TWI339204B - Small molecule pi 3-kinase inhibitors and methods of their use - Google Patents

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TWI339204B
TWI339204B TW092132755A TW92132755A TWI339204B TW I339204 B TWI339204 B TW I339204B TW 092132755 A TW092132755 A TW 092132755A TW 92132755 A TW92132755 A TW 92132755A TW I339204 B TWI339204 B TW I339204B
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Sabina Pecchi
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Description

本發明之一目標係提供強力的PI3K抑制劑。本發明之 另一目標係提供該化合物本身或與其他藥劑之組合物，以 在需要的病患中調控細胞增殖作用。此外，本發明之一目 標係提供用於治療癌症之藥物。 5 【發明内容】 發明概要 本發明提供新穎的以嘧啶為基礎之化合物，提供含有 該化合物之藥學配方，提供抑制磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K) 之方法，及提供治療癌症之方法。 10 就一方面而言，本發明提供具化學式（I)的化合物：
r2 (I) 其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受的鹽類、酯類 及藥物前體，其中： 15 Y係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的Q-C6烷基， (2) 被取代或未被取代的C2-C6烯基， (3) 被取代或未被取代的C2-C6炔基， (4) 被取代或未被取代的芳基， 20 (5)被取代或未被取代的雜環基，及 (6)被取代或未被取代的雜芳基； X係選自下列群中： 7 1339204 (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)- ’ (3) -(CH2)m-C(R2x, R3x)-N(R1x)-- (4) -氧-， 5 (5)-硫-’ (6) -SO-， (7) -S02-， (8) -C(R2x，R3x)-，及 (9) ~^n-; 10 其中Rlx、R2x與R3x係選自下列群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (c) 被取代或未被取代的C2-C6烯基， (d) 被取代或未被取代的C2-C6炔基， 15 (e)被取代或未被取代的芳基， ⑴被取代或未被取代的雜環基， (g)被取代或未被取代的雜芳基；及 m為0、1、2、3或4; 心係選自下列群中： 20 ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (3) -COOH， (4) 鹵代基， (5) -ORh-，及 8 1339204 (6)-NHRu-； 其中Rn為氫或CrC6烷基； R2係選自下列群中： (1)被取代或未被取代的芳基， 5 (2)被取代或未被取代的雜芳基，及 (3)被取代或未被取代的雜環基；及 W係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (2) -N(Rlw，R2w)- ’ 及
I 10 (3)R^w; kz.(CH2)r 其中Rlum2wS選自下列群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (c) 被取代或未被取代的芳基， 15 (d)被取代或未被取代的雜環基， (e)被取代或未被取代的雜芳基，其中11~與11~並 非同時為氫； Z係選自下列群中： ⑷-氧-' 20 (b)-NRz-， (c) -硫-， (d) -SO-， (e) -S02-，及 9 (f)-CH2-； 其中RZ為氫或被取代或未被取代的烷基；及尺4、系 選自下列群中： (a)氫， 5 、 0)被取代或未被取代的Ci_c6烷基， (c) -C00R5w， (d) -CONH2， (e) -〇R5w，及 (f) -NHR5w ； 10 · 其中R3W為氫或CrC6烷基；及1*為〇、1或2 ; 4提在於當X為氧時，則Y為被取代或未被取代的芳 基、被取代或未被取代的雜環基或被取代或未被取代的雜 芳基； 月提在於當W為嗎°林代基、硫嗎琳代基、1_氧化基-硫 "馬琳代基、1，1_二氧化基嗎咐·代基、°辰°秦基或N-取代的。底°秦 基’心為嗎啉代基、硫嗎啉代基、u氡化基_硫嗎啉代基、 1，1-二氧化基嗎啉代基、°底°秦基或1^’-[乙醯基（具1至3個碳原 子的燒酿基)]°底°秦基，及X為時，則γ並非氫、具1至3個 碳原子的烷基、環己基、笨基、氣-笨基、羧基_苯基、羧甲 2〇氣基本基或。比<»定基： 前提在於當w為嗎啉代基、硫嗎啉代基、丨_氧化基-硫 嗎琳代基、1，1-二氧化基嗎琳代基 '呢嗉基或N—取代的旅。秦 基，R2為嗎啉代基、硫嗎啉代基、丨-氧化基_硫嗎啉代基、 1,1-二氧化基嗎啉代基、哌嗉基或Ν’-[乙醯基（具丨至3個碳原 10 1339204 子的烷醯基)]哌嗉基，及x為一個直接鍵結時，則γ並非苯 基、被取代或未被取代的CrC6烷基或1-氧化基-硫嗎啉代 基；及 前提在於當R2為獨立地被1至5個選自下列群中的取代 5 基所取代之笨基：氫、環烷基、雜環烷基、鹵代基、硝基、 胺基、續胺基或院基續S&基胺基’ Ri為氮、ii|代炫^基、 烷基或鹵代基，及X為NRlx時，則Y為被取代或未被取代的 雜芳基或為被取代或未被取代的雜環基。 在一實施例中，本發明提供具化學式（I)的化合物，其 10 中： Y係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的crc6烷基， (2) 被取代或未被取代的芳基， (3) 被取代或未被取代的雜環基，及 15 (4)被取代或未被取代的雜芳基； X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)- > (3) -(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-，及 20 (4)-Ν Ν—； 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被取 代的Ci-Cs炫基，及 W係選自下列群中： 11 1339204
其中z為-氧-或-NRZ-，其中R4w為氣或被取 代的crc6烷基 代或未被取 在另-實施例中’本發明提供具化學式(1)的化合物 其中： γ係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的雜環基， (2) 被取代或未被取代的雜芳基； X係選自下列群中· (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)_ ’ (3) -(CH2)m-c(R2x，r3>n(R丨x)-，及 (4) —ί/~、S— > 其中RWWN請立料m被取代或未被取 代的crc6烷基；及 W係選自下列群中：
其中Z為-氧-或-NRZ-’其中V為氬或被取代或未被取 代的C|-C^境基。 20 在另—實施例中’本發明提供具化學式⑴的化合物， 其中： yam取代或未被取代的芳基； 12 1339204 χ係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)- ’ (3) -(CH2)m-C(R2x, R3x)-N(Rlx)-，及 5 (4) -Ν Ν—； W Ν_f 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被取 代的Ci_C6烧基，及 W係選自下列群中：
其中Z為-氧-或-NRZ-，其中尺4"為氫或被取代或未被取 代的CrC6烷基。 在另一實施例中，本發明提供具化學式（I)的化合物， 其中： Y為被取代或未被取代的烷基； X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)- ’ (3) -(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-，及 (4) -; 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被取 代的C|-Cft炫基，及 W係選自下列群中： 13 1339204
Z ， 其中Z為-氧-或-NR、，其中R4wS氫或被取代或未被取 代的Ci_C6烧基。 在另一實施例中，本發明提供具化學式（I)的化合物， 5其中： Y係選自下列群中： (1) 被取代或未被取代的雜環基， (2) 被取代或未被取代的雜芳基； X係選自下列群中： 10 (1)一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)- ’ (3) -(CH2)m-C(R2x, R3x)-N(Rlx)-，及 ⑷―>/~、N—； 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被取 15 代的Ci-C6院基， R2為被取代或未被取代的芳基；及 W為
其中Z為-氧-或-NH-。 20 在另一實施例中，本發明提供具化學式（I)的化合物， 其中： 14 1339204 γ為被取代或未被取代的芳基； X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)- > 5 (3)-(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-，及 (4)—]/~、μ—； 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被取 代的crc6烷基； R2為被取代或未被取代的芳基；及 10 W為
其中Z為-氧-或-NH-。 在另一實施例中，本發明提供具化學式（I)的化合物， 其中： 15 Y為被取代或未被取代的烷基； X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， (2) -N(Rlx)-， (3) -(CH2)m-C(R2x，R3x)-N(Rlx)-，及 20 (4)-N厂飞N—; 其中Rlx、R2x與R3x係獨立地為氫或被取代或未被取 代的CVC6烷基； R2為被取代或未被取代的芳基；及 15 1339204 w為
其中Z為-氧-或-NH-。 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(II)之具化 5 學式（I)的化合物：
R2 ,χ (II) 其中Y係選自下列群中： (1)被取代或未被取代的crc6烷基， 10 (2)被取代或未被取代的芳基， (3) 被取代或未被取代的雜環基，及 (4) 被取代或未被取代的雜環基； X係選自下列群中： (1) 一個直接鍵結， 15 (2)-N(Rlx)-， (3)-(CH2)m-C(R2x, R3x)-N(Rlx)-，及 ⑷一]/~^〇 V， \_/ 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(II)之具化 學式⑴的化合物，其中Y與X—起係選自下列群中： 16
1339204 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(II)之具化 學式(I)的化合物，其中Y與X—起係選自下列群中： 17 Ϊ339204 Η H 〇Me
Me〇 Η
ΗΝ、
HO
h3c-^v^0
在另-實施例中’本發明提供具有化學結構⑼之具化 學式（I)的化合物，其中Y與X—起係選自下列群中： h3c Η
在另一貫施例中，本發明提供具有化學結構（ΙΠ)之具 化學式（I)的化合物：
18 1339204 其中R3、R4、民5與116係選自下歹|J群中： ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (3) -COORti， (4) -COONH2， (5) -OR11 ,及 (6) -NHR丨1。 本發明提供具有化學結構（IV)之具 在另一實施例中 化學式⑴的化合物：
(IV) 10 其中R3、R4、115與116係選自下歹|J群中： ⑴氫， (2)被取代或未被取代的CrC6烷基， 15 (3)-COOR丨1， (4) -COONH2， (5) -ORh，及 (6) -NHRu。 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(V)之具化 20 學式(I)的化合物： 19 1339204
(V) 其中R3、R4、R5與R6係選自下歹|J群中： ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的CrC6烷基， (3) -COORu， (4) -COONH2， (5) -ORh，及 (6) -NHRh ;及 10 其中尺23與11215係選自下列群中： ⑴氫， (2)被取代或未被取代的烷基， (3) 鹵代基， (4) -(CH2)q-N(R2c，R2d)， 15 ⑺-仰乂-哪2、R2d)COR2e， (6) -(CH2)q-OR2c， (7) -(CH2)q-OCOR2e， (8) -(CH2)q-OCOOR2c， (9) -(CH2)q-COOR2e， (10) -(CH2)q-CONR2c， (11) -CN， 20 20 1339204 (12) -N〇2 > (13) -S02NH2， (14) -NHS02CH3，及 (15) -S02R2f， 5 其中R2e、R2d、R2<^R2%選自下列群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的烷基，及 (c) 被取代或未被取代的苯基；及 q為0、1、2、3或4。 10 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(VI)之具化 學式（I)的化合物：
(VI) 其中r2係選自下列群中： 21 1339204
och3 Χι, OH Η3。 och2ch3
在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(VII)之具 化學式⑴的化合物：
其中R7、R8、119與11丨〇係選自下列群中： ⑴氫， (2)被取代或未被取代的Crc6烷基， 22 1339204 (3) -COOR11 > (4) -COONH2， (5) -ORu，及 (6) -ΝΗΙ111。 5 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(VIII)之具 化學式（I)的化合物：
(VIII) 其中R7、R8、119與11|0係選自下歹|J群中： ίο (1)氫， (2)被取代或未被取代的CrC6烷基， (3)-COOR" > (4) -CONH2， (5) -OR11，及 15 (6)-NHRh。 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構(IX)之具 化學式（I)的化合物：
23 (IX) 1339204 其中Rla與RlbS選自下列群中： ⑴氫， (2)被取代或未被取代的烷基， (3)鹵代基， 5 (4)-(CH2)q-N(R2c，R2d)， (5) -(CH2)q-N(R2c, R2d)COR2c ’ (6) -(CH2)q-OR2e， (7) -(CH2)q-OCOR2e， (8) -(CH2)q-OCOOR2e， 10 (9)-(CH2)q-COOR2e， (10) -(CH2)q-CONR2c， (11) -CN， (12) -N02， (13) -S02NH2， 15 (14)-NHS02CH3，及 (15)-S02R21， 其中R2t、R2d、R2e與係選自下列群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的烧基，及 20 (C)被取代或未被取代的苯基；及 其中係選自下列群中： ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的C,-C6烷基， (3) -COORh， 24 1339204 (4) -COONH2， (5) -00，及 (6) -NHR丨〖。 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構（X)之具化 5 學式(I)的化合物： Η
(X) 其中r2係選自下列群中：
25 1339204 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構（XI)之具 化學式（I)的化合物：
(XI) 5 其中1124系選自下列群中： ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的烷基， (3) -CONHR2h， (4) -CON(R2h)-(CH2)2.3-N(R2h, R2i) * 10 (5)-COR2j， (6) -C02R2j， (7) -COCrC6烷基-C02H， (8) -CH2-0C(=0)R2i， (9) -CH2-0C(=0)NHCHR2iC02R2j， 15 (10)-P(=O)(OR2k，OR2p)，
26 1339204 其中R2h、R2i、R2j、尺以與尺邛係選自下列群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的烷基，及 (c) 被取代或未被取代的芳基。 在另一實施例中，本發明提供具有化學結構（XII)之具 化學式（I)的化合物：
(XII) 其中1126係選自下列群中： 10 ⑴氫， (2) 被取代或未被取代的烷基， (3) -CONHR2h， (4) -CON(R2h)-(CH2)2-3-N(R2h，R2i)， (5) -COR2j， (6) -C02R2j， (7) -(:0(:,-(:6烷基-C02H， (8) -CH2-0C(=0)R21， (9) -CH2-0C(=0)NHCHR2'C02R2j， (10) -P(=O)(OR2k，OR2p) ’ 27 1339204 co2h
及 (12)厂N.
