DE2358851A1 - Verfahren zur herstellung von 2aryl-6-carboxy-1,2,4-triazin-3,5-(2h,4h)dionen - Google Patents

Description

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40982^1117 -

BAD OHiGINAL

2 3 - : 3 5 1

Whitely und Yapp, J. ehem. Sbc. 521-528 (1927) beschrieben die Kondensation bestimmter Benzoldiazoniumsaize mit Malonyldiurethan in Gegenwart von Essigsäure unter Bildung eines Mesoxalyldiürethanphenylhydrazons und anschließender .Cyclisierung des Hydräzons mit Hilfe von Kaliumhydroxid unter Bildung von 2-Phenyl-6-(N-carb£thöxy)carböxam±äal,2,if-triazin-3,5(2H,itH)-dion.

Es wurde nun gefunden, daß sich 2-ftryi-6-carboxy-l,2,^- triazin-3,5(2H_Jl}H)-dib'ne in guter Ausbeute und höher Reinheit durch ein Verfahren hersteilen lassen* das sich zum stufAnweisen dder chärgehweisen Arbeiten eignet. Das Verfahren besteht darin> daß man (a) ein diäzbtiertes Anilin mit Mäloriyldiuretnäri unter Bildung eines Mesoxälyldiurethäriäryihydräzbfts kiippeiti (b) das dabei entstehende Hydrazohderivät unter deiri Einfluß eines Cyciisierurigsmittels^ wie einem Älkäiimätäilhydröxid, Äikälimetalläbestät/Essigöättre öder Äininbniümäc^tat /Essigsäure ι unter von S-Ai-yi-o-iM-Carbatn'oxyJ-carbbxamido-l,2yh- ^^tSHiiiMl-dibri Syciisifert ύτή (c) das B-(M-Cärb'Mtnb'xyJbärbbxämidbderivät tiriter säuren ödet» alkalischen Öädihfeühgeil zur erits{Jrecheriäen 6-CJaf%Öxysäüre. hydrblyäiert.

fixe zu den' 2-firyi-B-6ärtiÖxy-ii2\>Η-ίϊ>ίέ.ζι.τί-3^e(UE^E)-diöiten (V| f"ührehde MSäktibHifSigS ist ftäc'Hsteiiehd wiederfeö|;ebön·; Öiö VlrweHdtirii äie'öif· Virßirfäiiri&efi äis ZwisHÜettprb'dükte irird äH Härid äer iimwafiäitirig der VOrfeiMtiHjggfi . der Fbrmei V dtirdh iseeaf^ObxyiieftiHg iti ä^njeöißeH "de;r' Formel Vt erläutert. . '

BAD ORiGlNAL

Aryl-

NH-COOC₀H-

-_Tf-> Aryl-NH-N=C

C=O

NH-COOC H

oyclrsieren

hydrolysieren
<.—- Aryl-K

COOH

NH-COOC₂H₅

Aryl-N

VI

Das erfindungsgemäße Verfahren kann_s wie-vorstehend bereits ausgeführt, als chargenweises oder "Einreaktor"-Verfahren durchgeführt v/erden, worin das Reaktionsgemisch der einen Stufe direkt in der anschließenden Stufe ohne Isolierung der Produkte verwendet wird, bis das Endprodukt erreicht ist, oder als Mehrstufenverfahren _a worin die Produkte einer jeden Stufe isoliert' werden, bevor mit der' nächsten Stufe der Folge fortgefahren wird.- Modifikationen der Gesamtreakt'ionsfolge sind im vorstehenden angezeigt. Durch die Wahl des geeigneten Wegs lassen sich alle oder nur-eines der Zx^ischenprodukte, die zu Verbindungen der

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Formel V führen, gegebenenfalls isolieren. Das Verfahren wird vorzugsweise als "Einreaktor"-Verfahren durchgeführt. Die Durchführung des Verfahrens als "Einreaktor"-Verfahren, bei dem gewöhnlich ein einziges Reaktionsgefäß verwendet wird, wird im Nachstehenden beschrieben.

Stufe 1 des Verfahrens, nämlich die Diazotierung des entsprechenden substituierten Arylamins oder Anilins, wird nach Standardverfahren durchgeführt. Wie dem Fachmann bekannt ist, besteht die übliche Diazotierung darin, daß man eine wäßrige Lösung des Anilin-Reaktionsteilnehmers bei etwa bis 10⁰C mit konzentrierter Salzsäure und Natriumnitrit behandelt. Gegebenenfalls wird Essigsäure zugesetzt, um den Anilin-Reaktionsteilnehmer zu solubilisieren. Das das Diazoniumsalz enthaltende Reaktionsgemisch wird in der nächsten Verfahrensstufe direkt verwendet.

Das Anilin und das Nitrit v/erden in äquimolaren Mengen verwendet. Es werden mindestens 2,5 und vorzugsweise 3 Äquivalente der Säure je Mol des Anilins verwendet. Obgleich die Diazotierung im allgemeinen unter Verwendung von Salzsäure durchgeführt wird, kann jedoch" auch Schwefelsäure verwendet werden.

Normalerweise sollte man jedoch aufpassen, daß ein Überschuß von salpetriger Säure im,das Diazoniumsalz enthaltende^ Reaktionsgemisch vermieden wird, da ein Überschuß an salpetriger Säure mit dem Malonyldiurethan reagiert, was die Verwendung von größeren als stöchiometrischen Mengen Malonyldiurethan erforderlich macht, um eine maximale Ausbeute des Produkts in Stufe 2 zu erhalten.

Falls überschüssige (>5%) salpetrige Säure im Diazoniumsalzreaktionsgemisch vorhanden ist, wird dieser Überschuß

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durch Zugabe von Harnstoff zum Gemisch zers.tört. Da jedoch die Diazotierung durch häufiges Testen mit Stärke/Kaliumjodidpapier überwacht wird, ist die Gegenwart von überschüssiger salpetriger Säure in einer Menge, die die Stufe 2 des Verfahrens stören würde, unwahrscheinlich.

Die Art des Diazoniumanions, d.h. die Art des Anions, welches mit dem Diazoniumkation verbunden ist, ist im Verfahren nicht kritisch. Das Anion kann Chlorid, Bromid, Acetat oder Sulfat sein. Das Chloridanion, d.h. Diazoniumchloride, werden bevorzugt, da sie am leichtesten und wirtschaftlichsten erhältlich sind.

Die Stufe 2 des Verfahrens, nämlich Kuppeln des Aryldiazoniumsalzes mit MalonyIdiurethan, wird leicht durchgeführt, indem man Malonyldiurethan und Natriumacetat, gewöhnlich als Gemisch, dem Diazoniumsalz-Reaktionsgemisch zusetzt. Die Zugabetemperatur ist nicht kritisch. Eine Temperatur von etwa 10 bis etwa 30°C ist vorzuziehen, da sie gute Allgemeinausbeuten des Verfahrensendproduktes liefert. Das Molverhältnis von Malonyldiurethan zu Natriumacetat zu Anilin ist ebenfalls nicht kritisch* jedoch beträgt es im Interesse der Wirtschaftlichkeit etvra 1:1:1 bis etwa 1:3:3.

