PT2316831E - 2-(morfolin-4-il)pirimidinas como inibidores da fosfatidilinositol (pi) quinase e a sua utilização no tratamento do cancro - Google Patents

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John M Nuss
Paul A Renhowe
Sabina Pecchi
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ2316831 1
DESCRIÇÃO "2—(MORFOLIN—4—IL)PIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DA FOSFATIDILINOSITOL (PI) QUINASE E A SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DO CANCRO"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito em geral ao tratamento de doenças, tais como o cancro, caracterizadas pela acti-vidade anormal de factores de crescimento, proteínas de serina/treonina quinases, e fosfolipido quinases. Noutros aspectos, a invenção presente proporciona pequenas moléculas inibidoras de fosfatidilinositol (PI) 3-quinase, formulações farmacêuticas contendo esses inibidores, a sua utilização em métodos para tratar pacientes com essas formulações farmacêuticas, e métodos de preparar essas formulações farmacêuticas e inibidores, e suas utilizações.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) é tanto uma quinase de fosfolipidos, como uma proteina serina/treonina quinase tal como se descreve em Carpenter et al, Mol. Cell. Biol. 13: 1657-1665 (1993) . A PI3K é um enzima estimulado por factores de crescimento, que é responsável pela fosfo-rilação do fosfatidilinositol (PI) na posição D-3' do anel 2 ΡΕ2316831 de inositol, tal como se descreve em Whitman et al., Nature 332: 644-646 (1988). A associação da PI3K tirosina quinases semelhantes a Src ou receptoras também implica a PI3K nas respostas oncogénicas ou mitogénicas induzidas por estas proteina quinases, tal como se descreve em Cantley et al., Cell 64: 281-302 (1991), Escobedo e Williams, Nature 335: 85-87 (1988), e em Fantl et al., Cell 69: 413-423 (1992).
Conduziram-se previamente estudos para elucidar o efeito a jusante da activação da PI 3-quinase, com receptores mutantes construídos para alterar a transdução do sinal da PI3K, ou construindo oncogenes mutantes para estudar uma resposta oncogénica induzível pela PI3K. A falha dos receptores mutantes de factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) em activar a PI3K tem sido correlacionada com uma deficiência dos receptores mutantes no despoletar de uma resposta mitogénica. De uma forma semelhante, os mutantes de determinados oncogenes falharam em despoletar a transformação oncogénica induzivel pelo oncogene de origem. Construiu-se subsequentemente um método para facilitar directamente os efeitos a jusante da PI3K, sem activação por factor de crescimento para determinar se a PI3K estava singularmente envolvida na oncogénese e na mitogénese. Os resultados elucidaram que a PI3K pode ser directa ou indirectamente responsável por muitos processos celulares, tais como a mitogénese e a oncogénese, bem como pela secreção de histamina, activação de neutrófilos, activação de plaquetas, migração de células, transporte de glucose, antilipólise, e classificação de vesículas. 3 ΡΕ2316831
Atentas as muitas reacções reguladora associadas à PI 3-kinase, que se sabe estar envolvida em cascatas de sinais envolvendo outras proteínas oncogénicas conhecidas, tais como as tirosina quinases receptoras (por exemplo, VEGF-RTK), será altamente desejável produzir pequenas moléculas capazes de modular, por exemplo inibindo, a actividade da PI3-kinase. É um objecto desta invenção proporcionar inibidores potentes da PI3K. É um objecto adicional da invenção em apreço proporcionar compostos que, por si sós ou em combinação com ouros agentes conhecidos, modulem a proliferação celular em pacientes que necessitem disso. Além disto, é um objecto desta invenção proporcionar medicamentos para utilização no tratamento do cancro. A US 5.786.355 descreve derivados de 4,6-di-arilpirimidina com actividade inibidora neovascular e úteis a titulo de produtos farmacêuticos representados por um agente terapêutico contra cancros sólidos, reumatismo, retinopatia diabética ou psoriase. 0 WO 01/83.456 A descreve derivados heteroarí-licos fundidos a titulo de inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e agentes carcinostáticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção presente proporciona novos compostos baseados em pirimidina, formulações farmacêuticas incluindo 4 - ΡΕ2316831 os compostos, os compostos para utilização na inibição da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), e para utilização no tratamento do cancro.
Num aspecto, a invenção presente proporciona compostos com a fórmula (I):
ou aceitável do um seu estereoisómero, tautómero, sal ou éster ponto de vista farmacêutico, em que Y seja heterociclilo substituído ou não substituído; X seja seleccionado de entre o conjunto constituído por (1) uma ligação directa, (2) -N (Rlx) -, (3) - (CH2)mC(R2x, R3x) -N(R1x)-, e -N N- (4: 5 ΡΕ2316831 em que Rlx, R2x, R3x sejam independentemente H ou alquilo C1-C6 substituído ou não substituído; m seja 0, 1, 2, 3, ou 4;
Ri seja seleccionado de entre o conjunto constituído por (D H, (2) alquilo C1-C6 substituído ou não substituído, (3) -COOH, (4) halo, (5) -OR13, e (6) -NHR^, em que R13 seja H ou alquilo Ci~Ce; R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por (1) arilo substituído, ΡΕ2316831 6 (2) heteroarilo substituído.
Noutra concretização, a invenção proporciona compostos com a fórmula (I) com a estrutura (II):
D
(Π) ou um seu estereoisómero, tautómero, sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que,
Ri seja seleccionado de entre o conjunto constituído por (D H, (2) alquilo C1-C6 substituído ou não substituído, (3) -COOH, (4) halo, (5) -OR^, e (6) -NHRlt, em que R^ seja H ou alquilo Ci-C6; 7 ΡΕ2316831 R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por (1) arilo substituído, (2) heteroarilo substituído, e em que Y e X, tomados em conjunto, sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por
ch3 HO
Noutra concretização, a invenção proporciona compostos com a fórmula (I) com a estrutura (IV):
(IV) ΡΕ2316831 na qual R3, R4, R5, R6 seja seleccionados de entre o conjunto constituído por (D H, (2) alquilo Ci-C6 substituído ou não substituído, (3) -COORlt, (4) -COONH2, (5) -OR^, e (6) -NHRlt.
Noutra concretização, a invenção proporciona compostos com a fórmula (I) com a estrutura (V):
(V) na qual R3, R4, R5, R6 sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por (D H, 9 ΡΕ2316831 (2) alquilo C1-C6 substituído ou não substituído, (3) -COORlt, (4) -COONH2, (5) -0Rlt, e (6) -NHRlt; e 9 q 9h R e R sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por (D H, (2) alquilo substituído ou não substituído, (3) halo, (4) - (CH2)q-N(R2c, R2c1), (5) - (CH2)q-N(R2c, R2cl)COR2e, (6) - (CH2)q-OR2e, (7) - (CH2)q-OCOR2e, 10 ΡΕ2316831 (8) - (CH2)q-OCOOR2e, (9) - (CH2)q-COOR2e, (10) - (CH2)q-CONR2c, (11) -CN, (12) -N02, (13) -S02NH2, (14) -NHS02CH3, e (15) -S02R2f, entre ο em que R2c, R2cl, R2e, e R2f sejam seleccionados de conjunto constituído por (a) H, (b) alquilo substituído ou não substituído, e (c) fenilo substituído ou não substituído; e q seja 0, 1, 2, 3, ou 4.
Noutra concretização, a invenção proporciona compostos com a fórmula (I) com a estrutura (VI): 11 ΡΕ2316831 Η
(VI) na qual R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por
Noutra concretização, a invenção proporciona compostos com a fórmula (I) com a estrutura (VIII): 12 ΡΕ2316831
(VIII) na qual R7, Rg, Rg, Rio sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por (D H, (2) alquilo Ci-Cê substituído ou não substituído, (3) -COORlt, (4) -CONH2, (5) -ORlt, e (6) -NHRlt.
Noutra concretização, a invenção proporciona compostos com a fórmula (I) com a estrutura (IX):
(IX) 13 ΡΕ2316831 na qual Rla e Rlb sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por (D H, (2) aquilo substituído ou não substituído, (3) halo, (4) - (CH2)q-N(R2c, R2c1), (5) - (CH2) q-N (R2c, R2d)COR2e, (6) - (CH2)q-OR2e, (7) - (CH2)q-OCOR2e, (8) - (CH2)q-OCOOR2e, (9) - (CH2)q-COOR2e, (10) - (CH2)q-CONR2c, (11) -CN, (12) -N02, (13) -S02NH2 14 ΡΕ2316831 (14) -NHS02CH3, e (15) -S02R2f, entre ο em que R2c, R2cl, R2e, e R2f sejam seleccionados de conjunto constituído por (a) H, (b) alquilo substituído ou não substituído, e (c) fenilo substituído ou não substituído; e R7 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por (D H, (2) alquilo C1-C6 substituído ou não substituído, (3) -COOR12, (4) -COONH2, (5) -OR12, e (6) -NHR12. 15 ΡΕ2316831
Noutra concretização, a invenção proporciona compostos com a fórmula (I) com a estrutura (X):
H
(X) na qual R2 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por
ch3
16 ΡΕ2316831
och3 ch3
Noutra concretização, a invenção proporciona compostos com a fórmula (I) com a estrutura (XI): OR2g
(XI) na qual R2g seja seleccionado de entre o conjunto constituído por (D H, (2) alquilo substituído ou não substituído, (3) -CONHR211, (4) -CON(R2h) - (CH2)2-3-N(R2h, R21) , (5) -COR2j, (6) -C02R2j, (7) -CO-alquil Ci-C6-C02H, ΡΕ2316831 17 (8) -CH2-OC (=0) R21, (9) -CH2-0C (=0)NHCHR21C02R2j, (10) -P(=0)(0R2k, OR2P) ,
e o
/ N (12) ° ° na qual R2h, R21, R2j, R2k, e R2p sejam selec cionados de entre o conjunto constituído por (a) H, (b) alquilo substituído não substituído, e (c) arilo substituído não substituído.
Noutra concretização, a invenção proporciona com postos com a fórmula (I) com a estrutura (XII): 18 ΡΕ2316831 0R2g
(XII) na qual R2g seja seleccionado de entre o conjunto constituído por (D H, (2) alquilo substituído não substituído, (3) -CONHR211, (4) -CON(R2h) - (CH2)2-3-N(R2h, R21) , (5) -COR2j, (6) -C02R2j, (7) -CO-alquil Ci-C6-C02H, (8) -CH2-OC (=0) R21, (9) -CH2-0C (=0)NHCHR21C02R2j, (10) -P (=0) (0R2k, 0R2P) , 19 ΡΕ2316831
na qual R2h, R21, R2j, R2k, e R2p sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por (a) H, (b) alquilo substituído não substituído, e (c) arilo substituído não substituído.
Noutros aspectos, a invenção proporciona métodos para utilizar compostos que sejam inibidores da fosfa-tidilinositol 3-quinase (PI3K).
Noutro aspecto da invenção, são proporcionadas formulações farmacêuticas que incluem um ou mais dos compostos descritos neste documento em combinação com um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Serão evidentes mais objectos, aspectos, e vantagens da invenção na descrição pormenorizada que se segue. ΡΕ2316831 20
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA CONCRETIZAÇÃO PREFE
RIDA A invenção presente proporciona novos compostos que actuam como inibidores da função de serina/treonina quinases, de fosfolipido quinases, e mais especificamente, como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K). Os compostos proporcionados neste documento podem ser formulados em formulações farmacêuticas que são úteis no tratamento de pacientes que necessitem de um inibidor de PI3K, em particular, em concretizações especiais, proporcionando composições e métodos para diminuir a proliferação celular e úteis no tratamento do cancro.
Utilizam-se todo ao longo da especificação presente as seguintes abreviaturas e definições:
Abreviatura Significado PI3K fosfatidilinositol 3-quinase AcOH ácido acético ATP: trifosfato de adenosina BOC terc-butoxicarbonilo CPT 11 irinotecana DIBAL-H hidreto de di-isobutilaluminio DCM diclorometano DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona DIEA di-isopropiletilamina 21 ΡΕ2316831 (continuação)
Abreviatura Significado DMA: N,N-Dimetilacetamida DMF: N,N-Dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo EDTA: ácido etilenodiaminotetra-acético EtOAc : acetato de etilo EtOH: etanol 5-FU 5-fluorouracilo GCMS Cromatografia Gasosa/Espectroscopia de Massa HBTU: Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il- N,N,N',N'-tetrametilurónio HPLC Cromatografia Liquida de Elevado Desempenho valor de IC5o: a concentração de um inibidor que provoca uma di- minuição em 50 % de uma actividade quantificada. LCMS Cromatografia Líquida/Espectroscopia de Massa MeOH: metanol NMP: N-metilpirrolidona RMN ressonância magnética nuclear Ta temperatura ambiente (25°C) THF: tetra-hidrofurano CCF cromatografia em camada fina A expressão "alquilo" refere-se a grupos alquilo que não contêm heteroátomos. Deste modo a expressão inclui grupos alquilo com cadeia linear tais como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo e outros semelhantes. A expre- 22 ΡΕ2316831 ssão também inclui isómeros de grupos alquilo com cadeia ramificada, incluindo mas não se limitando a, os seguintes que se proporcionam a titulo de exemplo: -CH(CH3)2, -CH-(CH3) (CH2CH3) , -CH (CH2CH3) 2, ~C (CH3) 3, -C (CH2CH3) 3, -CH2CH-(CH3)2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2C (CH3) 3, -CH2- C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH3) 2, -ch2ch2-CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -ch2ch2c (CH3) 3, -ch2ch2c-(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -ch-(CH2CH3) CH (CH3)-CH (CH3) (CH2CH3) , e outros. A expressão também inclui grupos alquilo ciclicos taos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, e ciclo-octilo bem como estes anéis substituídos com grupos alquilo com cadeia linear ou ramificada, tal como se definiram acima. Deste modo a expressão grupos alquilo inclui grupos alquilo primários, grupos alquilo secundários, e grupos alquilo terciários. Os grupos alquilo preferidos incluem grupos alquilo com cadeia linear e ramificada, e grupos alquilo cíclicos com entre 1 e 12 átomos de carbono. A expressão "alquilo substituído" refere-se a um grupo alquilo tal como se definiu acima, no qual uma ou mais ligações a carbono (s) ou hidrogénio (s) estão substituídas por uma ligação a átomos que não sejam de carbono nem de hidrogénio, tais como, mas não se limitando a, um átomo de halogéneo tal como F, Cl, Br, e I; um átomo de oxigénio em grupos tais como os grupos hidroxilo, os grupos alcoxilo, os grupos ariloxilo, e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, sulfureto de ΡΕ2316831 alquilo e de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, e grupos sulfóxido; um átomo de azoto em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, e enami-nas; um átomo de silício em grupos tais como grupos trial-quilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiaril-sililo, e grupos triarilsililo; e outros heteroátomos em diversos outros grupos. Os grupos alquilo substituído também incluem grupos nos quais uma ou mais ligações a um ou mais átomos de carbono ou hidrogénio seja(m) substituída(s) por uma ligação de ordem superior (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo tal como oxigénio, em grupos oxo, carbonilo, carboxilo, e éster; azoto em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas, e nitrilos. Também se incluem adicionalmente em grupos alquilo substituído os grupos alquilo nos quais uma ou mais ligações a um ou mais átomos de carbono ou de hidrogénio esteja(m) substituídas por uma ligação a um grupo arilo, a um grupo heterociclilo, ou a um grupo cicloalquilo. Os grupos alquilo substituído preferidos incluem, entre outros, grupos alquilo nos quais uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou de hidrogénio seja(m) substituída(s) por uma ou mais ligações a átomos de flúor. Entre os grupos alquilo substituídos preferidos encontra-se o grupo trifluorometilo e outros grupos alquilo que contenham o grupo trifluorometilo. Incluem-se noutros grupos alquilo substituído preferidos, aqueles em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou a um átomo de hidrogénio seja substituída por uma ligação a um átomo de oxigénio de tal modo que o grupo alquilo substituído con- 24 ΡΕ2316831 tenha um grupo hidroxilo, alcoxilo ou ariloxilo. Incluem-se em ainda outros grupos alquilo substituído preferidos os grupos alquilo que possuam um grupo amina, ou grupos alquilamina substituída ou não substituída, dialquilamina, arilamina, (alquil) (aril)amina, diarilamina, heterociclil-amina, diheterociclilamina, (alquil)(heterociclil)amina, ou (aril)(heterociclil)amina.
