BR102012026195B1

BR102012026195B1 - método de preparação de uma formulação de nicotina adequada para inalação e método para a realização de uma terapia de substituição ou retirada de tabaco

Info

Publication number: BR102012026195B1
Application number: BR102012026195-2A
Authority: BR
Inventors: Hanna Piskorz
Original assignee: Sansa Corporation (Barbados) Inc
Priority date: 2011-10-11
Filing date: 2012-10-11
Publication date: 2020-10-20
Also published as: BR102012026195A2; JP2013082660A; JP5981123B2; BR102012026195A8

Abstract

MÉTODO DE PRODUÇÃO DE UM MEDICAMENTO DE NICOTINA E UM MEDICAMENTO FEITO PELO MÉTODO. Um método de produção de um medicamento de nicotina para uso em um inalador compreende combinar nicotina, um açúcar não-esferonizado e um veículo líquido, incluindo água, para produzir uma mistura escoável e atomizar a mistura escoável em condições de produzir partículas do medicamento de nicotina apropriadas para a administração aos alvéolos e às vias respiratórias inferiores da pessoa. É também divulgado um medicamento de nicotina feito pelo método. A composição de nicotina produzida por esse método é uma partícula composta adequada para terapia de retirada ou substituição de tabaco.

Description

Este pedido é uma continuação em parte do pedido No. 11/673.813, depositado no dia 12 de fevereiro de 2007, que ainda está pendente, que é uma continuação do pedido No. 10/320.479, depositado no dia 17 de dezembro de 2007, que está abandonado, que é uma divisão do pedido número 09/759.304, depositado no dia 16 de janeiro de 2001, e que está abandonado, que é uma continuação do 09/265.367, depositado no dia 10 de março de 1999, que está abandonado, todos os quais sendo aqui incorporados po referência.

Campo da invenção

Esta invenção refere-se aos medicamentos de nicotina. Em particular, a invenção refere-se a um método de produção de um medicamento de nicotina que é apropriado para inalação.

Antecedentes da invenção

O fumo foi determinado como sendo um fator que contribui com e causa uma série de doenças, incluindo doenças respiratórias, como enfisema, bronquite crônica, infecções pulmonares e câncer de pulmão. Os fumantes mais regulares se tornam viciados ou dependentes dos efeitos farmacológicos da nicotina no fumo do tabaco. A nicotina é rapidamente absorvida através da barreira hematoencefálica e exerce uma ação direta sobre os receptores de nicotina na medula espinal, gânglios autonômicos e medula adrenal.

Várias terapias de reposição com nicotina foram desenvolvidas. Algumas delas utilizam um substituto da nicotina. Substitutos de nicotina geralmente contêm nicotina em uma forma sólida, em vapor ou em solução. Por exemplo, a terapia de reposição com nicotina incluiu o uso de goma de nicotina. Uma desvantagem com a goma de nicotina é que níveis de nicotina constantes mais baixos são alcançados do ato de mascar a goma de nicotina em relação a fumar cigarros e a taxa de elevação dos níveis de nicotina no sangue é significativamente menor em comparação a fumar cigarros. Além disso, a goma foi associada com efeitos colaterais gastrintestinais, soluços, úlceras na boca e garganta dolorida. A quantidade de nicotina absorvida também é muito variável e depende das ações de mastigação e deglutição do usuário durante um período de tempo prolongado.

Emplastros de nicotina também foram desenvolvidos. Uma desvantagem dos emplastros de nicotina é que foram associados com irritação da pele no local de aplicação. Além disso, eles resultam em uma absorção lenta da nicotina que pode não ser eficaz em satisfazer o desejo de uma pessoa por cigarros.

Aerossóis autopropulsados (também conhecidos como aerossóis pressurizados) que contêm nicotina em solução foram propostos como substitutos do cigarro. Um exemplo é a formulação autopropulsada de Jacobs (Patente Norte- Americana No. 4.635.651). Conforme demonstrado em Jacobs, estes sistemas de administração contêm uma formulação de aressol à base de água e um propelente, como freon, que são armazenados em um recipiente pressurizado. Quando acionado, Jacobs administra nicotina e um veículo sólido para a boca do usuário. Deste modo, o aerossol criado por Jacobs contém, juntos, uma mistura de nicotina e de veículo sólido. A nicotina não é formada como uma parte composta do veículo sólido. Além disso, o tamanho das partículas de aerossol criado por Jacobs foi variável. Portanto, a dose que é administrada pelo uso de tais aerossóis pressurizados pode não ser precisamente controlada.

