NL8304224A - Gesubstitueerde pyrazolochinolinen, werkwijze ter bereiding daarvan, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten en de therapeutische toepassing daarvan. - Google Patents

Description

* *** 4 Ν.0. 32175

Gesubstitueerde pyrazolochinolinen, werkwijze ter bereiding daarvan, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten en de thera-peutische toepassing daarvan»_

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 2-gesubstitueerde pyrazolo[4,3-c]-chinoline-3-onen met de formule IA of 1B, waarin R^ een onverzadigde heterocyclische vijfring voorstelt, die een hetero-atoom uit de groep zwavel, zuurstof of stikstof bevat, of twee hetero-5 atomen bevat, waarvan het ene een stikstofatoom en het andere een stikstof-, zwavel- of zuurstofatoom is, of R^ een onverzadigde heterocyclische zesring met twee stikstofatomen voorstelt, of R]_ een bicycli-sche, met benzo gecondenseerde onverzadigde heterocyclische vijfring voorstelt, die een heteroatoom uit de groep zwavel, zuurstof en stik-10 stof bevat, of R^ een bicyclische met benzo gecondenseerde onverzadigde heterocyclische vijfring met twee heteroatomen voorstelt, waarvan het ene een stikstofatoom en het andere een stikstof-, zwavel- of zuurstofatoom is, of R^ een bicyclische met benzo gecondenseerde onverzadigde heterocyclische zesring voorstelt, die een of twee stikstofatomen 15 bevat, of Rj_ een van de bovengenoemde heterocyclische resten voorstelt, die door klein alkoxy, klein alkyl of halogeen mono- of digesub-stitueerd is, elk van de symbolen R£, R3 en R3*, onafhankelijk van elkaar, waterstof of klein alkyl voorstelt, elk van de symbolen R4 en R5» onafhankelijk van elkaar, waterstof, klein alkyl, klein 20 alkoxy, halogeen of trifluormethyl voorstelt, of de zouten, in het bijzonder farmaceutisch toepasbare zouten daarvan, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, alsmede de therapeutische toepassing daarvan.

Verbindingen, die de voorkeur verdienen, zijn die verbindingen met 25 de formule IA of 1B, waarin R^ een aromatische heterocyclische rest van de groep chinolyl, isochinolyl, pyrimidyl en thiazolyl voorstelt, die door klein alkyl, klein alkoxy of halogeen mono- of digesubsti-tueerd kan zijn en R2, R3, ^3', R4 en R5 de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, of de zouten, in het bijzonder farmaceutisch 30 toepasbare zouten daarvan.

Verbindingen, die meer de voorkeur verdienen, zijn die verbindingen met de formule IA of 1B, waarin R^ een aromatische heterocyclische rest van de groep chinolyl, pyrimidyl, isochinolyl en thiazolyl voorstelt, die met halogeen, klein alkyl of klein alkoxy monogesubsti-35 tueerd kan zijn, elk van de symbolen R£, R3 en R31, onafhankelijk van elkaar, waterstof of klein alkyl voorstelt en elk van de symbolen 8304224 t 2 R4 en R5, onafhankelijk van elkaar, waterstof of halogeen voorstelt, of de zouten, in het bijzonder farmaceutisch toepasbare zouten daarvan.

Bijzonder de voorkeur verdienen die verbindingen met de formule IA 5 of 1B, waarin R^ een aromatische heterocyclische rest van de groep chinolyl, isochinolyl, pyrimidyl en thiazolyl voorstelt, die door methyl, methoxy, fluor of chloor gesubstitueerd kan zijn, elk van de symbolen R£, R3, R3t en R5 waterstof voorstelt en R4 waterstof, fluor of chloor voorstelt, of de zouten, in het bijzonder farmaceutisch 10 toepasbare zouten daarvan.

De nadruk verdienen verbindingen met de formule IA of 1B, waarin . Ri 2-, 3- of 4-chinolyl voorstelt, dat door klein alkyl, klein alkoxy of halogeen monogesubstitueerd kan zijn, elk van de symbolen R2, R3 en R31, onafhankelijk van elkaar, waterstof of halogeen voorstelt, of 15 de zouten, in het bijzonder farmaceutisch toepasbare zouten daarvan.

Andere verbindingen, die de voorkeur verdienen, zijn die verbindingen van de hiervoor genoemde, waarin R^ 2-chinolyl, 3-chinolyl of 7-chloor-4-chinolyl voorstelt, R£, R3, R3* en R5 waterstof voorstellen en R4 waterstof, 8-fluor of 8-chloor voorstelt, of de 20 zouten, in het bijzonder farmaceutisch toepasbare zouten daarvan.

Een onderwerp van de uitvinding, dat verder de voorkeur verdient, zijn verbindingen met de formule IA of 1B, waarin 2-, 4-, 5- of 6-pyrimidyl voorstelt, dat door klein alkyl, klein alkoxy of halogeen monogesubstitueerd kan zijn, elk van de symbolen R2, R3 en R3* 25 onafhankelijk van elkaar, waterstof of klein alkyl voorstelt en elk van de symbolen R4 en R5, onafhankelijk van elkaar, waterstof of halogeen voorstelt, of de zouten, in het bijzonder farmaceutisch toepasbare zouten daarvan. Van de genoemde verbindingen verdienen die de voorkeur, waarin R]_ 2-pyrimidyl, 5-(klein alkyl, klein alkoxy, halogeen)-2-py-30 rimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl of 2-(klein alkyl, klein alkoxy)-5-pyrimidyl voorstelt.

De nadruk verdienen voorts de genoemde verbindingen, waarin R^ 2-pyrimidyl, 5-(methyl, methoxy of chloor)-2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl of 5-pyrimidyl voorstelt, elk van de symbolen R2, R3, R3* en R5 35 waterstof voorstelt en R4 waterstof, 8-fluor of 8-chloor voorstelt, of de zouten, in het bijzonder farmaceutisch toepasbare zouten daarvan.

