JP2001261577A - 医薬用製剤の酸化分解の抑制 - Google Patents
医薬用製剤の酸化分解の抑制Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬用製剤の酸化分解抑制法を提供する。
【解決手段】 本発明は、少なくとも一つの易酸化性の
活性薬物成分を含む医薬用製剤の酸化分解を抑制するた
めの方法を提供する。該方法は、酸化を抑制する量の鉄
（II）イオン源を好ましくは医薬用賦形剤の形態で製剤
に添加することを含む。本発明はさらに、少なくとも一
つの易酸化性の活性薬物成分と、酸化抑制量の鉄（II）
イオン源を好ましくは医薬用賦形剤の形態で含む医薬用
製剤も提供する。本発明はまた、医薬用製剤における鉄
（II）イオン源の抗酸化剤としての使用についても提供
する。
活性薬物成分を含む医薬用製剤の酸化分解を抑制するた
めの方法を提供する。該方法は、酸化を抑制する量の鉄
（II）イオン源を好ましくは医薬用賦形剤の形態で製剤
に添加することを含む。本発明はさらに、少なくとも一
つの易酸化性の活性薬物成分と、酸化抑制量の鉄（II）
イオン源を好ましくは医薬用賦形剤の形態で含む医薬用
製剤も提供する。本発明はまた、医薬用製剤における鉄
（II）イオン源の抗酸化剤としての使用についても提供
する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、少なくとも一つの
易酸化性の活性薬物成分を含む医薬用製剤の酸化分解抑
制法と、酸化を抑制する賦形剤を含む医薬用製剤とに関
する。
易酸化性の活性薬物成分を含む医薬用製剤の酸化分解抑
制法と、酸化を抑制する賦形剤を含む医薬用製剤とに関
する。
【０００２】
【従来の技術】一つ又は複数の易酸化性の活性薬物成分
が長期保存に付随する酸化分解から保護されている医薬
用製剤の提供が望ましいことは当業者には周知且つ認識
されている概念である。各種の医薬用製剤に一般的に使
用されている抗酸化剤は、特に、ビタミンＥ、アスコル
ビン酸、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ＢＨ
Ａ（ブチル化ヒドロキシアニソール）などであろう。
が長期保存に付随する酸化分解から保護されている医薬
用製剤の提供が望ましいことは当業者には周知且つ認識
されている概念である。各種の医薬用製剤に一般的に使
用されている抗酸化剤は、特に、ビタミンＥ、アスコル
ビン酸、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ＢＨ
Ａ（ブチル化ヒドロキシアニソール）などであろう。
【０００３】鉄（II）イオン源を栄養補給剤として含む
医薬用製剤は当該技術分野で一般的によく知られてい
る。鉄（II）イオン源が医薬用製剤に含まれることは他
の役割においても付加的な有用性を持つ。例えば、経口
用液体製剤の細菌汚染からの防御は、特にある種の硫酸
鉄（II）／メチルパラベン混合物による処理によって達
成できることが報告されている。Ｈ．ｖａｎ Ｄｏｏｒ
ｎｅらによるＰｈａｒｍａｃｙ Ｗｏｒｌｄ ＆ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ，１６（１），１８−２１（１９９４）参
照。また、アセチルサリチル酸又はその塩を含む組成物
に鉄（II）塩を添加すると、胃刺激を誘発しやすい該組
成物の傾向が低減される。Ａ．Ｇｏｕｄｉｅらによる米
国特許第４，０８３，９５１号参照。
医薬用製剤は当該技術分野で一般的によく知られてい
る。鉄（II）イオン源が医薬用製剤に含まれることは他
の役割においても付加的な有用性を持つ。例えば、経口
用液体製剤の細菌汚染からの防御は、特にある種の硫酸
鉄（II）／メチルパラベン混合物による処理によって達
成できることが報告されている。Ｈ．ｖａｎ Ｄｏｏｒ
ｎｅらによるＰｈａｒｍａｃｙ Ｗｏｒｌｄ ＆ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ，１６（１），１８−２１（１９９４）参
照。また、アセチルサリチル酸又はその塩を含む組成物
に鉄（II）塩を添加すると、胃刺激を誘発しやすい該組
成物の傾向が低減される。Ａ．Ｇｏｕｄｉｅらによる米
国特許第４，０８３，９５１号参照。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、医薬用製剤
中の一つ又は複数の易酸化性の活性薬物成分を酸化分解
から保護するための方法を開示する。当該方法は、鉄
（II）イオン源を、好ましくは製剤成分を構成する医薬
用賦形剤の形態で製剤に添加することを含む。こうする
ことにより、一つ又は複数の活性薬物成分が酸化分解か
ら保護され、それ故に製剤の長期保存が容易となる医薬
用製剤が製造される。
中の一つ又は複数の易酸化性の活性薬物成分を酸化分解
から保護するための方法を開示する。当該方法は、鉄
（II）イオン源を、好ましくは製剤成分を構成する医薬
用賦形剤の形態で製剤に添加することを含む。こうする
ことにより、一つ又は複数の活性薬物成分が酸化分解か
ら保護され、それ故に製剤の長期保存が容易となる医薬
用製剤が製造される。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、少なくとも一
つの易酸化性の活性薬物成分を含む医薬用製剤の酸化分
解を抑制するための方法を提供する。該方法は、製剤に
酸化を抑制する量の鉄（II）イオン源を好ましくは医薬
用賦形剤の形態で添加することによって製剤を保護する
ことを含む。
つの易酸化性の活性薬物成分を含む医薬用製剤の酸化分
解を抑制するための方法を提供する。該方法は、製剤に
酸化を抑制する量の鉄（II）イオン源を好ましくは医薬
用賦形剤の形態で添加することによって製剤を保護する
ことを含む。
【０００６】本発明はさらに、少なくとも一つの易酸化
