JPH07188058A - 味覚の改善された顆粒剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 不快味を有する薬物を含む経口投与用の顆粒
剤において、初期溶出を抑制して服用時の不快感をマス
クしかつ体内での速やかな薬効の発現を可能とする。 【構成】 不快味の薬物、ワックス状成分、水溶性結合
剤及び水膨潤性崩壊剤を含む混合物を水を用いて湿式造
粒した後、ワックス状成分の融点以上で加熱処理するこ
とを特徴とする、味覚が改善された顆粒剤の製造方法。 【効果】大量の有機溶媒を使用することなく、簡便な加
熱操作で目的の顆粒剤が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、味覚の改善された顆粒
剤の製造方法に関する。さらに詳しくは、不快味を有す
る薬物を含む経口投与用の顆粒剤において、初期溶出を
抑制して服用時の不快感をマスクしかつ体内での速やか
な薬効の発現を可能とする顆粒剤の製法及びその顆粒剤
に関する。

【０００２】

【従来技術及び発明が解決しようとする課題】不快味を
有する薬物を含む顆粒を服用することは困難なことであ
り、口内での不快感を防止するために例えば以下のよう
な方法が知られている。フィルムコ−ティグ法（特開
平３−８３９２２）しかし、この方法は非常に繁雑であ
る。また、矯味剤を添加する方法（特開平２−５６４
１６）もあるが、薬物の種類によっては効果が不充分で
ある。更に、ワックス状成分を顆粒表面に溶融被覆する
方法としては、ワックス状成分を含む混合物を乾式造
粒した後、加熱処理する方法（特開平4-300821）や、
ワックス状成分及び水難溶性高分子物質を含む混合物を
造粒した後、加熱処理する方法（特開平2-96516）等が
公知である。

【０００３】しかし、これらの方法も工業的実施の面か
ら好ましくない点がある。即ち、の方法では、ワック
ス状成分を顆粒表面に被覆するための加熱処理におい
て、加熱温度をワックス状成分の融点以下に保ちつつ、
ワックス状成分の溶融を不完全な状態で停止しなければ
ならないので、微妙な温度コントロ−ルが要求される。
この事実は、該明細書の実施例からも明らかである。ま
た、の方法では、造粒用の結合剤として、メタアクリ
ル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウ
ム等の水難溶性高分子物質を用いるので、造粒において
大量の有機溶媒を使用しなければならない。よって、造
粒操作時及び乾燥時の爆発や服用時の残留有機溶媒等、
安全性に関する問題が残る。更に、特に顆粒剤の製造に
適用した場合には、崩壊性の低下が懸念される。そこ
で、薬効の発現や治療効果の減弱を伴うことなく、上記
のような欠点のない顆粒剤の完成待たれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記課題に鑑み本発明者
らは鋭意検討したところ、ワックス状成分を顆粒表面に
溶融被覆する方法において、全く意外にも、造粒用の結
合剤として水溶性結合剤、溶媒に水を用いて湿式造粒す
れば、簡便に目的の顆粒剤が得られることを見出した。
即ち、本発明は、不快味の薬物、ワックス状成分、水溶
性結合剤、水膨潤性崩壊剤および水を含む混合物（以
下、造粒用混合物という）を湿式造粒した後、ワックス
状成分の融点以上で加熱処理することを特徴とする、味
覚が改善された顆粒剤の製造方法及びその顆粒剤を提供
する。

【０００５】本発明における代表的な形態としては以下
の通りである。 （１）造粒用混合物に対して、ワックス状成分を約１０
〜約４０重量％、水溶性結合剤を約１〜５重量％、水膨
潤性崩壊剤を約１０〜約４０重量％使用する場合。 （２）造粒用混合物に対して、水を約５〜約４０重量
％、好ましくは、約１０〜約３０重量％使用する場合。 （３） ワックス状成分が硬化油である場合。 （４） 不快味の薬物が、アセトアミノフェンである場
合。

【０００６】以下、本発明を詳述する。ワックス状成分
としては、室温付近で個体状であるが、加熱により容易
に溶融するものであれば製薬上許容されるものを幅広く
使用でき、硬化油（硬化ヒマシ油、硬化大豆油、硬化ナ
タネ油等）、高級アルコ−ル（ステアリルアルコ−ル、
セタノ−ル等）、高級脂肪酸（ステアリン酸、パルミチ
ン酸等）、植物性または動物性脂肪（牛脂、カルナウバ
ロウ）、ロウ、ポリエチレングリコ−ル（マクロゴ−ル
４０００、マクロゴ−ル６０００等）等が例示される。
工業的実施の面からは、その融点が約４０℃〜約１００
℃の範囲内のものが好ましく、特に好ましくは硬化油で
ある。参考までに各ワックス状成分の融点（℃）を例示
すると、ステアリルアルコ−ル（約５９）、セタノ−ル
（約４９）、ステアリン酸（約７１）、パルミチン酸
（約６３）、カルナウバロウ（約７８〜８４）、硬化油
（ヤシ油：約４３〜４５、パ−ム油：約５６〜５８、綿
実油：約６２〜６３、大豆油：約６９〜７１、ヒマシ
油：約８６〜９０）である。

