HU177422B - Process for preparing new 6-phenyl-s-triazolo/4,3-a/pyrido/2,3-f/ /1,4/-diazepines - Google Patents

Process for preparing new 6-phenyl-s-triazolo/4,3-a/pyrido/2,3-f/ /1,4/-diazepines Download PDF

Info

Publication number
HU177422B
HU177422B HU76DE927A HUDE000927A HU177422B HU 177422 B HU177422 B HU 177422B HU 76DE927 A HU76DE927 A HU 76DE927A HU DE000927 A HUDE000927 A HU DE000927A HU 177422 B HU177422 B HU 177422B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
hydrogen
atoms
pyrido
formula
Prior art date
Application number
HU76DE927A
Other languages
English (en)
Inventor
Bebenburg Walter Von
Norbert Schulmeyer
Vladimir Jakovlev
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of HU177422B publication Critical patent/HU177422B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 6-fenil-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f](l ,4)-diazepinek és sóik előállítására, ahol az 1 általános képletben az
Rj halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkil-merkaptocsoport,
R3 hidrogénatom vagy halogénatom, és az
A-B szerkezeti egység -C(0)-NR4—, -C(SR5)= =N-, -C(OR5)=N- vagy -CR6=N-csoport, ahol az
R4 hidrogénatom, 2—6 szénatomszámú alkenil-,
3—6 szénatomszámú alkinil-, 1—6 szénatomszámú keto-alkil-, 1—5 szénatomszámú cíano-alkil- vagy 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, amely csoport adott esetben szubsztituensként egy 1-4 szénatomszámú alkoxi- vagy egy d i< 1 -4 szénatomszámú-alkil)-amino-csoportot tartalmazhat, az
Rs hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, az
R6 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú halogénezett alkilcsoport, és
Z nitrogénatomot vagy N-*O csoportot jelent, és ahol az R6 jelentése alkilcsoporttól eltérő, abban az esetben, ha Rí jelentése klóratom, R2 hidrogénatom, R3 hidrogén- vagy halogénatom és Z nitrogénatom,
A halogénatomok közül előnyösek a fluor-, klór-, és a brómatom, különösen a klór- és a fluoratom, az alkil-, alkenil-, alkinil- és alkiléncsoportok egyenes vagy elágazó szénláncot és 1-4 szénatomot tartalmazhatnak, a halogénezett alkilcsoport (R6) lehet brómozott vagy klórozott 1—4 5 szénatomszámú alkilcsoport, különösen brómmetilvagy klórmetilcsoport. A fenilgyűrű szubsztitúciója esetén előnyösek az orto-helyzetű szubsztituensek. A valamely heteroatomjukon hidrogénatomot viselő származékok tautomer formájukban is előfordul10 hatnak.
A találmány szerint előállított vegyületek kiváló anxiolitikus, azaz szorongásoldó, illetve szorongáscsökkentő hatásúak. Ez a hatá-. általában állatkísérletekben közvetlenül nem mér ető. Ugyanakkor az 15 anxiolitikus hatású anyagok egyben antikonvulzív hatásokat is mutattak. Ezért az olyan vegyületek, amelyek az állatkísérletekben kifejezett antikonvulzív hatásokat mutatnak, alkalmasak embereken szorongásoldóként történő alkalmazásra. A vegyüle20 tek antikonvulzív hatásának és ilyformán anxiolitikus hatásának kimutatására alkalmas egyik módszer a Cardiazol-sokk-módszer.
Az I. táblázatban megadjuk a találmány szerint előállított vegyületek antikonvulzív hatását, a fent 25 említett módszerrel mérve.
Ugyancsak megadjuk az alábbi táblázatban a találmány szerinti vegyületek ataxiás hatását is. A találmány szerinti vegyületek szorongásoldó szerként történő alkalmazása szempontjából az ataxiás hatásnak a szorongásoldó hatáshoz viszonyított aránya nagy jelentőségű. Ezen hányadosnak lehetőleg 1-nél nagyobbnak kell lennie, mivel az ataxiás hatás nem kívánatos. Ez azt jelenti, hogy egy olyan dózisnál, ahol a vegyületek kifejezett szorongásoldó hatást mutatnak, ataxiás hatás nem, vagy 5 csak kis mértékben léphet fel.
Az ataxiás hatás azt jelenti, hogy a mozgás koordinációjában zavarok állnak be. Ataxia = a mozgáskooidináctó zavara.
A vegyületek ataxiás hatását egereken forgó-10 rudas teszttel vizsgáltuk.
Az alábbi táblázatban megadjuk ezenkívül a találmány szerinti vegyületek nyugtató (altatószer) hatását. Anxiolitikus szerként történő használat esetén ugyancsak fontos, hogy a nyugtató hatás és az anxiolitikus hatás aránya szintén 1-nél nagyobb legyen, mivel a nyugtató hatás (fáradtság fellépése) nem kívánatos. Ez azt jelenti, hogy olyan dózisban, ahol kifejezett anxiolitikus hatás lép fel, nyugtató hatás egyáltalán nem, vagy csak kis mértékben legyen jelen. A nyugtató hatást egereken az evipános alvási teszttel állapítottuk meg.
I. táblázat
Evipános alvási
Példa száma EDS0 mg/kg per os Forgó rúd/Cardiazol-sokk ED só értékhányados teszt/Cardiazol-sokk ED50 értékhányados
Cardiazol-sokk Forgórúdas teszt Evipános alvási teszt
la 10,5 100 600 9,5 57
le 0,26 2,5 4,9 9,6 19
ld 3,1 3,4 14,5 1,1 4,7
2 35,5 100 100 2,8 2,8
4a 2,5 6,0 16,8 2,4 6,7
4c 4,3 20 8,8 4,6 2,0
5b 13 8,6 60 6,1 43
5c 2,15 53 53 25 25
5d 4,4 19 31 4,3 7,0
5e 4,7 27 18 5,7 8,2
5f 2,2 17 18 7,7 8,2
5g 1,48 3,8 25 2,6 17
5h 8,0 43 26 5,4 3,2
6a 0,26 2,5 4,9 9,6 19
6b 0,43 0,72 1,9 1,7 4,4
6c 2,85 3,3 17 1,2 6,0
7 1,78 6,0 4,35 3,4 2,4
8 2,95 4,95 6,1 1,7 2,1
9 2,63 6,5 16 2,5 6,1
A fent leírt vizsgálatokat az alábbi irtószerekkel 45 végeztük:
Cardiazol-sokk-módszer:
A Cardiazol-sokk-vizsgálatot Berger, F.M. és 50 munkatársai: J. Pharmacol. Exper. Therap. 116, 337—342 (1956) módszere szerint végeztük.
Egereken 150 mg/kg dózisú Cardiazol-adagolás szubkután injekció-formában először rövid ideig tartó, majd hosszú ideig tartó, és erős görcsökhöz, 55 majd, ezt követően 10-15 percen belül az állatok elpusztulásához vezet. A találmány szerinti hatóanyagok egy órával a kísérlet előtt történő orális adagolása a Cardiazol 100%-os letális hatását a dózistól függően visszaszorította. Az EDS0 értékeket 60 az egyes állatcsoportokban található túlélő állatok %-os arányából grafikusan határoztuk meg. Az EDS0 az a dózisérték, melynél a vizsgált állatok 50%-ánál kifejezett antikonvulzív hatás volt észlelhető. 65
Forgórúdas vizsgálat:
A vizsgálat során először 15 perccel a vizsgálati anyag adagolása után, majd minden 15. percben (az összes vizsgálati idő 120 perc) a vizsgált egereket foigórúdra helyeztük, és az állatokat - melyek 2 percen belül leestek — pozitívként értékeltük. A leeső állatok %-os arányából grafikusan, idő-hatásgörbén ábrázolva megállapítottuk az ED50 értékeket. Az EDS0 érték (mg/kg testsúlyban kifejezve) azt a dózist jelenti, melynél a vizsgálati állatok 50%-ánál kifejezett szedatív hatás lépett fel.
Alvást erősítő hatás vizsgálata barbitál (Evipan) alvási vizsgálattal (a vizsgálatot a nyugtató hatás megállapítására használtuk)
Osterloh és munkatársai [Arzneimittel-Forschung
16, 901—910 (1966)] szerint egerekbe intraperitoneálisan 35 mg/kg dózisban hexobarbitál-nátriumot adagoltunk 35 mg/10 ml oldatformában. A dózist úgy választottuk meg, hogy a kontroll állatok (amelyek csak hexobarbitált és tragantot kaptak) nem aludtak. Egy órával a barbiturát-adagolás előtt az állatoknak a vizsgálandó anyagot orálisan adagoltuk. A vizsgálati anyagot tragantban (0,75%-os 5 oldat, desztillált vízben) szuszpendáltuk és orálisan adagoltuk 10 g egér-testsúlyra 0,3 ml ilyen oldatot alkalmazva. Ezután egy órán keresztül minden 5 percben megállapítottuk az egyes csoportokon belül az alvó állatok számát. Az alvó állatok száma,10 a csoport tagjai számához viszonyítva, %-ban kifejezve adta a vizsgálati anyag hatását a barbiturát hatás erősítésében. Ezeket az értékeket koordináta-rendszerben (ordináta: hatás %-ban, abszcissza: a leolvasás időpontja) fejeztük ki, és az egyes dózi- 15 soknál időgörbét vettünk fel.
A hatás megállapítására az egyes időgörbéket az abszcissza illetve a kontroli-csoport görbéje által határolt területhez viszonyítva planimetriásan értékeltük, és az összfelület (= maximálisan lehetsé- 20 ges hatáslj %-ában fejeztük ki. Az így nyert %-os értékek adták az egyes hatóanyag-dózisok hatásértékét.
A kísérlet során nőstény NMRI-egereket használtunk (Ivanovas/Kisslegg), melyek 18—22 g súlyúak 25 voltak. Táplálékként Altromin R.-t használtunk. Az állatokat szobahőmérsékleten tartottuk.