De voorkeur verdienen voorts verbindingen met de formule IA of 1B, waarin R^ 2-thiazolyl, dat door klein alkyl, klein alkoxy of halogeen 40 monogesubstitueerd kan zijn, voorstelt, elk van de symbolen R2, R3 8304224 * 3 3 en R3t, onafhankelijk van elkaar, waterstof of klein alkyl voorstelt en elk van de symbolen R4 en R5, onafhankelijk van elkaar, waterstof of halogeen voorstelt, of de zouten, in het bijzonder farmaceutisch toepasbare zouten daarvan.

5 Verbindingen, die de voorkeur verdienen, zijn voorts die verbin dingen van de bovengenoemde, waarin R^ 2-thiazolyl of 5-(methyl, me-thoxy of chloor)-2-thiazolyl voorstelt, elk van de symbolen R£, R3, R31 en R5 waterstof voorstelt en R4 waterstof, 8-fluor of 8-chloor voorstelt, of de zouten, in het bijzonder farmaceutisch toe-10 pasbare zouten daarvan.

Andere verbindingen, die de voorkeur verdienen, zijn die verbindingen met de formule IA of 1B, waarin R^ 1-, 3- of 4-isochinolyl voorstelt, dat met klein alkyl, klein alkoxy of halogeen monogesubsti-tueerd kan zijn, elk van de symbolen R2, R3 en R3*, onafhankelijk 15 van elkaar, waterstof of klein alkyl voorstelt en R4 en R5, onafhankelijk van elkaar, waterstof of halogeen voorstellen, en de zouten, in het bijzonder farmaceutisch toepasbare zouten daarvan.

De voorkeur van de genoemde verbindingen verdienen die verbindingen, waarin R^ 1-isochinolyl voorstelt, elk van de symbolen R2, 20 R3, R3’ en R5 waterstof voorstelt en de zouten, in het bijzonder farmaceutisch toepasbare zouten daarvan*

De toegepaste algemene definities hebben in het kader van de onderhavige uitvinding de volgende betekenissen.

De uitdrukking "klein" definieert in de boven en hierna genoemde 25 organische resten of verbindingen die met ten hoogste 7, bij voorkeur 4, in het bijzonder 1 of 2 koolstofatomen.

Halogeen is bij voorkeur fluor of chloor, maar kan echter ook broom zijn.

Een klein-alkylgroep of een dergelijke van een klein alkoxygroep 30 of een andere gealkyleerde groep is in de eerste plaats methyl, evenwel ook ethyl, n- of iso(propyl, butyl, pentyl, hexyl of heptyl), bijv. 2-methylpropyl of 3-methylbutyl.

De verbindingen van de uitvinding, waarin R3 en R3' waterstof voorstelt, kunnen door een van de tautomere structuurformules IA of 1B, 35 bij voorkeur door de structuur IA, voorgesteld worden. Voorts kunnen de genoemde 3-oxoverbindingen onder bepaalde omstandigheden ook als 3-hy-droxytautomeren aanwezig zijn. Al deze tautomeren vallen binnen de omvang van de onderhavige uitvinding. De genoemde verbindingen vormen, in het bijzonder in de vorm van 3-hydroxyverbindingen, zouten met sterke 40 basen. De zouten zijn bij voorkeur alkalimetaal-, bijv. natrium- of ka- $ 7 Λ i 9 Λ J£ · - ", L 't t · 4 liumzouten van 1- of 5-niet gesubstitueerde verbindingen (R3 en R3* - H).

Voorts kunnen de verbindingen met de formule IA of 1B zuuradditie-zouten vormen, die bij voorkeur zouten van farmaceutisch toepasbare an-5 organische of organische zuren zijn. Dergelijke zuren zijn bijv. sterke anorganische zuren, zoals waterstofhalogeniden, bijv. waterstofchloride of waterstofbromide, of zwavelzuur, fosforzuur of salpeterzuur, alifa-tische of aromatische carbon- of sulfonzuren, bijv. azijnzuur, propion-zuur, barnsteenzuur, glycolzuur, melkzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, 10 gluconzuur, citroenzuur, malelnezuur, fumaarzuur, hydroxymaleïnezuur, pyrodruivenzuur, fenylazijnzuur, benzoëzuur, 4-aminobenzoëzuur, antra-nilzuur, 4-hydroxybenzoëzuur, salicylzuur, 4-aminosalicylzuur, pamoë-zuur, nicotinezuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, hydroxyethaan-sulfonzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, naftaleensulfon-15 zuur, sulfanilzuur, cyclohexylsulfaminezuur of ascorbinezuur.

De verbindingen van de uitvinding laten waardevolle farmacologische eigenschappen zien, bijv. het zenuwstelsel regulerende effecten, die onder andere door beïnvloeding van de benzodiazepine-receptoracti-viteit bij zoogdieren tot stand komt. Deze verbindingen binden zich aan 20 de benzodiazepinereceptor en laten anxiolytische en/of anticonvulsieve effecten zien, of zij bezitten antagonisme tegen de werkingen van ben-zodiazepinegeneesmiddelen. Deze effecten kunnen door in vitro en in vivo proefmethoden, bij voorkeur bij zoogdieren, bijv. muizen, ratten of apen, als proefobjecten, aangetoond worden. De genoemde verbindingen 25 kunnen enteraal of parenteraal, bij voorkeur oraal, of subcutaan, intraveneus of intraperitoneaal, bijv. door steekcapsules of in de vorm van zetmeel bevattende suspensies of water bevattende oplossingen of suspensies, toegediend worden. De toegepaste dosis kan binnen een traject van ongeveer 0,1 tot 100 mg/kg/dag, bij voorkeur 0,1 en 50 30 mg/kg/dag, in het bijzonder tussen 1 en 30 mg/kg/dag liggen.

De benzodiazepinereceptorbindende eigenschappen wijzen op de het zenuwstelsel regelende werking van de genoemde nieuwe verbindingen.

