KR100231633B1 - 비타민 d 안정제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염기성 중합체에 분산된 열-불안정성 비타민 D 활성 화합물의 약힉 조성물; 유기용매에 용이 가용성인 부형제, 열-불안정성 비타민 D2활성 화합물 및 염기성 물질을 함유하는 약학 조성물; 및 물에 용이 가용성인 부형제 및 염기성 물질중의 미분쇄 열-불안정성 비타민 D 활성 화합물의 균질 분산액을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에서는 우수한 안정성이 유지되면서 열 이성화 분해 또는 변색이 현저히 감소된다.

Description

비타민 D 안정제제
본 발명은 열 - 불안정성 비타민 D 활성 화합물 (이하, "활성 비타민 D" 로 약칭)의 안정제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
활성 비타민 D 는 열, 빛, 산소 및 수분에 화학적으로 불안정하므로 안정제제 형태로 활성 비타민 D를 제공하는 것이 매우 중요하다.
종래 고체 상태의 활성 비타민 D 의 안정화 방법으로는 시클로덱스트린을 사용한 열 - 불안정성 비타민 D3활성 화합물(이하, "활성 비타민 D3"로 약칭)의 봉입 [특허 공개 공보 제128417/1976호], 콜레스테롤에 의한 복합물의 헝셩[특허 공고 공보 제51948/1987호]. 유기용매에 불용성인 부형제를 함유하는 내부층, 예를들면 락토스 또는 결정성 셀룰로스상에 활성 비타민 D3및 유기용매에 가용성인 부형제를 함유하는 외부층, 예를들면 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 셀룰로스의 형성 [USP 4,729,895] 등이 제안되었다.
그러나, 종래의 안정화 방법으로 제공된 제제는 활성 비타민 D3에 관한 것이며, 이들 제제는 고온 고습 조건하에 충분히 안정하지 못하여 결점으로 생각된다.
또한, 이들 활성 비타민 D3의 안정화 방법은 그 자체로는 열 - 불안정성 비타민 D2활성 화합물 (이하, "활성 비타민 D2"로 약칭) 의 안정화에 응용될 수 없다.
이런 상황하에, 본 발명자들은 활성 비타민 D2의 안정성에 대한 pH 영향을 조사했다. 보다 상세하게는, 브릿튼 - 로빈슨 광역 완충액 90ml 에 1α - 히드록시 비타민 D2(1α - OH - D2)) 의 에탄올 용액 (1ml, 32㎍의 1α - OH - D2함유)을 가하고, 혼합물을 25℃ 에 저장한다. 6시간 및 22시간후 1α - OH - D2의각 잔존율을 조사한다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
[표 1]
잔존율 측정법
장치 : Shimadzu LC-6AD
컬럼 : YMC-PACK A-202 S-5 12OA C8
시료부피 : 150㎕ (시료 농도 147.2 ng/ml)
컬럼압력 : 25 kg/㎠
컬럼온도 : 40℃
이동상 : 아세토니트릴 : 물 = 75 : 25 (v/v)
유속 : 1ml/분
검출기 : UV 검출기 265nm
표 1에서 명백히 알 수 있듯이, 1α - OH - D2는 pH 9 이상에서 안정화된다. 이 발견에 의거하여 본 발명자들은 더 연구하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 (1) 열 - 불안정성 비타민 D 활성 화합물을 염기성 중합체에 분산시킨 열 - 불안정성 비타민 D 활성 화합물 조성물, (2) 유기용매에 가용성인 부형제, 열 - 불안정성 비타민 D2활성 화합물 및 염기성 물질을 함유하는 열 - 불안정성 비타민 D2활성 화합물 조성물, 및 (3) 수용성 부형제 및 염기성 물질에 균일 분사된 미분쇄(微粉碎) 열 불안정성 비타민 D 활성 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 활성 비타민 D 및 미분쇄 비타민 D 의 활성 비타민 D 의 예로는 활성 비타민 D2및 활성 비타민 D3, 바람직하게는 활성 비타민 D2가 포함된다.