A találmány szerinti vegyületek előállítására önmagában -ismert módon úgy járhatunk el, hogy
a) a II általános képletű, ahol az Rj, R2, R3 és 30 Z jelentése a fent megadott, és a y hidroxil-, merkapto-, 1—5 szénatomszámú alkoxi-, 1—5 szénatomszámú alkil-merkapto-, vagy az —NH—NHR4— csoport, 35 ahol az R4 jelentése a fent megadott, vegyületeket a III általános képletű, ahol a W oxigén- vagy kénatom, vagy (R5O)2— illetve (R5 S)2 -csoport, és
R7 és Rs egymással azonos vagy különböző lehet. 40 és jelentése hidrogénatom, —NR4-NH2csoport, halogénatom, imidazolil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkil-merkapto-csoport, vagy az
R7 és R8 együttes jelentése egy kénatom, és ahol 45 az
R7ésR8 egyike egy 1-6 szénatomszámú alkil-, egy 1-6 szénatomszámú halogénezett alkilcsoportot, vagy a W=C szerkezeti egységgel együtt egy =N-*O csoportot is 50 képezhet, míg a másik a fent megadott, vegyületekkel reagáltatjuk, oldó- vagy szuszpendálószer jelenlétében, vagy anélkül olvadékban, 20—250 °C hőmérsékleten, vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Rj R3 és Z a fent megadott, és az
A—B szerkezeti egység — C(O)—NR4—, —C(SR5)= 60 =N— vagy -C(0R5)=N- csoport, ahol R4 és R5 jelentése a fent megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő, az olyan I általános képletű vegyüíetekben, ahol Rí, R3 és Z a fent megadott, és az 65
A-B szerkezeti egység -C(0)-NH- illetve
-C(SH)=N- vagy -C(OH)=N- csoportot jelent, az -NH illetve -SH vagy —OH csoportokra R4 illetve R5 csoportot viszünk fel, ahol R4 és Rs a fentiekben megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő, vagy
c) olyan I általános képletű vegyület előállítására, ahol
Rí R3 és az A-B szerkezeti egység a fent megadott, és
Z nitrogénatomot jelent, egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol
R3, R3 és az A -B szerkezeti egység a fent megadott, és
Z =N->O csoportot jelent, oldó- vagy szuszpendálószer jelenlétében, 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, a periódusos rendszer IV. vagy V. csoportjába tartozó elemet tartalmazó redukálószenel, vagy dimetil-szulfoxiddal vagy hidrogénnel dezoxigénezünk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet valamely sójává alakítunk át.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az λ) pontban leírt eljárást olvadékban vagy valamely oldó- vagy szuszpendálószer jelenlétében, 0 °C és 250 °C közötti, előnyösen 20 °C és 160 °C közötti, vagy 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Oldószerként vagy szuszpendálószerként szóbajöhet például víz, alifás alkoholok (etanol, butanol, hexanol), dioxán, tetrahidro-furán, cikloalkanolok, éterszerű oldószerek, mint például a dietilén-glikol-dimetil-éter, illetve -dietil-éter, amidok, mint pl. N,N,N’,N’,N”,N”-hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, ecetsav, kloroform, szénhidrogének, mint pl. toluol, xilol, klórozott szénhidrogének, mint pl. klórbenzol, nitrobenzol vagy a III általános képletű reagens feleslege. Adott esetben kondenzálószereket, mint például polifoszforsavat, polifoszforsav-észtereket, kénsavat, ecetsavat, cink-kloridot, piridint, piridin-sókat vagy tercier aminokat is adunk a reakcióelegyhez. Ha mind az R6, mind az R7 jelentése hidrogénatom akkor végezhetjük az
a) pont szerinti eljárást adott esetben vas(III)-klorid-oldat vagy ólom(IV)-acetát jelenlétében is, például etanolos vas(HI)-klorid oldatban forralva vagy ólom(IV)-acetát jelenlétében benzolban vagy ecetsavban melegen.
Alkalmazhatjuk a III általános képletű reakciópartnereket feleslegben is.
A II általános képletű vegyületek és a III általános képletű vegyületek egymás közötti reakciója adott esetben valamely nyílt szerkezetű, adott esetben kinyerhető' köztiterméken keresztül játszódik le.
Ha az a) pont szerinti eljárás során a Ila általános képletű, ahol az Rt, R3, R4 és Z jelentése a fent megadott, vegyületekből indulunk ki, akkor különösen olyan, III általános képletű vegyületeket használhatunk reakciópartnerként, ahol W a fentiekben megadott, és az R7 és R8 egymás között azonos vagy különböző csoport, mégpedig hidrogénatom, halogénatom, imidazolil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkilmerkaptocsoport, vagy az R7 és R8 együttes jelentése egy kénatom, és ahol az R7 és az R8 egyike egy
1—6 szénatomszámú alkilcsoportot, vagy a W=C szerkezeti egységgel együtt egy ciano- vagy nitrozocsoportot kepezhet. Ha az R7 és az R8 egyike a W=C szerkezeti egységgel nitrozocsoportot képez, akkor nitrozil-vegyületekről, különösen salétromossav-halogenidekről (kloridokiól, bromidokról); salétromossav-észterekről (különösen rövidszénláncú alkil-észterekről), valamint salétromossavról, illetve annak anhidiidjéről van szó.
Példák az ilyen vegyületekre: ortohangyasav-tri-(l -6 szénatomszámú, különösen 1-4 szénatomszámú)-alkil-észterek, ortoszénsav-tetra-(l— 6 szénatomszámú, különösen 1--4 szénatomszámú)-alkil-észterek, 1-5 szénatomszámú, különösen 1-3 szénatomszámú alkil-ecetsav-orto-(l—4 szénatomszámú)-alkil-észterek, (halogénezett 1-5 szénatomszámú, különösen 1-3 szénatomszámú)-alkil-ecetsav-orto-(l—4 szénatomszámú)-alkil-észterek (ahol a halogénatom klór- vagy brómatom és különösen α-helyzetben van), széndiszulfíd, N,N-karbonil-diimidazol, salétromossav, illetve ennek alkálifém-sói, illetve anhidridje.
Ha olyan, Π általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben a V jelentése hidroxilvagy merkaptocsoport, akkor a II általános képletű Y /
vegyületek -N=C csoportja különösen V = 0 \ esetében főleg a IV általános részképlettel leírható tautomer formában van. Természetesen V egyéb jelentése mellett (V = aminocsoport) is létezhetnek a megfelelő tautomer formák, és felléphetnek tautomer egyensúlyok. A találmány szerinti eljárás alapjául szolgáló reakció szempontjából ennek nincs jelentősége.
Rövidszénláncú alkil-merkapto- vagy alkoxicsoportként a V előnyösen metiltio- vagy etiltio-, illetve metoxi- vagy etoxicsoport lehet. Bizonyos szubsztituensek aktiválhatják ezeket a csoportokat. Ilyen aktiváló hatású csoportok például az ortovagy para-nitro-benziltio- illetve az orto- vagy para-nitro-benziloxi-csoport.
Ha a V jelentése nem az -NH-NHR4 -csoport, hanem a fent megadottak közül valamely más csoport, akkor III általános képletű vegyietekként a H2N-NR4-COR általános képletű, ahol az R előnyösen hidrogénatom, 1—6 szénatomszámú alkil-, 1-6 szénatomszámú alkoxi- vagy 1-6 szénatomszámú alkfl-mericapto-csoport, hidrazin-származékok jöhetnek számításba.
b) eljárás
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint, alkilezés útján vihetjük be az R4 és R$ csoportokat olyan I általános képletű vegyietekbe, amelyekben az R4 és/vagy R5 jelentése hidrogénatom es a többi jelölés jelentése a fent megadott.
Önmagában ismert módon végezzük ezeket az alkilezéseket. Alkilezőszerként példái a következő szereket használhatjuk: R4Hal, ArSO2OR4 és SO2(OR4)2 általános képletű észterek, ahol a Hal jelentése valamely hidrogénatom (különösen klórbróm- vagy jódatom), Ar valamely aromás csoport, 5 mint példái egy, adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilvagy naftilcsoport és R4 valamely 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy jelentése a hidrogénatom kivételével azonos az R4-csoportra fent megadottal. Ilyenek példái a p-toluol-szulfonsav-(l-4 szénatomszámú)-alkil-észterek, a di-(rövid, 1-4 szénatomot tartalmazó szénláncú)-alkil-szulfátok és hasonlók. Adott esetben a szokásos savmegkötőszerek valamelyikének, mint példái alkálifém-karbonátoknak, piridinnek, vagy valamely más szokásos tercier aminnak a jelenlétében, 0°C és 150°C közötti hőmérsékleten, semleges oldószerekben, mint példái alkoholokban, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szifoxidban, aromás szénhidrogénekben, mint például benzolban, toluolban, vagy acHonban végezzük az alkilezési reakciót.
Az alkilezésnél adott esetben úgy is eljárhatunk, hogy először előállítjuk az alkilezni kívánt vegyület valamely alkálifém-származékát oly módon, hogy valamely semleges oldószerben, mint példái dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban vagy toluolban, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten valamely alkálifémmel, alkálifém-hidriddel vagy alkálifém-amiddal (különösen nátriummal vagy nátriumvegyületekkel) reagáltatjuk a kiindulási anyagokat, majd hozzáadjuk az alkilezőszert (példái olyan esetekben, amikor R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből indulunk ki).
c) eljárás
A találmány c) pontja szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint példái semleges oldószerekben, mint példái dioxánban, dimetil-formamidban, dietil-éterben, tetrahidro-furánban, kloroformban, aromás szénhidrogénekben vagy alkoholokban, katalitikus hidrogénezéssel (nemesfémvagy nikkel-katalizátorok, példái Raney-nikkel, platina, palládium), fémhidridekkel, komplex alkálifém-hidridekkel (példái nátrium-bórhidriddcl, litíum-alumínium-hidriddel, a litíum-alumínium-hidrid alkoxi-származékaival), naszcens hidrogénnel (vas/ ecetsav, cink/sósav, alumínium/kálium-hidroxid vagy alumínium/higany/víz), a periódusos rendszer IV vagy V csoportja elemeinek redukáló hatású vegyületeivel (például titán-trikloriddal, foszfor-trikloriddal. foszforossav-észterekkel, különösen a rövidszénláncú alkil-észterekkel) vagy dimetil-szifoxiddal végezzük ezt a redukciót. Az utolsóként említett redukáló szerek különösen alkalmasak arra, hogy N-oxidokat (Z= ξΝ->0) olyan I általános képletű, megfelelő vegyületekké redukáljunk, amelyekben a Z jelentése nitrogénatom. Oldószerként különösen dioxánt, benzolt vagy toluolt használhatunk, és előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. Példái katalitikus hidrogénezéssel ugyancsak elvégezhetjük az N-oxidok redukcióját.
A találmány’ c) pontja szerinti eljárás általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Adott esetben nyomás alatt is végezhetjük a reakciókat (például maximum 50 atm túlnyomás mellett).
