TW212761B - - Google Patents

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Λ 6 Β6 21^761 五、發明説明（3 ) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本發明偽為一種熱不安定維他命D活性化合物（後文簡 稱為w活性維他命D〃）之穩定製劑，和其製造方法。 發明背暑 由於活性維他命D對照，光，氧和水分為化性不安定 ，所以製備其穩定製劑之形式是非常重要的。 傳統上，以固態穩定此種活性維他命D的方法，是將 熱不安定維他命D3之活性化合物（後文簡稱為 ''活性維他 命D 3 〃）包於環狀糊精〔公開公報專利申請案1 2 8 4 1 7 / 1976〕中，與膽固醇形成錯合物〔公告公報專利申請案第 51948/1987號〕，含有活性維他命D3和可溶於有機溶劑之 賦形劑，如聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基纖維素之外屬之形成 ,在内層含有不溶於有機溶劑之賦形劑，如乳糖或結晶纖 雒素（美國專利4,729,895)等。 然而，以傳統穩定方法提供之製劑係針對活性維他命 D3,然而，此種製劑在高溫，高濕度下安定性仍不足，這 些均為其缺點。 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 再者，這些用以穩定活性維他命D3之方法，不能用於 對照不安化之雒他命D 2活性化合物（後文簡稱為w活性雒_ 他命D 2 〃）之操作。 在上述此種情況下，本發明人研究pH對活性維他命 D2安定性影饗之研究，更待異地，布利通-羅賓遜廣範圍 缓衝液（90ml)中，加人含Ια -羥基維他命D2(la -0H-D2) 之乙醇溶液（lml,含32/ig之la-0H-D2),並將此混合物 貯藏於2 5 C。在6小時和2 2小時後，分別測定1 α - 〇 Η - D 2 8】.4. 10,000張（Η) 本紙張尺度边用中a Η家標準(CNS) T4規格(210X297公;《：) 3 212761 Λ 6 Π 6 五、發明説明（4 ) 之殘存率。結果示於表1: Μ_1 條件 期間 PH3 PH5 pH7 pH9 PHIO Ια -OH-D2 6小時 48.0 52.2 67.5 87.0 88.6 之殘存量（％) 22小時 20.2 30.4 54.2 85.9 88.3 (請先閲讀背而之注总事項再堝窍木頁) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 殘存量之測定法： 儀器：島津LC-6AD 管柱：YMC-PACR A- 2 0 2 , S-5，120Α C8 樣品體積：150// 1(樣品濃度147.2ng/ml) 管柱 S 力：25kg/cm2 管柱溫度：4 0 "C 移動相：乙腈：H2〇 = 75: 25U/v) 流 速：lml/min 偵測器：ϋ V偵測器2 6 5 n m . 由表1明顯可知，la-〇H-D2在pH9或更高時仍然安定 。基於此種發現，本發明人更進一步進行研究而完成本發 明。 發明槪抹 本發明涉及 1. 一種熱不安定維他命D活性化合物之組成物，其中包含 裝- 線- 本紙張尺度边用中a Η家樣準(CNS) TM規格(210X297公；¢) 4 81. 4. 10,000張（H) 212^61 Λ 6 Π 6 經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印 五、發明説明（5 ) 已分散於驗性聚合物之熱不安定雒他命D活性化合物。 2. —種熱不安定雒他命D2活性化合物之組成物，其包含可 溶於有機溶劑之賦型劑，熱不安定維他命D2活性化合物 ,和鹼性物質。 3. —種組成物，其包含已均勻地分散於鹼性物質之細碎熱 不安定維他命D活性化合物，和可溶於水之賦型劑。 較佳具體實例之詳細說明 本發明中所使用之活性維他命D和細碎維他命D之活性 維他命D,包括活性維他命D2和活性維他命D3,而以活性 雒他命D2為較佳。 