Es können auch andere Ester als' der Diäthylester von N,N'-Dicarboxymalondiamid(malonyldiurethan) in diesem Verfahren verwendet werden. Ester der Formel CH_o(C0NHC00R)_o, worin

C. * C.

R einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen,, einen Phenyl- oder Benzylrest bedeutet oder substituierte Derivate von R, worin die Substituenten beispielsweise Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Diaikylamino .sind·, sind in diesem Verfahren brauchbar. Jedoch wird MalonyIdi«rethan wegen, seiner .Erhältlichkeit bevorzugt.

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Eine Vielzahl anderer Basen als Natriumacetat lassen sich in dieser■Kupplungsreaktion verwenden. Beispiele solcher Basen sind Hydroxide, Bicarbonate, Carbonate und Hydride von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Ammonium; organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin; Acetate von Kalium, Calcium odeE.·. Ammonium. Die speziell verwendete Base ist nicht kritisch für die Kupplungsreaktion.

Das Kupplungsprodukt, nämlich ein Mesoxalyldiurethanarylhydrazon, fällt häufig in dieser Stufe des Verfahrens aus dem Reaktionsgemisch aus. Im Einreaktor-Verfahren wird es jedoch nicht isoliertj sondern direkt im Reaktionsgemisch der Stufe 3 des Verfahrens cyclisiert. Die Cyclisierung wird durch Zugabe eines basischen Katalysators zum Kupplungsreaktionsgemisch und· etwa 1 bis etwa 3 stündiger Rückflußbehandlung des Gemische durchgeführt. Geeignete Basen sind Natrium- oder Kaliumacetate, -hydroxide oder -carbonate; Gemische von Natrium- oder Kaliumacetat/ Essigsäure oder Ammoniumacetat/Essigsäure oder Pyridin. Die Base wird im allgemeinen in äquimolaren Mengen zum

& ■ ■ ■.'-'-"■

Anilin verwendet. Jedoch ist die "enge der Base nicht kritisch, sondern kann weitestgehend schwanken, beispielsweise von etwa 0,5 bis 3,0 Äquivalente der Ba.se je Äquivalent Anilin.

Die Cyclisierung kann außerdem durch saure Katalysatoren, wie Mineralsäuren (Salzsäure, Schwefelsäure,. Phosphorsäure, Salpetersäure) durchgeführt werden. Saure Katalysatoren jedoch sind weniger wirksam als basische Katalysatoren und liefern relativ geringe Ausbeuten des cyclisierten Produktes Aus diesem Grunde werden basische .Katalysatoren vorgezogen.

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Stufe 4, die Hydrolysestufe _s kann unter sauren oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Die saure Hydrolyse wird aufgrund der schnelleren Hydrolysegeschwindigkeit im Verhältnis zur alkalischen Hydrolyse bevorzugt. Geeignete;Säuren"sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäuren und Essigsäure/Schwefelsäure. Obgleich die Wahl der Säure nicht kritisch ist, wird Schwefelsäure aufgrund der leichten Hydrolyse und der höchst zufriedenstellenden Umwandlung bevorzugt. Die^Hydrolyse wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt ,und im allgemeinen bei Rückflußtempera.tur des Reaktionsgemischs, indem man einfach die Schwefelsäure dem Reaktionsgemisch der Stufe 3 zusetzt. Obgleich Temperaturen, die unter der Rückflußtemperätur liegen, anwendbar sind, erfordern sie längere Reaktionszeiten. Wenn die Hydrolyse unter Rückflußtemperatur durchgeführt wird, ist sie im"allgemeinen binnen 2 Stunden beendet. ,Es wird ein Überschuß an Schwefelsäure, im alige— · * meinen die etwa 2- bis iO-fache der erforderlichen Menge, verwendet'. Die Verwendung größerer Überschüsse scheint keine Vorteile zu bringen. - '

Die alkalische Hydrolyse wird'durch Zugabe der geeigneten Base zum Reaktionsgemisch der Stufe 3 durchgeführt. Geeignete Basen sind Natrium- und Kaliumhydroxide und Calciumhydroxid. Ein Überschuß art Base in der gleichen Größenordnung wie. vorstehend' für die säure Hydrolyse angeführt ist, wird im allgemeinen Verwendet. Die Reaktion wird bei Rückflußtemperätur etwa 2bis etwa 6'Stunden durchgeführt. Das Produkt, wird duröh Ansäuern des Reaktiönsge- " mischs 'gewonnen. Die saure Hydrolyse besitzt den Vorteil', daß das Produkt aus dem Reaktionsgemisch ausfällt und daß keine Neutralisationsstufe erforderlich ist, außer natürlich in Fällen _s in denen eine basische, d.h. eine Amino- oder substituierte Aminogruppe im Produkt vorliegt.

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Die auf diese V/eise hergestellten 2-Aryl-6-carboxy-l,2, 4-triazin-3,5(2H,4H)-dione sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 2-Aryl-l,2,4-triazin-3,5(2H,*lK)-dionen, in die sie durch Decarboxylierung überführt werden. Die Decarboxylierung wird leicht durchgeführt, indem man das 6-Carboxyderivat auf eine erhöhte Temperatur von etwa 150 bis etwa 300⁰C und vorzugsweise etwa 200 bis 27O°C erhitzt, bis die Kohlendioxidentwicklung aufhört. Die thermische Decarboxylierung kann mit oder ohne reaktionsineEjbem flüssigen Medium durchgeführt werden. Das flüssige Medium braucht kein Lösungsmittel für den 6-Carboxyreaktionsteilnehmer oder für das decarboxylierte Produkt zu sein. Seine Gegenwart ist manchmal vorteilhaft, um die Decarboxylierung zu beschleunigen und die Gewinnung des decarboxylierten Produkts aus dem Reakt.ionsgefäß und dessen anschließende Reinigung, falls erforderlich, zu erleichtern. Geeignete Lösungsmittel sind Xylole, Äthylen- und Propylenglykole, 1,2,4,5-Tetraäthylbenzol, Tetrachloräthan, 1,1,2-TribromSthan, Essig- oder Propionsäuren und andere leicht durch Versuche zu bestimmende Lösungsmittel.

Eine weitere und bevorzugte Möglichkeit der Decarboxylierung besteht darin, daß man das geeignete 2-Aryl-6-carboxy-1,2,¹l-triazin-3,5(2H, IJHj-dion in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart von Mercaptoessigsäure als Katalysator, wie es in der Pateritanmeldung P 22 30 il54.7 beschrieben wird, erhitzt. Die Reaktion wird beispielsweise durch Erhitzen eines Gemischs der 6-Carboxyverbindung und Mercaptoessigsäure (etwa 0,5 bis 20 Gew.-/? der 6-Carboxyverbindung) in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol auf etwa 80 bis 135°C durchgeführt. Dieses Verfahren wird aufgrund der niedrigeren Temperaturen und zu erzielenden verbesserten Ausbeuten des dicarboxylierten Produkts bevorzugt .

