JP5345604B2 - ホスホチジルイノシトール(pi)3−キナーゼインヒビターとしての2,4,6−三置換ピリミジン、および癌の処置におけるその使用 - Google Patents
ホスホチジルイノシトール(pi)3−キナーゼインヒビターとしての2,4,6−三置換ピリミジン、および癌の処置におけるその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、一般的に、成長因子、タンパク質セリン/スレオニンキナーゼおよびリン脂質キナーゼの異常な活性によって特徴付けられる疾患(例えば、癌)の処置に関する。他の局面において、本発明は、ホスホチジルイノシトール(PI)3−キナーゼの低分子インヒビター、このようなインヒビターを含有する薬学的処方物、このような薬学的処方物を用いて患者を処置する方法、ならびにこのような薬学的処方物およびインヒビターを調製する方法を提供する。
ホスホチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)は、リン脂質キナーゼおよび(Carpenterら、Mol.Cell.Biol.13:1657−1665(1993)(非特許文献1)に記載されるように)タンパク質セリン/スレオニンキナーゼの両方である。PI3Kは、成長因子によって刺激される酵素であり、Whitmanら、Nature 332:644−646(1988)(非特許文献2)に記載されるように、イノシトール環のD−3’位でホスホチジルイノシトール(PI)をリン酸化することに関与する。Src−様チロシンキナーゼまたはレセプターチロシンキナーゼとのPI3Kの関連はまた、Cantleyら、Cell 64:281−302(1991)(非特許文献3)、EscobedoおよびWilliams,Nature 335:85−87(1988)(非特許文献4)、ならびにFantlら、Cell 69:413−423(1992)(非特許文献5)に記載されるように、PI3Kが、これらのタンパク質キナーゼによって誘導される発癌性反応または有糸分裂誘発反応と関係していると見なす。
本発明は、新規のピリミジンベースの化合物、この化合物を含む薬学的処方物、ホスホチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)を阻害する方法、および癌を処置する方法を提供する。
Yは、以下
(1)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(2)置換または非置換のC2〜C6−アルケニル、
(3)置換または非置換のC2〜C6−アルキニル、
(4)置換または非置換のアリール、
(5)置換または非置換のヘテロシクリル、および
(6)置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され;
Xは、以下
(1)直接的連結、
(2)−N(R1x)−、
(3)−(CH2)m−C(R2x,R3x)−N(R1x)−、
(4)−O−、
(5)−S−、
(6)−SO−、
(7)−SO2−、
(8)−C(R2x,R3x)−、および
(9)
ここで、R1x、R2x、およびR3xは、以下
(a)H、
(b)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(c)置換または非置換のC2〜C6−アルケニル、
(d)置換または非置換のC2〜C6−アルキニル、
(e)置換または非置換のアリール、
(f)置換または非置換のヘテロシクリル、
(g)置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され、そして
mは、0、1、2、3、または4であり;
R1は、以下
(1)H、
(2)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)−COOH、
(4)ハロ、
(5)−OR1t、および
(6)−NHR1t、
からなる群より選択され、
ここで、R1tは、HまたはC1〜C6−アルキルであり;
R2は、以下
(1)置換または非置換のアリール、
(2)置換または非置換のヘテロアリール、および
(3)置換または非置換のヘテロシクリル、
からなる群より選択され;そして
Wは、以下
(1)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(2)−N(R1w,R2w)、および
(3)
ここで、R1wおよびR2wは、以下
(a)H、
(b)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(c)置換または非置換のアリール、
(d)置換または非置換のヘテロシクリル、および
(e)置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され、ここで、R1wおよびR2wは、両方ともHであることはなく;
Zは、以下
(a)−O−、
(b)−NRz−、
(c)−S−、
(d)−SO−、
(e)−SO2−、および
(f)−CH2−、
からなる群より選択され、
ここで、Rzは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル基であり;そして
R4wは、以下
(a)H、
(b)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(c)−COOR5w、
(d)−CONH2、
(e)−OR5w、および
(f)−NHR5w、
からなる群より選択され、
ここで、R5wは、HまたはC1〜C6−アルキルであり;そして
rは、0、1、または2であり;
但し、XがOである場合、Yは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり;
但し、Wがモルホリノ、チオモルホリノ、1−オキシド−チオモルホリノ、1,1−ジオキシドモルホリノ、ピペラジノ、またはN置換ピペラジノであり、R2がモルホリノ、チオモルホリノ、1−オキシド−チオモルホリノ、1,1−ジオキシド−チオモルホリノ、ピペラジノ、またはN’−[アセチル(1〜3個の炭素原子のアルカノイル)]ピペラジノであり、そしてXがNHである場合、Yは、水素でも、1〜3個の炭素原子のアルキルでも、シクロヘキシルでも、フェニルでも、クロロ−フェニルでも、カルボキシ−フェニルでも、カルボメトキシ−フェニルでも、ピリジルでもなく;
但し、Wがモルホリノ、チオモルホリノ、1−オキシド−チオモルホリノ、1,1−ジオキシドモルホリノ、ピペラジノ、またはN置換ピペラジノであり、R2がモルホリノ、チオモルホリノ、1−オキシド−チオモルホリノ、1,1−ジオキシド−チオモルホリノ、ピペラジノ、またはN’−[アセチル(1〜3個の炭素原子のアルカノイル)]ピペラジノであり、そしてXが直接的連結である場合、Yは、フェニルでも、置換または非置換のC1〜C6アルキルでも、1−オキシドチオモルホリノでもなく;そして