Também foi proposta a produção de um inalador de pó seco para administrar um medicamento contendo nicotina através da inalação (ver pedido PCT PCT/CA95/00562). Embora formulações de nicotina sob a forma de sais e complexos foram desenvolvidos, ainda há a necessidade de uma formulação de nicotina que é adaptada para inalação nos alvéolos e vias aéreas inferiores dos pulmões.

Resumo da invenção

Fumaça de cigarro é um aerossol que compreende partículas discretas de alcatrão com as quais a nicotina está associada. As partículas de alcatrão possuem um tamanho que as torna capazes de se deslocar para os alvéolos e as vias respiratórias inferiores de uma pessoa. Após estudo, foi determinado que a nicotina é eficazmente conduzida aos alvéolos e vias respiratórias inferiores de uma pessoa pelas partículas de alcatrão. As terapias de substituição de tabaco atuais não foram eficazes em satisfazer a ânsia de uma pessoa por cigarros. De acordo com a presente invenção, uma formulação de nicotina, que simula de modo mais preciso a fumaça de cigarro, é fornecida que pode ser utilizada com a tecnologia de inalador existente para melhorar a eficácia das terapias de substituição ou de retirada de tabaco.

De acordo com o método da presente invenção, é fornecido um material composto que compreende partículas discretas, que são uma mistura de nicotina e um veículo.

Como com a fumaça do cigarro, o material composto é uma combinação física da nicotina e do veículo. O veículo efetivamente fornece uma partícula com tamanho e densidade de modo que ela será transportada mediante inalação para os alvéolos e as vias respiratórias inferiores de uma pessoa. A nicotina é combinada com o veículo, de modo que ela será transportada para os alvéolos e as vias respiratórias inferiores de uma pessoa com o veículo. Ao contrário, nas formulações da técnica anterior, a nicotina e o veículo foram meramente associados ou agregados entre si, de modo que eles foram separados um do outro no fluxo de ar. Deste modo, o veículo não agiu em geral para transportar uma dose de nicotina para os alvéolos e para as vias respiratórias inferiores de uma pessoa. De acordo com a presente invenção, a nicotina e o veículo formam um material composto são fisicamente combinados de tal forma que eles não se separem durante a inalação.

De acordo com o método da presente invenção, é fornecido um método para produzir um medicamento de nicotina para uso em um inalador que compreende: a) combinar nicotina, um açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado e um veículo líquido para produzir uma mistura escoável; e, b) atomizar a mistura escoável para formar partículas atomizadas.

A mistura escoável é atomizada sob condições que produzem partículas compostas de um medicamento de nicotina adequado para administração aos alvéolos e às vias respiratórias inferiores de uma

De acordo com o método pessoa. da presente invenção, é fornecido um método para a realização de uma terapia de substituição ou retirada de tabaco que compreende: a) preparar uma mistura escoável que consiste essencialmente de nicotina, um açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado e um veículo líquido; b) atomizar a mistura escoável para produzir um material composto sob condições para produzir partículas do medicamento de nicotina que são adequadas para a administração aos alvéolos e às vias respiratórias inferiores de uma pessoa, que simula a fumaça do cigarro quando é pulverizada e inalada; e, c) embalar o material composto em um recipiente para uso com um inalador adequado para a administração de um medicamento aos pulmões.

O inalador é preferencialmente não pressurizado. Tais inaladores, que podem ser referidos como inaladores ativados por pressão, utilizam a inalação de uma pessoa para produzir o fluxo de ar através do inalador.

Em uma modalidade, o veículo líquido pode compreender água e, de preferência consiste em água.

Em outra modalidade, o veículo líquido compreende adicionalmente álcool, particularmente onde a nicotina é um sal de nicotina, como sulfato de nicotina ou tartarato de nicotina. Neste caso, o álcool pode ser adicionado como um cossolvente para acelerar a solubilidade da nicotina na mistura fluida. Em tal caso, o veículo líquido compreende, preferencialmente, uma proporção menor do álcool e uma proporção maior de água. A razão de álcool para água no veículo líquido pode ser de cerca de 1:1 a 1:10, preferencialmente de cerca 1:2 a 1:8 e, mais preferivelmente, de cerca de 1:5 a 1:7 partes em peso.