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Der im Vorliegenden verwendete Ausdruck "Aryl" umfaßt einen substituierten Phenylrest der Formel ·

worin E„ und Rg' ein Wasserstoffe, Fluor- oder Chloratom oder einen Cyano- oder Methylrest bedeuten, wobei mindestens einer der Reste Rp oder R,- ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist,.-R, und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Cyano-, Trifluormethyl- oder Niederalkylrest als-erste Untergruppe, einen Niederalkoxy- oderNiederalkylthiorest als zweite Untergruppe und einen Nitro-· oder Thiocyanatrest als dritte Untergruppe bedeuten, R₁, die Bedeutung, von.R, hat. oder NR₇Ro₁ einen Alkylsulfonylrest, SO₃NRR₁, ; ·

- x

oder einen Niederalkanoy Ire st als. vierte Untergruppe bedeutet, wob ei, wenn R₁, SOgNRR.. oder Älkanoyl ist, mindestens einer der Reste R-z öder R^ kein Wasserstoff , ist und wenn mindestens einer der Reste R, oder R(- die Bedeutung der zweiten Untergruppe haben, Rr die erste, dritte oder vierte Untergruppe bedeutet und wenn Rj. Wasserstoff, Methyl oder "Nitro" bedeutet, mindestens einer der Reste. R_?, Rv, Rp- oder R^ kein Wasserstoff bedeuten, R. einen Methyl- ,· Äthyl-,. Phenyl-, Ally!->- Propärgy 1-,. Benzyl- oder p-Chlorph'enylrest, R, einen Methyl-, Äthyl-, AlIyIr-' oder Propärgy Ire st,. R und R- zusammen mit dem Stickstoff·,·' an das sie gehurtden sind, einen Morphplino-., Thio-

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P V ?,

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morpholine-, Pyrrolo-, Pyrrolino-, Pyrrolidino-, -Piperazine-, Piperidino-, N-(Niederalkyl)-piperazino-, Hexgmethylenimino-, 3,^-Dichlorpiperidino-, Thiazolidino- oder &?- Tetrahydropyridinorest bilden, R_ und Rg einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten und zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholine-, Thiomorpholine-, Pyrrolo-, Pyrrolino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, N-(Niederalkyl)piperazino-, Hexamethylenimino-, Thiazolidino-, Δ. -Tetrahydropyridine- oder Piperazinorest bilden, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen der Reste ^C=O, -NH, -S-^O, -SO₃- oder -CHOH- und Y und Y¹ jeweils ein Wasserstoff-__oder Halogenatom oder einen Nitro-, Cyano-, Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest bedeuten. Die im Vorliegenden verwendeten Ausdrücke "Niederalkyl" und"Niederalkoxy" umfassen Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen.

Die erforderlichen Reaktionsteilnehmer, d.h. die entsprechend substituierten Aniline der Formel VII

VII

lassen sich, falls sie nicht handelsmäßig erhältlich sind, durch bekannte Methoden herstellen. Die Herstellung einer Anzahl von Anilinen der Formel VII wird in der BE-PS 773 583 beschrieben.

Die decarboxylierten 2-Aryl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione, für die die Verbindungen der Formel V als Zwischenprodukte

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dienen, sind hochwirksam zur Bekämpfung von Coccidiose, wenn sie oral in kleinen Dosen an Geflügel verabreicht v/erden, wie es in der BE-PS 773 583 beschrieben wird. Die im Vorliegenden verwendeten Ausdrücke "Bekämpfung" und "bekämpfen" schließen sowohl die Behandlung, d.h. die Linderung von Symptomen bereits aufgetretener coccidialer Infektionen bei Geflügel als auch die Verhütung (Prophylaxe) von Infektionen ein. Aufgrund des^rapiden klinischen Verlaufs von coccidialen Infektionen, liegt jedoch das Hauptinteresse dieser Verbindungen in ihrer Anwendung zur Vorbeugung gegen solche Infektionen. Die Verbindungen werden im allgemeinen an Geflügel oral verabreicht im Gemisch mit ernährungsmäßig ausgeglichenem Geflügelfutter. Futtermittelgemische, die nur 0,0015 % des vorliegenden Mittels enthielten, erwiesen sich als wirksam bei der Bekämpfung von Coccidiose. Es können auch größere Mengen des Mittels bis zu 0,1 % und mehr verwendet werden. Auch Konzentrationen von weniger als 0,0015 % bewirken eine gewisse Bekämpfung von Infektionen.. Der bevorzugte Konzentrationsbereich in Futtermittelgemischen liegt zwischen etwa 0,0015 und etwa 0,05 %. Der bevorzugte Bereich beträgt etwa 0,0015 bis etwa 0,025 % der Ration. Bei Verabreichung durch Zugabe zum Trinkwasser, vorzugsweise als Alkalimetall- oder Erdälkalimetallsalz, werden die Verbindungen in Mengen verwendet, die die Hälfte der Dosis, die in Futtermittelgemische gegeben wird, betragen.

Im erfindungsgemäßen Verfahren sind außerdem folgende Aniline der Formel VII verwendbar, worin mindestens einer der Reste R,, Ru oder R₁- Alkenyl oder Alkynyl bedeutet; Verbindungen, worin R^ -NKCH₂CH₂N(CH₃J₂ oder ' -N(NiederalkyI)-CH₂CH₂N(CH₃)₂ bedeutet und Verbindungen,

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worin mindestens einer der Reste R, und R₁- Alkanoyl oder einen ziemlich großen Substituenten bedeutet, wie (Niederalkyl) sulfonyl, SO₀NRR _Λ oder

Y¹
in/N y"

worin A -CR^CR¹-, CH₂, -CFp- oder X bedeutet, R, R₁, X, Y und Y¹ vorstehende Bedeutung haben, Y" die gleiche Bedeutung wie Y hat und R' Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet; Verbindungen, worin R,.

wobei X' -CHOH-, -CR'=CR'-, CH₂ oder CP₃- ist und X, Y, Y' und Y" vorstehende Bedeutung haben, Cycloalkanoyl mit 4 bis 8 C-Atomen, Alkanoyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder SO₂NR¹R" bedeutet, worin R^f Wasserstoff oder Niederalkyl und R" ein alicyclischer Rest mit 3 bis 7 C-Atomen, ein substituierter Phenyl- oder substituierter Benzylrest ist, worin der Substituent mindestens einen der Reste Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl bedeutet und die drei Thion-Analoge der vorstehend beschriebenen Verbindungen. Die 2-Ary1-1,2,4-triazin-3,5-(2H,il'H)-dione, die durch Decarboxylierung der 6-Carboxyderivate, die aus diesen Anilinen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden, erhalten wurden, sind zur Bekämpfung von coccidalen Infektionen genauso geeignet wie die Verbindungen der Formel VI.

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Bei stufenweiser Durchführung kann das erfindungsgemäße . Verfahren nach irgendeinem der verschiedenen Schemen, liie es aus vorstehender Reaktionsfolge ersichtlich ist, durchgeführt, werden. Die Wahl der genauen zu verwendenden Stufenfolge ist nicht wichtig, da die Gesamtausbeute des Endproduktes nur gering schwankt und unabhängig von der Stufenfolge ist. Diejeweils verwendete Stufenfolge ist lediglich eine Frage der Wahl. Wie durch vorstehende Reaktionsfolge angezeigt wird, werdendie Diazoniumsalze nicht allgemein isoliert, sondern werden direkt in der Kupplungsstufe im Reaktionsgemisch, in welchem sie produziert werden, Verwendet.