但し、R2が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、スルホンアミド、またはアルキルスルホニルアミノから選択される1〜5個の置換基で独立して置換されたフェニルであり、R1は、水素、ハロアルキル、アルキル、またはハロであり、そしてXがNR1xである場合、Yは、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルである。
Yは、以下
(1)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(2)置換または非置換のアリール、
(3)置換または非置換のヘテロシクリル、および
(4)置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され;
Xは、以下
(1)直接的連結、
(2)−N(R1x)−、
(3)−(CH2)m−C(R2x,R3x)−N(R1x)−、および
(4)
Yは、以下
(1)置換または非置換のヘテロシクリル、および
(2)置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され;
Xは、以下
(1)直接的連結、
(2)−N(R1x)−、
(3)−(CH2)m−C(R2x,R3x)−N(R1x)−、および
(4)
Yは、置換または非置換のアリールであり;
Xは、以下
(1)直接的連結、
(2)−N(R1x)−、
(3)−(CH2)m−C(R2x,R3x)−N(R1x)−、および
(4)
Yは、置換または非置換のアルキルであり;
Xは、以下
(1)直接的連結、
(2)−N(R1x)−、
(3)−(CH2)m−C(R2x,R3x)−N(R1x)−、および
(4)
Yは、以下
(1)置換または非置換のヘテロシクリル、
(2)置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され、
Xは、以下
(1)直接的連結、
(2)−N(R1x)−、
(3)−(CH2)m−C(R2x,R3x)−N(R1x)−、および
(4)
Yは、置換または非置換のアリールであり;
Xは、以下
(1)直接的連結、
(2)−N(R1x)−、
(3)−(CH2)m−C(R2x,R3x)−N(R1x)−、および
(4)
Yは、置換または非置換のアルキルであり;
Xは、以下
(1)直接的連結、
(2)−N(R1x)−、
(3)−(CH2)m−C(R2x,R3x)−N(R1x)−、および
(4)
(1)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(2)置換または非置換のアリール、
(3)置換または非置換のヘテロシクリル、および
(4)置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され;そして
Xは、以下
(1)直接的連結、
(2)−N(R1x)−、
(3)−(CH2)m−C(R2x,R3x)−N(R1x)−、
(4)
ここで、YおよびXは、一緒になって、以下
ここで、YおよびXは、一緒になって、以下
ここで、YおよびXは、一緒になって、以下
ここで、R3、R4、R5、R6は、以下
(1)H、
(2)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)−COORt1、
(4)−COONH2、
(5)−OR1t、および
(6)−NHR1t、
からなる群より選択される。
ここで、R3、R4、R5、R6は、以下
(1)H、
(2)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)−COOR1t、
(4)−COONH2、
(5)−OR1t、および
(6)−NHR1t、
からなる群より選択される。
ここで、R3、R4、R5、R6は、以下
(1)H、
(2)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)−COOR1t、
(4)−COONH2、
(5)−OR1t、および
(6)−NHR1t、
からなる群より選択され;そして
R2aおよびR2bは、以下
(1)H、
(2)置換または非置換のアルキル、
(3)ハロ、
(4)−(CH2)q−N(R2c,R2d)、
(5)−(CH2)q−N(R2c,R2d)COR2e、
(6)−(CH2)qOR2e、
(7)−(CH2)qOCOR2e、
(8)−(CH2)qOCOOR2e、
(9)−(CH2)q−COOR2e、
(10)−(CH2)q−CONR2c、
(11)−CN、
(12)−NO2、
(13)−SO2NH2、
(14)−NHSO2CH3、および
(15)−SO2R2f、
からなる群より選択され、
ここで、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、以下
(a)H、
(b)置換または非置換のアルキル、および
(c)置換または非置換のフェニル、
からなる群より選択され;そして
qは、0、1、2、3、または4である。
(1)H、
(2)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)−COOR1t、
(4)−COONH2、
(5)−OR1t、および
(6)−NHR1t、
からなる群より選択される。
(1)H、
(2)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)−COOR1t、
(4)−CONH2、
(5)−OR1t、および
(6)−NHR1t、
からなる群より選択される。
(1)H、
(2)置換または非置換のアルキル、
(3)ハロ、
(4)−(CH2)q−N(R2c,R2d)、
(5)−(CH2)q−N(R2c,R2d)COR2e、
(6)−(CH2)qOR2e、
(7)−(CH2)qOCOR2e、
(8)−(CH2)qOCOOR2e、
(9)−(CH2)q−COOR2e、
(10)−(CH2)q−CONR2c、
(11)−CN、
(12)−NO2、
(13)−SO2NH2、
(14)−NHSO2CH3、および
(15)−SO2R2f、
からなる群より選択され、
ここで、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、以下
(a)H、
(b)置換または非置換のアルキル、および
(c)置換または非置換のフェニル、
からなる群より選択され;そして
ここで、R7は、以下
(1)H、
(2)置換または非置換のC1〜C6−アルキル、
(3)−COOR1t、
(4)−COONH2、
(5)−OR1t、および
(6)−NHR1t、
からなる群より選択される。