A bázikus jellegű I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakíthatjuk át savaddíciós sóikká. Ezen sók anionjaiként az ismert és gyógyászatilag alkalmazható savak anionjai jöhetnek számításba. Ilyen savak például: kénsav, foszforsav, halogén-hidrogénsavak, etiléndiamin-tetraecetsav, szulfaminsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, kámfor-szulfonsav, metán-szulfonsav, guajazulén-szulfonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, tejsav, aszkorbinsav, glikolsav, szalicilsav, ecetsav, propionsav, glükonsav, benzoesav, citromsav, acetamino-ecetsav, oxi-etánszulfonsav.
A savas jellegű csoportokat tartalmazó I általános képletű vegyületeket a szokásos módon ezek alkálifém-ammónium- vagy szubsztituált ammónium-sójává alakíthatjuk át. Szubsztituált ammóniumsóként különösen a következők jöhetnek számításba: tercier alkilaminok, rövidszénláncú amino-alkoholok, valamint bisz- és trisz-(hidroxi-alkil)-aminok (mindezen esetekben 1—6 szénatomszámú alkilcsoportokkal), mint például trietil-amin, amino-etanol és di-(hidroxi-etil)-amin.
A sókból a szokásos módon újra felszabadíthatjuk a vegyületeket például oly módon, hogy az adott sónak valamely szerves oldószerrel, mint például alkoholokkal (metanollal) készült oldatát nátrium-karbonáttal vagy nátrium-hidroxiddal kezeljük.
Az I általános képletű vegyületek különböző tautomer formákban létezhetnek, és ilyenkor teljesen vagy részben a lehetséges tautomer formák egyikében lehetnek jelen. Az ezen vegyületekkel végzett munkák, valamint tárolásuk során általában egyensúly alakul ki az egyes tautomer fonnák között.
Asszimetrikus szénatomokat tartalmazó I általános képletű vegyületek általában racemátok formájában keletkeznek, ezeket önmagában ismert módon, például valamely optikailag aktív sav segítségével az optikai izomerekké választjuk szét. Lehetséges azonban már eleve optikailag aktív kiindulási anyagból kiindulni, és ilyenkor a végterméket is a megfelelő optikailag aktív, illetve diasztereomer formában nyerjük. Az optikai izomerek előállítása illetve az azokkal végzett reakciók nem képezik a találmány tárgyát.
A találmány szerinti új vegyületekből gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. A gyógyászati készítményekben, illetve gyógyszerekben egy vagy több, a találmány szerinti vegyület lehet. A gyógyászati készítmények előállításához a szokásos hordozó- és segédanyagokat használhatjuk. Enterálisan (az emésztőrendszeren át), parenterálisan (nem az emésztőrendszeren át), orálisan (szájon át) vagy periinguálisan (a nyelven keresztül) adagolhatjuk a gyógyszereket. így például adhatunk tablettákat, kapszulákat, pirulákat, drazsékat, kúpokat, kenőcsöket, zseléket, krémeket, porokat, folyékony gyógyszerformákat, hintőporokat vagy aeroszolokat.
Folyékony gyógyszerformákként például a következők jöhetnek számításba: olajos vagy vizes oldatok, szuszpenziók, emulziók, injektálható (befecskendezhető) vizes és olajos oldatok vagy szuszpen5 ziók.
Például olyan I általános képletű vegyületek jöhetnek szóba, amelyekben az R! -R6 valamint Z és az A—B szerkezeti elem jelentése a következő:
Rí klór-, bróm-, fluor-, de különösen klóratom, metil-merkapto-csoport,
R3 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen az orto-helyzetben, és különösen hidrogén-, klór- vagy fluoratom,
R4 hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-, 2-4 szénatomszámú alkenilcsoport, és különösen metil-, izopropil-, allil- vagy 2-butenil-csoport, vagy valamely dialkil-aminoetil-, dialkil-aminopropil- vagy dialkil-amino-izopropil-csoport, ahol az alkilcsoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak, és különösen hidrogénatom,
Rs hidrogénatom vagy egy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és különösen hidrogénatom vagy metilcsoport,
Re hidrogénatom
A-B —CH=N-, — O(O)—NH-csoport, a -CO—NR4— általános képletű csoport, ahol az R4 jelentése a fent megadott, és különösen CH= =N-, -C(SCH3)=N- vagy -C(OH)=N-cso30 port, és =Z nitrogénatom vagy =N->O csoport, és különösen nitrogénatom.
Különösen előnyös hatásai vannak azoknak a 35 vegyületeknek, ahol az Rt klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy valamely 1—4 szénatomszámú alkil-merkapto-csoport (különösen metil-merkapto-csoport), R3 hidrogén- vagy klóratom, A—B -CR6=N—csoport (ahol az R6 különösen hidrogénatom, metil-, 40 etil-, propil-, butil-, izobutil- vagy tercier-butil-csoport) és nitrogénatom.
A II általános képletű, ahol az Rj halogénatom és az R4 hidrogénatom, alkil-, alkenil-, vagy dialkil-amino-alkil-csoport, kiindulási vegyületek például a 45 2 259 471 és 2 419 386 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismertek.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint ett ' függetlenül valamennyi II általános képletű . ivagot például a 50 következőképpen állíthatjuk elő:
A találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges, V általános képletű, ahol Rj halogénatom vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport és az R3 jelentése az I általános képletű 55 vegyületeknél fent megadott, alapvegyületeket a 2 259 471 sz. (21. oldaltól) és a 2 419 386 sz. (24. oldaltól) NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban írták le.
Rj helyén halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot tartalmazó ilyen, V általános képletű vegyületekből, alkálifém-szulfhidridekkel reagáltatva,
Rt helyén merkaptocsoportot tartalmazó V általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Általában alkoholokban (metanolban, etanolban), adott esetben a bázikus reakció partner feleslege jelenlé11 tében, 0 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten végezzük ezeket a reakciókat.
Az Rj helyén alkil-merkapto-csoportokat tartalmazó ilyen vegyületeket azután a szokásos alkilezési reakciók útján nyerhetjük az Rt -ként merkaptocsoportot tartalmazó V általános képletű vegyületekből.
A fent leírt reakciókat a következő példákkal szemléltetjük:
2-Benzofl-3-nitro-6-me rkapto-pi ridin
200 g 2-benzoil-3-nitro-6-klór-piridin és 1 liter etanol elegyéhez keverés közben, részletekben hozzáadunk 120 g nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrátot. Az elegy 55 °C-ra melegszik. A beadagolás után 1 órán át forraljuk az elegyet, megszüljük a nyert oldatot, majd ecetsawal megsavanyitjuk. Víz hozzáadására a termék kikristályosodik. Híg nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk a nyersterméket, az oldatot megszüljük, és ecetsavval megint kicsapjuk a merkaptovegyületet. Termelés: 140 g, op.: 110-115 °C (bomlik).
2-Benzoü-3-nitro-6-metil-merkapto-piridin g nátrium-hidroxid 2,5 liter vízzel készült oldatában feloldunk 150 g 2-benzoil-3-nitro-6-merkapto-piridint, és 35 °C-on, keverés közben az oldathoz csepegtetünk 90 ml dimetil-szulfátot. Utána még egy órán át 40°C-on kevegük az elegyet. Lehűlés után kiszűrjük a kivált kristályokat, és 1,8 liter metanolból átkristályosítjuk. Termelés: 144 g, op.: 110-112 °C.
Ezután az ily módon nyert vegyületek 3-as helyzetben lévő nitrocsoportját például katalitikusán hidrogénezve (palládiummal, platinával, Raney-nikkellel, alkoholokban, dioxánban, tetrahidrofuránban, 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, 1 50 atm túlnyomás mellett) vagy kémiai úton, litium-aluminium-hidriddel vagy alumínium-higany-víz rendszerrel dietil-éterben, dioxánban, tetrahidro-furánban, 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten aminocsoporttá redukáljuk. Ha a redukálandó vegyületek kénatomot is tartalmaznak, akkor ajánlatos például dioxánban vagy etanolban, Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezve, vagy titán-trikloriddal vagy ón(II)-kloriddal redukálni a nitrocsoportot.
A fent leírt módon nyert VI általános képletű, ahol az Rt és R3 jelentése az I általános képletű vegyületeknél megadott, vegyületekből a 2 259 471 vagy 2 419 386 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt eljárás szerint nyerhetjük a megfelelő (a 7-es helyzetben az R, -csoporttal, és a fenilgyűrűn az R3-csoporttal szubsztituált) 1,2-dihidro-3H-pirido[2,3-fK1,4)diazepin-2-onokat, illetve ezek 4-N-oxidjait (II általános képlet, ahol a V jelentése hidroxilcsoport, tautomer forma). Ugyancsak a fenti említett nyilvánosságrahozatali iratokban leírt módszerekkel alakíthatjuk át az ily módon nyert vegyületeket V-ként más csoportokat tartalmazó származékokká, vagy N-oxidokká, és hasíthatjuk le az oxigénatomot az utóbbiak nitrogénatomjáról. Az ily módon nyert l,2-dihidro-3H
-pirido[2,3-f](l,4)diazepin-2-onokat, illetve ezek N-oxidjait ezután a következő módon alakítjuk át a VII általános képletű, ahol R3, R3 és Z jelentése a fent megadott és X jelentése merkapto-csoport.
X helyén merkaptocsoportot tartalmazó VII általános képletű vegyületeket oly módon nyerhetünk, hogy például foszfor-pentaszulfiddal, semleges oldószerekben, mint például benzolban, toluolban, dioxánban, piridinben vagy klórozott szénhidrogénekben, 0°C és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk megfelelő l,2-dihidro-3H-pirido[2,3-f]- (1,4)diazepin-2-onokat.
V helyén alkoxi- vagy alkil-merkapto-csoportot tartalmazó II általános képletű kiindulási anyagokhoz oly módon juthatunk, hogy V-ként hidroxil-, merkapto- vagy aminocsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületeket vagy ezek tautomer formáját először alkálifém-sóvá alakítjuk, majd e.z utóbbiakat a szokásos módon alkilezzük,
X helyén alkil-amino-csoportot (illetve alkil-imino-csoportot) tartalmazó VII általános képletű vegyületekből nitrozálás útján az X helyén -N(N0)-alkil csoportoi tartalmazó VII általános képletű vegyületekhez juthatunk. A nitrozálás úgy játszódik le, hogy a megfelelő 2-(1-4 szénatomszámú alkil)-amino-5-fenil-6-aza-3H-l ,4-benzodiazepineket a szekunder aminok nitrozálásánál szokásos módon salétromossawal kezeljük. Például a következőképpen hajtunk végre egy nitrozálást:
190 ml ecetsavban feloldunk 26 g 2-metil-amin o -5 -(o-klór-fenil)-6-aza-7-klór-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxidot, majd 20 °C-on, keverés közben, részletekben hozzáadunk 8,5 g nátrium-nitritet. 1 órán át kevegük, majd. 600 ml vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, ekkor a 2-(N-nitrozo-metil-amino)-5-(o-klór-fenil)-6-aza-7- klór-3H-l ,4-benzodiazepin-4-oxid kikristályosodik. Kiszűrjük, majd vízzel és kevés alkohollal kimossuk a terméket, ami elég tiszta a további reakciókhoz. (Termelés: 25 g, op.: 196-198 °C).