Beispiel 1

2-23-Chlor-U-(M-chlorphenylthio)"5-methyIpheny1/-6-carboxy-lj^jil-triazin-^j^CSHjJtHy-dion nach dem Einreaktor-Verfahren. . ,

A. 3-Chlor-4-(it-chlorphenylthio)-5*methyIphenyIdiazoniumchlorid . ·

Ein Gemisch aus 85,5 g S-methylanilin, 1050 ml Essigsäure und' BH ml konzentrierter Salzsäure wurden 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und die dicke Paste dann auf 10°C abgekühlt. Eine Lösung aus 23,1 g Natriumnitrit in 60ml Wasser wurde zugesetzt und die' · · orahgefarbige Lösung 1/2 Stunde bei 10°C gerührt. / . : » , ■:.-.. ■

überschüssige salpetrige Säure wurde durch Zugabe einer Losung von M-j5 g Harnstoff in 7,5 ml· Vfasser zur Diazoniümsalzlösung und Rühren des Gemiscfrs bei IQ⁰C 15 Minuten lang zerstört. ·

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B. Mesoxalyldiurethan_>/3'-chlor-4-(ⁱl-chlorphenylthio)-5-methylphenyl7-hydrazon

Dem Reaktionsgemisch des Diazoniumsalzes des Verfahrens A wurde ein Gemisch aus 61 g wasserfreiem Matriumacetat und 81,2 g Malonyldiurethan zugesetzt und das dabei entstehende Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.'

C. 2-/3-Chlor-4-(4-chlorphenylthio)-5-methylpheny 1,7-6-(N-carbäthoxy)-carboxamido-l _J2_> ⁱl-triazin-3,5(2H,4H)-dion

Das Hydrazonreaktionsgemisch des Verfahrens B wurde mit 24,6 g Natriumacetat behandelt und das dabei entstehende Gemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß behandelt, wobei .man die Titelverbindung erhielt.

D. 2-_/3-Chlor-U-(i|-chlorphenylthio)5~methylphenyl7-6-carboxy■ l,2,H-triazin-3,5(2H,4H)-dion

Dem Reaktionsgemisch des Verfahrens C wurden 150 ml konzentrierte Schwefelsäure, die mit 150 ml Wasser verdünnt war, zugesetzt und die Rückflußbehandlung weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch vmrde gekühlt, mit 1,5 1 Wasser verdünnt und die Suspension 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das gelbe Produkt vmrde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat gegenüber Läkmuspapier neutral war.

Der Filterkuchen vmrde dann in 1 1 Äthylacetat und i,5 1 2£igem wäßrigem Natriumbicarbonat 1/2 Stunde lang bei" Raumtemperatur aufgenommen. Die wäßrige Schicht vmrde abgetrennt, mit 200 ml Hexan gerührt und mit etwa 80 ml konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 angesäuert. Die dabei entstehende Aufschlämmung wurde 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der gelbe

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Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und bei 60⁰C in einem Luftstrahlofen getrocknet. Ausbeute 122 g, 9β %', Schmelzpunkt 2l8°C (Zersetzung).

•Analyse berechnet für Q' ~H .Cl N- O^S.HgO

C H6,2 H 2,96 N 9,5 gefunden C *J6,H. H 2,8 N 9,5·

Das Infrarotspektrum stimmte mit demjenigen überein, das man für das Titelprodukt erwartet hatte.

Beispiel 2 *

2-2J-Chlor-4-(iJ-chlorphenylthio)-5-methylphenyl7-6-carboxy-1,2,lJ-triazin-3,5(2H,4H)-dion nach dem Mehrstufenverfahren.

A. Mesoxalyldiurethan-/3-chlor-il- (4-chlorphenylthio)-5~

Ein.Gemisch aus 2,85 g 3-Chlor-¹l-(ⁱl-chlorphenylthio)-5-methylanilin. .(10- mMol), ^5 ml Essigsäure und .2,8 ml konzentrierter Salzsäure (33 mMol) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf iO°C-abgekühlt. Danach wurden binnen 5 Minuten 2,05 g Natriumnitrit ' (25 mMol), gelöst in 2 ml Viasser, zugesetzt^und die orange farbige Lösung wurde 15 Minuten läng bei 10⁰C gerührt.

Ein Gemisch aus 2,7 g Malonyldiure'thari (11 mMol) und 2,02 g Natriumacetat (25 mMol) wurde unter Rühren zugesetzt und das dabei entstehende Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Es würden'¹IO ml Wasser zugesetzt und das Gemisch eine· weitere Stunde bei.Raumtemperatur

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gerührt. Das kanariengelbe Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60 C getrocknet. Ausbeute 5,4 g (100 %)_s Schmelzpunkt 191°C (Zersetzung).

Analyse berechnet für C₂₂H₂₂Cl₂M^OgS:

C 48,8 H 4,09 N 10,34 gefunden C 48,8 H 4,05 N 10,39·

• Infrarot- und NMR-Spektröw stimmten mit dem für Hydrazon überein.

B. 2-/J-Chlor-4-(4-chlorphenylthio)-5-methyIphenylj-ö-(N-carbäthoxy)-carboxamido-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion

5,4 g des Produktes der vorstehenden Herstellung A (10 mMol) in 50 ml Essigsäure wurde mit 0,82 g Natriumacetat (10 mMol)versetzt und das Gemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Es wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, 40 ml Wasser wurden"zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Der gelbe Feststoff wurde abültriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5,0 E (101 %) des Produktes erhielt. Es wurde aus einem großen Volumen Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 222 -226 C (Zersetzung).

Analyse berechnet für ^c ₂o^Hi6^C12^Nll^0t5^S:

C 48,5 H 3,35 N 11,3 gefunden C 48,2 H 3,2 ' N 11,1

IR- und NMR-Spektren stimmten mit dem cyclisierten Produkt überein.

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C. 2-_-/3-Chlor-4-(4-chlorphenylthio)-5-methylphenyl7-6-carboxy-l,2,ⁱl-triazin-3,5(2H_i4H)-dion durch saure Hydrolyse.

Ein Gemisch aus Hj,5 g des Produktes der Herstellung B (0,1 Mol), 500 ml Essigsäure und 50 ml 50#iger Schwefelsäure wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Es wurde dann gekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und 1 Stunde lang b.ei Raumtemperatur gerührt. Das gelbe Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, bis das

Filtrat gegenüber Lalpnüspapier neutral war,und dann getrocknet. Ausbeute 98 %> Es war identisch mit dem Produkt des Beispiels,! D. .

D. Alkalische Hydrolyse .von Produkt 2-B.

Ein Gemisch aus 47,5 g des Produktes der Herstellung B (0,1'Mol), 38,8 g Kaliumhydroxid (0,6 Mol), 100 ml Wasser und 400 ml Äthylenglykol wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Es wurden 1 200 ml Wasser zugesetzt und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt. Das saure Gemisch wurde 1/2 Stunde lang gerührt, filtriert und der Peststoff mit Wasser gewaschen. Der naße Filterkuchen wurde in 5 1 .Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 3x21 gesättigter Natriümbicärbonatlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, wobei das Produkt ausfieljr das ahfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde. Es war identisch mit dem Produkt der Herstellung 2 C.