(1)H、
(2)置換または非置換のアルキル、
(3)−CONHR2h、
(4)−CON(R2h)−(CH2)2−3−N(R2h,R2i)、
(5)−COR2j、
(6)−CO2R2j、
(7)−COC1〜C6−アルキル−CO2H、
(8)−CH2−OC(=O)R2i、
(9)−CH2−OC(=O)NHCHR2iCO2R2j、
(10)−P(=O)(OR2k,OR2p)、
(11)
以下
(a)H、
(b)置換または非置換のアルキル、および
(c)置換または非置換のアリール、
からなる群より選択される。
(1)H、
(2)置換または非置換のアルキル、
(3)−CONHR2h、
(4)−CON(R2h)−(CH2)2−3−N(R2h,R2i)、
(5)−COR2j、
(6)−CO2R2j、
(7)−COC1〜C6−アルキル−CO2H、
(8)−CH2−OC(=O)R2i、
(9)−CH2−OC(=O)NHCHR2iCO2R2j、
(10)−P(=O)(OR2k,OR2p)、
(11)
以下
(a)H、
(b)置換または非置換のアルキル、および
(c)置換または非置換のアリール、
からなる群より選択される。
ここでZは、−CH2−、−NH−、−O−、−S−および−NR6−からなる群より選択され、ここでR6は、アルキル基または置換アルキル基であり;
R3は、存在しないか、またはアルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、カルボニルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群より選択され;そして
mおよびnは、0〜2の整数であり;
Xは、共有結合であるか、または−CH2−、−CHF−、−CF2−、−NH−、−O−、−S−、および−NR5−からなる群より選択され、ここでR5は、アルキルまたは置換アルキル基であり;
Yは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、カルボン酸、およびアルキルからなる群より選択され;そして
R2は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
それらの互変異性体;
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグが提供され:
ここで、Xは、−NH−、−O−、および−S−からなる群より選択され;
Yは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、またはカルボン酸基であり;
R2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
その互変異性体;
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグが提供される:
ここで、Xは、−NH−、−O−、および−S−からなる群より選択され;
Yは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R1は、水素、ハロゲンまたはカルボン酸であり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され;そして
qは、1〜5の整数である。
XがOである場合、Yは、置換アリールもしくは非置換アリール、置換ヘテロシクリルもしくは非置換ヘテロシクリル、または置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリールであり;
Wが、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキシド−チオモルホリノ、1,1−ジオキシドモルホリノ、ピペラジノ、またはN−置換ピペラジノである場合、R2は、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキシド−チオモルホリノ、1,1−ジオキシド−チオモルホリノ、ピペラジノ、またはN’−[アセチル(1〜3個の炭素原子のアルカノイル)]ピペラジノであって、かつXは、NHであり、そしてYは、水素、1〜3個の炭素原子のアルキル、シクロヘキシル、フェニル、クロロ−フェニル、カルボキシ−フェニル、カルボメトキシ−フェニル、またはピリジルではなく;
Wが、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキシド−チオモルホリノ、1,1−ジオキシドモルホリノ、ピペラジノ、またはN−置換ピペラジノである場合、R2は、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキシド−チオモルホリノ、1,1−ジオキシド−チオモルホリノ、ピペラジノ、またはN’−[アセチル(1〜3個の炭素原子のアルカノイル)]ピペラジノであって、かつXは、直接的結合であり、そしてYは、置換C1〜C6−アルキルもしくは非置換C1〜C6−アルキル、または1−オキシドチオモルホリノではなく;そして
R2が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、スルホンアミド、またはアルキルスルホニルアミノより選択される1〜5個の置換基で独立に置換されたフェニルである場合、R1は、水素、ハロアルキル、アルキル、またはハロであって、かつXは、NR1Xであり、そしてYは、置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリール、または置換ヘテロシクリルもしくは非置換ヘテロシクリルである。
本発明は、セリン/スレオニンキナーゼ、リン脂質キナーゼのインヒビターとして作用し、より特別には、ホスホチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)機能のインヒビターとして作用する、新規の化合物を提供する。本明細書で提供されるこの化合物は、特に、特定の実施形態において、細胞の増殖を減少させるためならびに癌の処置における組成物および方法を提供するため、PI3Kのインヒビターを必要とする患者を処置するのに有用である薬学的処方物へと処方され得る。
ここでZは、−CH2−、−NH−、−O−、−S−および−NR6−からなる群より選択され、ここでR6は、アルキル基または置換アルキル基であり;
R3は、存在しないか、またはアルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、カルボニルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群より選択され;そして
mおよびnは、0〜2の整数であり;