Deze eigenschappen worden volgens de in-vitro proef voor de receptorbinding, bijv. zoals in Nature 266, (1977) 732 of Proc. Nat. Acad. Sci. 35 USA 74, (1977) 3805 beschreven, bepaald. Het diazepam bindt zich specifiek en met grote affiniteit aan onzuivere synaptosomale membraanprepa-raten uit de voorste hersenen van de rat. Deze binding wordt door andere anxiolytische verbindingen, geremd. Past men met tritium gemerkt diazepam toe, dan kan de wisselwerking van andere werkzame stoffen met de 40 genoemde receptor als volgt gemakkelijk beoordeeld worden: Membranen P 7 Λ· Λ ? 7 4 ' ►+* -rti * • ·ί 5 uit de voorste hersenen van de rat worden bij 0-5° 30 minuten met 2 nM tritium gemerkt diazepam en met verschillende concentraties van de onderzochte stoffen in een buffermilieu, bij een pH-waarde van 7,5, geïn-cubeerd.

5 Oplossingen, die de onderzochte stoffen in verschillende concen traties bevatten, worden door verdunnen met een 4,2 mmol basisoplossing in dimethylaceetamide-ethanol (1:10) met 50 mmol tris-HCl-buffer met een pH-waarde van 7,5 bereid.

De membranen, die de receptoren met verschillende hoeveelheden van 10 het met tritium gemerkte diazepam bevatten, worden over glasvezelfil-ters gefiltreerd. Deze worden vervolgens in een vloeistof-scintillatie-teller geanalyseerd. De concentratie van de verbindingen volgens de uitvinding, die voor een 50-procents remming van de specifieke binding van 2nM met tritium gemarkeerd diazepam noodzakelijk is, d.w.z. de 15 IC50 (Inhibitory Concentration) kan grafisch berekend worden.

De benzodiazepinereceptorbindende werking wordt in vivo in hoofd-zaak zoals in Eur. J. Pharmacol. 48, (1978) 213 en Nature 275, (1978) 551 beschreven, bepaald.

De proefverbindingen worden in een maïszetmeel-dragermateriaal, 20 peroraal of intraperoraal, bij muizen of ratten toegediend. Na 30 minuten injecteert men in de staartader 3H-flunitrazepan (2 nmol/kg in fysiologische zoutoplossing). 20 minuten na de toediening van het fluni-trazepan worden de dieren gedood. Hun hersenen worden vervolgens, door bepaling van de radioactiviteit in een vloeistof-scintillatieteller, op 25 binding van het radioligand aan de receptor onderzocht. De afname van de binding van het 3H-flunitrazepan in de met de werkzame stof behandelde dieren (in vergelijking tot de binding, die in de alleen met het dragermateriaal behandelde dieren is vastgesteld) wijst op de benzodia-zepine-receptorbindende werking van de onderzochte verbinding.

30 De anxiolytische effecten worden bijv. volgens de Cook-Davidson- conflictmethode, waarbij men mannelijke wistarratten toepast, vastgesteld. Deze ratten worden door een dieet, echter geen beperking van de watertoevoer, op 80% van het normale lichaamsgewicht gehouden. Zij worden getraind op een hefboom binnen een conditioneringskamer te drukken.

35 De kamer bevat ook een druppelaar voor vloeistof, een lichtbron, een luidspreker en een roosterbodem. Zowel de hefboom alsook het rooster zijn aan een elektroshockbron aangesloten. De kamer bevindt zich in een ruimte, waarin het geluid gedempt is, waarin in verloop van het onderzoekproces een blanco ruisbron de verwerkte hoorinvloeden afschermt.

40 Elke proefperiode van 47 minuten bestaat uit twee afwisselende program- ? 3 " 4 2 2 & » 6 ma's. Het eerste is een variabel interval (VI)-programma van 30 seconden, dat gedurende 5 minuten wordt herhaald. In dit programma wordt 30 seconden na de eerste hefboombediening een portie gezoete gecondenseerde melk aan de rat afgegeven. De door de werkzame stof veroorzaakte af-5 name van dit vermogen van de hefboombediening wordt als een verwijzing naar het neurologische tekort beschouwd. Onmiddellijk na het Vl-pro-gramma worden gelijktijdig een geluid van 1000 Hz en een lichtsignaal ge'activeerd, die het begin van het tweede, zogenaamde Fixed Ratio (FR)-programma aangeven, dat 2 minuten duurt. In dit tijdinterval wordt on-10 middellijk na de tiende hefboomdrukking, gelijktijdig met de portie melk, een elektrische voetschok toegediend, waardoor een conflictsituatie ontstaat. De intensiteit van de genoemde schok ligt tussen 2,0 en 3,6 mA. Deze varieert voor elk proefdier, om gedurende de totale zittingsperiode 25 tot 100 hefboomindrukkingen binnen dit programma inge-15 steld te krijgen. De door de werkzame stof teweeggebrachte toename van dit vermogen gedurende het FR-programma geldt als verwijzing naar de anxiolytische werking. Dit toegenomen vermogen wordt aan het verhoogde aantal van de gedurende zes FR-proefperioden ondergane voetschokken bepaald. Elke proefperiode duurt 2 minuten.

20 De anticonvulsieve effecten worden bijv. volgens de standaard me- trazool- (pentyleentetrazool-) en de maximale elektroshockproefmethode voor de beoordeling van de anticonvulsieve activiteit, bijv. na orale toediening aan de rat, waargenomen.

Mannelijke wistarratten (130-175 g) worden voor de proef 18 uren 25 gevast, waarbij zij echter normale toegang tot water hebben. De onderzochte verbinding wordt door middel van een maiszetmeel-dragermateriaal door orale intubatie van een volume van 10 mg/kg lichaamsgewicht toegediend. Een uur na de toediening van de proefverbindingen ontvangen de dieren intraveneus (in de kaudale ader) een dosis van 24 mg/kg Metra-30 zool in water, in een volume van 2,5 ml/kg lichaamsgewicht. De ratten worden gelijk in kunststofcilinders gebracht en gedurende de volgende 60 seconden, tenminste 5 seconden, door middel van het vaststellen van klonische aanvallen waargenomen. De EÜ5Q-waarde is de dosis, waarbij de helft van de dieren tegen de door Metrazool teweeggebrachte 35 krampaanvallen gedurende de waarnemingsperioden beschermd wordt.