Em outra modalidade da invenção, a mistura escoável é atomizada antes de ser seca.

A mistura escoável é preferencialmente seca em condições para formar partículas substancialmente esféricas. Mais preferencialmente, a mistura escoável é seca sob condições para formar partículas esféricas, que têm uma superfície com ondulações. Em uma modalidade, a mistura escoável é seca a uma temperatura suficientemente elevada para que o veículo líquido seja rapidamente removido das partículas atomizadas da mistura escoável no atomizador.

Uma vantagem da presente invenção é que as partículas do medicamento produzidas pelo método divulgado neste documento estão bem adaptadas para absorção na corrente sanguínea de uma pessoa através dos alvéolos e vias respiratórias inferiores dos pulmões. As partículas são uma estrutura composta. Portanto, a nicotina não irá se separar do açúcar (o veículo) durante a inalação. Deste modo, o açúcar vai transportar a nicotina para os pulmões de forma a mimetizar a fumaça de cigarro. Por meio do controle das condições em que a mistura escoável é atomizada, as partículas com um tamanho de cerca de 0,1 a cerca de 5 pm, de modo mais preferível de cerca de 0,5 a cerca de 3 pm, podem ser produzidas.

Se a nicotina impactar na garganta ou nas vias aéreas superiores da pessoa, ela pode causar irritação. Deste modo, o método da presente invenção pode ser usado para produzir uma formulação de medicamento em pó que, por inalação, pode atingir os alvéolos e as vias aéreas inferiores dos pulmões de uma pessoa, sem causar irritação excessiva e, preferivelmente, sem causar irritação.

O método também pode ser usado para produzir partículas que não são apenas esféricas, mas possuem uma superfície irregular ou "ondulada". O formato esférico das partículas secas reduz a agregação das partículas enquanto elas estão no inalador, tornando, deste modo, a pulverização das partículas por meio da inalação pelo usuário mais fácil. Além disso, por ter uma superfície com ondulações, a aerodinâmica das partículas do medicamento são melhoradas, por meio do que as partículas podem, por serem mais facilmente arrastadas no ar, ser inaladas pelo usuário.

Breve descrição dos desenhos

Estas e outras vantagens da presente invenção serão compreendidas de modo mais abrangente e completo de acordo com a seguinte descrição de uma modalidade preferida da invenção, juntamente com os desenhos em que:

A Figura 1 é uma micrografia de partículas não- esferonizadas exemplifiçadoras de um açúcar de grau farmacêutico utilizados nos processos da presente divulgação;

A Figura 2 é um gráfico que ilustra o tamanho das partículas de um açúcar de grau farmacêutico não- esferonizado utilizado em processos da presente divulgação;

A Figura 3 é uma micrografia da segunda modalidade das partículas não-esferonizadas exemplificadoras de um açúcar de grau farmacêutico utilizado nos processos da presente divulgação;

A Figura 4 é uma micrografia de uma Terceira modalidade das partículas não-esferonizadas exemplificadoras de um açúcar de grau farmacêutico utilizado nos processos da presente divulgação;

A Figura 5 é um gráfico que ilustra, em uma segunda modalidade, o tamanho das partículas de um açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado utilizado em processos da presente divulgação;

A Figura 6 é um gráfico que ilustra, em uma terceira modalidade, o tamanho das partículas de um açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado utilizado em processos da presente divulgação;

A Figura 7 é uma micrografia de uma quarta modalidade das partículas não-esferonizadas exemplificadoras de um açúcar de grau farmacêutico utilizado nos processos da presente divulgação;

A Figura 8 é uma micrografia de uma quinta modalidade das partículas não-esferonizadas exemplificadoras de um açúcar de grau farmacêutico utilizado nos processos da presente divulgação;

A Figura 9 é um gráfico que ilustra, em uma quarta modalidade, o tamanho das partículas de um açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado utilizado em processos da presente divulgação;

A Figura 10 é um gráfico que ilustra, em uma quinta modalidade, o tamanho das partículas de um açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado utilizado em processos da presente divulgação;

A Figura 11 (A, B e C) são gráficos ilustrando, em uma sexta modalidade, os tamanhos das partículas de açúcares de grau farmacêutico não-esferonizadas exemplificadoras usadas nos processos de presente divulgação;

A figura 12 é um gráfico da concentração de nicotina em um produto acabado feito de acordo com a presente invenção versus a concentração de nicotina na mistura escoável antes de ser atomizada; e,

A Figura 13 é um gráfico da concentração de nicotina no produto acabado versus a razão de nicotina para lactose na mistura escoável antes de ser atomizada.