性の活性薬物成分と、酸化抑制量の鉄（II）イオン源を
好ましくは医薬用賦形剤の形態で含む医薬用製剤も提供
する。
性の活性薬物成分と、酸化抑制量の鉄（II）イオン源を
好ましくは医薬用賦形剤の形態で含む医薬用製剤も提供
する。
【０００７】本発明はまた、医薬用製剤における鉄（I
I）イオン源の抗酸化剤としての使用についても提供す
る。
I）イオン源の抗酸化剤としての使用についても提供す
る。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明は、少なくとも一つの易酸
化性の活性薬物成分を含む医薬用製剤の酸化分解を抑制
するための方法を提供する。該方法は、製剤に酸化を抑
制する量の鉄（II）イオン源を好ましくは医薬用賦形剤
の形態で添加することを含む。
化性の活性薬物成分を含む医薬用製剤の酸化分解を抑制
するための方法を提供する。該方法は、製剤に酸化を抑
制する量の鉄（II）イオン源を好ましくは医薬用賦形剤
の形態で添加することを含む。
【０００９】本発明はさらに、少なくとも一つの易酸化
性の活性薬物成分と、酸化抑制量の鉄（II）イオン源を
好ましくは医薬用賦形剤の形態で含む医薬用製剤も提供
する。
性の活性薬物成分と、酸化抑制量の鉄（II）イオン源を
好ましくは医薬用賦形剤の形態で含む医薬用製剤も提供
する。
【００１０】本発明はまた、医薬用製剤における鉄（I
I）イオン源の抗酸化剤としての使用についても提供す
る。本記述及び添付のクレームを通して使用している
“鉄（II）”という用語は、鉄元素をその最小の原子価
状態、すなわちＦｅ+2、で含む塩を示す。
I）イオン源の抗酸化剤としての使用についても提供す
る。本記述及び添付のクレームを通して使用している
“鉄（II）”という用語は、鉄元素をその最小の原子価
状態、すなわちＦｅ+2、で含む塩を示す。
【００１１】本発明の方法によれば、少なくとも一つの
易酸化性の活性薬物成分を含む製剤は、酸化抑制量の鉄
（II）イオン源を製剤に添加することによって酸化分解
から保護される。少なくとも一つの易酸化性の活性薬物
成分を含む広範囲の医薬用製剤が本発明の方法によって
提供される酸化分解に対する大きな保護の利益を享受す
るであろうが、少なくとも一つのアミン又はベンジル官
能基を組み込んだ一つ又は複数の活性成分を含む製剤が
特に利益を得る。好ましくは、鉄（II）イオン源は、最
終製剤化(penultimate formulation)のために、水又は
低分子量アルコール、例えばメタノール、エタノール、
又はイソプロパノールに実質的に可溶性でなければなら
ず、また一つ又は複数の活性薬物成分及び製剤を構成す
る任意の追加成分と化学的適合性もなければならない。
製剤を構成する鉄（II）イオン源は、処置を受ける患者
と毒性学的な適合性もなければならない。従って、不安
定で、製剤を構成する一つ又は複数の活性成分と化学的
に非適合、又は処置を受ける患者と毒性学的に非適合な
鉄（II）イオン源は好ましくない。一般的に好適な鉄
（II）イオン源は、例えば硫酸鉄（II）、硫酸アンモニ
ウム鉄（II）、塩化鉄（II）、グルコン酸鉄（II）、ク
エン酸鉄（II）、フマル酸鉄（II）、乳酸鉄（II）、炭
酸鉄（II）、それらのキレート形及び水和物形、並びに
それらの混合物を含み得る。特に好適な鉄（II）イオン
源は、硫酸鉄（II）、硫酸アンモニウム鉄（II）六水和
物、及び塩化鉄（II）からなる群から選ばれる化合物を
含む。硫酸アンモニウム鉄（II）六水和物が特に好適で
ある。
易酸化性の活性薬物成分を含む製剤は、酸化抑制量の鉄
（II）イオン源を製剤に添加することによって酸化分解
から保護される。少なくとも一つの易酸化性の活性薬物
成分を含む広範囲の医薬用製剤が本発明の方法によって
提供される酸化分解に対する大きな保護の利益を享受す
るであろうが、少なくとも一つのアミン又はベンジル官
能基を組み込んだ一つ又は複数の活性成分を含む製剤が
特に利益を得る。好ましくは、鉄（II）イオン源は、最
終製剤化(penultimate formulation)のために、水又は
低分子量アルコール、例えばメタノール、エタノール、
又はイソプロパノールに実質的に可溶性でなければなら
ず、また一つ又は複数の活性薬物成分及び製剤を構成す
る任意の追加成分と化学的適合性もなければならない。
製剤を構成する鉄（II）イオン源は、処置を受ける患者
と毒性学的な適合性もなければならない。従って、不安
定で、製剤を構成する一つ又は複数の活性成分と化学的
に非適合、又は処置を受ける患者と毒性学的に非適合な
鉄（II）イオン源は好ましくない。一般的に好適な鉄
（II）イオン源は、例えば硫酸鉄（II）、硫酸アンモニ
ウム鉄（II）、塩化鉄（II）、グルコン酸鉄（II）、ク
エン酸鉄（II）、フマル酸鉄（II）、乳酸鉄（II）、炭
酸鉄（II）、それらのキレート形及び水和物形、並びに
それらの混合物を含み得る。特に好適な鉄（II）イオン
源は、硫酸鉄（II）、硫酸アンモニウム鉄（II）六水和
物、及び塩化鉄（II）からなる群から選ばれる化合物を
含む。硫酸アンモニウム鉄（II）六水和物が特に好適で
ある。
【００１２】製剤を構成する鉄（II）イオン源と一つ又
は複数の活性薬物成分は単純緊密混合によって配合する
こともできるが、鉄（II）イオン源が医薬用賦形剤の少
なくとも一部分を構成するのが一般的に好ましい。その
ような賦形剤は当業者には周知であり、例えば、リン酸
二カルシウム、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラク
トース、カオリン、マンニトール、デンプン、ショ糖、
デキストロースなどを含み得る。鉄（II）イオン源を含
む賦形剤は当業者に周知の従来法によって製造できる。
例えば、賦形剤は、鉄（II）イオン源の溶液を適当又は
所望の濃度で、賦形剤を構成する他の成分と共にスプレ
ー又は緊密混合することによって製造できる。鉄（II）