其中R2h、R2i、R2J、R2k|^R2P係選自下歹,J群中： (a) 氫， (b) 被取代或未被取代的烷基，及 (c) 被取代或未被取代的芳基。 在另一實施例中，本發明提供具化學式（I)的化合物：
10 其中W為：
其中Z係選自下列群中：-CH2-、-NH-、-氧-、-硫-及 -NR6-，其中R6為烷基或被取代的烷基； R3不存在或選自下列群中：烷基、被取代的烷基、胺 15 基、院基胺基、胺基炫基、二烧基胺基、二炫基胺基说基、 烷氧基、烯基、被取代的烯基、炔基、羰基胺基及烷氡基 28 1339204 羰基；及 m與η為0至2之一整數； X為一個共價鍵或選自下列群中：-CH2-、-CHF-、 ••CF2-、-NH-、-氧-、-疏-及-NR5- ’其中R5為炫*基或被取代 5 的烧基； Y係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基；
Ri係選自下列群中：氫、鹵素、羧酸及烷基；及 R2係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 1〇 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基； 其互變異構物； 及其藥學上可接受的鹽類、酯類或藥物前體。 就具化學式（I)的化合物之另一方面而言，W為如下所 示之一個嗎啉基：
(R3)nr 15 其中R3、m與η係如上所述。 在化合物⑴之另一個更特定的實施例中，W係一個未 被取代的嗎啉基。 在化合物⑴之另一個更特定的實施例中，X為-ΝΗ-。 20 在化合物（I)之另一個更特定的實施例中，Υ為選自吡 啶基與烷氧基吡啶基之一個雜芳基或被取代的雜芳基。 在化合物（I)之另一個更特定的實施例中，Κ為氬。 29 1339204 在化合物（i)之另一個更特定的實施例中，r2為一個芳 基或被取代的芳基。 在化合物⑴之另一個更特定的實施例中，R2係選自下 列群中：笨基、苯酚、苯胺、羥基苄基、笨基烷氧基羰基、 5 苯基羰基烷氡基、苯基胺基羰基及笨基羰基胺基。 在化合物⑴之另一個更特定的實施例中，r3不存在。 在另一個實施例中，提供具化學式（II)的化合物：
II 10 其中X係選自下列群中：-NH-、-氧-及-硫-; Y係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基；
Ri為氫、鹵素或一個羧酸基；
R2係選自下列群中：芳基、被取代的芳基、雜芳基及 15 被取代的雜芳基； 其互變異構物； 及其藥學上可接受的鹽類、酯類或藥物前體。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，X為-NH-。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，Y為選自吡 20 啶基與烷氧基吡啶基之一個雜芳基或被取代的雜芳基。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，心不存在。 30 1339204 就具化學式（π)的化合物之另一方面而言，r2為一個芳 基或被取代的芳基。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，r2係選自下 列群中：苯基、笨酚、苯胺、羥基苄基、笨基烷氧基羰基、 5 笨基羰基烷氡基、笨基胺基羰基及笨基羰基胺基。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，r3不存在。 在另一個實施例中，提供具化學式（XIII)的化合物：
〔N〕
XIII 10 其中 X係選自下列群中：-NH-、-氧-及-硫-; Y係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基；
Ri為氫、鹵素或一竣酸； 15 R4係獨立地選自下列群中：氫、鹵素、烷基、被取代 的院基、經基、院氧基、胺基、院基胺基、胺基燒基、二 烷基胺基、二烷基胺基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羰 基胺基及烧氧基幾基，及 q為自1至5之一整數 20 其互變異構物； 31 1339204 及其藥學上可接受的鹽類、酯類或藥物前體。 就具化學式（XIII)的化合物之另一方面而言，X為 -NH-，及R_i為鼠。 就具化學式（XIII)的化合物之另一方面而言，R4係選自 5 下列群中：氫、i素、烷基、被取代的烷基、羥基、烷氧 基、胺基、炫基胺基、胺基炫基、二烧基胺基、二统基胺 基烷基、羰基胺基及烷氧基羰基。 m 提供用於治療需要磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K)抑制劑的 一病患之一種方法，其包括對於需要之一病患投予一有效 10 量之如本發明的藥學配方。 提供如本發明的藥學配方，其包括上述之任一化合物 及組合使用一種藥學上可接受的載劑。 將自下列詳細說明中明瞭本發明的其他目標、特性與 優點。 15 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明
本發明提供新穎的化合物，其作用為絲胺酸/酥胺酸激 酶、磷脂激酶之抑制劑，及更詳細地作用為磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)之抑制劑。可將在此所提供的化合物配製成藥 20 學配方，其適用於治療需要PI3K抑制劑之病患；特別在特 定的實施例中，提供用於降低細胞增殖作用與治療癌症之 組成物與方法。 下列縮寫與定義適用於整個申請案： 32 1339204 縮寫 含意 PI3K 磷脂醯肌醇3-激酶 AcOH 乙酸 ATP 腺嘌呤核苔三磷酸 BOC 特-丁氧基羰基 CPT 11 依利諾泰侃（irinotecan) DIBAL-H 氫化二異丁基鋁 DCM 二氣甲烷 DDQ 2,3-二氣-5,6-二氰基-1,4-苯醌 DIEA 二異丙基乙基胺 DMA Ν,Ν-二甲基乙醯胺 DMF Ν,Ν-二甲基曱醯胺 DMSO 二甲基亞飄 EDTA 乙烯二胺四乙酸 細寫 含意 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 5-FU 5-氟尿σ密咬 GCMS 氣相色層分析/質譜分析 HBTU 0-苯並三唑-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基-脲陽離子六氟磷酸鹽 HPLC 高性能液相色層分析 IC50 值 造成所測量活性降低50%之一抑制劑 濃度 LCMS 液相色層分析/質譜分析 MeOH 甲醇 NMP Ν-甲基吡咯烷酮 NMR 核磁共振 Rt 室溫（25()C) THF 四氫σ夫喃 TLC 薄層色層分析 33 1339204 ‘‘院基”一詞係指不含有雜原子之烷基。因此，該詞包 括直鏈境基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、 庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。該詞 亦包括直鏈烷基的支鏈異構物，包括但不限於舉例說明用 5 之下列各者：-ch(ch3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、 -C(CH3)3 ^ -C(CH2CH3)3 ' -CH2CH(CH3)2 ' -CH2CH(CH3)-(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2- ch3)3、-ch(ch3)ch(ch3)(ch2ch3)、-ch2ch2ch(ch3)2、 -ch2ch2ch(ch3)(ch2ch3)、-ch2ch2ch(ch2ch3)2、-ch2- 10 CH2CH(CH3)3、-CH2CH2CH(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH- (ch3)2、-ch(ch3)ch(ch3)ch(ch3)2、-ch(ch2ch3)ch(ch3)- ch(ch3)(ch2ch3)及其他。該詞亦包括環狀烷基，諸如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基與環辛基及被上所 界定的直鏈與支鏈烷基取代的該等環。因而，“烷基”一詞 15 包括一級炫•基、一級炫·基及二級院基。較佳的烧基包括具 有1至12個碳原子之直鏈與支鏈烷基及環狀烷基。 “被取代的佐基”一詞係指如上所界定之一说基，其中 與碳或氫之一或多個鍵被與非氫及非碳原子之一鍵所取 代；該非氫及非碳原子諸如但不限於一齒素原子，諸如氟、 20氣、溴與碘；在諸如羥基、烷氧基、芳氧基及酯基中之氧 原子；在諸如硫代基、烷基與芳基硫化物基、颯基、磺醯 基及亞戚基中之硫原子；在諸如胺、醯胺、烷基胺、二烷 基胺、芳基胺、烧基芳基胺、二芳基胺、N_氧化物、亞胺 及烯胺等基中之氮原子；在諸如三烷基曱矽烷基、二烷基 34 1339204
芳基甲矽烷基、烷基二芳基甲矽烷基及三芳基甲矽烷基中 之石夕原子；及在其他各種基中之其他雜原子。被取代的烷 基亦包括其中與碳或氫原子之一或多個鍵被與一雜原子之 一個更高階的鍵(如一個雙鍵或三鍵)所取代之烷基；該雜原 5子諸如在氧代基、羰基、羧基及酯基中之氧；在亞胺'肟、 腙及腈等基中之氮。被取代的烷基進一步包括其中與碳或 氫原子之一或多個鍵被與一芳基、雜環基或環烧基之—鍵 所取代之烷基。較佳的被取代的烷基包括其中與碳或氫原 子之—或多個鍵被與氟原子之一或多個鍵所取代之烷基。 ίο 另一種較佳的被取代的烷基為三氟甲基及其他含有三氟曱 基之烷基。其他較佳的被取代的烷基包括其中與碳或氣原 子之一或多個鍵被與氧原子之一鍵所取代之烧基，藉此被 取代的烷基含有一個羥基'烷氧基或芳氧基。其他較佳的 被取代的烧基包括具有一個胺或一個被取代或未被取代的 15烷基胺、二烷基胺、芳基胺、（烷基)(芳基)胺、二芳基胺、
雜環基胺、二雜環基胺、（烷基)(雜環基)胺或（芳基)(雜環基) 胺基之烧基。 “鹵代基”係指氣代基、溴代基 '碘代基或氟代基，“鹵 素”係指氣、漠、峨或敗。 “烯基”一詞係指直鏈與支鏈及環狀基，諸如上所界定 的烷基部份所述者，除了在二個碳原子之間存在至少—個 雙鍵之外。實例包括但不限於乙烯基、_CH=C(H)(CH3)、 -CH=C(CH3)2 ' -C(CH3)=C(H)2 ' -C(CH3)=C(H)(CH3) (CH2CH；3)=CH2、環己稀基、環戊稀基、環己二稀基、丁 — 35 稀基、戊二«及己二職等。“餘代㈣基，，—詞相對 於稀基之含意’仙同於被取代城基相對於未被取代的 炫基之含意。被取代的烯基包括其中—個非碳或非氮原子 鍵結至-個與另-碳雙鍵鍵結的碳原子上之烯基，及其中 非碳或非氫原子中之-者鍵結至—個未與另_碳雙鍵鍵結 的碳原子上之烯基。 “炔基，，—詞係指直鏈財鏈基，諸如上所界定的院基 部份所述者’除了在二個碳原子之时在至少—個三鍵之 外。實例包括但不限於乙稀基、·CH，、_CEC(CH3)、 10 15 C_C(CH2CH3) ' -C(CH2)C = C(H) ' -C(CH2)C^C(CH3)^ _c(ch2’ c(ch2ch3)等。“被取代的快基” 一詞相對於炔基 之含意’係相同於餘代攸基相對於未被取代眺基之 其巾—财碳或非氫原子鍵結至 -個與另-碳三鍵鍵結的碳原子上之炔基，及其中一個非 峻或非虱原子鍵結至—個未與其他碳三鍵鍵結㈣原子上 之炔基。 雜％基柯係指含有3個或更多的環員及其中一或 ㈣為雜原子諸如但不限於氮、氧與硫之芳香族與非芳香 ¥衣化σ物&括單環、雙環及多環化合物，諸如但不限 20於奎寧環基。雖然“未被取代_環基，，-詞包括縮合雜環 諸如苯並米坐基，其並不包括具有鍵結至一環員的其他基 諸士烧基或_代基之雜環基，因為諸如2_甲基苯並。米哇基 之化σ物系被取代的雜環。雜環基的實例包括但不限於： 含有1至4個氣原子之 个飽和的3至8員環，諸如但不限於： 36 1339204 。比嘻基、吼咯啉基 '咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氫％嘴 基、疋基、°比嗔基、健嗉基、三唾基（如4η·ι，2,4-三〇坐基、 1Η-1，2,3-二唑基、2Η-1，2,3-三唑基等）、四唑基(如1Η四唑 基、2Η-四唑基等）：含有1至4個氮原子之飽和的3至8員環， 諸如但不限於：。比咯烷基、咪唑烷基、哌啶基 '哌嗉基； έ有1至4個氮原子之縮合不飽和雜環基，諸如但不限於： 吲哚基、異吲哚基、吲嵘滿基、吲嗉基、笨並咪唑基、喳 啉基、異喳啉基、吲唑基、笨並三唑基；含有1至2個氧原 子與1至3個氮原子之不飽和的3至8員環，諸如但不限於： 10 噁唑基、異噁唑基、噁二唑基（如1，2 4_噁二唑基丨3,扣噁 一唑基、1，2,5-噁二唑基等）；含有1至2個氧原子與丨至3個氮 原子之飽和的3至8員環，諸如但不限於：嗎啉基；含有！至 2個氧原子與1至3個氮原子之不飽和的縮合雜環基，例如：
IS 苯並心坐基、笨並。惡二σ坐基、笨並。惡嗔基（如2η_ι，4_笨並嗓 嗉基等）；含有丨至3個硫原子與】至3個氮原子之不飽和的3 20 至8員環，諸如但不限於：噻唑基、異嚯唑基、嘍二唑基（如 1，2,3-噻二唑基、ι，2,4·嘍二唑基、U3,4_嘍二唑基、I，〗，％ °塞二。坐基等）；含有⑴個硫原子與I至3個氮原子之飽和的 3至8員環，諸如但不限於：噻唑烷基；含有1至2個硫原子 之飽和與不飽和的3至8員環，諸如但不限於：嘍吩基、二 虱一嘍吩基、亞硫醯基、四氫嗜吩、四氫嘍喃；含有1至2 個石瓜原子與1至3個氮原子之不飽和的縮合雜環基，諸如但 =限於：苯並㈣基、笨並嘴二唾基、笨並嘴嗔基(如如K 求並°塞°綠等）、二氫笨並嘴«(如2H-3,4-二氫笨並嘴嗉 37 基等）；含有氡原子之不飽和的3至8員環，諸如但不限於： 夫南基’ 3有1至2個氧原子之不飽和的縮合雜環基，諸如 仁不限於·笨並二喝茂基(如笨並二。惡茂基等）；含有1 個乳原子與1至2個硫原子之不飽和的3至8員環諸如但不 15 限於：二氫料吩基；含有,至2個氧原子與丨至2個硫原子 之飽和的3至8員環，諸如但不限於：M令塞烧：含有⑴ 個硫原子之不飽和的縮合環，諸如苯並嗔吩基、苯並二嘴 吩基；及含有Η隨原子與丨至2個硫原子之不飽和的縮合雜 環基’諸如苯並。惡嚷吩基。雜環基亦包括其中該環中的一 或多個硫原子與1或2個氧原子雙鍵鍵結之上述的該等基 (亞礙或礙）。例如，雜環基包括四氫嘴吩、四氫嗔吩氧化^ 及四風嘴吩1，1_:氧化物。較佳_環基含有挪個環員。 更佳的雜％(基包括嗎琳、0辰嗔、〇底咬、口比洛燒、味唾、口比 坐丨，2,3-二唑、丨，2,4-三唑、四唑、硫代嗎啉、其中石 嗎嚇的硫科與—❹個氧料鍵結之硫代嗎琳"比σ各、 南旅°秦“惡嗤院.2-酮”比。坐炫_2_酮、鳴'。坐、奎寧環、嘴唑、 異。惡唾、咬喘及四氫吱喃。 被取代的雜環基，，一詞係指如上所界定的一雜環基， 其中環員與諸如上述被取代的院基與被取代的芳基部份所 2〇述之個#氫原子鍵結。實例包括但不限於L甲基苯並味 。坐、5_甲基苯並料、5•氣笨並㈣、1-甲基。底嗔基及2-氣 吡啶基等。 方基”一詞係指不含有雜原子的芳基。因而，該詞包 括但不限於諸如笨基、聯笨基、蔥基、I基等基。雖然“被 38 1339204 取代的芳基”一詞包括諸如萘之含有縮合環之基，其並不包 括具有鍵結至一環員的其他基諸如烷基或函代基之芳基， 因諸如甲苯基之芳基在此視為後述之被取代的芳基。較佳 的未被取代的芳基為笨基。然而，未被取代的芳基可與母 5 體化合物的一或多個碳原子、氧原子、氮原子及/或硫原子 鍵結。
“被取代的芳基”一詞相對於芳基之含意，係相同於被 取代的烷基相對於未被取代的烷基之含意。然而，被取代 的芳基亦包括其中一芳香族碳與上述的一個非碳或非氫原 10 子鍵結之芳基，及亦包括其中該芳基的一或多個碳原子與 在此所界定的一個被取代及/或未被取代的烷基、烯基或炔 基鍵結之芳基。其包括其中一芳基的二個碳原子與一烷 基、烯基或炔基的二個原子鍵結之鍵結配置，以界定一個 稠合環系統(如二氫萘基或四氫萘基）。因而，“被取代的芳 15 基”一詞包括但不限於曱苯基與羥基苯基等。