Descrição da modalidade preferida

De acordo com o método da presente invenção, um medicamento composto compreendendo nicotina e um açúcar de grau farmacêutico é produzido em uma forma adequada para inalação por um usuário. Em particular, o medicamento compreende partículas escoáveis discretas sólidas, que podem ser arrastadas no ar inalado por uma pessoa, de modo a se deslocarem para os alvéolos e as vias aéreas menores dos pulmões.

De acordo com um método da presente invenção, um açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado e nicotina são misturados com um veículo líquido de modo a formar uma mistura escoável que pode, então, ser seca. O veículo líquido é um agente que se mistura com o açúcar e a nicotina até um grau suficiente para formar uma mistura escoável que pode ser rapidamente seca, tal como em um atomizador. A nicotina, o açúcar e o veículo líquido podem ser combinados em qualquer ordem. O veículo líquido pode ser utilizado para solubilizar um ou ambos de nicotina e açúcar. Se um dos reagentes não for solúvel no veículo líquido, então a mistura líquida pode ser misturada ou homogeneizada para produzir uma mistura líquida com uma composição geralmente consistente.

De acordo com a presente divulgação, os depositantes averiguaram inesperadamente que a forma ou o formato do açúcar de grau farmacêutico que é combinado com a nicotina antes da atomização auxilia na preparação de um material composto que não é depositado nas vias aéreas superiores de um usuário por meio da inalação. Em particular, se o açúcar esferonizado é utilizado no processo, então o produto atomizado resultante tende a se formar como partículas em formato de cordão e não como partículas esféricas. Inesperadamente, o açúcar não-esferonizado, quando é solubilizado e misturado com a nicotina, irá formar partículas esféricas quando for atomizado. Conforme o açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado é adicionalmente processado por solubilização do açúcar e combinação deste com a formulação de nicotina em um veículo líquido, seguido por aromização, não se esperava que a forma ou formato inicial do açúcar poderia influenciar o medicamento em pó final.

Uma pessoa versada na técnica poderia compreender que as partículas não-esferonizadas são partículas de formato irregularmente não-esferoidais (como em forma de cunha), em ao contrário das partículas esferonizadas produzidas pelo processo de esferonização, resultando em partículas esféricas ou arredondadas. Tais partículas não- esf eronizadas podem ser preparadas por liofilização ou redução de tamanho de partícula física como por moagem, micronização ou similares.

Nesse sentido, em uma modalidade da divulgação, é incluído um método de produção de um medicamento de nicotina para uso em um inalador que compreende: a) combinar nicotina, um açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado e um veículo líquido para produzir uma mistura escoável; b) atomizar a mistura escoável para produzir partículas atomizadas.

As partículas atomizadas podem ser atomizadas sob condições que produzem partículas compostas de um medicamento de nicotina que são adequadas para administração aos alvéolos e às vias respiratórias inferiores de uma pessoa.

Em uma modalidade, o açúcar de grau farmacêutico não- esferonizado compreende um açúcar de grau farmacêutico micronizado, como lactose micronizada, como pode ser observado na Figura 1, com uma distribuição de tamanho de partícula tal como é observada na Figura 2.

Em outra modalidade, o açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado compreende um açúcar moído ou finamente moído, como lactose moída ou finamente moída, como pode ser obsrvado nas Figuras 3 e 4, com distribuições de tamanho de partícula, tal como é observado nas Figuras 5 e 6.

Em outra modalidade, o açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado compreende um açúcar de grau farmacêutico grosseiramente peneirado, tal como lactose peneirada ou grosseiramente peneirada, como pode ser obsrevado nas Figuras 7 e 8, com uma distribuição de tamanho de partícula tal como é observado nas Figuras 9 e 10.

Em outra modalidade, o açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado possui tamanhos de partículas conforme ilustrado na Figura 11.