활성 비타민 D2화합물의 예로는 1α - 히드록시 비타민 D2(1α - OH - D2), 1α, 24, 25 - 트리히록시 비타민 D2(1α, 24, 25 - (OH)3- D2), 1α - 히드록시 - 24 - 옥소 비타민 D2, 24-히드록시 비타민 D2(24 - OH - D2), 24, 25 - 디히드록시 비타민 D2(24, 25 - (OH)2- D2), 25 - 히드록시 비타민 D2(25 - OH - D2) 및 1α, 25 - 디히드록시 비타민 D2(1α, 25 - (OH)2- D2) 가 포함된다.
이들 활성 비타민 D2화합물중 바람직한 것은 1α - 히드록시 비타민 D2이다.
활성 비타민 D3화합물의 예로는 1α - 위치에 히드록실기를 갖는 활성 비타민 D3, 예컨대 1α - 히드록시 비타민 D3(1α - OH - D3), 1α, 25 - 디히드록시 비타민 D3(1α, 25 - (OH)2- D3), 1α, 24 - 디히드록시 비타민 D3(1α, 24 - (OH)2- D3), 1α, 24, 25 -트리히드록시 비타민 D3(1α, 24, 25 - (OH)3- D3), 1α - 히드록시 - 24 - 옥소 비타민 D3, 1α, 25 - 디히드록시 - 24 - 옥소 비타민 D3, 1α, 25 - 디히드록시 비타민 D3- 26, 23 - 락톤, 1α, 25 - 디히드록시 비타민 D3- 26, 23 - 퍼옥시 락톤, 및 26, 26, 26, 27, 27 - 헥사플루오로 - 1α, 25 - 디히드록시 비타민 D3; 또는 1α - 위치에 히드록실기를 갖지 않는 활성 비타민 D3화합물, 예컨대 25 - 히디록시 비타민 D3(25 - OH - D3), 24 - 히드록시 비타민 D3(24 - OH - D3), 24 - 옥소 비타민 D3, 24, 25 - 디히드록시 비타민 D3(24, 24 - (OH)2- D3), 25 - 히드록시 - 24 - 옥소 비타민 D3, 25 - 히드록시 비타민 D3- 26, 23 - 락톤 및 25 - 히드록시 비타민 D3- 26, 23 - 퍼옥시락톤이 포함된다.
이들 활성 비타민 D3화합물중 바람직한 것은 1α - OH - D3, 1α - 25 - (OH)2- D3, 1α - 24 - (OH)2- D3, 및 1α, 25 - 디히드록시 비타민 D3- 26, 23 - 락톤이다.
본 발명에 사용되는 염기성 중합체로는 분자량 약 5,000 ∼ 300,000, 바람직하게는 약 10,000 ∼ 200,000 의 염기성 합성 중합체가 있다. 이런 염기성 합성 중합체의 수용액 (2.0 w/v %) 의 pH는 7.5 이상, 바람직하게는 약 8.0 ∼13.0 이다.
상기 염기성 합성 중합체로 바람직한 것은 비닐 아세테이트 중합체 유도체 [예. 폴리비닐아세탈 디에틸 아미노아세테이트 (AEA)] 및 (메트) 아크릴산 공중합체 유도체 (예. 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E) 이다. 이들중 특히 바람직한 것은 비닐 아세테이트 중합체 유도체[예. 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트 (AEA)] 이다.
본 발명에 사용되는 유기용매에 가용성인 부형제의 예로는 유기용매에 가용성인 합성 중합체 [예. 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)], 유기용매에 가용성인 반합성 중합체 [예. 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 및 메틸 셀룰로스 (MC) 같은 셀룰로스 유도체] 및 유기용매에 가용성인 스테롤 유도체 [예. 콜레스테롤, 1β- 시토스테롤, 캄페스테롤 및 데옥시콜린산] 가 포함된다. 이들중 바람직한 것은 유기용매에 가용성인 합성 중합체 [예. 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)] 및 유기용매에 가용성인 반합성 중합체 [예. 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 및 메틸셀룰로스 (MC) 같은 셀룰로스 유도체] 이다. 특히 바람직한 것은 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스이다.
