de uma composição farmacêutica em pó de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para a produção de um medicamento para a diminuição do desejo de uma pessoa para fumar ou inalar tabaco ou mascar tabaco. Lisboa, 2 5 OUT. 2001 Dra. Maria Silvina Ferreira Agente Oficie,’3.'· ‘ J5 reltórial R.Co.€Hca-;i · -OÒL.SB0A Telefs. 23 851539 - 2138150.¾ ANA SILVA CARVALHO Adlunto