イオン源を含む賦形剤が例えば高剪断ミキサー中での混
合により均一に混合されると、例えば流動床乾燥器又は
オーブン乾燥器で完全に乾燥される。好ましくは、乾燥
賦形剤は次にミル又はスクリーンを通過させ、均一な粒
径の達成を確保する。鉄（II）イオン源の濃度は変動し
うるが、通常製剤の約０．００１重量％〜約５．０重量
％を構成する。好ましくは、鉄（II）イオン源の濃度
は、製剤中に存在する賦形剤の量に基づいて約０．００
２重量％〜約０．０２重量％を構成する。例えば、製剤
が１００ｇの賦形剤を含有する場合、製剤は約１ｍｇ〜
約５ｇの鉄（II）イオン源を含有するのが好ましいとい
うことになる。製剤の約０．０１重量％を構成する量が
特に好適である。これらの量範囲は当然ながら安定化さ
れる一つ又は複数の活性薬物成分によっていくらか変動
しうるが、このことは本開示の教えから利益を得る当業
者には認識及び理解されることであろう。少なくとも一
つの易酸化性の活性薬物成分を含む特定の医薬用製剤を
本発明の方法に従って酸化分解から保護するための適当
な鉄（II）イオン源及びその有効量の選択能力は、本開
示から利益を得る当業者の権限内である。
は複数の活性薬物成分は単純緊密混合によって配合する
こともできるが、鉄（II）イオン源が医薬用賦形剤の少
なくとも一部分を構成するのが一般的に好ましい。その
ような賦形剤は当業者には周知であり、例えば、リン酸
二カルシウム、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラク
トース、カオリン、マンニトール、デンプン、ショ糖、
デキストロースなどを含み得る。鉄（II）イオン源を含
む賦形剤は当業者に周知の従来法によって製造できる。
例えば、賦形剤は、鉄（II）イオン源の溶液を適当又は
所望の濃度で、賦形剤を構成する他の成分と共にスプレ
ー又は緊密混合することによって製造できる。鉄（II）
イオン源を含む賦形剤が例えば高剪断ミキサー中での混
合により均一に混合されると、例えば流動床乾燥器又は
オーブン乾燥器で完全に乾燥される。好ましくは、乾燥
賦形剤は次にミル又はスクリーンを通過させ、均一な粒
径の達成を確保する。鉄（II）イオン源の濃度は変動し
うるが、通常製剤の約０．００１重量％〜約５．０重量
％を構成する。好ましくは、鉄（II）イオン源の濃度
は、製剤中に存在する賦形剤の量に基づいて約０．００
２重量％〜約０．０２重量％を構成する。例えば、製剤
が１００ｇの賦形剤を含有する場合、製剤は約１ｍｇ〜
約５ｇの鉄（II）イオン源を含有するのが好ましいとい
うことになる。製剤の約０．０１重量％を構成する量が
特に好適である。これらの量範囲は当然ながら安定化さ
れる一つ又は複数の活性薬物成分によっていくらか変動
しうるが、このことは本開示の教えから利益を得る当業
者には認識及び理解されることであろう。少なくとも一
つの易酸化性の活性薬物成分を含む特定の医薬用製剤を
本発明の方法に従って酸化分解から保護するための適当
な鉄（II）イオン源及びその有効量の選択能力は、本開
示から利益を得る当業者の権限内である。
【００１３】一般的に、一つ又は複数の活性成分と医薬
用賦形剤とを含む固体の投与製剤の製造法は、当業者に
は周知であるか、又は本開示に鑑みて容易に明らかであ
ろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルバニア州
イーストン，第１８版（１９９０）参照。本発明の医薬
用製剤は任意の従来の固体投与形態、例えば錠剤、ピ
ル、カプセルなどを含み得る。製剤はさらに、結合剤
（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガ
カントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラ
チン）；崩壊剤（例えばコーンスターチ、ジャガイモデ
ンプン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウ
ム、クロスカメロース(croscamellose)ナトリウム、又
はクロスポビドン(crospovidone)）；潤滑剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム）；及び湿潤剤（例えばショ
糖、ラクトース、又はサッカリン）を含むことができ
る。他の様々な材料も、コーティングの形態で、又は投
与単位の物理形態を変更するために存在してもよい。例
えば、錠剤は、例えば二酸化チタン、デキストロース、
ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、デキストリンなどを含む混合物で被覆する
ことができる。コーティングは、フタレート誘導体類
（例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニル
アセテートフタレート、及びヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート）、ポリアクリル酸誘導体類（例
えばメタクリル酸コポリマー、酢酸ビニルコポリマー、
及びクロトン酸コポリマー(vinyl acetate,and crotoni
c acid copolymers）を含む腸溶性ポリマーの形態を含
むこともできる。
用賦形剤とを含む固体の投与製剤の製造法は、当業者に
は周知であるか、又は本開示に鑑みて容易に明らかであ
ろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルバニア州
イーストン，第１８版（１９９０）参照。本発明の医薬
用製剤は任意の従来の固体投与形態、例えば錠剤、ピ
ル、カプセルなどを含み得る。製剤はさらに、結合剤
（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガ
カントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラ
チン）；崩壊剤（例えばコーンスターチ、ジャガイモデ
ンプン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウ
ム、クロスカメロース(croscamellose)ナトリウム、又
はクロスポビドン(crospovidone)）；潤滑剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム）；及び湿潤剤（例えばショ
糖、ラクトース、又はサッカリン）を含むことができ
る。他の様々な材料も、コーティングの形態で、又は投
与単位の物理形態を変更するために存在してもよい。例
えば、錠剤は、例えば二酸化チタン、デキストロース、
ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、デキストリンなどを含む混合物で被覆する
ことができる。コーティングは、フタレート誘導体類
（例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニル
アセテートフタレート、及びヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート）、ポリアクリル酸誘導体類（例
えばメタクリル酸コポリマー、酢酸ビニルコポリマー、
及びクロトン酸コポリマー(vinyl acetate,and crotoni
c acid copolymers）を含む腸溶性ポリマーの形態を含
むこともできる。
【００１４】以下に示す本発明の実施例は本発明の制限
を意図するものではないことは理解されるはずである。
なぜならば、当業者であれば添付のクレームの範囲内に
含まれる追加の実施の形態がわかるか、又は本開示に鑑
みて明らかであるからである。
を意図するものではないことは理解されるはずである。
なぜならば、当業者であれば添付のクレームの範囲内に
含まれる追加の実施の形態がわかるか、又は本開示に鑑
みて明らかであるからである。
【００１５】
【実施例】米国特許第５，８０７，８６７号に記載のよ
うに製造された化合物（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソ
プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
−３−アミン（以後化合物１という）；及び米国特許第
５，５５２，４１２号に記載のように製造された化合物
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−オールの酒石酸塩（酒石酸
ラソフォキシフェン）（以後化合物２という）を、以下
に記載のように固体の投与製剤に製剤化した。
うに製造された化合物（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソ
プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
−３−アミン（以後化合物１という）；及び米国特許第
５，５５２，４１２号に記載のように製造された化合物
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−オールの酒石酸塩（酒石酸
ラソフォキシフェン）（以後化合物２という）を、以下
に記載のように固体の投与製剤に製剤化した。
【００１６】化合物１を、特に約０．０１重量％の硫酸
アンモニウム鉄（II）六水和物を含む賦形剤と共に、以
下のようにして固体の二成分医薬用製剤に製剤化した。
１００ｍｌの純水に溶解した３５０ｍｇの硫酸アンモニ
ウム鉄（II）六水和物溶液を５００ｇの微結晶性セルロ
ース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）；ＦＭＣ；ペンシルバ
ニア州フィラデルフィア）に加え、混合物を約１０分間
徹底的に混合した。次に該混合物をＡｅｒｏｍａｔｉｃ
流動床乾燥器（Ｎｉｒｏ Ｉｎｃ．；メリーランド州コ
ロンビア）中で入口温度６５℃で乾燥させた。このよう
に製造された鉄（II）イオン源を含む乾燥Ａｖｉｃｅｌ
（登録商標）賦形剤をステンレス鋼製スクリーンを用い
Ｍｉｎｉ−Ｃｏｍｉｌ １９３（Ｑｕａｄｒｏ Ｅｎｇ
ｉｎｅｅｒｉｎｇ；カナダオンタリオ州ウォータール
ー）を通して粉砕した。これと同一の手順を用いてラク
トースと鉄（II）イオン源とを含む賦形剤を製造した。
予め決めた量の化合物１、鉄（II）イオン源を含む乾燥
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）又はラクトース賦形剤、及び
クロスポビドン（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．；ニュージャー
ジー州マウントオリーブ）をステンレス鋼製Ｖ−ブレン
ダーに加え、約２０分間ブレンドした。次にステアリン
酸マグネシウムを加え、得られた混合物をさらに５分間
ブレンドした。こうして製造された潤滑化粒状物をＴＦ
−ｍｉｎ Ｒｏｌｌｅｒ Ｃｏｍｐａｃｔｏｒ（Ｖｅｃ
ｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；アイオワ州マリオ
ン）でロール圧密成形した。ローラー速度６ｒｐｍ、ス
クリューフィーダー速度１６ｒｐｍ、及びローラー圧２
０ｋｇ／ｃｍ2を用いた。このようにして製造された圧
密リボンを２０メッシュのステンレス鋼製スクリーンを
用いてロータリーグラニュレーターで粉砕した。こうし
て製造された粒状物を４クオーターＶ−ブレンダー(fou
r quarter V-blender)に移し、５分間ブレンドした。次
に残り半分のステアリン酸マグネシウムを加え、さらに
５分間ブレンドした。こうして製造された潤滑化粒状物