본 발명에 사용되는 염기성 물질로는 탄소수 2∼ 6 의 유기 카르복실산의 알칼리 금속염 (예. 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트 및 소듐 시트레이트), 알칼리 토금속 산화물 (예. 산화칼슘 및 산화 마그네슘), 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소염 (예. 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소 나트륨), 알칼의 토금속 탄산염 (예. 탄산마그네슘 및 탄산칼슘), 알칼리 금속 인산염 (예. 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨 및 인산삼나트륨) 및 알칼리 금속 피로인산염 (예. 피로인산칼륨 및 피로인산나트륨)이 있다. 이들 염기성 물질중 바람직한 것은 탄소수 2 ∼ 6 의 유기 카르복실산의 나트륨염 (예. 소듐 아세테이트 및 소듐 시트레이트), 마그네슘의 산화물 (예. 산화 마그네슘), 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소염 (예. 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨), 탄산 마그네슘, 알칼리 금속 인산염 (예. 탄산수소이나트륨, 탄산수소이칼륨 및 인산삼나트륨) 및 알카리 금속 피로인산염 (예. 피로인산칼륨 및 피로인산나트륨) 이다. 특히 바람직한 것은 소듐 시트레이트, 산화 마그네슘, 알카리 금속 탄산염 또는 탄산수소염 (예. 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트트륨), 알카리금속 인산염 (예. 인산수소나트륨, 인산수소이칼륨 및 인산삼나트륨) 및 알칼리금속 피로인산염 (예. 피로인산칼륨 및 피로인산나트륨)이다.
본 발명에 사용되는 수용성 부형제로는 수용성 중합체가 있다.
수용성 종합체로 바람직한 것은 수용성 천연 종합체, 수용성 종합체 및 수용성 반합성 종합체이다. 이들 중 특히 바람직한 것은 수용성 반합성 종합체이다.
상기 수용성 천연 중합체로 바람직한 것은 전분 유도체 (예. 덱스트란 및 폴룰란), 단백질 (예. 젤라틴 및 알부민) 및 해조류 (예. 한천 및 알긴산 나트륨)이다. 이들 중, 특히 바람직한 것은 전분 유도체(예. 덱스트란 및 풀란)이다.
상기 수용성 합성 종합체로 바람직한 것은 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글로콜, 폴리아크릴산 및 폴리메타크릴산이다. 이들 중 특히 바람직한 것은 폴리비닐 피롤리돈이다.
상기 수용성 반합성 중합체로 바람직한 것은 셀룰로스 유도체 (예. 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스)이다. 이들 중 특히 바람직한 것은 히드록시프로필셀룰로스이다.
이들 수용성 부형제는 단독으로 또는 적당한 비로 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
열-불안전성 비타민 D 활성 화합물을 염기성 중합체에 분산시킨 열-불안전성 비타민 D 활성 화합물의 조성물은 예컨대 하기 방법으로 제조된다. 알코올 용매 (예. 메탄올, 에탄올 및 프로판올, 바람직하게는 에탄올) 중의 활성 비탄민 D의 용액을 알코올 용매 (예. 메탄올, 에탄올, 및 프로판올, 바람직하게는 에탄올) 중의 염기성 종합체의 용액에 가하고, 혼합물을 충분히 교반하여 배합시킨 후; 생성 용액에 희석제 (예. 락토스, 만나톨, 시클로덱스트린, 카제인 및 전분) 를 가하고, 혼합물을 충분히 배합하여 균질용액을 수득한 후 알코올 용매를 유거한다.
상기 방법에서 염기성 종합체의 양은 활성 비타민 D 1 중량부에 대해 통상 약 100 ∼ 5000중량부, 바람직하게는 약 200 ∼ 4,000 중량부, 특히 바람직하게는 약 300 ∼ 3000 중량부이다. 알코올 용매의 사용량은 염기성 종합체 1중량부에 대해 통상 약 1∼100 중량부, 바람직하게는 1 ∼ 50 중량부이다. 희석제는 단독으로 또는 적당한 비로 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 희석제의 사용량은 통상 약 1 ∼ 300중량부, 바람직하게는 약 5 ∼ 200중량부, 특히 바람직하게는 약 10 ∼ 100중량부이다.