Het benzodiazepine-antagonisme wordt met behulp van het antagonisme ten opzichte van de anticonvulsieve werking van Diazepam bij het Me-trazool-model gemeten. Het Diazepam (5,4 mg/kg/p.o.) en de proefverbin-ding worden 1 uur voor het Metrazool toegediend.

40 Bij de maximale elektroshockproef voor de beoordeling van de anti- P: * 0 Λ 9 ? Λ J ; ï-w .ut ' 7 convulsieve activiteit bij de rat, veroorzaakt men een plotselinge krampaanval met een elektrische stroom van 150 mA gedurende 0,2 seconden. De stroom wordt door hoornvlieselektroden 2 uren na de toediening van de proefverbinding toegepast. De toediening van de proefverbinding 5 wordt zoals boven voor de Metrazool-proef beschreven uitgevoerd. De ED5Q-waarde is die dosis, waarbij de helft van de dieren ten opzichte van de door de elektroshock teweeggebrachte krampaanval gedurende de waarnemingsperiode van 5 seconden beschermd wordt.

Als voorbeelden van de uitvinding worden de verbindingen van de 10 voorbeelden I, II en IV genoemd, die een IC5Q-waarde van ongeveer 6 nM, 2 nM resp. 0,3 nM bij de benzodiazepinereceptorproef in vitro laten zien. Voorts remt de verbinding van voorbeeld IV de Flunitrazepambin-ding in vivo bij een intraperitoneale dosis van ongeveer 30 mg/kg.

De verbindingen van de uitvinding werken ook als adenosine-antago-15 nisten. Een dergelijke werking wordt door bepaling van de remming van de adenosine-activering van het adenylaat-cyclase in vesiculaire preparaten uit de hersenen van cavia’s, in hoofdzaak volgens J. Neurochem. 22, (1974) 1031 vastgesteld.

Dienovereenkomstig zijn de verbindingen van de uitvinding waarde-20 vol als op het zenuwstelsel werkende middelen, bijv. als benzodiazepi-ne-receptor-moduleringsmiddelen, bijv. bij de behandeling van storingen van het zenuwstelsel. Dit zijn bijv. angsttoestanden, convulsieve toestanden (epilepsie) en depressie bij zoogdieren. De nieuwe verbindingen kunnen bovendien als tussenprodukten voor de bereiding van andere waar-25 devolle, in het bijzonder van farmacologisch werkzame preparaten, gebruikt worden.

De verbindingen van de uitvinding worden volgens op zichzelf bekende methoden, bijv. bereid, doordat men a) een verbinding met de formule 2, waarin R£, R3, R4 en R5 30 de bovengenoemde betekenis hebben en Y klein alkoxy voorstelt, met een verbinding met de formule 3, waarin R^ de bovengenoemde betekenis heeft, en Rg* waterstof voorstelt, omzet, of b) een verbinding met de formule 4, waarin R2, R4 en R5 de bovengenoemde betekenis hebben, X een reactieve veretherde of veresterde 35 hydroxyIgroep voorstelt en Y klein alkoxy voorstelt, met een verbinding met de formule 3, waarin R]_ de bovengenoemde betekenis heeft en R3' waterstof of klein alkyl voorstelt, omzet, of c) een verbinding met de formule 4, waarin X de groep NR3’-NHRi en Y klein alkoxy of hydroxy voorstellen, of X hydroxy, een reactieve 40 veresterde of veretherde hydroxylgroep voorstelt en Y de groep 3304224 •r * 8 -NR^NHR3' voorstelt, en waarin R^, R£, R3*, R4 en R5 de voor de formule 1 aangegeven betekenissen hebben, doet ringsluiten, en desgewenst, een verkregen verbinding in een andere verbinding van de uitvinding omzet en/of indien gewenst een verkregen verbinding in het 5 zout ervan en een verkregen zout in de vrije verbinding of in een ander zout omzet, en/of desgewenst een verkregen mengsel van isomeren in de afzonderlijke isomeren scheidt.

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook analoog aan andere, op zichzelf bekende werkwijzen, bijvoorbeeld die, die in het Amerikaan-10 se octroolschrift 4.312.870 zijn geopenbaard, bereid worden.

De condensatie van de werkwijze a) wordt bij voorkeur bij temperaturen tussen ongeveer 50 en 180°C, in de eerste plaats bij aanwezigheid van inerte oplosmiddelen, bijv. alifatische of aromatische koolwaterstoffen of ethers, zoals tolueen, xyleen, bifenyl en/of difenylether, 15 waarbij het gevormde water of de alkanol afgedestilleerd wordt, of bij aanwezigheid van een dehydrateringsmiddel, bijv. een moleculaire zeef, uitgevoerd.

De uitgangsstoffen met de formule 2 zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden, bijv. volgens J. Am. Chem. Soc. 69, 20 (1947) 371, bereid worden. De uitgangsstoffen met de formule 3 zijn eveneens bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden bereid worden.

De condensatie volgens de werkwijze b) wordt met een overmaat of met een equivalente hoeveelheid van een verbinding met de formule 3, 25 bij voorkeur en al naar gelang de reagentia, bij een temperatuur tussen ongeveer 50 en 200°C, uitgevoerd. Men werkt bij voorkeur in een inert oplosmiddel, bijv. in een kleine alkanol, zoals amylalcohol, n-butanol of ethanol, of een alifatische of aromatische koolwaterstof, bijv. tolueen, xyleen of bifenyl, of een aromatische ether, bijv. difenylether, 30 of in een mengsel van deze oplosmiddelen.

De uitgangsstoffen met de formule 4 zijn bekend of zij worden volgens op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.312.870 of volgens J. Chem. Soc. 1951, 1389, verkregen.

35 In de genoemde uitgangsstoffen met de formule 4 stelt de reactieve veresterde hydroxylgroep X bij voorkeur halogeen, bijv. chloor of broom, klein alkylsulfonyloxy, bijv. methaansulfonyloxy voor.

Een reactieve veretherde hydroxylgroep X is bij voorkeur klein al-koxy, bijv. methoxy, of aryloxy, bijv. fenoxy.