活性維他命D2化合物之實例，包括Ια-羥基維他命 〇2(1«-〇11-〇2),1〇(,24,25-三羥基維他命〇2(1〇(,24,25-(0H)3-D2), lor-羥基- 24-氣代-維他命D2, 24 -羥基維他命 〇2(24-0^2),24,25-二經基維他命〇2(24,25-(01〇2-〇2) ，25 -羥基維他命D2(25-0H-D2)和Ια, 25 -二羥基維他命 D2(1 α，25- (OH)2-D2)。 在這些活性維他命D2化合物中，以Ια-羥基維他命 D2較佳。 在活性維他命D3化合物之實例中，包括在Ια-位置具 有羥基之活性維他命D3,例如，Ια-羥基維他命D3(la-OH-D3), lot ,25-二羥基雒他命 D3(la ,25-(0H)2-D3), lot ,24 -二羥基維他命 D3(1cx ,24-(0H)2-D3), la ,24,25-三羥基維他命 D3(lct ,24,25-(0H)3-D3), la -羥基-24 -氣 代雒他命D3, la,25 -二羥基-24 -氣代維他命D3, la,25- (請先閲讀背而之注意事項^埸寫木頁) 本紙张尺度逍用中B國家楳準(CNS) 規格(210X297公釐) 81. 4. 10,000¾ (H) 5 212*761 Λ 6 Ιϊ 6 經濟部屮央橾準局貝工消f合作社印51 五、發明説明（6 ) 二羥基維他命D3-26,23 -内酯，1α ,25-二羥基維他命D3- 26.23- 過氣内酯，和 26,26,26,27,27 -六氣- Ια ,25 -二羥 基維他命D3:或一種在Ια-位置上無羥基之活性維他命D3 化合物如25-羥基維他命D3(25-0H-D3) , 24-羥基維他命D3 (24-0H-D3), 24-氣代維他命D3, 24,25-二羥基維他命〇3( 24.24- (0H)2-D3), 25 -羥基- 24 -氣代-維他命 D3, 25-羥基 維他命D3-26,23 -内酯，和25 -羥基維他命Ds-26,23 -過氣 内酯。 在這些活性維他命D3化合物中，以la-OH-Ds, Ια, 25-(0H)2-D3, la,24-(0H)2-D3,及 lct,25 -二羥基維他 命D3, 26,23-内酯較佳。 本發明中所使用之鹼性聚合物之實例，例如具有分子 童範圍為約5,000至300,000,較佳為約10,〇〇〇至200,000 間，之鹼性合成聚合物。該驗性合成聚合物水溶液（ 2 . 0 w / v % )之p Η值為7 . 5或以上，而以約8 . 0至1 3 . 0較佳。 上述之鹼性合成聚合物的較佳實例包括，乙酸乙烯酯 聚合物衍生物〔例如，聚乙烯乙縮醛胺基乙酸二乙酯（ ΑΕΑ)〕和（甲基）丙烯酸共聚合物衍生物（例如，甲基丙嫌_ 酸胺基烷酯共聚物Ε)。在這些中，以乙酸乙烯酯共聚物衍 生物〔例如，聚乙烯乙縮醛胺基乙酸二乙酯（ΑΕΑ)〕最為 適合。 在本發明中使用之賦形劑的實例，為可溶於有機溶劑 者，包括可溶於有機溶劑之合成性聚合物〔例如，聚乙烯 批咯烷酮（PVP)〕，可溶於有機溶劑之半合成性聚合物〔 (請先閲讀背而之注意事項再项寫本頁) 本紙張尺度逍用中國困家橒準(CHS) T4規格(210X297公:《：) 81. 4. 10,000¾ (H) 6 Λ 6 η 6 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 ίΐ2.ΐ§1_ 五、發明説明（7 ) 例如，纖維素衍生物，如羥丙基纖雒素（HPC),羥丙基甲 基纖維素（HPMC)和甲基纖維素（MC)〕，和可溶於有機溶劑 之固醇衍生物〔例如，膽固醇，/3-麥胚脂醇，菜油固醇 和去氧膽酸〕。其中，以可溶於有機溶劑之合成性聚合物 〔例如，聚乙烯吡咯烷酮（P V P )〕和可溶於有機溶劑之半 合成性聚合物〔例如，纖維素衍生物如羥丙基纖維素（HPC ),羥丙基甲基纖維素（HPMC)和甲基繼維素（MC)〕較佳。 而以聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素 為最佳。 本發明中可使用之_性物質的實例，如2-6C有機羧酸 之鹼金屬塩（例如，乙酸鈉，乙酸鉀和檸樣酸鈉），鹼土金 屬氣化物（例如，氣化鈣和氣化鎂），鹾金屬碳酸塩或酸式 磺酸塩（例如，硪酸鉀，磺酸鈉和磺酸氫鈉），鹼土金靥碩 酸塩（例如，磺酸鎂和磺酸鈣），鹼金屬磷酸塩（例如，磷 酸氫二納，礎酸氫二鉀和磷酸鈉）和鹸金屬焦磷酸塩（例如 ,焦磷酸鉀和焦磷酸鈉）。