“雜芳基”一詞係指在各環中含有5至1 0個環原子之一 環狀或雙環芳香族自由基，其中該環狀或雙環的一個原子 係選自硫、氧與H ; 〇、1或2個環原子係獨立地選自硫、氧 與氮之附加的雜原子；剩餘的環原子為碳；該自由基經由 20 任一環原子與該分子的剩餘部份結合，諸如°比。定基、吼°秦 基、°密咬基、比咯基、σ比峻基、味α圭基、嘴α坐基、。惡。坐基、 異°惡α坐基、°塞二唾基、°惡二唑基、°塞吩基、σ夫喃基、喳琳 基、異喳啉基及萘啶基等。 如用於此之“被取代的雜芳基”一詞係指在此所界定之 39 1339204 一雜芳基’其上的1、2或3個氫原子獨立地被下列各者取 代：氣；溴；氟；碘；羥基；氰基；C「C3烷基；C「C6烷氧 基；被芳基、函代芳基、硫代烷氧基、胺基、烷基胺基、 二炫基胺基、巯基、硝基、羧醛、羧基、烷氧基羰基及羧 5醯胺取代之CrC6烷氧基。此外，任一取代基可為芳基、雜 芳基或雜環烷基。 “聯芳基”一詞係指非彼此縮合的二個芳基所鍵結之一 基或取代基。聯芳基的實例例如包括：笨基苯、聯苯基二 氤烯、4-甲基硫代-1-苯基笨、笨氧基笨、（2_笨基乙炔基） 10苯、聯笨基酮、（4-笨基丁-1，3-二炔基）笨、笨基苄基胺、（苯 基曱氧基）笨等。較佳之選擇性地被取代的聯芳基包括： 2-(2-苯基胺基)-N-[4-(2-苯基乙炔基）笨基]乙醯胺、ι，4-聯苯 基苯、N-[4-(2-苯基乙炔基）苯基]-2-[苄基胺基]乙醯胺、2-胺基-Ν-[4·(2_笨基乙炔基）苯基]丙醯胺、2-胺基_N-[4-(2-苯 15基乙炔基）苯基]乙醯胺、2-(氣丙基胺基)-N-[4-(2-笨基乙炔 基）笨基]乙醯胺、2-(乙基胺基)-N-[4-(2-笨基乙炔基）苯基] 乙醯胺、2-[(2-曱基丙基）胺基]-N-[4-(2-苯基乙炔基）苯基] 乙醯胺、5-笨基-2H-苯並[d] 1,3-二噁茂烯、2-氣-1-曱氧基_4_ 笨基笨、2-[(咪唑曱基)胺基]-N-[4-(2-笨基乙炔基）笨基]乙醯 20胺、4_苯基-1-苯氧基苯、N-(2-胺基乙基)[4-(2-笨基乙快基) 本基]叛酿胺、2-{[(4-氣苯基）曱基]胺基卜N-[4-(2-苯基乙炔 基）苯基]乙醯胺、2-{[(4-曱基苯基）曱基]胺基卜n-[4-(2-苯基 乙快基）本基]乙酿胺、4-本基-1-(三氟甲基）苯、ι_丁基_4_ 苯基苯、2-(環己基胺基）-N-[4-(2-笨基乙炔基）苯基]乙醯 40 1339204 胺、2-(乙基曱基胺基)-N-[4-(2-苯基乙炔基）苯基]乙醯胺、 2-(丁基胺基）-N-[4-(2-笨基乙炔基）苯基]乙醯胺、N-[4-(2- 笨基乙炔基）笨基]-2-卜比啶基胺基）乙醯胺、N-[4-(2-苯基乙 炔基）苯基]-2-(奎寧環-3-基胺基）乙醯胺、N-[4-(2-苯基乙炔 5基）笨基]-吡咯烷-2-基羧醯胺、2-胺基-3-甲基-N-[4-(2-笨基 乙炔基）苯基]丁醯胺、4-(4-笨基丁-1,3-二炔基）笨基胺、 2-(二曱基胺基）-N-[4-(4-苯基丁-1,3-二炔基）笨基]乙醯胺、 2-(乙基胺基)-N-[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基）苯基]乙醯胺、4-
乙基-1-笨基苯、1-[4-(2-苯基乙炔基）苯基]乙院_ι_酮、n-(1- 1〇胺基甲醯基-2-羥基丙基）[4-(4-笨基丁-1,3-二炔基）笨基]羧 酿胺、N-[4-(2-笨基乙炔基）笨基]丙醯胺、4_甲氧基苯基苯 基酮、笨基N-笨曱醯胺、（特-丁氧基)_n-[(4-苯基苯基）曱基] 竣醯胺、2-(3-苯基苯氧基）乙烷氧將酸、3_苯基苯基丙酸酯、 1 -(4-乙氧基苯基）-4-甲氧基苯及[4-(2-笨基乙炔基）苯基p比 15 。各。
“雜芳基芳基”一詞係指其中芳基中的一者為雜芳基之 一聯芳基。雜芳基芳基的實例例如包括：2_苯基吡啶、笨 基11比咯、3-(2-苯基乙炔基）咄啶、苯基吡唑、5_(2_苯基乙炔 基)-1，3-二氫嘧啶_2,4-二酮、4-苯基-i，2,3-嚯二唑、2-(2-苯 20基乙炔基)t秦、2_苯基嘴吩、笨基咪唾、3_(2舍秦基苯基) 夫南、3-(2,4-二氣笨基)-4-曱基吡咯等。較佳之選擇性地被 取代的雜芳基芳基包括：5_(2·苯基乙快基),。定_2_基胺、 甲氧基-4-(2-嘍吩基）笨、U甲氧基·3·(2_。塞吩基）苯、5_甲基 2笨基。比咬、5-甲基_3_苯基異。惡吐、2_[3·(三氟甲基)笨基] 41 1339204 呋喃、3-氟-5-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丙-2-烯基苯、（羥基亞 胺基)(5-笨基(2-噻吩基））甲烷、5-[(4-曱基哌嗉基）曱基]-2-苯基噻吩、2-(4-乙基苯基)噻吩、4-曱基硫代基-1 -(2-噻吩基） 苯、2-(3-硝基笨基)噻吩、（特-丁氧基)N-[(5-笨基(3-。比啶基)) 5 曱基]羧醯胺、羥基-N-[(5-笨基(3-吡啶基)）曱基]醯胺、2-(苯 基曱基硫代基）σ比σ定及节基°米。圭。
“雜芳基雜芳基”一詞係指其中芳基中的二者皆為雜芳 基之一聯芳基。雜芳基雜芳基的實例例如包括：3-吡啶咪 °坐、2-味σ坐基π比嗉等。較佳之選擇性地被取代的雜芳基雜 10 芳基包括：2-(4-哌嗉基-3-α比啶基）呋喃、二乙基(3-。比嗉-2-基（4-。比啶基））胺及二甲基{2-[2-(5-曱基吡嗉-2-基）乙炔 基](4-吼啶基）}胺。
“選擇性地被取代”一詞係指選擇性地以一或多個單價 或二價自由基取代氫。選擇性地被取代的基包括此述之該 15 等基，其中就各基提供取代作用之獨特定義。此外，適宜 的取代基例如包括：羥基、硝基、胺基、亞胺基、氰基、 鹵代基、硫代基、硫代醯胺基、脒基、亞脒基、氧代基、 甲氧脒基、亞脒基、胍基、磺醯胺基、羧基、甲醯基、烷 基、被取代的烷基、il代低級烷基、低級烷氧基、鹵代低 20 級烷氧基、低級烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷 基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷基硫代基、胺基 烷基、氰基烷基、节基、吡啶基、呲唑基、呲咯基、嘍吩、 咪唑基等。 代表性之被取代的胺基羰基例如包括下列所示者。其 42 1339204
等可進一步被雜環基與雜芳基取代，如嫻熟有機與醫學化 學技藝以及此述的揭露内容者所顯而易見的。較佳的胺基 羰基包括：N-(2-氰基乙基）羧醯胺、N-(3-甲氧基丙基）羧醯 胺、N-環丙基羧醯胺、N-(2-羥基-異丙基）羧醯胺、曱基-2-5 羰基胺基-3-羥基丙酸酯、N-(2-羥基丙基）羧醯胺、N-(2-羥 基-異丙基）羧醯胺、N-[2-羥基-1-(羥基曱基）乙基]羧醯胺、 N-(2-羰基胺基乙基）乙醯胺、Ν-(2-(2-α比啶基）乙基）羧醯胺、 Ν-(2-°比啶基曱基）羧醯胺、Ν-(氧雜環戊烷-2-基甲基）羧醯 胺、Ν-(4-羥基咄咯烷-2-基）羧醯胺、Ν-[2-(2-羥基乙氧基） 10 乙基]羧醯胺、Ν-(4-羥基環己基）羧醯胺、Ν-[2-(2-氧代-4-咪唑啉基）乙基]羧醯胺、Ν-(羰基胺基基曱基）乙醯胺、Ν-(3-吡咯烷基丙基）羧醯胺、N-[l-(羰基胺基基曱基）咄咯烷-3-基]乙醯胺、Ν-(2-嗎啉-4-基乙基）羧醯胺、Ν-[3-(2-氧代吡咯 烷基）丙基]羧醯胺、4-曱基-2-氧代哌嗉羰基醛、Ν-(2-羥基 15 -3-吡咯烷基丙基）羧醯胺、Ν-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基）羧醯
胺、Ν-{2-[(5-氰基-2-。比啶基)胺基]乙基}羧醯胺、3-(二甲基 胺基”比咯烷嗉羰基醛、Ν-[(5-甲基吡嗉-2-基）甲基]羧醯 胺、2,2,2-三氟-N-(l-甲醯基吡咯烷-3-基）乙醯胺、
43 1339204 代表性之被取代的烷氧基羰基例如包括下列所示者。 該等烷氧基羰基可進一步被取代，如嫻熟有機與醫學化學 技藝以及此述的揭露内容者所顯而易見的。 代表性之被取代的烷氧基羰基例如包括下列所示者。 5 該等烷氧基羰基可進一步被取代，如嫻熟有機與醫學化學 技藝以及此述的揭露内容者所顯而易見的。
I Ύ°?η 〇 I» 針對於羥基、胺基與氫硫基之“被保護的”一詞，係指 以嫻熟技藝者所知之一保護基保護該等官能度免於非所欲 10 的反應之形式，及該等保護基可藉由在此所說明的程序加 以移除；該等保護基諸如Greene，T. W. ; Wuts, P. G. M.之” 有機合成作用中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)”乙書第三版（美國紐約John Wiley & Sons公司於 1999年出版）所述者。受到保護的羥基之實例包括但不限 15 於：曱矽烷基醚，諸如該等藉由羥基與一試劑的反應所製 得者，該試劑諸如但不限於特-丁基二曱基-氣矽烷、三曱基 氣矽烷、三異丙基氣矽烷、三乙基氣矽烷；受到保護的甲 基與乙基醚，諸如但不限於甲氧基甲基醚、甲基硫代曱基 44 1339204 醚、苄氧基甲基醚、特-丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲 基醚、四氫吡喃醚、乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚； 酯類諸如但不限於苯甲醯基曱酸酯、曱酸酯、乙酸酯、三 氣乙酸酯及三氟乙酸酯。受到保護的胺基之實例包括但不 5限於：醯胺類諸如甲醯胺、乙醯胺、三氟乙醯胺及苯甲醯 胺，醯亞胺類諸如鄰笨二甲醯亞胺與二硫代琥珀醯亞胺； 及其他者。受到保護的氫硫基之實例包括但不限於：硫醚 類諸如S-节基硫醚及S-4-吡啶曱基硫醚；被取代的§_曱基衍 生物諸如半硫代基、二硫代基及胺基硫代基；及其他者。 10 藥學上可接受的鹽類包括與一無機驗、有機鹼、無機 酸、有機酸或鹼性或酸性胺基酸所形成之一鹽類。本發明 的無機驗鹽類例如包括：驗金屬諸如鈉或鉀；驗土金屬諸 如鈣與鎂或鋁；及氨。本發明的有機鹼鹽類例如包括三甲 基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺及 15三乙醇胺。本發明的無機酸鹽類例如包括氫氣酸、氫删酸、 硝酸、硫酸及鱗酸。本發明的有機酸鹽類例如包括甲酸、 乙酸、三氟乙酸、反式丁烯二酸、草酸、酒石酸' 順式丁 烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、〒磺酸、苯磺酸及對_ 子本％酸。本發明的驗性胺基酸鹽類例如包括精胺酸、離 20胺酸及鳥胺酸。酸性胺基酸例如包括天冬胺酸與麩胺酸。 如用於此之藥學上可接受的酿，，係指在活體内水解及 該等在人體内即可分解而留下母體化合物或其鹽類之賴 類。適宜的醋基例如包括該等自藥學上可接受的脂肪族竣 酸特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環鏈烷酸與鏈烷二酸所衍生者， 45 1339204 其中各院基或烯基部份有利地具有少於s個的碳原子。特定 s曰類的代表性實例包括但不限於甲酸醋、乙酸醋、丙酸能、 丁酸醋、⑽酸醋及乙基琥麟s旨。 如用於此之“藥學上可接受的藥物前體，，一詞係指本發 5明化合物的該等藥物前體以及在可能情況下之本發明化么 物的兩性離子形式；在良好的醫學判斷範嘴内，其係適: 與人類組織制’及降低對於祕之過度的纽、刺激性、 過敏反應等，其伴隨具有合理的效益/風險比值，及在其萆 的規劃用途上具有效用。“藥物前體，，-詞係指在活體内快 1〇速轉化產生具上述化學式的母體化合物之化合物，例如藉 由血液中的水解作用。在τ· Higuc_v &心之八c㈣ 討會系列第14冊“作為新穎輸送系統之藥物前體，，及Ed_d B. Roche編輯的‘‘藥物設計中之生物可逆性載劑，，(美國製藥 學會與Pergamon press公司於丨987年出版）中，提供完整的 15論述；該二文獻在此併入本案以為參考資料。 如用於此之“限制，，、“治療”、“治療作用，，係可互換的辭 棄，如同“限制性，，與“治療性，，一般，其包括防止性(如預防 性)與減輕性治療’或者包括提供預防性與減輕性治療之動 作。 2〇 在本發明内文中之“治療，，，係指減輕與一病症或疾病 相關聯的癥狀’或遏止該等癥狀之進—步發展或惡化，或 防止或預防該疾病或病症。例如，在教導需要ρΒκ抑制劑 2病患之内容中’成功的治療可能包括減少供給一肢瘤或 羅病組織的微血管之增生作用；減輕與癌症生長或腫瘤、 46 1339204 微血管增生作用或罹病組織相關之癥狀；遏止微企管增生 作用；或遏止-疾病諸如癌症之發展或癌細胞的生長。曰治 療亦可包括組合投予本發明㈣學配料其他療法。例 2 ’本發_化合物與轉配方可在手誠/或放射治療之 月】期間或之後投予。本發明的化合物亦可與其他抗癌藥 物共同投藥，包括該等用於反訊息與基因療法者。 此述之本發明的PI3K抑制劑，可以酸加成鹽類形式投 藥。若-化合物為驗性，則藉由該化合物與諸如上述者之 一適宜酸反應，而方便地形成該等鹽類。在中等溫度以高 產率迅速地形成該等鹽類，及通常在合成作用的最後步驟 中，僅藉由自-適宜的酸性清洗液中分離該化合物而製備 之。將該成鹽性酸溶於-適宜的有機溶劑或含水的有機溶 劑中，諸如炫醇、嗣或酷。另一方面，若本發明化合物的 所欲形式為游離驗形式’則依據慣用之操作，自一驗性最 15終清洗步驟中分離之。用於製備鹽酸鹽之一較佳技術，係 將游離驗溶於-適宜的溶劑中及將該溶液完全乾燥，如在 分子篩上，然後再通入氣化氫氣體。亦將瞭解可能投予非 晶質形式的ΡΙ3Κ抑制劑。 本發明亦包括經同位素標記之叫尺抑制劑，其在結構 2〇上與上所揭露者相同，除了一或多個原子被原子質量或質 量數不同於自射常見的原子質量或f量數之_原子所= 換之外。可納入本發明的化合物中之同位素實例，包括氫、 3碳、氮、氧、鱗、硫、氟及氣之同位素’其分別諸如：2氨、 氫、丨3碳、14碳、13氮、18氧、17氧、31磷、32磷、35硫、|8 47 1339204 氟及氣。含有前述同位素及/或其他原子的同位素之本表
明的化合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前體之藥S 上可接受的鹽類，係涵蓋於本發明的範疇内。本發明細特 定同位素標記之化合物，例如該等納入放射性同位素諸如3 氫與14碳者，係適用於藥物及/或受質之組織分布分析1 其等在製備上之容易性與可制性而言，以氣標記（即^ 與(即"碳）同位素係為特佳者。更進一步，若以諸如氛 (即虱)之較重的同位素取代，可因較高的代謝安定性例如 10 增加活體内之羊衰期或降低所需之劑量而提供治療上的 =者Γ其在—些情況下係為較佳者一般可藉由習知 或參考製程，及以即可取 經同位素㈣位素標記的試劑取代未 合物與其藥物前體Γ而製備本發明之經同位素標記的化
IS 明亦提有化學結_化合物。本發 的藥物前體之互變異=接受的鹽類，及化合物 受的鹽m該互變異構物之藥學上可接 9樂物前體。結構式1具有下列化學式：
20 其中W為：
n 48 1339204 其中Z係選自下列群中：-CH2-、-NH-、-氧-、-硫-及 -NR6-,其中R6為烷基或被取代的烷基； R3不存在或選自下列群中：烷基、被取代的烷基、胺 基、烧基胺基、胺基炫基、二烧基胺基、二烧基胺基院基、 5 烷氧基、烯基、被取代的烯基、炔基、羰基胺基及烷氧基 羰基；及 m與η為0至2之一整數；
X為一個共價鍵或選自下列群中：-CH2-、-CHF-、 •CF2-、-NH-、-氣-、-石荒-及-NR5- ’其中R5為烧基或被取代 10 的烷基； Y係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基； K係選自下列群中：氫、鹵素、羧酸及烷基；及 R2係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 15 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基；
其互變異構物； 及其藥學上可接受的鹽類、酯類或藥物前體。 就具化學式（I)的化合物之另一方面而言，X為一個共 價鍵，及Y為如下所示之一個嗎啉基：
(R3)m又〕)n 20 0 其中R3、m與η係如上所述。 在化合物（I)之另一個更特定的實施例中，X為一個共價 49 1339204 鍵，及γ為一個未被取代的嗎琳基。 在化合物（I)之另一個更特定的實施例中，X為-ΝΗ-。 在化合物（I)之另一個更特定的實施例中，Υ為選自吡啶 基與烷氧基°比啶基之一個雜芳基或被取代的雜芳基。 5 在化合物（I)之另一個更特定的實施例中，R,為氫。 在化合物（I)之另一個更特定的實施例中，R2為一個芳 基或被取代的芳基。 ί·
在化合物（I)之另一個更特定的實施例中，R2係選自下 列群中：笨基、笨酚、苯胺、羥基苄基、笨基烷氧基羰基、 10 苯基羰基烷氧基、苯基胺基羰基及苯基羰基胺基。 在化合物⑴之另一個更特定的實施例中，R3不存在。 在本發明的另一方面，提供具化學式（Π)的化合物：
II
15 其中X係選自下列群中· -NH-、-氧-及-硫-， Y係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基；