Xは、共有結合であるか、または−CH2−、−CHF−、−CF2−、−NH−、−O−、−S−、および−NR5−からなる群より選択され、ここでR5は、アルキル基または置換アルキル基であり;
Yは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、カルボン酸、およびアルキルからなる群より選択され;そして
R2は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール;からなる群より選択される。
Xは、−NH−、−O−、および−S−からなる群より選択され;
Yは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、またはカルボン酸基であり;
R2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
Xは、−NH−、−O−、および−S−からなる群より選択され;
Yは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、またはカルボン酸であり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群より独立して選択され;
qは、1〜5の整数である。
(1)置換または非置換のC1〜C6アルキル、
(2)置換または非置換のC2〜C6アルケニル、
(3)置換または非置換のC2〜C6アルキニル、
(4)置換または非置換のアリール、
(5)置換または非置換のヘテロシクリル、および
(6)置換または非置換のヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは、
(1)直接結合、
(2)−N(R1x)−、
(3)−(CH2)m−C(R2x,R3x)−N(R1x)−、
(4)−O−、
(5)−S−、
(6)−SO−、
(7)−SO2−、
(8)−C(R2x,R3x)−、および
(9)
(a)H、
(b)置換または非置換のC1〜C6アルキル、
(c)置換または非置換のC2〜C6アルケニル、
(d)置換または非置換のC2〜C6アルキニル、
(e)置換または非置換のアリール、
(f)置換または非置換のヘテロアリール、および
(g)置換または非置換のヘテロシクリル、
からなる群より選択され;
mは、0、1、2、3、または4であり;
R1は、
(1)H、
(2)置換または非置換のC1〜C6アルキル、
(3)−COOH、
(4)ハロ、
(5)−OR1t、および
(6)−NHR1t、
からなる群より選択され、R1tは、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2は、
(1)置換または非置換のアリール、
(2)置換または非置換のヘテロシクリル、および
(3)置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され;
Wは、
(1)置換または非置換のC1〜C6アルキル、
(2)−N(R1w,R2w)および
(3)
R1wおよびR2wは、
(a)H、
(b)置換または非置換のC1〜C6アルキル、
(c)置換または非置換のアリール、
(d)置換または非置換のヘテロシクリル、および
(e)置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され、
R1wおよびR2wは、両方ともがHではなく;
Zは、
(a)−O−、
(b)−NRz−、
(c)−S−、
(d)−SO−、
(e)−SO2−、および
(f)−CH2−、
からなる群より選択され、
Rzは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル基であり;そして
R4wは、
(a)H、
(b)置換または非置換のC1〜C6アルキル、
(c)−COOR5w、
(d)−CONH2、
(e)−OR5w、および
(f)−NHR5w、
からなる群より選択され、
R5wは、HまたはC1〜C6アルキルであり;そして
rは、0、1、または2である。
本発明の薬学的組成物は、1種以上の薬学的に受容可能なキャリアとともに処方された、治療上有効な量の本明細書中に記載されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター化合物を含む。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、任意の型の、非毒性の、不活性な、固体、半固体、もしくは液体の、充填剤、希釈剤、カプセル化物質もしくは処方助剤を意味する。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質のいくつかの例は、糖(例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース);デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン);セルロースおよびその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース);粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;滑石;賦形剤(例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス);油(例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油);グリコール(例えば、プロピレングリコール);エステル(例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル);寒天;緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム);アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張性生理食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;およびリン酸緩衝化溶液である。非毒性の適合性潤滑剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム);ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および香料、保存剤および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従って、本組成物中に存在し得る。本発明の薬学的組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与(粉末、軟膏、または液滴として)、口腔粘膜内投与され得るか、あるいは口腔スプレーもしくは経鼻スプレー、または液体エアロゾルもしくは吸入用乾燥粉末処方物として投与され得る。