Em uma modalidade, o açúcar de grau farmacêutico não- esferonizado pode ser micronizado, moído ou peneirada usando processos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Por exemplo, o açúcar de grau farmacêutico não- esferonizado pode ser submetido à moagem, esmagamento (bashing), trituração, espagamento (crushing), corte ou outra degradação física ou qualquer combinação dos mesmos, que reduz o tamanho de partícula do açúcar, resultando em açúcar não-esferonizado. Por exemplo, em um processo de moagem, um tambor contendo esferas de aço é girado e as esferas de aço colidem com as partículas de nicotina ou açúcar para reduzir o tamanho de partícula.

Em uma modalidade, o açúcar de grau farmacêutico não- esferonizado compreende partículas não-esféricas ou com formato de açúcar irregular com um valor d50 menor que cerca de 200 pm, preferencialmente menor do que 100 pm, ou preferencialmente menor do que 50 pm, ou preferencialmente menor do que 10 pm , ou preferencialmente menor do que cerca de 5 pm, e um valor d90 menor do que cerca de 300 pm, ou preferencialmente menor do que 200 pm, ou preferencialmente menor do que 100 pm, ou preferencialmente menor do que 50 pm, ou preferencialmente menor do que 15 pm, ou preferencialmente menor do que cerca de 10 pm. Em uma modalidade, o açúcar de grau farmacêutico não- esf eronizado está em forma de cunha.

Em uma modalidade, o açúcar não-esferonizado é um açúcar inalável e é, preferencialmente, selecionado de lactose, dextrose, glicose, maltose ou suas combinações, e ele é mais preferencialmente lactose, por exemplo, alfa- lactose monoidratada. O açúcar pode ser um açúcar natural ou sintético e pode incluir análogos ou derivados de açúcares. Será peecebido que referências neste documento são feitas à lactose, embora um ou mais dos outros açúcares mencionados poderiam ser similarmente utilizados. A lactose não-esferonizada atua como um veículo e, portanto, qualquer forma de lactose não-esferonizada aprovada como um excipiente pode ser usada. A lactose não-esferonizada é, de preferência, . de grau farmacêutico como CP, USP, NF, BP ou BPC. A lactose não-esferonizada que é utilizada como material de partida está, portanto, sob a forma de um pó seco que é prontamente solúvel em água.

A formulação de nicotina pode ser qualquer forma de nicotina que seja solúvel ou miscível com o veículo líquido. Por exemplo, a nicotina pode ser uma base de nicotina que, em temperatura ambiente, é um líquido que é miscível em água. Alternativamente, ou além disso, a nicotina pode ser um sal que, em temperatura ambiente, é um sólido. A base de nicotina é tipicamente uma formulação oleosa. De preferência, a nicotina compreende base de nicotina. A nicotina pode ser análogos farmacologicamente ativos ou derivados da nicotina, ou substâncias que mimetizam o efeito da nicotina, seja sozinha ou em combinação com outras substâncias ativas. Se a nicotina é uma base, então ela pode ser adicionada à água e misturada para produzir uma mistura líquida geralmente homogênea. O veículo líquido pode ser qualquer líquido ou líquidos com os quais a nicotina pode ser misturada e a lactose pode ser dissolvida para formar uma mistura escoável que é preferencialmente uma composição geralmente uniforme. As bases de nicotina são geralmente miscíveis em água, e as formulações de sal de nicotina são geralmente solúveis em água. Além disso, a lactose não-esferonizada é solúvel em água. Assim, se a nicotina é uma base e/ou uma formulação de sal, o veículo líquido pode compreender água. Quando um sal é usado, o veículo líquido solubiliza a nicotina e a lactose. Quando uma base de nicotina é usada, o veículo líquido solubilizes a lactose não-esferonizada e se mistura (por exemplo, homogeniza) com a base líquida para criar uma solução geralmente uniforme (por exemplo, ela é miscível com a base líquida).

Embora a água seja o veículo líquido preferido, outros líquidos juntamente com ou em substituição à água podem ser usados. Por exemplo, líquidos alternativos podem ser usados, por si só ou em combinação com água, para solubilizar o material sólido ou para dispersar a base de nicotina no veículo líquido.