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Beispiel 3

2-/3,5-Dimethyl-4- (4-chlorpheny lthio )pheny l/-6-.(N-carbäthoxy)carboxamido-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion

•26,4 g 3,5-Dimethyl-4-(4-chlorphenylthio)anilin (0,1 Mol) wurden nach dem Verfahren des Beispiels 2A unter Verwendung von 350 ml Essigsäure, 28 ml konzentrierter Salzeäure" (0,336 Mol), 7,7 g Natriumnitrit (Q,1.1 Mol) und 20 ml Wasser diazotiert.

Ein Gemisch aus 20,5 g Natriumacetat (0,25 Mol) und 27,1 g Malonyldiurethan (0,11 Mol) wurde dem Diazonrumreaktionsgemisch zugesetzt und.die hellgelbe Aufschlämmung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 4,0 g Natriumacetat (48,8 mMol) zugesetzt und die Aufschlämmung 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde auf 70⁰C abgekühlt und in 400 ml Wasser gegossen. Der gummiartige sich bildende Feststoff wurde durch Erhitzen des Gemischs auf 85⁰C gelöst. Beim Abkühlen kristallisierte die Titelverbindung aus. (Die Gummibildung wird vermieden, wenn das Reaktionsgemisch vor der Zugabe von Wasser auf nur 85 bis 9O⁰C abgekühlt wird.) Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 8,6 g, 83,2 %.

Beispiel 4
Mesoxalyldiurethanary!hydrazone

Folgende Verbindungen wurden aus den entsprechenden Aniünderivaten nach dem Verfahren des Beispiels 2 A hergestellt:

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(a) Mesoxalyldiurethan/3,5-dimethy 1-4-(if-chlorphenylthio)-phenyl7hydrazon; Ausbeute 95 %; Schmelzpunkt 18O-182^ÖC.

Analyse berechnet für C₂₅H₂₅ClN₁₁OgS:

-. . C 53,02 H 4,84, N' 10,70 gefunden C 53,05 H 5,00 N 10,90.

(b) Mesoxalyldiurethan^-chlor-4-(chlorbenzoyl)phenyl7-hydrazon; Ausbeute 94 %\ Schmelzpunkt 211-213°C.

Analyse berechnet für C ₂H_2OC1 N^O :

C 50,58 H 3,66 N 10,72 gefunden C 50,60, H 4,00 N 11,04.

Beispiel 5

2-Aryl-6-(N-earbäthoxy)carboxamido-l,2,4-triazin-3,"5·- , (2H,4H)-dione '

Man verfuhr nach dem Verfahren des Beispiels 2B, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Wesoxalyldiurethanarylhydrazons, wobei man folgende Verbindungen erhielt:

(a) 2-/J,5-Dimethyl-4-(4-chlorphenylthio)pheny 17-6-(N-carbäthoxy) carboxamido-1, 2_>s 4-tr iazin-3,5 (2H, 4H) -dion; Ausbeute 95·^; Schmelzpunkt l84°C (Zersetzung) .

Analyse berechnet für C₂₁H₁ ClMj₁O₁-S.:.. .

■^ ■.'■--:-. - , . C 53»11 H 4,03 N 10,76 ^: gefunden C 52,93 JT-. 4,05. N 1^.,5. ".-■

409824/1127

(b) 2-/3-ChIOr-*!-(il-chlorbenzoyDphenylT-ö-CN-carbäthoxy)· carboxamido-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion; Ausbeute 96 .%; Schmelzpunkt 226°C.

Analyse berechnet für ^C20^Hl4^C12^Nii°6^:

C 50,33 H 2,96 N 11,74 gefunden C" 50,26 H 2,79 N 11,85-

Beispiel 6

2-Aryl-6-carboxy-l, 2,4-.tr.iazi.n-3,5 (2H, 4H) -dione

Die Produkte des Beispiels 5 vmrdendem Verfahren des Beispiels 2C unterworfen, wobei man folgende Verbindungen erhielt:

(a) 2-/3,5-Dimethy1-4-(4-chlorphenylthio)phenyl7-6-carboxy-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion; Ausbeute 100 %; Schmelzpunkt 222 bis 228⁰C.

Analyse berechnet für C.nH^^ClN-O^S-:

C 51,22 H 3,58 N g-,95 gefunden C 50,81 H 3,90 N 10,03.

(b) 2-/3-ChIOr-M-(4-chlorbenzoyl)phenyl7-6-earboxy-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion; Ausbeute 98 %; Schmelzpunkt 272 bis 276,5⁰C

Analyse berechnet für C₁₇HLC^N-Of..H-O:

C 48,13 H 2,61 . N 9,90 gefunden C 47,48 H 2,31 N 9,89.

40982471127

Die Herstellung der obigen Produkte nach dem Einreaktor^- Verfahren des Beispiels 1 liefert 90 % und 96 Ji Gesamtausbeuten des Produktes.

Beispiel 7

^-¹J-(4-chlorpheriy lthio)-5-methy lpheny^/-6-carboxyl,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion

Unter einer Stickstoffatmosphäre wu'rde ein innen emailliertes Gefäß mit 10,79 kg (19,94 Mol). Mesoxalyldiurethan-3-chlor-4-(4-chlorphenylthio) ^-inethylphenylThydrazori, 3,6 kg (26,40 Mol) Natriumacetattrihydrat und 90 1 Eisessig beschickt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, auf 8O⁰C abgekühlt.und anschließend wurden r 22,5 1 konzentrierte Salzsäure zugesetzt* Die dabei entstehende Lösung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten^, und weitere 22,5 1 konzentrierte Salzsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde- 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 225,0 1 Wasser wurden zugesetzt und dann die dabei entstehende Aufschlämmung 1 Stunde lang gerührt, wobei" die Temperatur auf 5°C her^abgesetzt wurde. Das kristalline Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute 8,2 kg (96,9 %),.''

Das Produkt vmrde durch Zugabe eines Gemischs aus 500 g Natriumbicarbonat, 19_s0 1 Wasser und 19,0 1 Sthylacetat je kg des .Produktes gereinigt. Das Gemisch wurde gerührt und, nachdem sich der meiste Peststoff aufge löst hatte, durch ein Baumwolltuch filtriert.■Die wäßrige Schicht wurde dann abgetrennt, mit 2 χ 10 1 Xthylaeetat gewaschen

409824/1 127

und mit 6 η-Salzsäure angesäuert, wobei das Produkt ausfiel, Es wurde filtriert, mit V/asser gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 50°C getrocknet. Ausbeute 851,0 g (85>1 %); Schmelzpunkt 210 - 212°C.