在這些鹼性物質中，以2-6C有 機羧酸納塩（例如，乙酸鈉和檸檬酸鈉），鎂氣化物（如氧 化鎂），鹼金靥碩酸塩或酸式碩酸塩（例如，磺酸鉀，碩_ 酸納和酸式碩酸鈉），磺酸鎂，驗金屬磷酸塩（例如，磷酸 氫二納，磷酸氫二鉀和磷酸鈉）和鹼金靨焦磷酸塩（例如， 焦磷酸鉀和焦璘酸納）為較佳者。其中又以檸檬酸銷，氣 化鎂，篇金屬碩酸塩或酸式碩酸塩（例如，磺酸鉀，鈉和 硕酸氫鈉），鹼金屬磷酸塩（例如，磷酸氫二鈉，磷酸氫二 鉀和磷酸鈉）和鹼金屬焦磷酸塩（例如，焦磷酸鉀和焦磷酸 (請先閲讀背而之注意事項^:填窩本頁) 裝- ,ίτ- 線- 本紙張尺度遑用中a國家樣準(CNS) «Ρ4規怙(210x297公；St) 81. 4. 10,000張（Η) 7 212761 Λ 6 Π 6 五、發明説明（8 )鈉）為最佳。本發明所使用之可溶於水之賦形劑之實例為可溶於水 之聚合物。 聚聚 然性 天成 之合 水半 於之 溶水 可於 , 溶 括可 包和 例物 實合 佳聚 較性 之成 物合 合之 聚水 水於 於溶 溶可 可， 物 合 括 包ο , 佳例 最實 為之 物想 合理 聚上 性用 成實 合在 半物 之合 水聚 於然 溶天 可水 以於 , 溶 中可 其述 。 上 物 合 如 白 蛋 白 和 例ζ /L 白 物蛋 生質 衍膠 粉 ， 澱如 直 和 糖藻 聚海 葡和 鍵 粉 澱 鏈 支 如 例 洋 質酸 白藻 蛋朊 , 和 丨菜 例 鈉 為 \—/ 粉 澱 鍵 支 和 糖 聚 0 鍵 直 如 例 /IV 物 生 衍 粉 澱 以 » ο 中 合 其適 〇 最 , 和 例酸 實烯 之丙 想聚 I 理 ， 上醇 用 二 實乙 在聚 物 ， 合醇 聚烯 性乙 成聚 合 ， 之酮 水烷 於咯 溶 吡 可烯 述乙 上聚 括 包 實 之 〇 想 合理 適上 最用 為實 酮在 烷 ， 咯物 吡合 烯聚 乙性 聚成 以合 - 半 中之 其水 〇 於 酸溶 醯可 丙述 基上 甲 聚 維 纖 基 甲 素 維 纖 基 丙 羥 如 例 /IV 物 生 衍 素 維 纖 括 包 例 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局ΚΪ工消费合作杜印t 羥 以 中 其 ο 鈉 素 維 纖 基 甲 羧 和 素 。 維合 纖適 基最 甲為 基素 丙雒 羥纖 , 基 素丙 例 比 當 適 依 用 使 或 用 使 獨 單 可 劑 〇 形物 賦合 之混 水種 於物 溶多 可更 些或 這種 兩 之 有依 含可 包 ， 中物 其合 , 化 物性 成活 組 D 之命 物他 合維 化定 性安 活不 D 熱 命之 他物 維合 定聚 安性 不鹼 熱於 散 分 命 他 佳 維較 性醇 活乙 有以 含 ·， 將醇 0 丙 備和 製醇 法乙 方 ， 列醇 下甲

劑 溶 精 酒 之 D 液 容 •Ϊ 含 至 加 ， 聚 如性 例 0 (有 本紙張尺度逍用中國Η家標毕(CNS)甲4規格(210X297公;《：) 81. 4. 10,000張（Η) 212^61 Λ 6 Ιϊ 6 經濟部中央標準局£3：工消件合作社印製 五、發明説明（9 ) 合物之酒精溶劑（例如，甲醇，乙醇和丙醇，而以乙醇為 佳）溶液中，混合物經充分攪拌混合，然後於所得溶液中 加入稀釋劑（例如，乳糖，甘露醇，環狀糊精，酪蛋白和 澱粉），將此混合物充分攪拌使成勻質溶液，接著蒸除酒 精溶劑。 在上述方法中，鹼性聚合物之用量，通常對每一重童 份之活性維他命D ,使用約100至5000份，其中以約200至 4000份較佳，而以約300至3000份重為最佳。酒精溶劑之 用置範圍，對於一份重量之鹼性聚合物，通常使用約1至 100重量份，而以約1至50重量份為宜。稀釋劑可單獨或 依適當比例將兩種以上混合使用之。而稀釋劑之用量範圍 ，通常為約1至300重量份，以約5至200重量份為佳，又 以約10至100重量份為最佳。 熱不安定維他命D2活性化合物之組成物，其中含有可 溶於有機溶劑之賦形劑，熱不安定維他命D2活性化合物和 龄性物質者，可依下述方法製備。