Oly módon is előállíthatjuk a fent említett, X helyén alkil-amino-csoportot tartalmazó VII általános képletű vegyületeket, hogy titán-tetraklorid jelenlétében valamely 1-4 szénatomszámú aikil -aminnal (metil-amin, etil-amin, propil-amin, butil-amin) reagáltatjuk a megfelelő 6-aza-l,2-dihidro-3H-1,4-benzodiazepineket. Például a következőképpen nyerhetünk 2-metil-amino-5-(o-klór-fenil)-6-aza-7-klór-3H-l,4-benzodiazepint:
6,1 g 5-(o-klór-fenil)-6-aza-7-klór-l,2-dihidro-3H-1,4-benzodiazepin-2-on és 50 nü toluol elegyéhez
3,1 g metil-amint adunk, majd jeges hűtés mellett, 5 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,3 ml titán-tetrakloridot. 2 órán át 20°C-on, majd 3 órán át 90°C-on keverjük az elegyet. Lehűlés után a termék kikristályosodik. Etanolból kristályosítjuk át. (Termelés: 6g, op.: 228-230 °C).
Ezután a fent leírt módon nitrozálhatjuk ezt a vegyületet.
A VII általános képletű, ahol R1; R3 és Z jelentése a fent megadott és X jelentése merkaptovagy az —N(NO)Alkil-csoport, ahol az Aikil valamely 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, · vegyületekből például oly módon juthatunk a V helyén —NH—NHR4 —csoportot tartalmazó II általános képletű kiindulási anyagokhoz, hogy valamely H2N—NHR4 általános képletű, ahol az R4 jelentése a fent megadott, hidrazin-származékkal reagáltatjuk a VII általános képletű vegyületeket. Poláros 5 oldószerekben, mint például vízben, metanolban, etanolban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, dioxánban, piridinben, tercier aminokban, vagy ilyen oldószerek elegyeiben, vagy akár a hidrazin-származék fölöslegében mint oldószerben 10 végezzük ezt a reakciót. Például 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
A V helyén —NH—NHR4 —csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületeket ezenkívül úgy is előállíthatjuk, hogy a fent megadott reakciókörül- 15 mények között a VIII általános képletű, ahol R1, R3 és Z jelentése a fent megadott, vegyületeket a H2N—NHR4 általános képletű, ahol R4 jelentése a fent megadott, hidrazm-származékokkal reagáltatjuk. 20
Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy először valamely 1-4 szénatomszámú alkil-aminnal reagáltatjuk a VIII általános képletű vegyületeket, ekkor a VII általános képletű, ahol az Rj, R2 és R3 jelentése a fent megadott, Z jelentése =N->0 és X 25 egy 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoportot jelent, vegyületek keletkezhetnek, például a következők szerint:
1,6 liter metanol és 300 g metil-amin elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten 187 g 30 2 -kló r- me til-4-(o-klór-fenil)-5-aza-6-klór-kinazolin-3-oxidot adagolunk. A nitrozovegyület gázfejlődés közben beoldódik. A termék, a 2-metil-amino-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido[2,3-f](l,4)diazepin-4-oxid hamarosan elkezd kristályosodni. Kiszűrjük a 35 terméket, amely analitikai tisztaságú. (Termelés: 159 g, op.: 242-244 °C.)
Az ily módon nyert 2-alkil-amino-3H-pirido[2,3-f](l,4)diazepin-4-oxidokat adott esetben tovább alakíthatjuk, például lehasíthatjuk az N-oxid- 40 -csoportról az oxigénatomot (lásd később), majd a fent megadott módon nítrozálhatjuk, végül reagáltathatjuk a megfelelő hidrazin-származékkal. Például a következőkben megadottal analóg módon végezhetjük ezt az átalakítást: 45
150 ml hidrazin-hidrát (100%-os) és 1000 ml metanol elegyéhez keverés és hűtés közben, félóra alatt, részletekben beadagolunk 107 g 2-(N-nitrozo-metil-amino)-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido[2,3-f](l,4)diazepin-4-oxidot. A reakció terméke a 2-hidr- 50 azino-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido[2,3-f](l,4)diazepin-4-oxid hamarosan kezd kikristályosodni. 2 órás keverés után kiszűrjük a terméket, kétszer metanollal, majd kevés dietil-észterrel kimossuk. A nyert anyag kellően tiszta a további reakciókhoz. 55
A következő módon állíthatjuk elő a VIII általános képletű vegyületeket:
A VI általános képletű, ahol Rj és R3 jelentése a fent megadott, vegyületek 3-as helyzetű aminocsoportját valamely oldó- vagy szuszpendálószerben, 60 20 v és 150 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben valamely savmegkötőszer jelenlétében, a HalCO-CH2Hal általános képletű, ahol a Hal klórvagy brómatom, vegyületekkel acilezzük. Poláros oldószerekben (alkoholokban, dioxánban, piridin- 65 ben), például 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hidroxil-aminnal reagáltatva az ily módon nyert vegyületeket, a IX általános képletű, ahol Rj és R3 jelentése a fent megadott, és Hal klór- vagy brómatom, vegyületeket nyeljük. Ezután víz hasítása útján ciklizáljuk a IX általános képletű vegyületeket. Például poláros oldószerekben, mint például ecetsavban, ecetsav-anhidridben, dimetil-szulfoxidban, alkoholokban, vagy polifoszforsavban, adott esetben savas katalizátorok (például sósav, kénsav, toluol-szulfonsav) jelenlétében, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük ezt a vízhasítási reakciót. Például a következők szerint járhatunk el:
1000 ml tömény kénsavban szobahőmérsékleten, keverés közben feloldunk 185 g nyers 2-(o-klór-benzoil-oximino)-3-klór-acetil-amino-6-klór-piridint. Éjszakán át állni hagyjuk az elegyet, majd másnap keverés közben 1 kg darabos jégre öntjük. Kiszűrjük a lassan kikristályosodó 2-klór-metil-4-(o-klór-fenil)-5-aza-6-klór-kinazolin-3-oxidot, majd vízzel alaposan kimossuk. (Kitermelés: llOg.) A nyert anyag elég tiszta a további reakciókhoz. Ily módon Z helyén =N->O csoportot tartalmazó Vili általános képletű vegyületeket nyerünk. Ezekből kiindulva oly módon juthatunk a Z helyén nitrogénatomot tartalmazó megfelelő vegyületekhez, hogy az N-oxidról a szokásos módon lehasítjuk az oxigénatomot. Például a 2 259 471 számú (15. oldal,
14. példa), vagy a 2 419 386 számú (15. oldal) NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírttal analóg módon végezzük az oxigénatom lehasítását.
Ezenkívül oly módon is előállíthatunk V-ként -NH-NHK,-csoportot tartalmazó 11 általános képletű kiindulási anyagokat, hogy a V helyén -NH -NH2 -csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületeket, ahol a többi jelölés jelentése a fent megadott, az R4X, illetve R2’X általános képletű, ahol az X klór-, bróm- vagy jódatom, vagy a —COHal általános képletű csoport (Hal = klór- vagy brómatom), vagy a -CO-OAlkilcsoport, ahol az Alkil rövidszénláncú alkilcsoport, vagy a -CO-OAr -csoport, ahol az Ar valamely adott esetben szubsztituált benzil- vagy fenilcsoport, vagy a -CO OAcil-csoport, ahol az Acil valamely 2-6 szénatomszámú alifás acilcsoport, vagy a -CO-NHR’, ahol az R’ hidrogénatom, acil-, különösen acetilcsoport, nitro- vagy az ArSO2O- csoport, ahol az Ar aromás csoport, különösen egy adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált fenil-, vagy naftilcsoport, vagy -O-(SO2) 1/2-csoport vagy -CH=CO-csoport, vagy -N=CO-csoport, és az R4 jelentése hidrogénatom kivételével az I általános képletű vegyületekre fent megadottal azonos lehet, és R2’ jelentése valamely 2-6 szénatomszámú acil- vagy valamely 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vegyületekkel reagáltatjuk, és adott esetben az ily módon nyert termékekről egy vagy több acilcsoportot megint lehasítunk.
Például semleges oldó-, illetve szuszpendálószerekben, mint például dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, toluolban, alkoholokban, tetrahidro-furánban, piridinben, szui15 folánban, N-metil-pirrolidonban, szén-tetrakloridban, tercier aminokban vagy acetonban, 0°C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0°C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük ezeket a reakciókat. Alkalmazhatjuk természetesen ezeknek az oldószereknek elegyeit is. Néhány esetben a víz és az ecetsav is megfelel erre a célra. Adott esetben a szokásos savmegkötő szerek, mint például alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidroxidok, alkálifém-hidrogén-karbonátok, tercier aminok (trietil-amin, 10 tributil-amin, dimetil-anilin), piridin-származékok jelenlétében dolgozunk.
Vezethetjük a reakciót a megfelelő alkálifém-származékokon át is. Ilyen esetekben először alkálifém-hidridek, alkálifém-amidok vagy alkálifém-al- 15 koholátok (nátrium-hidrid, nátrium-amid, kálium-tercier-butilát) segítségével, 0°C és 150 °C közötti hőmérsékleten, valamely semleges oldószerben, mint például dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban, toluolt tartalmazó elegyekben, 20 vagy akár például toluol és kevés (0,1-0,5%) dimetil-formamid elegyében, előállíthatjuk a megfelelő alkálifém-származékokat, majd ezután adjuk hozzá az elegyhez az alkilező, illetve acilező reakciópartnert (különösen alkil-halogenideket, sav-halogeni- 25 deket, dialkil-szulfátokat).