Ri為氫、鹵素或一個缓酸基； R2係選自下列群中：芳基、被取代的芳基、雜芳基及 20 被取代的雜芳基； 其互變異構物； 50 1339204 及其藥學上可接受的鹽類、酯類或藥物前體。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，X為-NH-。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，Y為選自吡 啶基與烷氧基σ比啶基之一個雜芳基或被取代的雜芳基。 5 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，R,為氫。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，R2為一個芳 基或被取代的芳基。 就具化學式(II)的化合物之另一方面而言，R2係選自下 列群中：笨基、苯酚、笨胺、羥基苄基、苯基烷氧基羰基、 10 笨基羰基烷氧基、苯基胺基羰基及苯基羰基胺基。 就具化學式（II)的化合物之另一方面而言，R3不存在。 在本發明的另一方面，提供具化學式（XIII)的化合物：
0
XIII 15 其中 X係選自下列群中：-NH-、-氧-及-硫-; Y係選自下列群中：雜環基、被取代的雜環基、芳基、 被取代的芳基、雜芳基及被取代的雜芳基；
Ri為氫、_素或一缓酸； 20 R4係獨立地選自下列群中：氫、鹵素、烷基、被取代 51 1339204 的烷基、羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、二 烷基胺基、二烷基胺基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羰 基胺基及烷氧基羰基；及 q為自1至5之一整數 5 其互變異構物； 及其藥學上可接受的鹽類、酯類或藥物前體。 就具化學式（XIII)的化合物之另一方面而言，X為 -NH-，及R,為氫。 就具化學式（ΧΠΙ)的化合物之另一方面而言，R4係選 10 自下列群中：氫、鹵素、烷基、被取代的烷基、羥基、烷 氧基、胺基、烧基胺基、胺基烧基、二烧基胺基、二炫·基 胺基烧基、幾基胺基及烧氧基艘基。 提供用於治療需要磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K)抑制劑的 一病患之一種方法，其包括對於需要之一病患投予一有效 15 量之如本發明的藥學配方。 提供如本發明的藥學配方，其包括上述之任一化合物 及組合使用一種藥學上可接受的載劑。 用於抑制一病患的腫瘤生長之一種方法，其包括對於 具有腫瘤的一病患投予一有效量之該化合物或其藥學上可 20 接受的鹽類。 用於抑制一病患的微血管增生之一種方法，其包括對 於需要的一病患投予一有效量之該化合物或其藥學上可接 受的鹽類。 用於製備藥學配方之一種方法，其包括混合任一種上 52 1339204 述化合物與一種藥學上可接受的載劑及水或一種水溶液。 本發明的化合物與其他習知細胞毒性劑之組合物，該 細胞毒性劑諸如依利諾泰侃（irinotecan)、拓樸泰侃 (topotecan)、詹昔塔賓（gemcitabine)、格列衛(gleevec)、賀 5 癌平（herceptin)、5-氟尿。密咬、甲酿四氫葉酸、碳化氣氨始、 順氣氛舶、紫杉院、泰札西塔賓（tezacitabine)、環填§1胺、 長春花生物驗、依麥替尼布（imatinib)、蒽環素 (anthracycline)、里圖西馬（rituximab)、泰莫辛芬 (tamoxifen)、CPT 11 與川杜筑馬（trastuzumab)等，係視作涵 10 蓋於本發明的範疇之内。 藥學組成物 本發明的藥學組成物包括與一或多種藥學上可接受的 載劑配製在一起之一治療有效量之本發明的一化合物。如 用於此之“藥學上可接受的載劑”一詞，係指一種無毒性的 15 惰性固態、半固態或液態填料、稀釋劑、包膠物質或任一 類型的配製助劑。可作為藥學上可接受的載劑之物質實例 為：糖類諸如乳糖、葡萄糖與蔗糖；澱粉類諸如玉米澱粉 與馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物諸如羧甲基纖維素鈉、 乙基纖維素及纖維素乙酸酯；粉末狀西黃耆膠；麥芽；明 20 膠；滑石；賦形劑諸如可可豆脂與栓劑蠟；油類諸如花生 油、棉狩油、紅花油、芝麻油、撖欖_油、玉米油與大豆油； 二元醇類諸如丙二醇；酯類諸如油酸乙基酯與月桂酸乙基 酯；瓊脂；緩衝劑諸如氫氧化鎂與氫氧化鋁；褐藻酸；無 致熱原的水；等滲壓鹽水；林格氏(Ringer)溶液；乙基醇與 53 1339204 磷酸鹽緩衝溶液；以及其他可相容的無毒性濁滑劑，諸如 月桂基硫酸納與硬脂酸鎮；以及依據配製者之判斷，在該 •’且成物中亦可存在著色劑、防黏劑、塗覆劑、調味劑與香 料劑、防腐劑與抗氧化劍。本發明的藥學配方可依口服、 5直腸、非經腸、腦池内、陰道内、腹膜内 '局部（以粉末、 油膏或液滴形式）、頰、口或鼻嘴劑、供吸入之液態氣霧或 乾燥粉末配方而投藥至人類與其他動物。 用於口服投藥的液態劑型包括藥學上可接受的乳化 液、微乳化液、溶液、懸浮液、稍黎液錢劑。除了活性 10化合物之外，該液態劑型可含有技藝中常用的惰性稀釋 劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑諸如乙基醇、異 丙基醇、碳酸乙基脂、乙酸乙醋、节基醇、#甲酸节基醋、 =醇、U-丁二醇'二甲基甲酿胺；油類（特別是棉抒油、 洛化生油、玉米油、胚芽油、撖欖油、M麻油及芝麻油” 甘油，四氫糠基醇，聚乙二醇與脫水山梨糖醇的脂肪酸醋； 及其混合物。除了馈性稀釋劑之外，口服組成物亦可包括 佐劑’諸如潤濕劑、乳化劑與懸浮劑、增甜劑、調味劑盘 香料劑。 可依據已知技藝，使用適宜的分散或潤濕劑盘縣浮 20劑，而配製可注射式製劑’例如可注射式無菌水性或油性 懸浮液。無菌的可注射式製劑’亦可為位於一種可接受的 非經腸無毒性稀釋劑或溶劑中之可注射式無菌溶液或縣浮 液1例如位於丁二醇中之一溶液。適用之可接受的載劑 與浴劑為水、林格氏(Rin㈣溶液、usp及等滲壓的氣化 54 鈉溶液。此外，習知使用無菌的定性油作為—溶劑或释浮 基質。就該目的而言，可使用任一溫合的定性油，包括合 成的單甘油醋或雙甘油醋。此外，在可注射式製劑的製備 作用中，亦可使用脂肪酸諸如油酸。 例如’可藉由過濾通過_個留置細菌的過渡器，或藉 由、内入無菌固悲組成物形式的殺菌劑及其可在使用前溶於 或分散於無g水或其他無菌可注射性基質中，而進行可注 射式配方的殺菌工作。 為了延長一藥物的效應m要減緩自皮下或肌内 10注射之藥物吸收作用。其可藉由使用水溶性不佳的晶質或 非晶質物質之-液態懸浮液而達成。該藥物的吸收速率則 依其溶解速率而定，溶解速率則進而依結晶尺寸與結晶形 式而定。任擇地，可藉由將該藥物溶解或懸浮於一油性載 劑中，而延遲以非經腸方式投藥的藥物形式之吸收作用。 15，由形成該藥物於生物可分解性聚合物諸如聚交醋-聚乙 交μ之微膠囊矩陣，而製造可注射式積存形式。可依據 藥物相對於聚合物的比例及所用特定聚合物的性質，而控 制藥物釋出速率。其他生物可分解性聚合物包括聚(原酸醋） 與聚（酐）。亦可藉由將藥物截留於射體組織相容的脂質體 2〇或微乳化液中，而製備積存型可注射配方。 用於直腸或陰逼投藥之組成物較佳為栓劑，其可藉由 將本發明的化合物與適宜的非刺激性賦形劑或載劑混^而 製紅’賦«I或載劑諸如可可豆脂、聚乙二醇或检劑壤， 其在環境溫度為固態而在體溫為液態，及因此可在直腸或 55 1339204 陰道中熔化而釋出活性化合物。 用於口服投藥的固態劑型可包括膠囊、錠劑、丸劑、 粉末及顆粒。在該等的固態劑型中，活性化合物係與至少 一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載劑諸如檸檬酸鈉或磷 5酸二鈣混合，及/或a)填料或增量劑諸如澱粉、乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑諸如羧甲基纖維素、 褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖與阿拉伯膠； c)濕潤劑諸如甘油；d)崩散劑諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯與 木薯澱粉、褐藻酸、特定的矽酸鹽及碳酸鈉；勻溶液阻滯 1〇劑諸如石蠟；〇加速吸收劑諸如四級銨化合物；g)潤濕劑諸 如乙醯基醇與單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑諸如高嶺土與膨 潤土；及i)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚 乙二醇、月桂基硫酸納及其混合物。在膠囊、錢劑與丸劑 的情況下，該劑型亦可包括緩衝劑。 15 類、㈣型的固態組成物亦可作為軟式與硬式填充明膠 膠囊中之填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作為 糖绽劑、膠囊 20 凡Μ兴蜎租之固態劑型可以塗 層或设層製備之，諸如藥學製備技藝中所熟知的腸 其他塗層。其等可選擇性地含有遮光劑，及可為僅在或差 7性地在料的-料部份藝性地叫遲以釋出活性 成份之-組成物。可使狀m組成物的 取 性物質與蠟9 、丨匕括聚合 類似類型的固態組成物亦可作為軟式與硬式填充明膠 56 ’囊中之填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作為 賦形劑。 ” 10
活性化合物亦可為與上述的一或多種賦形劑之微包膠 形式錠劑、糖鍵劑、膠囊、丸劑與顆粒之固態劑型可以 塗層或殼層製備之，諸如腸溶膜、控制釋出型塗層或藥學 製備技藝中所熟知的其他塗詹。在該等固態劑型中，活性 化口物可與至少_種惰性稀釋劑諸如嚴糖、乳糖或戮粉捧 合。依-般操作，該等劑型亦可包含除了惰性稀釋劑以外 的附加物質’如製鍵潤滑劑及其他製旋助劑諸如硬脂酸鎮 與微晶纖維素。在膠囊、錠劑與丸劑的情況下，該劑型亦 可包括緩衝劑。其等可選擇性地含有遮光劑，及可為僅在 或差不性地在腸道的一特定部份選擇性地 *性成份之-組成物。可使用之我入式組成物的實= 聚合性物質與蠟。 員1丨匕括 15 ⑽以局部或透皮方式投藥本發明的—化合物之劑
學上可接物在無菌條件下與—種藥 又、載劑及任-所需的防腐劑 劑摻合。亦可預邯目Ρ田匕而要的.¼衝 2〇範嘴内。預⑽用配方、耳用滴劑等涵蓋於本發明的 人2ί、軟^'、乳霜與凝勝除了含有本發明的—活性化 :二尚含钱形劑諸如動物與植物脂肪、油1、 石♦、殿粉、西备老顿 鼠 四Η耆勝、纖维素衍生物、 斑脫土、石夕醆、滑石及氧化辞或其現合物。一、石夕綱、 57 1339204 亦可配製本發明的組成物，以供以—液態氣膠或玎吸 入式乾燥粉末形式輸送之用。可將液態氣膠配方噴霧，使 其大部分成為可輸送至末端與呼吸細支氣管之顆粒尺寸。 可使用一種氣膠形成裝置，諸如噴射器、振動式多孔 5板或超音波喷霧器，較佳選擇所形成之氣膠顆粒的質量中 值平均直徑大部分介於1至5微米之間之—裝置，而輸送本 發明的氣膠配方。再者，該配方較佳具有均衡的滲透壓離 子強度與氣化物濃度，及具有能夠將本發明化合物的有效 劑量輸送至感染位址之最小的可氣膠化體積。此外，該氣 10膠化配方較佳不損及氣道的功能性，及不造成不利的副作 用0 適用於投予本發明的氣膠配方之氣膠化裝置，例如包 括喷射器、振動式多孔板、超音波噴霧器及電動式乾燥粉 末吸入器，其等可將本發明的配方喷霧，使得氣膠顆粒尺 15寸大部分介於自丨至5微米之尺寸範圍。在本申請案中，‘‘大 部分”係指所產生的氣膠顆粒中之至少7 〇 %及較佳超過9 〇 % 係介於1至5微米之範圍。噴射噴霧器係藉由空氣壓力而將 液態溶液分散成為氣膠液滴。振動式多孔板喷霧器係藉由 使用由一個快速振動的多孔板所產生的聲波真空，而經由 20 一多孔板擠製出—溶劑液滴。超音波噴霧器藉由一個壓電 晶體’而將一液體剪切為小型的氣膠液滴。可取得多種適 且的裝置，例如包括Aer0NebTM與 AeroDoselM振動式多孔板 嘴老!·器（美國加州桑尼維爾（Sunny vale)的AeroGen公司）；
Sidestream®噴霧器（英國加州西薩克斯（west Sussex)的 58 1339204
Medic-Aid有限公司）；Pari LC®與Pari LC Star®喷設喷霧器 (美國維吉尼亞州利奇蒙（Richmond)的Pari呼吸設備公 司）；及 AerosoniciM(德國海頓（Heiden) GmbH的 DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland)公司）；及UltraAire®(美 5 國伊利諾州維農山莊(Vernon Hills)的Omron Healthcare公 司）。 本發明的化合物亦可配製作為局部粉末與噴劑之用， 除了本發明的化合物之外，其尚含有賦形劑諸如乳糖、滑 石、石夕酸、氫氧化紹、石夕酸妈與聚酿胺粉末，或該等物質 10 的；昆合物。噴劑可附加地含有常用的推進劑，諸如氟氣化 碳_氫化合物。 透皮貼片具有以受控方式輸送一化合物至身體之附加 優點。可藉由將該化合物溶於或分散於適宜基質，而製造 該等劑型。亦可使用吸收增進劑’以增加該化合物通過皮 15膚的通量。可藉由提供一個速率控制犋或藉由將該化合物 分散於一種聚合物基質或凝膠中，而控制該速率。 如本發明的治療方法’藉由對於一病患諸如人類或低 等哺乳類動物’以達成所欲結果所需之該量與該時間投予 -治療有效量之本發明的-化合物，而降低或預防該病患 20中之腫瘤生長。本發明的一化合物之治療有效量，係指以 一合理的效益/風險比值施用於任一醫學療法之用於治療 腫瘤生長之一充分的化合物星。然而’應瞭解本發明的化 合物與組成物之每日總劑量’將由負責醫師所決定及位於 合理醫學判斷的範脅之内。用於任一特定病患之特定的治 59 療有效劑量水平，將依多種因子而定，包括所治療的病症 與該病症的嚴重性；所用特定化合物的活性；所用的特定 2成物；辦患的年齡、體重、整雜康狀況、性別與飲 食’所用特定化合物的投藥時間、投藥途徑及排出速率； d療的時間長度，與所用特定化合物組合或所同時使用之 藥物；及醫學技藝中所熟知的類似因子。 以單一或分開劑量投予人類或其他哺乳類動物之本發 明化合物的每日總劑量，例如自0.01至50毫克/公斤體重： ^常自（U至25毫克/公斤體重。單—劑量組成物可含有該 10量或其次倍量，以組成每日劑量。一般而言，本發明的治 療方式包括對於需要之一病患每日投予約1〇毫克至約2咖 毫克的本發明化合物，其係置於單一或多個劑量中。 配製方法係技藝中所熟知的，或例如揭露於“雷明頓： 製劑學之科學與操作，，乙書第19版（美國賓州伊斯頓（Easton) 匕之Mack出版公司於1995年出版）。用於本發明的藥學組成物 可為無菌與非致熱原性液體溶液或懸浮液、經塗覆的膠 囊、检劑、冷;東乾燥粉末、透皮貼片之形式，或技藝中所 知的其他形式。 士用於本申明案中之一套組”，包含用於容納該藥學 2〇組成物之-容器，及亦可包含分開的容器諸如分開的瓶或 一分開的箔材包裝。該容器可為技藝中所知之任一習知形 狀或形式，及係自藥學上可接受的材料製成，例如紙張、 紙板盒、玻璃或塑膠瓶或罐、可重複密封袋(例如裝載再填 充錠劑以供置人-個不同的容器中）或依據療程自包裝中 泡殼包裝。所用的容器可依所涉及的實際 懸浮=知的紙板盒—般不會用於裝載-液體 仃鈾的-種早-劑型’可能在單一包裝中使 用一種以上的容器。例如， 裝在-盒中. “⑴在-瓶中，而該瓶係 =套，之-實例係為所謂的泡殼包裝。泡殼包裝係包 U所Α知者’及被廣泛地用於包裝藥學單位劑型（鍵 d膠囊等）°泡殼包裝—般包括—剛性較高的材料薄層， 其上由較佳為透明塑膠材料之一薄片所覆蓋。在包裝^程 T ’，在塑勝薄片中形成凹槽。該凹槽具有待包裝的個別錠 Μ或膝囊之尺十與形狀，或可具有容納多個待包裝的鍵劑 或膠囊之尺寸與形狀^接著，將錠誠勝囊置於凹槽中， 然後在與凹槽形成方向相反之薄片表面上，以-剛性較高 的材料缚層密封該塑膠薄片。結果’鍵劑或膠囊被被個別 地或集體地密封於該塑膠薄片與該薄詹之間之凹槽中。該 涛層所具有的強度，係當以人卫方式在凹槽上施用壓力 時’可在該薄層之凹槽處形成—開口，使得以自該泡殼包 裝十取出鍵劑或膠囊。該錠劑或膠囊然後可經由該開口取 出。 在套組上提供一書寫式助記裝置可為有利的，其中書 寫式助兄裝置係具有供醫師、藥師或其他醫療從業人員或 個體使用之資Α及/或說明之該種類型；如位於錠劑或膠囊 万之數字形式’纽該數字係對應於應服賴指定鍵劑或 膠囊之療程曰虞t ’或具有相同類型資訊之一卡片。該助記 1339204
马在-特定日子驗狀單—_劑或膠囊 旋劑或膠囊或數個錠劑或
個一或多種組成物之I n制县a θ.....