將活性雒他命D2和可溶 於有機溶劑之賦形劑，在可溶解活性維他命D2及可溶於有 機溶劑之賦形劑之有機溶劑中充分攪拌混合；於所得溶_ 中加入一種鹼性物質，若有需要，可加入一種稀釋劑（例 如，乳糖，甘露醇，環狀糊精，酪蛋白和澱粉），將混合 物充分攢拌得到勻質溶液，然後蒸除有機溶劑。 在上述方法中，賦形劑預先溶於有機溶劑中，範圍通 常為相對於一重量份之活性維他命D2,使用約100至5000 重量份，以約3 0 0至40 0 0重量份較佳，又以約5 0 0至2 5 0 0重 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫木頁) 本紙張尺度逍用中國B家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 8】.4. 10,000張（Η) 9 212761 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（1 〇) 量份為最佳。鹼性物質之用量，例如相當於能使含有依本 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 穿組賦00常 和醇合上重以V 地可 ，入碎其D2之 /'Β_.一000¾^ 通份 醇以混於一而 勻如劑溶細持命劑？丨1020。 圍 i 。乙 ，上解對 ， 均例形而 D 劑 ，，量 双吧?§箸述 中IE重㊣-申 m?§^$ Μ ，Μ ，維機 &flouy5;o 最醇其種劑為量 物物之 D 他 黏 描 例 ο 下之有Μ约又 ，用 3 份甲 。兩 形常重 合成水命雄 度備於 _ 為中 其至量如醚以賦通00化組於他性 濕製溶 圍其— 。1重 ，乙可之圍10性的溶雜活 及明已te範 ， 之約 5 類如亦劑範至 活劑已性將 度發依 ，佳 — 用為51醇醚劑溶之 1 D 形和活機 κ41 溫本 ，[1,!,02較&、使劑0括；溶機量約 命賦 D 入磨 如定 使 1高依量 j 命份 合形 3 包仿機有用為 他之命溶輥在以用(^他量 混賦 U -氣有於使物 維水他未式 , 。使物 t 維重-ί上之爿例和 C 溶劑形 定於維中濕 生 Λ 有 劑内之加—性00E 以劑 h 實烷合已溶賦 安溶性其以 製圍物添 ^ 活 ο 種溶U劑甲適和機之 έ 不己活，再 體範成知1|的17兩機㈣溶氛最D2有劑 熱和將中 , 固性組已 份 ο 將有 機二為命。溶⑸之 ，。^<)劑 之鹼體之)'量10& 例於 ί 有如醇他中機 ί 碎質備 1 形 物在固加劑重約 tbb溶 ο 之烴乙維劑有 細物製($賦 成PH備所滑一以 i 當份20用化和性溶於 ο 已性法劑之 9B 組之製及潤於 ， 適量至使鹵醇活機溶10有齡方溶水 之分供量 和對份 ο 依重 5 所.，甲 。有已至含於列於於 明水物劑劑相量00或一約 醇如用之份 1 散下浮溶 發透成形散般重50獨對以 丙類使述量約 分依懸已 (請先閲讀背而之注意事項再填·寫本頁) 本紙張尺度逍用中S S家糅準(CNS)甲4規格(210父297公釐) 81. 4. 10,000張（H) A 6 η 6 212761 五、發明説明（1 1) (請先W請背而之注意事項再堝寫本頁) 〔例如，微流器（撤流機公司，美國）〕。細碎活性維他命 D之平均直徑以5wm以下為佳。於進行此處理之分散液中 ，加入鹺性物質和溶於水之賦形劑。又，若有需要，可加 入稀釋劑和（或）具低熔點之油狀物，將其充分攪句得到均 質化混合物，接著以已知之傳统方法進行顆粒化。 在上述方法中，溶於水之賦形劑之總量，相對於一重 量份活性雒他命D ,通常使用約1〇〇至5000重量份，以300 至4000重量份較佳，而又以500至2000重量份為最佳。 齡性物質之用量随所用之鹸性物質種類而異，通常相 對於一重置份之細碎活性維他命D ，使用約1〇〇至2000重 量份，以200至1 500重量份較佳，而又以3 00至1 0 0 0重量份 最佳。 在上述方法中，如裔加稀釋劑，可加任何傳統配方中 所使用者，例如乳糖，甘露醇，環狀糊精，酷蛋白和殿粉 (例如，玉米澱粉）。 這些稀釋劑可單獨或依適當比例混合兩種以上使用之 0 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 這些稀釋劑之用量，通常相對於一重量份水可溶賦P 劑，加人約1至300重暈份，以約5至200重量份較佳•其 中又以約10至150重量份為最佳。 