をロータリー型Ｋｉｌｉａｎ Ｔ−１００錠剤プレス
（Ｋｉｌｉａｎ ＆ Ｃｏ．；ペンシルバニア州Ｈｏｒ
ｓｈａｍ）で圧縮した。錠剤は１００ｍｇ力価の製剤に
ついて約３００ｍｇの重量で標準の円形凹型(round con
cave)３／８”パンチを用いて圧縮した。
アンモニウム鉄（II）六水和物を含む賦形剤と共に、以
下のようにして固体の二成分医薬用製剤に製剤化した。
１００ｍｌの純水に溶解した３５０ｍｇの硫酸アンモニ
ウム鉄（II）六水和物溶液を５００ｇの微結晶性セルロ
ース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）；ＦＭＣ；ペンシルバ
ニア州フィラデルフィア）に加え、混合物を約１０分間
徹底的に混合した。次に該混合物をＡｅｒｏｍａｔｉｃ
流動床乾燥器（Ｎｉｒｏ Ｉｎｃ．；メリーランド州コ
ロンビア）中で入口温度６５℃で乾燥させた。このよう
に製造された鉄（II）イオン源を含む乾燥Ａｖｉｃｅｌ
（登録商標）賦形剤をステンレス鋼製スクリーンを用い
Ｍｉｎｉ−Ｃｏｍｉｌ １９３（Ｑｕａｄｒｏ Ｅｎｇ
ｉｎｅｅｒｉｎｇ；カナダオンタリオ州ウォータール
ー）を通して粉砕した。これと同一の手順を用いてラク
トースと鉄（II）イオン源とを含む賦形剤を製造した。
予め決めた量の化合物１、鉄（II）イオン源を含む乾燥
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）又はラクトース賦形剤、及び
クロスポビドン（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．；ニュージャー
ジー州マウントオリーブ）をステンレス鋼製Ｖ−ブレン
ダーに加え、約２０分間ブレンドした。次にステアリン
酸マグネシウムを加え、得られた混合物をさらに５分間
ブレンドした。こうして製造された潤滑化粒状物をＴＦ
−ｍｉｎ Ｒｏｌｌｅｒ Ｃｏｍｐａｃｔｏｒ（Ｖｅｃ
ｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；アイオワ州マリオ
ン）でロール圧密成形した。ローラー速度６ｒｐｍ、ス
クリューフィーダー速度１６ｒｐｍ、及びローラー圧２
０ｋｇ／ｃｍ2を用いた。このようにして製造された圧
密リボンを２０メッシュのステンレス鋼製スクリーンを
用いてロータリーグラニュレーターで粉砕した。こうし
て製造された粒状物を４クオーターＶ−ブレンダー(fou
r quarter V-blender)に移し、５分間ブレンドした。次
に残り半分のステアリン酸マグネシウムを加え、さらに
５分間ブレンドした。こうして製造された潤滑化粒状物
をロータリー型Ｋｉｌｉａｎ Ｔ−１００錠剤プレス
（Ｋｉｌｉａｎ ＆ Ｃｏ．；ペンシルバニア州Ｈｏｒ
ｓｈａｍ）で圧縮した。錠剤は１００ｍｇ力価の製剤に
ついて約３００ｍｇの重量で標準の円形凹型(round con
cave)３／８”パンチを用いて圧縮した。
【００１７】こうして製造された錠剤を促進安定条件
下、すなわち、４０℃で相対湿度７５％及び５０℃で相
対湿度２０％で６週間貯蔵した。次に逆相イオン対液体
クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）を用いて化合物１をそ
のイソプロピルオキシド（Ｍ＋１６）及びイソプロピル
ペルオキシド（Ｍ＋３２）酸化分解生成物から分離し
た。ＲＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ
18カラム（ＷａｔｅｒｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃ
ｏ．；マサチューセッツ州ミルフォード）長さ１５ｃｍ
×内径３．９ｍｍを使用し、４０℃で移動相に０．０５
Ｍ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ３．０）：アセトニトリル（５
５：４５ｖ／ｖ）中０．１ＭのＣ18Ｈ17Ｏ3ＳＮａを用
い、流速１．０ｍＬ／分、及び実行時間６０分時の注入
体積２０μＬで実施した。
下、すなわち、４０℃で相対湿度７５％及び５０℃で相
対湿度２０％で６週間貯蔵した。次に逆相イオン対液体
クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）を用いて化合物１をそ
のイソプロピルオキシド（Ｍ＋１６）及びイソプロピル
ペルオキシド（Ｍ＋３２）酸化分解生成物から分離し
た。ＲＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ
18カラム（ＷａｔｅｒｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃ
ｏ．；マサチューセッツ州ミルフォード）長さ１５ｃｍ
×内径３．９ｍｍを使用し、４０℃で移動相に０．０５
Ｍ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ３．０）：アセトニトリル（５
５：４５ｖ／ｖ）中０．１ＭのＣ18Ｈ17Ｏ3ＳＮａを用
い、流速１．０ｍＬ／分、及び実行時間６０分時の注入
体積２０μＬで実施した。
【００１８】
【化１】 以下の表１及び２にまとめてあるように、化合物１の酸
化分解副産物であるイソプロピルオキシド（Ｍ＋１６）
及びイソプロピルペルオキシド（Ｍ＋３２）の生成は、
鉄（II）イオン源を製剤に添加することによって著しく
抑制された。
化分解副産物であるイソプロピルオキシド（Ｍ＋１６）
及びイソプロピルペルオキシド（Ｍ＋３２）の生成は、
鉄（II）イオン源を製剤に添加することによって著しく
抑制された。
【００１９】表１に示すように、化合物１のＭ＋１６及
びＭ＋３２酸化分解副産物の生成は、化合物１及びＡｖ
ｉｃｅｌ（登録商標）のみを含む試料における０．２２
％及び０．４１％から、化合物１、Ａｖｉｃｅｌ（登録