40 De ringsluiting van verbindingen met de formule 4 volgens werkwij- > v -J -ï L i 4 9 ze c) wordt bij voorkeur binnen een temperatuurtraject tussen ongeveer 50 en 200°C, in de eerste plaats bij aanwezigheid van inerte oplosmiddelen, bijv. alifatische of aromatische koolwaterstoffen, zoals tolueen, xyleen of bifenyl of van ethers, bijv. difenylether, of van al-5 kanolen, bijv. n-butanol, uitgevoerd.

Men werkt al naar gelang de aard van X en Y bij aanwezigheid of afwezigheid van een base (bijv. een alkalimetaalhydroxyde, bijv. na-triumhydroxyde), een dehydrateringsmiddel (bijv. van moleculaire zeven) of een condensatiemiddel (bijv. N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydro-10 chinoline).

Bij de ringsluiting van verbindingen met de formule 4, waarin Y hydroxy voorstelt, is het voordelig een condensatie- of dehydrateringsmiddel toe te passen.

De uitgangsstoffen voor de werkwijze c) met de formule 4, waarin X 15 -NB^'-NHR^ voorstelt en Y klein alkoxy of hydroxy voorstelt, kunnen door condensatie van een verbinding met de formule 4, waarin X een reactieve veretherde of veresterde hydroxylgroep voorstelt en Y klein alkoxy voorstelt, met een hydrazine met de formule 3, waarin en R3* de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, verkregen worden. Men 20 werkt in een inert oplosmiddel, bij voorkeur binnen een temperatuurtra-ject tussen ongeveer 0° en 75°C, en indien gewenst hydrolyseert men.

De hydrazide-uitgangsstoffen met de formule 4, waarin X hydroxy, veresterd of veretherd hydroxy voorstelt en Y -NR^-NH^' is, worden bij voorkeur door condensatie van een verbinding met de formule 4a, 25 waarin X hydroxy, veresterd of veretherd hydroxy voorstelt, C0Y’ een reactieve, functioneel gewijzigde carboxylgroep (bijv. zuurhalogenide of gemengd anhydride) voorstelt en R4 en R5 de hiervoor aangegeven betekenis hebben, met een hydrazine met de formule 3 of met een NHR3*-geacyleerd derivaat daarvan (bijv. HNR^-NR3'-COCF3) omge-30 zet en vervolgens wordt de acylrest van het verkregen geacyleerde hy-drazide afgesplitst.

Een uitgangsstof met de formule 4a, die de voorkeur verdient, is het geschikt gesubstitueerde 4-chloorchinollne-3-carbonzuurchloride.

De verkregen verbindingen van de uitvinding kunnen in andere ver-35 bindingen met de formules IA of 1B op op zichzelf bekende wijze omgezet worden. Zo kunnen bijv. verbindingen met de formule IA of 1B, waarin R3 of R3’ waterstof voorstelt, op de plaats 1 met een reactieve ester van een alcohol R3OH gesubstitueerd worden. Dergelijke esters zijn bijv. R3~(halogeniden, sulfaten, alifatische of aromatische sul-40 fonaten), zoals methyljodide, dimethylsulfaat, methylmesylaat of -tosy- ? ···- 9 9 ά , ‘ :·« υα 1 ♦ * 10 laat. Men verkrijgt daarbij op de plaats 1 gesubstitueerde verbindingen met de formule 1B. Die met de formule IA worden op soortgelijke wijze, uit geschikte alkalimetaalzouten, bijv. het natriumzout, bereid. Men verkrijgt daarbij een op de plaats 5 gesubstitueerde verbinding. De als 5 tussenprodukten toegepaste metaalderivaten worden door metalliseren met organometaalverbindingen, bijv. lithiumdiisopropylamide, met alkalime-taalalkanolaten, bijv. natriummethanolaat of thallium-(l)ethanolaat, of met alkalimetaalhydriden, bijv. natrium- of kaliumhydride, bereid.

Tenslotte kunnen de verbindingen van de uitvinding hetzij in vrije 10 vorm hetzij in de vorm van de zouten daarvan verkregen worden, steeds wanneer een verbinding voor de zoutvorm geschikt is. Een verkregen vrije base kan in het overeenkomstige zuuradditiezout, bij voorkeur met die zuren of anionenuitwisselaars, die farmaceutisch toepasbare zouten geven, omgezet worden. Een verkregen zout kan in de overeenkomstige 15 vrije base, bijv. met een sterkere base, zoals een metaal- of ammonium-hydroxide of een basisch zout, bijv. met alkalimetaalhydroxiden of -carbonaten, of met kationenuitwisselaars, omgezet worden. De zuuraddi-tiezouten vormt men bij voorkeur met die, hiervoor beschreven, anorganische of organische zuren, die farmaceutisch toepasbare zouten geven. 20 Verbindingen met de formule IA of 1B, waarin R3 of 1¾1 water stof voorstelt, kunnen ook in de overeenkomstige metaalzouten, bijv. door behandeling met alkalimetaal- of aardalkalimetaalhydroxiden of -carbonaten, omgezet worden.

Deze of andere zouten, bijv. picraten, kunnen ook bij de zuivering 25 van de verkregen basen toegepast worden. De basen worden in hun zouten omgezet, de zouten worden afgescheiden en de vrije verbindingen worden uit de zouten vrijgemaakt.

Tengevolge van de nauwe betrekkingen tussen de nieuwe verbindingen in de vrije vorm en in de vorm van hun zouten worden in het voorafgaan-30 de en het hierna volgende onder vrije verbindingen en zouten zinvol en doelmatig eventueel ook de overeenkomstige zouten resp. vrije verbindingen verstaan.

De verbindingen en hun zouten kunnen ook in de vorm van de hydra-ten ervan verkregen worden of andere, voor de kristallisatie toegepaste 35 oplosmiddelen, bevatten.

Verkregen mengsels van isomeren van de bovengenoemde verbindingen, bijv. van die met de formules 1 tot 4, kunnen op op zichzelf bekende methoden, bijv. door gefractioneerde destillatie, kristallisatie en/of chromatografie, in de afzonderlijke isomeren gescheiden worden.