本発明の化合物は、一般に、例えば、以下の代表的な方法(例えば、以下の方法1および2)および反応スキームに従って、当業者に周知の手順を用いて調製され得る。
(樹脂結合2−(ピラゾロ)トリヒドロピリミジン−4−オン(3)(工程1))
(3−[6−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)−2−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル]フェノールの合成)
(6−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−2−ピラゾリル−3,5,6−トリヒドロピリミジン−5−カルボン酸)
Wang樹脂(1.0g,0.55mmol,1当量)を、トルエン(10mL)中に懸濁し、そして、DIEA(0.377mL,2.2mmol,4.0当量)を添加し、その後、塩化メチルマロニル(0.236mL,2.2mmol,4.0当量)を添加した。この混合物を室温にて一晩振盪した。この樹脂を濾過し、CH2Cl2、MeOH、水、DMF、CH2Cl2で洗浄し、次いで、乾燥させて、樹脂結合マロン酸メチル(1)を得た。樹脂1(300mg,0.165mmol,1.0当量)をピペリジン(16.3μL,0.165mmol,1.0当量)の溶液に懸濁させ、そして、酢酸(9.4μL,0.165mmol,1.0当量)および3−ヒドロキシベンズアルデヒド(201mg,1.65mmol,10.0当量)を添加した。この混合物を、室温にて一晩振盪した。この樹脂を濾過し、DMFおよびCH2Cl2で洗浄し、乾燥させ、NMP中に懸濁させ、そして、1−H−ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩(121mg,0.825mmol,5.0当量)を添加し、その後、NaHCO3(35mg,0.412mmol,2.5当量)を添加した。この反応混合物を50℃にて一晩振盪し、次いで、この樹脂を濾過し、DMF、水、MeOH、CH2Cl2で洗浄し、そして乾燥させた。分析用サンプルを得るために、20mgの樹脂を、95% TFA/H2Oを用いて室温にて1.5時間処理した。濾過し、そして減圧下でエバポレートして、6−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−2−ピラゾリル−3,5,6−トリヒドロピリミジン−5−カルボン酸を得た。HPLC(緩衝液A:0.1% TFA/H2O;緩衝液B:0.1%
TFA/CH3CN;カラム:C18,4.6×250mm;流速:1mL/分;勾配:36分で2.1%,5%〜80%のB):Rt=14.70。
LC/MS(イオンスプレー,50eV,m/z):275(M+H2O+H+)。
樹脂結合6−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−2−ピラゾリル−3,5,6−トリヒドロピリミジン−5−カルボン酸(200mg,0.11mmol,1当量)を、トルエン(2.5mL,253mmol,2.3当量)中のDDQの0.1M溶液中に懸濁させ、そして、この反応混合物を50℃にて一晩振盪した。この樹脂を濾過し、DMF、20% AcOH水溶液、水、MeOH、CH2Cl2で洗浄し、そして乾燥させた。分析用サンプルを得るために、20mgの樹脂を、95% TFA/H2Oを用いて、室温にて1.5時間処理した。濾過し、そして、減圧下でエバポレートして、4−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ピラゾリルピリミジン−5−カルボン酸を得た。HPLC(緩衝液A:0.1% TFA/H2O;緩衝液B:0.1% TFA/CH3CN;カラム:C18,4.6×250mm;流速:1mL/分;勾配:36分で2.1%,5%〜80%のB):Rt=15.78。
LC−MS(イオンスプレー,50eV,m/z):299(M+H+)。
NMP中の4−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ピラゾリルピリミジン−5−カルボン酸結合樹脂(150mg、0.082mmol、1当量)、5−アミノインダゾール(110mg、0.82mmol、10当量)、およびPyBop(85mg、0.164mmol、2当量)の混合物を、室温で一晩振盪した。その樹脂を濾過し、DMF、MeOHおよびCH2Cl2で洗浄し、乾燥した。分析サンプルを得るために、樹脂のうち20mgを95% TFA/H2Oで1.5時間、室温で処理した。減圧下での濾過およびエバポレーションにより、6−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)−2−ピラゾリルピリミジン−5−カルボン酸を得た。
HPLC(緩衝液A:0.1% TFA/H2O;緩衝液B:0.1% TFA/CH3CN;カラム:C18、4.6×250mm;流速:1mL/分;勾配:2.1%、36分で5%〜80%のB):Rt=20.72。
LC−MS(イオンスプレー、50eV、m/z):414(M+H+)。
6−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)−2−ピラゾリルピリミジン−5−カルボン酸結合樹脂(100mg、0.055mmol、1当量)をNMP中に懸濁させ、そしてモルホリン(144μL、144mg、1.65mmol、30当量)を加え、その後、酢酸(31μL、33mg、0.55mmol、10当量)を加えた。その反応混合物を、90℃で一晩振盪した。その樹脂を濾過し、そしてDMF、水、MeOH、CH2Cl2で洗浄し、次いで、乾燥した。その樹脂を、95% TFA/H2Oで1.5時間、室温で処理した。減圧下での濾過およびエバポレーションにより、6−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)−2−モルホリン−4−イルピリミジン−5−カルボン酸を得た。
HPLC(緩衝液A:0.1% TFA/H2O;緩衝液B:0.1% TFA/CH3CN;カラム:C18、4.6×250mm;流速:1mL/分;勾配:2.1%、36分で5%〜80%のB):Rt=16.97。
LC−MS(イオンスプレー、50eV、m/z):433(M+H+)。
6−(3−ヒドロキシフェニル)−4−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)−2−モルホリン−4−イルピリミジン−5−カルボン酸を、アセトニトリルと水との混合物(1:1、2mL)に溶解させ、その溶液を、60℃で一晩加熱した。その溶液を、室温まで冷却し、次いで、凍結乾燥した。逆相液体クロマトグラフィー(緩衝液A:0.1%