유기용매에 가용성인 부형제, 열-불안정성 비타만 D2활성 화합물 및 염기성 물질을 함유하는 열-불안정성 비타민 D2활성화합물의 조성물은 예컨대 하기 방법으로 제조될 수 있다. 유기용매에 가용성인 부형제 및 활성 비타민 D2를 이들 모두를 용해시킬 수 있는 유기용매에서 충분히 교반하여 배합한 후; 생성 용액에 염기성 물질 및 필요에 따라 희석제 (예. 락토스, 만니톨, 시클로덱스트린, 카제인 및 전분)를 가하고 혼합물을 충분히 배합하여 균질 용액을 수득한 후 유기용매를 유거한다.
상기 방법에서 유기용매에 용이 가용성인 부형제의 양은 활성 비타민 D21 중량부에 대해 통상 약 100 ∼ 5000중량부, 바람직하게는 약 300 ∼ 4000 중량부, 특히 바람직하게는 약 500 ∼ 2500 중량부이다. 염기성 물질의 사용량은 예컨대 알칼리 영역에서 고온 고습하에 본 발명에 따른 조성물을 함유하는 고형 제제에 침투하는 수분의 pH를 유지하는데 필요한 양에 상응한다. 이 양은 유기용매에 용이 가용성인 부형제의 양 및 본 발명에 따라 제조된 비타민 D2조성물을 사용하여 고체 조성물을 제조하는데 사용되는 공지 첨가제 (예. 희석제, 결합제, 분해제 및 윤활제)의 양 및 성질에 따라 다르므로, 간단히 말할 수는 없으나 활성 비타민 D21중량부에 대해 통상 약 10∼100,000 중량부, 바람직하게는 약 100 ∼ 70,000 중량부, 특히 바람직하게는 약 200 ∼ 50,000 중량부이다. 필요에 따라 희석제를 사용할 경우는 단독으로 또는 적당한 비로 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있으며, 유기용매에 가용성인 부형제 1 중량부에 대해 통상 약 1 ∼ 300 중량부, 바람직하게는 약 5 ∼ 200 중량부, 특히 바람직하게는 약 10 ∼ 150 중량부이다.
사용되는 유기용매의 예로는 메탄올, 에탄올 및 프로판올 같은 알코올; 디클로로메탄, 및 클로로포름 같은 할로겐화 탄화수소; 및 디에틸에테르 같은 에테르가 있다. 이들중, 특히 바람직한 것은 메탄올 및 에탄올 같은 알코올이다. 유기용매는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 상기와 같은 유기용매에 활성 비타민 D2및 유기용매에 용이 가용성인 부형제를 용해시킨다. 유기용매의 양은 유기용매에 가용성인 부형제 1중량부에 대해 통상 약 1∼1000중량부, 바람직하게는 약 1∼100중량부이다.
수용성 부형제 및 염기성 물질에 균질 분산시킨 미분쇄 열-불안정성 비타민 D 활성 화합물을 함유하는 조성물은 예컨대 하기 방법으로 제조될 수 있다. 수용성 부형제 및 활성 비타민 D를 활성 비타민 D는 용해시키지 않으나 수용성 부형제는 용해시키는 용매(예. 물)에 현탁시킨 후 습식 분쇄기 [예. Microfluidizer (Microfluidics Inc., USA)를 사용하여 활성 비타민 D를 분쇄한다. 분쇄 활성 비타민 D의 평균 직경은 5μm 이하인 것이 바람직하다. 이렇게 가공처리된 분산액에 염기성 물질 및 수용성 부형제, 및 필요에 따라 희석제 및/또는 저융점 유성물질을 가하고 충분히 배합하여 균질 혼합물을 수득한 후 그 자체로 공지인 방법에 따라 과립화한다.
상기 방법에서, 수용성 부형제의 총량은 활성 비타민 D의 1중량부에 대해 통상 약 100∼500 중량부, 바람직하게는 약 300∼4000 중량부, 특히 바림직하게는 약 500∼2000 중량부이다.
염기성 물질의 양은 사용되는 그 종류에 따라 다르지만, 미분쇄 활성 비타민 D 1 중량부에 대해 통상 약 100∼2000 중량부, 바람직하게는 약 200∼1500 중량부, 특히 바람직 하게는 약 300∼1000 중량부이다.
상기 방법에서, 필요에 따라 사용되는 희석제는 통상의 제형 방법에 사용되는 어느 것이며 락토스, 만니톨, 시클로덱스트린, 카제인 및 전분(예. 옥수수 전분)으로 예시화된다.