Beispiel 8

Man verfuhr nach Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Anilinderivats, drh. eines Arylamine der Formel VII, wobei man Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel erhielt:

409824/1 127

R₃R₂ O

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I H CN H	H I H .-.CN		H H H ■ - Η-".	H- H H H
Cl	CH3		H-	H
CH3 CF3.	- -CH3 CN		H H-'	H H
I .	CH3		H	H
CN	XH3		H	H
Cl	H		CH3	H
NO .	• H .		CH3..	H

409824/1127

2353851

R2	H	R3 '	I	- - R4	H	R5	R6 '
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H	. Br	H	CH3 .	H
H	Cl	H	CH3	H
H	CF3	Cl	Cl	H
, Η	CF3	F	■H	H
H ·	CF3	Br	H	H
H	CF3	H	.H	-H
H Cl	Cl H	Cl H	• CF3 ■	H
H F	' CH3 F	H Br	H Cl	H H
H	NO2	H	F .	Vh . j F . '. k
H	CH3	Cl	NO2	H "
Cl	Cl	- H '	H	H ;
H	OCH3	H	H .	H
H	CH3	F	OCH3	H
H	CF3	H	H	H
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H	H	NO2 . . ■	CH3	H
H	Cl	OCH3	H	.H :
H	Cl	• CH3-	Cl	H
H	Cl	Cl	Cl	H
H	Cl	Cl ■;....	Cl	H
H	CH3	Cl	CH3 -	H
, Η	Cl	. Br	CH3	H
H	Br	CH3	_GH3	H
H ,' ^l ' H	Cl Cl Cl	..- 0-(4-ClC6H4I 0-(3-FC6H4)	CH3	H
H H	Cl Cl	.0-(3-CH3C6H4) 0-(3-ClC6H4) ·	H H • H	H ' H H
H	Cl	0-(4-CH3C6H4)	H H	H H
#	CH3	S02N(C2H5)2	H	H
H H	CH3 CH3	S0„ GYforpholino) S0„(ßrrrolino) 4 0§824/1127 ,	Cl	H
Cl Cl	H H

ORIGINAL !i\'SPECTED

^R2

^R3

^R5

R.

H	CH3	SQ2NCQy2	Cl	H
H		■ SO0 (Phioinorplio lino)	Cl	■ H.
E .	CH3'	SO^hiazolidino)	Cl	H
H	Cl	S0_ {ί orpholino)	H,	H
H	Cl	SO_-N(C_HC)_ .	E	E
H	Cl	SO2 (Pyrrolidino) - .	H.'".	• -" " H
H	Cl	SO ('Ehiomorpholino)	E ' .	..E
E	Cl	SO (Pyrrolino)	E	E
H	Cl	SO2(Thiazolidine)	" H	E
H	Cl	SO2-N(CH3)C2H5	B	. E
E	Cl	SO2-N(CH3)2		E
E	CH3 .	S0_(pyrrolidino)	H	E
E		SO (Pyrrolidino)	CH3	H
E	CH3	SO2N(CH3)2 ;.-.	CH3 .'	E
E	CH3	*ϊΠ ΜΓΓ" H Ί ' ' ί λ J A	E .	E
H	H		E ;	E
H	H	SO2(P-1IbIyI)	E- '.	> E
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; H t	E	SQ2(4-BrC6H4)	H	— B
H	PCH3	SO2(4-BrC6H4)	B	E
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H	R-	- CO-Cp-IbIy1)	- CC,	E
H	Cl	CO-(4-ClC6H4)	E	E
H	Cl	• . °C2HS	Cl	: ε
H			E	H
H	E	• ; 4-NO2C6H4S ■'	'.Η	E
H	Cl	0-Ci-C3H7)	Cl	\ E
E	E	CO-(4-CH3QC6H4)	E	E
E	E	- CP-(4-ClC6H4)	E ,	B
E	CH3	CiJHG6H5	E	E
E	Cl	C^C6H5	.H	H
E	CH3	'" PCi FA ClP HY	- H	E
E	Cl	Q^Cft-'C^) .';	Cl	E
E	Cl	0-.(^C4H9)	• Cl	E
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H	CE5	o^^-cieLH^)	E	E
K	Cl	Q^Ci-cic H)	E	H

ORIGINAL INSPECTED

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SO-NCC₅H)CCH₇) H

A *- Jt if

H Cl 0-C,H_ H H

6 5

tf CH₃ CQ-(2-ClC₆H₄) H . H

H ■ -CH- CO-(4-CNCJI.) H H 3 O 4 . ·

H CH₃ CO-(2,4-Cl₂C₆H₃) H H

H Cl . CO-(2,4-Cl C₅H₃) H H

H CIL CO-C2-CH--4-C1C JL) H H

j «i · O O

H Cl NH-C2,4-Cl₂C₆H₃) .H -H

H Cl NH-C4-C1C₆H₄) ., H H

H CH₃ O-C2-C1C₆H₄) H H

H Cl 0-(3,5-Cl C H) H H

H Cl 0-(3,4-Cl₂C₆H₃)^ H " .H

. H Cl 0-(3-CH₃-4-ClC₆H₃) H H

: H CH₃ . 0-(3,4-Cl₂C₆H₃) H . H

j H Cl 0-(4-Cl-3,5-(CH₃O₂C₆H₂) H . H

j H ^CH3 " °-(²'⁴-^C12^C6^H3^{) H} · ^H

j H Cl O-C2,4-Cl₂C₆H₃) - H " -_H

H Cl . 0-(2-CH₇-4-ClC^H_T) H H

H CH₃ .. 0-(2-CH₃-4-ClC₆H₃) H ' . H

H Cl 0-(4-ClC,H) Cl H

H Cl 0-(4-FC H) H H

H Cl 0-(4-ClC₆H₄) ^CH3 ^H

H CF₃ 0-(4-ClC₆H₄) H H

H CH, 0-(4-FCJL) H H

3 O 4 ■ -

H CF- 0-(2-CH_-4-ClCJL) H H

H OL O-C4-C1C₆H₄) CH₃ H

H CF- SO,-N(CH_-CH=aL) (C-H-) H - H

H- Cl SO₂-N(CH₃) C4-CIC₆H₄) CH₃ H

H .CN SO₂-NCCH₃)CC₇H₇) ■ CH₃ H

H CtL SO,-N CCJL)CCH-) CH- H

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H CH SO„-NCCH_-C=CH)(C H ) CH, H

H OCH- SO₀-NCCH-)^CH-CH=Qi) H H

H NO, SO₀-N (CH. -CH=CtL)·- CH_ H

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H Cl SO₂-NCCK₃) CC₆H₅) Cl - H

Cl Ci SO^-NCCJL) CC^H,) H H

CM U SQ₀-NCC_H_)C4-C1C_CH.) H H

F QCH, SO₀-N (ClL),. QCH, - H

F H . ■ SQ-NCCH)CCH-CH=Ch₂) CF H

409824/112?

ORIGINAL INSPEGTED

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Cl Cl Cl

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Cl

0-(4-IC₆H₄)

SO₂-(4-₆₄)

-SO₂-C₆H₅ SO₂-(4-BrC₆H₄) SO₂-(O-ToIyI) SO₂-(4-ClC₆H₄)

.SO-(4-

SO-(4-ClC₆H₄) SO-(4-ClC₆H₄) SO-(4-ClC₆H₄) S-(4-CiC₆H₄) S-(4-ClC₆H₄) \ S^(4-ClC₆H₄)

CO-CH₃

CO-(2-CH₃-4-BrC₆K₃) 0-(2-C₂H₅-4-ClC₆H₅)

.CO- (4-ClC₆H₄)

-4_rBrC₆H₃)

0-(2-C₂H_s-4_;TClC₆H₃) CH₅) (CH₂CH-CH₂)

Cl

Cl.