Halo significa cloro, bromo, iodo, ou fluoro ou halogéneo significa cloro, bromo, iodo ou fluoro. A expressão "alcenilo" refere-se grupos com cadeia linear, ramificada ou cíclica tais como os descritos com respeito aos grupos alquilo que se definiram acima, excepto que existe pelo menos uma ligação dupla entre dois átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos, sem que se limitem a estes, os grupos vinilo, -CH=C (H) (CH3) , -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H) (CH3), -C (CH2CH3)=CH2, ciclo-hexe-nilo, ciclopentenilo, ciclo-hexadienilo, butadienilo, pentadienilo, e hexadienilo, entre outros. A expressão "alcenilo substituído" tem o mesmo significado relativamente aos grupos alcenilo, que alquilo substituído tem em relação a um grupo alquilo não substituído. Um grupo alcenilo substituído inclui grupos alcenilo nos quais um átomo que não seja carbono ou que não seja hidrogénio esteja ligado a um átomo de carbono com uma ligação dupla a outro carbono, e aqueles em que um átomo que não seja carbono ou que não seja hidrogénio esteja ligado a um carbono não envolvido numa ligação dupla a outro carbono. 25 ΡΕ2316831 A expressão "alcinilo" refere-se a grupos com cadeia linear ou ramificada tais como os descritos acima a propósito dos grupos alquilo, excepto que exista pelo menos uma ligação tripla entre dois átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos, sem que se limitem a estes, os grupos -C=C(H), -C=C(CH3), -C=C (CH2CH3) , -C (H2)C=C (H) , -C(H)2C=C- (CH3) , e -C (H) 2C^c (CH2CH3) , entre outros. A expressão "alcinilo substituído" tem o mesmo significado a respeito dos grupos alcinilo que os grupos alquilo substituído têm a respeito dos grupos alquilo não substituído. Incluem-se nos grupos alcinilo substituído os grupos alcinilo nos quais um átomo que não seja carbono nem hidrogénio se liga a um carbono que tenha uma ligação tripla a outro carbono e a aqueles nos quais um átomo que não seja carbono nem hidrogénio se liga a um carbono não envolvido numa ligação tripla a outro carbono. A expressão "heterociclilo" refere-se a compostos anelares tanto aromáticos como não aromáticos incluindo compostos anelares monociclicos, biciclicos, e policiclicos tais como, mas não se limitando a, quinuclidinilo, contendo 3 ou mais membros anelares, dos quais um ou mais seja(m) heteroátomo (s) como, mas não se limitando a, N, 0, e S. Embora a expressão "heterociclilo não substituído" inclua anéis heterocíclicos condensados tais como o benzimida-zolilo, ela não inclui grupos heterociclilo que tenham outros grupos tais como alquilo ou halo, ligados a um dos membros anelares, uma vez que compostos tais como o 2- 26 ΡΕ2316831 metilbenzimidazolilo são grupos heterociclilo substituídos. Incluem-se nos exemplos dos grupos heterociclilo, mas não se limita a estes, os grupos: contendo anéis insaturados com 3 a 8 membros, contendo 1 a 4 átomos de azoto, taos como, mas não se limitando a, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, di-hidropiridilo, piri-midilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por exemplo 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazo-lilo, etc.), tetrazolilo, (por exemplo, ΙΗ-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.); anéis saturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, tais como, mas não se limitando a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo; grupos heterocíclicos saturados condensados contendo 1 a 4 átomos de azoto, tais como, mas não se limitando a, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indoli-zinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazo-lilo, benzotriazolilo; anéis insaturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, tais como, mas não se limitando a, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por exemplo 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxa-diazolilo, etc.); anéis saturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, tais como, mas não se limitando a, morfolinilo; grupos insaturados condensados heterocíclicos contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por exemplo 2H-1,4-benzoxazinilo etc.); anéis insaturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 3 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto tais como, mas não se limitando a, tia- 27 ΡΕ2316831 zolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por exemplo 1,2,3-tia-diazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.); anéis saturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto tais como, mas não se limitando a, tiazolodinilo; anéis saturados e insaturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre tais como, mas não se limitando a, tienilo, di-hidroditienilo, di-hidroditionilo, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano; anéis heterociclicos saturados condensados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, tais como, mas não se limitando a, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por exemplo 2H-1,4-benzotiazinilo, etc.), di-hidrobenzotia-zinilo (por exemplo 2H-3,4-di-hidrobenzotiazinilo, etc.), anéis insaturados com 3 a 8 membros contendo átomos de oxigénio tais como, mas não se limitando a, furilo; anéis insaturados condensados heterociclicos contendo 1 a 2 átomos de oxigénio, tais como benzodioxolilo (por exemplo 1.3- benzodioxoilo, etc.); anéis insaturados com 3 a 8 membros contendo um átomo de oxigénio e 1 a 2 átomos de enxofre, tais como, mas não se limitando a, di-hidro-oxatienilo; anéis saturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 2 átomos de enxofre, tais como
1.4- oxatiano; anéis insaturados condensados contendo 1 a 2 átomos de enxofre tais como benzotienilo, benzoditienilo; e anéis e insaturados condensados heterociclicos contendo um átomo de oxigénio e 1 a 2 átomos de enxofre tais como benzoxatienilo. Também se incluem nos grupos heterociclilo os descritos acima nos quais um ou mais átomos de S 28 ΡΕ2316831 anelares apresentem ligação dupla a um ou a dois átomos de oxigénio (sulfóxidos e sulfonas). Por exemplo, incluem-se nos grupos heterociclilo o tetra-hidrotiofeno, o óxido de tetra-hidrotiofeno, e o 1,1-dióxido de tetra-hidrotiofeno. Os grupos heterociclilo preferidos contêm 5 ou 6 membros anelares. Os grupos heterociclilo mais preferidos incluem a morfolina, a piperazina, a piperidina, a pirrolidina, o imidazole, o pirazole, o 1,2,3-triazole, o 1,2,4-triazole, o tetrazole, a tiomorfolina, a tiomorfolina na qual o átomo de S da tiomorfolina esteja ligado a um ou mais átomos de 0, o pirrole, a homopiperazina, a oxazolidin-2-ona, a pirrolidin-2-ona, o oxazole, a quinuclidina, o tiazole, o isoxazole, o furano, e o tetra-hidrofurano. A expressão "heterociclilo substituído" refere-se a um grupo heterociclilo tal como se definiu acima no qual um dos membros do anel esteja ligado a um átomo que não seja hidrogénio tal como se descreveu acima a respeito dos grupos alquilo substituído e dos grupos arilo substituído. Incluem-se nos exemplos, mas não se limitam a, 2-metil-benzimidazolilo, 5-metilbenzimidazolilo, 5-clorobenzotiazo-lilo, 1-metilpiperazinilo, e 2-cloropiridilo entre outros. A expressão "arilo" refere-se a grupos arilo que não contenham heteroátomos. A expressão inclui portanto, mas não se limita a, grupos tais como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftenilo, a título de exemplo. Embora a expressão "arilo não substituído" inclua grupos contendo anéis condensados tais como o naftaleno, ela não inclui 29 ΡΕ2316831 grupos arilo que contenham outros grupos tais como grupos alquilo ou halo, ligados a um dos membros anelares, uma vez que grupos arilo tais como toluilo são considerados neste documento como sendo grupos arilo substituído, tal como se descreve adiante. Um grupo arilo não substituído preferido é fenilo. Os grupos arilo não substituído podem no entanto estar ligados a um ou mais átomos de carbono, átomos de oxigénio, e/ou átomos de enxofre no composto de origem. A expressão "grupo arilo substituído" tem o mesmo significado em relação a grupos arilo não substituído do que a expressão alquilo substituído em relação a grupos alquilo não substituído. No entanto, também se incluem num grupo arilo substituído, grupos nos quais um dos carbonos aromáticos se liguem a um dos átomos que não sejam nem carbono nem hidrogénio, que se descreveram acima, e também inclui grupos arilo em que um ou mais carbonos aromáticos do grupo arilo esteja ligado a um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, substituído e/ou não substituído, tal como se definem neste documento. Isto inclui disposições de ligações nas quais dois átomos de carbono de um grupo arilo estejam ligados a dois átomos de um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, para definir um sistema anelar fundido (por exemplo di-hidronaftilo ou tetra-hidronaftilo). Deste modo, a expressão "arilo substituído" inclui, mas não se limita a toluilo e hidroxifenilo, entre outros. 0 termo "heteroarilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo aromático cíclico ou 30 ΡΕ2316831 bicíclico contendo entre cinco e dez átomos anelares por anel, em que um átomo do anel cíclico ou bicíclico seja seleccionado de entre S, O e N; zero, um ou dois átomos anelares são heteroátomos adicionais seleccionados independentemente de entre S, O e N; e os restantes átomos anelares sejam carbono, ligando-se este grupo ao resto da molécula por qualquer dos átomos anelares, tais como, por exemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, iso-oxazo-lilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, qui-nolinilo, isoquinolinilo, e naftiridinilo, e outros semelhantes . O termo "heteroarilo substituído", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo heteroarilo tal como se definiu neste documento, substituído por substituição independente de um, dois ou três dos átomos de hidrogénio que continha por Cl, Br, F, I, -OH, -CN, alquilo C1-C3, alcoxilo Ci-C6, alcoxilo C1-C6 substituído com arilo, haloalquilo, tioalcoxilo, amino, alquilamino, dialquilami-no, mercapto, nitro, carboxaldeído, carboxilo, alcoxicarbo-nilo e carboxamida. Além disto, qualquer substituinte pode ser um grupo arilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo. O termo "biarilo" refere-se a um grupo ou substituinte ao qual se liguem dois grupos arilo, que não estejam condensados um com o outro. Incluem-se nos exemplos de compostos biarilo, por exemplo, fenilbenzeno, difenil-diazeno, 4-metiltio-l-fenilbenzeno, fenoxibenzeno, (2-fe-niletinil)benzeno, difenilcetona, (4-fenilbuta-l,3-di- 31 ΡΕ2316831 inil)benzeno, fenil-benzilamina, (fenilmetoxi)benzeno, e outros semelhantes. Incluem-se nos grupos biarilo opcionalmente substituído preferidos: 2-(fenilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 1,4-difenilbenzeno, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-[benzilamino]acetamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil]propanamida, 2-amino-N-[4-(2-fenileti-nil)fenil]acetamida, 2-(ciclopropilamino)-N-[4-(2-fenileti-nil)fenil]acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(2-fenil-etinil)fenil] acetamida, 2-[(2-metilpropil)amino]-N-[4-(2-fenileti-nil)fenil]-acetamida, 5-fenil-2H-benzo[d]1,3-dioxoleno, 2-cloro-l-metoxi-4-fenilbenzeno, 2-[(imidazolilmetil)amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 4-fenil-l-fenoxibenze-no, N-(2-aminoetil)[4-(2-feniletinil)fenil]carboxamida, 2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-N-[4-(2-feniletinil)fenil]-acetamida, 2-{[(4-metilfenil)metil]amino}-N-[4-(2-feniletinil ) fenil ] acetamida, 4-fenil-l-(trifluorometil)benzeno, 1-butil-4-fenilbenzeno, 2-(ciclo-hexilamino)-N-[4-(2-feniletinil) -fenil]acetamida, 2-(etilmetilamino)-N-[4-(2-feniletinil) fenil]acetamida, 2-(butilamino)-N-[4-(2-feniletinil) fenil]acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(4-piri-dilamino)acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(quinucli-din-3-ilamino)acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]pirroli-din-2-ilcarboxamida, 2-amino-3-metil-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]butanamida, 4-(4-fenilbuta-l,3-diinil)fenilamina, 2-(dimetilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-l,3-diinil)fenil]acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-l, 3-diinil)fenil]acetamida, 4-etil-l-fenilbenzeno, 1-[4-(2-feniletinil)fenil]-etan-l-ona, N-(1-carbamoí1-2-hidroxipropil)[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]-carboxamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-propanamida, 4-metoxifenil-fenilcetona, fenil-N-benzamida, 32 ΡΕ2316831 (terc-butoxi)-N-[(4-fenilfenil)metil]carboxamida, ácido 2-(3-fenilfenoxi)etanohidroxâmico, propanoato de 3-fenil-fenilo, 1-(4-etoxifenil)-4-metoxibenzeno, e [4-(2-fenileti-nil)fenil]pirrole. 0 termo "heteroarilarilo" refere-se a um grupo biarilo em que um dos grupos arilo seja um grupo hetero-arilo. Incluem-se nos exemplos de grupos heteroarilarilo, por exemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrole, 3-(2-fenil-etinil)piridina, fenilpirazole, 5-(2-feniletinil)-1,3-di-hidropirimidina-2,4-diona, 4-fenil-l,2,3-tiadiazole, 2-(2-feniletinil)pirazina, 2-feniltiofeno, fenilimidazole, 3-(2-piperazinilfenil)furano, 3-(2,4-diclorofenil)-4-metilpir-role, e outros semelhantes. Incluem-se nos grupos heteroarilarilo opcionalmente substituídos preferidos: 5 — (2 — feniletinil)pirimidina-2-ilamina, l-metoxi-4-(2-tienil)ben-zeno, l-metoxi-3-(2-tienil)benzeno, 5-metil-2-fenilpiridi-na, 5-metil-3-fenilisoxazole, 2-[3- (trifluorometil)fenil] -furano, 3-fluoro-5-(2-furil)-2-metoxi-l-prop-2-enilbenzeno, (hidroxi-imino)(5-fenil(2-tienil))metano, 5-[(4-metilpipe-razinil)metil]-2-feniltiofeno, 2-(4-etilfenil)tiofeno, 4-me-tiltio-1-(2-tienil)benzeno, 2-(3-nitrofenil)tiofeno, (terc-butoxi)-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]carboxamida, hidroxi-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]amida, 2-(fenilmetiltio)piridina, e benzilimidazole. 2-imida- 3-piridilimidazole, 0 termo "heteroaril-heteroarilo" refere-se a um grupo biarilo em que ambos os grupos arilo sejam grupos heteroarilo. Incluem-se nos exemplos de grupos heteroaril-heteroarilo, por exemplo, 33 ΡΕ2316831 zolilpirazina, e outros semelhantes. Incluem-se nos grupos heteroaril-heteroarilo opcionalmente substituídos preferidos: 2-(4-piperazinil-3-piridil)furano, dietil(3-pirazin-2-il(4-piridil))amina, e dimetil-{2-[2-(5-metilpirazin-2-il)etinil](4-piridil)jamina. "Opcionalmente substituído" refere-se à substituição opcional de hidrogénio por um ou mais grupos mono-valentes ou divalentes. Os grupos opcionalmente substituídos incluem aqueles que se descrevem neste documento, para todos aqueles grupos relativamente aos quais se apresenta uma definição distinta para a substituição. Além disto, incluem-se nos grupos adequados para substituição, por exemplo, hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxa-midino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formi-lo, alquilo, alquilo substituído, haloalquilo inferior, alcoxilo inferior, haloalcoxilo inferior, alcoxilo infe-rior-alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcar-bonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, al-quiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, benzilo, piridilo, pi-razolilo, pirrole, tiofeno, imidazolilo, e outros semelhantes .
Incluem-se nos grupos aminocarbonilo substituído representativos, por exemplo, aqueles que se mostram adiante. Estes podem ser mais substituídos com grupos hete-rociclilo e com grupos heteroarilo, tal como será aparente aos indivíduos com conhecimentos de química orgânica e 34 ΡΕ2316831 medicinal, em conjunto com a descrição deste documento. Incluem-se nos grupos aminocarbonilo preferidos: N-(2-cianoetil)carboxamida, N-(3-metoxipropil)carboxamida, N-ciclopropilcarboxamida, N-(2-hidroxi-isopropil)carboxamida, 2-carbonilamino-3-hidroxipropanoato de metilo, N-(2-hidro-xipropil)carboxamida, N-(2-hidroxi-isopropil)carboxamida, N-[2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil]carboxamida, N-(2-carbo-nilaminoetil)acetamida, N-(2-(2-piridil)etil)carboxamida, N-(2-piridilmetil)carboxamida, N-(oxolan-2-ilmetil)-carboxamida, N-(4-hidroxipirrolidin-2-il)carboxamida, N—[2 —(2 — hidroxietoxi)etil]-carboxamida, N-(4-hidroxiciclo-hexil)-carboxamida, N-[2-(2-oxo-4-imidazolinil)etil]-carboxamida, N-(carbonilaminometil)acetamida, N-(3-pirrolidinilpropil)-carboxamida, N-[1-(carbonilaminometil)pirrolidin-3-il]acetamida, N-(2-morfolin-4-iletil)carboxamida, N-[3-(2-oxo-pirrolidinil)propil]carboxamida, 4-metil-2-oxopiperazina-carbaldeído, N-(2-hidroxi-3-pirrolidinilpropil)carboxamida, N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil)carboxamida, N-{2-[ (5-ciano-2-piridil)amino]etil}carboxamida, 3-(dimetilamino)-pirrolidinacarbaldeido, N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]carboxamida, 2,2,2-trifluoro-N-(1-formilpirrolidin-3-il)acetamida,
35 ΡΕ2316831
Incluem-se nos grupos alcoxicarbonilo substituído representativos, por exemplo, os que se mostram adiante. Estes grupos alcoxicarbonilo pode ser mais substituídos tal como será aparente aos indivíduos com conhecimento das técnicas de química orgânica e medicinal, em conjunto com a descrição deste documento.
0 termo "protegido" no que respeita a grupos hidroxilo, grupos amina, e grupos sulfidrilo, referem-se a formas destas funcionalidades que são protegidas contra reacções indesejáveis com um grupo protector conhecido dos especialistas na técnica tais como os constantes da Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3a Edição, 1999) que se podem adicionar ou remover utilizando procedimentos descritos naquele documento. Incluem-se nos exemplos de grupos hidroxilo protegidos, mas não se limitam a, éteres sililo tais como os obtidos por reacção de um grupo hidroxilo com um reagente tal como, mas não se limitando a, t-butildimetil-clorossilano, trimetilclo-rossilano, tri-isopropilclorossilano, trietilclorossilano; 36 ΡΕ2316831 éteres metílicos ou etílicos substituídos tais como, mas não se limitando a, éter metoximetílico, éter metil-tiometílico, éter benziloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2-metoxietoximetílico, éteres de tetra-hidropiranilo, éter 1-etoxietílico, éter alílico, éter benzílico; ésteres tais como, mas não se limitando a, formato de benzoílo, formato, acetato, tricloroacetato, e trifluoracetato. Incluem-se nos exemplos de grupos amina protegidos, mas não se limitam a estas, amidas tais como, formamida, acetamida, trifluoroacetamida, e benzamida; imidas, tais como ftali-mida, e ditio-succinimida; e outros. Incluem-se nos exemplos de grupos sulfidrilo protegidos, sem que se limitem a estes, tioéteres tais como tioéter S-benzílico, e tioéter S-4-picolílico; derivados substituídos S-metilo tais como hemitioacetais, ditioacetais e aminotioacetais; e outros.