該助記裝置之另一實例，係一 其可顯示已給藥之每曰劑量數目。 1係一個由電池驅動的微晶片記憶 體，其附有一液晶顯示裝置或一音響提醒訊號，例如讀出 上次服用每日劑量之日期及/或提醒一個體何時服用下一 本發明的套組除了包含一種PI3K抑制劑之外，尚可包 吞或夕種附加的藥學活性化合物。該附加的化合物較佳 為另一種Ρ丨3Κ抑制劑或適用於治療癌症、血管生成或腫瘤 生長之另一種化合物。附加的化合物能以與ρΙ3Κ抑制劑相 20同的劑量形式或不同的劑量形式投藥。類似地，附加的化 合物能以與ΡΙ3Κ抑制劑相同的時間或不同的時間投藥。 在此所引述的所有參考文獻與專利案，皆在此併入本 案以為參考資料。 藉由參照下列實例可更加瞭解前述所整體說明之本發 62 1339204 明，而該等實例之提供僅作為說明之用，而非意欲限制本 發明。 tM. 5 —般使㈣熟技藝者所熟知之程序，例如依據下列代 表性方法(如下列的第丨與第2方法)與反應流㈣，製備本發 明的化合物。 第1方法 樹脂結合型2-(。比唑）三氤嘧咹_4_酮（第1舟鰥、
Ο Ο 10 15 王氏樹脂 將王氏(Wang)樹脂（1_〇克，0 55毫莫耳，丨當量）懸浮於 甲笨（丨0毫升）中’添加DIEA(0 3γ7毫升，2 2毫莫耳，4 〇當 畺），接著添加甲基丙二酿氣（0.236毫升，2.2毫莫耳，40 當里）。邊混合物在室溫中振動過夜。將樹脂濾出，以二氣 甲烧、甲醇、水、DMF、二氣甲院清洗，職乾燥而得樹 脂結合型甲基丙二酸甲基酯i。將第1樹脂(3〇〇毫克，〇丨幻 t莫耳，1.0當量）懸浮於哌啶（16·3微升，〇丨65毫莫耳，1 〇 當量）與乙酸(9_4微升，0.165毫莫耳，1_〇當量）於DMF(3毫 升）中之一溶液中，及添加醛（10當量）。該混合物在室溫中 振動過夜。將樹脂濾出，以DMF與二氣甲烷清洗，然後乾 燥而得樹脂結合型α，万不飽和二酯2，其毋需分析及用於 下—步驟，因為自樹脂之切開作用造成廣泛的分解作用。 將第2樹脂(3〇〇毫克，0.165毫莫耳，1.〇當量）懸浮κΝΜρ(3 63 20 毫升）中，及添加1-H-吡唑羧脒鹽酸鹽（121毫克，〇 825毫莫 耳，5.0當量），接著添加碳酸氫鈉（35毫克，〇4丨2毫莫耳， 2·5§里）。反應混合物在50。(：振動過夜，然後將樹脂渡出， 以DMF、水、甲醇、二氣曱燒清洗及乾燥而得所欲的樹 脂結合型6-RU-氧代_2H3,5,6_三氮敍_5_滅3。在室 溫中以95%TFA/水處理植mi.5小時，加以過遽及在減壓下 蒸發，而製得切開產物之一分析試樣。 樹脂結合型2·吼峻α密P定酮（第2击辦）
10 第2步驟 將第3樹脂(2〇0毫克，〇_U毫莫耳，丨當量）懸浮於DDQ 於甲苯(2.5毫升，253毫莫耳，2.3當量）中之〇·ι μ溶液中， 該反應混合物在5〇。〇振動過夜。將樹脂濾出，以DMF、2〇% 乙酸水溶液、水、甲醇、二氣曱院清洗，及乾燥而得所欲 丨5的樹脂結合型RU-羥基-2-。比唑基嘧咬_5_繞酸4。在室溫中 以95% TFA/水處理樹脂h5小時，加以過遽及在減壓下蒸 發，而製得切開產物之一分析試樣。 行經Py 代作用（第3步，
r2r3nh
PyBop. NMP 公'"W T. <C1
20 第3步驟 64 1339204 將第4樹脂（150毫克，0.082喜苜且，1杳量）、所選擇的 ch3cn/h2o 胺（10當量）與PyBop(85毫克，0.104宅旲斗，2當量）於NMP 中之一混合物，置於室溫中振動過夜。將樹脂濾出，以 DMF、曱醇與二氣曱烷清洗，及乾燥而得所欲的樹脂結合 5 型6-Ri-4-胺基烷基（或芳基)-2-吡唑基嘧啶-5-羧酸5。在室溫 中以95% TFA/水處理樹脂1 ·5小時，加以過濾及在減壓下蒸 發，而製得切開產物之一分析試樣。 在第2位置以嗎啉進行Sn^(第4步驟）
Ml 10 第4步驟
將第5樹脂（100毫克，0.055毫莫耳，1當量）懸浮於NMP 中，添加嗎啉（144微升，144毫克，1.65毫莫耳，3.0當量）， 接著添加乙酸(31微升，31毫克，0.55毫莫耳，10當量）。反 應混合物在90°C振動過夜。將樹脂濾出，以DMF、水、曱 15 醇、二氣甲烷清洗，然後加以乾燥。在室溫中以95% TFA/ 水處理樹脂1.5小時。加以過濾及在減壓下蒸發，而得 6-RL4-烷基（或芳基）胺基-2-嗎啉代嘧啶-5-羧酸6。 脫羧基作用（第5步驟）
CH3CN/H20 1:1 60·Ο. 2〇 小時
20 第5步驟 65 將羧酸6溶於乙腈與水（i : i ’ 2毫升）之一混合物中，該 岭液於60C加熱過夜。將該溶液冷卻至室溫，然後加以冷 凍乾燥。在藉由逆相液體色層分析法純化之後，製得一固 體形式的經三取代的嘧啶7。 3 [6-(1Η-吲唑_5-基胺基)_2_嗎啉-4-基嘧啶_4_基]笨酚之合 成作用 氧代-2-吡唑-3,5·6-三氫嘧啶-5-钕g穿 將王氏(Wang)樹脂（1_〇克，〇,55毫莫耳，1當量）懸浮於 10甲笨（10毫升）中，添加D1EA(0.377毫升，2 2毫莫耳，4 〇當 里）’接著添加甲基丙二醯氣（〇 236毫升，2_2毫莫耳，4 〇 當量）。該混合物在室溫中振動過夜。將樹脂濾出’以二氣 甲炫甲醇、7jc、DMF、二氣甲院清洗，然後乾燥而得樹 脂結合型曱基丙二酸甲基醋⑴。將第，脂⑽毫克，〇 165 15宅莫耳，I.0當量）懸浮於哌啶（16.3微升，〇·丨65毫莫耳，1〇 當量）與乙酸(9·4微升，〇.丨6S毫莫耳，1〇當量）之一溶液中， 及添加3-經基笨甲酸(20丨毫克，i 65毫莫耳，1〇〇當量）。該 混合物在室溫中振動過夜。將樹脂濾出，以dmf與二氣甲 烷清洗，加以乾燥，懸浮於NMp令，及添加丨_H_吡唑羧脒 20鹽酸鹽(⑵毫克，0.825毫莫耳，5〇當量），接著添加碳酸氣 納(35毫克，0.412毫莫耳，2 5當量）。反應混合物在坑振 動過夜，然後將樹脂濾出，以DMF、水、甲醇 '二氣甲烷 清洗，及加以乾燥。為製得一分析試樣，在室溫中以9: TFA/水處理2〇毫克的植mi 5小時。過渡及在減壓下蒸發， 66 1339204 而得6-(3-經基苯基)-4-氧代-2-°比。坐-3,5,6-三氮。密。定_5_缓酸。 HPLC(緩衝液A : 0.1% TFA/水；緩衝液Β : 〇.丨％ TFA/ 乙猜，官柱.C丨8 ’ 4.6x250^米，流速：1宅升/分鐘，·梯 度：於36分鐘内 2.1%、5%-80% B) : Rt = 14.70。LC/MS(離 5 子噴霧 ’ 50 eV，m/z) : 275 (Μ+Η20+Η+)。 4-經基-6-Π-超基笨基)-2-°比峻基°密。定-5-铋酿 將樹脂結合型6-(3 -羥基笨基）-4-氧代-2-吡唑-3,5,6-三 氫嘧啶-5-羧酸(200毫克，0.11毫莫耳，1當量）懸浮於ddq 於甲苯(2.5毫升，253毫莫耳，2.3當量）中之〇·! ]^溶液中， 10該反應混合物在5〇°C振動過夜。將樹脂遽出，以DMF、20% 乙酸水溶液、水、甲醇、二氣曱烧清洗，及加以乾燥。為 製得一分析試樣，在室溫中以95% TFA/水處理20毫克的樹 月旨1，5小時。過濾及在減壓下蒸發，而得4_羥基_6_(3_羥基苯 基)-2-吼唾基。密咬-5-敌酸。 15 (緩衝液A : 0.1% TFA/水；緩衝液Β : 0.1% TFA/ 乙腈，管柱.C18，4·6 X 250毫米；流速：丨毫升/分鐘；梯 度：於36分鐘内 2.1%、5%-80% B) : Rt= 15.78。LC/MS(離 子噴霧，50 eV，w/z) : 299 (M+H+)。 基）-4-(1Η-吲唑-5-臬脖篡咄地等 20 嘧啶-5-翔酸 將樹脂結合型4-羥基-6-(3-羥基笨基)-2-吡唑基嘧啶-5-羧酸（150毫克，0.082毫莫耳M當量）、5胺基吲唑（u〇毫克， 〇_82毫莫耳，10當量）與pyB〇p(85毫克，0.164毫莫耳，2當 量）於NMP中之-混合物，置於室溫中振動過夜。將樹脂渡 67 1339204 出，以DMF、甲醇與二氣甲烷清洗，及加以乾燥。為製得 一分析試樣’在室溫中以95% TFA/水處理20毫克的樹脂15 小時。過濾及在減壓下蒸發，而得6-(3-羥基苯基)-4-(ih-π引。坐-5-基胺基)-2-吼唾基。密咬_5_叛酸。 5 HPLC(緩衝液A : 0.1% TFA/水；緩衝液B : 0.1% TFA/ 乙腈；管柱：C18，4.6 x 250毫米；流速：1毫升/分鐘；梯 度：於36分鐘内 2·1〇/〇、5%-80% B) : Rt = 20.72。LC/MS(離 子喷霧，50 eV，w/z) : 414 (M+H+)。 麵 盥脂結合型6-(3-經基笨基）-4-(1 H-吲唾-5-基胺暮）-2·嗎叫; 10 -4-基嘧啶-5-钕醅
將樹脂結合型6-(3-羥基苯基)-4-( 1H-吲唑-5-基胺基)-2-咄唑基嘧啶-5-羧酸（1〇〇毫克，0.055毫莫耳，1當量）懸浮於 NMP中’添加嗎啉（144微升，144毫克，1.65毫莫耳，3.0當 量），接著添加乙酸(31微升，31毫克，0.55毫莫耳，1〇當量）。 15反應混合物在90°C振動過夜。將樹脂濾出，以DMF、水、 曱醇、二氣曱烧清洗’然後加以乾燥。在室溫中以95〇/0 TFA/ 水處理樹脂1.5小時。過濾及在減壓下蒸發，而得6_(3_羥基 苯基)-4-(1Η-吲唑-5-基胺基)-2-嗎啉-4-基嘧啶_5_羧酸。 HPLC(緩衝液A : 0.1% TFA/水；緩衝液b : 0.1% TFA/ 20乙腈；管柱：C18，4.6 x 250毫米；流速：！毫升/分鐘；梯 度.於36分鐘内 2.1¾、5%-80% B) : Rt = 16.97。LC/MS(離 子噴霧，50 eV，w/z) : 433 (M+H+)。 吲唑-5-基胺基)-2-嗎啉-4-基嘧嗦-4-基]笨紛 將6-(3-羥基笨基）-4-( 1H-吲唑-5-基胺基）_2_嗎啉-4-基 68 1339204 嘧啶羧酸溶於乙腈與水（1 : 1，2毫升）之一混合物中，該 溶液於60°C加熱過夜。將該溶液冷卻至室溫，然後加以冷 凍乾燥。在藉由逆相液體色層分析法（緩衝液A : ο」％ tFa/ 水；緩衝液B : 0.1% TFA/乙腈：管柱·· C18，5微米，10 X 50 5毫米；梯度：於9分鐘内5% B至95% B)純化之後，製得淡 黃色固體形式之3-[6-(1Η-吲唑-5-基胺基)-2-嗎啉冰基嘧啶 •4-基]苯酚的雙TFA鹽。 NMR (鹽酸鹽，60% CD3CN/D20,300 MHz)6 8.09 (s, 1H)，8.03 (bs, 1H) ’ 7.61 (1H，d, J=8,7)，7.55 (bm, 1H)，7.38 10 (app. t，1H，J=7.8)，7.17 (bd，1H，《7=7.8)，7.10 (bs，1H)，7.06 (d，1H，J=8_7)，6.42 (bs，1H)，3_75 (app. s，8H)。 HPLC(緩衝液A : 0.1% TFA/水；緩衝液b : 0.1% TFA/ 乙腈；管柱：C18，4.6 x 250毫米；流速：i毫升/分鐘；梯 度：於36分鐘内 2.1%、5%-80% B) : Rt = 18.17。LC/MS(離 15 子喷霧，50 eV，w/z) : 389 (M+H+) 〇 第2方法 3-[2-嗎淋-4-基- 6-(3 -吼°疋基fee基）。密。定-4-基]笨盼之溶液相 合成作用 69 1339204
Benzyl Bromide Ο
OH K2C〇3, DMF 60 eC overnight
在氮氣下，在3’-羥基乙醯笨（1當量）與苄基溴（1.5當量） 5 於無水DMF中之經攪拌的一溶液中，一次添加固態的碳酸 鉀（2當量）。該反應混合物於60°C攪拌3天，然後冷卻至室 溫。在減壓下蒸餾除去大部分的DMF。將殘餘物溶於乙酸 乙自旨中，以1N鹽酸、水、鹽水清洗，及加以乾燥（硫酸鈉）。 在減壓下蒸發除去溶劑，而得一褐色油，其為起始物質與 10 所欲產物之約1 : 1混合物。後者藉由矽膠（以1 : 1的乙酸乙 酯/庚炫洗提）上的色層分析加以分離，而得所欲的3 苄氧 基乙酿苯（51%)° 如見Schmidhammer，H.與 Brossi, A.於 J. Org. Chem. (1983 年）第 48 期第 1469 頁乙文。 TLC(矽膠，以1 : 2的乙酸乙酯/庚烷洗提，香草醛染 15 色）：Rf = 0.58，橘褐色(Rf起始物質=0.28)。 70 Ή NMR (CDC13 ^ 300 MHz) ,5 7.6-7.1 (9Η, m) ^ 5.11 (2Η s，CH2Ph)，2·59(3Η，s，CH3)。 弟2步驟
KOtBu $饺二
OEt 在氮氣環境下，在經供箱乾燥的_圓底燒瓶中裝入特· 丁醇鉀(2.2當量），及添加無㈣甲笨。㈣浮液冷卻至〇 °C，及在劇烈的攪拌作用下’經由一滴液漏斗添加3，_苄氧 基乙酿笨（1當量）與(2當量)於甲苯中之一溶液。在添加期 間，溫度不應升高超過1〇t。在添加$成之後，反應混合 1〇物在室溫中攪拌1小時，然後在攪拌過夜。將反應混合 物再度冷卻至室溫，及以乙酸與水的丨：丨混合物加以驟冷。 該添加作用必須緩慢，及可能需要不時的加以冷卻，以將 溫度維持在20。(：以下。將二層分離，以乙酸乙酯（3次）萃取 水層。收集有機萃取物，及加以乾燥（硫酸鈉）。在減壓下蒸 15發除去溶劑之後，製得粗製的3-氧代-3-[3-(苯基曱氧基）笨 基]丙酸酯。該化合物毋需進一步的純化，即可進行下一步 驟。 TLC(矽膠，以1 : 5的乙酸乙酯/庚烷洗提，香草醛染 色）：Rf=0_26，淡橘褐色。 LC-MS(離子噴霧，50 eV，m/z) : 299 (M+H+)。 'H NMR (CDCI3OOO MHz) <5 7.6-7.1 (9H, m)'5.10 (2H, s，CH2Ph)，4.21 (2H，q, J=7.2 Hz, OCH2)，3.96 (23H, s, 71 1339204 COCH2)，1.25 (3H, t，J=7.2 Hz, CH32)。 第3步驟
在氮氣環境下，在經烘箱乾燥的一圓底燒瓶中，將碳 5 酸铯（1.5當量）懸浮於無水DMF中。添加嗎啉代基曱脒氫溴 化物（1.2當量），接著添加3-氧代-3-[3-(笨基甲氧基)苯基]丙 酸酯（1當量）。該反應混合物在115°C拌過夜，然後冷卻至室 溫。在減壓下蒸餾除去DMF，將殘餘物溶於水中，以5%鹽 酸溶液中和。以二氣曱烷(5次）萃取水層。收集有機萃取物， 10 及加以乾燥（硫酸鈉）。在減壓下蒸發除去溶劑之後，製得灰 白色固體形式之所欲的2-嗎啉-4-基-6-[3-(苯基曱氧基）苯 基]-3-氫嘧啶-4-酮(60%)。該粗製產物的純度已足以進行下 一步驟，但其可藉由乙腈的研製作用而進一步純化。 TLC(矽膠，以1: 10的二氣曱烷/曱醇洗提）：Rf=0.32(Rf 15 起始物質=0.9)。 LC-MS(離子喷霧，50 eV，w/z) : 364 (M+H+)。 NMR (CDC13，300 MHz) (5 7.65-7.3 (8H，m)，7.06 (1H，ddd, J=8.4、2.7、0.9 Hz)，6.25 (1H, s)，5.13 (2H，s， CH2Ph)，3.83 (8H, bs,嗎啉）。 20 第4步驟 72 1339204
OEt3N, DMAP. 二It甲烷 N-笨基三氟 中基碭敁铵
Ο 在經烘箱乾燥的一圓底燒瓶中，將2-嗎啉-4-基 -6-[3-(苯基甲氧基）苯基]-3-氫°密α定-4-_(丨當量）溶於二氣甲 烷中’及置於氮氣環境下。該化合物並非完全溶解。添加 5 三乙基胺（1 ‘4當量），接著添加Ν-笨基三氟曱基績酿胺（^ .2 當量）與DMAP(10莫耳％)。該反應混合物在室溫中搜拌過 夜’而得一亮橘色溶液。在減壓下蒸發除去溶劑，殘餘物 在矽膠（以1 : 5的乙酸乙酯/庚烷洗提）上藉由色層分析加以 純化’而得所欲的2-嗎啉-4-基-6-[3-(笨基曱氧基）笨基]嘧咬 10 -4-基（三氟甲基)石黃酸g旨（99%)。 TLC(矽膠’以1 : 5的乙酸乙酯/庚烷洗提）：Rf = 〇.3卜 iHNMR(CDCI3，300 MHz) 5 7.64 (lH，dd，*7=2.4、1,5 Hz)，7.55 (1H，app. dt，J=7.8、1.2 Hz)，7.2-7.3 (6H，m)，7.12 (1H，ddd，/=8.^2.4 4.9 Hz)，6.66 (1H，s，嘧啶CH)，5.14 (2H， 15 s，CH2Ph)，3.86 (4H，bm，嗎啉），3.796 (4H，m，嗎啉）。 第5步驟
在I氣環境下，在經烘箱乾燥的一圓底燒瓶中裝入碳 酸絶（1.4當量）、Pd(OAc)2(5莫耳。/〇)與S-(-)-BINAP(鈀催化劑 73 1339204 的莫耳數之1.5倍）。在該燒瓶中通入氮氣約5至10分鐘，經 由一注射器添加2-嗎啉-4-基-6-[3-(苯基曱氧基）苯基]嘧啶 -4-基（三氟曱基）磺酸酯（1當量）於無水THF(20毫升）中之一 溶液，接著一次添加3-胺基吡啶(2當量）。該燒瓶配備有迴 5 流冷凝器，再次通入氮氣約5分鐘，及該反應混合物迴流過 夜。充分的攪拌作用非常重要。將反應混合物冷卻至室溫， 及在減壓下蒸發除去溶劑。以水清洗殘餘物（2次），以曱醇 加以研製，而得所欲的{2-嗎啉-4-基-6-[3-(苯基曱氧基）苯基] °密咬-4-基}-3-°比α定胺。 10 第6步驟