【０００７】使用割合は、造粒用混合物に対して、約１
０〜約４０重量％、好ましくは、約１２〜２５重量％で
ある。ワックス状成分が過多であると、体内で顆粒が崩
壊しにくくなり内包成分の溶出性が低下するし、逆に過
少であると口内での初期溶出の抑制が不充分となる。本
発明のワックス状成分は、顆粒中に分散し結合剤として
も働き得るが、加熱により溶融し顆粒表面を湿潤させて
被覆する。

【０００８】水溶性結合剤としては、セルロ−ス類（ヒ
ドロキシプロピルセルロ−ス（ＨＰＣ）,ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロ−ス（ＨＰＭＣ）、メチルセルロ−
ス）澱粉類（馬鈴薯澱粉、α化澱粉、コンスタ−チ）、
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等が例示される。使用
割合は、造粒用混合物に対して、約１〜約５重量％であ
る。水溶性結合剤は湿式造粒により、顆粒内部で水溶性
成分の連続層を形成する。

【０００９】水膨潤性崩壊剤としては、水にはほとんど
溶解しないが、製剤型を保持しながら吸水しつつ膨張し
顆粒を崩壊させるものであれば、当該分野で通常使用可
能なものを幅広く使用でき、澱粉類（部分α化澱粉（Ｐ
ＣＳ）、カルボキシメチルスタ−チ−ナトリウム（ＣＭ
Ｓ−Ｎａ等）等）、セルロ−ス類（カルボキシメチルセ
ルロ−スカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、低置換ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス（ＬＨＰＣ）、アクチゾル等）、
内部架橋ＰＶＰ（コリドンＣＬ、クロスポビドン等）が
例示される。使用割合は、造粒用混合物に対して、約１
０〜約４０重量％、好ましくは、約１５〜２５重量％で
ある。水膨潤性崩壊剤が過少であると、体内で顆粒が崩
壊しにくくなり内包成分の溶出性が低下するし、逆に過
多であると口内での初期溶出の抑制が不充分となる。

【００１０】不快味とは、服用者が口内に含んだ時に味
覚、嗅覚で不快に感じるものをいい、例えば苦み、辛
味、渋味、更に不快臭をも含む。苦味性の薬物として
は、鎮咳去痰薬（臭化水素酸デキストロメトルファン、
クエン酸イソアミル、及びリン酸ジメモルファン等）、
解熱鎮痛薬（アセトアミノフェン、ケトプロフェン、及
びトルフェナム酸等）、生薬類（カンゾウエキス末、桜
皮エキス等）、抗生物質（ペニシリン系：フロクサキシ
リンナトリウム、塩酸タランピシリン等、セフェム系：
セファクロル、セフチアムヘキセチル等、マクロライド
系：エリスロマイシン等）、マレイン酸クロルフェニラ
ミン等が例示される。但し、本発明においては、水及び
所望により比較的少量のエタノ−ル用いて湿式法により
造粒を行なうので、内包する薬物としては耐溶剤性の高
いもの、即ち、水やエタノ−ルに対して比較的安定であ
り、分解、重合、変質等の変化を受けにくいものが好ま
しい。使用割合は、薬物の種類、顆粒剤の投与頻度等に
より異なるが、通常、造粒用混合物に対して、約７０重
量％以下、好ましくは約５０重量％以下である。過多で
あると初期溶出の抑制が不充分となる。

【００１１】また、本発明顆粒剤の製造に際しては、上
記以外にも当該分野で一般に使用可能な添加剤を適宜用
いることができる。湿式造粒は、一般的には用いる溶媒
の種類により、 実質、水のみ使用する場合実質、有機溶媒のみ使用
する場合水と有機溶媒の混合系を使用する場合に区分
される。しかし、本発明においては、その造粒を水溶性
結合剤を用いて含水系で行なうので、またはの場合
を意味する。但し、本発明においてエタノ−ルを使用す
るのは、あくまで整粒性の改善を目的とするわけであ
り、の場合、即ち実質有機溶媒のみを使用する場合と
比べるとその使用量は少量ですむ。よって、工業的実施
の面で安全である。湿式造粒に用いる水の量は、顆粒内
包成分の種類、配合比等によって異なり、必ずしも限定
されないが、通常、造粒用混合物に対して、約５〜約４
０重量％、、好ましくは、約１０〜約３０重量％であ
る。また、溶媒としてエタノ−ル溶液を使用する場合、
その濃度は、通常、約５〜約５０容量％、好ましくは約
１０〜約４０容量％である。高濃度であると防爆設備が
必要となる。