在上述方法中，如箱加入具低熔點油狀物，可加入任 何具低熔點（例如，約20至9〇υ),但對活性維他命D無不 良影馨者。 具低熔點之油狀物質之實例，包括烯化氣之均聚物或 81. 4. 10,000¾ (Η) 本紙ft尺度逍用中a國家《準(CNS)肀4規格(210x297公;it) 11 212761 Λ 6 Π 6 經濟部屮央揲準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（1 2) 共聚物。 在這些具低熔點之油狀物質中，以烯化氣之均聚物為 佳。 烯化氣之實例包括，例如，環氣乙烷，環氧丙烷，氧 雜璟丁烷和四氫呋喃。其中以璟氣乙烷較佳。 在本發明中所用之烯化氧均聚物，以分子量在約 1000至10,000者較佳（例如，聚乙二醇6, 000)。 本發明所用之烯化氣共聚合物之較佳分子量為約1000 至10,000(例如，環氧乙烷和環氧丙烷之共聚物，環氣乙 烷和氣雜環丁烷之共聚物）。 這些低溶點之油狀物質可單獨或依適當比例混合兩種 以上使用。 這些低熔點油狀物質之用量，通常相對於一重量份可 溶於水之賦形物，使用約0.1至15重量份，以約0.3至13重 量份較佳，而又以約0.4至10重量份最佳。 依上述方法製得之醫藥組成物，使細碎之活性形式維 他命D和鹼性物質，至相均勻地或緊密地接觸。 本發明之醫藥組成物，如有需要，可另外加入其他合 適賦形物（例如，稀釋劑，粘著劑，分散劑，抗氣化劑， 抗氧化‘加強劑，著色劑，潤滑劑和具低熔點之油狀物質） 。本發明之醫藥組成物可做成口服製劑，例如，固體製劑 ，例如錠劑，膠囊（例如，硬膠囊或軟膠囊），顆粒和粉末 ,和液體製劑如糖漿，乳化劑和懸浮液。其中，以固體製 劑如錠劑，膠囊（例如硬膠囊或軟膠囊），顆粒和粉末最適 本紙張尺度逍用中國S家楳準(CNS)甲4規格(210x29’/公；!t) 81. 4. 10,000¾ (Η) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 212761 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局员工消#合作社印製 五、發明説明（1 3 合ο 用於口服製劑之稀釋劑，例如，澱粉（例如，玉米澱 粉），结晶性纖維素，糊精，乳糖，甘露醇，山梨糖，無 水磷酸0,蒸糖，滑石（天然矽酸鎂水合物），高嶺土，沉 澱性磺酸鈣，氯化鈉，氣化鈦及輕型無水矽酸；粘箸劑， 例如，澱粉，糊精，黃蓍膠，膠質蛋白，聚乙烯吡咯烷酮 .聚乙烯醇，羥丙基纖雒素，結晶纖維素，羥丙基甲基纖 維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素和阿拉伯膠；分散劑， 例如，澱粉，結晶纖雒素，羧甲基纖維素鈣和洋菜-洋菜 粉末；抗氣化劑，例如，丁基羥甲苯（ΒΗΤ),掊酸丙酯， 丁基羥苯甲醚（ΒΗΑ),卵磷脂，《-生育醇，氫醌，掊酸辛 酯，掊酸+二酯，掊酸異戊酯，原二氫癒瘡酸，癒瘡樹脂 ,ot-萘胺，原兒茶酸乙酯（EPG),抗壞血酸硬脂酸酯，抗 壊血酸棕櫊酸酯，半胱胺酸塩酸塩，硬脂酸抗壞血酸鈉， 硫代甘油和硫代山梨糖；抗氣化劑加強劑；例如，二氫乙 基甘胺酸，乙二胺四乙酸，甘油，苯丙氨酸，山梨糖和色 胺酸；著色劑，例如，福利部許可使用於醫藥之义|色素； 和潤滑劑，例如，滑石，澱粉，硬脂酸鎂和鈣，硼酸，专' 错，可可油，macrogol,白胺酸和苯甲酸鈉；而具低熔點 之油狀物質則與前述者相同。 口服製劑可塗覆包覆劑，以達遮掩味道或延長釋放性 質的目的。 做為包覆用試劑之實例為，例如羥丙基甲基纖維素， 乙基纖維素，羥甲基繼雒素，羥丙基繼維素，聚氣乙二醇 13 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)V4規格(210X297公；») 81. 4. 10,000張（H) (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) Λ 6 Β6 212161 五、發明説明（1 4) ,Tween 80 Pluorinc F68,而色素如氣化鈦和氧化鐵。