TFA/H2O;緩衝液B:0.1% TFA/CH3CN、カラム:C18、5μ、10×50mm、勾配:9分で5%のB〜95%のB)による精製後、3−[6−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)−2−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル]フェノールのビスTFA塩を、淡黄色固体として得た。
1H−NMR(HCl塩、60% CD3CN/D2O、300MHz):8.09(s、1H)、8.03(bs、1H)、7.61(1H、d、J=8.7)、7.55(bm、1H)、7.38(app.t、1H、J=7.8)、7.17(bd、1H、J=7.8)、7.10(bs、1H)、7.06(d、1H、J=8.7)、6.42(bs、1H)、3.75(app.s、8H)。
HPLC(緩衝液A:0.1% TFA/H2O;緩衝液B:0.1% TFA/CH3CN;カラム:C18、4.6×250mm;流速:1mL/分;勾配:2.1%、36分で5%〜80%のB):Rt=18.17。
LC−MS(イオンスプレー、50eV、m/z):389(M+H+)。
(3−[2−モルホリン−4−イル−6−(3−ピリジルアミノ)ピリミジン−4−イル]フェノールの液相合成)
HPLC(緩衝液A:H2O中の0.1% TFA;緩衝液B:CH3CN中の0.1% TFA;カラム:Waters、C18、4.6×250mm;勾配:4.2%、18分で5%〜80%のB)Rt=4.47。
LC−MS(イオンスプレー、50eV、m/z):350(M+H+)。
1H−NMR(DMSO+D2O、300MHz):9.22(1H、bs)、8.37(2H、app d、J=5.7)、7.79(1H、dd、J=7.2、5.4)、7.43(2H、m)、7.30(1H、app t、J=7.5)、6.89(1H、dd、J=7.0、2.1)、6.59(1H、s)、3.6−3.8(8H、m)。
(4−置換ピリミジニル化合物)
ピリミジニル核の4位における修飾は、以下のスキーム1に示されるように4−エステル部分から開始して達成され得る。エステル1は、アルコール2に還元され得、次いで、対応するアルデヒド3に再酸化され得る。そのアルデヒドは、一級アミンまたは二級アミンとの還元的アミノ化のための基質として使用されて、4−アルキル(またはジアルキル)アミノメチル置換ピリミジン4が得られ得る(以下に与えられる例示的手順)。代替的経路として、アルコール2は、望ましい脱離基(例えば、メシレート、トシレート(5)トリフレートなど)に変換され得、適切な求核試薬(例えば、一級アミンもしくは二級アミン、アルコール、チオール)と反応され得る。さらなる代替的経路として、エステルは、カルボン酸に加水分解され得、そのカルボン酸は、種々の一級アミンおよび二級アミンと容易にカップリングされて、4−アミド6を得る。そのアミドの還元により、所望の4−アルキル(またはジアルキル)アミノメチル置換ピリミジン4を得る(スキーム1を参照のこと)。化合物1およびそのアナログは、このクラスの化合物の固相合成で使用される手順と本質的に同一の手順を用いて、適切なアルデヒドとエチルアセトアセテートとのKnoevenagel縮合、その後、DDQを用いるジヒドロピリミジン核の酸化によって得られ得る(他の公知の試薬(例えば、CAN)もまた、芳香族化工程で使用され得る)。
[6−(3−メトキシフェニル)−2−モルホリン−4−イル−4−(3−ピリジルアミノ)ピリミジン−5−イル]ホルムアルデヒド(3)
エステル1をTHF中に懸濁し、DIBALH(THF中の1.6N溶液、3当量)をシリンジを介して滴下する。その反応混合物を、50℃で一晩攪拌し、次いで、室温に冷却し、水でクエンチする。生成物2は沈澱し、それを濾過し、乾燥させ、以下の工程においてそのまま使用する。アルコール2をDMA中に溶解し、MnO2(xs)を添加する。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その固体を濾過する。得られた透明な溶液を、減圧下で溶媒を蒸留して濃縮し、水を添加する。このようにして得られた沈殿物を濾過し、より多くの水で粉砕し、乾燥させ、アルデヒド3を得る。このアルデヒド3を、さらに精製しない。
アルデヒド3(1当量)と、所望のアミン(2.5〜3当量)とMeOH中のNaCNBH3との混合物を、一晩還流する。その反応混合物を室温に冷却し、2N Na2CO3水溶液を添加する。その混合物を1時間攪拌し、クロロホルムで数回抽出する。その有機抽出物を収集し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒をエバポレートし、分取用逆相HPLCによりその残渣を精製して、所望の化合物4を得る。
適切に置換したベンゾイルアセテートとの環化反応において多様なアミジンを使用することにより、2位に炭素−炭素結合を有するピリミジンを得ることができる。いくつかの例を、以下のスキーム2および3に示す。その望ましいアミジンは、市販されているか、または当業者に公知の手順を介して利用可能な前駆物質から得られ得るかのいずれかである。
オーブンで乾燥させ、N2下で維持した丸底フラスコ中で、Cs2CO3(1.5当量)を乾燥DMF中に懸濁する。3−モルホリン−4−イル−3−オキソプロパンアミジンヒドロクロリド(1.2当量)を添加し、続いて、エチルエチル3−(3−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノエート7(1当量)を添加する。その反応混合物を115℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却する。そのDMFを減圧下で蒸留し、その残渣を水中に溶解し、5% HCl溶液で中和する。その水相を次いで、CH2Cl2(×5)で抽出する。その有機抽出物を収集し、乾燥させる(Na2SO4)。減圧下でその溶媒をエバポレートした後、所望の6−(3−メトキシフェニル)−2−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−3−ヒドロピリミジン−4−オン 8を得る。
6−(3−メトキシフェニル)−2−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−3−ヒドロピリミジン−4−オン 8(1当量)を、オーブンで乾燥させ、N2下で維持した丸底フラスコにおいて、CH2Cl2中に溶解する。トリエチルアミンを添加し(1.4当量)、続いてN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.2当量)およびDMAP(10mol%)を添加する。その反応混合物を、室温で一晩攪拌する。その溶媒を減圧下でエバポレートし、その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:5)により精製し、所望の6−(3−メトキシフェニル)−2−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ピリミジン−4−イル(トリフルオロメチル)スルホネート 9を得る。