在通入氮氣的一圓底燒瓶中，將{2-嗎啉-4-基-6-[3-(苯 基曱氧基）笨基]嘧啶-4-基}-3-。比啶胺（1當量）懸浮於乙醇 中，添加10%鈀/碳(20%重量）。將燒瓶抽空與裝滿氫氣（包 15 含於一氣球中）及總共進行5次，然後該反應混合物在氫氣 下攪拌20小時。經由過濾通過一矽藻土墊而將催化劑濾 出，以乙醇、曱醇、二氣曱烷及乙腈徹底地清洗(使用幾乎 1公升的溶劑混合物以確保該產物的完全溶解）。在減壓下 蒸發除去溶劑，殘餘物藉由逆相色層分析法（緩衝液A :位 20 於水中的0.1 % TFA ;緩衝液B :位於乙腈中的0· 1% TFA ; 管柱··華特斯(Waters) C18，47 X 300毫米；梯度：於45分 鐘内1.1%、10%-60% B)加以純化。依此方式所製得的游離 74 1339204 驗自乙猜與1N鹽酸的1 : 1混合物中冷;東乾燥，而得雙鹽酸 鹽形式之所欲的3_[2_嗎琳_4基_6(3_b比咬基胺基)嘴咬_4_基] 笨酚。光譜數據如下： HPLC(緩衝液A :位於水中的0.1% TFA ;緩衝液B :位 5於乙猜中的0.1〇/o TFA;管柱：華特斯(伽㈣⑽，4·6 X 25〇 毫米，梯度：於18分鐘内 4.2%、5%-80% B) : Rf = 4.47。 LC-MS(離子噴霧 ’ 50 eV，w/z) : 350 (M+H+)。 'H NMR (DMSO+D2〇 > 300 MHz) <5 9.22 (1H, bs) > 8.37 (2H，app. d，J=5.7)，7.79 (1H, dd，J=7.2、5.4)，7·43 (2H，m)， 10 7.30 (1H, app. t, J=7.5) > 6.89 (1H, dd, J=7.0'2.1) > 6.59 (1H, s) ’ 3.6-3.8 (8H, m) 〇 依據上述第1與第2方法中所述之合成方法，合成下列 實例中的化合物。嫻熟技藝者即可認知該等先質，及可自 Aldrich公司（美國威斯康辛州密爾瓦基(Milwaukee))、Acros 15 Organics 公司（美國賓州匹茲堡（Pittsburgh))、Biosynth International公司（美國伊利諾州納帕維爾（Naperville))、 Asymchem International公司（美國北卡羅萊納州德翰 (Durham))、Maybridge化學有限公司（康瓦爾（Cornwall)；^/ 或UK Peakdale Molecular公司（英國南皮克（High Peak))以 20 商品取得。 化合物之命名係使用來自chemlnovation軟體公司之 ACD/命名第5.04版本(2000年)及命名者(Nomenclator)第6.0 版本。 75 1339204 9 0 kf^-ΐϋ χτ α 4-[3-(3,5-二氣笨氧基）苯 基]-6-(1Η-吲唑-5-基胺 基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-羧 酸 578.4 10 H,C CHJ 4-(4-特-丁基笨基）-6- (lH-吲唑-5-基胺基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-羧酸 473.5 11 h 0 4-(1Η-吲唑-5-基胺基）-2-嗎 琳-4-基-6-苯基σ密咬-5 -魏酸 417.4 11a °ΐϊ"ΧΧΝ 12 k H O'CHj Ν-[6-(4-曱氧基-3-曱基苯 基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑-5-胺 417.5 13 Ci0 〜oh 2-{3-[6-(1Η-吲唑-5-基胺 基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基] 笨氧基}乙醇 433.5 14 °γΝΗΌ> Φ °Ό N-[2-嗎啉-4-基-6-(4-苯氧 基苯基）嘧啶-4-基]-1H-吲 。坐-5-胺 465.5 15 °t^XXn 0=^=0 CH, N-{6-[4-(甲基磺醯基）笨 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-*}-1Η-吲唑-5-胺 451.5 16 ά0 N-{6-[3-(4-特-丁基本氧基） 笨基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基}-1Η-吲唑-5-胺 521.6 77 1339204 17 °γΗΝΌ> ά0 Ν-{6-[3-(3,5-二氣笨氧基） 本基]-2-嗎琳-4-基。^。定-4-基}-11~1-吲唑-5-胺 534.4 18 Ν-[6-(4-特-丁基苯基）-2-嗎 啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑 -5-胺 429.5 19 N-(2-嗎啉-4-基-6-苯基嘧啶 -4-基）-1Η-吲唑-5-胺 373.4 20 ΟΗ 4-[6-(1Η-吲唑-5-基胺基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]笨酚 389.4 21 άΡ Η N-[6-(3-氟苯基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑-5- 胺 391.4 22 F N-[6-(4-氟苯基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑-5- 胺 391.4 23 0I^Oc> σ N-[6-(2-氟苯基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑-5- 胺 391.4 24 °ΐ>βΧΧΝ άα N-[6-(3-氣苯基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑-5- 胺 407.9 25 1 _ 0 N-[2-嗎啉-4-基-6-(3-硝基 苯基）嘧啶-4-基]-1H-吲唑 -5-胺 418.4 78 1339204 26 Ν-{2-嗎琳-4-基-6- [3-(二氣 甲氧基）笨基]嘧啶-4-基}-1札吲唑-5-胺 457.4 27 N-{2-嗎琳-4-基-6- [3-(二氣 曱基）苯基]嘧啶-4-基}-1士 σ引。坐_5_胺 441.4 28 °^ΊΥΌ^ Ν-{6-[3-(苄氧基）苯基]-2-嗎 啉-4-基嘧啶-4-基卜1Η-吲唑 -5-胺 479.6 29 Ν-[6-(3-乙氧基苯基）-2-嗎 啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑 -5-胺 417.5 30 °^γκΧΧν 3-[6-(1Η-吲唑-5-基胺基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]笨甲腈 398.4 31 °〇sXXN N-[6-(3-甲基苯基）-2-嗎琳 -4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑 -5-胺 387.5 32 Η ^τ)ΝΌ> ά〇Η Η 乙基4-[4-(3-羥基苯 基）-6-(1Η-吲唑-5-基胺基） 嘧啶-2-基]哌嗉-1-基羧酸酯 460.5 33 3-[2-(4-乙烯基哌嗉-1-基）-6-(1Η-吲唑-5-基胺基） ^密。定-4-基]苯紛 430.5 34 〇Νΐ^ι〇Γ ά0Η 3-{6-[(1-乙烯基-2,3-二氫 -1H-吲哚-6-基）胺基]-2-嗎 啉-4-基嘧啶-4-基}苯酚 432.5 35 ΰΐ^τΗχ〇 0ι〇Η 3-[6-(2,3-二氫-1H-茚-5-基 胺基）-2-嗎琳-4-基嘴°定-4_ 基]苯酚 389.5 79 36 3-[6-(9Η-场-2-基胺基)-2-嗎 啉-4-基嘧啶-4-基]苯酚 437.5 37 ά0Η 3-[6-(2,3 -二氫-1,4-苯並二 噁英-6-基胺基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]苯酚 407.4 38 ά0Η 3-{6-[(3,4-二甲氧基苯基） 胺基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4- 基}苯酚 409.5 39 αΟΗ 3-[6-(2,3-二氫-1Η-吲嵘-6-基胺基）-2-嗎啉-4-基嘧啶 -4-基]苯酚 390.5 40 ά0Η 3-[6-(1Η-吲唑-6-基胺基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]苯酚 389.4 41 0γκχχ> άοπ 3-[6-(1,3-苯並二噁茂-5-基 胺基）-2-嗎啦-4-基喃。定-4-基]笨紛 393.4 42 0 艾 sxX:c' 以OH 3-{6-[(3-氣-4-甲氧基苯基） 胺基]-2-嗎琳-4-基鳴淀-4-基}苯酚 413.9 43 0 艾 Hxc、 5-{[6-(3-羥基笨基）-2-嗎啉 -4-基哺σ定-4-基]胺基} -2-甲 氧基苯紛 395.4 44 〇νι^χΧμ ά0Η 3-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基） 胺基]-2-嗎°林-4-基σ密淀-4-基}苯酚 397.4 45 〇Νΐ^詩。 ά0Η 5-{[6-(3-羥基笨基）-2-嗎啉 -4-基嘴σ定-4-基]胺基}-1，3-二氮-2Η-苯並味。坐-2-嗣 405.4 80 p»39204 46 口OcCHj α0Η 3-{6-[(3,4-二曱基苯基）胺 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基} 笨酚 377.5 47 oyVo NvJ ά0Η 3-(2,6-二嗎琳-4-基嘧啶-4- 基）苯酚 343.4 48 4-{[6-(3-羥基苯基）-2-嗎啉 -4-基11密咬-4-基]胺基}-2_硝 基苯酚 410.4 49 〇ΝγΗΝχχ ά0Η 2-氣-4-{[6-(3-沒基苯基）-2-嗎琳-4-基响σ定-4-基]胺基} 笨酚 399.8 50 Η ά0Η 3-{6-(1Η-弓丨唑-5-基胺 基)-2-[(2-甲氧基乙基）胺基] 嘧啶-4-基}苯酚 377.4 51 α0Η 3-[2-azepanyl-l-基-6-(1Η-吲唑-5-基胺基）嘧啶-4-基] 苯酌· 401.5 52 3-[2-(1,4-二 azepanyl- 1 -基）-6-(1Η-吲唑-5-基胺基） 。密σ定-4-基]苯紛 402.5 53 ά0Η 3-[2-[(2R，6S)-2,6-二曱基嗎 啉-4-基]-6- (1H-吲唑-5-基 胺基）癌咬-4-基]苯酉分 417.5 54 1 Η 3-[6-(1Η-吲唑-5-基胺基)-2-硫代嗎啉-4-基嘧啶-4-基] 苯酚 405.5 55 °τΛτΗΝχχΝ kA0-c、 N-[6-(3-曱氧基苯基）-2-嗎 啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑 -5-胺 403.5 81 1339204 56 Ο β 3-{6-[(4-甲基苄基)(。比啶-2-基曱基）胺基]-2-嗎啉-4-基 嘧啶-4-基丨笨酚 468.6 57 ά0Η 3-{2-嗎啉-4-基-6- [(2-吡啶 -4-基乙基）胺基]σ密咬-4-基} 苯酚 378.4 58 η 4>Νχχ ^'ΟΗ 3-{6-[(6-甲氧基吼啶-3-基） 胺基]-2 -嗎琳-4-基〇密贫-4_ 基}苯酚 380.4 59 以ΟΗ 3-[2-嗎啉-4-基-6-(吡啶-3- 基胺基）嘧啶-4-基]苯酚 350.4 60 ^νύνυν1 ά0 ΟΗ 3- [6-(二卞基胺基）-2-嗎琳_ 4- 基續。定-4-基]苯盼 453.6 61 〇〇 ^ άό 3-{6-[苄基（1,3-噻唑-2-基甲 基）胺基]-2-嗎啉-4-基嘧啶 -4-基}苯酚 460.6 62 θΝγΝ丫叫、CH> 3-(2-嗎啉-4-基-6-{[(lR)-l-苯基乙基]胺基}嘧啶-4-基） 苯酚 377.5 63 以OH 3 - (6 -笨胺基-2 -嗎。^ - 4 -基0密 啶-4-基）苯酚 349.4 64 Η 9H， ά， 3-{2-嗎啉-4-基-6-[(3,4,5-三甲氧基苯基）胺基]嘧啶 -4-基}苯酚 439.5 65 0^/"〇。一' 3-{6-[(4- 丁氣基本基）胺 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基} 笨紛 421.5
82 1339204 66 ά0Μ 3-(2-嗎嚇- 4-基-6- {[4-(戊 基氧）苯基]胺基}嘧啶-4-基) 苯酚 435.5 67 °XthO〇—c. 3-(6-{[4-(己基氧）苯基]胺 基} 2 -嗎琳-4 -基σ密贫-4 -基) 苯驗 449.6 68 ά0Η 3-[6-(1Η-苯並咪唑-6-基胺 基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基] 苯酚 389.4 69 Ol〇 Η ϊ>νΧΧν i。， 4-[4-(3-羥基苯基）-6- (1H-吲唑-5-基胺基）嘧啶-2-基] 哌嗉-1-羧醛 416.5 70 〇Voc> V; ο 甲基3-[6-(1Η-吲唑-5-基胺 基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基] 苯甲酸酯 431.5 71 ογνσ Oo-Ch, 4-[4-(3-甲氧基苯基）-6-嗎 啉-4-基嘧啶-2-基]嗎啉 357.4 72 0τ)"Ό> 2-[6-(1Η-吲唑-5-基胺基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]苯酚 389.4 73 θ*-^Ν CH, y ά0Η 3-{6-[(2-甲氧基乙基）胺 基]-2-嗎啦-4-基喊σ定-4-基]· 笨酚 331.4 74 ά0Η 2-乙基-2-{[6-(3-羥基苯 基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基] 胺基}丙烷-1,3-二醇 375.4 75 ^YV^ch, α0Η 3-[6-(曱基胺基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]苯酚 287.3 83 1339204 76 ά〇Η 3-{6-[2-(羥基甲基”比咯烷 -1-基]-2 -嗎琳-4-基。密σ定-4- 基}苯盼 357.4 77 3-{6-[(3-胺基壤己基）胺 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基} 笨酚 370.5 78 3-(6-{[(lR，2R)-2-胺基環己 基]胺基卜2-嗎啉-4-基嘧啶 -4-基）苯酚 370.5 79 °χυΗνχ>οη ά0Η 3-{6-[(4-羥基環己基）胺 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基} 苯酚 371.4 80 οτ^α0Η αΟΗ 1-[6-(3-羥基苯基）-2-嗎啉 -4-基α密咬-4-基]α底11 定-4-醇 357.4 81 0^| ^^^0 α0Η 3-{6-[(3R，5S)-3,5-二曱基嗎 啦-4-基]-2-嗎琳-4-基啦σ定 -4-基}本盼 371.4 82 9· ο 〇灯、 ^ΝγΝγΝ^ 3-{2-嗎啉-4-基-6- [4-(4-硝 基苯基）。底11秦-1 -基],11 定-4-基}苯齡 463.5 83 Ο Xj άΟΗ 3-{6-[4-(3-氣笨基）哌嗉-1-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基} 苯盼 453.0 84 c^cox〉 S〇M 3-{6-[4-(1,3-苯並二噁茂-5-基曱基）哌嗉-1-基]-2-嗎啉 -4-基嘧啶-4-基}苯酚 476.5 84 1339204 85 。，rNX) S0H 3-[2-嗎啭-4-基-6-(4-。比咬 -2-基°底11秦-1 -基）α密σ定-4-基] 苯酚 419.5 86 0、 广N人C、 ^ΝγΝγΌ s. 3-[6-(4-乙醯基哌嗉-卜 基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基] 苯盼 384.4 87 ΟγγΌ α〇Η 3-[6-(1,4-二 azepanyl- 1 -基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基] 苯酚 356.4 88 O^yN |l0 a〇. 3-[6-(4-甲基-1,4-二 azepanyl-1 -基）-2-嗎琳-4-基 嘧啶-4-基]苯酚 370.5 89 °OyyrJ〇 SOH 3-{2-嗎啉-4-基-6-[(吼啶-2-基曱基）胺基]嘧啶-4-基}苯 酚 364.4 90 0<γΝ ΧΟΗ 3-{2-嗎琳-4-基-6- [(σ比。定-3-基甲基）胺基]嘧啶-4-基}苯 酚 364.4 91 OYyj0N a0H 3-{2-嗎°林-4-基-6-[(。比。定-4-基甲基）胺基]嘧啶-4-基}苯 盼 364.4 92 °χΎβ^〇 3-{2-嗎啉-4-基-6- [(2-吡啶 -2-基乙基）胺基]哪。定-4-基} 苯酚 378.4 93 ά0Η 3-{2-嗎啉-4-基-6- [(2-吡啶 -3 -基乙基）胺基]σ密咬-4 -基} 苯酚 378.4 94 〇N r〇 ά〇Η 3-(6-{[3-(1Η-咪唑-1-基）丙 基]胺基}-2-嗎啉-4-基嘧啶 -4-基）苯酚 381.4 85 1339204 95 〇 多 jcr 3-{6-[(4-甲基苄基）（吼啶 -3-基甲基）胺基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基}苯酚 468.6 96 ογνςχτ ^ohch> 3-(6-{[雙（2,4-二甲基苯基） 曱基]胺基}-2-嗎啉-4-基嘧 啶-4-基）苯酚 495.6 97 a0H 3-{6-[(2-甲氧基笨基）胺 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基} 苯酚 379.4 98 〇 H a〇H 3-{6-[(3-甲氧基苯基）胺 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基} 苯酚 379.4 99 3-{6-[(4-甲氧基苯基）胺 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基} 苯酚 379.4 100 ά0Η 3-{6-[(2,4-二甲氧基苯基） 胺基]-2 -嗎嚇 - 4 -基。