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 在傳統上固態製劑配方之製程上所用之一般包覆劑， 只要對口服製劑中之活性維他命D無不良影罌，均可用於 本發明。 在這些包覆劑中，以做為遮掩用之包覆劑較佳。 用於遮掩之包覆劑包括氧化鐵和氧化鈦。 口服製劑之包覆，傜依已知之傳統方法進行。 在本發明中之組成物中，已明顯地減少了熱異構化， 分解或脱色，而可保持優良安定性。 依本發明之活性維他命D的醫藥製劑，為低毒性且對 人類預防或治療骨骼疏耪症有效。若對一個成人（醱重 50kg)以口服或非口服方式給予活性維他命D ,每日用量 ，雖依所含維他命D的種類而異，通常為約0.1至10/ig, 而以約0.5至8« g為佳，又以約1至5wg為最佳，分成1-3 次。 窗例1 將溶有0.8mglct-0H-D2之2ml乙醇加入溶有lg聚乙烯 經濟部屮央標準局貞工消费合作社印製 半縮醛二乙基胺基乙酸酯（AEA)之10ml乙醇中，然後將混 合物攪拌10分鐘。將此溶液與39g乳糖混合，然後揉揑之 。所得混合物在25C真空下乾燥16小時，然蒸餾去除乙醇 。此種乾燥産物在磨臼中研磨後，通過32孔篩目得到lct- 0H-D2組成物。將此組成物保存於溫度、濕度恒定器中， 控制在4 0 υ及相對濕度7 5 % ,並測定隨時間之1 α - 0 Η - D 2 殘存率。做為對照組用者，使用為以羥丙基纖維素代替 本紙張尺度边用中國Β家楳準(CHS)肀4規格(210)<297公龙） 8】.4. ]0,000張（H) Λ 6 Π 6 五、發明説明（15) (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) ΑΕΑ依相同方法製得之組成物。如表2可確知，本發明之 組成物在高溫度和濕度下，遠比對照組為安定。 Μ__2- 條 件 期 間 本發明 對照組 在 4 0 C , 7 5 % R Η 下 2 週 103.3 87.9 1 a -0H-D2之殘留量 4 週 10 1.8 78.6 殘留量之測定方法

儀器：島津LC-6AD 管柱：YMC-PACK. A- 20 2 S-5 120Α , C8 樣品用量：150W 1(樣品濃度：147.2ng/ml) 管柱壓力：25kg/cm2 管柱溫度：4 0 t 移動相：乙腈：水=75:25(vv) 經濟部中央樣準局ΕΕζ工消费合作社印製 流 速：1 m 1 / m i η 〆 偵測器：UV偵測器 2 65η m 奮例2 將溶有0.8mglot -0H-D2之2ml乙醇，加至溶有lg羥丙 基纖維素之10ml乙醇溶液，然後將混合物攪拌10分鐘。溶 液與19.5g磷酸氫二鈉和19.5g乳糖混合，再將混合物揉揑 。所得混合物在25 °C下真空乾燥16小時，然後將乙酵蒸除 本紙張尺度逍用中國國家揉準(CNS)Τ4規格(210父297公龙) 8]. 4_ 10,000張（{1) 15 Λ 6 Β 6 212761 五、發明説明（1 6) 。此乾燥産物在磨臼中研磨並通過32孔篩目，得到1α-0H-D2組成物。將此組成物保存於溫度-濕度恒定裝置，控 制在4 0 1C及7 5 %相對濕度下，測定隨時間改變之1 α - 〇 Η -D2殘留率。做為對照組用者，為如實例1所用者。由表3 可確知，在高溫和高溫下，本發明之組成物遠較對照組組 成物為安定。 Μ__2_ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 條 件 期 間 本發明 對照組 在 40 υ , 75 % RH 2 週 105.1 87.9 下 la -0H-D2之殘留率 4 週 96.5 7 8.6 經濟部十央標準局與工消许合作社印^ 殘留量之测定方法 儀器：島津LC-6AD 管柱：YMC-PACK A- 2 0 2 S - 5 120Α , C8 樣品用量：150w 1 (樣品濃度：147.2ng/ml) 管柱壓力：25kg/cm2 管柱溫度：40P 移動相：乙腈：水= 75: 25(v/v) 流 速：1 m 1 / π i η 偵測器：UV偵測器 2 6 5 nm 奮例3 本紙張尺度边用中a B家猱毕（CNS)甲4規格(2】0X297公：it)