Um "sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" inclui um sal com uma base inorgânica, com uma base orgânica, com um ácido inorgânico, com um ácido orgânico, ou com um aminoácido básico ou ácido. A título de sais com bases inorgânicas, a invenção inclui, por exemplo, os de metais alcalinos tais como sódio ou potássio; os de metais alcalino-terrosos tais como cálcio e magnésio, ou de alumínio; e amoníaco. A título de sais de bases orgânicas, a invenção inclui, por exemplo, trimetilamina, trietil-amina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, e trietanolamina. A título de sais com ácidos inorgânicos, a invenção em apreço inclui, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, e ácido 37 ΡΕ2316831 fosfórico. A título de sais com ácidos orgânicos, a invenção em apreço inclui, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossul-fónico, ácido benzenossulfónico, e ácido p-toluenossul-fónico. A título de sais de aminoácidos básicos, a invenção em apreço inclui, por exemplo, os de arginina, lisina e ornitina. A título de sais de aminoácidos ácidos incluem-se, por exemplo, os de ácido aspártico e de ácido glutâmico.
Tal como se utiliza neste documento, a expressão "éster aceitável do ponto de vista farmacêutico" refere-se a ésteres que se hidrolisem in vivo e inclui aqueles que clivam facilmente no corpo humano para deixar o composto de que derivam ou um seu sal. Incluem-se nos grupos éster adequados, por exemplo, os derivados de ácidos carboxílicos alifáticos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em especial os ácidos alcanóicos, alcenóicos, cicloalcanóicos e alcanodióicos, nos quais cada espécie alquilo ou alcenilo vantajosamente não tenha mais do que 6 átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos representativos de ésteres específicos, mas não se limitam a estes, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos. A expressão "profármacos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico", tal como se utiliza neste documento, refere-se aos profármacos dos compostos da invenção 38 ΡΕ2316831 presente que sejam, adentro do âmbito de uma opinião médica esclarecida, adequados para utilização em contacto com os tecidos dos seres humanos e dos animais inferiores, sem produzirem toxicidade, irritação, reacções alérgicas indevidas, e outras semelhantes, assegurando uma razão bene-fício/risco adequada, e eficazes na utilização pretendida para eles, bem como as formas de iões internos, quando possíveis, dos compostos da invenção. 0 termo "profármaco" refere-se a compostos que são rapidamente transformados in vivo para originarem o composto de origem com a fórmula acima, por exemplo por hidrólise no sangue. Uma descrição pormenorizada pode ser encontrada em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, editor, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharma-ceutical Association e Pergamon Press, 1987.
Tal como se utiliza neste documento, "limitar ", "tratar" e "tratamento" são termos intercambiáveis, "tal como "limitando" e "tratando" e, tal como se utilizam neste documento, incluem tratamento preventivo (por exemplo, profilático) e paliativo, ou o acto de proporcionar tratamento preventivo ou paliativo. "Tratar", adentro do contexto da invenção em apreço, significa aliviar os sintomas associados a uma patologia ou doenças, ou para a progressão adicional ou agravamento desses sintomas, ou a prevenção ou profilaxia da doença ou da patologia. Por exemplo, adentro do contexto de se tratarem pacientes necessitando de um inibidor de 39 ΡΕ2316831 ΡΙ3Κ, um tratamento bem-sucedido pode incluir uma diminuição da proliferação de capilares que alimentem um tumor ou um tecido doente, aliviar ou sintomas relacionados com um crescimento canceroso ou tumor, a proliferação de capilares, ou de tecido doente, uma paragem da proliferação capilar, ou parar a progressão de uma doença tal como o cancro ou o crescimento de células cancerosas. 0 tratamento também pode incluir administrarem-se as formulações farmacêuticas da invenção presente em combinação com outras terapias. Por exemplo, os compostos e as formulações farmacêuticas da invenção presente podem ser administrados antes, durante, ou depois de um procedimento cirúrgico e/ou de terapia com radiação. Os compostos da invenção também podem ser administrados em conjunto com outros fármacos contra o cancro, incluindo os utilizados em terapia genética e de sentido reverso.
Os inibidores de PI3K desta invenção, tal como se descrevem neste documento, podem ser administrados sob a forma de sais de adição a ácidos. Os sais são convenientemente formados fazendo reagir um composto, caso seja básico, com um ácido adequado, tal como os que foram descritos acima. Os sais são rapidamente formados com elevados rendimentos a temperaturas moderadas, e amiúde são preparados meramente isolando o composto de uma lavagem ácida adequada, a titulo de último passo da síntese. 0 ácido que vai formar o sal é dissolvido num solvente orgânico adequado, ou num solvente orgânico aquoso, tal como um alcanol, uma cetona ou um éster. Por outro lado, se 40 ΡΕ2316831 o composto desta invenção for pretendido na forma de uma base livre, ele é isolado a partir de uma lavagem final básica, de acordo com a prática habitual. Uma técnica preferida para se prepararem cloridratos é dissolver a base livre num solvente adequado e secar a solução bem, tal como sobre peneiros moleculares, antes de se borbulhar gás clorídrico através deles. Entender-se-á também que é possível administrar formas amorfas dos inibidores de PI3K. A invenção em apreço também inclui inibidores de PI3K isotopicamente marcados, que são estruturalmente idênticos aos descritos acima, excepto pelo facto de que um ou mais átomos sejam substituídos por um átomo que tenha uma massa atómica ou um número de massa diferente da massa atómica ou do número de massa geralmente encontrado na natureza. Incluem-se nos exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção os isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como, respectivamente, Η, H, C, C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F e 36C1. Os compostos da invenção presente, os seus profármacos, e os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos referidos compostos e dos referidos profármacos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão adentro do âmbito desta invenção. Determinados compostos isotopicamente marcados da invenção presente, por exemplo aqueles em que se incorporam isótopos radioactivos tais como 3H e 14C, são úteis em estudos e ensaios de distribuição de fármacos e/ou substratos pelos tecidos. Os 41 ΡΕ2316831 isótopos tritiados, isto é, com 3H, e com carbono 14, isto é, 14C, são especialmente preferidos atenta a facilidade da sua preparação bem como a sua detectabilidade. Além disto, uma substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo uma mais longa vida média in vivo ou menores dosagens necessárias, e portanto, podem ser preferidos em determinadas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados desta invenção e os seus profár-macos podem em geral ser preparados levando a cabo procedimentos conhecidos ou referidos na literatura, substituindo um reagente não isotopicamente marcado por um outro facilmente disponível e isotopicamente marcado
Em geral, a invenção proporciona compostos que têm a fórmula I. A invenção também proporciona tautómeros dos compostos, sais e ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos, e sais e ésteres aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos tautómeros. A fórmula I tema estrutura seguinte:
(D
Numa concretização específica do composto (I), X é uma ligação covalente. 42 ΡΕ2316831
Noutra concretização mais especifica do composto (I), X é -NH-.
Noutra concretização mais especifica do composto (I), Y é um grupo heteroarilo ou heteroarilo substituído seleccionado de entre piridilo e alcoxipiridilo.
Noutra concretização mais específica do composto (I), Ri é hidrogénio.
Noutra concretização mais específica do composto (I), R2 é um grupo arilo ou arilo substituído.
Noutra concretização mais específica do composto (I), R2 é seleccionado de entre o conjunto constituído por fenilo, fenol, anilina, hidroxibenzilo, fenilalcoxicarbo-nilo, fenilcarbonilalcoxilo, fenilaminocarbonilo, e fenil-carbonilamino.
Num aspecto da invenção, proporciona-se um composto com a fórmula (II) :
R2 na qual, Ri seja seleccionado de entre o conjunto constituído por ΡΕ2316831 43 (D Η, (2) alquilo Οχ-Οε substituído ou não substi tuído, (3) -COOH, (4) halo, (5) -0Rlt, e (6) -NHR^, em que Rxt seja H ou alquilo Ci~Ce; R2 seja seleccionado de entre o conjunto cons tituído por (1) arilo substituído (2) heteroarilo substituído, e em que Y e X, tomados em conjunto, sejam selec cionados de entre o conjunto constituído por
ch3 HO
44 ΡΕ2316831
Noutro aspecto do composto com a fórmula (II), X é -NH-.
Noutro aspecto ainda do composto com a fórmula (II), Y é um grupo heteroarilo ou heteroarilo substituído seleccionado de entre piridilo e alcoxipiridilo.
Noutro aspecto do composto com a fórmula (II), Ri é hidrogénio.
Noutro aspecto do composto com a fórmula (II), R2 é um grupo arilo ou arilo substituído.
Noutro aspecto do composto com a fórmula (II), R2 é seleccionado de entre o conjunto constituído por fenilo, fenol, anilina, hidroxibenzilo, fenilalcoxicarbonilo, fe-nilcarbonilalcoxilo, fenilaminocarbonilo, e fenilcarbonil- amino. São descritos outros compostos da invenção na Descrição Resumida da Invenção.
Noutros aspectos, a invenção presente proporciona 45 ΡΕ2316831 composições que incluem os compostos inibidores de fosdfa-tidilinositol 3-quinase descritos neste documento, e a utilização dos compostos inibidores de fosdfatidilinositol 3-quinase descritos neste documento para o fabrico de um medicamento para o tratamento do cancro.
Num aspecto, a invenção proporciona uma formulação farmacêutica que inclui um ou mais compostos descritos neste documento em combinação com um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. As formulações farmacêuticas da invenção podem incluir agentes terapêuticos adicionais incluindo, por exemplo, outros agentes citotóxicos convencionais. Incluem-se nos outros agentes citotóxicos convencionais representativos por exemplo, irinotecano, to-potecano, gemcitabina, gleevec, herceptina, 5-fluoroura-cilo, leucovorina, carboplatina, cisplatina, taxanos, teza-citabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinibe, an-traciclinas, rituximabe, tamoxifeno, CPT 11, e trastuzuma-be, e outros semelhantes, que se considera estarem incluídos no âmbito desta invenção.
Os compostos descritos neste documento podem ser utilizados no tratamento do cancro. Os compostos descritos neste documento também podem ser utilizados no fabrico de um medicamento para o tratamento do cancro.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para inibir a actividade da fosfatidilinositol (PI) 3-quinase num sujeito humano ou animal. Um composto descrito 46 ΡΕ2316831 neste documento eficaz para inibir a actividade da fosfatidilinositol (PI) 3-quinase no sujeito humano ou animal pode ser administrado ao sujeito humano ou animal.
Podem utilizar-se os compostos da invenção para tratar um estado (por exemplo, de cancro) pela modulação da actividade da fosfatidilinositol (PI) 3-quinase. Pode administrar-se uma quantidade eficaz de um composto descrito neste documento a um sujeito humano ou animal que necessite de um tal tratamento.
Noutra concretização, a invenção proporciona a utilização de um composto da invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia cancerosa num sujeito humano ou animal. Tal como se afirmou acima, a composição administrada pode incluir mais agentes terapêuticos (por exemplo, agentes citotóxicos convencionais).
Noutra concretização, a invenção proporciona a utilização de um composto da invenção para o fabrico de um medicamento para inibir o crescimento de tumores num paciente.
Noutra concretização, a invenção proporciona a utilização de um composto da invenção para o fabrico de um medicamento para inibir a proliferação de capilares num paciente. A invenção também proporciona métodos para pre- 47 ΡΕ2316831 parar formulações farmacêuticas que incluem misturar-se qualquer um dos compostos descritos acima com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico, com água, ou com uma solução aquosa.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
As composições farmacêuticas Da invenção presente incluem uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase descrito neste documento, formulado em conjunto com um ou mais veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Tal como se utiliza neste documento, o termo "veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico" significa uma carga, diluente, material encapsulante ou auxiliar de formulação que seja não tóxico, inerte, sólido, semi-sólido ou líquido, de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são açúcares tais como a lactose, a glucose e a sacarose; amidos tais como o amido de milho e o amido de batata; celulose e os seus derivados tais como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetato de celulose; goma de tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como a manteiga de cacau e as ceras para supositórios; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de cártamo; óleo de gergelim; azeite; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como o propilenoglicol; ésteres tais como o oleato de etilo e o laurato de etilo; agar; agentes tamponizantes tais como 48 ΡΕ2316831 hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido alginico; água isenta de pirogéneos; soro salino isotónico; solução de Ringer; álcool etilico, e soluções de tampão fosfato, bem como outros lubrificantes não tóxicos e compatíveis tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, de sabor e perfumantes, também podem estar presentes na composição conservantes e antioxidantes, à consideração dos conhecimentos do formulador. Podem administrar-se as composições farmacêuticas desta invenção a seres humanos e a outros animais por via oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (utilizando por exemplo pós, unguentos, ou gotas), bucal, ou sob a forma de uma aspersão oral ou nasal, ou a de um aerossol liquido ou de uma formulação de um pó seco para inalação.
As formas de dosagem liquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Para além dos compostos activos, as formas de dosagem liquidas podem conter os diluentes inertes habitualmente utilizados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emul-sionantes tais como o álcool etilico, o álcool isopropili-co, o carbonato de etilo, o acetato de etilo, o álcool benzilico, o benzoato de benzilo, o propilenoglicol, o 1,3-butilenoglicol, a dimetilformamida, óleos (em especial os óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azei- 49 ΡΕ2316831 te, rícinos, e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofur-furílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos gordos com sorbitan, e misturas de todos estes. Para além dos di-luentes inertes, as composições orais também incluem adjuvantes tais como agentes molhantes, emulsionantes e agentes de suspensão, edulcorantes, agentes de sabor e perfumantes.
As preparações injectáveis, por exemplo, soluções ou suspensões estéreis injectáveis aquosas ou oleaginosas, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão. A preparação estéril injectável também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão estéril injectável num diluente ou solvente não tóxico aceitável para utilização parenteral, por exemplo, sob a forma de uma solução em 1,3-butanodiol. De entre os veículos e solventes aceitáveis que se podem empregar, mencionam-se a água, a solução de Ringer, soluções de cloreto de sódio consoante a U.S.P. e isotónica. Além disto, empregam-se convencionalmente óleos fixados estéreis como meio solvente ou de suspensão. Para este objectivo pode utilizar-se qualquer óleo fixado inerte incluindo monoacilgliceróis e diacilgliceróis de síntese. Além disto, utilizam-se ácidos gordos tais como o ácido oleico na preparação de injectáveis.
As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro que retenha bactérias, ou incorporando agentes esterilizantes sob a forma de composições sólidas estéreis, que se podem 50 ΡΕ2316831 dissolver ou dispersar em água estéril ou noutro meio estéril injectável, antes da utilização.
Para prolongar o efeito de um fármaco, é amiúde desejável tornar mais lenta a absorção do fármaco a partir de uma injecção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pela utilização de uma suspensão de material amorfo ou cristalino num liquido, material esse com uma fraca solubilidade em água. A velocidade de absorção do fármaco depende então da sua velocidade de dissolução que, por sua vez, pode depender da dimensão dos cristais e da forma cristalina. Em alternativa, uma absorção a prazo de um fármaco administrado por via parenteral pode ser conseguida dissolvendo ou suspendendo o fármaco num veiculo oleoso. Formam-se formas de depósito injectáveis feitas a partir de matrizes microencapsuladoras do fármaco em polímeros biodegradáveis tais como polilactido-poliglicólido. Consoante a razão entre fármaco e polímero e a natureza do polímero especificamente empregue, pode controlar-se a velocidade da libertação do fármaco. Incluem-se nos exemplos de outros polímeros biodegradáveis os poli(ortoéste-res) e os poli(anidridos). Também se podem preparar formulações injectáveis de depósito armadilhando o fármaco em lipossomas ou em microemulsões que sejam compatíveis com os tecidos corporais.
As composições para administração por via rectal ou vaginal são preferivelmente supositórios que se podem preparar misturando os compostos desta invenção com 51 ΡΕ2316831 excipientes ou veículos adequados e não irritantes tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera para supositórios, que sejam sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura do corpo e portanto fundem no recto ou na cavidade vaginal e libertam o composto activo.
Nas formas de dosagem sólidas para administração por via oral incluem-se cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Nessas formas de dosagem sólida, o composto activo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte, aceitável do ponto de vista farmacêutico, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) cargas ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol, e ácido silícico, b) aglomerantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e goma-arábica, c) humectantes tais como o glicerol, d) agentes desintegrantes tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes que atrasem a dissolução tais como a parafina, f) agentes de aceleração da absorção tais como compostos de amónio quaternário, g) agentes mo-lhantes tais como, por exemplo, monoestearato de glicerilo e álcool acetílico, h) absorventes tais como caulino e argila bentonite, e i) lubrificantes tais como talco, este-arato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode incluir agentes tamponizantes. 52 ΡΕ2316831
Também se podem utilizar composições sólidas de um tipo semelhante como cargas em cápsulas em gelatina mole ou dura enchidas, utilizando excipientes tais como a lactose ou açúcar do leite bem como polietilenoglicóis com elevada massa molecular, e outros semelhantes.
As formas de dosagem sólidas de comprimidos, dra-eias, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Eles podem conter opcionalmente agentes opacificantes, e podem também ter uma composição tal que libertem o ou os ingredientes activos apenas, ou preferivelmente, numa determinada parte do tracto intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Incluem-se nos exemplos de composições englobantes que se podem utilizar as substâncias poliméricas e as ceras.
Também se podem empregar composições sólidas de um tipo semelhante como cargas em cápsulas em gelatina dura ou mole com enchimento, utilizando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicóis com elevada massa molecular e outros semelhantes.
Os compostos activos também podem assumir uma forma micro-encapsulada com um ou mais dos excipientes mencionados acima. As formas de dosagem sólida em comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser 53 ΡΕ2316831 preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos que controlam a libertação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Nessas formas de dosagem sólidas, o composto activo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Estas formas de dosagem também podem conter, de acordo com a prática normal, substâncias adicionais para além dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para a compressão e outros adjuvantes para a compressão tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, estas formas de dosagem também podem incluir agentes tamponizantes. Elas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ter uma composição tal que libertem apenas o ou os ingredientes activos, ou os libertem preferivelmente, numa determinada parte do tracto intestinal, opcionalmente, com um certo atraso. Incluem-se nos exemplos das composições envolventes que se utilizam, as substâncias poliméricas e as ceras.
As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, aspersões, inalações ou emplastros. Mistura-se a componente activa em condições estéreis com um veículo aceitável do ponto de vista e com quaisquer conservantes ou tampões que sejam necessários. As formulações oftálmicas, as gotas para as orelhas, e outras semelhantes também são contempladas adentro do âmbito desta invenção. 54 ΡΕ2316831
Os unguentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto activo desta invenção, excipientes tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, goma de tragacanto, derivados de celulose, polieti-lenoglicóis, silicones, bentonites, ácido silicico, talco e óxido de zinco, ou misturas destes.
As composições da invenção também podem ser formuladas para administração como aerossol liquido ou pó seco inalável. As formulações em aerossol liquido podem ser ne-bulizadas predominantemente a dimensões de partícula que se podem administrar aos bronquíolos terminais e respiratórios .
Podem veicular-se as formulações da invenção em aerossol utilizando um dispositivo que forma um aerossol, tal como num jacto, com uma placa porosa vibratória ou num nebulizador ultra-sónico, seleccionado preferivelmente para permitir a formação de partículas de aerossol com um diâmetro médio em massa predominantemente de entre 1 e 5 μ. Além disto, a formulação terá de preferência uma osmola-ridade, uma força iónica e uma concentração em cloreto que sejam equilibradas, e proporcionará o volume mais pequeno possível que seja formável num aerossol e capaz de transportar as doses eficazes dos compostos da invenção até ao local da infecção. Além disto, a formulação em aerossol não diminuirá preferivelmente a funcionalidade das vias respiratórias e não provocará efeitos colaterais indesejáveis. 55 ΡΕ2316831
Os dispositivos para fornecimento de aerossol adequados para administração das formulações em aerossol da invenção incluem, por exemplo, um jacto, uma placa porosa vibratória, um nebulizador ultra-sónico e inaladores de pós secos com energia, que são capazes de nebulizar a formulação da invenção a partículas com dimensão de aerossol, predominantemente com tamanhos de 1-5 μ. Predominantemente significa nesta aplicação que pelo menos 7 0 % mas pre ferivelmente mais do que 90 % de todas as partículas geradas no aerossol tenham dimensões na gama de 1-5 μ. Um nebulizador de jacto trabalha por pressão de ar para quebrar uma solução líquida em gotículas de aerossol. Os nebu-lizadores de placa porosa vibratória funcionam utilizando um vazio sónico produzido por uma placa porosa em vibração rápida, para extrudir uma gotícula de solvente através de uma placa porosa. Um nebulizador ultra-sónico funciona devido a um cristal piezoeléctrico que aplica tensão de corte a um líquido quebrando-o em pequenas gotículas de aerossol. Está disponível uma grande quantidade de dispositivos adequados, incluindo, por exemplo, os nebuli-zadores de placa porosa vibratória AeroNeb e AeroDose (AeroGen, Inc., Sunnyvale, Califórnia), os nebulizadores Sidestream® (Medic-Aid Ltd., West Sussex, Inglaterra), o nebulizadores de jacto Pari LC® e Pari LC Star® (Pari Res-piratory Equipment, Inc., Richmond, Virgínia), e os nebulizadores ultra-sónicos Aerosonic™ (DeVilbiss Medizinische Produkte (Alemanha) GmbH, Heiden, Alemanha) e UltraAire® (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois). 56 ΡΕ2316831
Também se podem formular os compostos da invenção para utilização como pós e aspersões tópicas que podem conter, para além dos compostos desta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silicico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamida em pó, ou misturas destas substâncias. As aspersões podem adicionalmente conter os gases de arrastamento habituais, tais como os clorofluorohidrocarbonetos.
Os emplastros transdérmicos possuem a vantagem adicional de proporcionar o transporte e entrega controlada de um composto ao corpo. Estas formas de dosagem podem ser produzidas dissolvendo ou dispensando o composto no meio adequado. Também se podem utilizar incrementadores da absorção para aumentar o caudal do composto através da pele. Pode controlar-se a velocidade quer proporcionando uma membrana para controlo da velocidade, quer dispersando o composto numa matriz polimérica ou num gel.
De acordo com os métodos de tratamento que se descrevem neste documento, diminui-se ou evita-se o crescimento de um tumor num paciente, tal como um sujeito humano ou um mamífero inferior, administrando ao paciente uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto da invenção, em quantidades tais como as necessárias para conseguir o resultado pretendido durante o período em questão. A expressão "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" de um composto da invenção significa 57 ΡΕ2316831 uma quantidade suficiente do composto para tratar o crescimento do tumor, a uma razão beneficio/risco razoável como aplicável a qualquer tratamento medicinal. Entender-se-á, no entanto, que a utilização total diária dos compostos e das composições da invenção presente será decidida pelo médico assistente que utilizará os conhecimentos medicais correctos aquando da sua decisão. 0 teor especifico da dose eficaz do ponto de vista terapêutico para cada paciente especifico dependerá de uma série de factores incluindo a patologia que se esteja a tratar e a severidade dessa patologia; a actividade do composto especificamente empregue; a composição especificamente empregue; a idade, massa corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do paciente; a altura da administração, a via de administração, e a velocidade da excreção do composto especificamente empregue; a duração do tratamento; os fármacos que se utilizarem em combinação ou que estejam a ser administrados ao paciente aquando do composto especificamente empregue; e factores semelhantes bem conhecidos na técnica medicinal. A dose diária total dos compostos desta invenção que se administra a um ser humano ou a outro mamífero, numa única dose ou em doses repartidas, pode ser de quantidades, por exemplo, entre 0,01 e 50 mg/kg de massa corporal, ou mais habitualmente entre 0,1 e 25 mg/kg de massa corporal. As composições para dose única podem conter estas quantidades ou submúltiplos delas, para perfazer a dose diária. Em geral, os regimes de tratamento de acordo com a invenção presente incluem a administração a um paciente que necessi- 58 ΡΕ2316831 te de um tal tratamento, de entre cerca de 10 mg e cerca de 2.000 mg do ou dos compostos desta invenção ao dia, numa única ou em múltiplas doses.
Os métodos de formulação são bem conhecidos na técnica e encontram-se descritos, por exemplo, em Remin-gton: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a Edição (1995). As composições farmacêuticas para utilização na invenção presente podem assumir a forma de soluções ou suspensões liquidas estéreis e não pirogénicas, de cápsulas revestidas, de supositórios, de pós liofilizados, de emplastros transdérmicos, ou outras formas conhecidas na técnica.
Um "estojo", tal como se utiliza neste pedido, inclui um contentor para conter as composições farmacêuticas e pode também conter contentores divididos tais como um frasco dividido ou um pacote em folha com compartimentos. 0 contentor pode ter qualquer feitio ou forma convencionais, como se sabe na técnica, que seja feito de um material aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo uma caixa em papel ou em cartolina, um frasco ou um jarro em vidro ou em plástico, um saco que se possa voltar a selar (por exemplo, para conter uma "recarga" de comprimidos para colocar num contentor diferente), ou um pacote blister com doses individuais que se fazem sair aplicando pressão na zona em que estejam, de acordo com um horário terapêutico. O contentor que se empregar poderá depender da forma de dosagem exacta que estiver envolvida, 59 ΡΕ2316831 por exemplo não se utilizaria em geral uma caixa em cartolina convencional para conter uma suspensão liquida. Poderão utilizar-se diversos contentores em conjunto numa única embalagem, para se comercializar uma única forma de dosagem. Por exemplo, podem embalar-se comprimidos num frasco, o qual por sua vez está contido numa caixa.
Um exemplo de um estojo destes é um pacote denominado blister. Os pacotes blister são bem conhecidos na indústria de embalagem e estão a ser largamente utilizados para embalar as formas de unidade de dosagem farmacêutica (comprimidos, cápsulas, e outras semelhantes). Os pacotes blister são em geral constituídos por uma folha de material pouco deformável coberta com uma folha de um material plástico preferivelmente transparente. Durante o processo de embalagem, formam-se cavidades na folha em plástico. Estas cavidades têm a dimensão e a forma de comprimidos ou cápsulas individuais que se pretendem embalar, ou podem ter a dimensão e a forma para acomodar diversos comprimidos e/ou cápsulas que se pretendem embalar. Em seguida, colocam-se os comprimidos ou as cápsulas nas cavidades como se pretenda, e sela-se uma folha de um material relativamente pouco deformável contra a folha em plástico à face da folha oposta à direcção na qual se cavaram as referidas cavidades. Em resultado, os comprimidos ou cápsulas ficam individualmente selados ou colectivamente selados, tal como se pretenda, nas cavidades entre a folha em plástico e a outra folha. Preferivelmente a resistência da folha é tal que se possam obter os comprimidos ou as cápsulas remo- 60 ΡΕ2316831 vendo-as do pacote blister manualmente, aplicando uma pressão sobre as cavidades de modo a que se forme uma abertura na outra folha, no local da cavidade. Pode então remover-se o comprimido ou a cápsula por essa abertura.
Pode ser desejável proporcionar um auxiliar de memória escrito, sendo que este auxiliar de memória escrito seja do tipo que contém informação e/ou instruções para o médico, para o farmacêutico ou para outro individuo que proporcione cuidados de saúde, ou para o sujeito, por exemplo, sob a forma de números na vizinhança dos comprimidos ou das cápsulas, de tal modo que os números correspondam aos dias do regime nos quais os comprimidos ou as cápsulas que deste modo são especificadas devem ser ingeridas, ou um cartão que contenha o mesmo tipo de informação. Outro exemplo de um tal auxiliar de memória é um calendário impresso no cartão, por exemplo, tal como se segue "Primeira Semana, Segunda-feira, Terça-feira,"... etc ... "Segunda Semana, Segunda-feira, Terça-feira, ..." etc. Serão facilmente aparentes outras variantes do auxiliar de memória. Uma "dose diária" pode ser um único comprimido ou cápsula, ou diversos comprimidos ou cápsulas que se devem tomar num dia determinado. Quando o estojo contiver composições em separado, uma dose diária de uma ou mais composições do estojo pode ser constituída por um comprimido ou uma cápsula, enquanto uma dose diária de outra uma ou mais composições do estojo pode ser constituída por diversos comprimidos ou cápsulas. 61 ΡΕ2316831
Outra concretização específica de um estojo é um fornecedor concebido de modo a dispensar as doses diárias a uma determinada altura na ordem pretendida para a sua utilização. Preferivelmente, este fornecedor estará equipado com um auxiliar de memória, de modo a facilitar ainda mais a observância do regime. Um exemplo de um tal auxiliar de memória é um contador mecânico, que indique o número de doses diárias que foram dispensadas. Outro exemplo de um tal auxiliar de memória é uma microplaca electrónica ligada a uma pilha, acoplada a um dispositivo de leitura de cristais líquidos, ou a um sinal auditivo para chamar a atenção que, por exemplo, lê a data na qual foi tomada a última dose diária e/ou relembra quando deve ser tomada a próxima dose.
Os estojos da invenção presente também podem incluir, para além de um inibidor de PI3K, um ou mais compostos adicionai9s que sejam activos do ponto de vista farmacêutico. Preferivelmente, o composto adicional é outro inibidor de PI3K ou outro composto útil para tratar cancro, angiogénese, ou crecimento tumoral. Os compostos adicionais podem ser administrados na mesma forma de dosagem que o inibidor de PI3K ou em diferentes formas de dosagem. De um modo semelhante, podem administrar-se os compostos adicionais na mesma altura em que é tomado o inibidor de PI3K, ou em alturas diferentes. A invenção presente, descrita em geral desta forma, será compreendida mais facilmente através dos 62 ΡΕ2316831 exemplos que se seguem, que são proporcionados a título de ilustração da invenção presente.
EXEMPLOS
Experimental
Podem em geral preparar-se os compostos da invenção utilizando procedimentos conhecidos dos especialistas da técnica, por exemplo de acordo com os seguintes métodos representativos (por exemplo, os Métodos 1 e 2 adiante) e esquemas reaccionais. MÉTODO 1 21pí!'Moi®}íríhiá?0p«ws!CÍOT4-0R.3 a resma |3J (Passe h
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Suspendeu-se resina de Wang (1,0 g, 0,55 mmol, 1 eq.) em tolueno (10 mL) e adicionou-se DIEA (0,377 mL, 2,2 mmol, 4,0 eq.) , e em seguida cloreto metilmalonilo (0,236 mL, 2,2 mmol, 4,0 eq.). Agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Separou-se a resina e filtrou-se com CH2CI2, MeOH, água, DMF, CH2C12 e depois secou-se para se obteve-se malonato de metilo ligado à resina 1. Suspendeu-se a resina 1 (300 mg, 0,165 mmol, 1,0 eq.) numa solução de piperidina (16,3 yL, 0,165 mmol, 1,0 eq.) e ácido acético (9,4 yL, 0,165 mmol, 1,0 eq.) em DMF (3 mL) e adicionou-se o aldeído (10,0 eq.). Agitou-se à 63 ΡΕ2316831 temperatura ambiente de um dia para o outro. A resina foi filtrada, lavou-se com DMF e CH2CI2, depois secou-se para se obter o diéster α,β insaturado ligado à resina 2, que se utilizou no passo seguinte sem mais análises, uma vez que a clivagem da resina provoca uma decomposição extensiva. Suspendeu-se a resina 2 (300 mg, 0,165 mmol, 1,0 eq.) em NMP (3 mL) , e adicionou-se-lhe cloridrato de 1-H-pirazole-carboxamidina (121 mg 0,825 mmol, 5,0 eq.), e em seguida NaHCCb (35 mg, 0,412 mmol, 2,5 eq.) . Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro a 50°C, depois separou-se a resina por filtração, lavou-se com DMF, água, MeOH, CH2CI2 e secou-se, para se obter o ácido 6-R1-4-oxo-2-pirazolil-3,5,6-trihidropirimidino-5-carboxilico ligado à resina 3 que se pretendia. Obteve-se uma amostra analítica do produto clivado tratando a resina com TFA a 85 %/H20 durante 1,5 h à temperatura ambiente, filtrando e evaporando o filtrado sob pressão reduzida. 2J%araic#!tH»diReit3 íigstk 3 ma» fPsss» $
Passe 2
Suspendeu-se a resina 3 (200 mg, 0,11 mmol, 1 eq.) numa solução 0,1 M de DDQ em tolueno (2,5 mL, 253 mmol 2,3 eq.) e agitou-se a mistura reaccional a 50°C de um dia para o outro. Filtrou-se a resina, lavou-se com DMF, com AcOH a 20 % em água, com água, MeOH, CH2C12 e secou-se, para se obter o ácido R1-4-hidroxi-2-pirazolilpirimidino-5-carboxílico ligado à resina que se pretendia, 4. Obteve-se ΡΕ2316831 64 uma amostra analítica do produto clivado tratando a resina com TFA a 95 %/H20 durante 1,5 h à temperatura ambiente, filtrando-se e evaporando-se sob pressão reduzida. isjbsísjLwçl» com Afnàws r*a gsosígio 4 Bserôads por PySop (Ps&sa 3) A,
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Agitou-se uma mistura da resina 4 (150 mg, 0,082 mmol, 1 eq.), a amina seleccionada (10 eq.), e PyBop (85 mg, 0,164 mmol, 2 eq.) em NMP à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se a resina, lavou-se com DMF, MeOH, e CH2CI2, e secou-se, para se obter o ácido 6-R1-4-aminoalquil (ou aril)-2-pirazolilpirimidino-5-carboxílico ligado à resina que se pretendia 5. Obteve-se uma amostra analítica do produto clivado tratando a resina com TFA a 95 %/H20 durante 1,5 h à temperatura ambiente, filtrando-se e evaporando-se sob pressão reduzida.
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Suspendeu-se a resina 5 (100 mg, 0,055 mmol, 1 eq.) em NMP, e adicionou-se morfolina (144 pL, 144 mg, 1,65 mmol, 30 eq.), e em seguida ácido acético (31 pL, 33 mg, 0,55 mmol, 10 eq.). Agitou-se a mistura reaccional a 90°C de um dia para o outro. Filtrou-se a resina e lavou-se com 65 ΡΕ2316831 DMF, água, MeOH, CH2CI2, depois secou-se. Tratou-se a resina com TFA a 95 %/H20 durante 1,5 h à temperatura ambiente. Por filtração e evaporação sob pressão obteve-se o ácido 6-R1-4-alquil (ou aril)amino-2-mormorfolino-pirimidino-5-car-boxilico 6. l·
Dissolveu-se o ácido carboxilico 6 numa mistura de acetonitrilo e água (a 1:1, 2 mL) e aqueceu-se a solução a 60°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e depois liofilizou-se. Depois de uma purificação por cromatografia liquida em fase reversa, obteve-se a pirimidina tri-substituida pretendida 7 sob a forma de um sólido.
Exemplo 1 (Síntese do 3-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-2-morfo-lin-4-ilpirimidin-4-il]fenol) ácido 6-(3-hidroxifenil)-4-oxo-2-pirazolil-3,5,6-trihidropirimidino-5-carboxílico
Suspendeu-se resina de Wang (1,0 g, 0,55 mmol, 1 eq.) em tolueno (10 mL) e adicionou-se DIEA (0,377 mL, 2,2 66 ΡΕ2316831 mmol, 4,0 eq.), e em seguida cloreto de metilmalonilo (0,236 mL, 2,2 mmol, 4,0 eq.)· Agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Filtrou-se a resina e lavou-se com CH2CI2, MeOH, água, DMF, CH2CI2 e depois secou-se para se obter o malonato de metilo ligado à resina (1) . Suspendeu-se a resina 1 (300 mg, 0,165 mmol, 1.0 eq.) numa solução de piperidina (16,3 yL, 0,165 mmol, 1.0 eq.) em ácido acético (9,4 pL, 0,165 mmol, 1,0 eq.) e adicionou-se 3-hidroxibenzaldeido (201 mg, 1,65 mmol, 10,0 eq.). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se a resina, lavou-se com DMF e com CH2CI2, secou-se, suspendeu-se em NMP, e adicionou-se cloridrato de 1-H-pirazole-carboxamidina (121 mg 0,825 mmol, 5,0 eq.), e em seguida NaHCC>3 (35 mg, 0,412 mmol, 2,5 eq.). Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro a 50°C, depois filtrou-se a resina, lavou-se com DMF, água, MeOH, CH2CI2 e secou-se. Para se obter uma amostra analítica, trataram-se 20 mg da resina com TFA a 95 %/H20 durante 1,5 h à temperatura ambiente. Por filtração e evaporação sob pressão reduzida obteve-se o ácido 6- (3- hidroxifenil)-4-oxo-2-pirazolil-3,5,6-trihidropirimidino-5-carboxílico. Por HPLC (Tampão A: 0,1 % de TFA/H20; Tampão B: 0,1 % de TFA/CH3CN; coluna: C18, 4, 6x250 mm; caudal: 1 mL/minuto; gradiente: 2,1 %, 5 %-80 % B ao longo de 36 minutos): Rt= 14,70. LC/MS (aspersão iónica, 50 eV, m/z) : 275 (M+H20+H+) . 67 ΡΕ2316831 ácido 4-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)-2-pirazolilpi-rimidino-5-carboxílico
Suspendeu-se ácido 6- (3-hidroxifenil)-4-oxo-2-pirazolil-3,5,6-trihidropirimidino-5-carboxílico ligado a resina (200 mg, 0,11 mmol, 1 eq.) numa solução 0,1 M de DDQ em tolueno (2,5 mL, 253 mmol 2,3 eq.) e agitou-se a mistura reaccional a 50°C de um dia para o outro. Filtrou-se a resina, lavou-se com DMF, 2com AcOH a 20 % em água, com água, MeOH, CH2CI2 e secou-se. Para se obter uma amostra analítica, trataram-se 20 mg da resina com TFA a 95 %/H20 durante 1,5 h à temperatura ambiente. Por filtração e evaporação sob pressão reduzida obteve-se o ácido 4-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)-2-pirazolilpirimidino-5-carboxílico. HPLC (Tampão A: 0,1 % de TFA/H20; Tampão B: 0,1 % de TFA/CH3CN; coluna: C18, 4,6x250 mm; caudal: 1 mL/minuto; gradiente: 2,1 %, 5 %-80 % de B ao longo de 36 minutos) :
Rt= 15,78. LC-MS (aspersão iónica, 50 eV, m/z): 299 (M+H+) . ácido 6-(3-hidroxifenil)-4-(lH-indazol-5-ilamino) -2-pirazolilpirimidino-5-carboxílico ligado a resina
Agitou-se uma mistura de ácido 4-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)-2-pirazolilpirimidino-5-carboxílico ligado a resina (150 mg, 0,082 mmol, 1 eq.), 5-aminoindazole (110 mg, 0,82 mmol, 10 eq.), e PyBop (85 mg, 0,164 mmol, 2 eq.) 68 ΡΕ2316831 e NMP à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se a resina, lavou-se com DMF, MeOH, e CH2CI2, e secou-se. Para se obter uma amostra analítica, trataram-se 20 mg da resina com TFA a 95 %/H2<0 durante 1,5 h à temperatura ambiente. Por filtração e evaporação sob pressão reduzida obteve-se o ácido 6-(3-hidroxifenil)-4-(lH-indazol-5-ilamino)-2-pirazolilpirimidino-5-carboxílico. HPLC (Tampão A: 0,1 % de TFA/H2O; Tampão B: 0,1 % de TFA/CH3CN; coluna: C18, 4,6x250 mm; caudal: 1 mL/minuto; gradiente: 2,1 %, 5 %-80 % de B ao longo de 36 minutos) :
Rt= 2 0,72. LC-MS (aspersão iónica, 50 eV, m/z): 414 (M+H+) . ácido 6-(3-hidroxifenil)-4-(lH-indazol-5-ilamino) -2-morfolin-4-ilpirimidino-5-carboxílico
Suspendeu-se ácido 6-(3-hidroxifenil)-4-(lH-inda-zol-5-ilamino)-2-pirazolilpirimidino-5-carboxilico ligado a resina (100 mg, 0,055 mmol, 1 eq.) em NMP, e adicionou-se morfolina (144 pL, 144 mg, 1,65 mmol, 30 eq.), e em seguida ácido acético (31 pL, 33 mg, 0,55 mmol, 10 eq.). Agitou-se a mistura reaccional a 90 °C de um dia para o outro. Filtrou-se a resina e lavou-se com DMF, água, MeOH, CH2CI2, depois secou-se. Tratou-se a resina com 95 % de TFA/H20 durante 1,5 h à temperatura ambiente, uma filtração e uma evaporação sob pressão reduzida proporcionaram ácido 6- (3-hidroxifenil)-4-(lH-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpyrimidino-5-carboxilico. 69 ΡΕ2316831 HPLC (Tampão A: 0,1 % de TFA/H20; Tampão B: 0,1 % de TFA/CH3CN; coluna: C18, 4,6x250 mm; caudal: 1 mL/minuto; gradiente: 2,1 %, 5 %-80 %de B ao longo de 36 minutos) : Rt= 16,97. LC-MS (aspersão iónica, 50 eV, m/z) : 433 (M+H+) . 3-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpiri-midin-4-il]fenol
Dissolveu-se ácido 6-(3-hidroxifenil)-4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morpfholin-4-ilpirimidino-5-carboxílico numa mistura de acetonitrilo e água (e 1:1, 2 mL) e aqueceu-se a solução a 60°C de um dia para o outro, arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e depois liofilizou-se. Depois de uma purificação por cromatografia liquida em fase reversa (Tampão A: 0,1 % de TFA/H2O; Tampão B: 0,1 % de TFA/CH3CN, coluna: C18, 5 μ, 10x50 mm, gradiente 5 % de B a 95 % de B ao longo de 9 minutos) , obteve-se o sal de Bis-TFA do 3-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol sob a forma de um sólido amarelo pálido. RMN de 1 (sal de HCl, 60 % de CD3CN/D20, 300 MHz): 8,09 (s, 1H) , 8,03 (s lg, 1H) , 7,61 (1H, d, J= 8,7), 7,55 (m lg, 1H) , 7,38 (t apar., 1H, J= 7,8), 7,17 (d lg, 1H, J= 7,8), 7,10 (s lg, 1H) , 7,06 (d, 1H, J= 8,7), 6,42 (s lg, 1H), 3,75 (s apar., 8H). 70 ΡΕ2316831 HPLC (Tampão A: 0,1 % de TFA/H20; Tampão B: 0,1 % de TFA/CH3CN; coluna: C18, 4,6x250mm; caudal: 1 mL/minuto; gradiente: 2,1%, 5 %-80 % de B ao longo de 36 minutos): Rt= 18,17. LC-MS (aspersão iónica, 50 eV, m/z) : 389 (M+H+) . MÉTODO 2 Síntese em Fase de Solução de 3-[2-mofholin-4-il-6-(3-piridilamino)pirimidin-4-il]fenol
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Adicionou-se a uma solução agitada de 3'-hidroxi-acetofenona (1 eq.) e brometo de benzilo (1,5 eq.) em DMF 71 ΡΕ2316831 seco sob N2, K2C03 sólido (2 eq.), de uma só vez. Agitou-se a mistura reaccional a 60°C durante 3 dias, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Separou-se a maior parte da DMF por destilação sob pressão reduzida. Retomou-se o residuo em EtOAc e lavou-se com HC1 1 N, H20, salmoura e secou-se (Na2S04) . Por evaporação do solvente sob pressão reduzida obteve-se um óleo castanho que era uma mistura a cerca de 1:1 da matéria-prima com o produto pretendido. Isolou-se este último por cromatografia sobre gel de silica (EtOAc/Hexanos, a 1:1) obtendo-se a 3'-benziloxiacetofenona pretendida (51 %) . Veja-se por exemplo: Schmidhammer, H.; Brossi, A. J. Org. Chem. 1983, 48, 1469. CCF (gel de silica, acetato de etilo/hexanos a 1:2, contraste com vanilina): Rt = 0,58, cor-de-laranja acastanhado (Rt da matéria-prima = 0,28). RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz) : 7,6-7,1 (9H, m) , 5,11 (2H, s, CH2Ph) ; 2,59 (3H, s, CH3) .
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Colocou-se num balão de fundo redondo seco numa estufa e mantido sob uma atmosfera de N2, terc-butóxido de potássio (2,2 eq.), e adicionou-se-lhe tolueno seco. Arrefeceu-se a suspensão a 0°C e adicionou-se-lhe gota a gota, através de um tubo de carga, uma solução de 3'-benziloxi- 72 ΡΕ2316831 acetofenona (1 eq.) e carbonato de dietilo (2 eq.) em tolueno, sob uma agitação vigorosa. Durante a adição a temperatura não deve subir acima de 10°C. Terminada a adição agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante lhe depois a 60 °C de um dia para o outro. Arrefeceu-se de novo a mistura reaccional até à temperatura ambiente e terminou-se a reacção adicionando-lhe uma mistura a 1:10 de ácido acético com água. Esta adição tem que ser lenta e pode ser necessário um arrefecimento ocasional para se manter a temperatura inferior a 20°C. Separam-se as duas fases e extrai-se a fase aquosa com EtOAc (x3 ) . Juntaram-se os extractos orgânicos e secou-se (Na2S04) . Depois de se evaporar o solvente sob pressão reduzida obteve-se 3-oxo-3-[3-(fenilmetoxi)fenil]-propanoato de etilo. Pode utilizar-se este composto no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. CCF (gel de silica, acetato de etilo/hexanos a 1:5, contraste com vanilina): Rf= 0,26, cor-de-laranja-acastanhado claro LC-MS (aspersão iónica, 50 eV, m/z) : 299 (M+ H+) . RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz) : 7,6-7,1 (9H, m) ; 5,10 (2H, s lg, (3¾Ph) ; 4,21 (2H, q, J= 7,2 Hz 0CH2) ; 3,96 (2H, s, COCH2) ; 1,25 (3H, t, J= 7,2 Hz, CH3) . ΡΕ2316831 73
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Num balão de fundo redondo, seco numa estufa e mantido sob uma atmosfera de N2, suspendeu-se Cs2C03 (1,5 eq.) em DMF seca. Adicionou-se bromidrato de morfolino-formamidina (1,2 eq.), e em seguida 3-oxo-3-[3-(fenilmeto-xi)fenil]propanoato de etilo (1 eq.). Agitou-se a mistura reaccional a 115°C de um dia para o outro, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Destilou-se a DMF sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo em água, neutralizando-se com uma solução de HC1 a 5 %. Extraiu-se então a fase aquosa com CH2C12 (x 5). Juntaram-se os extractos orgânicos e secou-se (Na2S04) . Depois de se evaporar o solvente sob pressão reduzida obteve-se a 2-morfolin-4-il-6-[3-(fenilmetoxi)fenil]-3-hidropirimidin-4-ona pretendida sob a forma de um sólido branco sujo (60 %). O material em bruto é quase suficientemente puro para o passo seguinte, mas pode ser mais purificado por trituração com acetonitrilo. CCF (gel de sílica, CH2Cl2/MeOH a 1:10) : Rf= 0,32 (Rf da matéria-prima = 0,9). LC-MS (aspersão iónica, 50 eV, m/z): 364 (M+ H+) . RMN de (CDC13, 300 MHz) : 7,65-7,3 (8H, m) ; 7,06 (1H, ddd, J= 8,4, 2,7, 0,9 Hz); 6,25 (1H, s) ; 5,13 (2H, s, CH2Ph); 3,83 (8H, s lg, morfolina). ΡΕ2316831 74
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*Tí
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Dissolveu-se 2-morfolin-4-il-6-[3-(fenilmetoxi)-fenil]-3-hidropirimidin-4-ona (1 eq.) em CH2CI2 num balão de fundo redondo, seco numa estufa e mantido sob uma atmosfera de N2. 0 composto não é completamente solúvel. Adiciona-se trietilamina (1,4 eq.) e em seguida N-feniltrifluo-rometanossulfonimida (1,2 eq.) e DMAP (a 10 mol %). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro, obtendo-se uma solução cor-de-laranja brilhante. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o residuo sobre gel de silica (acetato de etilo/hexanos a 1:5), obtendo-se (99 %) do trifluorometil-sulfonato de 2-morfolin-4-il-6-[3-(fenilmetoxi)fenil]piri-midin-4-ilo pretendido. CCF (gel de silica, EtOAc/Hexanos a 1:5) : Rf= 0,31. RMN de (CDCI3, 300MHz): 7,64 (1H, dd, J=2,4, 1,5 Hz); 7,55 (1H, apar. dt, J= 7,8, 1,2 Hz); 7,2- 7,3 (6H, m) ; 7,12 (1H, ddd, j= 8,4, 2,4, 0,9 Hz); 6,66 (1H, s, CH de pirimidina), 5, 14 (2H, s, CH2Ph) , 3,86 (4H, m lg, morfolina); 3,79 (4H, m, morfolina). ΡΕ2316831 75
Colocou-se num balão de fundo redondo, seco numa estufa e mantido sob uma atmosfera de N2, CS2CO3 (1,4 eq.), Pd(OAc)2 (5 mol %), e S-(-)-BINAP (1,5 x as moles de catalisador de Pd) . Purgou-se o balão com N2 durante cerca de 5-10 minutos e adicionou-se através de uma seringa uma solução de sulfonato de 2-morfolin-4-il-6-[3-(fenilmetoxi)-fenil]pirimidin-4-il-(trifluorometilo) (1 eq.) em THF seco (20 mL) , e em seguida 3-aminopiridina (2 eq.) de uma só vez. Equipou-se o balão com um condensador de refluxo, purgou-se de novo com N2 durante 5 minutos e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro. É muito importante uma agitação eficiente. Arrefeceu-se a mistura reaccional se até à temperatura ambiente e evapo-rou-se o solvente sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com água (x 2) e triturou-se com metanol para se obter a {2-morfolin-4-il-6-[3-(fenilmetoxi)fenil]pirimidin-4-il}-3-piridilamina pretendida.
Passo 6:
Dasso6
Suspendeu-se {2-morfolin-4-il-6-[3-(fenilmetoxi)- 76 ΡΕ2316831 fenil]pirimidin-4-il}-3-piridilamina (1 eq.) em etanol num balão de fundo redondo, purgou-se com N2. Adiciona-se Pd a 10 % sobre C (20 %, em peso). Evacuou-se e encheu-se com H2 (contido num balão) cinco vezes, depois agitou-se a mistura reaccional sob H2 durante20 h. Separou-se o catalisador por filtração através de uma almofada de Celite, lavando-se bem com EtOH, MeOH, CH2CI2, e acetonitrilo (utilizou-se quase um litro da mistura de solventes para se assegurar uma dissolução completa do produto). Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em fase reversa (Tampão A: 0,1 % de TFA em H20, Tampão B: 0,1 % de TFA em CH3CN; Coluna: Waters, C18, 47x300 mm; gradiente: 1,1 %, 10 %-60 % de B ao longo de 45 minutos) . Liofilizou-se a base livre que deste modo se obteve a partir de uma mistura a 1:1 de acetonitrilo e HC1 1 N, obtendo-se o 3-[2-morfolin-4-il-6-(3-piridilamino)pirimi-din-4-il]fenol sob a forma do seu sal de bis-HCl. Os dados espectrais são os seguintes: HPLC: (Tampão A: 0,1 de % TFA em H2O, Tampão B: 0,1 % de TFA em CH3CN; Coluna: Waters, C18, 4, 6x250 mm; gradiente: 4,2 %, 5 %-80 % de B ao longo de 18 minutos) Rf= 4,47 . LC-MS (aspersão iónica, 50 eV, m/z): 350 (M+H+) . RMN de XH (DMSO+D2O, 300 MHz): 9,22 (1H, s lg) , 8, 37 (2H, d apar., J= 5,7), 7,79 (1H, dd, J= 7,2, 5,4), 7, 43, (2H, m) , 7,30 (1H, t apar., J= 7,5) r 6,89 (1H, dd, J= 7, 0, 2,1) , 6, 59 (1H, s) , 3,6-3 , 8 (8H, m) . 77 ΡΕ2316831
Sintetizaram-se os compostos dos Exemplos seguintes seguindo o método sintético descrito acima nos Métodos 1 e 2. Os precursores são fáceis de reconhecer por um indivíduo com conhecimentos médios da técnica e estão comercialmente disponíveis junto da Aldrich (Milwaukee, WI), da Acros Organics (Pittsburgh, PA), da Biosynth International (Naperville, IL) , da Asymchem International, Inc. (Durham, NC), da Maybridge Chemical Company Ltd. (Cornwall), e/ou da UK Peakdale Molecular (High Peak, Reino Unido). A nomenclatura dos compostos foi atribuída de acordo com o programa ACD/Name, versão 5.04, 2001, e o Nomenclator (versão 6.0) da Chemlnovation Software, Inc.
Exatplo Estrutura Nome IC/MS m/z (f«+) 2 HN-N n N ΑλΛ/ηΛ cu o N-[6-(2,3-di-hidro-l,4-benzodio-xin-6-il)-2-morfolin-4-ilpirimi-din-4-il]-lH-indazol-6-amina 431,5 3 0 N^N Hcr^0 ácido 4-(3-hidroxifenil)-6-(lH-in-dazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpir iniidino- 5 -carboxí 1 ico 433,4 4 X ácido 4-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(lH-indazol-5-ilamino)-2-morfo-lin-4-ilpirimidino-5-carboxílico 477,5 5 0 Η X N^N 'ΛΐΧα,.ο ácido 4-(lH-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-il-6-(4-fenoxifenil)-pirimidino-5-carboxílico 509,5 ΡΕ2316831 78 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome IC/MS m/z (MH+) 6 & OH 0ΧΛΟ ácido 4-(2,3-di-hidro-l,4-benzodi-oxin-6-il)-6-(lH-indazol-5-ilami-no)-2-morfolin-4-ilpirimidino-5-carboxílico 475,5 7 0 H 1 n^n ^ÒÒOiç. o' o ácido 4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-4-(metilsulfonil)fenil]-2-morfo-lin-4-ilpirimidino-5-carboxílico 495,5 8 0 XV H.C CH. ácido 4-[3-(4-terc-butilfenoxi)fenil] -6- (lH-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidino-5-carboxílico 565,6 9 0 àaA^ ho^o Va Cl ácido 4-[3-(3,5-diclorofenoxi)fenil] -6-(lH-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidino-5-carboxílico 578,4 10 0 Η 1 μ'Ν^1^*Ί| n^N %; ácido 4-(4-terc-butilfenil)-6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidino-5-carboxí1ico 473,5 11 0 HO^O ácido 4-(lH-indazol-5-ilamino)-2- morfolin-4-il-6-fenilpirimidino-5- carboxílico 417,4 11a O a WvVt» Nv^ V-N I H o» 12 o Wyvyv V^N I H O-cn, tc-. N-[6-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina 417,5 13 O a ^YVr- Nn^ I H kX0—v/OH 2-{3-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-2- morfolin-4-ilpirimidin-4- il]fenoxi}etanol 433,5 ΡΕ2316831 79 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome IC/MS m/z (MH+) 14 Ο ^ΥγΝγγ\ I H '“O N-[2-morfolin-4-il-6-(4-fenoxifenil)pirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina 465,5 15 p a o=s=o N-{6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}-1H-indazol-5-amina 451,5 16 °χ>"χ» I H ô ChfHa N-{6-[3-(4-terc- butilfenoxi)fenil]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}-lH-indazol-5-amina 521,6 17 O k'"'ô'"'Ccj" Λ N-{6-[3-(3,5-diclorofenoxi)fenil]-2-morfoiin-4-ilpi rimidin-4-i1}-1H-indazol-5-amina 534,4 18 o P>*T» T H N-[6-(4-terc-butilfenil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-indazol-5-amina 429,5 19 O ^rNXX« T H ò N-(2-morfolin-4-il-6-fenilpiri-midin-4-il)-lH-indazol-5-amina 373,4 20 o « WVVr', 1 H 9 OH 4-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol 389,4 21 o V Uv^N I H α N-[6-(3-fluorofenil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-lH-indazol-5-amina 391,4 ΡΕ2316831 80 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome IC/MS m/z (MH+) 22 η h ^ΥγΝγγ\ k^N I Η ο F N-[6-(4-fluorofenil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-lH-indazol-5-amina 391,4 23 Ο Η WYVç, k^N JT^ Η N-[6-(2-fluorofenil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-lH-indazol-5-amina 391,4 24 Yl Η WGq· Τ Η Οό N-[6-(3-clorofenil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-lH-indazol-5-amina 407,9 25 ο Η Wvvf, kí^N I Η Οι *> I - Ο N-[2-morfolin-4-il-6-(3-nitrofe-ni1)pi rimidin-4-il]-lH-inda zol-5-amina 418,4 26 Ο η ^νννΥΛ I Η UL λρ N-{2-morfolin-4-il-6-[3-(trifluo-rometoxi)fenil]pir-imidin-4-il}-lH-indazol-5-amina 457,4 27 ?^Ί Η ^ΥγΥτ\ k^N I Η OLf F F N-{2-morfolin-4-il-6-[3-(trifluo-rometil)fenil]pirimidin-4-il}-lH-indazol-5-amina 441,4 28 Ογ»γ«γ<γ, NV k^N Τ Η N-{6-[3-(benziloxi)fenil]-2-mor-folin-4-ilpirimidin-4-il}-1H-indazol-5-amina 479,6 29 Ο Β ^ΥγΥη, NVjí^ uw N-[6-(3-etoxifenil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-lH-indazol-5-amina 417,5 30 ο ^YVr» νν^ k^-N I Η _k_ 3-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]benzonitrilo 398,4 ΡΕ2316831 81 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome LC/MS m/z (MH+) 31 I H cXh, Ν-[6-(3-metilfenil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-lH-indazol-5-amina 387,5 32 (exemplo de comparação) o Mã „ "''ÔrTCq- 4-[4-(3-hidroxifenil)-6-(lH-inda-zol-5-ilamino)pirimidin-2-il]pi-perazina-l-carboxilato de metilo 460,5 33 (exemplo de comparação) O H Yr"xX” I H OL 3- [2-(4-acetilpiperazin-l-il)-6-(lH-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 430,5 34 α„ 3—{6—[(l-acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-6-il)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 432,5 35 (exemplo de comparação) Ο Η ^\χ> α„ 3- [6-(2,3-di-hidro-lH-inden-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin- 4- il]fenol 389,5 36 (exemplo de comparação) Ο Η όιΟΗ 3-[6-(9H-fluoren-2-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol 437,5 37 Ο η ιγοο αΟΜ 3- [6-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-ilamino)-2-morfolin- 4- ilpirimidin-4-il]fenol 407,4 38 (exemplo de comparação) ^ΝγΝτΝγγ°'-3 ÒL„ 3—{6—[(3,4-dimetoxifenil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 409,5 39 9^ Η Η ά» 3- [6-(2,3-di-hidro-lH-indol-6-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin- 4- il]fenol 390,5 40 9 Ί Η Η _α*_ 3-[6-(lH-indazol-6-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol 389,4 ΡΕ2316831 82 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome IC/MS m/z (MH+) 41 ?P H ΡΛχ> P 3-[6-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)-2-morfoiin-4-ilpi rimidin-4-il]fenol 393,4 42 (exemplo de comparação) Ο Μ ^ΝγΝγΝγγα Ν Ρ Ρ 3—{6—[(3-cloro-4-metoxifenil)-amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 413,9 43 (exemplo de comparação) Η Ρ 5-{[6-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpi rimidin-4-i1]amino} -2 -metoxifenol 395,4 44 (exemplo de comparação) ?ρ η Υ PpH3 Ρ 3—{6—[(3-fluoro-4-metoxifenil)-amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 397,4 45 η η η ^ΥΥΌ>° Τ Η ρ 5-{[6-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]amino}-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona 405,4 46 (exemplo de comparação) ρ k^NYNYNY^YCH3 Υ ^ch3 άΟΗ 3—{6—[(3,4-dimetilfenil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 377,5 47 ρ Ρ° ^ΝγΝγΝ^ Ν Ρ 3-(2,6-dimorfolin-4-ilpirimidin-4-il)fenol 343,4 48 (exemplo de comparação) Ο 0 Υ ^ΟΗ Ρ 4-{[6-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpi rimidin-4-i1]amino}-2-nitrofenol 410,4 49 (exemplo de comparação) Ρ Η ί—'ΝγΝγ^γΛ!γ'α Υ ΡΡ Ρ 2-cloro-4-{[6-(3-hidroxifenil)-2- morfolin-4-ilpirimidin-4- il]amino}fenol 399,8 50 (exemplo de comparação) o'CH= Νν^ I Η Ρ 3-{6-(lH-indazol-5-ilamino)-2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-4-il}fenol 377,4 ΡΕ2316831 83 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome 1C/MS m/z (MH+) 51 (exemplo de comparação) I H CL 3-[2-azepan-l-il-6-(lH-ndazol-5-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 401,5 52 (exemplo de comparação) N"X { 1 H ^ΥτΝγΥ\ I H UL 3-[2-(1,4-diazepan-l-il)-6-(1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 402,5 53 (exemplo de comparação) HvCH> h r ? H cu xi ». H T ol 3- [2-[(2R,6S)-2, 6-dimetilmorfolin- 4- il]-6-(lH-indazol-5-ilamino)pi-rimidin-4-il]fenol 417,5 54 (exemplo de comparação) T H CL 3-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol 405,5 55 pi a T H Cin-CH3 N-[6-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-lH-indazol-5-amina 403,5 56 (exemplo de comparação) o Y X ò 3—{6—[(4-metilbenzil)(piridin-2-ilmetil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 468,6 57 o ^ΝγΝγΝ,^ cl 3- {2-morfolin-4-il-6-[(2-piridin- 4- iletil)amino]pirimidin-4-il}fenol 378,4 58 O a YV-f! X <=H3 ^OH 3—{6—[(6-metoxipiridin-3-il)amino] -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)fenol 380,4 59 O H CL 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 350,4 60 (exemplo de comparação) O ^ L-ΝγΝγΝ^ xò H 3-[6-(dibenzilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol 453,6 ΡΕ2316831 84 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome LC/MS m/z (MH+) 61 (exemplo de comparação) ΓΛ Ο Λ XÒ ^OH 3—{6—[benzil(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 460,6 62 (exemplo de comparação) 0^| H H 3-(2-morfolin-4-il-6-{[(IR) -1-feniletil]amino}pirimidin-4-il)fenol 377,5 63 (exemplo de comparação) O ÒL 3-(6-anilino-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)fenol 349,4 64 (exemplo de comparação) O H ÍH> N^J lY^0-CH3 Λ °'ch3 3-{2-morfofin-4-il-6-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]piri midin-4-il}fenol 439,5 65 (exemplo de comparação) o O-o. 3—{6—[(4-butoxifenil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 421,5 66 (exemplo de comparação) Oyy "vs NyJJ íjvA0^^>.CH3 3-(2-morfolin-4-il-6-{[4-(penti-loxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenol 435,5 67 (exemplo de comparação) °ίτ“τα^„ cx 3-(6—{[4-(hexiloxi)fenil]aminol-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)fenol 449,6 68 Ο Η Η 0ι„ 3-[6-(lH-benzimidazol-6-ilamino)-2-morfoiin-4-ilpirimidin-4-il]fenol 389,4 69 ^"γγγν» I Η ÓL„ 4-[4-(3-hidroxifenil)-6-(1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-2-il]piperazina-l-carbaldeído 416,5 70 Ο η WvYv» I Η 0Lcx 'CH3 Ο 3-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]benzoato de metilo 431,5 ΡΕ2316831 85 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome IC/MS m/z (MH+) 71 O o kXo'CH3 4-[4-(3-metoxifenil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il]morfolina 357,4 72 p H T H HO^iv 2-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol 389,4 73 (exemplo de comparação) <pi ^NyNYNv^0-CH3 P 3— {6— [ (2-metoxietil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 331,4 74 (exemplo de comparação) Oyy#Jhcu, Y Loh ÓL 2-etil-2-{[6-(3-hidroxifenil)-2- morfolin-4-ilpirimidin-4- il] araino}propano-l, 3-diol 315,4 75 (exemplo de comparação) O H cl 3-[6-(metilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol 287,3 76 P O ^ΝγΝγΝ-/ NyJI ^"OH cl 3-{6-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 357,4 77 (exemplo de comparação) P H ^ΝγΝγΝγ^γΝΗ2 Νγ* P Ol 3—{6—[(3-aminociclo-hexil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimid in-4-il}fenol 370,5 78 (exemplo de comparação) CL 3—(6—{[(IR, 2R)-2-aminociclo-hexil]amino}-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)fenol 370,5 79 (exemplo de comparação) p I ^0H P 3—{6—[(4-hidroxiciclo-hexil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 371,4 80 o POH L^-ΝγΝγΝ^ _a,_ 1-[6-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpi rimidin-4-i1]piperidin-4-ol 357,4 86 ΡΕ2316831 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome IC/MS m/z (MH+) 81 ο''"', α0„ 3- {6-[(3R,5S)—3,5-dimetilmorfolin- 4- il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 371,4 82 Γτ"0' Ο N^JJ γΤι ^ΟΗ 3-{2-morfolin-4-il-6-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}fenol 463,5 83 jOl ΤΤ α. 3-{6-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 453,0 84 OyyOXO ά™ 3-{6-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-l-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 476,5 85 M^jl ο rV° Ól 3-[2-morfolin-4-il-6-(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)pirimidin-4-il]fenol 419,5 86 0 O 0Ac* ^"^OH 3-[6-(4-acetilpiperazin-l-il)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol 384,4 87 Ο Ol 3-[6-(1,4-diazepan-l-il)-2-norfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol 356,4 88 ,CH3 p 0 ^ΝγΝγ N^J Νγΐ* Ol 3-[6-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2-morfoiin-4-ilpi rimidin-4-il]fenol 370,5 89 CyjOO T Tf NíjJ Ol 3-{2-morfolin-4-il-6-[(piridin-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]fenol 364,4 ΡΕ2316831 87 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome 1C/MS m/z (MH+) 90 Ol 3-{2-morfolin-4-il-6-[(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}fenol 364,4 91 ΟγΝγΝ^Ο Òl 3-{2-morfolin-4-il-6-[(piridin-4-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}fenol 364,4 92 O 3-{2-morfolin-4-il-6-[(2-piridin-2-iletil)amino]pirimidin-4-il}fenol 378,4 93 O ------ ÒL 3-{2-morfolin-4-il-6-[(2-piridin-3-iletil)amino]pirimidin-4-il}fenol 378,4 94 p H r\ T || OL 3-(6—{[3-(lH-imidazol-1- il)propil]amino}-2-norfolin-4- ilpirimidin-4-il)fenol 381,4 95 (exemplo de comparação) O frCHí 6* 3—{6—[(4-metilbenzil)(piridin-3-ilmetil)amino]-2-norfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 468,6 96 (exemplo de comparação) O-^N, H3Cv-^CH3 ? 1 h r ir ^yCH> 0-OHCH3 3—(6—{[bis(2,4-dimetilfenil)metil]amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)fenol 495,6 97 (exemplo de comparação) O H °'CH3 a0H 3—{6—[(2-metoxifenil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 379,4 98 (exemplo de comparação) P H ?H3 k/YyWO N«J KJ ά„ 3—{6—[(3-metoxifenil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 379,4 99 (exemplo de comparação) p ^γτχ,», _6*_ 3—{6—[(4-metoxifenil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 379,4 ΡΕ2316831 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome LC/MS m/z (MH+) 100 (exerrplo de comparação) O^l H o'CH’ cl 3—{6—[(2,4-dimetoxifenil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 409,5 101 (exerrplo de comparação) H 0'CHs ^"t Γιΐ °'CH3 ^OH 3—{6—[(2,5-dimetoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 409,5 102 (exerrplo de comparação) O H ?'>* cl 3—{6—[(2,3-dimetoxifenil) amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 409,5 103 (exerrplo de comparação) ÇH, °'~V) H °J ^"χ2γντ6 Cl 3—{6—[(2-etoxifenil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 393,5 104 (exerrplo de comparação) fC Η Νγ ^o~ch3 cl 3—{6—[(4-etoxifenil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 393,5 105 (exerrplo de comparação) ÇHj Cl ^ ^Λοη ch. 3—{6—[(2,5-dietoxifenil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 437,5 106 (exerrplo de comparação) o'CH3 Wv"yS CL 3—{6—[(2-metoxi-6-metilfenil)amino] -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 393,5 107 (exerrplo de comparação) cl 3-{2-morfolin-4-il-6-[(3-fenoxifenil)amino]pirimi-din-4-il}fenol 441,5 108 (exerrplo de comparação) °βτ“τα0χ) CL 3-{2-morfolin-4-il-6-[(4-fenoxifenil)amino]pirim-din-4-il}fenol 441,5 109 (exerrplo de comparação) o » ^ ^Υττσ° _L·_ 3-(6—{[3-(benziloxi)fenil]amino}-2-morfoi in-4-ilpirimidin-4-il)fenol 455,5 ΡΕ2316831 89 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome LC/MS m/z (MH+) 110 O h ?'CHa OL 3-{6-[(4-metoxidibenzo[b, d]furan-3-il)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 469,5 111 (exemplo de comparação) °---1 H 0H ^Υγμί6 Ol 2-{[6-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]amino}fenol 365,4 112 (exemplo de comparação) O 3—{6—[(3-hidroxifenil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 365,4 113 (exemplo de comparação) ÓL 3—{6—[(4-hidroxifenil)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 365,4 114 (exemplo de comparação) OH O- ° 4-cloro-2-{[6-(3-hidroxifenil)-2- morfolin-4-ilpirimidin-4- il]amino}fenol 399,8 115 (exemplo de comparação) ^νΝνΝΛ r T Ti N 3- {[6-(3-hidroxifenil)-2-morfolin- 4- ilpirimidin-4-il]amino}-l,1'-bifenil-4-ol 441,5 116 (exemplo de comparação) Ό h i'CHl ^ròjo T H Ol 3-{6-[(4-anilino-2-metoxifenil)mino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 470,5 117 H %Ny N·yV N XT TX>-“· Λ h3c 3—{6—[(l-etil-2-metil-lH-benzimidazol-5-il)amino]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 431,5 118 (exemplo de comparação) "O „ "'fó X HNY° kAnH CH3 N-(4-etoxi-3-{[6-(3-hidroxifenil)-2-morfoiin-4-ilpirimidin-4-il]amino]fenil)acetamida 450,5 119 Η H 0l 3- [6-(1H-1,2,3-benzotriazol-3-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin- 4- il]fenol 390,4 ΡΕ2316831 90 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome IC/MS m/z (MH+) 120 (exemplo de comparação) O H n n Nyff icA0-CH3 2-metoxi-5-[(2-morfolin-4-il-6-fenilpirimidin-4-il)amino]fenol 379,4 121 (exemplo de comparação) ò NH2 ά0Η 3-(6-amino-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)fenol 273,3 122 Ή íLjÒ N-{2-morfolin-4-il-6-[3-(2-pipe-ridin-l-iletoxi)fenil]pirimidin-4-il}-lH-indazol-5-amina 500,6 123 O h WYV) dnXH3 ácido 4-(3-metoxifenil)-2-morfo-lin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pi-rimidino-5-ca rboxí1ico 408,4 124 jOl 0·^ I^-N-^^Q k^N^N^O CH, T Tf ά» 3-{6-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}fenol 448,5 125 O 0"Ύ° kyyNj --N N y ^ 3-{2-morfolin-4-il-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}fenol 469,6 126 Γ3 o r^V·] XJ Ol 3-{2-morfolin-4-il-6-[4-(1-feniletil)piperazin-l-il]pirimidin-4-il}fenol 446,6 127 jO O N N---J XJ Ol 3-{2-morfolin-4-il-6-[4-(2-feniletil)piperazin-l-il]pirimidin-4-il}fenol 446,6 128 ch3 O LJ ol 3-(6—{4—[2-(dimetilamino)etil]pi-pera-zin-l-il}2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)fenol 413,5 129 O « rw YoD _o._ 3-[6-(3,4-di-hidro-2H-l,5-benzodioxepin-7-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol 421,5 ΡΕ2316831 91 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome LC/MS m/z (MH+) 130 (exemplo de comparação) p H 9 3— (6—{[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxi fenil]amino}-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)fenol 463,5 131 (exemplo de comparação) ^3"° S^N H T <X, 3-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-2-(1-oxidotiomorfolin-4-il)pirimidin-4-il]fenol 421,5 132 (exemplo de comparação) A „ dAYrr- I H a„„ 3-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-6-(lH-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 417,5 133 pi Ρ"ιχ ÓL 5-{[6-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpi rimidin-4-i1]amino}pi ridin-2-ol 366,4 134 0 pòp 6-(3-fluorofenil)-2-morfolin-4-il-N-piridin-3-ilpirimidin-4-amina 352,4 135 0 N 2-morfolin-4-il-N-piridin-3-il-6-[3-(trifluorometil)fenil]piri-midin-4-amina 402,4 136 0 Λ o 3 (1 J H 3-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-il-N-piridin-3-ilpirimidin-4-amina 364,4 137 0 N N^N HO >0λΛ^ 3-[2-morfolin-4-il-6-(pirimidin-2-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 351,4 138 0 N^N 3-[2-morfolin-4-il-6-(pirazin-2-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 351,4 139 Çr°" hn^n^n·^] cò ^ 3-[6-(isoquinolin-5-ilamino)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]fenol 400,5 ΡΕ2316831 92 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome IC/MS m/z (MH+) 140 0 N ccyi^ 3-[2-morfolin-4-il-6-(quinolin-6-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 400,5 141 0 3-[2-morfolin-4-il-6-(quinolin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 400,5 142 0 N^N 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 350,4 143 O N N^N Λ butirato de 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenilo 420,5 144 0 t^ií O ΗίγΟγγν^ΧΝ 0 H acetato de 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenilo 392,4 145 9 pivalato de 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenilo 434,5 146 0 ÇH, uK H,C-^9'°'Y^y^55«^'N^íN 5 U H 2-metilpropanoato de 3-[2-morfo-lin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]fenilo 420,5 147 0 N Λ O Η2Νγ^γ^ΛΝΛί>Ν 6-(3-aminofenil)-2-morfolin-4-il-N-piridin-3-ilpirimidin-4-amina 349,4 148 0 F N^N iJ^», N-^n^ n 2-fluoro-3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 368,4 149 0 NH? N^N |p*| 'iOãGr^" valinato de 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenilo 449,5 ΡΕ2316831 93 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome IC/MS m/z (MH+) 150 0 OH 2-cloro-5-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 384,8 151 0 u N^N Η,ς R .11 JL-n „,,s' 0 0 t J H N-{3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin- 3-ilamino)pirimidin-4- il]fenil}metanossulfonami-da 427,5 152 a N Λ p ΗΟγγ^Λ^Λ^Ν 4-fluoro-3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 368,4 153 b N<^N ιΓ^ι h0V|^^WA n Ají N 4-bromo-3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 429,3 154 0 in 2-metil-5-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 364,4 155 0 N N^N ^ HiC'YX5xa^n 3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenil-carbonato de metilo 408,4 156 o N 9». Λ O rj^H^N OH 4-metil-3-[2-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]fenol 364,4 157 (exemplo de comparação) I X o o 0 6-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-ol 274,3 158 0 Χι,Υ H J L Jl ΓΗ oAoHyO'CHj CH, ácido 4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-morfolin-4-ilpirimidino-5-carboxílico 461 94 ΡΕ2316831 (continuação) Ξχιεπρίο Estrutura Nome IC/MS m/z (MH-) 159 OH ^ N''N uy U ácido 4-(lH-indazol-5-ilamino)-2- morfolin-4-il-6-quinolin-3- ilpirimidino-5-carboxílico 468 160 O H ^íXCO· T H T) N-(2-morfolin-4-il-6-quinolin-3-ilpirimidin-4-il)-lH-indazol-5-amina 424 161 O ^ h Wyyv, I H à*_ N-[6-(3-bromofenil)-2-norfolin-4-ilpirimidin-4-il]-lH-indazol-5-amina 452
Exemplo 162
Compostos de Pirimidinilo Substituídos em 4
Podem fazer-se modificações na posição 4 do núcleo de pirimidinilo a partir da espécie 4-éster, tal como se ilustra no Esquema 1 adiante. Pode reduzir-se o éster 1 ao álcool 2 e depois reoxidar-se ao aldeido correspondente 3. Pode usar-se o aldeido como substrato para a aminação redutora com aminas primárias ou secundárias de modo a obterem-se pirimidinas substituídas em 4 com alquilamino metilo ou dialquilamino metilo 4 (processo representativo descrito adiante). Numa via alternativa, pode transformar-se o álcool 2 num bom grupo de sarda tal 95 ΡΕ2316831 como o mesilato, o tosilato (5) o triflato e outros semelhantes, e fazer-se reagir com nucleófilos adequados tais como aminas primárias e secundárias, álcoois, tiois. A titulo de uma via alternativa adicional pode hidrolisar-se o éster ao ácido carboxilico, que se pode facilmente acoplar com uma variedade de aminas primárias e secundárias para se obterem as 4-amidas 6. Por redução da amida podem obter-se as 4-alquilaminometilpirimidinas ou 4-dialquilami-nometilpirimidinas pretendidas (veja-se o esquema 1). Pode obter-se o composto 1 e os seus análogos por uma condensação de Knoevenagel de aldeidos adequados com acetoacetato de etilo, seguindo-se uma oxidação do núcleo de di-hidropirimidina com DDQ, por um processo essencialmente idêntico ao que se utilizou na sintese em fase sólida desta classe de compostos (também se podem utilizar outros agentes conhecidos, por exemplo CAN, no passo de aromatização). e?D·
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Processo geral para a sintese de {[6-(3-metoxife-nil)-2-morfolin-4-il-4-(3-piridilamino)pirimidin-5-il]metil)dialquilaminas. 96 ΡΕ2316831 [6-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-il-4-('3-piridilamino)pirimidin-5-il]formaldeído (3)
Suspendeu-se o éster 1 em THF e adicionou-se gota a gota por intermédio de uma seringa DIBALH (solução 1,6 N em THF, 3 eq.). Agitou-se a mistura reaccional a 50°C de um dia para o outro, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e terminou-se adicionando água. 0 produto 2 precipitou e separou-se por filtração, seca-se e utiliza-se tal e qual no passo seguinte. Dissolveu-se o álcool 2 em DMA, e adicionou-se MnC>2 (excesso) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro, e separou-se o sólido por filtração. Concentrou-se a solução limpida resultante destilando o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se água. Separou-se o precipitado assim obtido por filtração, triturou-se com mais água e secou-se, obtendo-se o aldeído 3, que não se purifica mais. {[6-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-il-4-(3-piridilamino)pirimidin-5-il]metil)dialquilaminas (4)
Aqueceu-se uma mistura do aldeído 3 (1 eq.), a amina apropriada (2,5-3 eq.), e NaCNBH3 em MeOH ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe uma solução aquosa 2 N de Na2C03. Agitou-se a mistura durante lhe extraiu-se diversas vezes com clorofórmio. Separaram-se os extractos orgânicos e secou-se (Na2S04) . Uma evaporação do solvente e um purificação do resíduo por cromatografia HPLC em fase reversa proporcionou os compostos pretendidos 4. ΡΕ2316831 97
Exemplo 163 (exemplo de comparação)
Compostos de Pirimidinilo Contendo Ligações Carbono-Carbono na Posição 2 A utilização de diversas amidinas na reacção de ciclização com diversos benzoílacetatos substituídos pode proporcionar pirimidinas portadoras de uma ligação carbono-carbono na posição 2. Representam-se alguns exemplos nos Esguemas 2 e 3 adiante. As amidinas pretendidas ou estão comercialmente disponíveis, ou podem ser obtidas a partir de precursores disponíveis através de procedimentos que são do conhecimento dos peritos na técnica.
Esquema 2 6-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-hidropirimidin-4-ona (8)
Suspendeu-se, num balão de fundo redondo seco numa estufa e mantido sob uma atmosfera de N2, CS2CO3 (1,5 eq.) em DMF seca. Adicionou-se-lhe cloridrato de 3-morfolin-4-il-3-oxopropanamidina (1,2 eq.), e em seguida 3- 98 ΡΕ2316831 (3-metoxifenil)-3-oxopropanoato de etilo 7 (1 eq.). Agitou-se a mistura reaccional a 115°C de um dia para o outro, e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Destilou-se DMF sob pressão reduzida e dissolveu-se o residuo em água, neutralizando com uma solução de HC1 a 5 %. Extraiu-se então a fase aquosa com CH2CI2 (x 5). Os extractos orgânicos foram recolhidos e secou-se (Na2S04) . Depois de se evaporar o solvente sob pressão reduzida obteve-se a 6-(3-metoxifenil)-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -3-hidropirimidin-4-ona 8 pretendida. (trifluorometil)sulfonato de 6-(3-metoxifenil)-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)pirimidin-4-ilo (9)
Dissolve-se a 6-(3-metoxifenil)-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-hidropirimidin-4-ona em CH2CI2 num balão de fundo redondo, seco numa estufa e mantido sob atmosfera de N2. Adiciona-se trietilamina (1,4 eq.) e em seguida N-feniltrif luorometanossulf onimida (1,2 eq.) e DMAP (10 mol %). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o residuo por cromatografia sobre gel de silica (acetato de etilo/hexanos a 1:5), obtendo-se o (trifluorometil)sulfonato de 6-(3-metoxifenil)-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)pirimidin-4-ilo 9. 2-[6-(3-metoxifenil)-4-(3-piridilamino)pirimidin-2-il]-l-morfolin-4-iletan-l-ona (10)
Colocam-se num balão de fundo redondo seco numa 99 ΡΕ2316831 estufa e mantido sob uma atmosfera de N2, CS2CO3 (1,4 eq.), Pd(0Ac)2 (5 mol %) , e S-(-)-BINAP (7,5 mol %) . Purga-se o balão com N2 durante cerca de 5-10 minutos e adiciona-se uma solução do composto 9 (1 eq.) em THF seco, por intermédio de uma seringa, e em seguida 3-aminopiridina (2 eq.) de uma só vez. Equipa-se o balão com um condensador de refluxo, purga-se de novo com N2 durante 5 minutos e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro. Arrefece-se a mistura reaccional se até à temperatura ambiente e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Lava-se o residuo com água (x 2) e tritura-se com metanol para se obter a 2-[6-(3-metoxifenil)-4-(3-piridilamino)pi-rimidin-2-il]-1-morfolin-4-iletan-l-ona 10 pretendida.
[6-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-iletil)pirimidin-4-il]-3-piridilamina (11)
Coloca-se num balão de fundo redondo LiAlH4 (4 eq.), e adiciona-se-lhe THF seco. Arrefece-se a suspensão a 0°C e adiciona-se-lhe gota a gota uma solução do composto 10 em THF. Agita-se a mistura reaccional durante 4 h à temperatura ambiente e depois arrefece-se até 0°C e adici-ona-se-lhe água para terminar a reacção, seguida por NaOH a 10 % e depois mais água. Agita-se a mistura de um dia para o outro e depois separa-se o sólido por filtração. Extrai-se a fase aquosa com CH2CI2, juntam-se os extractos orgânicos e seca-se (Na2S04) . Depois de se evaporar o solvente sob pressão reduzida purifica-se o residuo por HPLC preparativa em fase reversa para se obter [ 6-(3-metoxifenil)-2-(2-morfolin-4-iletil)pirimidin-4-il]-3-piridilamina 11. ΡΕ2316831 100 <!?(
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AaôH QMfc j ήΐfH « [2-(bromoetil)-6-(3-metoxifenil)pirimidin-4-il]-3-piridilamina (15)
Dissolve-se [2-etil-6-(3-metoxifenil)pirimidin-4-il]-3-piridilamina 14 (sintetizada por um processo semelhante ao que se descreveu anteriormente) (1 eq.) em ácido acético, depois adiciona-se acetato de sódio (2 eq.). Adiciona-se gota a gota a esta mistura uma solução de bromo (1 eq.) em ácido acético. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 h. concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, adiciona-se água e torna-se a solução básica (pH ~10-11) com solução aquosa saturada de Na2C03. O produto 15 precipita, separa-se por filtração, seca-se e utiliza-se tal e qual no passo seguinte.
[6-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-iletil)pirimi-din-4-il]-3-piridilamina (16) (exemplo de comparação)
Dissolve-se composto 15 (1 eq.) em 3 mL de dimetilacetamida e adiciona-se morfolina (5 eq.). Agita-se 101 ΡΕ2316831 a mistura reaccional a 60°C durante 4 h, depois arrefece-se até a temperatura ambiente. Adiciona-se água à mistura e separa-se o precipitado por filtração, lava-se com água e purifica-se por HPLC preparativa em fase reversa, obtendo-se a [6-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-iletil)pirimidin-4-il]-3-piridilamina 16.
Exemplo 164 (exemplo de comparação)
Compostos de Pirimidinilo Substituídos com 4-C e com 4-0 A substituição na posição 4 não se limita a um grupo amino, tal como se descreveu no Exemplo 163. A posição 4 também pode ter um grupo de ligação com oxigénio ou com carbono. Podem obter-se pirimidinas que sejam éteres na posição 4, ou que sejam substituídas nesta posição com substituintes arilo, alquilo ou alquilo substituído, por processos padrão (i.e. SNAr/ e acoplamentos de Mitsunobu, Suzuki, Stille, Heck e Sonogashira) conhecidos do especialista da técnica e exemplificados nos esquemas 4 e 5 adiante.
102 ΡΕ2316831
Processo geral para a síntese de 4-alcoxi-6-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-ilpirimidinas (18)
Suspende-se NaH (a 60 % em óleo mineral, ~1,2 eq.) em NMP seca e adiciona-se o álcool pretendido (1 eq.). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h, e depois adiciona-se-lhe o triflato 17 numa só porção e aquece-se a mistura a 100°C durante 2 h. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, termina-se a reacção adicionando água, e aquece-se a 60°C. Extrai-se a água com CH2CI2, secam-se os extractos orgânicos (Na2S04) , evapora-se e purifica-se por HPLC preparativa em fase reversa, obtendo-se o composto 18.
Processo geral para a síntese de 6-(3-metoxife-nil)-2-morfolin-4-il-4-aril (ou heteroaril)-oxipirimidinas (20)
Dissolvem-se em DMF o composto aromático ou heteroaromático substituído com hidroxilo que se pretenda (1 eq.) e o triflato 17 (1 eq.), e adiciona-se K2CO3 (2 eq.) numa só porção. Aquece-se a mistura reaccional a 115°C de um dia para o outro. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, destila-se a maior parte da DMF e adiciona-se água ao resíduo para se obter um precipitado. Separa-se o sólido por filtração, seca-se, e purifica-se por HPLC preparativa em fase reversa, obtendo-se o composto 19. Dissolve-se o éster 19 numa mistura de EtOH com NaOH a 103 ΡΕ2316831 30 % (a 1:1) e aquece-se a solução a 60°C de um dia para o outro. Arrefece-se a solução até à temperatura ambiente e concentra-se. Uma purificação por HPLC preparativa em fase reversa proporciona o composto 20.
Processo geral para acoplamento de Suzuki: Síntese de 3-metoxi-l-(2-morfolin-4-il-6-aril (ou heteroaril)-pirimidin-4-il)benzenos (22)
Colocam-se num balão de fundo redondo uma solução 2 N de Na2CC>3 (4 eq.) e THF, e borbulha-se N2 através da mistura utilizando um tubo dispersor. Adicionam-se subsequentemente o triflato 21 (1 eq.) e o ácido borónico ou o boronato que se pretenda (1,2 eq.), e em seguida Pd(dppf)2Cl2 (2,5 mol %). Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro, arrefece-se até à temperatura ambiente e dilui-se com EtOAc. Separam-se as duas fases, lava-se a fase orgânica com solução aquosa 2 N de Na2CC>3, com salmoura, e seca-se (Na2S04) . Por evaporação do solvente sob pressão reduzida, e purificação por cromatografia em coluna sobre gel de silica obtém-se o produto pretendido 22.
Processo geral para acoplamento de Sonogashira: Síntese de 3-metoxi-l-(2-morfolin-4-il-6-alcinil-pirimidin-4-il)benzenos (23)
Coloca-se THF num balão de fundo redondo, e passa-se azoto através do solvente durante 10 minutos, por 104 ΡΕ2316831 intermédio de um tubo dispersor. Adiciona-se o alcino (1 eq.), pirrolidina (2 eq.) e o triflato 21 (1 eq.), enquanto se borbulha azoto através da solução. Adiciona-se por último Pd[P(Ph)3]4 (2,5 mol %) , e termina-se o borbulhamento. Equipa-se o balão com um condensador de refluxo e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro sob azoto, e depois arrefece-se até à temperatura ambiente. Evapora-se o THF, tritura-se o residuo cm água e éter e purifica-se por HPLC preparativa em fase reversa para se obter o produto 23. ΟΙΪ f im * n fstí-ΐ ** SSiSJj-sS, |
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/ ÒOÒH Ól T * OM<í « íVS.V')«· KJ V* Oí f 38 ÒM*
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âS CSM* 6-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-ilpirimidino-4-carbonitrilo (24)
Carrega-se um balão de fundo redondo com o triflato 21 (1 eq.) e cianeto de zinco (2 eq.), e adiciona- 105 ΡΕ2316831 se DMF. Borbulha-se azoto através da solução durante 5 minutos e adiciona-se o Pd[P(Ph)3]4 de uma só vez. Agita-se a mistura reaccional a 90°C de um dia para o outro. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, adiciona-se-lhe NaHCCb, e extrai-se a mistura com EtOAc. Separam-se as fases orgânicas e seca-se (Na2S04) . Por evaporação do solvente sob pressão reduzida e purificação por cromatografia em coluna sobre gel de silica (com 10 % de metanol em cloreto de metileno) obtém-se o produto pretendido 24. ácido 6-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-ilpirimidi-no-4-carboxilico (29)
Dissolve-se o composto 24 numa mistura a 1:1 de EtOH com solução aquosa de NaOH a 30 %. Aquece-se a solução a 100°C durante 2 h. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente, concentra-se e neutraliza-se com HC1 1 N. Lava-se o precipitado que deste modo se forma com água por duas vezes e seca-se, para se obter o produto 25 pretendido. Síntese de [6-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-ilpi-rimidin-4-il]carboxamidas N,N-dissubstuídas (30)
Suspende-se o ácido carboxílico 29 (1 eq.) em DMF. Adicionam-se Et3N (2 eq.) e a amina pretendida (1,3 eq.), e em seguida EDC (1,2 eq.) e HOBT (1,2 eq.). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 dias. Adiciona-se água, e extrai-se a mistura com EtOAc. 106 ΡΕ2316831
Purifica-se o residuo por HPLC preparativa obtendo-se o produto 30 pretendido.
Podem modificar-se mais os produtos acima recorrendo a metodologias sintéticas conhecidas dos especialistas na técnica. No composto 23 pode reduzir-se completa ou parcialmente a ligação tripla em condições de hidro-genação, escolhendo o catalisador de modo apropriado, tal como Ni, Pd a 10 % sobre C, Pd a 5 % sobre C, ou cata lisador de Lindlar. Pode reduzir-se o nitrilo 24 sob diferentes condições de modo a obter-se a 4- aminometilpirimidina 25 ou o aldeído 27, que se pode fun- cionalizar mais capeando-a com ácidos carboxílicos (o produto 25) ou por aminações redutoras (tanto 25 como 27) para se obterem diversas 4-aminometilpirimidinas substituídas.
Exemplo 165
Compostos de Pirimidinilo Substituídos em 6
Pode submeter-se o grupo na posição 6 a modificações sintéticas depois da formação de um intermediário avançado, quando se utilizam dialdeídos aromáticos em 1,2, em 1,3, e 1,4 a título de substratos no passo de condensação de Knoevenagel, tal como se exemplifica no Esquema 6. Pode então reduzir-se directamente o grupo formilho ao grupo hidroximetilo, ou utilizar-se a título de pega para aminações redutoras. 107 ΡΕ2316831
c-sseQií. PSíOAsfc »j«· S: ^ õ ο
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wr A IIkA 2-[(3-formilfenil)metileno]propano-l,3-dioato de dietilo (32)
Dissolve-se benzeno-1,3-dicarbaldeído (1 eq.) em tolueno, e adiciona-se malonato de dietilo (1 eq.), e em seguida piperidina (0,1 eq.) e AcOH (0,1 eq.). Equipa-se o balão com uma armadilha de Dean Stark e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, lava-se com água, com solução aquosa a 2 % de HC1, com solução aquosa saturada de NaHC03, com salmoura, e seca-se. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e isola-se o produto 32 por cromatografia em coluna sobre gel de silica. 2-[(3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)metileno]propano-1,3-dioato de dietilo (33) 108 ΡΕ2316831
Filtra-se a solução do produto 32 em tolueno, da reacção anterior, transfere-se para um balão de fundo redondo, e adiciona-se-lhe etilenoglicol (2,4 eq.), e em seguida ácido p-toluenossulfónico (0,5 eq.). Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro sob uma armadilha de Dean-Stark, depois arrefece-se até à temperatura ambiente, lava-se com solução aquosa saturada de NaHCCb, com salmoura, e seca-se (Na2SC>4) . Não se purifica mais o produto 33, que se utiliza tal e qual no passo seguinte. 4-(3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-6-morfolin-4-il-2-oxo-1,3,4-trihidropiridina-3-carboxilato de etilo (34)
Carrega-se um balão de fundo redondo com EtOH seco, e adiciona-se Na (3 eq.). Agita-se a mistura reaccional até se completar a dissolução do Na, e depois adiciona-se-lhe cloridrato de morfolinocarboxamidina (1,2 eq.), seguindo-se composto 33 (1 eq.). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Remove-se o solvente sob pressão reduzida e adiciona-se água ao resíduo. Filtra-se o sólido que desta forma se obteve, lava-se com água e seca-se, para se obter 34 em bruto que se utiliza no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. 4-(3-(1,3-Dioxolan-2-il)fenil)-6-morfolin-4-il-hidropiridin-2-ona (36) 109 ΡΕ2316831
Dissolve-se o substrato 34 (1 eq.) em CH3CN.
Adiciona-se-lhe DDQ (1,2 eq.). Agita-se a mistura reaccio-nal à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evapora-se o solvente, e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre qel de sílica (10 % de MeOH em CH2CI2) para se obter o éster 35 pretendido, que sofre hidrólise e descar-boxilação a 36 em condições semelhantes às que anterior-mente se descreveram para o compostos 20. (trifluorometil)sulfonato de 4-(3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)-6-morfolin-4-il-2-piridilo (37)
Prepara-se o composto em título seguindo o mesmo processo que o utilizado para o composto 9, descrito acima.
[4-(3-(1,3-Dioxolan-2-il)fenil)-6-morfolin-4-il(2-piridil)]-3-piridilamina (38)
Carregam-se num balão de fundo redondo, seco numa estufa e mantido sob atmosfera de N2, CS2CO3 (1,4 eq.),
Pd(0Ac)2 (5 mol %) , e S-(-)-BINAP (7,5 mol %) . Purga-se o balão com N2 durante cerca de 5-10 minutos e adiciona-se por intermédio de uma seringa uma solução de composto 37 (1 eq.) em THF seco, e em seguida 3-aminopiridina (2 eq.), de uma só vez. Equipa-se o balão com um condensador de refluxo, purga-se mais uma vez com N2 durante 5 minutos e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura 110 ΡΕ2316831 ambiente e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Lava-se o residuo com água (x 2) e tritura-se com metanol para se obter o composto 38. 3-[2-morfolin-4-il-6-(3-piridilamino)-4-piridil]-benzaldeído (39)
Suspende-se o composto 38 em acetona húmida e adiciona-se ácido p-toluenossulfónico (0,2 eq.). Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro, depois concentra-se sob pressão reduzida. Tritura-se o residuo com éter dietilico, água e MeOH para se obter o aldeído 39 pretendido. {3-[2-morfolin-4-il-6-(3-piridilamino)-4-piridil]fenil}metan-l-ol (40)
Suspende-se o aldeído 39 em THF e adiciona-se-lhe gota a gota por intermédio de uma seringa DIBALH (solução 1,6 N em THF, 3 eq.) . Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois termina-se a reacção adicionando água. Extrai-se repetidamente a fase aquosa com EtOAc. Recolhem-se os extractos orgânicos e secam-se (Na2S04) . Por evaporação do solvente sob pressão reduzida e purificação por HPLC em fase reversa, obtém-se o composto 40.
Podem alterar-se os substituintes na posição 6 utilizando os aldeídos adequados no passo de Knoevenagel, 111 ΡΕ2316831 tal como se descreveu anteriormente. Estes substratos não têm que limitar-se a aldeídos aromáticos. Pode estender-se esta via sintética a aldeídos heteroaromáticos, heterocí-clicos e alifáticos. Em especial, os fenilacetaldeídos substituídos (41, n=l) bem como os 3-fenilpropionaldeídos (41, n=2), proporcionam acesso a compostos tais como o 42, nos quais o qrupo aromático substituído está ligado a o núcleo pirimidínico por um espaçador com único átomo de carbono ou com 2 átomos de carbono, tal como se ilustra no Esquema 7.
Exemplo 166
Procedimentos para Ensaios de PI3K Método 1: Ensaio em fase de solução homogénea
Dissolvem-se os compostos que se pretendem tratar em DMSO e distribuem-se directamente por placas rápidas com 384poços, a 1,25 pL por poço. Para começar a reacção, adicionam-se 20 pL de PI3 quinase 6 nM a cada poço e em seguida 20 pL de ATP 400 nM contendo vestígios de ATP radiologicamente marcado, e 1-alfa-fosfatidilinositol (PI) 900 nM. Centrifugam-se brevemente as placas para remover 112 ΡΕ2316831 todas as bolhas de ar. Leva-se a cabo a reacção durante 15 minutos e depois termina-se por adição de 20 pL de EDTA 100 mM. Incuba-se a reacção terminada de um dia para o outro à TA para permitir que o substrato liquido se liqasse por interacção hidrofóbica à superfície da placa rápida. Enxagua-se então o líquido dos poços para fora, e detecta-se o substrato marcado por contagem de cintilação. Método 2: Ensaio em fase sólida num só passo
Este método é semelhante ao Método 1 excepto que o substrato lipídico (1-alfa-fosfatidilinositol) é primeiro dissolvido num tampão de revestimento e incubado nas placas rápidas à temperatura ambiente de um dia para o outro para permitir que o substrato lipídico se ligue por interacção hidrofóbica à superfície das placas rápidas. Enxagua-se para fora então o substrato não ligado. No dia do ensaio, adicionam-se a cada poço 20 pL de PI3 quinase 6 nM e em seguida 20 pL de ATP 400 nM contendo vestígios de ATP radiologicamente marcado. Adicionam-se os compostos em conjunto com enzima e ATP às placas revestidas com lípido. Centrifugam-se brevemente as placas para remover qualquer bolha de ar. Leva-se a cabo a reacção durante duas a três horas. Termina-se a reacção por adição de 20 pL de EDTA 100 mM ou lavando imediatamente as placas. Detecta-se substrato lipídico fosforilado por contagem da cintilação.
Os compostos dos Exemplos 11a, 13, 19, 34-49, 51-53, 55, 57-59, 61-64, 68, 71-76, 79, 81, 82, 85-87, 89-91, 113 ΡΕ2316831 118, 119, 121, 122, 124 e 133-156 apresentaram valores de IC5o inferiores a 20 μΜ com respeito à PI3K quando testados pelo ensaio de solução homogénea (Método 1), tal como se descreveu acima. Os compostos dos Exemplos 20, 21, 23, 47, 55-60, 62, 63, 65, 70, 71-75, 77-95, 97-120, 122-125, 127, 129, 130, 133, 137 e 143-155 apresentaram valores de IC50 inferiores a 20 μΜ com respeito à PI3K quando testados pelo ensaio em fase sólida de um só passo (Método 2), tal como se descreveu acima.
Deve entender-se que os compostos orgânicos de cordo com a invenção podem exibir o fenómeno de tautomeria. Uma vez que as estruturas químicas mencionadas nesta especificação só dão para representar uma das formas tautoméricas possíveis, deve entender-se que a invenção inclui todas as formas tautoméricas da estrutura desenhada.
Entende-se que a invenção não se limita às concretizações incluídas neste documento para ilustração.
Lisboa, 30 de maio de 2013

Claims (8)

  1. ΡΕ2316831 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula I:
    (I) ou um seu estereoisómero, tautómero, sal ou aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que éster Y seja heterociclilo substituído ou não tituído; subs- X seja seleccionado de entre o conjunto tituído por cons- (1) uma ligação directa, (2) -N (Rlx) -, (3) - (CH2)mC (R2x, R3x)-N(Rlx)e —N N— (4) X—7 > em que Rlx, R2x, R3x sejam independentemente H ou alquilo C1-C6 substituído ou não substituído;
  2. 2 ΡΕ2316831 m seja 0, 1, 2, 3, ou 4; Ri seja seleccionado de entre o conjunto cons tituído por (D H, (2) alquilo C1-C6 substituído ou não substi tuído, (3) -COOH, (4) halo, (5) -OR^, e (6) -NHRlt, em que Rlt seja H ou alquilo Ci-C6; R2 seja seleccionado de entre o conjunto cons tituído por (1) arilo substituído, (2) heteroarilo substituído. ΡΕ2316831 3 2. 0 composto da reivindicação 1, tendo ε f ór- mula II: R, II ΝγΝ O O (Π) ou um seu estereoisómero, tautómero, sal ou aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que Ri seja seleccionado de entre o conjunto tituido por (D H, (2) alquilo Ci-C6 substituído ou substituído, (3) -COOH, (4) halo, (5) -0Rlt, e (6) -NHRlt, em que Rlt seja H ou alquilo Ci~Ce; R2 seja seleccionado de entre o conjunto tituido por éster cons- não cons- ΡΕ2316831 4 (1) arilo substituído, (2) heteroarilo substituído, e em que Y e X, tomados em conjunto, sejam selec-cionados de entre o conjunto constituído por UI
  3. 3 N N—
    r"Y rV °v\h3 HO 3. 0 composto da reivindicação 1 com a fórmula (II), seleccionado de entre:
    YN*r r? O r? r ΓΪ1 ΓΙ) r*il "OH 0 3 kAOH ΌΗ
  4. 4. Um composto ou um seu estereoisómero, tautómero, sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, para utilização no tratamento do cancro.
  5. 5. Uma composição farmacêutica incluindo um composto ou um seu estereoisómero, tautómero, sal ou éster aceitável do ponto de vista farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em conjunto com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
    5 ΡΕ2316831
  6. 6. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, incluindo além disto um agente terapêutico adicional.
  7. 7 . Uma composição farmacêutica de acordo com a 6 ΡΕ2316831 reivindicação 6, em que o referido agente terapêutico adicional seja um agente citotóxico.
  8. 8. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6 ou com a reivindicação 7, em que o referido agente terapêutico adicional seja seleccionado de entre irinotecano, topotecano, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leu-covorina, carboplatina, cisplatina, tezacitabina, ciclofos-famida, imatinibe, antraciclinas, rituximabe, tamoxifeno e trastuzumabe. Lisboa, 30 de maio de 2013 1 ΡΕ2316831 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição ♦ US 5716355 A 1 W-0 8113456 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * CARPENTER st st Afoí. CM, SM, 139:3,. set 13, 1857-1685 * WHITMAS st st, mtws. ms5 vtiL 332, 844-646 ♦ ¥, «KSyCHM V, STELLA, PfjXÈrag» SS ístovsi: Díf1-síy Systems, A,C,S, Sympostef ©sslss, ksL 14 » BMsvefsMe C&íws te Drug Oss^ts. American PtssrasscseisSesá Assosiaiássí and Pergamso Press, 1S87 * Ramte^are: Pfc® Science and Psactsce sf Ffeasmacy. MsM PíMstieg Osrapaay, t§§5 » SCHMímíAMSISER, H; BRGSSÍ, A, J. 0¾. Cftem., 1383, uot 48, 1469 1 GAifTLEY aí ai, 19S1vof .· «4S 281-362 » ESCOBED©; WILLIAMS, 488:8,. «d. 335, 85-87 » FAtíTL «I sL CM,. 1S32, vai. 69,4 13-423 » ©REEfiE, T-«Sf-? WOTS, P, S, RS, ProtecSve Sroups irs Qfgsnss SynlhasÈs» Jotst1 Wsisy & Ssrss. 1S98
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