密σ定-4 -基}笨酚 409.5 101 0-^ H 〇-CH> α0Η °·- 3-{6-[(2,5-二曱氡基苯基） 胺基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基}苯酚 409.5 102 P H牙、 α0Η 3-{6-[(2,3-二甲氧基苯基） 胺基]-2-嗎琳-4-基。密σ定-4-基}笨酚 409.5 103 〇 ο；Η> ά0Η 3-{6-[(2-乙氧基苯基）胺 基]-2 -嗎°林-4 -基哺咬-4 -基} 苯紛 393.5 104 0命〇。、 ά0Η 3-{6-[(4-乙乳基苯基）胺 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基} 笨酚 393.5 86 1339204 105 0 ^ α〇Η \ 3-{6-[(2,5-二乙氧基笨基） 胺基]-2-嗎琳-4-基咬-4-基}笨酚 437.5 106 0-CH> ά0Η 3-{6-[(2-甲氧基-6-甲基苯 基）胺基]-2-嗎啉-4-基嘧啶 -4-基}苯酚 393.5 107 αΟΗ 3-{2-嗎啉-4-基-6- [(3-苯氧 基苯基）胺基]嘧啶-4-基}笨 紛 441.5 108 °T^r^0X) α0Η 3-{2-嗎啉-4-基-6- [(4-苯氧 基笨基）胺基]嘧啶-4-基}笨 酚 441.5 109 O m ^ 3-(6-{[3-(苄氧基）苯基]胺 基}-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基） 笨酚 455.5 1 10 ά0Η 3-{6-[(4-曱氧基二苯並[b,d] 呋喃-3-基）胺基]-2-嗎啉-4-基。密17定-4-基}苯酌· 469.5 111 0°Ϋ^0Η ά0Η 2-{[6-(3-羥基苯基)-2 -嗎啉 -心基喊咬-心基丨胺基丨笨盼 365.4 112 0τ/χΤΗ 3-{[6-(3-羥基苯基）胺 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基} 苯酌· 365.4 113 α〇Η 3-{[6-(4-羥基苯基）胺 基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基} 苯酚 365.4 114 α α ΟΗ 4-氣-2-{[6-(3-羥基苯基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]胺基} 笨酚 399.8
87 1339204 115 α〇Ηο 3-{[6-(3-羥基笨基)-2 -嗎啉 -4-基嘧啶-4-基]胺基}-1，1’-聯苯基-4-醇 441.5 116 ^nt>ni5lnX) & Η 3-{[6-(4-苯胺基-2-甲氧基 笨基）胺基]-2-嗎啉-4-基嘧 α定-4-基}苯酌· 470.5 117 3-{[6-(1-乙基-2-甲基-1Η-4-苯並咪唑-5-基）胺基]-2-嗎 琳-4-基σ密淀-4-基}本盼 431.5 118 °ΐΥβΊφ ά; 了： Ν-(4-乙氣基-3-{[6-(3-控基 本基）-2-嗎琳-4-基。密σ定-4-基]胺基}苯基）乙醯胺 450.5 119 0l〇h 3-[6-(1Η-1,2,3-苯並三唑-6-基胺基）-2-嗎嚇 -4-基0^ °定 -4-基]苯酚 390.4 120 Υ XJ〇,ch3 2-甲氧基-5-[(2-嗎啉-4-基 -6-本基續17定-4-基）胺基]本 酚 379.4 121 Ο^γΝ ΝΗ, ά0Η 3-(6-胺基-2-嗎琳-4-基嘧啶 -4-基）苯酚 273.3 122 〇〇ΝτΫχχ^ ά。〜ό N-{2-嗎啉-4-基-6- [3-(2-哌 啶-1-基乙氧基）笨基]嘧啶 -4-基} -1 Η-σ3|。坐-5-胺 500.6 123 α°0,. 4-(3-甲氧基笨基)-2-嗎啉-4-基-6-(吡啶-3-基胺基）嘧啶 -5-羧酸 408.4 124 〇'丫〇气 ά0Η 3-{6-[4-(3-甲氧基笨基）哌 嗉-1-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶 -4-基丨苯酚 448.5 88 1339204 125 5 g 3-{2-嗎啉-4-基-6- [4-(2-嗎 咐 _4-基-2-氧雜乙基）°底嗔 -1-基]α密咬-4-基}苯盼 496.6 126 0^01¾ XJ ά0Η 3-{2-嗎啉-4-基-6-[4- (1-苯 基乙基）哌嗉-1-基]嘧啶-4-基}苯紛 446.6 127 3-{2-嗎啉-4-基-6-[4- (2-苯 基乙基）哌嗉-1-基]嘧啶-4- 基}苯酚 446.6 128 α0Η 3-(6-{4-Ρ-(二甲基胺基）乙 基]°底ϋ秦-1 -基} -2-嗎嚇>-4-基 嘧啶-4-基）苯酚 413.5 129 οτΛ00} &0H 3-[6-(3,4-二氫-2Η- 1,5-苯並 二氧雜環庚三烯-7-基胺 基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基] 笨驗 421.5 130 p H 9 ^NYNYNY^Y° Νγ) 'LAq-CH, ά0Η 3-(6-{[3-(環戊基氧)-4-曱氧 基本基]胺基丨-2-嗎琳-4-基 嘧啶-4-基）苯酚 463.5 131 C〇rf H ά. 3-[6-(1Η-。引唑-5-基胺 基）-2-( 1 -乳化基硫代嗎琳 -4-基）。密咬-4-基]¥盼 421.5 132 ά0Η 3-[2-(2,6-二曱基嗎琳-4-基）-6-(1Η-吲唑-5-基胺基） 。密。定-4-基]苯盼 417.5 133 °ΐ>κΟ0Η ά0Η 5-{[6-(3-羥基苯基)-2-嗎啉 -4-基。密咬-4-基]胺基}啦《定 -2-醇 366.4 134 0 N^N rj^5^ 6-(3-氟苯基）-2-嗎啉-4-基 -N-。比。定-3 -基1^治°定-4-胺 352.4
89 1339204 135 0 2-嗎琳-4-基-N-D比0定-3-基 -6-[3-(三氟曱基）苯基]嘧啶 -4-胺 402.4 136 0 6-(3-甲氧基笨基)-2-嗎啉-4-基-N-吼°定-3-基σ密淀-4-胺 364.4 137 0 Ν^Ν 3-[2-嗎啉-4-基-6-(嘧啶-2-基胺基）嘧啶-4-基]苯酚 351.4 138 0 Ν丄 Ν 3-[2-嗎咐 -4-基-6-(。比嗉-2-基胺基）嘧啶-4-基]苯酚 351.4 139 C0 3-[6-(異喳啉-5-基胺基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]苯酚 400.5 140 0 οα,χ^〇Η 3-[2-嗎 °林-4-基-6-( 口奎 σ林-6-基胺基）嘴°定-4-基]本盼 400.5 141 〔:〕 3-[2-嗎啉-4-基-6-(喳啉-3-基胺基）,咬-4-基]苯紛 400.5 142 0 N^N rj^i 3-[2-巧馬-4-基-6-( 口比口定-2-基胺基）^σ定-4-基]笨盼 350.4 143 0 3 - [ 2 -嗎嚇· - 4 -基-6 - (口 比咬-3 _ 基胺基）嘧啶-4-基]笨基丁 酸酯 420.5 144 0 3-[2-嗎口林-4-基-6-( °比。定-3-基胺基）嘧啶-4-基]苯基乙 酸酉旨 392.4 90 1339204 145 0 3-[2-嗎淋-4-基-6-( °比。定-3-基胺基）嘧啶-4-基]苯基特 戊酸酯 434.5 146 0 h,C^Y〇-Q^Un"C1n 3-[2-嗎琳-4-基-6-( °比咬-3-基胺基)嘧啶-4-基]苯基2-甲 基丙酸醋 420.5 147 0 6-(3-胺基笨基)-2-嗎嚇*-4-基 -Ν-ρ比。定-3-基°密ϋ定-4-胺 349.4 148 0 F N^N [j^] n^s5?· N 2-氟-3-[2-嗎啉-4-基-6-(吡 -3 -基胺基）。密σ定-4-基]苯 盼 368.4 149 0 3-[2-嗎啉-4-基-6-(吡啶-3-基胺基）嘧啶-4-基]苯基纈 胺酸酯 449.5 150 0 OM 2-氣-5-[2-嗎啉-4-基-6-( 口比 。定-3 -基胺基）嘴σ定-4-基]苯 盼 384.8 151 0 Ν-{3-[2-嗎啉-4-基-6-(吡啶 -3-基胺基）1¾。定-4 -基]笨基} 曱磺醯胺 427.5 152 〔:〕 4-氟-3-[2-嗎琳-4-基-6-(σ比 咬-3-基胺基）°¾°¾-4-基]苯 酚 368.4 153 0 N^N (j^ N^S2?·N 4- >臭-3-[2-嗎 °林-4-基-6-( 口比 定-3 -基胺基）°密。定-4-基]本 盼 429.3 154 Ο ho^Qj^A^X^n HjC 2-甲基-5-[2-嗎啉-4-基 -6-(吡啶-3 -基胺基）嘧啶-4-基]苯盼 364.4
91 155 0 曱基-3-[2-嗎啉-4-基-6-(吡 。定-3 -基胺基）11密咬-4-基]笨 基碳酸酯 408.4 156 0 CH, N^N OH 4-甲基-3-[2-嗎啉-4-基 -6-(σ比咬-3 -基胺基）°密°定-4· 基]苯盼 364.4 157 ΌγΝ 〇Η Ijr ά0Η 6-(3-纟坐基苯基)-2-嗎琳-4-基 ΰ密淀-4-醇 274.3 158 CH, 4-( 1Η -。引。圭-5-基胺基）-6-(4· 曱氧基-3-曱基苯基)-2-嗎啉 -4-基嘧啶-5-羧酸 461 159 OH HN 0〇τΛ〇 4-(1Η-吲唑-5-基胺基）-2-嗎 琳-4-基-6-咬啦-3-基喊u定-5- 羧酸 468 160 〇 H V N-(2-嗎啉-4-基-6-喳啉-3-基嘧啶-4-基）-1H-吲唑-5-胺 424 161 〇 H N-[6-(3-溴苯基）-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-吲唑-5- 胺 452 第162例 經4-取代之嘧啶基化合物 1339204 如下列第1流程圖所示，可自4-酯部份開始，而達成在 嘴啶基核心的第4位置之修飾作用。可將酯丨還原為醇]，妷 92 1339204 後再度氧化成為對應的醛3。該醛可在以一級或二級胺所進 行的還原性胺化作用中作為一受質，而得經4-烷基（或二烷 基)取代的嘧啶4(代表性程序如後所示）。就一任擇的途徑而 言，可將醇2轉化為一個良好的離去基諸如甲磺酸鹽、甲笨 5 續酸鹽、三氟甲基續酸鹽等，及與適宜的親核劑諸如一級 或二級胺、醇類、硫醇反應。就另一任擇的途徑而言，可 將該酯水解為羧酸，然後可輕易地與多種一級或二級胺偶 合而得4-醯胺6。藉由醯胺的還原作用，而製得所欲之經4-烷基（或二烷基）胺基甲基取代的嘧啶4(見第1流程圖）。可經 10 由適宜的酿類與乙酸乙酯之諾文葛爾（Knoevenagel)縮合作 用，接著藉由二氫嘧啶核心與DDQ之氧化作用，以實質上 與該類型化合物的固相合成作用中所用者相同之一程序 (亦可在芳化步驟中使用其他已知試劑如CAN)，而製得化合 物1及其類似物。
TsCI 吡啶 ch2ci2 HNRR| MeOH NaCNBH3 2. EDC, HOAT, E13N. DMF HNRR*
第1流程圖 用於合成{[6-(3-甲氧基笨基)-2-嗎啉-4-基-4-(3^比啶胺基) 93 1339204 嘧啶-5-基]甲基丨二烷基胺之通用程序 『6-(3-曱氣基苽基V2-嗎啉-4-基-4-(3-吡啶胺基）嘧啶-5-基1 甲醛（3) 將酯1懸浮於THF中，及經由一注射器逐滴添加 5 DIBALH(位於THF中之1.6 N溶液，3當量）。該反應混合物 在50°C攪拌過夜，然後冷卻至室溫及以水加以驟冷。沈澱 出產物2，將其濾出、乾燥及用於後續步驟中。將醇2溶於 DMA中，及添加二氧化錳(xs)。反應混合物在室溫中攪拌 過夜，及將固體物濾出。澄清溶液在減壓下濃縮，以蒸餾 10 除去溶劑，及添加水。將所製得的沈丨殿物濾出，以更多的 水研製，及乾燥而得搭3，其未進一步地純化。 U6-(3-甲氡基笨基）-2-嗎啉-4-基-4-(3-吡啶胺基）嘧啶-5-基1 曱基丨二烷基胺(4) 將醛3(1當量）、所欲的胺（2,5至3當量）及NaCNBH3於甲 15 醇中之一混合物，進行迴流過夜。將反應混合物冷卻至室 溫，及添加2 N的碳酸鈉水溶液。將混合物攪拌1小時，以 氣仿萃取數次。收集有機萃取物，及加以乾燥（硫酸鈉）。將 溶劑蒸發，及藉由逆相製備級HPLC純化該殘餘物，而得所 欲的化合物4。 20 第163例 在第2位置具有碳-碳鍵結之嘧啶基化合物 藉由在以經適宜取代的乙酸苯曱醯基酯進行的環化反 應中使用多種脒，可製得在第2位置具有碳-碳鍵結之嘧 啶。在下列第1與第2流程圖中說明一些實例。所欲的脒能 94 1339204 以商品取得，或可經由嫻熟技藝者所知的程序自可取得的 先質製得。
第2流程圖 5 6-(3 -甲乳基本基)-2-(2 -嗎琳-4-基-2 -乳代乙基)-3 -鼠。密。定-4· 酮（8)
在Ιι氣下，在經烘箱乾燥的一圓底燒瓶中，將碳酸絶 (1.5當量）懸浮於DMF中。添加3-嗎啉-4-基-3-氧代丙脒（1.2 當量），接著添加3-(3-甲氧基笨基)-3-氧代丙酸酯7(1當量）。 10 反應混合物在115°C攪拌過夜，然後冷卻至室溫。在減壓下 將DMF蒸餾除去，將殘餘物溶於水中，以5%鹽酸溶液中 和。然後以二氣曱烷萃取水層（5次）。收集有機萃取物，及 加以乾燥（硫酸鈉）。在減壓下蒸發除去溶劑之後，製得所欲 的6-(3 -甲氧基本基）-2-(2-嗎琳-4-基-2-氧代乙基）-3 -鼠。密。定 15 -4-酮 8。 6-(3-曱氣基笨基)-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基）嘧啶-4-基（三 氟甲基)磺酸酯（9) 在經烘箱乾燥的一圓底燒瓶中，將6-(3-曱氧基笨 95 1339204 基)-2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-3-氫嘧啶-4-酮（1當量）懸浮 於二氣曱烷中，及置於氮氣下。添加三乙基胺（1.4當量）， 接著添加N-苯基三氟曱磺醯亞胺（1.2當量）與DMAP(10莫耳 %)。反應混合物在室溫中攪拌過夜。在減壓下蒸發除去溶 5 劑，殘餘物藉由矽膠（以1 ·· 5的乙酸乙酯/庚烷洗提）上的色 層分析加以純化，而得所欲的6-(3-曱氧基苯基)-2-(2-嗎啉 -4-基-2-氧代乙基）嘧啶-4-基（三氟甲基)磺酸酯9。 2-『6-(3-甲氣基笨基）-4-(3-吡啶基胺基）嘧啶-2-基1-1 -嗎啉 -4-基乙-1-酮（10) 10 在ll氣下，在經烘箱乾燥的一圓底燒瓶中裝入碳酸铯 (1.4當量）、Pd(OAc)2(5莫耳％)與S-(-)-BINAP(7.5莫耳°/。）。 在該燒瓶中通入氮氣約5至10分鐘，經由一注射器添加化合 物9( 1當量）於無水THF中之一溶液，接著一次添加3-胺基吼 。定（2當量）。該燒瓶配備有迴流冷凝器，再次通入氮氣約5 15 分鐘，及該反應混合物迴流過夜。將反應混合物冷卻至室 溫，及在減壓下蒸發除去溶劑。以水清洗殘餘物（2次），以 曱醇加以研製，而得所欲的2-[6-(3-甲氧基笨基）-4-(3-吡啶 基胺基）嘧啶-2-基]-1-嗎啉-4-基乙-1-酮10。 「6-(3-甲氧基笨基）-2-(2-嗎啉-4-基乙基）嘧啶-4-基1-3-吡啶 20 基胺（11) 在一個乾燥的圓底燒瓶中裝入氫化銘經(4當量）與無水 THF。將該懸浮液冷卻至0°C，及逐滴添加化合物10於THF 中之一溶液。該反應混合物在室溫中攪拌4小時，然後冷卻 至〇°C及依序以水、10%氫氧化鈉及再度以水加以驟冷。將 96 1339204 混合物攪拌過夜，及將固體物濾出。以二氣曱烷萃取水層， 收集有機萃取物及加以乾燥（硫酸鈉）。在減壓下蒸發除去溶 劑之後，藉由製備級HPLC純化而製得[6-(3-曱氧基苯 基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基）嘧啶-4-基]-3-吡啶基胺11。
第3流程圖 Γ2-(溴乙基）-6-(3-甲氧基笨基）嘧啶-4-基1-3-吡啶基胺（15)
將[2-乙基-6-(3-甲氧基笨基）嘧啶-4-基]-3-吼啶基胺 14(以類似於前述的一程序合成，1當量）溶於乙酸，然後添 10 加乙酸鈉（2當量）。在該混合物中逐滴添加溴（1當量）於乙酸 中之一溶液。該反應在室溫中攪拌3小時。反應混合物在減 壓下濃縮，添加水，及以飽和的碳酸鈉水溶液鹼化(pH值約 10-11)。沈澱出產物15,將其濾出與乾燥，及用於下一步驟。 f6-(3-甲氡基笨基）-2-(嗎啉-4-基乙基）嘧啶-4-基1-3-吡啶基 15 胺（16) 將化合物15溶於3毫升的二甲基乙醯胺，及添加嗎啉(5 當量）。反應混合物在60°C攪拌4小時，然後冷卻至室溫。 在混合物中添加水，將沈殿物渡出，以水清洗及藉由逆相 97 1339204 製備級HPLC加以純化，而得[6-(3-曱氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基乙基）嘧啶-4-基]-3-吡啶基胺16。 第164例 在4-碳與4-氧被取代的嘧啶基化合物 10 如第163例所述，在第4位置的取代作用並不限於胺 基。第4位置亦可能具有一個氧或一個碳連接基。可經由嫻 熟技藝者所知及由下列第4與5流程圖所例示的標準程序 (亦即SNAr、鈴木（Suzuki)、史戴爾（Stille)、海克(Heck)與 索諾蓋虛拉（Sonogashira)偶合作用），製得醚與4-芳基、烷 基或4-取代的院基。密11定。