Adott esetben az ily módon nyert vegyületekről megint lehasíthatunk egy vagy több adlcsoportot, például oly módon, hogy híg savakkal vagy bázikus anyagokkal (kálium-karbonát, nátrium-karbonát, vi- 30 zes lúgoldatok, alkoholos lúgoldatok, ammónia) szobahőmérsékleten vagy rövid ideig tartó forralással hidrolizáljuk az acilezett vegyületeket. Például a következő oldó- illetve szuszpendálószerek jöhetnek erre a célra számításba: víz, rövidszén- 35 láncú alifás alkoholok, gyűrűs éterek, mint például dioxán vagy tetrahidro-furán, alifás éterek, dimetil-formamid stb., valamint ezen oldószerek elegyei.
A nitrogénatomhoz kapcsolódó oxigénatom leha- 40 sítása útján az Z csoportként =N-X) csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületekből is előállíthatunk Z helyén nitrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületeket. Katalitikus hidrogénezéssel vagy kémiai oxigénelvonás útján végez- 45 hetjük ezt a műveletet. Például olyan oldószerekben, mint a dioxán, kloroform, aromás szénhidrogének, dimetil-formamid, etil-acetát stb. dolgozhatunk. A katalitikus hidrogénezés katalizátoraként például a szokásos hidrogénező fémkatalizátorokat, 50 különösen a nemesfém-katalizátorokat használhatjuk (csontszenes palládium, platina-katalizátorok, Raney-nikkel). A hidrogénezés céljára oldószerként szóbajöhetnek a rövidszénláncú alkoholok is. Adott esetben akár 1-50 att túlnyomás mellett is dolgoz- 55 hatunk. A kémiai oxigénelvonás céljaira előnyösen titán-dikloridot, foszfor-trikloridot, foszforossav-észtereket vagy dimetil-szulfoxidot használunk a fent említett oldószerek, és különösen dioxán. benzol vagy toluol jelenlétében. Általában 0 °C és 200 °C 60 közötti, előnyösen 0°C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük az oxigénelvonást.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 65 la. példa
6-(o-Klór-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] pirido [2,3-f]< 1,4)diazepin- 55 oxid (X képlet) g 2-hidrazino-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido [2,3-f](l,4)diazepin-4-oxid, 100 ml etanol, 0,5 g p-toluol-szulfonsav és 5 ml ortohangyasav-trietil-észter elegyét félórán át forraljuk. Lehűlés után kiszűrjük a kivált kristályokat, és etanollal kimossuk. A tennék analitikailag tiszta. Kitermelés: 6,5 g, op.: 242-244 °C.
lb. példa
6-Fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f](l,4)diazepin-5-oxid (X képlet), de a fenilgyűrűn nincs klóratom) g 2-hidrazino-5-fenil-7-klór-3H-pirido[2,3-f] (l,4)diazepin-4-oxidot, 35 ml ortohangyasav-trietil-észter és 2 g p-toluol-szulfonsavat 400 ml etanolban 1 órán át forralunk. Lehűlés után kiszűrjük, majd dimetil-formamid és alkohol elegyéből átkristályosítjuk a terméket. Op.: 244—246 °C (bomlik), kitermelés: 40 g.
le. példa 6<o-Klór-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-aJpirido[2,3-f](l ,4)diazepin (X képlet, :l .
de =N~H) helyett =N) g 2-hidrazino-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido[2,3-f](l,4)diazepin, 80 ml etanol, 0,5 g p-toluol-szulfonsav és 5 ml ortohangyasav-trietilészter elegyét 1 órán át forraljuk. Lehűléskor kikristályosodik a termék, kiszűrjük, etanollal és dietil-éterrel kimossuk. Op.: 247-248 °C, kitermelés: 2 g.
Id. példa
6-F enil-8-bróm-4H-s-triazolo[3,4-a]pirido[2,3-f](l,4)diazepin (XI képlet) g 2-hidrazino-5-fenil-7-bróm-3H-pirido[2,3-f])l,4)diazepin, 15 ml ortohangyasav-trietil-észter, 0,3 g p-toluol-szulfonsav és 150 ml etanol elegyét félórán át forraljuk. Forrón megszüljük az oldatot, és ledesztilláljuk az oldószert a szűrletről. Metanolból átkristályositjuk a maradékot. Op.: 224-226 °C, kitermelés: 11 g.
2. példa l-Oxo-6-(o-klór-fenil)-8-klór-l,2-dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f](l,4)diazepin-5-oxid (XII képlet) g 2-hidrazino-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido[2,3-f](l,4)diazepin-4-oxid, 400 ml dioxán és 37 g
Ν,Ν-karbonil-diimidazol elegyét 45 percen át forral8 va keveijük. Lehűléskor kikristályosodik a termék. 500 ml dietil-étert adunk az elegyhez, kiszűrjük a csapadékot 600 ml meleg (40 °C-os) vízzel elkeverjük és leszívatjuk. A termék elég tiszta a további reakciókhoz. Dimetil-formamid és dietil-éter elegyéből azonban át is kristályosíthatjuk, ennek során a dimetil-formamid beépül a kristályrácsba. Kevés hexanollal forralva távolíthatjuk el ezt a beépült dimetil-formamidot. Kitermelés: 41 g, op.: ^¢00-202 °C.
3. példa
-Oxo-6-fenil-8-klór-l ,2-dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f]( 1,4)diazepin-5-oxid (XIII képlet) g 2-hidrazino-5-fenil-7-klór-3H-pirido[2,3-f]- (l,4)diazepin-4-oxid, 37 g N,N-karbonil-diimidazol 20 és 300 ml dioxán elegyet 45 percen át keverve forraljuk. Ezután 1 liter vizet adunk a reakcióelegyhez, ekkor a termék kikristályosodik. Kiszűrjük, vízzel, majd egyszer metanollal kimossuk, és végül etanolos sósav-oldattal forraljuk. Kitermelés: 25 34 g, op.: 268-270 °C.
4c. példa l-Merkapto-6-(o-klór-fenil)-8-klór-4H-striazolo[4,3-a]pirido[2,3-f]( 1,4)diazepin (XIV képlet, azzal a különbséggel, hogy a triazclgyűrűn az etoxicsoport helyén merkaptocsoport van) g 2-hidrazino-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido[2,3-f](l,4)diazepin, 100 ml szén-diszulfid, 30 g kálium-hidroxid 70 ml vízzel készült oldata és 500 ml etanol elegyét 2 órán át forraljuk, szüljük, majd ledesztilláljuk a szűrletről az oldószereket. Vízben feloldjuk a maradékot, ecetsavval megsavanyítjuk az oldatot, metanollal elkeveijük a kikristályosodott terméket, és félórán át vízfürdőn melegítjük ezt az elegyet. Lehűlés után kiszűrjük a kristályos terméket, és metanollal kimossuk. Ez a termék két izomer keveréke, op.-ja: 218-220 °C. A fent említett 1-merkapto-származékot oly módon nyerhetjük ki tiszta állapotban ebből a keverékből, hogy ez utóbbit feloldjuk forró, híg nátrium-hidroxid oldatban. Lehűléskor kristályosodik ki az
1-merkapto-származék nátrium-sója. Ezt kiszűijük, meleg vízben feloldjuk, és ecetsavval megsavanyítjuk. Kiszűrjük a kivált kristályokat, és vízzel kimossuk. Op.: 250-252 °C, kitermelés: 12 g.
4a. példa l-Etoxi-6-(o-klór-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f]( 1,4)diazepin (XIV képlet) g 2-hidrazino-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido- 35 [2,3-fKl,4)diazepin, 14 ml orto-szénsav-tetraetil-észter és 150 ml etanol elegyet 60 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 0,5 g p-toluol-szulfonsav 20 ml etanollal készült oldatát. Félórán át keverés közben forraljuk a reakcióelegyet, majd 4θ forrón megszüljük, és hagyjuk lehűlni. Kiszűijük a reakció terméket, majd feloldjuk forró metanolban A metanol mennyiségére számított 15%-nyi menynyiségű víz hozzáadása után szenezzük az oldatot, majd kiszűrjük a szenet. A szűrletből kikristályoso- 45 dik a termék. Op.: 202-204 °C, kitermelés: 7,5 g.
4d. példa
6-Fenil-8-metilmerkapto-4H-s-triazolo[4,3-a] pi rid o[ 2,3 -f ](1,4)diazepin-4-oxid g 2-hÍdrazino-5-fenil-7-metilmerkapto-3H-pirido[2,3-f](l,4)benzodiazepin-4-oxid 160ml etanollal készített oldatát 11 ml ortohangyasav-trietil-észterrel és 0,3 g p-toluolszulfonsawal 30 percen át visszafolyatás közben melegítjük. A reakciótermék már melegen kristályosodik. Az elegyet lehűtjük, 1 óra múlva leszívatjuk, és a maradékot etanollal és éterrel mossuk. Op.: 244-246 °C (bomlás közben, kitermelés: 14 g).
5a. példa
4b. példa l-Bróm-metil-6-(o-klór-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f]( 1,4)diazepin (XIV képlet, azzal a különbséggel, hogy a triazolgyűrűn az etoxicsoport helyén bróm-metil-csoport van) g 2-hidrazino-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido[2,3-f]( 1,4)diazepin, 24 g brómecetsav-orto-etil-észter, 0,5 g p-toluol-szulfonsav és 100 ml etanol elegyét 20 percen át forraljuk. Lehűlés után megszűrjük az oldatot, ledesztilláljuk az oldószert a szűrletről, majd kevés forró metanolban feloldjuk a maradékot. - Lehűlés során a tennék kikristályosodik. Op.: 235-240 °C (bomlik, 180 °C-tól kezdve zsugorodik és megpirosodik), kitermelés: 3 g.
lOxo-2-metil-6-(o-klór-fenil)-8-k: .í-1 ,250 dihidro-4H-s-t riazolo[4,3-a]pirido[2,3-f](l,4)diazepin-5-oxid (XVI képlet) ml dimetil-formamidban elkeverünk 10 g l-oxo-6-(o-klór-fenil)-8-klór-l,2-dihidro-4H-s- triazo55 lo[4,3-a]pirido[2,3-f](l ,4)diazepin-5-oxidot. hozzáadunk 20 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és 20 °C-ra visszahűtjük az enyhén megmelegedett reakcióelegyet. Ezután hozzáadunk 5 g metil-jodidot, és félórán át keveijük az elegyet, ez alatt 60 hőmérséklete 30°C-ra emelkedik. Utána 40°€-ra melegítjük az elegyet, és hozzáadunk további 10 g metil-jodidot. 400 ml vízre öntjük a kész elegyet, és 1 órás keverés után kiszűrjük a kivált anyagot. Dimetil-formamid és dietil-éter elegyéből kristálvo65 sítjuk át. Kitermelés:6g. op.: 248- 250°C.