Em uma modalidade adicionalmente preferida, o veículo líquido pode compreender uma mistura de álcool e água. A água e o álcool formam uma mistura azeotrópica. Formulações de base de nicotina são prontamente solúveis em um álcool. No entanto, a lactose não-esferonizada não é solúvel no álcool. De acordo com esta modalidade, a solução pode compreender menos água, auxiliando deste modo a taxa de secagem da solução e/ou a quantidade de água no produto seco.

Preferencialmente, o álcool é um álcool primário. Além disso, o álcool é preferencialmente um álcool de alquila inferior (isto é, de Ci a C5) . Um álcool particularmente preferido que pode ser usado como um solvente para a solução de base de nicotina é o etanol. 0 etanol pode ser de grau CP e, de preferência, é de grau USP. No entanto, será percebido que é preferível, sempre que possível, evitar o uso de álcool na solução de base.

Este veículo líquido preferencialmente contém uma quantidade em excesso de água em comparação com o álcool, onde o álcool é usado como um cossolvente. Em tal modalidade, a mistura compreende, preferencialmente, uma proporção menor do álcool e uma proporção maior de água. Onde o álcool é necessário, a razão de álcool para água no veículo líquido pode ser de cerca de 1:1 a 1:10, preferencialmente de cerca 1:2 a 1:8 e, mais preferivelmente, de cerca de 1:5 a 1:7 partes em peso.

O veículo líquido (por exemplo, água e/ou álcool) pode ser misturado com a nicotina para produzir uma mistura líquida para a qual o açúcar não-esf eronizado pode ser, então, adicionado. Assim, lactose não-esferonizada e um sal de nicotina podem ser dissolvidos em água (e, opcionalmente, uma mistura de água/álcool) para formar a mistura escoável. Alternativamente, a lactose não- esf eronizada pode ser dissolvida em água (e, opcionalmente, em uma mistura de água/álcool) e a base de nicotina pode ser misturada com água (e, opcionalmente, uma mistura de água/álcool) para formar a mistura escoável. Será notado que a nicotina, o veículo líquido e o açúcar não- esferonizado podem ser combinados em qualquer ordem desejada para produzir a mistura escoável seca.

A quantidade de mistura líquida que é utilizada é suficiente para produzir uma mistura escoável. De acordo com a modalidade preferencial, a mistura é finamente dividida (tal como passando a mistura escoável através de um orifício) na entrada para um atomizador. A mistura escoável preferencialmente tem uma viscosidade comparável com a da água e pode ser prontamente finamente dividida, tal como passando o líquido através de um atomizador (de preferência um atomizador rotativo).

A razão de nicotina para a lactose não-esferonizada que é combinada com o veículo líquido para produzir a mistura escoável irá por meio da concentração de nicotina desejada no produto atomizado. Devido a limitações de manipulação do produto, é típico na técnica que o veículo compreenda uma porção substancial do peso de açúcar em pó em comparação com o ingrediente ativo. A quantidade de açúcar não-esferonizado (por exemplo, lactose) que é utilizada, em comparação com a quantidade de nicotina, deve ser suficiente, de modo que o produto atomizado pode ser utilizado em associação com os inaladores de pó seco, que são conhecidos na técnica. Deste modo, a razão de lactose não-esferonizada para nicotina na mistura escoável pode variar de cerca de 1:10 a cerca de 10:1, mais preferencialmente de cerca de 3:7 a cerca de 3:2 e, mais preferencialmente, de cerca de 4:6 partes em peso. Além disso, a concentração de açúcar na mistura escoável pode variar de cerca de 1 a cerca de 10, mais preferencialmente de cerca de 2 a cerca de 5 e, mais preferencialmente, de cerca de 3% (p/v, isto é, g/100 mL).

A mistura fluida é secada de modo a produzir partículas que são dimensionadas de modo a serem capazes de se deslocar para os alvéolos e para as vias aéreas menores dos pulmões. De preferência, as partículas têm um tamanho de partícula de cerca de 0,1 a cerca de 5 pm, mais preferencialmente de cerca de 0,5 a cerca de 5 pm, e mais preferencialmente de cerca de 0,5 para cerca de 3 pm com base no diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) das partículas. A mistura escoável é preferencialmente rapidamente seca tal como pelo uso de um atomizador. No entanto, outras técnicas de secagem capazes de produzir partículas de tamanhos apropriados (por exemplo, o uso de secagem em leito fluidizado) podem ser utilizadas.