オーブンで乾燥させ、N2雰囲気下で維持した丸底フラスコに、Cs2CO3(1.4当量)、Pd(OAc)2(5mol%)およびS−(−)−BINAP(7.5mol%)を充填する。そのフラスコを、N2で約5〜10分間パージし、化合物9(1当量)の乾燥THF溶液を、シリンジで添加し、続いて、3−アミノピリジン(2当量)を一度に添加する。そのフラスコに還流凝縮器を備え付け、N2で5分間再びパージし、その反応混合物を一晩還流する。その反応混合物を室温に冷却し、その溶媒を減圧下でエバポレートする。その残渣を水で洗浄し(×2)、メタノールで粉砕して、所望の2−[6−(3−メトキシフェニル)−4−(3−ピリジルアミノ)ピリミジン−2−イル]−1−モルホリン−4−イルエタン−1−オン 10を得る。
乾燥丸底フラスコにLiAlH4(4当量)を充填し、乾燥THFを添加する。その懸濁液を0℃に冷却し、化合物10のTHF溶液を滴下する。その反応混合物を4時間室温で攪拌し、次いで0℃に冷却し、水、続いて10% NaOH、その後再び水でクエンチする。その混合物を一晩攪拌し、その固体を濾過する。その水相をCH2Cl2で抽出し、その有機抽出物を収集し、乾燥させる(Na2SO4)。その溶媒を減圧下でエバポレートした後、分取用逆相HPLCにより精製して、[6−(3−メトキシフェニル)−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジルアミン 11を得る。
[2−エチル−6−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジルアミン14(上記の手順に類似の手順で合成した)(1当量)を、酢酸中に溶解し、次いで酢酸ナトリウム(2当量)を添加する。この混合物に、臭素(1当量)の酢酸溶液を滴下する。その反応系を室温で3時間攪拌する。その反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加し、その溶液を飽和Na2CO3水溶液で塩基性(pH約10〜11)にする。粉砕したその生成物15を濾過し、乾燥させ、以下の工程でそのまま使用する。
化合物15(1当量)を、3mlのジメチルアセトアミド中に溶解し、モルホリン(5当量)を添加する。その反応混合物を60℃で4時間攪拌し、次いで、室温に冷却する。水をその混合物に添加し、その粉砕されたものを濾過し、水で洗浄し、分取用逆相HPLCにより精製し、[6−(3−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−イルエチル)ピリミジン−4−イル]−3−ピリジルアミン 16を得る。
4位での置換は、実施例163に記載されるように、アミノ基に限定されない。4位はまた、酸素リンカーまたは炭素リンカーを有し得る。エーテルおよび4−アリール、アルキルもしくは4−置換アルキルピリミジンを、当業者に公知であり、以下のスキーム4および5により例示されるように、標準的な手順(すなわち、SNAr、Mitsunobu、Suzuki、Stille、HeckおよびSonogashiraのカップリング)を介して入手し得る。
NaH(鉱油中60%、約1.2当量)を、乾燥NMP中に懸濁し、その所望のアルコール(1当量)を添加する。その反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、トリフレート17を一度に添加し、その混合物を100℃で2時間加熱する。その反応系を室温に冷却し、水でクエンチし、60℃に加熱する。その水をCH2Cl2で抽出し、その有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートし、分取用逆相HPLCにより精製し、化合物18を得る。
その所望のヒドロキシ置換芳香族化合物もしくはヒドロキシ置換ヘテロ芳香族化合物(1当量)およびトリフレート17(1当量)を、DMF中で溶解し、固体K2CO3(2当量)を一度に添加する。その反応混合物を115℃で一晩攪拌する。その反応混合物を室温に冷却し、DMFの大部分を蒸留して除去し、水をその残渣に添加して、沈殿物を得る。その固体を濾過し、乾燥させ、分取用逆相HPLCによって精製し、化合物19を得る。エステル19を、EtOHと30% NaOH(1:1)との混合液中に溶解し、その溶液を60℃で一晩加熱する。その溶液を室温に冷却し、濃縮する。分取用逆相HPLCにより精製して、化合物20を得る。
丸底フラスコに、2N Na2CO3溶液(4当量)およびTHFを充填し、その混合物を、分散チューブを介してN2とともに散布する。トリフレート21(1当量)および所望のボロン酸もしくはボロネート(1.2当量)をその後添加し、続いて、Pd(dppf)2Cl2(2.5mol%)を添加する。その反応混合物を一晩還流し、室温に冷却し、EtoAcで希釈する。その2相を分離させ、その有機相を、2N Na2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。減圧下でその溶媒をエバポレートし、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物22を得る。
丸底フラスコにTHFを充填し、その溶媒を、分散チューブを使用して、窒素と共に10分間散布する。そのアルキン(1当量)、ピロリジン(2当量)およびトリフレート21(1当量)を添加し、同時に窒素をその溶液に通気する。Pd[P(Ph)3]4(2.5mol%)を最後に添加し、その散布を停止する。そのフラスコに還流凝集器を備え付け、その反応混合物を一晩窒素下で還流し、次いで、室温に冷却する。そのTHFをエバポレートし、その残渣を水およびエーテルで粉砕し、分取用逆相HPLCにより精製して、生成物23を得る。
乾燥した丸底フラスコにトリフレート21(1当量)およびシアン化亜鉛(2当量)を充填し、DMFを添加する。窒素をその溶液に5分間通気させ、Pd[P(Ph)3]4を一度に添加する。その反応混合物を90℃で一晩攪拌する。室温に冷却した後、飽和NaHCO3を添加し、その混合物をEtOAcで抽出する。その有機抽出物を収集し、乾燥させる(Na2SO4)。減圧下で溶媒をエバポレートし、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン中の10% メタノール)により精製して、所望の生成物24を得る。