ArOH.碳找鉀 DMF, 115°C
第4流程圖 用於合成4-烷氧基-6-(3-曱氧基笨基）-2-嗎啉-4-基嘧啶（18) 之通用程序
將氫化鈉（位於礦物油中之60%，約1.2當量）懸浮於無 水NMP中，及添加所欲的醇。反應混合物在室溫中攪拌1 小時，然後一次添加三氟甲基磺酸鹽17，及該混合物在100 °C加熱2小時。將該反應冷卻至室溫，以水驟冷，及於60°C 98 1339204 加熱。以二氣甲烷萃取水，將有機萃取物乾燥（硫酸鈉”加 以蒸發，及藉由逆相製備級HPLC純化，而得化合物丨8。 氧°密啤Xgo)之通用锃序 5 將所欲之經羥基取代的芳香族或雜芳香族化合物（丨當 里）與二氟甲基磺酸鹽丨7(丨當量）溶於DMF中，及一次添加固 態碳酸鉀(2當量”反應混合物在1丨熱過夜◊將反應混 合物冷卻至室溫’蒸餾除去大部分的DMF，在殘餘物中添 加水，而得一沈澱物。將固體物濾出，加以乾燥及藉由 ]0逆相製備級HPLC純化，而得化合物”，將酯19溶於乙醇與 30%氫氧化鈉之1 :丨的混合物中，該溶液於6(Γ(：加熱過夜。 將溶液冷卻至室溫，及加以濃縮。藉由逆相製備級Ηριχ純 化，而得化合物20。 鈐木（Suzuki)偶免生！之通用程序：3_甲| 鳴琳冬 15 基-6-芳基（或雜芳基）嘧啶-4-基）笨（22)之厶占 在一圓底燒瓶中裝入2 N碳酸鈉溶液(4當量）與thf，及 經由一分散管在έ亥混合物中通入氮氣。依序添加三氟曱基 績酸鹽21(1當量）與所欲的二經基爛酸或二經基硼酸鹽〇 ,2 當量）’接著添加Pd(dppf)2Cl2(2,5莫耳％)。該反應混合物迴 2〇 流過夜’冷卻至至溫’及以乙酸乙酷稀釋之。將二層分離， 以2N碳酸鈉水溶液、鹽水清洗有機層，及加以乾燥（硫酸 鈉）。在減壓下蒸發除去溶劑，藉由矽膠上的色層分析加以 純化，而得所欲的化合物22。 金諾蓋^JilSono^ashira)ffi_>作用之湞用轺i. 3_甲氣基 99 1339204 -1-(2-嗎啉-4-基-6-炔基嘧啶-4-基）笨(23)之合成作用 在一圓底燒瓶中裝入THF，及使用一分散管在該溶劑 中通入氮氣10分鐘。添加炔（1當量）、°比咯烷(2當量）與三氟 曱基磺酸鹽21(1當量），同時在該溶液中通入氮氣。最後添 5 加？(1[?(?43]4(2.5莫耳％)，及停止通入氣體。該燒瓶配備有 一迴流冷凝器，及該反應混合物在氮氣下進行迴流過夜， 然後冷卻至室溫。將THF蒸發，以水與乙醚研製該殘餘物， 及藉由逆相製備級HPLC純化，而得化合物23。
10 第5流程圖 6-(3-甲氣基笨基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-腈（24) 在一個乾燥的圓底燒瓶中裝入三氟曱基磺酸鹽21 (1當 量）與氰化鋅（2當量），及添加DMF。在該溶液中通入氮氣5 100 1339204 分鐘，及一次添加Pd[P(Ph)3]4(2.5莫耳％)。該反應混合物在 90°C振動過夜。在冷卻至室溫之後，添加飽和的碳酸氫鈉， 及以乙酸乙酯萃取該混合物。收集有機萃取物，及加以乾 燥（硫酸鈉）。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由矽膠（以位於 5 一氣甲烷中的10〇/〇曱醇洗提）上的色層分析加以純化，而得 所欲的產物24。 ΐ氧基本基)·2·嗎琳-4-基〇密。定·4_秘龄门.q、 將化合物24溶於乙醇與3〇%氫氧化鈉水溶液之1:丨混合 物中。忒溶液在i00〇c加熱2小時。將混合物冷卻至室溫， 10加以濃縮及以1Ν鹽酸中和。以水清洗所形成的沈澱物2次， 及乾燥而得所欲的產物25。 Ν，Ν-雙取代吐£^3_甲氧基茉某)_2_嗎啾_4某嘧啶跆 基酸胺之合成注用（3〇) 將叛酸29(1當量）懸浮於dmf中。添加Et3N(2當量）與所 15欲的胺（丨·3當量），接著添加EDC(1.2當量）HOAT與（1.2當 量）。反應混合物在室溫中攪拌2天。添加水，以乙酸乙酯 萃取該混合物。殘餘物藉由逆相製備級HPLC純化，而得所 欲的產物30。 可進一步經由嫻熟技藝者所知之合成方法’而修飾上 2〇 述的化合物。在化合物23中，可在氫化條件下，藉由適宜 地選擇催化劑諸如鎳、鈀/碳、5%鈀/碳或林德勒(Lindlar) 催化劑，而完全或部份還原該三鍵。可在不同的條件下， 將腈24還原為4-胺基甲基嘧啶25或成為醛27，其可經由還 原性胺化作用（在25與27上）覆蓋羧酸（在25上）而進一步官 101 1339204 能化，而製得多種經4-胺基曱基取代的嘧啶。 第165例 6-取代的嘧啶基化合物 如第6流程圖所例示者，當在諾文葛爾（Knoevenagel) 5 縮合步驟中使用芳香族1，2-二醛、1,3-二醛與1,4-二醛作為 受質時，可在形成一先進的中間產物之後，在第6位置上進 行合成修飾作用。然後可將甲醯基直接還原為羥基曱基， 或作為還原性胺化作用之一柄。
第6流程圖 二乙基2-『(3-甲醯基笨基）亞甲基1丙烷-1,3-二酸酯（32) 將苯1,3-二羧醛（1當量）溶於甲苯中，及添加丙二酸二 乙基酯（1當量），接著添加哌啶(0.1當量）與AcOH(0.1當量）。 該燒瓶配備有一個迪恩-史塔克(Dean Stark)截留器，及該反 102 1339204 應混合物進行迴流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以水、 2°/〇鹽酸水溶液、飽和的炭酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，及加 以乾燥。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由矽膠上的色層分 析分離而得產物3 2。 5 二乙基2-[(3-(1，3-二噁茂烷-2-基）笨基）亞甲基1丙烷-1,3-二 酸酯（33)
將來自前一反應之產物32於甲苯中的溶液過濾，轉移 至一個圓底燒瓶中，添加乙二醇(2.4當量），接著添加對-曱 苯磺酸(0.5當量）。該反應混合物以一個迪恩-史塔克（Dean 10 Stark)截留器進行迴流過夜，然後冷卻至室溫，以飽和的碳 酸氫納水溶液、鹽水清洗，及加以乾燥（硫酸鈉）^產物33 未經進一步純化即用於後續步驟。 乙基4-(3-(1,3-二噁茂烷-2-基）笨基）-6-嗎啉-4-基-2-氧代 -1，3,4-三氫吡啶-3-羧酸酯（34) 15 在一個圓底燒瓶中裝入無水乙醇，及添加納（3當量）。
攪拌該反應混合物，直至鈉完全溶解為止，然後添加嗎啉 羧基醯胺鹽酸鹽（2當量），接著添加化合物33(1當量）。該反 應混合物在室溫中攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，及在殘 餘物中添加水。將所製得的固體物濾出，以水清洗及加以 20 乾燥，而得粗製的34,其未經進一步純化即用於下一步驟。 4-(3-(1,3-二噁茂烷-2-基）笨基)-6-嗎啉-4-基氫吡啶-2-酮(36) 將受質34(1當量）溶於乙腈中。添加DDQ(1.2當量）。反 應混合物在室溫中攪拌過夜。將溶劑蒸發，殘餘物藉由矽 膠（以位於二氣曱烷中之10%甲醇洗提）上的管柱色層分析 103 1339204 加以純化，而得所欲的酯35，其在類似於前述化合物20所 述之條件下，進行水解作用與脫羧基作用，而成為化合物 36 ° 4-(3-(1 J-二噁茂烷-2-基）笨基）-6-嗎啉-4-基-2-°比啶基（三氟 5 曱基)磺酸酯（37) 依據與前述化合物9所使用之相同程序，製備標題化合 物。
『4-(3-(1,3-二噁茂烷-2-基）笨基）-6-嗎啉-4-基（2-u比啶基）1-3-吡啶基胺（38) 10 在經烘箱乾燥及置於在氮氣環境下之一圓底燒瓶中，
裝入碳酸鉋（丨.4當量）、Pd(OAc)2(5莫耳％)與S-㈠-B1NAP (7.5莫耳％)。在該燒瓶中通入氮氣約5至10分鐘，經由一注 射器添加化合物37(1當量）於無水THF中之一溶液，接著一 次添加3-胺基σ比°定(2當量）。該燒瓶配備有迴流冷凝器，再 15 次通入氮氣約5分鐘，及該反應混合物迴流過夜。將反應混 合物冷卻至室溫，及在減壓下蒸發除去溶劑。以水清洗殘 餘物（2次），以曱醇加以研製，而得化合物38。 3-『2-嗎啉-4-基-6-(3-吡啶基胺基)-4-吡啶基1苯甲醛(39) 將化合物38懸浮於含水丙酮，及添加對-甲苯磺酸(0.2 20 當量）。該反應混合物迴流過夜，然後在減壓下濃縮。殘餘 物以二乙基醚、水與甲醇研製，而得所欲的醛39。 {3-「2-嗎啉-4-基-6-(3-吡啶基胺基）-4-吡啶基1笨基丨甲-1-醇 (40) 將醛39懸浮於THF中，添加Et3N(2當量）與所欲的胺（1.3 104 1339204 當量），經由一注射器逐滴添加DIBALH(位於THF中之1.6 N 溶液，3當量）。反應混合物在室溫中搜拌過夜，然後以水 加以驟冷。以乙酸乙酯重複萃取水層。收集有機萃取物， 及加以乾燥（硫酸鈉）。在減壓下蒸發除去溶劑，及藉由逆相 5 製備級HPLC純化而得化合物40。 如前述，可藉由在諾文葛爾（Knoevenagel)步驟中使用 適宜的醛，而變化第6位置的取代基。該等受質不需要侷限 於芳香族醛。該合成路徑可擴及雜芳香族、雜環狀及脂肪 族醛。更詳細地，如第7流程圖所示，被取代的苯基乙醛 10 (41，n=1)及3-苯基丙赵（41，n=2)可製成諸如化合物42之該 等化合物，其中被取代的芳香族基藉由一個單一的碳或一 個二碳間隔區而與嘧啶核心連接。
第7流程圖 15 第166例 PI3K分析程序 第1方法：均質溶液相分析 將待試驗的化合物溶於DMSO中，及以每槽1.25微升直 接分裝至384槽式閃爍平m。為起始反應，在各槽中添加20 20 微升的6 nM磷脂醞肌醇3-激酶，接著添加20微升之含有微 量放射性標記的ATP之400 nM ATP及900 nM l-α-磷脂醯 105 1339204 肌醇(pi)。將平皿短暫離心，以除去任一空氣間隙。反應進 行15分鐘，然後藉由添加20微升的100 mM EDTA而終止。 停止後的反應在室溫中培養過夜，以容許脂質受質藉由疏 水性交互作用而與閃爍平m的表面結合。然後清洗除去槽 5 中的液體，及藉由閃爍計數而偵測經標記的受質。 第2方法：單一步驟固相分析 該方法係類似於第1方法，除了脂質受質（l-α-磷脂醯 肌醇）首先溶於一塗覆緩衝液之外，及在閃爍平皿上在室溫 中培養過夜，以容許脂質受質藉由疏水性交互作用而與閃 10 爍平皿的表面結合。然後清洗除去未結合的受質。在分析 當曰，在各槽中添加20微升的6 ηΜ磷脂醯肌醇3-激酶，接 著添加20微升之含有微量放射性標記的ΑΤΡ之400 ηΜ ATP。化合物與酵素及ATP—起添加至經脂質塗覆的平孤。 將平皿短暫離心，以除去任一空氣間隙。反應進行2至3小 15 時。藉由添加20微升的100 mM EDTA，或藉由立即清洗平 m，而終止該反應。藉由閃爍計數而偵測經磷醯化的脂質 受質。 當在上述的均質溶液分析（第1方法）試驗時，第11a、 13、19、34-39、51-53、55、57-59、61-64、68、71-76、79、 20 8卜 82、85-87、89-91、118、119、121、122、124與 133-156 例之化合物所展現之相對於PI3K的IC5Q數值小於20 // Μ。 當在上述的單一步驟固相分析（第2方法）試驗時，第20、21、 23、47、55-60、62、63、65、70、71-75、77-95 ' 97-120、 122-125、127、129、130、133、137與 143-155例之化合物 106 1339204 所展現之相對於PI3K的IC5Q數值小於20 /iM。 應瞭解如本發明的有機化合物可展現互變異構現象。 當本說明書内的化學結構僅能代表可能的互變異構形式中 之一者時，應瞭解本發明涵蓋所示結構之任一互變異構形 5 式。 應瞭解本發明不侷限於在此所述之說明用的實施例， 反而涵蓋位於上述揭露内容的範疇内之其所有該等形式。
雖然曾說明與述及本發明的較佳實施例，應瞭解可在 其中進行各種的變化，而不偏離本發明的精神與範疇。 10 【圖式簡單說明】 (無） 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 107

Claims (1)

1339204 第92132755號專利申請案申請專利範圍替換本 99年12月23曰
拾、申請專利範圍： 1. 一種具有化學式（II)之化合物，
(II)
5 或其一立體異構物、互變異構物，或藥學上可接受的鹽類， 其中： R丨係Η ; R2係選自由下列所構成之群中： (1) 被取代的芳基，其中該芳基為苯基、聯苯基、 10 蔥基，或萘基；
(2) 被取代的雜芳基，其中該雜芳基為具有至少 一個選自於S、0及N之雜原子之含有5至10個環 原子的環狀或雙環芳香族自由基； 其中該被取代的芳基及被取代的雜芳基係獨立地 15 以選自由下述之自由基所構成的群組中的一個自 由基所取代：鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基、經羥基取代之C1-C6烷氧基、鹵-C1-C6烷 基、鹵-C1-C6烷氧基、胺基、氰基、硝基、甲磺 醯基、苯氧基、經C1-C6烷基取代之苯氧基、經鹵 20 素取代之苯氧基、苄醯氧基、-C02CH3、 -NHS02CH3、 108 1339204
fi O^^^OCH, 其中Y與X—起係選自由下列所構成之群中：
2.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 109 1339204 OH
以及 OH 110 1339204 3. —種具有化學式（II)之化合物，
0
5 (II) 或其一立體異構物、互變異構物，或藥學上可接受的鹽類， 其中： R,係 Η或-COOH ; R2係選自由下列所構成之群中： 10 (1)被取代或未被取代的芳基，其中該芳基為苯 基、聯苯基、蔥基，或萘基；；
(2)被取代或未被取代的雜芳基，其中該雜芳基為 具有至少一個選自於S、0及N之雜原子之含有5至 10個環原子的環狀或雙環芳香族自由基； 15 其中該被取代的芳基及被取代的雜芳基係獨立地 以選自由下述之自由基所構成的群組中的一個自 由基所取代：鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基、經羥基取代之C1-C6烷氧基、鹵-C1-C6烷 基、鹵-C1-C6烷氧基、胺基、氰基、硝基、曱磺 20 醯基、苯氡基、經C1-C6烷基取代之苯氧基、經鹵 素取代之苯氧基、苄醯氧基、-C02CH3、 111 1339204 -nhso2ch3、
ο
其中Y與X—起係選自由下列所構成之群中：
h3co
112 1339204
h3co、 ,N\H2N h3co〆 d::：a
F H3CO
H N、Cl h3ct H HO H
ch3
C〇rN、
h3ct
5 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其具化學式VI : Η
113 (VI) 1339204 其中R2係選自由下列所構成之群中：
OCH3 / v、OCH2CH3 /O-OCF3 /0-〇^CH3 /Cl。又 ch3众V:众k众 nh2c·众:从 F从众众 -^C^N〇2 /0-so2ch3 ^^C^C(ch3)3 /C^ch3 -^P /0-nhso2ch3 /0-nh2 /0^f /O-ciΧΧΓ JO
u 、〇八och3 C(CH3)3
Λ co2ch3
5.如申請專利範圍第3項之化合物，其具化學式x :
(X) 其中R2係選自由下列所構成之群中： 114 5 1339204 ,〇H H3C> wuxH3 众，3a>CF3 ΛΛΗ3 -XXVH3 λλ ch3众V:众k众又 nh2 /O^o^/oh /〇L0/^0
C(CH3)3 、och3 XX:从： F 从众Ol, /0^no2 ^0-so2ch3 -J^C(CH3)3 /C^ch3众—3从众众i7F 众：Ό Cl
xy XI
co2ch3
6.如申請專利範圍第3項之化合物，其係選自：
115 1339204
5
ο
HN ο
s 116 1339204
117 1339204
118 1339204
119 1339204
7.如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其係用以
120 1339204 製造用於癌症之治療的藥物。 8. —種如申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物於製造治 療癌症之藥物的用途。 5 9. 一種藥學組成物，其包含一藥學可接受之載劑與如申請 專利範圍第1至6項中任一項之化合物。 10. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其進一步包含至 少一種用於癌症治療之附加的藥劑。 11. 如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其中該至少一種 10 用於癌症治療之附加的藥劑係選自：依利諾泰侃 (irinotecan)、拓樸泰侃(topotecan)、詹昔塔賓（gemcitabine)、 格列衛(gleevec)、賀癌平(herceptin)、5-氟尿σ密咬、曱醯四 氫葉酸（leucovorin)、碳化氣氨始（carboplatin)、順氣氨始 (cisplatin)、紫杉炫、泰札西塔賓（tezacitabine)、環填醯胺、 15 長春花生物驗、依麥替尼布（imatinib)、蔥環素 (anthracycline) ' 里圖西馬（rituximab)、泰莫辛芬 (tamoxifen) ' CPT 11與川杜筑馬(trastuzumab)。 121
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