6 1X 81. 4. 10,000張（Η) Λ 6 Ιϊ 6 a 12 餅- 五、發明説明（17) 將含有75重量份之實例11〇(-〇{|-〇2組成物，24.5重 量份玉米澱粉及〇 . 5重量份硬脂酸鎂之混合物，依旋轉式 錠片製機進行錠片製造，得到6 . 5 m m直徑和約2 . 5 m m厚度之 鍵片。每片重約1 0 0 m s ,且每片含約1 . 5 w g之1 w - Ο Η - D 2。 奮例4 在溶有3.6g羥丙基纖維素之180ml水溶液中，加入 6 m g 1 α - 0 Η - D 2，並將之以濕式磨粉機，撤流動器（美國， 徹流動器公司）進行壓碎。在此分散物中溶入5 . 4g羥丙基 纖維素和4. 5g磷酸氫二鈉。以此種分散劑做為粘著劑，可 將213gD -甘露醇和61.5g玉米澱粉以流動床式顆粒器FD-3S (日本Powrex公司）進行顆粒化操作。所得顆粒經孔篩目 得到la -0H-D2組成物。此組成物不含熱異構物。將本發 明之此種組成物貯藏在40¾及75¾相對濕度之溫度-濕度 恒定裝置，測定隨時間改變時1 α - 0 Η - D 2之殘留率。並以 實例1所用者做為對照組。由表4可確知。在高溫度和高 濕度下，本發明之組成物遠比對照組者為安定，且産生之 熱異.構物較少。 m__4 (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝- 訂_ 線< 經濟部中央榣準局貞工消费合作社印製 條 件 期間 本發明（實例4) 對照組 1 a -0H-D2之 0週 100.0(0.0) 93.3(6.7) 2週 95.9(2.1) 76.6(9.0) 殘留量（％ ) 4週 92.6(2.3) 63.0(8.1) 本紙张尺度逍用中國國家«準(CNS) T4規格(2】0X297公龙) 81. 4. 10,000張（H) 17 212761 A 6 B 6 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製 五、發明説明.（1 8)… 括弧内數字表示熱異構物含量。 殘留量i測定方法 儀器：島津L C - 6 A D 管柱：YMC-PACK A- 2 02 S-5 120A C8 ： . ί '. " · . 樣品量：15〇w 1 (樣品濃度：l.'〇ng/ml) 管柱壓力：25kg/cm2 管柱溫度：4 0 Ό 移動相：乙腈：水= 75 : 25 (ν/ν) 流 速：1 m 1 / in i η 偵測器：U V偵測器 2 6 5 n m 啻例5 將含有由實例4製得之la-0H-D2組成物240.0g,玉 米澱粉8.3g和硬脂酸鎂1.7g之混合物，以旋轉式錠片製造 機進行錠片製造。毎片大小為6.5mm直徑和約2.5mm厚度， lOO.Omg重。再用 Mini-Hi-包覆機（日本 Freund A.G.),將 200.Og錠片以10.Og包含74.8重量份羥丙基纖維素，15重 置份聚乙二醇，10重童份氧化鈦和0.2重量份之氧化鐵之 薄膜組成分進行包覆。每錠含2.0Wg之la-0H-D2。 _ 奮例6在180ml含3.6g羥丙基缕維素之水溶液中，加人6Bg 1cx-0H-D2,將其以濕式磨粉機，徹流動器（美國，徹流動 器公司）加以磨碎。對此分散物溶入5.羥丙基纖雒素， 4.5g磷酸氫二鈉和6.0g聚乙二醇。以此分散物做為粘著劑 ，可將2 0 7. 0 g D-甘露醇和6 1. 5g玉米i粉，使用流動床式18 本紙张尺度遑用中a B家楳準(CNS) T4規格(210x297公:《：) 81. 4· ]0,000張（H) (請先閲讀背而之注意事項再填寫木頁) Λ 6 η 6 242^^1_ 五、發明説明(19) 顆粒機FD-3S(日本，Powrex公司）進行顆粒操作。所得顆 粒經3 ^孔筛目得到1 οΓ - 0 Η - D 2組成物、再將此種1 α - 〇 H - D 2 組成物2 4 0 . 0 g , 8 . 3 g玉米澱粉和1 . 7 g硬脂酸鎂之盘合物， 使用旋轉式錠片機做成錠片。'毎片大小為6 . 5 m m直徑，和 > =：-：：,;v 0' -；· Γ' " ' ' ' .‘ 约 2 . 5 m m 厚度，重量 1 〇 〇 . 〇 m g。# 片含约 2 . 0 w g 1 α - 0 Η - D 2 (請先間讀背而之注意事項#墦窍本頁) 裝· 線.