40 De bovengenoemde reacties worden op op zichzelf bekende werkwij-

e> % n '3 o A

af ' ' *-<' ha «κι T

- i* 11 zen, bij aanwezigheid of afwezigheid van verdunningsmiddelen, bij voorkeur in die, die ten opzichte van de reagentia inert zijn en deze oplossen, katalysatoren, condensatiemiddelen of andere genoemde middelen, en/of in een inerte atmosfeer, onder koelen, bij kamertemperatuur of 5 bij verhoogde temperaturen, bij voorkeur bij het kookpunt van het toegepaste oplosmiddel, bij normale of verhoogde druk, uitgevoerd.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op veranderingen van de onderhavige werkwijze, volgens welke een tijdens een willekeurige trap van de werkwijze verkregen tussenprodukt als uitgangsmateriaal wordt 10 toegepast en de resterende werkwijzetrappen worden uitgevoerd, of de werkwijze tijdens een willekeurige trap wordt afgebroken, of volgens welke een uitgangsmateriaal onder reactieomstandigheden gevormd wordt of waarbij een uitgangsstof in de vorm van een zout of van zuivere iso-meren toegepast wordt.

15 Bij de werkwijze van de onderhavige uitvinding worden bij voorkeur die uitgangsstoffen toegepast, die tot de hiervoor als bijzonder waar-devolle geschetste verbindingen leiden.

De farmacologisch toepasbare verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen voor de bereiding van farmaceutische preparaten worden 20 toegepast, die een werkzame hoeveelheid van de actieve stof tezamen of gemengd met dragers bevatten, die voor enterale of parenterale toediening geschikt zijn. Bij voorkeur past men tabletten of gelatinecapsules toe, die de werkzame stof tezamen met verdunningsmiddelen, bijv. lactose, dextrose, rietsuiker, mannitol, sorbitol, cellulose en/of glycine 25 en glijmiddelen, bijv. kiezelaarde, talk, stearinezuur en zouten daarvan, zoals magnesium- of calclumstearaat en/of polyethyleenglycol, bevatten; tabletten bevatten eveneens bindmiddelen, bijv. magnesiumalumi-niumsilicaat, zetmeelpasta, gelatine, traganth, methylcellulose, na-triumcarboxymethylcellulose en/of polyvinylpyrrolidon, en desgewenst 30 middelen voor het doen uiteenvallen, bijv. zetmeelsoorten, agar, algi-nezuur of een zout daarvan en/of bruismengsels of absorptiemiddelen, kleurstoffen, smaakstoffen en zoetstoffen. Injecteerbare preparaten zijn bij voorkeur isotone waterige oplossingen of suspensies en suppo-sitoria zijn in de eerste plaats vetemulsies of -suspensies. De farma-35 cologische preparaten kunnen gesteriliseerd zijn en/of hulpstoffen, bijv. conserveermiddelen, stabilisatoren, bevochtigingsmiddelen en/of emulgeermiddelen, middelen voor het bevorderen van de oplosbaarheid, zouten voor het regelen van de osmotische druk en/of buffers bevatten.

De onderhavige farmaceutische preparaten, die desgewenst andere farma-40 cologisch waardevolle stoffen kunnen bevatten, worden op op zichzelf ? 7 · 7 7 ά 12 bekende wijze, bijv. door middel van gebruikelijke meng-, granuleer- of drageerprocessen, bereid en bevatten van ongeveer 0,1 tot ongeveer 75%, in het bijzonder van ongeveer 1 tot 50%, van de actieve stof. Afzonderlijke doseringen voor zoogdieren met een gewicht van 50-70 kg kunnen 5 tussen ongeveer 5 en 100 mg van het actieve bestanddeel bevatten.

De volgende voorbeelden dienen ter toelichting van de uitvinding en zij mogen niet als een beperking opgevat worden. Temperaturen worden in graden Celcius aangegeven en de opgaven over delen hebben betrekking op gewichtsdelen. Wanneer niet anders gedefinieerd, wordt het indampen 10 van oplosmiddelen onder verminderde druk, bijv. tussen ongeveer 2 en 13,5 kPa uitgevoerd. Voor vloeistoffen aangegeven verhoudingen hebben betrekking op volumeverhoudingen.

Voorbeeld I

Een oplossing van 2,36 g 4-chloorchinoline-3-carbonzuurethylester 15 en 1,46 g 2-hydrazinopyrimidine in 80 ml ethanol wordt 2,5 uren onder terugvloeikoeling gekookt. De verkregen suspensie wordt op 5° gekoeld, gefiltreerd en het verkregen produkt wordt in 20 ml IN natriumhydroxi-deoplossing en een voor het oplossen voldoende hoeveelheid water opgenomen. Men voegt 10 g ammoniumchloride toe, scheidt het verkregen neer-20 slag af en wast dit telkens driemaal met ethanol en ether. Men verkrijgt het 2-(2-pyrimidyl)-pyrazolo[4,3-c]chinoline-3(5H)-on, dat boven 360° smelt. IR (KBr) 800, 817, 844, 886 cm-1.

Voorbeeld II

Een oplossing van 2,0 g 4-chloor-6-fluorchinoline-3-carbonzuur-25 ethylester en 0,95 g 2-hydrazinopyrimidine in 40 ml 95-procents ethanol wordt 16 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel wordt gefiltreerd en het verkregen vaste produkt wordt in 20 ml IN natriumhy-droxideoplossing en een voor het oplossen voldoende hoeveelheid water opgenomen. Men voegt 10,7 g ammoniumchloride toe, scheidt het verkregen 30 neerslag af, wast met water en droogt het neerslag. Men verkrijgt het 8-fluor-2-(2-pyrimidyl)-pyrazolo-[4,3-c]chinoline-3(5H)-on als een hy-draat. Smpt. >350°. IR (KBr) 800, 829, 870, 880 cm-1.

De uitgangsstof, te weten 4-chloor-6-fluorchinoline-3-carbonzuurethyl-ester, wordt volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.312.870 bereid.