O líquido escoável é, preferencialmente, rapidamente seco para produzir partículas esféricas ou substancialmente esféricas. Tais partículas podem ser obtidas por meio de um atomizador rotativo para alimentar o líquido escoável dentro do atomizador.

As condições operacionais do atomizador são ajustadas de modo a produzir partículas que são dimensionadas de modo a serem capazes de se deslocar para os alvéolos e vias aéreas menores dos pulmões. O atomizador rotativo pode ser operado a uma taxa de alimentação de líquido de cerca de 2 a cerca de 20, mais preferencialmente de cerca de 2 a cerca de 10, e mais preferencialmente de cerca de 2 a cerca de 5 mL/min. O atomizador rotativo pode ser operado de cerca de 166,67 a cerca de 5000, mais preferencialmente de cerca de 250 a cerca de 416,67, e mais preferencialmente de cerca de 333,33 a cerca de 414,67 Hz. Será notado que partículas de vários tamanhos podem ser obtidas por atomização e partículas com o tamanho de partícula desejado podem ser selecionadas.

O atomizador é operado em temperaturas suficientemente altas para fazer com que o veículo líquido rapidamente seja emitido sem elevar a temperatura da lactose e da nicotina até um ponto em que estes compostos comecem a se degradar. Deste modo, o atomizador pode ser operado com uma temperatura de entrada de cerca de 120 a cerca de 170 °C, e uma temperatura de saída de cerca de 70 a cerca de 100 °C.

As partículas do medicamento são esféricas ou de outra forma aerodinâmica. Tais partículas tendem a não se agregar quando armazenadas a granel. Além disso, por meio da emissão do veículo líquido de modo suficientemente rápido durante o processo de atomização, as partículas do medicamento podem ser produzidas com uma superfície desigual ou "ondulada". A superfície desigual produz turbulência conforme as partículas se deslocam através do ar, munindo assim as partículas com levantamento aerodinâmico. Isso ajuda as partículas a serem arrastadas e a permanecem arrastadas no ar inalado por um usuário, melhorando assim a capacidade das partículas do medicamento de se deslocaram para os alvéolos e as vias aéreas menores.

Os exemplos a seguir destinam-se a ser apenas ilustrativos e não limitam o escopo da invenção.

Exemplos

3 g de nicotina e 27 g de lactose foram adicionados a 200 g de água. A mistura foi agitada até a solução ficar límpida (aproximadamente 10 minutos). A mistura foi atomizada em um mini Atomizador Buchi 190, com uma vazão de ar de 500 mL/min, uma temperatura de entrada de 165 °C e uma temperatura de saída de 87 °C. A solução de nicotina e lactose foi alimentada no atomizador a uma taxa de 7 mL/min. Os resultados estão apresentados na Tabela 1.

Este procedimento experimental foi repetido em cada um dos conjuntos de condições estabelecidas na Tabela 1. A determinação do teor de nicotina no produto composto de nicotina e lactose foi determinada pelo uso de espectrofotometria de UV no comprimento de onda de 262 nm. O tamanho de partícula foi determinado utilizando métodos de difração a laser conhecidos na técnica.

Uma concentração de 3% (p/v) de nicotina em solução, com uma razão de 4:6 de nicotina para lactose (p/p) produziu a concentração mais alta no produto acabado. Um fluxo de ar superior a 750 mL/min. resultou em um pó úmido está sendo produzido, que foi prejudicial para as características de fluxo.

A Figura 12 é um gráfico demonstrando a concentração de nicotina no produto acabado, como uma função da concentração de nicotina em solução para os experimentos 1 a 5. "Série 1" é a concentração de nicotina no produto acabado após a atomização. "Série 2" é a concentração de nicotina em solução antes da atomização. Será observado que uma concentração mais alta de nicotina em solução nem sempre resulta em uma concentração mais alta de nicotina no produto acabado.

A Figura 13 é um gráfico demonstrando a concentração de nicotina no produto acabado, como uma função da razão de nicotina para lactose em solução, para os experimentos 6 a 8. Será observado que a razão mais alta de nicotina para lactose em solução não produziu necessariamente uma maior concentração de nicotina no produto acabado. A razão mais alta de nicotina para lactose em solução foi determinada como sendo de aproximadamente 3:7. A "Série 1" na Figura 13 mostra a concentração de nicotina no produto acabado após a atomização, enquanto a "Série 2" mostra a razão de nicotina para lactose em solução antes da atomização.