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ORIGINAL INSPECTED

H H 0-(U-ClC₆H^) Il . Η

H CH 0-(2-CK₃C₆Hj₁) H H

H CH₃ 0-(3-BrC₆K₁.) E H

H CH„ 0-(U-CNC,K₁.) Η ■-· H

H H 0-(2-CiICgH₁₊) . ' H "".""■ H

H CF 0-(U-(CN)CgH₁₊) H ' H

H 'CF₃ ..0-(2-C₂H₅C₆K₁₊) H ' -H

H . CH₃ '■· ' "- ""0-(2-KO₂C₆K₁₊) * H " - . H

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H CK3 5-(3-BrCgH₁₊) H H

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H SCN CO-(4-CHJ)C H )

H SCN - CO-[(4-1-C₃H₇)C₆H₄]

H" ■ 'CN . C0-[(4-t-C₄H_g)C₆H₄]

H CN CO-(O-ToIyI)

H CN CO-C2-C1C"H.·)

H CN CQ-(4-FC H )

H CN CO-(4-C₂H₅OC₆H₄)

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H H SC,H_C

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H CH, SC,H_C

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H Cl CO-C,H_C

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H Cl C0-(4-ClC,H.)

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H CH₃ CO-(4-ClC₆H₄)

CH₃ H COCH₃

H CH_ · COCH_

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H OCH₃ COCH₃

H C₃H₇ COCH₃

H Cl ^C0C2^H5

H CH₃ S-i4-CH₃C₆H₄)

H CH₃ S-(4-CH₃C₆H₄)

Η' Η S-(4-CH-C-H.)

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F H S-C4-CH-C H )

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H CH SO -piperidino

j H Cl SO₂-Piperidino

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j H CH₃ S0₂-Pyrrolidino

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409824/1127 ORIGINAL INSPECTED

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H	Cl	■ - ^- S-Ii-C1H	- H . "	H
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CH₃ CH₃ C₂H₅

^C2^H5

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CH.

Cl

CK.

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Pyrrolino Pyrrolidino j? iperidino ii-f/tethylpiperazino Ii-(n-Butyl)piperasino Thiazolidino ^ Δ³-^? etrahydropyridino Hexamethylen imino 0-(2,U-Cl₂C₆H₃)

0-(2-Cl-U-BrC-H₀) ο j

0-(2,U-Cl₂C₆H₃)

0-(2-Cl-U-BrC^H₀) ο 3

0-(2,U-Cl₂C₆H₃) 0-(2-Cl-U-BrC₆H )

S-(2-CH_-U-ClC.H_) 3 ο 3

S-(2-C₂K₅-U-ClC₆K₃)

S- (2-i-C H -U-ClC^K.,) it oj

S-(2-CK-U-ClC₆K )

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H Cl ' S-(^-CH₃-It-ClC₆H₃) H H

H ^CH3 S-(3-Ci[₃-5-ClC₆H₃) H H

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E CE 5-(2,U-Cl₂C₆H₃) Cl E

E CE₃ S-(2-CH -ii-ClCgHj Cl

E OCE S-CU-ClC₆H^) ; OCH

H H CH₃ S-04-ClC₆H₄) ■ F ._: H

H CH₅ S-(4-ClC₆H₄) ⁴-°5^Η7 ^Η

H C₂H₅. S-(4-ClC₆H₄) . C₂H₅ H

H C₂H₅ S0₂-M.orphollnö C₂H₅ Η

H .1 S0_-wiorpholino 1 H

U Cl · SO₂-M .όίρϊισίχϊϊο Ci H

H Br ' SO^Mäiphölinö ßif U

H ■ Ci 0-|2,0-(CH₃^^4-ClC₆Fi₂J M M

H H CiiOH^ P-CiC₆H₄) M M

H GH. CffÖM-C^CtL-4-grCjl^ E- M

M H CHÖH-C4-SrC₆H₄) H «

H K ßHÖH-(4-CH^a-CiCJQ H-; H '

ORlGlNALiWSPEGTED

	R3	Br
H	H
E	CF3
E	Cl
H	E
CK	F
: ε... ί *«	Cl
H	CH
E	Cl.
H	Br
H	CH3
E	CV
E	Cl
Cl .	CF3 .
E	OCH3
E	OCH
H.;	SCH3
E	Cl
E	Cl
E	H
CH3	SCN
H	O-Cn-CIL.-)
H

S0₂^.orpholino " H - 2358 857 ^H

SO -N(CH₃J₂ E ' - H

SO -Thioaorpholino ' H ' H

SO₂-IlCc₂H J₂ -H H

' SO_-?iperazino Η· , Η

.60,-Pyrrole . ^: CH . K

SO -Piperidino " CH E

j,

SD₂- NCCH₃J₂ CH₃ . H

SO-N-Methylpiperazino CH . H

SO₂-Hexanethylen_iminö CH H

S0₂-Pyrrolino CH ' H

SO - *~ hiazolidino H H-

)₂ ■' CF₃ E

- )„ OCH₀ ^'

> 2 3

S0₂-Morpholina . OCH ' H

S0₂-P.yrrolidino .- ' H " l[

S0₂-Morpholino Cl E

S0₉-3₃lt-Dichloropiperidino Cl H

L Cl - * · - κ

SO₂-IlCCH₃J₂ Ή "κ

■■f-yt SO_-ij-Te'trahydropyriniidin.o H - H

H-F * SO₀-If(CH₀J₀ F - H

Cl OCH S0₂-Morpholino OCH₃ H

HW * SO — iFlfW -Ph=PPT \ K H

ί ■ *

j K E SO₂-IiCCK₃)Cc₂H₅J ■ K " * E

H Η" SO -If(CH^)(CK -CEt=CK J K K

H* H - SO₂-If(CiV-C^CiI)₂ -H H

H Cl * SO₂-N(CH₀-Ch=CK₂J₂ H R

H . SCH' SO -N(CH₀-CH=CH,J-(C₇H) II II

³ *-.-«' 409824/1127

ORIGINAL INSPECTED

R2	H	R3 ·	R4	SO2C6H5	R5	■. Ri
H	CH3 .	S02C2-CH3C6H4). .	H	H
H -	CV.	^SO2CS-CH3C6H4)	H-	H
H	CH, •^>	ςπ ("4-ΓΗ Γ Η Ί ί. ό Ο 4	H	H
H	CH3		H.	H
H		. SO2(2-ClC6H4)	H .	.H
H	H	SO2C3-C1C6H4)	H .	H
H	H	SO2(4-FC6H4)	- H--·".-	. ;H
H	·. -CH3	SO2C6H5 - ·	H	H
H	" CF3	CO f A rt Γ* Ϊ-Ι Ap Lf Λ 2~ 4 9 6 4	H	H
H	CF3 -	SO2(S-KO2C6H4)	H	H
H	CF3	SO2(Z-C2H5C5H4)	H " '	H
H	CF,	• SO2(2-CH3OC6H4)	H	"■- H
C2H5	H	SO2(4-ClC6H4)	- H-- Γ	. .; H
C2H5	H -	SO2(4-BrC6H4)	Η	H
C2H5	• H	SO2C4-FC6H4)	- N02	■·- H
H	H	SO2C4-IC6H4)	NO2	H
H	H	'■' S°2C6H5	H	. H
H	Cl	S0oC,Hc /: D b	CH3	H
H	Cl		H	H
H	Cl	SO2C6H5 " ■ . ·	Cl	H
CH3'	chL	H

40 9 8 24/1 1,27 a..