5b. példa l-Metil-merkapto-6-(o-klór-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f](l,4)-diazepin (XVII képlet)
300 ml meleg, 5%-os nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk 7g l-merkapto-6<o-klór-fenil)-8klór-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f](l,4)diazepint. 30 °C-ra visszahűtjük az oldatot, hozzáadunk 10 ml metil-joaidot, és egy órán át kevertetjük az elegyet. Dekantáljuk a kivált olajos reakciótermékről a vizes oldatot, és dietil-éterrel elkevegük a maradékot. Ekkor a tennék kikristályosodik, kiszűrjük, és dietil-éterrel kimossuk. Op.: 230-232°C, kitermelés: 6 g.
5c. példa l-Oxo-2-ciano-metil-6-(o-klór-fenil)-8-klór- l,2-dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-fXl,4)diazepin (XIX képlet)
100 ml dimetil-formamidban feloldunk 20 g 1 -oxo-6-(o-klór-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo- [4,3-a]pirido[2,3-f](l,4)diazepint, hűtés mellett hozzáadunk
1,8 g kb. 80%-os nátrium-hidridet, 5 percig keverjük az elegyet, majd 5 g klór-acetonitril hozzáadása után (az elegy hőmérséklete 30 °C-ról kb. 50 °C-ra emelkedik), félórán át keverjük. Ezután kb. 1 liter vízre öntjük, kloroformmal kirázzuk a vizes oldatot, híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk a kloroformos fázist, megszárítjuk, szilikagél-rétegen átszűrve tisztítjuk, majd ledesztilláljuk az oldószert. A kloroformos oldat maradéka metanollal eldörzsölve kikristályosodik, metanolból kristályosítjuk át. Op.: 198-200 °C, kitermelés: 8 g.
5d. példa l-Oxo-2-allil-6-(o-klór-fenil)-8-klór-l,2dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-fX 1,4)diazepin (XIX képlet, azzal a különbséggel, hogy a triazolgyűrűn a ciano-metil-csoport helyett allilcsoport van)
Az 5c. példában leírttal analóg módon eljárva és 20g l-oxo-6-(o-klór-fenil)-8-klór-l,2-dihidro4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f](l ,4)diazepinből és 8g allil-bromidból kiindulva, 1,8 g kb. 80%-os nátrium-hidrid és 100 ml dimetil-formamid felhasználásával nyeljük a fent megadott vegyületet. Metanolból kétszer átkristályosítjuk a kloroformos oldat desztillációs maradékát. Op.: 142-144 °C, kitermelés: lOg.
5e. példa lOxo-2-propaigil-6<o-klór-fenil)-8-klór- l,2-dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f|(I,4)diazepin (XIX képlet, azzal a különbséggel, hogy a triazolgyűrűn a ciánomé tű-csoport helyett propargilcsoport van)
Az 5c. példában leírttal analóg módon eljárva, és 20 g l-oxo-6-(o-kIór-fenil)-8-klór- l,2-dihidro-4H
-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-fKl,4)diazepiriből és 8g propargil-bromidból kiindulva, 1,8 g kb. 80%-os nátrium-hidrid és 100 ml dimetil-formamid felhasználásával nyerjük a fent megadott vegyületet. Először metanolból, majd alkohol és benzin elegyéből kristályosítjuk át a kloroformos oldat desztillációs maradékát. Op.: 160—162 °C, kitermelésig.
5f. példa l-Oxo-2-metoxi-metil-6-(o-klór-fenil)-8-klór-
1,2-dihidro-4H-s-triazolo[4,3 -ajpirido[2,3-f](l ,4)diazepin (XIX képlet, azzal a különbséggel, hogy a triazolgyűrűn a ciano-metil-csoport helyett metoxi-metilcsoport van)
Az 5c. példában leírttal analóg módon eljárva és 20 g I-oxo-6-(o-klór-fenil)-8-klór-l ,2-dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-fj(l,4)diazepinből és 6,5 ml klórmetil-metil-éterből kiindulva, 1,8 g kb. 80%-os nátrium-hidrid és 100 ml dimetil-formamid felhasználásával nyerjük a fent megadott vegyületet.
Forró metanolban feloldjuk a kloroformos oldat desztillációs maradékát. Beoltásra a termék kikristályosodik. Tisztítás céljából forró etanolban feloldjuk a terméket, és alkoholos sósavval megsavanyítjuk az oldatot. Lehűléskor kikristályosodik a reakciótermék sósavas sója (8 g). 20 °C-on' dimetil-szulfoxidban feloldjuk ezt a sót, és kezdődő kristályosodásig vizes ammónium-hidioxid-oldatot adunk az oldathoz. Egy órás kevertetés után kiszűrjük, és vízzel kimossuk a terméket. Op.: 180-182 °C, kitermelés: 7 g.
5g. példa l-Oxo-2-acetonil-6-(o-klór-fenil)-8-klór-l,2dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f]- (l,4)diazepin (XIX képlet, azzal a különbséggel, hogy a triazolgyűrűn a cianometil-csoport helyett 1-acetonilcsoport van)
Az 5c. példában leírttal analóg módon eljárva, és 20g l-oxo-6-(o-klór-fenil)-8-klór-l,2-dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-fXl,4)diazepinből és 6,5 g klór-acetonból kiindulva, 1,8 g, kb. 80%-os nátrium-hidrid és 100 ml dimetil-formamid felhasználásával nyeljük a fent megadott vegyületet.
Kb. 50 ml forró metanolban feloldjuk a kloroformos oldat olajos desztillációs maradékát. Lehűléskor beoltásra kikristályosodik a reakciótennék. Op.: 178—180 °C, kitermelés: 14 g.
5h. példa l-Oxo-2-(/?-dimetil-aniinoetil)-6-(o-klór-fenil)8-klór-l ,2-dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f]( 1,4)diazepin (XIX képlet, azzal a különbséggel, hogy a triazolgyűrűn a ciano-metil-csoport helyett β-dimetil-aminoetil-csoport van) nű dimetil-formamidban elkeveíünk 15 g
-oxo-6-(«j-klór-fenil)-8-klór-1,2-dihidro-4H-s- triazo10 meglúgosítjuk a reakcióelegyet, elválasztjuk a dioxános fázist, ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot metanollal eldörzsölve a termék kikristályosodik. Metanolból, szenezve kristályosítjuk át. Op.:
5 180-182 °C, kitermelés: 5,6 g.
lo[4,3-a]pirido[2,3-fKl,4)diazepint, hozzáadunk 3g nátrium-metilátot, keverés mellett 60°C-ra melegítjük az elegyet, majd hozzáadjuk 5 g |3-dimetil-aminoetil-klorid bázist. Ezután félórán át 60-70 °C-on melegítjük a reakcióelegyet. Utána mégegyszer 5 g nátrium-etilátot és további 5 g 0-dimetil-aminoetilklorid bázist adunk hozzá, és további félórán át keverés mellett melegítjük. Zavarosodásig vizet adunk az elegyhez, ekkor kikristályosodik a termék. Kevés metanolban feloldjuk a terméket, etanolos sósav-oldattal megsavanyítjuk az oldatot, majd zavarosodásig dietil-étert adunk hozzá. Ekkor a sósavas só kikristályosodik. Op.: 216-218 °C, kitermelés: 9 g.
6a. példa
6-(o-Klór-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f}(l,4)diazepin (XXIV képiét) (az N-oxid oxigénmentesítésével) g 6-(o-klór-fenil)-8-kIór-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f](l,4)diazepin-5-oxid 200 ml dioxán és 30 ml foszfor-triklorid elegyével készült oldatát 3 órán át forraljuk. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket, kloroformban és híg nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk a maradékot, vízzel kimossuk, majd megszárítjuk a kloroformos fázist, ledesztilláljuk a kloroformot, metanolban feloldjuk a desztillációs maradékot, ebből az oldatból a termék kikristályosodik. Hexanolból kristályosítjuk át a kiszűrt terméket. Op.: 247-248 °C, kitermelés: 8 g.
6b. példa
6-(o-Fluor-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f]( 1,4)diazepin (XXIV képlet, azzal a különbséggel, hogy a fenilgyűrűn klóratom helyett fluoratom van)
300 ml dioxánban elkeverünk 25 g 6-(o-fluor-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido- [2,3-fJ( 1,4)diazepin-5-oxidot, 40 °C-on hozzácsepegtetünk 20 ml foszfortrikloridot, majd 1 órán át forraljuk az elegyet. Lehűlés után kiszűrjük, majd metanolban feloldjuk a reakcióterméket (sósavas só). Vizes ammónium-hidroxid-oldat hozzáadására kikristályosodik a bázis, melyet metanolból szenezve kristályosítunk át. Op.: 198-200°C, kitermelés: 7,5 g.
6c. példa
6-Fenii-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-ajpirido[2,3-fj(l ,4)diazepin (XXIV képlet, azzal a különbséggel, hogy a fenilgyűrűn nincs fluoratom)
A 6b. példában leírttal analóg módon eljárva, és 25 g 6-fenil-8-kiór-4H-s-triazolo[4,3-a]- pirido[2,3-f]- (l,4)diazepin-5-oxidból és 20 ml foszfor-trikloridból kiindulva, és 300 ml dioxánban végezve a reakciót, nyerjük a fent megadott vegyületet. Lehűlés után
6d. példa
6-Fenil-8-metilmerkapto-4H-s-triazolo[4.3-a]pirido[2,3-f](l ,4)diazepin
A 6c. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 13 g 6-fenil-8-metilmerkapto-4H-striazolo[4,3-a]pirido[2.3-f](l ,4)diazepin-5-oxidot és 10 ml foszfortrikloridot használva, 200 ml dioxánban. A feldolgozást is a 6c. példa szerint végezzük. Op.: 190-192 °C, kitermelés: 5 g.
7. példa
-Oxo-6-(o-klór-fenil)-8-klór-l ,2-dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f]( 1,4)diazepin (XXVI képlet)
450 ml dimetil-formamidban feloldott 33 g l-oxo-6-(o-klór-fenÜ)-8-klór-l,2-dihidro-4H-s- triazolo[4,3-a ]pirido[2,3-f](l,4)diazepm-5-oxidot 15 g Raney -nikkel jelenlétében, 50 atü nyomás mellett, 60 70°C-on hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után 100 ml-re betöményítjük a szűrletet, majd zavarosodásig vizet adunk hozzá, ekkor kikristályosodik a várt reakciótermék. Alkoholból, majd etil-acetát és benzin elegyéböl kristályosítjuk át. Termelés: 8 g, op.: 222-224 °C.