이들 희석제는 단독으로 또는 적당한 비로 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
이들 희석제는 양은 수용성 부형제 1 중량부에 대해 통상 약 1∼300 중량부, 바람직하게는 약 5∼200 중량부, 특히 바람직하게는 약 10∼150 중량부이다.
상기 방법에서 필요에 따라 사용되는 저융점 유성 물질은 저융점(예. 약 20∼90℃)을 가지며 활성 비타민 D에 악영향을 끼치지 않는 유성물질 중 어느 것일 수 있다.
저융점의 유성물질의 예로는 알킬렌 옥시드의 단독중합체 또는 공중합체가 포함된다.
이들 저융점 유성물질중 바람직한 것은 알킬렌 옥시드의 단독중합체이다.
알킬렌 옥시드의 예로는 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드, 트리메틸렌 옥시드 및 테트라히드로푸란이 포함된다. 특히 바람직한 것은 에틸렌 옥시드이다.
본 발명에 사용되는 알킬렌 옥시드의 단독 종합체는 약 1,000∼10,000의 분자량을 갖는 것(예. 폴리에틸렌 글리콜 6000)이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 알킬렌 옥시드의 공중 합체는 약 1,000∼10,000의 분자량을 갖는 것 (예. 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체, 에틸렌 옥시드와 트리메틸렌 옥시드의 공중합체)이 바람직하다.
이들 저융점 유성물질은 단독으로 또는 적당한 비로 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
이들 저융점 유성물질의 양은 수용성 부형제 1 중량부에 대해 통상 0.1∼15 중량부, 바람직하게는 약 0.3∼13 중량부, 특히 바림직하게는 약 0.4∼10중량부이다.
상기 방법으로 제조한 약조 조성물에서 활성형의 미분쇄 비타민 D 및 염기성 물질을 서로 밀접하게 접촉시킨다.
본 발명의 약학 조성물에는 필요에 따라 기타 적당한 부형제(예. 희석제, 결합제 붕해제, 산화방지제, 산화방지 증강제, 착색제, 윤활제 및 저융점 유성물질)이 부가 바합될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 경구투여용 제제, 예컨대 정제, 캡슐(예. 경질 캡슐 또는 연질 캡슐), 과립, 분말 같은 고형 제제, 및 시럽, 에멀션 현탁액 같은 액제로 제형될 수 있다. 이들 중 특히 바람직한 것은 정제, 캡슐, (예. 경질 캡슐 또는 연질 캡슐), 과립 및 분말 같은 고형 제제이다.
경구투여용 제제에 사용되는 희석제로는 전분(예. 옥수수 전분), 결정성 셀룰로스, 덱스트린, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 무수 인산칼슘, 수크로스, 활석(천연 마그네슘 실리케이트 수화물), 카올린, 침전 탄산칼슘, 염화나트륨, 산화티탄, 밑 경량 무수규산이 있고; 결합제로는 전분, 덱스트린, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 폴리비닐 피를리돈, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 셀룰로스, 결정성 셀룰로스, 히드록시프로필메탈셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 아라비아 고무가 있으며; 붕해제로는 전분, 결정성셀룰로스, 카르복메틸셀룰로스 칼슘 및 한천 -한천 분말이 있고; 산화방지제로는 부틸 히드록시톨루엔(BHT), 프로필 갈레이트, 부틸 히드록시아니솔(BHA), 레시틴, α-토코페롤, 히드로퀴논, 옥틸 갈레이트, 도데실 갈레이트, 이소아밀 갈레이트, 노르디히드로구아야레틴산, 구아야 수지, α-나프틸아민, 에틸 프로토카테큐에이트 (EPG), 아스코르빈산 스테아레이트 에스테르, 아스코르빈산 팔미테이트 에스테르, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 아스코르빈산 스테아레이트, 티오글리세롤 및 티오스르비톨이 있으며; 산화방지 증강제로는 디히드로에틸글리신, 에틸렌디아민테르라아세트산, 글리세룰, 페닐알라닌, 소르비톨 및 트립토판이 있고; 착색제로는 복지사업부에서 인가된 의약용 타르 색소가 있으며; 윤활제로는 활석, 전분, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트 붕산, 파라핀, 코코아 버터, 마크로골, 류신 및 소듐 벤조에이트가 있고; 저융점 유성물질로는 상술한 바와 같은 것이 있다.
경구투여용 제제는 맛 또는 지속 누출성의 차단 차폐용 피복제로 피복될 수 있다.
피복제로 사용가능한 것으로는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 트윈 80, 플루오린크 F68, 및 산화티탄 및 산화 제2철 같은 색소가 있다.
통상의 고형 제제 제형법에 사용되며 경구투여용 제제에서 활성 비타민 D에 악영향을 끼치지 않은 통상의 피복제가 본 발명에서 피복제로 사용될 수 있다.
피복제중 바람직한 것은 차단용 피복제이다.
차단용 피복제로는 산화 제2철 및 산화티탄이 포함된다.
경구투여용 제제는 그 자체로 공지인 방법에 따라 피복된다.
본 발명의 조성물에서는, 우수한 안정성을 유지한채 열적 이성화, 분해 또는 변색은 현저히 저하된다.
본 발명에 따른 활성 비타민 D의 약학 제제는 저독성으로 인체 골다공증의 예방치료에 유효하다. 본 발명의 활성 비타민 D를 성인(체중 50㎏)에 경구 또는 비경구 투여시, 1일 투여량은 비타민 D의 종류에 따라 다르지만 통상 약 0.1∼10㎍ 바람직하게는 약 약 0.5∼8㎍, 특히 바람직하게는 약 1∼5㎍을 1∼3회 분할 투여하는 것이다.
[실시예 1]
에탄올 2㎖ 에 1α - OH - D20.8㎎ 을 용해시켜, 폴리비닐아세탈 디에탈 아미노아세테이트(AEA) 1g을 용해하는 에탄올 용액 10 ㎖ 에 가한후, 혼합물을 10분간 교반한다. 이 용액을 락토스 39g 과 혼합하고, 혼합물을 훈련한다. 생성 혼합물을 25℃ 에서 16시간 진공 건조시킨 후 에탄올을 유거한다. 이 건조물을 막자사발에서 분쇄시키고 32 메쉬 스크린을 통해 체질하여 1α - OH - D2조성물을 제공한다. 이 조성물을 40℃ 및 상대습로 75%로 조절된 정온정습기에 유지하여 1α - OH - D2의 잔존율을 경시적으로 조사한다. 대조용으로 AEA 대신 히드록시프로필셀룰로스를 사용하여 같은 방법으로 제조한 조성물을 사용한다. 표 2 에서 명백히 알 수 있드시 본 발명의 조성물은 고온 고습하에 대조 조성물보다 안정하다.
[표 2]
[잔존율 측정법]
장치 : Shimadzu LC-6AD
컬럼 : YMC-PACK A-202 S-5 120A C8
시료부피 : 150 ㎕(시료 농도 147.2ng/㎖)
컬럼압력 : 25 kg/㎠
컬럼온도 : 40℃
이동상 : 아세토니트릴 : 물 = 75 : 25 (v/v)
유속 : 1㎖/분
검출기 : UV 검출기 265nm
[실시예 2]
에탄올 2㎖ 에 1α - OH -D20.8mg 을 용해시켜, 히드록시프로필셀룰로스 1g을 용해하는 에탄올 용액 10㎖에 가한후, 혼합물을 10분간 교반한다. 이 용액을 인산수소이나트륨 19.5g 및 락토스 19.5g과 혼합하고, 혼합물을 혼련한다. 생성 혼합물을 25℃에서 16시간 진공 건조시킨 후 에탄올을 유거한다. 이 건조물을 막자사발에서 분쇄시키고 32 메쉬 스크린을 통해 체질하여 1α - OH - D2조성물을 제공한다. 이 조성물을 40℃ 및 상대습도 75%로 조절된 정온정습기에 유지하여 1α - OH - D2의 잔존율을 경시적으로 조사한다. 대조용으로, 실시예 1에서 사용한 것과 같은 것을 사용한다. 표 3에서 명백히 알 수 있듯이 본 발명의 조성물은 고온 고습하에 대조 조성물보다 안정하다.
[표 3]
[잔존율 측정법]
장치 : Shimadzu LC-6AD
컬럼 : YMC-PACK A-202 S-5 120A C8
시료부피 : 150㎕(시료 농도 147.2ng/㎖)
컬럼압력 : 25kg/㎠
컬럼온도 : 40℃
이동상 : 아세토니트릴 : 물 = 75 : 25 (v/v)
유속 : 1㎖/분
검출기 : UV 검출기 265nm
[실시예 3]
실시예 1의 1α - OH - D2조성물 75 중량부, 옥수수 전분 24. 5 중량부 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 중량부의 혼합물을 회전 타정기를 사용하여 타정함으로써 직경 6.5㎜ 및 두께 약 2.5㎜의 정제를 제공한다. 각 정제의 증량은 약 100mg이고, 각 정제는 약 1.5μg의 1α - OH - D2를 함유하였다.
[실시예 4]
히드록시프로필셀룰로스 3.6g을 용해하는 수용액 180㎖에 1α - OH - D26㎎을 가하고, 습식 분쇄기(Micrfluidizer, Microfluidics Inc., 미국)를 사용하여 분쇄한다. 이 분산액에 히드록시프로필셀룰로스 5.4g 및 인산수소이나트륨 4.5g을 용해시킨다. 이 분산액을 결합제를 사용하여 D- 만니톨 213g 및 옥수수 전분 61.5g을 유동상 화기 FD - 3S(Powrex Inc., 일본)을 사용하여 과립화한다. 과립을 32 메쉬 스크린을 통해 체질하여 1α - OH - D2조성물을 제공한다. 이 조성물은 열적 이성체를 함유하지 않는다. 본 발명의 조성물을 40℃ 및 상대습도 75%의 정온정습기에 두어 1α-OH-D2의 잔존율을 경시적으로 조사한다. 대조용으로, 실시에 1에서 사용한 것과 같은 것을 사용한다. 표4에서 명백히 알 수 있듯이, 본 발명의 조성물은 고온 고습하에 대조 조성물보다 안정하며 열 이성체의 형성이 보다 적다.
[표 4]
괄호안의 수치는 열 이성체의 함량을 나타낸다.
[잔존율 측정법]
장치 : Shimadzu LC-6AD
컬럼 : YMC-PACK A-202 S-5 120A C8
시료부피 : 150㎕(시료 농도 1.0μg/㎖)
컬럼압력 : 25kg/㎠
컬럼온도 : 40℃
이동상 : 아세토니트릴 : 물 = 75 : 25 (v/v)
유속 : 1㎖/분
검출기 : UV 검출기 265nm
[실시예 5]
실시예 4에서 제조한 1α - OH - D2조성물 240.0g, 옥수수 전분 8.3g 및 마그네슘 스테아레이트 1.7g의 혼합물을 회전 타정기를 사용하여 타정함으로써 정제를 제공한다. 각 정제는 직경 6.5㎜ 두께 약 2.5㎜의 크기, 및 100.0㎎의 중량을 갖는다. Mini-Hi-Coater(Freud A.G., 일본)를 사용하여 이들 정제 200.0g을 74.8 중량부의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 15중량부의 폴리에틸렌글리콜, 10중량부의 산화티탄 및 0.2 중량부의 산화 제2철로 구성된 필름 성분 10.0g로 피복한다. 이들 정제는 각각 약 2.0μg의 1α - OH - D2를 함유한다.
[실시예 6]
히드록시프로필셀룰로스 3.6g의 수용액 180㎖에 1α - OH - D26㎎을 가하고 습식 분쇄기 (Microfluidizer, Microfluidics Inc., 미국)를 사용하여 분쇄한다. 이 분산액에 히드록시프로필셀룰로스 5.4g, 인산수소이나트륨 4.5g 및 폴리에틸렌 글리콜 6.0g을 용해시킨다. 이 분산액을 결합제로 사용하여 D-만니톨 207.0g 및 옥수수 전분 61.5g을 유동상 입화기 FD - 3S(Powrex Inc., 일본)를 사용하여 과립화한다. 과립을 32 메쉬 스크린을 통해 체질하여 1α - OH - D2조성물을 제공한다. 이 1α - OH - D2조성물 240.0g 옥수수 전분 8.3g 및 마그네슘 스테아레이트 1.7g의 혼합물을 회전 타정기를 사용하여 타정함으로써 정제를 제공한다. 이들 정제는 각각 직경 6.5㎜ 및 두께 약 2.5㎜의 크기 및 100.0㎎의 중량을 갖는다. 이들 정제는 각각 약 2.0μg의 1α - OH - D2를 함유한다.

Claims (15)

  1. 열-불안정성 비타민 D2활성화합물이 비닐아세테이트 중합체 유도체 및 (메트) 아크릴산 공중합체 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 염기성 중합체에 분산되어 있음을 특징으로 하는 열-불안정성 비타민 D2활성화합물의 조성물.
  2. 열-불안정성 비타민 D2활성화합물이 비닐아세테이트 중합체 유도체 및 (메트) 아크릴산 공중합체 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 염기성 중합체에 분산된 조성물을 함유함을 특징으로 하는 고체 약학 제제.
  3. 제 2항에 있어서, 정제, 캡슐, 과립 또는 분말 형태인 고체 약학제제.
  4. 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 메틸 셀룰로스(MC)와 같은 셀룰로스 유도체, 콜레스테롤 β-시토스테롤, 캄페스테롤 및 데옥시콜린산으로 구성된 군으로부터 선택된 유기용매에 가용성인 부형제; 열-불안정성 비타민 D2활성화합물; 및 탄소수 2∼6의 유기 카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염 및 알칼리 금속 피로인산염으로 구성된 군으로부터 선택된 염기성 물질을 함유함을 특징으로 하는 열-불안정성 비타민 D2활성화합물의 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 열-불안정성 비타민 D2활성화합물 및 염기성 물질이 유기용매에 가용성인 부형제에 분산된 조성물.
  6. 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 메틸 셀룰로스 (MC)와 같은 셀룰로스 유도체, 콜레스테롤, β-시토스테롤, 캄페스테롤 및 데옥시콜린산으로 구성된 군으로부터 선택된 유기용매에 가용성인 부형제; 열-불안정성 비타민 D2활성화합물; 및 탄소수 2∼6의 유기 카르복실산의 알카리 금속염, 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염 및 알칼리 금속 피로인산염으로 구성된 군으로부터 선택된 염기성 물질을 함유하는 조성물을 함유함을 특징으로 하는 고체 약학 제제.
  7. 제6항에 있어서, 정제, 캡슐, 과립 또는 분만 형태인 고체 약학제제.
  8. 전분 유도체, 단백질, 해조류, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 포리아크릴산, 폴리메타크릴산, 셀룰로스 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 수용성 부형제 및 탄소수 2∼6의 유기 카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염 및 알칼리 금속 피로인산염으로 구성된 군으로부터 선택된 염기성 물질에 균질 분산된 미분쇄 열-불안정성 비타민 D2활성화합물을 함유함을 특징으로 하는 열-불안정성 비타민 D2활성화 화합물의 조성물.
  9. 전분 유도체, 단백질, 해조류, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 셀룰로스 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 수용성 부형제 및 탄소수 2∼6의 유기카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산 수소염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염 및 알칼리 금속 피로인산염으로 구성된 군으로부터 선택된 염기성 물질에 균질 분산된 미분쇄 열-불안정성 비타민 D2활성화합물을 함유하는 조성물을 함유함을 특징으로 하는 고체 약학제제.
  10. 제9항에 있어서 정제, 캡슐, 과립 또는 분말 형태인 고체 약학제제.
  11. 제9항에 있어서 약학제제가 피복된 고체 약학제제.
  12. 제11항에 있어서 피복물이 차단용 피복물인 고체 약학 제제.
  13. 전분 유도체, 단백질, 해조류, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 셀룰로스 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 수용성 부형제 및 탄소수 2∼6의 유기 카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 인산염 및 알칼리 금속 피로인산염으로 구성된 군으로부터 선택된 염기성 물질에 미분쇄 열-불안정성 비타민 D2활성화합물을 배합함을 특징으로 하는 조성물의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서 미분쇄 열-불안정성 비타민 D2활성화합물이 열-불안정성 비타민 D2활성화합물을 용해시키지 않고 수용성 부형제는 용해시키는 용매 중에서 수용성 부형제 및 염기성 물질에 배합되는 방법.
  15. 제15항에 있어서 용매가 물인 방법.
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