Beispiel 9

2-/3-Chlor-ii-(ⁱ}-chlorphenylthio)-5-methylphenyl7-l>2,iitriazin-3,5(2H,4H)-dion .

A. Das 2-/3-Chlor-4-(4-chlorphenylthio)-5-methylphenyl7-6-carboxy-l,2,*l-triazin-3i5(2H,4H)-dionprodukt des Beispiels 1 D wurde durch 30minütiges Erhitzen auf 270 C in einem Rundkolben, der mit einem Kühler ausgestattet war, und .in ein Wood's-Metallbad eingetaucht war, decarboxyliert. Die Schmelze wurde dann gekühlt und aus Xylol unter Bildung des Titelproduktes umkristallisiert.

Auf ähnliche Weise wurden die 6-Carboxyderivate der Beispiele 2, 6, 7 und 8 decarboxyliert.

B. 21,2 g des Produktes des Beispiels ID, 2 ml Mercaptoessigsäure und 10 ml Xylol wurden zusammen 12 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde dann mit 50 ml Xylol verdünnt, 5 g Holzkohle wurden zugesetzt und das Gemisch auf einem Dampf-; bad auf 90⁰C erhitzt. Es wurde filtriert"und der Holzkohlefilterkuchen mit 40 ml heißem Xylol gewaschen. Das kombinierte Piltrat wurde auf 50°C erwärmt, 100 ml ^0%warmes Hexan wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten zugesetzt und die dabei entstehende Aufschlämmung 1 Stunde lang bei 25°C gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und bei 4O⁰C in einem Vakuumofen getrocknet. Ausbeute 92 %, Schmelzpunkt 150°C.

Eine weitere Reinigung wurde durch Aufschlämmen des Produktes in 5/Siger wäßriger Natriumbicarbonatlösung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang durchgeführt. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

409824/1127

Claims (12)

1. Patentansprüche: .

   ^L. Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-6-carboxy-l,2,4-triazin-3_i5(2H_i ⁱIH)-dionen, dadurch gekennzeichnet, daß man . ·

   (a) ein Aryldiäzoniumsalz mit Malonyldiufethan unter Bildung von Mesoxalyldiurethanarylhydrazon kuppelt, *

   (b) das dabei entstehende Mesoxalyldiurethanarylhydrazon in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels unter Bildung von ^Aryl-G-rCN-carbäthoxyJcarboxamido-Ί >2,^-triazin-3*5- (2H, ¹IH)-dion cyclisiert und ., "".-.-

   (c) das dabei entstehende 2-Aryl-6-(N-carbäthoxy)~ carboxamido-1,2,4-triazin-3j5(2H,^H)-dion zum entsprechenden 2-ⁱAryl-6-carboxy-i,2,4-triazin-3i5(^HjilHy-dion hydrolysiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch l_y dadurch gekennzeichnet₉ daß man die Cyclisierung in Gegenwart eines basischen Katalysators durchführt.
3. 3* Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet * daß man die Hydrolyse unter sauren Bedingungen durchführt *
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aryldiazoniumsalz der allgemeinen Formel

   409Bt4/1tS7

   235>3851

   verwendet, Viorin Rp und R^ gleich oder verschieden sind undjjeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Cyano- oder Methylrest bedeuten, wobei mindestens einer der Reste Rp oder Rg ein Wasserstoffoder Fluoratom ist,

   R.J, und R₁- gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Cyano-, Trifluormethyl- oder Niederalkylrest als erste Untergruppe, einen Niederalkoxy- oder Nxederalkylthiorest als zweite Untergruppe und einen Nitro- oder Thiocyanatrest als dritte Untergruppe bedeuten, .R₁₁ die Bedeutung von R, hat oder NR₇Rg, einen Alley 1-sulfonylrest, SO NRR ,

   Y¹ :

   oder einen Niederalkanoylrest als vierte Untergruppe bedeutet, wobei, wenn. R^ SOpNRR. oder Alkanoyl ist, mindestens einer der Reste R^ oder R₁- kein Wasserstoff ist und wenn mindestens einer der Reste R, oder R_n.

   u -f- · die Bedeutung der zweiten Untergruppe hat > _ R₁, die erste, dritte oder vierte Untergruppe bedeutet und wenn Rh VJasserstoff, Methyl oder Nitro bedeutet, mindestens einer der.Reste Rp» R·** Rp- oder R,- kein Wasserstoff bedeutet, R einen Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propargyl-, Phenyl-, Benzyl- oder p-Ghlorphenylrest₃ R₁ einen Methyl-, Äthyl-, Allyl- oder Propargylrest, R und R zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen MorphOlino-, Thioraorpholino-, Pyrrole-, Pyrrolino-, Pyrrolidino-,, Piperidino-, N- {Nieder alky 1) ρ iper azino- , Piper azino— ₃ Hexaisethy lenimino, 3,^-Dichlorpiperidino-, Thiazolidino- oder ^^-Tetrahydropyridinorest.,

   409624/1121

   ORIGINS IfSSSPECTED

   R„ und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R~ und. Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Thiomorpholine-, Pyrrolo-, Pyrrolino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, N-(Nlederälkyl)-piperazino-, Hexamethylenimino-, Thiazolidino-, Δ^-Tetrahydropyridino- oder Piperazinorest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, /C=O, =NH, -S-^O, -SO₂-, oder -CHOH- und

   Y" und Y' gleich öder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nitro-, Cyano7, Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest bedeuten.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen verwendet, in denen Rp und R,-'jeweils ein Wasserstoff atom, R, und Rj- jeweils die erste Untergruppe und R^ die erste oder die vierte Untergruppe bedeuten.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man-Verbindungen verwendet _Jr in denen R_ _S-R_ und R,- jevieils ein'"Wasserstoffatom, R-, ein Halogenatom und Rl ·

   bedeuten, worin Y ein Pialogenatom oder einen Niederalkylrest und Y¹ ein .Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten.

   4098 24/1
7. 7· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der Rp und R^ jexieils ein Viasserstoff atom, R, ein Halogenatom oder einen Niederalkylrest, R- einen Niederalkylrest und R^

   bedeuten, worin Y ein Halogenatom und Y' ein Wasserstoff■ atom bedeuten.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ·' man eine Verbindung verwendet, in der R, ein Chloratom und R₁,

   oder

   -CO-

   - Cl

   bedeuten.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der R, und R- jeweils einen Methylrest und Rj₁

   409824/1127

   -s-

   -Cl.

   bedeuten.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, worin "R ein Chloratom, R " einen Methylrest und R^ .

    W.

    Cl

    bedeuten.
11. 11. Verbindung der Formel

    R
    I 3. I² ff
    χ \ 5 i vrorin R₂, R,, R^ R₅ und

    NH-COOC.

    -NH-N=C

    gebene Bedeutung haben

    NH-COOC₂H₅ die in Anspruch 4 ange-

    4098 24/1127
12. 12. Verbindung der Formel

    - N

    NH

    C=O

    NH-COOC₂H₅

    worin Rp, R-,, Rj., R,- und R,- jeweils die in Anspruch angegebene Bedeutung haben.

    Für:

    Pfizer Inc.

    New York, N.#.', V.St.A.

    Dr. H. Jr. Wolff Rechtsanwalt

    409824/1127