化合物24を、EtOHと30% NaOH水溶液の1:1混合物中に溶解する。その溶液を100℃に2時間加熱する。その混合物を室温に冷却し、濃縮し、1N HClで中和する。このようにして形成された沈殿物を水で2回洗浄し、乾燥させ、所望の生成物25を得る。
カルボン酸29(1当量)をDMF中に懸濁する。Et3N(2当量)および所望のアミン(1.3当量)を添加し、続いてEDC(1.2当量)およびHOAT(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で2日間攪拌する。水を添加し、そして混合物をEtOAcで抽出する。残渣を、分取HPLCによって精製して、所望の生成物30を得る。
(6−置換ピリミジニル化合物)
6位の基は、芳香族1,2−ジアルデヒド、1,3−ジアルデヒドおよび1,4−ジアルデヒドが、Knoevenagel縮合工程における基質として用いられる場合、スキーム6によって例示されるように、高度中間体の形成後に、合成改変に供され得る。次いで、ホルミル基は、直接的に還元されて、ヒドロキシメチルとなり得るか、または還元的アミノ化のためのハンドルとして用いられ得る。
ベンゼン1,3ジカルバルデヒド(1当量)を、トルエン中に溶解し、そしてジエチルマロネート(1当量)を添加し、続いてピペリジン(0.1当量)およびAcOH(0.1当量)を添加する。フラスコは、Dean Starkトラップを備え、そして反応混合物を一晩還流する。反応混合物を室温まで冷却し、水、2%HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥する。溶媒を減圧下でエバポレートして、生成物32をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって単離する。
トルエン中の、先の反応からの生成物32の溶液を濾過し、丸底フラスコに移し、そしてエチレングリコール(2.4当量)を添加し、続いてp−トルエンスルホン酸(0.5当量)を添加する。この反応混合物をDean−Starkトラップを用いて一晩還流し、次いで室温まで冷却し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そして乾燥(Na2SO4)した。生成物33を、さらに精製せずに、そのまま次の工程において用いる。
乾燥した丸底フラスコに、乾燥EtOHを充填し、そしてNa(3当量)を添加する。反応混合物を、Naが完全に溶解するまで攪拌し、次いでモルホリノカルボキサミジン塩酸塩(1.2当量)を添加し、続いて化合物33(1当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして水を残渣に添加する。このようにして得られた固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、粗製物34を得て、この粗製物34を、さらなる精製を行わずに次の工程において用いる。
基質34(1当量)をCH3CN中に溶解する。DDQ(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒をエバポレートし、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中10% MeOH)によって精製して、所望のエステル35を得て、このエステル35は、化合物20について以前に記載した条件と同様の条件下で加水分解および脱カルボン酸化を受けて、36が得られる。
表題化合物を、上記の化合物9について用いた手順同じ手順に従って調製する。
オーブンで乾燥してN2雰囲気下で保った丸底フラスコにCs2CO3(1.4当量)、Pd(OAc)2(5mol%)、およびS−(−)−BINAP(7.5mol%)を充填する。このフラスコをN2で約5〜10分間パージし、そして乾燥THF中の化合物37(1当量)の溶液をシリンジによって添加し、続いて3−アミノピリジン(2当量)を少しずつ添加する。このフラスコに還流凝縮器を備え、N2で5分間、再度パージし、そして反応混合物を一晩還流する。反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下でエバポレートする。残渣を水(×2)で洗浄し、そしてメタノールで粉砕して、化合物38を得る。
化合物38を、湿ったアセトン中に懸濁し、そしてp−トルエンスルホン酸(0.2当量)を添加した。反応混合物を一晩還流し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル、水、およびMeOHで粉砕して、所望のアルデヒド39を得た。
アルデヒド39をTHF中に懸濁し、そしてDIBALH(THF中の1.6N溶液、3当量)をシリンジで滴下する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水でクエンチする。水相をEtOAcで繰り返し抽出する。有機抽出物を収集し、そして乾燥する(Na2SO4)。減圧下での溶媒のエバポレーションおよび逆相分取HPLCによる精製によって、化合物40を得る。
(PI3Kアッセイ手順)
(方法1:均質液相アッセイ)
試験されるべき化合物をDMSO中に溶解し、そして1ウェルあたり1.25μLにおいて384ウェルフラッシュプレートに直接分配する。反応を開始するために、20μLの6nM PI3キナーゼを各ウェルに添加し、続いて痕跡量の放射標識ATPおよび900nM 1−α−ホスファチジルイノシトール(PI)を含む20μLの400nM ATPを添加する。これらのプレートを短時間遠心分離して、あらゆる空気ギャップを除去する。反応を15分間行い、次いで、20μLの100mM EDTAの添加によって停止させる。停止した反応物をRTで一晩インキュベートして、脂質基質を、疎水性相互作用によりフラッシュプレートの表面に結合させる。次いで、このウェル中の液体を洗浄し、そして標識基質をシンチレーション計数で検出する。
この方法は、脂質基質(1−α−ホスファチジルイノシトール)が、コーティング緩衝液中に最初に溶解されて、室温で一晩、フラッシュプレート上でインキュベートされて、脂質基質が疎水性相互作用によってフラッシュプレートの表面に結合されること以外は、方法1と類似する。次いで、未結合の基質が洗浄除去される。アッセイの当日に、20μLの6nM PI3キナーゼが各ウェルに添加され、続いて痕跡量の放射標識ATPを含む20μLの400nM ATPが添加される。化合物を酵素およびATPと一緒に、脂質でコーティングされたプレートに添加する。これらのプレートを短時間遠心分離して、空気のギャップを除去する。反応を2〜3時間行う。反応を、20μLの100mM EDTAの添加、または迅速なプレート洗浄によって停止する。リン酸化脂質基質を、シンチレーション計数によって検出する。
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