Os resultados mostram que a concentração mais alta de nicotina no produto acabado foi obtida com uma concentração de nicotina de cerca de 3% (p/v) em solução, e uma razão de 5 nicotina:lactose de aproximadamente 4:6 em solução. Tabela 1 TABELA 1

Claims

1. Método de preparação de uma formulação de nicotina adequada para inalação, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) combinar nicotina, um açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado e um veiculo liquido para produzir uma mistura escoável; e, b) atomizar a mistura escoável para formar partículas atomizadas.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o veiculo liquido compreende água.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que as partículas são de cerca de 0,1 a 5 pm de diâmetro e são fisicamente unidas por atomização, de modo que a nicotina e o açúcar permanecem fisicamente unidos durante a inalação.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura escoável tem uma razão de açúcar não-esferonizado para nicotina que varia de cerca de 1:10 até cerca de 10:1 partes em peso.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura escoável tem uma razão de açúcar não-esferonizado para nicotina que varia de cerca de 3:7 até cerca de 3:2 partes em peso.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura escoável tem uma concentração de açúcar não-esferonizado que varia de cerca de 1 a cerca de 10 p/v.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração de açúcar não-esferonizado na mistura escoável varia de cerca de 2 a cerca de 5 p/v.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura é seca por atomização e produz partículas que possuem de cerca de 0,1 a cerca de 5 pm de diâmetro.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura escoável é atomizada antes de ser atomizada.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura escoável é seca sob condições para formar partículas esféricas.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura escoável é seca em condições para formar partículas esféricas que têm uma superfície com ondulações e possuem de cerca de 0,5 a cerca de 3 pm de diâmetro.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a nicotina compreende uma base de nicotina e o açúcar de grau farmacêutico é selecionado do grupo consistindo em lactose, dextrose, glicose, maltose ou combinações dos mesmos.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura escoável é seca em condições para formar partículas esféricas que têm uma superfície com ondulações.

14. Método para a realização de uma terapia de substituição ou retirada de tabaco, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) preparar uma mistura escoável que consiste essencialmente de nicotina, um açúcar de grau farmacêutico não-esferonizado e um veiculo liquido; b) atomizar a mistura escoável para produzir um material composto sob condições para produzir partículas do medicamento de nicotina que são adequadas para a administração aos alvéolos e às vias respiratórias inferiores de uma pessoa, que simula a fumaça do cigarro quando é pulverizada e inalada; e, c) embalar o material composto em um recipiente para uso com um inalador adequado para a administração de um medicamento aos pulmões.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o veiculo liquido compreende água.

16. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o veiculo liquido consiste essencialmente de água.

17. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura escoável tem uma razão de açúcar não-esferonizado para nicotina que varia de cerca de 1:10 até cerca de 10:1 partes em peso.

18. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura escoável tem uma razão de açúcar não-esferonizado para nicotina que varia de cerca de 3:7 até cerca de 3:2 partes em peso.

19. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura escoável tem uma concentração de açúcar não-esferonizado que varia de cerca de 1 a cerca de 10 p/ v.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração de açúcar não-esferonizado na mistura escoável varia de cerca de 2 a cerca de 5 p/v.

21. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura é seca por atomização e produz partículas que possuem de cerca de 0,1 a cerca de 5 pm de diâmetro.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura escoável é atomizada antes de ser atomizada.

23. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura escoável é seca sob condições para formar partículas esféricas.

24. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura escoável é seca em condições para formar partículas esféricas que têm uma superfície com ondulações e que possuem de cerca de 0,5 a cerca de 3 pm de diâmetro.

25. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a base de nicotina e o açúcar de grau farmacêutico é selecionado do grupo consistindo em lactose, dextrose, glicose, maltose ou combinações dos mesmos.

26. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o açúcar de grau farmacêutico é selecionado do grupo consistindo em lactose, dextrose, glicose, maltose ou suas combinações.

27. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a atomização ocorre para produzir partículas que possuem de cerca de 0,1 a cerca de 5 pm de diâmetro.