商標）、及び０．０１％の鉄（II）イオンを含む試料に
おける０．０７％及び０．０４％にそれぞれ減少した。
びＭ＋３２酸化分解副産物の生成は、化合物１及びＡｖ
ｉｃｅｌ（登録商標）のみを含む試料における０．２２
％及び０．４１％から、化合物１、Ａｖｉｃｅｌ（登録
商標）、及び０．０１％の鉄（II）イオンを含む試料に
おける０．０７％及び０．０４％にそれぞれ減少した。
【００２０】同様に、表２に示すように、化合物１のＭ
＋１６及びＭ＋３２酸化分解副産物の生成は、化合物１
及びラクトースのみを含む試料における０．１６％及び
０．２７％から、化合物１、ラクトース、及び０．０１
％の鉄（II）イオンを含む試料における０．０６％及び
０．００％にそれぞれ減少した。
＋１６及びＭ＋３２酸化分解副産物の生成は、化合物１
及びラクトースのみを含む試料における０．１６％及び
０．２７％から、化合物１、ラクトース、及び０．０１
％の鉄（II）イオンを含む試料における０．０６％及び
０．００％にそれぞれ減少した。
【００２１】化合物２も同様に特に約０．０１％の硫酸
アンモニウム鉄（II）六水和物を含む賦形剤と共に固体
の二成分医薬用製剤に製剤化した。賦形剤はさらに微結
晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、ラクト
ース、又はケイ化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ
（登録商標）；Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌｓ；ニューヨーク州パターソン）を含んだ。
アンモニウム鉄（II）六水和物を含む賦形剤と共に固体
の二成分医薬用製剤に製剤化した。賦形剤はさらに微結
晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、ラクト
ース、又はケイ化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ
（登録商標）；Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌｓ；ニューヨーク州パターソン）を含んだ。
【００２２】こうして製造された製剤を促進安定条件
下、すなわち、４０℃で相対湿度７５％及び５０℃で相
対湿度２０％で６週間貯蔵した。次に逆相イオン対液体
クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）を用いて化合物２をそ
のＮ−オキシド酸化分解生成物から分離した。ＲＰＬＣ
は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ18カラム（Ｗ
ａｔｅｒｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．；マサチュ
ーセッツ州ミルフォード）長さ１５ｃｍ×内径３．９ｍ
ｍを使用し、４０℃で移動相に緩衝液（２０ｍＭのＫＨ
2ＰＯ4（ｐＨをリン酸、０．１％オクタンスルホン酸で
３．０に調整）：アセトニトリル（６０：４０ｖ／ｖ）
を用い、流速１．０ｍＬ／分、及び実行時間３５分時の
注入体積１０μＬで実施した。
下、すなわち、４０℃で相対湿度７５％及び５０℃で相
対湿度２０％で６週間貯蔵した。次に逆相イオン対液体
クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）を用いて化合物２をそ
のＮ−オキシド酸化分解生成物から分離した。ＲＰＬＣ
は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ18カラム（Ｗ
ａｔｅｒｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．；マサチュ
ーセッツ州ミルフォード）長さ１５ｃｍ×内径３．９ｍ
ｍを使用し、４０℃で移動相に緩衝液（２０ｍＭのＫＨ
2ＰＯ4（ｐＨをリン酸、０．１％オクタンスルホン酸で
３．０に調整）：アセトニトリル（６０：４０ｖ／ｖ）
を用い、流速１．０ｍＬ／分、及び実行時間３５分時の
注入体積１０μＬで実施した。
【００２３】
【化２】 以下の表３にまとめてあるように、化合物２の酸化分解
副産物であるＮ−オキシドの生成は鉄（II）イオン源を
製剤に添加することによって著しく抑制された。例え
ば、化合物２のＮ−オキシド酸化分解副産物の生成は、
化合物２及びラクトースのみを含む製剤における５．０
７％から、化合物２、ラクトース及び０．０１％の鉄
（II）イオンを含む製剤における０．０７％に減少し
た。同様に、化合物２のＮ−オキシド酸化分解副産物の
生成は、化合物２及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）のみを
含む製剤における５．５０％から、化合物２、Ａｖｉｃ
ｅｌ（登録商標）及び０．０１％の鉄（II）イオンを含
む製剤における０．７０％に減少した。最後に、化合物
２のＮ−オキシド酸化分解副産物の生成は、化合物２及
びＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）のみを含む製剤における
３．３０％から、化合物２、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商
標）及び０．０１％の鉄（II）イオンを含む製剤におけ
る０．３０％に減少した。
副産物であるＮ−オキシドの生成は鉄（II）イオン源を
製剤に添加することによって著しく抑制された。例え
ば、化合物２のＮ−オキシド酸化分解副産物の生成は、
化合物２及びラクトースのみを含む製剤における５．０
７％から、化合物２、ラクトース及び０．０１％の鉄
（II）イオンを含む製剤における０．０７％に減少し
た。同様に、化合物２のＮ−オキシド酸化分解副産物の
生成は、化合物２及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）のみを
含む製剤における５．５０％から、化合物２、Ａｖｉｃ
ｅｌ（登録商標）及び０．０１％の鉄（II）イオンを含
む製剤における０．７０％に減少した。最後に、化合物
２のＮ−オキシド酸化分解副産物の生成は、化合物２及
びＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）のみを含む製剤における
３．３０％から、化合物２、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商
標）及び０．０１％の鉄（II）イオンを含む製剤におけ
る０．３０％に減少した。
【００２４】
【表１】
Claims (17)
- 【請求項１】 少なくとも一つの易酸化性の活性薬物成
分を含む医薬用製剤の酸化分解抑制法であって、前記製
剤に酸化を抑制する量の鉄（II）イオン源を添加するこ
とを含む方法。 - 【請求項２】 前記易酸化性の活性薬物成分が、少なく
とも一つのアミン又はベンジル官能基を含む、請求項１
に記載の方法。 - 【請求項３】 前記鉄（II）イオン源が、硫酸鉄（I
I）、硫酸アンモニウム鉄（II）、グルコン酸鉄（I
I）、クエン酸鉄（II）、フマル酸鉄（II）、乳酸鉄（I
I）、炭酸鉄（II）、及び塩化鉄（II）、それらのキレ
ート形及び水和物形、並びにそれらの混合物を含む、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記鉄（II）イオン源が、硫酸鉄（I
I）、硫酸アンモニウム鉄（II）六水和物、及び塩化鉄
（II）からなる群から選ばれる、請求項３に記載の方
法。 - 【請求項５】 前記鉄（II）イオン源が医薬用賦形剤の
少なくとも一部分を構成する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記鉄（II）イオン源が前記製剤の約
０．００１重量％〜約５．０重量％を構成する、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項７】 前記鉄（II）イオン源が前記製剤の約
０．００２重量％〜約０．０２重量％を構成する、請求
項６に記載の方法。 - 【請求項８】 前記鉄（II）イオン源が前記製剤の約
０．０１重量％を構成する、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 少なくとも一つの易酸化性の活性薬物成
分と酸化抑制量の鉄（II）イオン源とを含む製剤。 - 【請求項１０】 前記鉄（II）イオン源が医薬用賦形剤
の少なくとも一部分を構成する、請求項９に記載の製
剤。 - 【請求項１１】 前記易酸化性の活性薬物成分が少なく
とも一つのアミン又はベンジル官能基を含む、請求項９
に記載の製剤。 - 【請求項１２】 前記鉄（II）イオン源が、硫酸アンモ
ニウム鉄（II）、硫酸鉄（II）、グルコン酸鉄（II）、
クエン酸鉄（II）、フマル酸鉄（II）、乳酸鉄（II）、
炭酸鉄（II）、塩化鉄（II）、それらのキレート形及び
水和物形、並びにそれらの混合物を含む、請求項９に記
載の製剤。 - 【請求項１３】 前記鉄（II）イオン源が、硫酸鉄（I
I）、硫酸アンモニウム鉄（II）六水和物、及び塩化鉄
（II）からなる群から選ばれる、請求項１２に記載の製
剤。 - 【請求項１４】 前記鉄（II）イオン源が前記製剤の約
０．００１重量％〜約５．０重量％を構成する、請求項
９に記載の製剤。 - 【請求項１５】 前記鉄（II）イオン源が前記製剤の約
０．００２重量％〜約０．０２重量％を構成する、請求
項１４に記載の製剤。 - 【請求項１６】 前記鉄（II）イオン源が前記製剤の約
０．０１重量％を構成する、請求項１５に記載の製剤。 - 【請求項１７】 医薬用製剤における鉄（II）イオン源
の抗酸化剤としての使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18844700P | 2000-03-10 | 2000-03-10 | |
| US60/188447 | 2000-03-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001261577A true JP2001261577A (ja) | 2001-09-26 |
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ID=22693191
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001068073A Pending JP2001261577A (ja) | 2000-03-10 | 2001-03-12 | 医薬用製剤の酸化分解の抑制 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1145719A3 (ja) |
| JP (1) | JP2001261577A (ja) |
| BR (1) | BR0100949A (ja) |
| CA (1) | CA2339705A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2007031451A (ja) * | 2002-07-10 | 2007-02-08 | Pfizer Prod Inc | ラソフォキシフェン錠剤およびそのコーティング |
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|---|---|---|---|---|
| US20040219602A1 (en) * | 2003-03-01 | 2004-11-04 | Symyx Technologies, Inc. | Evaluating effects of exposure conditions on drug samples over time |