【００１２】尚、造粒物の乾燥、調粒、分級操作等は常
法に従って行なえばよく、例えば次ぎの通りである。湿
式造粒した造粒物を、通気乾燥機等を用いて、低温で約
数十分から約１時間程乾燥した後、パワ−ミル等で調粒
後、分級することにより素顆粒（加熱処理前の顆粒，以
下同じ）が得られる。素顆粒を、通気乾燥機を用いてワ
ックス状成分の融点以上で数十分加熱処理すれば、ワッ
クス状成分で被覆された溶融顆粒が得られる。

【００１３】

【発明の効果】 加熱処理の操作性 ワックス状成分の融点以下での微妙な温度コントロ−ル
が不要であり、ワックス状成分の融点以上の温度に加熱
しさえすれば、速やかに被覆される。 安全性 水溶性結合剤を用いて水系で湿式造粒するので、有機溶
媒の使用が軽減されるかまたは不要となり、素顆粒の乾
燥を安全に行なえる。また、製剤中の有機溶媒残留が軽
減する。上記のように、本発明によれば、薬効成分の口
内での初期溶出が抑制されかつ体内での溶出性がよい、
味覚が改善された経口用顆粒剤が、簡便かつ安全に得ら
れる。該顆粒剤は、物理的強度も高く粉化も少ない。

【００１４】次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるわけではな
い。実施例１

【表１】 (注)メジコンＰ塩：臭化水素酸デキストロメトルファン
・フェノ−ルフタリ塩 上記表１の上記混合末１６ｋｇに対して、４０％(V/V)
エタノ−ルを３０重量％添加したものを練合機で練合
し、円筒整粒機で整粒、通気乾燥機で約５０℃、１時間
乾燥したものを、パワ−ミル（２０mesh,＃27screen,20
00rpm)で調粒、スエコ(24,40mesh screen)で分級して素
顆粒（約400〜約650μｍ）を得る。素顆粒を通気乾燥機
で約90℃、２０分間熱処理して溶融顆粒を得る。

【００１５】実施例２

【表２】 上記表２の混合末１６ｋｇに対して、２０％(V/V)エタ
ノ−ルを２５重量％添加する以外は、実施例１と同条件
で製造して溶融顆粒を得る。実施例３

【表３】 上記表３の混合末１６ｋｇに対して、４０％(V/V)エタ
ノ−ルを１８重量％添加する以外は、実施例１と同条件
で製造して溶融顆粒を得る。

【００１６】実施例４

【表４】 上記表４の混合末１６ｋｇに対して、精製水２５重量％
を添加する以外は、実施例１と同条件で製造して溶融顆
粒を得る。試験例１ 上記各実施例で得られる素顆粒及び溶融顆粒について、
日本薬局法規定の崩壊性及び溶出性試験を行なった。初
期溶出の抑制効果は、３０秒後の溶出率（Ｄ30_S）を漏
出率（％）として判定した。一方、速溶性は、１０分後
の溶出率（Ｄ10m）を基に判定した。結果を表５に示
す。

【表５】 表５の結果から明らかなように、いずれの溶融顆粒も素
顆粒と比較した場合、崩壊時間は若干遅くなるものの、
１０分後の溶出率は同じく１００％である。一方、３０
秒後の漏出率は顕著に抑制されている。

【００１７】試験例２ 素顆粒の加熱処理温度と崩壊性及び漏出性の関係を、実
施例１の素顆粒を循環恒温機を使用して、７５〜１０５
℃の範囲内の各温度で３０分間加熱処理することにより
調べた。結果を表６に示す。

【表６】 表６の結果から明らかなように、品温が硬化ヒマシ油の
融点以上に達すると、漏出率が顕著に低下する。一方、
崩壊性は、融点以上において大差がないことから、ほぼ
同等の被覆がなされていることが分かる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 不快味の薬物、ワックス状成分、水溶性
   結合剤、水膨潤性崩壊剤および水を含む混合物を湿式造
   粒した後、ワックス状成分の融点以上で加熱処理するこ
   とを特徴とする、味覚の改善された顆粒剤の製造方法。
2. 【請求項２】 該混合物に対して、ワックス状成分を約
   １０〜約４０重量％、水溶性結合剤を約１〜約５重量
   ％、水膨潤性崩壊剤を約１０〜約４０重量％使用する請
   求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 該ワックス状成分が硬化油である請求項
   １または２記載の製法。
4. 【請求項４】 該薬物が、アセトアミノフェンである請
   求項１、２または３に記載の製造方法。
5. 【請求項５】 請求項１、２、３または４に記載の方法
   により得られる顆粒剤。