經濟部屮央櫺準局貝工消费合作杜印M 81. 4. 10,000張（H) 本紙張尺度逍用中8 Β家楳準（CNS)甲4規怙（210x297公釐） 19

Claims (1)

1. 212761 H3 第S 1 1 0 2 6 6 7號專利申請案 - 葶， W 修正本 ί; —— 1 ----- —— 1 3 2;年 •V f月 2 3¾ ) ) 1 . —* 種 含 有 熱 不 安 定 維 他 命 D 活 性 化 合 物 之 醫 藥 組 成 物 9 其 待 徽 在 於 1 重 童 份 之 該 埶 ^ VVV 不, 安 定 m 他 命 D 活 性 化 合 物 偽 分 散 於 1 0 0至5 ,0 0 0 重 量 份 之 鹼 性 聚 合 物 中 > 其 中 m 性 聚 合 物 具 有 5， 0 0 0 至 3 〇, 0 0 0之分子量範圍， 且該鹼性 聚 合 物 之 2 . 0 W / V % 水 溶 液 具 有 8 . 0至1 3 . 0之p Η值範圍。 2 . 如 申 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 醫 藥 組 成 物 » 其 中 之 熱 不 安 定 雒 他 命 D 活 性 化 合 物 為 埶 不 安 定 維 他 命 D2 活 性 化 合 物 0 3 . 一 種 固 態 醫 藥 組 成 物 t 偽 含 有 如 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 醫 藥 組 成 物 〇 4 . 如 請 專 利 範 圍 第 3 項 之 固 態 醫 藥 組 成 物 t 其 中 之 熱 不 安 定 維 他 命 D 活 性 化 合 物 為 熱 不 安 定 維 他 命 D 2 活 性 化 合 物 0 5 . 如 申 請 專 利 範 圍 3 項 之 固 態 翳 藥 組 成 物 i 其 中 之 固 態 醫 藥 組 成 物 為 錠 片 » 膠 囊 » 顆 粒 或 粉 末 之 形 式 0 6 . 一 種 含 有 熱 不 安 定 維 他 命 D 2 活 性 化 合 物 之 醫 藥 組 成 物 » 其 包 括 1 0 0 至 5 ,00 0 重 量 份 之 選 白 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮 * 羥 丙 基 纖 維 素 y 羥 丙 基 甲 基 m 維 素 » 甲 基 纖 維 素 > m 固 醇 β -麥胚脂醇， 菜油固醇及去氧膽酸之赋形劑； 1 重量 份 之 熱 不 安 定 維 他 命 D 2 活 性 化 合 物 和 10 至 10 0 , 00 0重量 份 之 m 白 C2 -C s有機羧酸之鹺金屬塩， 鹼土金屬氧化物， 鹼 金 屬 碩 酸 塩 或 m 酸 氫 塩 1 鹼 土 金 屬 m 酸 塩 ) 鹼 金 屬 酸 塩 及 鹼 金 屬 焦 酸 塩 之 鹼 性 物 質 -〇 甲 4(2Ι0Χ 297'χ：楚） 1 2i^61 H3 7 • 如 申 請 專 利 範 画 第 6 項 之 醫 藥 組 成 物 1 其 中 之 熱 不 安 定 維 他 命 Ds .活 性 化 合 物 和 鹼 性 物 質 偽 分 散 於 可 溶 於 有 健 饿 溶 劑 之 賦 形 劑 内 0 8 * 一 種 固 態 醫 藥 組 成 物 $ 其 含 有 如 串 請 專 利 範 圍 第 6 項 之 醫 藥 組 成 物 0 ' 9 • 如 申 請 專 利 範 圍 第 8 項 之 固 態 醫 藥 組 成 物 » 其 中 之 固 態 翳 藥 組 成 物 為 錠 片 t 謬 囊 顆 粒 或 粉 末 之 形 式 〇 1 0 種 含 有 熱 不 安 定 維 他 命 D 活 性 化 合 物 之 醫 蕖 組 成 物 9 其 特 徽 在 於 1 重 量 份 之 細 碎 熱 不 安 定 維 他 命 D 活 性 化 合 物 係 均 勻 分 散 於 100 至 2 ,000 重 量 份 之 選 白 C 2 -C 6有機羧 酸 之 鹸 金 屬 塩 > 鹼 土 金 屬 氧 化 物 » 鹼 金 屬 磺 酸 塩 或 m 酸 氫 塩 1 驗 土 金 屬 m 酸 塩 » 鹸 金 靥 礎 酸 塩 及 鹼 金 屬 焦 磷 酸 塩 之 m 性 物 質 I 及 100 至 5 ,000 重 童 份 之 選 自 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮 t 羥 丙 基 m 維 素 9 羥 丙 基 甲 基 m 維 素 t 甲 基 缕 维 imDI 素 » 膽 固 醇 » β -麥胚脂醇， 菜油固醇及去氣膽酸之賦形 劑 0 1 1 如 串 請 專 利 範 圍 第 10 項 之 發 藥 組 成 物 1 其 中 之 熱 不 安 定 <φ ΓΪ4Γ. 他 命 D 活 性 化 合 物 為 熱 不 定 維 他 命 D 2 活 性 化 合 物 0 1 2 一 種 固 態 醫 藥 組 成 物 其 含 有 如 申 請 專 利 範 圍 第 10 項 之 醫 藥 組 成 物 〇 1 3 如 請 專 利 範 團 第 12項 之 固 態 醫 藥 組 成 物 > 其 中 之 熱 不 安 定 維 他 命 D 活 性 化 合 物 為 熱 不 安 定 維 他 命 D 2 活 性 化 合 物 0 1 4 如 申 請 專 利 範 圍 第 1 2項 之 固 態 翟 藥 組 成 物 9 其 中 之 固 態 醫 藥 組 成 物 為 錠 片 f 膠 囊 ， 顆 粒 或 粉 末 形 式 〇 甲 4(210X 297 公寿) 2 ^12161 H3 15. 如申請專利範圍第12項之固態醫蕖組 > 物，其中之固態 醫藥組成物像被包覆者。 16. 如申讅專利範圍第15項之固態醫藥組成物，其中之包覆 像用以遮掩。 甲4(2I0X 297公Λί) 3