A dimetil-formamidos anyalúgban még számottevő mennyiségű 1 -oxo-6-(o-klór-fenil)-8-klór-1,2,5,6 -t e trahidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f ]- (1,4)diazepin van, amelyet további vízmennyiség hozzáadásával, majd metanolból történő többszöri átkristályosítással nyerhetünk ki (XXV képlet, azzal a különbséggel, hogy a triazolgyűrűben -CH=N helyett -CO NH- van). Kitermelés: 3,5 g, op.:
180-182°C.
8. példa
-Oxo-2-metil-6-(o-klór-fenii )-8-klór-1,2dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a Jpi rido[2,3-fJ(l,4)diazepin (XXVII képlet)
330 ml kloroformban elkeverünk 20 g l-oxo-2•metil-64o-klór-fenil)-8-klór-l ,2-dihidro-4H-s- triazo- loI4,3-a]pirido[ 2,3-fjí 1,4)diazepin-5-oxidot. Hozzácsepegtetünk 35 ml foszfor-trikloridot, majd 4 órán át keverés mellett forraljuk az elegyet. Lehűlés után kétszer jeges vízzel, majd kétszer 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk a reakcióelegyet. Nátrium-szulfáton megszárítjuk a kloroformos fázist, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. Dioxán és dietil-éter elegyéböl kristályosítjuk át a maradékot. Kitermelés: 10,5 g, op.: 200-202 C.
9. példa
-Oxo-6-fenil-8-klór-l ,2-dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-fX 1,4)diazepin (XXVIII képlet)
450 ml dimetil-formamidban feloldott 33 g l-oxo-6-fenil-8-klór-l ,2-dihidro-4H-s-triazolo [4,3-a]pirido[2,3-fXl,4)diazepin-5-oxidot 15 g Raney-nikkel jelenlétében 50 atü nyomás mellett 60-70 °C-ra hidrogénezünk, A katalizátor kiszűrése után 100 ml térfogatra betöményítjük a szűrletet, majd zavarosodásig vizet adunk hozzá. Ekkor a reakciótermék kikristályosodik. Etanolból többször átkristályosítjuk. Op.: 222—224 °C, kitermelés: 15 g.
10. példa
6-(o-klór-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3 -a ]pirido[2,3-f|( 1,4)diazepin
2,625 g 2-amino-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido[2,3-fXl,4)diazepin, 2,6 g formilhidrazin, 55,1 ml metanol és 0,47 ml hangyasav elegyét 2,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakció során kivált mellékterméket melegen leszívatjuk. A szűrletet jégfürdőn lehűtjük, a kivált kristályokat leszivatjuk és metanollal mossuk. Kitermelés: 1,16 g. A szűrletet 10 ml térfogatra pároljuk be, melynek során 0,50 g további frakció kristályosodik ki, melyet ugyancsak metanollal mosunk. Az op.: 247-248 °C.
11. példa
1- Keto-2-metil-6-(o-klór-fenil)-8-klór-l ,2dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pindo[2,3-f]- (1,4)diazepin-5 -oxid
A 2. példában leírtak szerint járunk el, 52 g
2- (2-metil-hidrazino)-5-(o-klór-fenil)-7-klór- 3H-pirido[2,3-f](l,4)diazepin-4-oxidot és 37 g N,N-karbonil-diimidazolt használva. A reakció termékét dimetil-formami d-éter elegyből kristályosítjuk át. Op.: 249- 250 °C, kitermelés: 30 g.
12. példa l-Keto-2-ciano-metil-6-(o-klór-fenil)-8-klór-
1,2 -dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido- [2,3-fJ 1,4)diazepin
A 2. példában leírtak szerint járunk el, 54 g
2-(2-cianometil-hidrazino)-5-(o-klór-fenil)-7klór-3H-pirido[2,3-fXl,4)diazepint és 37 g N,N-karbonil-diimidazolt használva. A reakcióterméket metanolból kristályosítjuk át. Op.: 198-200°C, kitermelés: 27 g.
13. példa
-Keto-2-allil-6-(o -kló r-fenil)-8-kló r-1,2dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f](l ,4)diazepin
A 2. példában leírtak szerint járunk el, 54 g
2-(2-allil-hidrazino)-5-(o-klór-fenil)-7-klór- 3H-pirido[2,3-f](l,4)diazepin és 37g N,N-karbonil-diimidazolt használunk. A reakcióterméket metanolból kristályosítjuk át. Op.: 142—144 °C, kitermelés: 25 g.
14. példa
1- Keto-2-metoxi-metil-6-(o-klór-fenil)-8-klór- l,2-dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f](l ,4)diazepin
A 2. példában megadottak szerint járunk el, 54 g 2-(2-metoxi-metil-hidrazino)-5-(o-klór-fenil)-
7-klór-3H-piridin[2,3-fK 1,4)diazepint használva.
A reakcióterméket tisztítás céljából meleg etanolban oldjuk, és etanolos sósav-oldattal megsavanyítjuk. Az oldat lehűtése során a termék hidrokloridja kristályosodik ki. Ezt 20 °C hőmérsékleten dimetil-szulfoxidban oldjuk, és az oldatot kezdődő kristályosodásig vizes ammónia-oldattal kezeljük. Az elegyet még egy órán át kevegük, majd leszívatjuk, és vízzel utána mossuk. Op.: 180—182 °C, kitermelés: 28 g.
15. példa
-Keto-2-acetonil-6-(o-klór-fenil)-8-klór-l ,2dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f](l ,4)diazepin
A 2. példában leírtak szerint járunk el, 58 g
2- (2-acetonil-hidrazino-5-(o-klór-fenil)-7-klór- 3H-pirido[2,3-fXl,4)diazepint és 37 g N,N-karbonil-diimidazolt használva. A reakcióterméket metanolból kristályosítjuk át. Op.: 178—180° C, kitermelés: 10 g.
16. példa
1- Keto-2-(/3-dimetÍl-amino-etil)-6-(o-klórfenil)-8-klór-l,2-dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f](l,4)- diaze pin-hidroklorid
A 2. példában leírtak szerint járunk el, 59 g
2- [2-(/3-dimeti]-amino-etil)-hidrazino]- 5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido[2,3-f](l,4)benzodiazepint és 37g Ν,Ν-karbonil-diimidazolt használva.
A reakcióterméket kevés metanolban oldjuk, etanolos sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd zavarosodásig étert adunk hozzá. Ily módon a hidroklorid kristályosodik ki. Op.: 216-218 °C, kitermelés: 23 g.
17. példa
1- Metil-merkapto-6-(o-klór-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-f]- (l,4)diazepin
A 4a. példában leírtak szerint járunk el, 14 g
2- hidrazino-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido[2,3-fKl ,4)azepint és 14,5 ml orto-tio-szénsav-tetrametil-észtert használva. Op.:230-232 °C, kitermelés: 3 g.
18. példa
21. példa l-Keto-2-propargil-6-(o-klór-fenil)-8-klórl,2-dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a]pirido5 [2,3-f](l,4)diazepin
A 20. példa szerint eljárva 52 g 2-(2-propargil-hidrazino)-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido[2,3-f](l,4)benzodiazepinből és 37g N,N-karbonil10 -diimidazolból kiindulva, majd a reakcióterméket alkohol-benzin elegyből átkristályosítva 160-162 °C olvadáspontú terméket kapunk, kitermelés: 20 g.
6-(o-klór-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a]- 15 pirido[2,3-fX l,4)diazepin

Claims (3)

Szabadalmi igénypontok: 6 g formil-hidrazint és 10 g 2-merkapto-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido^2,3-f X1,4) diazepint vízfürdó'n 10 percen át 100 °C hó'mérsékleten me- 20 legítünk, melynek során kénhidrogén szabadul fel. Ezután a reakcióelegyet 220—240 °C hőmérsékleten melegítjük, míg a kapott olvadék ismét megszilárdul (5—10 percen át). Lehűtés után a megszilárdult anyagot kevés dimetil-formamidban oldjuk, és zava- 25 rosodásig étert adunk hozzá. A beoltás után kikristályosodott anyagot etanolból átkristályositjuk. Op.: 247—248 °C, kitermelés: 3 g. A fenti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a
1. Eljárás az I általános képletű, ahol
Ri halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkil-merkaptocsoport,
R3 hidrogénatom vagy halogénatom, és az
A-B szerkezeti egység -C(O)-NR4-, -C(SR5)= =N-, -C(0R5)=N- vagy -CR6=N-csoport, ahol az
R4 hidrogénatom, 2-6 szénatomszámú alkeníl-,
3—6 szénatomszámú alkinil-, 3-6 szénatomszámú keto-alkil-, 2-5 szénatomszámú ω-ciano-alkil- vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport. amely adott esetben szubsztituensként egy 1 4 szénatomszámú alkoxi- vagy „gy di-f 1 4 szénatomszámú )-alkil-amino-csoportot t art almazhat, az
R, hidrogénatom vagy 1 4 szénatomszámú alkilcsoport. az
R6 hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomszámú ω-halogén-alkilcsoport, és a
Z nitrogénatomot vagy =N“O csoportot jelent, és ahol az Rá jelentése alkilcsoporttól eltérő abban az esetben, ha R| jelentése klóratom.