| KR20060111508A (ko) | 2003-11-14 | 2006-10-27 | 알자 코포레이션 | 조사된 부형제 약물 제형에서 약물 산화 최소화 |
| US20070128285A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-06-07 | Chikara Jin | Pharmaceutical composition for oral administration |
| US20090062909A1 (en) * | 2005-07-15 | 2009-03-05 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
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| PL2019657T3 (pl) | 2006-04-26 | 2015-10-30 | Micell Technologies Inc | Powłoki zawierające wiele leków |
| WO2008042909A2 (en) | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Micell Technologies Inc. | Surgical sutures having increased strength |
| EP2081694B1 (en) | 2006-10-23 | 2020-05-13 | Micell Technologies, Inc. | Holder for electrically charging a substrate during coating |
| US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
| CN101711137B (zh) | 2007-01-08 | 2014-10-22 | 米歇尔技术公司 | 具有可生物降解层的支架 |
| CN101815540B (zh) * | 2007-05-25 | 2015-08-19 | 米歇尔技术公司 | 用于医疗器材涂层的聚合物膜 |
| JP5608160B2 (ja) | 2008-04-17 | 2014-10-15 | ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド | 生体吸収性の層を有するステント |
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| US9486431B2 (en) | 2008-07-17 | 2016-11-08 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| US8834913B2 (en) | 2008-12-26 | 2014-09-16 | Battelle Memorial Institute | Medical implants and methods of making medical implants |
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| WO2010120552A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-21 | Micell Technologies, Inc. | Coated stents |
| WO2010121187A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Micell Techologies, Inc. | Stents having controlled elution |
| US11369498B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-06-28 | MT Acquisition Holdings LLC | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
| US8795762B2 (en) | 2010-03-26 | 2014-08-05 | Battelle Memorial Institute | System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings |
| US10232092B2 (en) | 2010-04-22 | 2019-03-19 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
| WO2012009684A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2012166819A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Micell Technologies, Inc. | System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating |
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| GB1518364A (en) | 1976-05-05 | 1978-07-19 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical composition |
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