35 Voorbeeld III

Een oplossing van 11,8 g 4-chloorchinoline-3-carbonzuurethylester en 8,7 g 3-hydrazinochinoline wordt 5,5 uren in 300 ml xyleen onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel wordt 16 uren bij 23° bewaard. Het oplosmiddel wordt van het olieachtige vaste produkt gedecan-40 teerd. Dit produkt wordt tweemaal in 80 ml xyleen gesuspendeerd en het $ Ί Λ t, 0 * A ·"* 13 oplosmiddel wordt gedecanteerd. Het residu wordt 1 uur in 150 ml IN natriumhydroxide, 150 ml water en 220 ml xyleen geroerd. Het mengsel wordt gefiltreerd, de water bevattende laag wordt afgescheiden en 12 g ammoniumchloride worden toegevoegd. De verkregen suspensie wordt 1 uur 5 op het stoombad verhit, tot 30° gekoeld en gefiltreerd. Het vaste pro-dukt wordt driemaal met water, tweemaal met ether-aceton (2:1) en tweemaal met ether gewassen. Na herkristallisatie uit dimethylformamide verkrijgt men het 2-(3-chinolyl)-pyrazolo[4,3-c]chinoline-3(5H)-on.

Smpt. >350°. IR (KBr) 802, 852, 858, 882, 895 cm"1.

10 Voorbeeld IV

Een mengsel van 1,16 g 4-(2-thiazolylhydrazino)-chinoline-3-car-bonzuurethylesterhydrochloride en 20 ml n-butanol wordt 5 uren onder terugvloeikoeling verhit, op kamertemperatuur gekoeld en gefiltreerd.

Het verkregen vaste produkt wordt met ethanol en ether gewassen en ge-15 droogd. Men verkrijgt het 2-(2-thiazolyl)-pyrazolo-[4,3-c]chinoline-3(5H)-on, dat boven 350° smelt. IR (KBr) 818, 840, 871, 891 cm"l.

De uitgangsstof wordt als volgt bereid: Een oplossing van 1,63 g 4-chloorchinoline-3-carbonzuurethylester en 0,80 g 2-hydrazinothiazool in 22 ml methanol wordt 26 uren bij 23° geroerd. Aan de verkregen sus-20 pensie worden 22 ml diethylether toegevoegd en vervolgens wordt gefiltreerd. Het neerslag wordt eenmaal met methanol-ether (1:1) en eenmaal met ether gewassen. Men verkrijgt het 4-(2-thiazolylhydrazino)-chinoli-ne-3-carbonzuurethylesterhydrochloride als een geel vast produkt, dat bij de bovengenoemde ringsluiting direct toegepast wordt.

25 Voorbeeld V

Verbindingen, die analoog aan de in de voorafgaande voorbeelden beschreven werkwijzen bereid worden: 5/a) 8-fluor-2-(7-chloor-4-chinolyl)-pyrazolo[4,3-c]chinoline-3(5H)-on.

Smpt. > 350°. IR (KBr) 822, 852, 874, 899 cm”1, 30 5/b) 8-fluor-2-(2-thiazolyl)-pyrazolo[3,4-c]chinoline-3(5H)-on,

Smpt. >350°. IR (KBr) 820, 832, 848, 856, 876 cm"!, 5/c) 2-(2-chinolyl)-pyrazolo[3,4-c]chinoline-3(5H)-on.

Smpt. >350°. IR (KBr) 801, 833, 882 cm-1 en 5/d) 2-(7-chloor-4-chinolyl)-pyrazolo[4,3-c]chinoline-3(5H)-on.

35 Smpt. >350°. IR (KBr) 822, 857, 870, 897 cm"1.

Voorbeeld VI

Analoog aan de in de voorafgaande voorbeelden toegelichte methoden worden de verbindingen met de formule IA, waarin R2, R3 en R5 waterstof voorstellen, bereid: ξ Z * λ 2 2 4 _____j % V.

14

Voorbeeld R^ R4

VI/a 4-pyrimidyl H

5 Vl/b 5-pyrimidyl H

VI/c 6-pyrimidyl H

Vl/d 2-pyrimidyl 8-Cl

Vl/e 5-methoxy-2-pyrimidyl H

Vl/f 5-chloor-2-pyrimidyl H

10 Vl/g 5-methyl-2-pyrimidyl H

Vl/h 1-isochinolyl H

Vl/i 1-isochinolyl 8-F

Voorbeeld VII

15 Tabletten, die 10 mg van de werkzame stof bevatten.

Samenstelling (voor 10.000 tabletten): 2-(2-pyrimidyl)-pyrazolo[4,3-c]-chinoline-3(5H)-on 100,00 g melksuiker 1157,00 g 20 maiszetmeel 75,00 g polyethyleenglycol 6000 75,00 g talkpoeder 75,00 g magnesiumstearaat 18,00 g gezuiverd water q.s.

25

Alle poedervormige bestanddelen worden met een zeef met een maas-wijdte van 0,6 mm gezeefd. Vervolgens wordt de werkzame stof met melksuiker, talk, magnesiumstearaat en met de helft van het zetmeel in een geschikte menger gemengd. De andere helft van het zetmeel wordt in 40 30 ml water gesuspendeerd en de suspensie wordt aan de kokende oplossing van polyethyleenglycol in 150 ml water toegevoegd. De verkregen pasta wordt aan de poeders toegevoegd en eventueel onder toevoeging van een verdere hoeveelheid water gegranuleerd. Het granulaat wordt éin nacht bij 35° gedroogd, door een zeef met een maaswijdte van 1,2 mm gedrukt 35 en tot tabletten met een diameter van 6,4 mm, die een breukgroef bevatten, geperst.

Voorbeeld VIII

Capsules, die 25 mg van de werkzame stof bevatten.

P, 3 {. 5 9 5 4 W ^ * - fes·· VM i t 15

Samenstelling (voor 10.000 capsules) 2-(2-thiazolyl)-pyrazolo[4,3-c]-chitioline-3(5H)-on 250,0 g melksuiker 1650,0 g 5 talkpoeder 100,0 g

Alle poeders worden met een zeef met een maaswijdte van 0,6 mm ge zeefd. Vervolgens wordt de werkzame stof eerst met het talk en daarna met de melksuiker in een geschikte menger gehomogeniseerd. Capsules nr.' 10 3 worden met elk 200 mg van het mengsel met een vulmachine gevuld.

Op analoge wijze worden ook tabletten en capsules met de andere verbindingen van de uitvinding, bijv. met die van de onderhavige voorbeelden, vervaardigd.

8 3 0 ·; 2 2 4

Claims (11)

1. Verbindingen met de algemene formule IA of 1B, waarin R]^ een onverzadigde heterocyclische vijfring voorstelt, die een heteroatoom uit de groep zwavel, zuurstof of stikstof bevat, of twee heteroatomen 5 bevat, waarvan het ene een stikstofatoom en het andere een stikstof-, zwavel- of zuurstofatoom is, of R]_ een onverzadigde heterocyclische zesring met twee stikstofatomen voorstelt, of R^ een bicyclische, met benzo gecondenseerde onverzadigde heterocyclische vijfring voorstelt, die een heteroatoom uit de groep zwavel, zuurstof en stikstof bevat, of 10 Ri een bicyclische met benzo gecondenseerde onverzadigde heterocyclische vijfring met twee heteroatomen voorstelt, waarvan het ene een stikstofatoom en het andere een stikstof-, zwavel- of zuurstofatoom is, of R^ een bicyclische met benzo gecondenseerde onverzadigde heterocyclische zesring voorstelt, die een of twee stikstofatomen bevat, of 15 R^ een van de bovengenoemde heterocyclische resten voorstelt, die door klein alkoxy, klein alkyl of halogeen mono- of digesubstitueerd is, elk van de symbolen R2, R3 en R3', onafhankelijk van elkaar, waterstof of klein alkyl voorstelt, elk van de symbolen R4 en R5, onafhankelijk van elkaar, waterstof, klein alkyl, klein alkoxy, halo-20 geen of trifluormethyl voorstelt, de 3-hydroxytautomeren of de zouten daarvan.

2. Verbindingen met de in conclusie 1 vermelde formules IA of 1B, waarin alle symbolen de bij conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, de 3-hydroxytautomeren ervan en de therapeutisch toepasbare zouten ervan.

3. Verbindingen met de in conclusie 1 vermelde formules IA of 1B, waarin R^ een aromatische heterocyclische rest van de groep chinolyl, isochinolyl, pyrimidyl en thiazolyl voorstelt, die met klein alkyl, klein alkoxy of halogeen mono- of di-gesubstitueerd kan zijn en R2, R3, R31, R4 en R5 de bij conclusie 1 aangegeven betekenissen 30 hebben, of de farmaceutisch toepasbare zouten daarvan.

4. Verbindingen met de in conclusie 1 vermelde formules IA of 1B, waarin R^ een aromatische heterocyclische rest van de groep chinolyl, pyrimidyl, isochinolyl en thiazolyl voorstelt, die met halogeen, klein alkyl of klein alkoxy monogesubstitueerd kan zijn, elk van de symbolen

35 R2, R3 en R3f, onafhankelijk van elkaar, waterstof of klein alkyl voorstelt en elk van de symbolen R4 en R5, onafhankelijk van elkaar, waterstof of halogeen voorstelt, of de farmaceutisch toepasbare zouten daarvan. 5. 8-Fluor-2-(2-pyrimidyl)pyrazolo[4,3-c]chinoline-3(5H)-on en de 40 therapeutisch toepasbare zouten daarvan. S3 y i.9 o 4 ^ mtm xm f 6« 2-(3-Chinolyl)-pyrazolo[4,3-c]chinoline-3(5H)-on en de therapeutisch toepasbare zouten daarvan. 7. 2-(2-Thiazolyl)-pyrazolo[ 4,3 -c ]chinoline-3(5H)-on en de therapeutisch toepasbare zouten daarvan.

8. Farmaceutische preparaten, die een verbinding volgens de con clusies 2 tot 7, tezamen met een farmaceutisch dragermateriaal bevatten.

9. De in de conclusies 2 tot 7 genoemde verbindingen voor de toepassing bij een werkwijze voor de therapeutische behandeling van het 10 menselijke of dierlijke lichaam.

10. De in de conclusies 2 tot 7 genoemde verbindingen met benzodi-azepinereceptor modulerende eigenschappen.

11. Toepassing van de in de conclusies 2 tot 7 genoemde verbindingen voor de bereiding van farmaceutische preparaten.

12. Werkwijze ter bereiding van de in conclusie 1 genoemde verbin dingen met de formule IA of 1B, de 3-hydroxytautomeren ervan en de zouten van deze verbindingen, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met de formule 2, waarin R2, R3, R4 en R5 de bovengenoemde betekenis hebben en Y klein alkoxy voorstelt, met een 20 verbinding met de formule 3, waarin R^ de bovengenoemde betekenis heeft, en R3* waterstof voorstelt, omzet, of b) een verbinding met de formule 4, waarin R2, R4 en R5 de bovengenoemde betekenis hebben, X een reactieve veretherde of veresterde hydroxylgroep voorstelt en Y klein alkoxy voorstelt, met een verbinding 25 met de formule 3, waarin de bovengenoemde betekenis heeft en R3* waterstof of klein alkyl voorstelt, omzet, of c) een verbinding met de formule 4, waarin X de groep NR3*-NHR^ en Y klein alkoxy of hydroxy voorstellen, of X hydroxy, een reactieve veresterde of veretherde hydroxylgroep voorstelt en Y de groep 30 -NR^NEU^* voorstelt, en waarin Rj_, R2, R31, R4 en R5 de voor de formule 1 aangegeven betekenissen hebben, doet ringsluiten, en desgewenst, een verkregen verbinding in een andere verbinding van de uitvinding omzet en/of indien gewenst een verkregen verbinding in het zout ervan of een verkregen zout in de vrije verbinding of in een ander 35 zout omzet, en/of desgewenst een verkregen mengsel van isomeren in de afzonderlijke isomeren scheidt.

13. De volgens de werkwijze van conclusie 12 te verkrijgen verbindingen. M+H 1+ Λ *" Λ / ri 'j ' y : y, J V i\