R3 hidrogén- vagy halogénatom és Z nitrogénatom, 6-fenil-s-tríazolo[4.3-a]- pirido[2.3-fj(l,4)diazepinek, valamint ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a II általános képletű. ahol az R], R3 és Z jelentése a fent megadott, és a
V hidroxil-, merkapto-. 1 5 szénatomszámú alkoxi-. 1 5 széna, .‘inszámú alkil-merkapto-, amino- vagy az NH NHR4 csoport, ahol az R4 jelentése a fent megadott, vegyületeket a Ili általános képletű, ahol a
W oxigén- vagy kénatom vagy ÍR5O)2 illetve (RsS)2 -csoport, és
R, és R8 egymással azonos vagy különböző lehet, és jelentése hidrogénatom,
-NR4- NH2 -csoport, halogénatom, imidazolil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkil-merkapto-csoport, vagy az R7 és R8 együttes jelentése egy kénatom, és ahol az R7 és az Rg egyike egy 1-6 szénatomszámú alkil-, egy 1-6 szénatomszámú halogénezett alkilcsoportot, vagy a W=C szerkezeti egységgel együtt egy =N-*0 csoportot is képezhet, míg a másik a fent megadott, vegyületekkel reagáltatjuk oldó- vagy szuszpendáló szer jelenlétében, vagy anélkül olvadékban, 20-250°C hőmérsékleten, vagy 5
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj, R3 és Z a fent megadott, és az A-B szerkezeti egység -C(O)-NR4-, -C(SRs)= =N- vagy -C(0R5)=N- csoport, ahol R4 és R5 jelentése a fent megadott, azonban hidra- 10 génatomiól eltérő, az olyan I általános képletű vegyületekben, ahol Rt R3 és Z a fent megadott, és az
A-B szerkezeti egység -C(0)-NH- illetve -C(SH)=N— vagy -C(OH)=N— csoportot je- 15 lent, az -NH illetve -SH vagy -OH csoportokra R4 illetve R5 csoportot viszünk fel, ahol R, és Rs a fentiekben megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő, vagy 20
c) olyan I általános képletű vegyűlet előállítására, ahol Rt, R3 és az A-B szerkezeti egység a fent megadott, és
Z nitrogénatomot jelent, egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol 25 Rj R3 és az A-B szerkezeti egység a fent megadott, és
Z =N-*O csoportot jelent, oldó- vagy szuszpendálószer jelenlétében, 0 és 200 0 közötti hőmérsékleten, a periódusos rendszer IV. vagy V. csoportjába tartozó elemet tartalmazó redukálószenei vagy dimetil-szulfoxiddal vagy hidrogénnel dezoxigénezünk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet valamely sójává alakítunk át.
1 -Keto-6-(o-klór-fenil)-8-klór-l ,2-dihidro4H-s-triazolo[4,3-a]pirido[2,3-fJ- (l,4)diazepin 40
47 g 2-hidrazino-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H-pirido[2,3-f](l,4)diazepin és 37g N,N’-karbonil-diimidazol és 300 ml dioxán elegyét 45 percen át keverés és vísszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reak- 45 cióelegyhez 1 liter vizet adunk, majd a kivált reakció terméket először etanolból, majd etil-acetát-benzin elegyből átkristályositjuk. Op.: 222-224 °C, kitermelés: 25 g.
20. példa
6<o-fluor-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4.3-a]pirido[2,3-fXl,4)diazepin 55
4,8 g 2-hidrazino-5-(o-fluor-fenil)-7-klór-3H-pírido[2,3-f](l,4)diazepin, 80 ml etanol, 0,5 g p-toluol-szulfonsav és 5 rrü orto-hangyasav-trietil-észter elegyét 1 órán át vísszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet kissé bepároljuk, és lehűlni hagyjuk, melynek során a reakciótermék kikristályosodik. A terméket leszívatjuk és metanolból aktív szenes kezelés mellett átkristályositjuk. Op.: 198-200 °C, kitermelés: 1,5 g. 65
2. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben Rj klór-, brómvagy fluoratom, vagy 1—4 szénatomszámú alkil-merkapto-csoport, R3 jelentése hidrogén- vagy klóratom, Z nitrogénatomot és az A-B szerkezeti egység -CR6=N-csoportot jelent, ahol R6 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan II és III általános képletű anyagokból indulunk ki, ahol Rj, R3 és Z a fent megadott és V, W, R7 és R8 az 1. igénypont szerinti.
2-etoxi vagy 2-etil-tiovegyületet alkalmazzuk kiindulási anyagként.
19. példa
2-merkapto-5-(o-klór-fenil)-7-klór-3H- pirido[2,3-f]- 3θ (l,4)diazepin helyett a megfelelő 2-hidroxi- vagy
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületet, ahol az Rj, R3, A-B és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy valamely sóját az általánosan használt hordozóanyagokkal, illetve hígítószerekkel a szokásos módon összekeverünk, és a keveréket önmagában ismert módon valamely alkalmas gyógyszerformává alakítjuk.
HU76DE927A 1975-11-04 1976-11-03 Process for preparing new 6-phenyl-s-triazolo/4,3-a/pyrido/2,3-f/ /1,4/-diazepines HU177422B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT837275A AT350056B (de) 1975-11-04 1975-11-04 Verfahren zur herstellung von neuen pyrido- (2,3-f)-(1,4)-diazepinen, deren optischen isomeren und salzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177422B true HU177422B (en) 1981-10-28

Family

ID=3604891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76DE927A HU177422B (en) 1975-11-04 1976-11-03 Process for preparing new 6-phenyl-s-triazolo/4,3-a/pyrido/2,3-f/ /1,4/-diazepines

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4110455A (hu)
JP (1) JPS5831351B2 (hu)
AR (3) AR217814A1 (hu)
AT (1) AT350056B (hu)
AU (1) AU504228B2 (hu)
BE (1) BE847952A (hu)
CA (1) CA1076111A (hu)
CH (1) CH630920A5 (hu)
CS (1) CS191181B2 (hu)
DD (1) DD128178A5 (hu)
DE (1) DE2649116A1 (hu)
DK (1) DK142324B (hu)
EG (1) EG12280A (hu)
ES (2) ES452971A1 (hu)
FI (1) FI62088C (hu)
FR (1) FR2330404A1 (hu)
GB (1) GB1562800A (hu)
HU (1) HU177422B (hu)
IL (1) IL50816A (hu)
IN (1) IN144289B (hu)
MX (1) MX4284E (hu)
NL (1) NL7612187A (hu)
NO (1) NO146470C (hu)
PL (2) PL118308B1 (hu)
PT (1) PT65787B (hu)
RO (2) RO77294A (hu)
SE (1) SE7612260L (hu)
SU (2) SU667137A3 (hu)
YU (1) YU269176A (hu)
ZA (1) ZA766620B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1185601A (en) * 1981-02-27 1985-04-16 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
US4798896A (en) * 1988-01-19 1989-01-17 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carboline N-oxides
US8541407B2 (en) 2010-03-31 2013-09-24 Arqule, Inc. Substituted benzo-pyrido-triazolo-diazepine compounds
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2705039B1 (en) 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2721031B1 (en) 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2013184878A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
DK3157928T3 (da) 2014-06-20 2019-05-20 Constellation Pharmaceuticals Inc Krystallinske former af 2-((4s)-6-(4-chlorphenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamid

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT327917B (de) * 1973-04-12 1976-02-25 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen 5-aryl-pyrido- (b-6,7) -1,4-diazepinen und deren salzen
US4039551A (en) * 1976-03-15 1977-08-02 The Upjohn Company 1-[(Hydroxyamino)methyl]-6-aryl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
PL113803B1 (en) 1981-01-31
NO763739L (hu) 1977-05-05
JPS5259194A (en) 1977-05-16
ATA837275A (de) 1978-10-15
RO70245A (ro) 1981-06-30
AR216915A1 (es) 1980-02-15
CH630920A5 (de) 1982-07-15
RO77294A (ro) 1982-09-09
BE847952A (fr) 1977-05-03
IL50816A0 (en) 1977-01-31
ES452971A1 (es) 1978-10-16
NO146470B (no) 1982-06-28
PL193439A1 (pl) 1979-07-16
AR217814A1 (es) 1980-04-30
FR2330404B1 (hu) 1979-07-20
FI763158A (hu) 1977-05-05
IN144289B (hu) 1978-04-22
AU1931176A (en) 1978-05-11
YU269176A (en) 1983-02-28
DK142324B (da) 1980-10-13
SU676165A3 (ru) 1979-07-25
ES452969A1 (es) 1977-11-16
DE2649116A1 (de) 1977-05-18
FR2330404A1 (fr) 1977-06-03
FI62088C (fi) 1982-11-10
AT350056B (de) 1979-05-10
NO146470C (no) 1982-10-06
PL118308B1 (en) 1981-09-30
DK497076A (hu) 1977-05-05
CA1076111A (en) 1980-04-22
DK142324C (hu) 1981-03-02
SE7612260L (sv) 1977-05-05
AU504228B2 (en) 1979-10-04
JPS5831351B2 (ja) 1983-07-05
US4110455A (en) 1978-08-29
FI62088B (fi) 1982-07-30
MX4284E (es) 1982-03-12
SU667137A3 (ru) 1979-06-05
PT65787B (de) 1978-05-10
PT65787A (de) 1976-12-01
IL50816A (en) 1980-09-16
EG12280A (en) 1978-12-31
CS191181B2 (en) 1979-06-29
DD128178A5 (de) 1977-11-02
AR216916A1 (es) 1980-02-15
NL7612187A (nl) 1977-05-06
ZA766620B (en) 1977-12-28
GB1562800A (en) 1980-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2138298C (en) Pyridopyrimidinone antianginal agents
CA2251453C (en) 5-arylalkyl-substituted pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-ones
EP1296982B1 (en) 1-(heteroaryl-phenyl)-condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
AU708750B2 (en) 6-substituted pyrazolo {3,4-d} pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
TW203049B (hu)
EP1939197A1 (en) 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists
JP2003503351A (ja) Ｓｒｃキナーゼ阻害化合物
JPS597703B2 (ja) ピリジン誘導体の製造方法
CA2344828A1 (en) ¬1,2,4|triazolo¬1,5-c|pyrimidine derivatives
HU177422B (en) Process for preparing new 6-phenyl-s-triazolo/4,3-a/pyrido/2,3-f/ /1,4/-diazepines
WO2003033478A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors
HU223780B1 (hu) Piridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid-származékok, ezek előállítása és ezeket tartalmazó glicin antagonista hatású gyógyszerkészítmények
HU197749B (en) Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
CA1215365A (en) Triazoloquinazolinones, their preparation and pharmaceutical formulations containing these compounds
PT865442E (pt) Imidazo¬1,2-a|quinoxalin-4-aminas activas como antagonistas de adenosina processo para a sua preparacao e suas composicoes farmaceuticas
EP0144730B1 (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
US3880855A (en) 5,6-DIHYDRO-11-H-pyrimido{8 4,5-b{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
NO126799B (hu)
US3098075A (en) New pyrazolo-pyrimidines
US3338886A (en) 5-cycloalkyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones
CA1327572C (en) Imidazodiazepine derivatives
EP0560231B1 (en) Pyrazolo(3,4-a)acridine derivatives as analgesics
CZ180793A3 (en) Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives
CS212736B2 (en) Method of preparing 3h-pyrido-/3,2-e/-1,4-diazepines
GB1564024A (en) Pyrazolo (1,5- )pyrido (3,2-e) pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives