CN1871009A - 作为抗癌剂的5－芳基嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些5－芳基嘧啶化合物或其医药学上可接受的盐和含有所述化合物或其医药学上可接受的盐的组合物，其中所述化合物是适用于在哺乳动物内治疗癌症的抗癌剂。本发明进一步涉及在哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，并且进一步提供在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的癌肿瘤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的所述化合物或其医药学上可接受的盐。更特定来说，本发明涉及通过促进微管聚合而在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，其包含对所述哺乳动物投与有效量的所述化合物及其医药学上可接受的盐。

Description

作为抗癌剂的5-芳基嘧啶
技术领域
本发明涉及某些5-芳基嘧啶化合物或其医药学上可接受的盐和含有所述化合物或其医药学上可接受的盐的组合物，其中所述化合物是适用于通过促进微管聚合而在有其需要的哺乳动物内治疗哺乳动物癌症、治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而有抗性的癌肿瘤且治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的抗癌剂。
背景技术
因为DNA是开发化学疗法的治疗药物的主要目标，所以大部分目前使用的细胞抑制剂抑制DNA生物合成的必需前体的形成或阻断DNA聚合酶或干扰DNA的模板功能。不幸的是，抑制DNA生物合成的必需前体的形成或阻断DNA聚合酶或干扰DNA的模板功能也影响正常组织。
抗微管药物是一类主要的抗癌剂(Rowinsky，E.K.和Tolcher，A.W.Antimicrotubule agents。V.T.Devita，Jr.，S.Hellman和S.A.Rosenberg(编辑)，Cancer Principles and Practice，第6版，第431-452页.Philadelphia：LippincottWilliams and Wilkins，2001中)。它们通过干扰细胞微管的功能、尤其是有丝分裂纺锤体的功能而工作。正常纺锤体功能的破坏引起凋亡性细胞死亡。
目前存在三类已知的主要抗微管医药剂。每一类都具有β-微管蛋白上的独特结合区和对微管功能的独特影响。这些类别是：1)促进微管形成并且稳定微管的紫杉烷位点药剂(taxane-site agent)；2)使微管去稳定并且经常诱导形成高浓度的异常聚合物或聚集体的长春花/肽位点药剂(vinca/peptide-site agent)；和3)也使微管去稳定并且通常不诱导其它聚合物的秋水仙碱位点药剂(colc hicine-site agent)(Hamel，E.Antimitotic natural products and their interactions with tubulin.Med.Res.Rev.，16：207-231，1996)。所有三类位点的大部分配位体是天然产物或天然产物的半合成衍生物。
太平洋紫杉醇(paclitaxel)及其半合成衍生物多烯紫杉醇(docetaxel)(Taxotere_)干扰微管形成并且稳定微管。太平洋紫杉醇(Taxol_)是从短叶红豆杉(Western yew或Pacific yew，Taxus brevifolia)的树皮分离而来的二萜，并且代表一类具有紫杉烷环系统的新颖治疗剂。其另外发现于紫杉科的其它成员中，包括发现于加拿大东部Gaspesia的加拿大紫杉(Taxus canadensis)和发现于欧洲的欧洲紫杉(Taxus baccata)，其针叶含有太平洋紫杉醇和类似物且因此提供太平洋紫杉醇和衍生物的可再生来源。在20世纪60年代首次测试了粗提取物，并且在1971年分离出其有效成份并确定化学结构(M.C.Wani等人，J.Am.Chem.Soc，93，2325(1971))。另外，通过额外测试显示在动物内对黑素瘤细胞、白血病、各种癌瘤、肉瘤和非何杰金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma)以及许多实体肿瘤的广范围活性。已经通过从10-脱乙酰基浆果赤霉素III(从紫杉针叶和嫩枝获得的前体)的部分合成和通过全合成来产生太平洋紫杉醇及其类似物(Holton等人，J.Am.Chem.Soc.116：1597-1601(1994)和Nicolaou等人，Nature 367：630-634(1994))。已经证明太平洋紫杉醇具有抗肿瘤活性。最近显示太平洋紫杉醇的抗肿瘤活性是归因于促进微管聚合(Kumar，N.，J.Biol.Chem.256：10435-10441(1981)；Rowinsky，等人，J.Natl.Cancer Inst.，82：1247-1259(1990)；和Schiff，等人，Nature，277：665-667(1979))。现在已经在临床试验中证明太平洋紫杉醇在若干人类肿瘤中具有功效(McGuire，等人，Ann.Int.Med.，111：273-279(1989)；Holmes，等人，J.Natl.Cancer Inst.，83：1797-1805(1991)；Kohn等人，J.Natl.Cancer Inst.，86：18-24(1994)；和A.Bicker等人，Anti-CancerDrugs，4，141-148(1993))。
在临床上使用两种紫杉烷位点药剂(太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇)和三种长春花/肽位点药剂(长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)和长春瑞滨(vinorelbine))治疗各种人类癌症。已经证明紫杉烷比长春花属生物碱具有更强的抗实体肿瘤(例如肺、乳房、卵巢)效用，这揭示促进微管形成的药剂可能比使微管去稳定的药剂在临床上更好。秋水仙碱位点药剂并不用于治疗。
尽管太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇在临床上广泛使用，但是这些药物都具有一些限制，因此产生对改良药剂的需要。首先，许多肿瘤具有固有抗性(例如结肠肿瘤)或在多个治疗周期后变得有抗性，其至少部分是因为位于癌细胞膜内的药物转运蛋白的表达，所述药物转运蛋白自细胞中泵出药物并因此降低其功效(Gottesman，M.M.Mechanisms of cancer drug resistance.Annu.Rev.Med.，53：615-627，2002)。这些转运蛋白中众所周知的是P-糖蛋白。因此，需要对微管聚合具有类紫杉烷作用的新颖药剂，其并非P-糖蛋白或其它所述泵的基板并且因此将克服在患者内如此引起紫杉烷抗性。
其次，太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇水溶性差，并且太平洋紫杉醇必须在诱导严重过敏反应的媒剂Cremophor EL中调配(Li，C.L.，Newman，R.A.，和Wallace，S.Reformulating paclitaxel.Science & Medicine，Jan/Feb：38-47，1999)。在投与太平洋紫杉醇之前通常用皮质类固醇和抗组胺剂对患者术前用药以将这些毒性减至最低。因此，需要具有高度水溶性并且可在生理盐水或其它合适无毒媒剂中投药的对微管聚合具有类紫杉烷作用的新颖药剂。
第三，太平洋紫杉醇为具有高度复杂结构的天然产物，并且多烯紫杉醇为紧密相关的半合成衍生物。因此，需要易于通过合成获得、与紫杉烷在结构上不同且对微管聚合具有类紫杉烷作用的化合物。
因此，在所属领域中仍然需要用于癌症治疗的细胞毒性药剂。特定来说，需要抑制或治疗肿瘤生长的细胞毒性药剂，其具有与太平洋紫杉醇相似的作用并且干扰微管形成过程。另外，在所属领域中需要加速微管蛋白聚合并且稳定已组装微管的药剂。
因此，提供通过投与具有类太平洋紫杉醇抗癌活性的化合物而提供在哺乳动物内治疗或抑制细胞增殖、赘瘤生长和恶性肿瘤生长的方法的新颖化合物将是有利的。
此外，提供可提供治疗或抑制表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的癌肿瘤生长的方法的新颖化合物将是有利的。
此外，提供可提供在对化学治疗剂且具体来说是抗有丝分裂剂具有固有或获得抗性的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤生长的方法的新颖化合物将是有利的。
WO01/96314 A1中揭示具有以下通式作为杀真菌剂的经5-苯基取代的2-(氰基胺基)嘧啶的制备和用途。
Figure A20048003158100241
WO02/074753 A2中揭示具有以下通式作为杀真菌剂的5-苯基嘧啶的制备和用途。
Figure A20048003158100242
WO02/074753A2中揭示具有以下通式作为杀微生物活性物质的4-胺基-2-(吡啶-2-基)嘧啶的制备和用途。
本发明化合物是一类新颖类紫杉烷药剂，其满足上文所描述的需要并且与先前已知类别的抗微管化合物显著不同。本发明化合物结合β-微管蛋白的长春花位点，然而其具有许多与紫杉烷相似而又不同于长春花位点药剂的特性。具体来说，本发明化合物以与太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇相似的方式，在GTP存在下以低化合物：微管蛋白摩尔比增强富含微管相关蛋白(MAP)的微管蛋白的聚合。本发明化合物也诱导合适实验条件下在无GTP时经高度纯化的微管蛋白的聚合，这种活性是紫杉烷的特点。本发明化合物对于培养中的许多人类癌细胞系(包括过度表达膜转运蛋白MDR(P-糖蛋白)、MRP和MXR的细胞系)具有强力细胞毒性，因此使其对于抗太平洋紫杉醇和长春新碱的细胞系具有活性。具体来说，本发明的代表性实例具有高度水溶性并且可在盐水中调配。当静脉内或口服给药时，本发明的代表性实例在携带肺和结肠癌瘤、黑素瘤和恶性胶质瘤的人类肿瘤异种移植体的无胸腺小鼠内具有抗肿瘤剂活性。
发明内容
Figure A20048003158100252
其中：
Z是选自：
Figure A20048003158100261
和C6-C8环烷基；
R是部分
n是整数2、3或4；
L1和L2各自独立是H、F、Cl或Br；
L3和L4是H；
X是Cl或Br；
Y是O、S或-NR2；
Q是OH或-NR3R4；
R1是H或C1-C3烷基；
R2是H或C1-C3烷基；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R5是CF3或C2F5；
W’是视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的-NHR6、-N(CN)R6、6至12个碳原子的芳基；或具有1至4个选自S、O和N的杂原子且视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的5至10个环原子的杂芳基；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基。
定义
本文所用的术语烷基意谓1至3个碳原子的直链或支链烷基部分。
本文所用的烷氧基意谓其中烷基如先前所描述的烷基-O-基团。例示性烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基和正丙氧基。
本文所用的烷氧基羰基意谓其中烷基如先前所描述的部分-C(O)(O)烷基。
本文所用的羧基意谓-COOH基团。
本文所用的烷酰基意谓其中烷基如先前所定义的-C(O)烷基基团。
本文所用的烷硫基意谓其中烷基如先前所描述的烷基-S-基团。
本文所用的烷基酰胺基意谓其中烷基如先前所描述的-C(O)NH烷基基团。
本文所用的杂环为在环内含有1-2个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子的饱和4至6元环，其中所述环视情况经C1-C3烷基取代。非限制性代表性实例包括：吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪和吖丁啶。
本文所用的芳基意谓具有6至12个碳原子的单环或双环芳香环，其视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代。芳基的优选实施例为具有6个碳原子的芳香环。非限制性代表性芳基实例包括：苯基、1-萘基和2-萘基。
本文所用的杂芳基为具有1至4个选自S、O和N的杂原子且视情况经1-3个基团取代的5至10个环原子的芳族杂环系统(单环或双环)，所述取代基团包括(但不限于)卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基。杂芳基的优选实施例为具有5或6个环原子的芳族杂环系统，所述环原子具有1或2个氮杂原子。非限制性代表性杂芳基实例包括：1-吡唑基、2-吡嗪基、2-吡啶基、2-嘧啶基和3-异喹啉基。
本文所用的环烷基意谓视情况经C1-C3烷基取代的具有6至8个碳原子的饱和碳环单环。非限制性代表性实例包括：环己基、环庚基和环辛基。
本文所用的卤素意谓F、Cl或Br。
本文所用的苯基是指6元碳芳香环。
本文所用的苯氧基意谓其中苯基如先前所描述的-O-苯基基团。
本文所用的苄基意谓其中苯基如先前所描述的-CH2-苯基基团。
本文所用的苄氧基意谓其中苯基如先前所描述的-O-CH2-苯基基团。
本文所用的N-甲胺意谓下式的部分
本文所用的烷基胺基意谓下式的部分
Figure A20048003158100282
本文所用的二烷基胺基意谓下式的部分
Figure A20048003158100283
本文所用的N-甲基氰胺基意谓下式的部分
Figure A20048003158100284
本发明提供通过投与有效量的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐而在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法。
本发明也提供通过促进微管聚合以干扰微管蛋白和微管而在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，其包含对所述哺乳动物投与有效量的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐。促进微管蛋白聚合的方法包括含微管蛋白的系统与有效量的本发明化合物接触。
本发明也提供在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。
本发明进一步提供通过以含微管蛋白的系统与有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐接触而在所述含微管蛋白的系统内促进微管蛋白聚合的方法。
本发明另外提供在含微管蛋白的系统内稳定微管的方法，其包含以所述含微管蛋白的系统与有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐接触。
本发明也提供式(I)化合物与医药学上可接受的载剂的组合或联合。具体来说，本发明提供包含有效量的式(I)化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
本发明另外提供在有其需要的哺乳动物内治疗肿瘤、抑制肿瘤生长或根除肿瘤的方法，其中所述肿瘤对至少一种化学治疗剂具抗性，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐。
本发明化合物可含有不对称碳原子，并且一些本发明化合物可含有一个或一个以上不对称中心，并且因此可以产生立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体。本发明的立体异构体根据Cahn-Ingold-Prelog系统命名。尽管式(I)中未根据立体化学展示，但是本发明包括所有单独的可能立体异构体；以及R与S立体异构体的外消旋混合物及其它混合物(非外消旋(scalemic)混合物，其是不等量对映异构体的混合物)及其医药学上可接受的盐。在本发明范畴内包括具有手性中心的通式(I)化合物的(R)与(S)异构体及其外消旋物，具体来说是式(Ia)和式(Ib)化合物。本发明的优选实施例是具有手性中心的通式(I)化合物的(S)异构体。本发明的额外优选实施例是具有手性中心的通式(I)化合物的(R)异构体。本发明涵盖此等化合物的所有立体异构体，不管是否有其它立体异构体或与其它立体异构体以任何比例混合，并且因此包括例如对映异构体的外消旋混合物以及异构体的非对映异构体混合物。任何化合物的绝对构型都可由惯用X-射线结晶学方法确定。
光学异构体可通过标准分离技术或对映异构体特异性合成而以纯形式获得。
本发明的优选实施例是式(Ia)化合物或其医药学上可接受的盐：
Figure A20048003158100301
本发明的优选实施例是式(Ib)化合物或其医药学上可接受的盐：
另一优选实施例是式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，其中R是部分
Figure A20048003158100303
其中Z是C6-C8环烷基的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐也是优选的。
包括其医药学上可接受的盐的根据式(Ia)的本发明化合物的更加优选组群如下，
其中：
R是部分：
Figure A20048003158100311
n＝3；
R1是H或甲基；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R5是CF3；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl；
Y是O；
W’是N-甲基胺基、N-甲基氰胺基、1-吡唑基、2-吡嗪基、2-吡啶基、2-嘧啶基或3-异喹啉基。
包括其医药学上可接受的盐的根据式(Ib)的本发明化合物的更加优选组群如下，
其中：
R是部分：
n＝3；
R1是H或甲基；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R5是CF3；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl；
Y是O；
W’是N-甲基胺基、N-甲基氰胺基、1-吡唑基、2-吡嗪基、2-吡啶基、2-嘧啶基或3-异喹啉基。
包括其医药学上可接受的盐的根据式(I)的本发明化合物的另一更加优选组群如下，其中：
Z是C6-C8环烷基；
R是部分：
Figure A20048003158100321
n＝3；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl；
Y是O；
W’是N-甲基胺基、N-甲基氰胺基、1-吡唑基、2-吡嗪基、2-吡啶基、2-嘧啶基或3-异喹啉基。
尤其优选的根据式(I)的本发明化合物是以下化合物或其医药学上可接受的盐：
4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N2-甲基-N4-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-2，4-二胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
4-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
{4-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基}甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-2，2’-二嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
N-{3-[4-(4-氯-6-环庚基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N-甲胺、
6-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺和
2-(5-叠氮基吡啶-2-基)-6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺。
尤其优选的根据式(Ia)的本发明化合物是以下化合物或其医药学上可接受的盐：
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺和
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺。
尤其优选的根据式(Ib)的本发明化合物是以下化合物或其医药学上可接受的盐：
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺和
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺。
本发明提供：
(i)通过投与有效量的式(II)化合物及其医药学上可接受的盐而在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法；
(ii)通过促进微管聚合以干扰微管蛋白和微管而在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，其包含对所述哺乳动物投与有效量的式(II)化合物及其医药学上可接受的盐；
(iii)促进微管蛋白聚合的方法，其包括含微管蛋白的系统与有效量的本发明化合物接触；
(iv)在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的式(II)化合物或其医药学上可接受的盐；
(v)在含微管蛋白的系统内促进微管蛋白聚合的方法，其包含所述含微管蛋白的系统与有效量的式(II)化合物或其医药学上可接受的盐接触；
(vi)在含微管的系统内稳定微管的方法，其包含所述含微管蛋白的系统与有效量的式(II)化合物或其医药学上可接受的盐接触；
(vii)在有其需要的哺乳动物内治疗、抑制肿瘤生长或根除肿瘤的方法，其中所述肿瘤抗至少一种化学治疗剂，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的式(II)化合物及其医药学上可接受的盐。
本发明进一步提供医药组合物，其包含与医药学上可接受的载剂组合或联合的式(II)化合物。具体来说，本发明提供包含有效量的式(II)化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
式(II)化合物可含有不对称碳原子，并且一些本发明化合物可含有一个或一个以上不对称中心，并且因此可以产生立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体。式(II)的立体异构体根据Cahn-Ingold-Prelog系统命名。尽管式(II)中未根据立体化学展示，但是本发明包括所有单独的可能立体异构体，以及R与S立体异构体的外消旋混合物及其它混合物(非外消旋(scalemic)混合物，其是不等量对映异构体的混合物)及其医药学上可接受的盐。在本发明范畴内包括具有手性中心的通式(II)化合物的(R)与(S)异构体及其外消旋物，具体来说是式(IIa)和式(IIb)化合物。本发明的优选实施例是具有手性中心的通式(II)化合物的(S)异构体。本发明的额外优选实施例是具有手性中心的通式(II)化合物的(R)异构体。本发明涵盖此等化合物的所有立体异构体，不管是否有其它立体异构体或与其它立体异构体以任何比例混合，并且因此包括例如对映异构体的外消旋混合物以及异构体的非对映异构体混合物。任何化合物的绝对构型都可由惯用X-射线结晶学方法确定。
光学异构体可通过标准分离技术或对映异构体特异性合成而以纯形式获得。
本发明也提供通过投与有效量的式(II)化合物及其医药学上可接受的盐而在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法：
其中：
Z是选自：
Figure A20048003158100362
和C6-C8环烷基；
R是部分
X是Cl或Br；
L1、L2、L3和L4各自独立是H、F、Cl或Br；
A是H、F、Cl、Br或Y(CH2)nQ；
Y是O、S或-NR2；
n是整数2、3或4；
Q是OH或-NR3R4；
R1是H或C1-C3烷基；
R2是H或C1-C3烷基；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R5是CF3或C2F5；
W’是视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的-NHR6、-N(CN)R6、6至12个碳原子的芳基；或具有1至4个选自S、O和N的杂原子且视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的5至10个环原子的杂芳基；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基。
本发明的优选实施例提供在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，其包含投与有效量的根据式(IIa)的化合物或其医药学上可接受的盐：
Figure A20048003158100371
本发明的优选实施例提供在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，其包含投与有效量的根据式(IIb)的化合物或其医药学上可接受的盐：
Figure A20048003158100381
本发明的另一优选实施例提供在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，其包含投与有效量的根据式(II)的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R是部分
Figure A20048003158100382
本发明的更加优选实施例提供在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，其包含投与有效量的根据式(IIa)的化合物或其医药学上可接受的盐，包括其医药学上可接受的盐，其中：
R是部分
n＝3；
Y是O；
Q是-NR3R4；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
本发明的更加优选实施例提供在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，其包含投与有效量的根据式(IIb)的化合物或其医药学上可接受的盐，包括其医药学上可接受的盐，其中：
R是部分
n＝3；
Y是O；
Q是-NR3R4；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
本发明的更加优选实施例提供在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，其包含投与有效量的根据式(IIa)的化合物或其医药学上可接受的盐，包括其医药学上可接受的盐，其中：
R是部分
A是F；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R6是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
本发明的更加优选实施例提供在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，其包含投与有效量的根据式(IIb)的化合物或其医药学上可接受的盐，包括其医药学上可接受的盐，其中：
R是部分
Figure A20048003158100411
A是F；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R6是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
根据式(II)的本发明的尤其优选化合物在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法中是适用的，所述方法包含投与有效量的选自下列各物的化合物或其医药学上可接受的盐：
4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基]乙基氰胺、
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)-2，2’-二嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-异喹啉-1-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-异喹啉-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-噻吩-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(2-呋喃基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡咯-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N2-甲基-N4-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-2，4-二胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
4-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
{4-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基}甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-2，2’-二嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
N-{3-[4-(4-氯-6-环庚基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N-甲胺、
6-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；
6-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺和
2-(5-叠氮基吡啶-2-基)-6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺。
根据式(IIa)的本发明的尤其优选化合物在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法中是适用的，所述方法包含投与有效量的选自下列各物的化合物或其医药学上可接受的盐：
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺和
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺。
根据式(IIb)的本发明的尤其优选化合物在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法中是适用的，所述方法包含投与有效量的选自下列各物的化合物或其医药学上可接受的盐：
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺和
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺。
本发明提供在含微管蛋白的系统内促进微管蛋白聚合的方法，其包含所述含微管蛋白的系统与有效量的式(II)化合物及其医药学上可接受的盐接触：
Figure A20048003158100441
其中：
Z是选自：
和C6-C8环烷基；
R是部分
Figure A20048003158100452
X是Cl或Br；
L1、L2、L3和L4各自独立是H、F、Cl或Br；
A是H、F、Cl、Br或Y(CH2)nQ；
Y是O、S或-NR2；
n是整数2、3或4；
Q是OH或-NR3R4；
R1是H或C1-C3烷基；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R5是CF3或C2F5；
W’是视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的-NHR6、-N(CN)R6、6至12个碳原子的芳基；或具有1至4个选自S、O和N的杂原子且视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的5至10个环原子的杂芳基；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基。
本发明也提供在含微管蛋白的系统内促进微管蛋白聚合的方法，其包含所述含微管蛋白的系统与有效量的式(IIa)化合物或其医药学上可接受的盐接触：
本发明的优选实施例提供在含微管蛋白的系统内促进微管蛋白聚合的方法，其包含所述含微管蛋白的系统与有效量的式(IIb)化合物或其医药学上可接受的盐接触：
Figure A20048003158100462
本发明的另一优选实施例提供在含微管蛋白的系统内促进微管蛋白聚合的方法，其包含所述含微管蛋白的系统与有效量的根据式(II)的化合物或其医药学上可接受的盐接触，其中R是部分
Figure A20048003158100471
本发明的更加优选实施例提供在含微管蛋白的系统内促进微管蛋白聚合的方法，其包含所述含微管蛋白的系统与有效量的根据式(IIa)的化合物或其医药学上可接受的盐接触，其中：
R是部分
n＝3；
Y是O；
Q是-NR3R4；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br；
或其医药学上可接受的盐。
本发明的更加优选实施例提供在含微管蛋白的系统内促进微管蛋白聚合的方法，其包含所述含微管蛋白的系统与有效量的根据式(IIb)的化合物(包括其医药学上可接受的盐)或其医药学上可接受的盐接触，其中：
R是
Figure A20048003158100481
n＝3；
Y是O；
Q是-NR3R4；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
本发明的更加优选实施例提供在含微管蛋白的系统内促进微管蛋白聚合的方法，其包含所述含微管蛋白的系统与有效量的根据式(IIa)的化合物或其医药学上可接受的盐接触，其中：
R是部分
A是F；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R6是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br；
或其医药学上可接受的盐。
本发明的更加优选实施例提供在含微管蛋白的系统内促进微管蛋白聚合的方法，其包含所述含微管蛋白的系统与有效量的根据式(IIb)的化合物(包括其医药学上可接受的盐)或其医药学上可接受的盐接触，其中：
R是部分
Figure A20048003158100492
A是F；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R6是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
本发明的尤其优选化合物在含微管蛋白的系统内促进微管蛋白聚合的方法中是适用的，所述方法包含所述含微管蛋白的系统与有效量的选自下列各物的式(II)化合物或其医药学上可接受的盐接触：
4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基]乙基氰胺、
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)-2，2’-二嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-4-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-异喹啉-1-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-异喹啉-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-噻吩-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(2-呋喃基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡咯-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N2-甲基-N4-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-2，4-二胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
4-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
{4-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基}甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-2，2’-二嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
N-{3-[4-(4-氯-6-环庚基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N-甲胺、
6-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺和
2-(5-叠氮基吡啶-2-基)-6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺。
本发明的尤其优选化合物在含微管蛋白的系统内促进微管蛋白聚合的方法中是适用的，所述方法包含所述含微管蛋白的系统与有效量的选自下列各物的式(IIa)化合物或其医药学上可接受的盐接触：
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺和
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺。
本发明的尤其优选化合物在含微管蛋白的系统内促进微管蛋白聚合的方法中是适用的，所述方法包含所述含微管蛋白的系统与有效量的选自下列各物的式(IIb)化合物或其医药学上可接受的盐接触：
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺和
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺。
本发明进一步提供通过以所述含微管蛋白的系统与有效量的式(II)化合物或其医药学上可接受的盐接触而在所述含微管蛋白的系统内稳定微管的方法
其中：
Z是选自：
Figure A20048003158100532
和C6-C8环烷基；
R是部分
X是Cl或Br；
L1、L2、L3和L4各自独立是H、F、Cl或Br；
A是H、F、Cl、Br或Y(CH2)nQ；
Y是O、S或-NR2；
n是整数2、3或4；
Q是OH或-NR3R4；
R1是H或C1-C3烷基；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R5是CF3或C2F5；
W’是视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的-NHR6、-N(CN)R6、6至12个碳原子的芳基；或具有1至4个选自S、O和N的杂原子并且视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的5至10个环原子的杂芳基；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
及其医药学上可接受的盐。
本发明的优选实施例提供通过以所述含微管蛋白的系统与有效量的式(IIa)化合物或其医药学上可接受的盐接触而在所述含微管蛋白的系统内稳定微管的方法
或其医药学上可接受的盐。
本发明的优选实施例提供通过以所述含微管蛋白的系统与有效量的式(IIb)化合物或其医药学上可接受的盐接触而在所述含微管蛋白的系统内稳定微管的方法
Figure A20048003158100551
本发明的另一优选实施例提供通过以所述含微管蛋白的系统与有效量的式(II)化合物接触而在所述含微管蛋白的系统内稳定微管的方法，其中R是部分
本发明的更加优选实施例提供通过以所述含微管蛋白的系统与有效量的式(IIa)化合物或其医药学上可接受的盐接触而在所述含微管蛋白的系统内稳定微管的方法，其中：
R是部分
Figure A20048003158100553
n＝3；
Y是O；
Q是-NR3R4；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
本发明的更加优选实施例提供通过以所述含微管蛋白的系统与有效量的式(IIb)化合物或其医药学上可接受的盐接触而在所述含微管蛋白的系统内稳定微管的方法，其中：
R是部分
Figure A20048003158100561
n＝3；
Y是O；
Q是-NR3R4；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
本发明的更加优选实施例提供通过以所述含微管蛋白的系统与有效量的式(IIa)化合物或其医药学上可接受的盐接触而在所述含微管蛋白的系统内稳定微管的方法，其中：
R是部分
A是F；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R6是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
本发明的更加优选实施例提供通过以所述含微管蛋白的系统与有效量的式(IIb)化合物或其医药学上可接受的盐接触而在所述含微管蛋白的系统内稳定微管的方法，其中：R是部分
Figure A20048003158100581
A是F；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R6是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
在通过以所述含微管蛋白的系统与有效量的式(II)化合物接触而在所述含微管蛋白的系统内稳定微管的方法中适用的本发明的尤其优选化合物是以下化合物或其医药学上可接受的盐：
4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基]乙基氰胺、
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)-2，2’-二嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-4-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-异喹啉-1-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-异喹啉-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-噻吩-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(2-呋喃基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡咯-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N2-甲基-N4-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-2，4-二胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
4-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
{4-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基}甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-2，2’-二嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基)嘧啶-4-胺、
N-{3-[4-(4-氯-6-环庚基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N-甲胺、
6-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺和
2-(5-叠氮基吡啶-2-基)-6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺。
在通过以所述含微管蛋白的系统与有效量的式(IIa)化合物接触而在所述含微管蛋白的系统内稳定微管的方法中适用的本发明的更加优选实施例是以下化合物或其医药学上可接受的盐：
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺和
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺。
在通过以所述含微管蛋白的系统与有效量的式(IIb)化合物接触而在所述含微管蛋白的系统内稳定微管的方法中适用的本发明的更加优选实施例是以下化合物或其医药学上可接受的盐：
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺和
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)嘧啶-4-胺。
本发明也提供在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的式(II)化合物及其医药学上可接受的盐：
其中：
Z是选自：
Figure A20048003158100621
和C6-C8环烷基；
R是以下基团的部分：
X是Cl或Br；
L1、L2、L3和L4各自独立是H、F、Cl或Br；
A是H、F、Cl、Br或Y(CH2)nQ；
Y是O、S或-NR2；
n是整数2、3或4；
Q是OH或-NR3R4；
R1是H或C1-C3烷基；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R5是CF3或C2F5；
W’是视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的-NHR6、-N(CN)R6、6至12个碳原子的芳基；或具有1至4个选自S、O和N的杂原子并且视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的5至10个环原子的杂芳基；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基。
本发明的优选实施例提供在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的根据式(IIa)的化合物或其医药学上可接受的盐：
本发明的优选实施例提供在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的根据式(IIb)的化合物或其医药学上可接受的盐：
Figure A20048003158100632
其它优选的是式(II)化合物或其医药学上可接受的盐，其中R是部分
Figure A20048003158100633
本发明的更加优选实施例提供在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的根据式(IIa)的化合物或其医药学上可接受的盐，其中：
R是
Figure A20048003158100641
n＝3；
Y是O；
Q是-NR3R4；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
本发明的更加优选实施例提供在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的根据式(IIb)的化合物或其医药学上可接受的盐，其中：
R是
n＝3；
Y是O；
Q是-NR3R4；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成视情况经R7取代的4至6个环原子的杂环；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
本发明的更加优选实施例提供在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的根据式(IIa)的化合物或其医药学上可接受的盐，其中：
R是
A是F；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R6是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
本发明的更加优选实施例提供在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的根据式(IIb)的化合物或其医药学上可接受的盐，其中：
R是
Figure A20048003158100661
A是F；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R6是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
根据式(II)的本发明的尤其优选化合物是以下化合物或其医药学上可接受的盐，其在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法中是适用的，其为以下化合物或其医药学上可接受的盐：
4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基]乙基氰胺、
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)-2，2’-二嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-4-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-异喹啉-1-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-异喹啉-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-噻吩-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(2-呋喃基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡咯-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N2-甲基-N4-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-2，4-二胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
4-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
{4-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基}甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-2，2’-二嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基)嘧啶-4-胺、
N-{3-[4-(4-氯-6-环庚基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N-甲胺、
6-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺和
2-(5-叠氮基吡啶-2-基)-6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺。
根据式(IIa)的本发明的尤其优选化合物是以下化合物或其医药学上可接受的盐，其在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法中是适用的，其为以下化合物或其医药学上可接受的盐：
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺和
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)嘧啶-4-胺。
根据式(IIb)的本发明的尤其优选化合物是以下化合物或其医药学上可接受的盐，其在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法中是适用的，其为以下化合物或其医药学上可接受的盐：
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺和
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)嘧啶-4-胺。
附图说明
无
具体实施方式
本发明化合物可从以下物质制备：(a)市售原材料，(b)可如文献程序中所描述制备的已知原材料或(c)本文流程和实验程序中所描述的新中间物。
反应在适于所采用的试剂和材料并且适于所进行的转化作用的溶剂中进行。有机合成领域技术人员应了解分子上所存在的各种官能基必须与所提出的化学转化作用一致。这可能使得需要判断合成步骤的顺序。必须适当考虑保护反应性官能基以阻止不当的副反应。
原材料上的取代基可能与一些反应条件不相容。对与反应条件相容的取代基的所述限制对于所属领域技术人员是显而易见的。适当时反应在惰性气氛下进行。
由式(I)和(II)所涵盖的本发明化合物的制备可以通过流程1所示的方法制备，式(I)和(II)中
Z是
W’是-NHR6或-N(CN)R6，
其包含以烷基化剂R6-LG(IV)(其中LG是卤基或部分-OSO2R5且R6是如前文所定义)处理式(III)化合物(其中R5、R1、L1、L2、L3、L4、A和X是如前文所定义)。在非质子溶剂(包括二甲亚砜、二甲基甲酰胺等)存在下，用强碱(包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属氢化物(例如氢化钠))处理式(V)化合物以产生式(II)氰基化合物。在强碱(包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属氢化物(例如氢化钠))存在下，在非质子溶剂(包括二甲亚砜、二甲基甲酰胺等)存在下，用式(VI)化合物(其中Y、n、Q如前文所定义)处理式(II)氰基化合物(当A是离去基、具体来说是氟原子时)以产生式(I)。反应合适地在约0℃至约100℃范围内的温度下进行。
流程I
由式(I)所涵盖的本发明化合物的制备可以通过流程II所示的方法制备，式(I)中Z是
Y是O、S或-NR2，且
W’是如前文所定义的芳基或杂芳基，
其包含在强碱(包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属氢化物(例如氢化钠))存在下，在非质子溶剂(包括二甲亚砜、二甲基甲酰胺等)存在下，用式(VI)化合物(其中Y、n、Q如前文所定义)处理式(II)化合物(当A是离去基、具体来说是氟原子时)。反应合适地在约0℃至约100℃范围内的温度下进行。
流程II
式(II)化合物可以如流程III所示制备，式(II)中Z是部分
Figure A20048003158100721
W’是如前文所定义的芳基或杂芳基。在高达190℃的温度下在叔胺碱(例如叔丁胺)存在下，用羧脒(VII)处理二酯(VIII，US 6,156,925)以提供化合物(IX)。用卤化剂POX3、PX3或PX5(例如氧氯化磷或氧溴化磷)进行卤化作用以产生化合物(X)。在合适溶剂(例如二氯甲烷、二甲亚砜或二甲基甲酰胺)中用过量胺(XI)置换卤素中的一种以提供化合物(II)。
Figure A20048003158100722
或者，如流程IV所示，可制备式(II)化合物，其中Z是
且W’是具有1至4个氮杂原子的杂芳基，其中使杂芳基试剂W’-H反应，其中一个氮杂原子连接至所述杂芳基试剂W’-H中的氢原子上，并且所述氮杂原子通过杂芳基试剂W’-H与化合物(XIV)反应而进一步连接至化合物(XV)的嘧啶环，化合物(XIV)可进一步转化为式(II)化合物。在高达190℃的温度下在叔胺碱(例如叔丁胺)存在下，用脲(XII)处理化合物(VIII，US 6,156,925)以提供化合物(XIII)。用卤化剂POX3、PX3或PX5(例如氧氯化磷或氧溴化磷)进行卤化作用以产生化合物(XIV)。通过与杂芳基试剂W’-H反应以置换化合物(XIV)的2-卤素来产生化合物(XV)。在合适溶剂(例如二氯甲烷、二甲亚砜或二甲基甲酰胺)中用过量胺(XI)置换化合物(XV)的额外卤素以提供式(II)化合物。
流程IV
Figure A20048003158100731
由式(I)和(II)所涵盖的本发明化合物(其中Z是C6-C8环烷基；Y是O、S或-NR2且W’如前文所定义)的制备可以通过流程V和流程VI(其中L1、L2、L3、L4、A、X和n如上文所定义)所示的方法制备。
在二异丙基酰胺锂(LDA)存在下，酯(XVI)与从相应羧酸(其中Z是C6-C8环烷基)制备的酸氯化物(XVII)反应以产生酮酯(XVIII)，其进-步在高达190℃的温度下在叔胺碱(例如叔丁胺)存在下与羧脒(VII)反应以提供化合物(XIX)。当A是离去基、具体来说是氟原子时，在强碱(包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属氢化物(例如氢化钠))存在下，在非质子溶剂(包括二甲亚砜、二甲基甲酰胺等)中，与化合物(XX)(其中Q是-OH或-NR3R4，其中R3或R4中至少一个是氢，并且当Q是-OH时，Q作为4-甲氧基苄基被保护或当Q是-NR3R4时，Q作为叔丁氧基羰基(t-BOC)被保护)反应以产生化合物(XXI)。在惰性碱存在下，化合物(XXI)与卤化剂POX3、PX3或PX5(例如氧氯化磷或氧溴化磷)反应以提供化合物(XXII)，其中X是如前文所定义。在4-甲氧基苄基保护基的情况下用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)或在叔丁氧基羰基(t-BOC)保护基的情况下用三氟乙酸对Q上的保护基去保护以产生化合物(I)，其中Z是C6-C8环烷基。
在惰性碱存在下，化合物(XIX)与卤化剂POX3、PX3或PX5(例如氧氯化磷或氧溴化磷)反应以提供化合物(II)，其中X是如前文所定义并且A是H、F、Cl、Br或Y(CH2)nQ，其中Q是-NR3R4，且R3和R4独立是1至3个碳原子的烷基。
流程V：
Figure A20048003158100741
如流程VI所示，当A是离去基、具体来说是氟原子时，在强碱(包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属氢化物(例如氢化钠))存在下，在非质子溶剂(包括二甲亚砜、二甲基甲酰胺等)中，与化合物(VI)(其中Q是-NR3R4并且R3和R4独立是烷基)反应以产生化合物(XXIII)。在惰性碱存在下，化合物(XXIII)与卤化剂POX3、PX3或PX5(例如氧氯化磷或氧溴化磷)反应以提供化合物(I)，其中X是如前文所定义。
流程VI：
应了解本发明涵盖式(I)化合物及其医药学上可接受的盐的所有结晶和水合形式。本发明化合物的医药学上可接受的盐是来源于形成有机和无机医药学上可接受的盐的酸，诸如：乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、反丁烯二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、丙二酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、L-天冬氨酸、R或S-扁桃酸、棕榈酸和相似的已知可接受酸，并且另外包括三氟乙酸(TFA)。具体来说，盐酸盐、反丁烯二酸盐和琥珀酸盐是优选的。
因此，本发明提供医药组合物，其包含与医药学上可接受的载剂组合或联合的本发明化合物(式I和式II)。具体来说，本发明提供包含有效量的本发明化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
基于这些标准药理学测试程序的结果，本发明化合物适用于作为在有其需要的哺乳动物内治疗、抑制或控制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的药剂。本发明化合物适用于作为通过干扰微管蛋白和微管并促进微管聚合而在有其需要的哺乳动物内治疗、抑制或控制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的药剂。本发明化合物进一步适用于通过稳定微管来治疗或预防癌肿瘤。本发明化合物还适用于治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的癌肿瘤。
具体来说，当所述含微管蛋白的系统与有效量的式(I)或(II)化合物接触时，导致促进微管聚合并且进一步稳定微管，并且通过促进微管聚合并稳定微管，所述式(I)和(I I)化合物适用于作为治疗、抑制或控制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的药剂。此外，式(I)和(II)化合物适用于治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的癌肿瘤。含微管蛋白的系统可能在肿瘤细胞内，因此通过投与有效量的本发明中所描述的化合物来抑制赘瘤疾病。可治疗哺乳动物，具体来说是人类。此外，所述含微管蛋白的系统可能在患者内。在癌症治疗的情况下，相信例如白血病、肺癌、结肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌的许多瘤形成可以通过投与有效量的式(I)和(II)化合物加以治疗。如本文所用，癌症是指所有类型的癌症或赘瘤或良性或恶性肿瘤。使用本文所提供的方法治疗的优选癌症包括癌瘤、肉瘤、淋巴瘤或白血病。癌瘤意谓良性或恶性上皮性肿瘤，且包括(但不限于)乳腺癌瘤、前列腺癌瘤、非小细胞肺癌瘤、结肠癌瘤、黑素瘤癌瘤、卵巢癌瘤或肾癌瘤。优选宿主是人类。
取决于所采用的特定化合物、投药模式和所治疗的病症的严重程度，所采用的活性成份的有效剂量可以不同。然而，当以每天约0.10至约100mg/kg体重范围内的量投与本发明化合物时，一般来说获得令人满意的结果。最佳结果的优选给药方案将是每天约1mg至约20mg/kg体重，并且所采用的剂量单位使得对于约70kg体重的受检者而言在24小时时期内投与总共约70mg至约1400mg活性化合物。
治疗哺乳动物的给药方案可经调节以提供最佳治疗反应。举例来说，可每天投与一些分剂量，或可根据治疗情形的紧急情况所指示按比例减小剂量。明确的实际优点在于这些活性化合物可以任何便利方式投药，例如通过口服、肌肉内或皮下途径。
活性化合物例如可与惰性稀释剂或可吸收的可食用载剂一起口服投药，或其可密封于硬壳或软壳明胶胶囊中，或其可被压成药片，或其可直接随着饮食食物一起并入。对于口服治疗投药，这些活性化合物可与赋形剂一起并入，并且以可摄取药片、颊含片、片剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、威化等形式使用。这些组合物和制剂应该含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以不同，并且可便利地介于单位重量的约2％至约60％之间。在这些治疗上适用的组合物中活性化合物的量应使得将获得适合剂量。使得口服剂量单位形式含有10与1000mg之间的活性化合物，如此制备根据本发明的优选组合物或制剂。药片、片剂、药丸、胶囊等也可以含有以下各物：黏合剂，例如黄芪树胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；并且可以加入甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了以上类型的材料之外，其还可以含有液体载剂。各种其它材料可作为涂层存在或用以另外修饰剂量单位的物理形式。举例来说，药片、药丸或胶囊可以包被有虫胶、糖或这两者。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和例如樱桃或桔子香料的调味剂。当然，用于制备任何剂量单位形式的任何材料都应该在医药学上是纯的并且所使用的量大体上是无毒性的。此外，这些活性化合物可以并入持续释放型制剂和调配物中。
这些活性化合物也可非经肠或腹膜内投药。可以在适当地混入表面活性剂(例如羟丙基纤维素)的水中制备作为游离碱或药理学上可接受的盐的这些活性化合物的溶液或悬浮液。也可以在甘油、液体聚乙二醇以及其在油中的混合物中制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物的生长。
适于注射使用的医药形式包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。所有情况下的形式必须是无菌的，并且必须是达到简便注射程度的流体。在制造和储存条件下其必须是稳定的，并且制备时必须抗微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载剂可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适合混合物和植物油的溶剂或分散介质。
静脉内投药是本发明化合物的优选投药方式。对于静脉内投药，非限制性合适载剂的实例包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.Y.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。组合物必须是无菌的，并且应当是达到简便注射程度的流体。在制造和储存条件下其应当是稳定的，并且保存时必须抗微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载剂可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其适合混合物的溶剂或分散介质。阻止微生物作用可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞(thimerosal)等)达成。在许多情况下，在组合物中包括等渗剂将是优选的，例如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨醇)、氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)可以引起可注射组合物的延长吸收。
如依照本发明所用，术语提供有效量的化合物意谓直接投与所述化合物，或投与将在体内形成有效量的所述化合物的前药、衍生物或类似物。
除了上述效用之外，一些本发明化合物适用于制备其它的本发明化合物。
在一些标准药理学测试程序中评估本发明的实例，显示本发明的化合物具有作为微管聚合促进剂的显著活性并且是抗肿瘤剂。基于标准药理学测试程序中所示的活性，本发明的化合物因此适用于作为抗癌剂。相关癌症是选自以下各种癌症所组成的群组：乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、黑素瘤、表皮癌、白血病、肾癌、膀胱癌、口癌、喉癌、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌和脑癌。具体来说，本发明的化合物具有与太平洋紫杉醇相似的作用。所用的测试程序和所获结果如下所示。
材料和方法
1.细胞培养基和试剂
培养基是补充有10％热灭活胎牛血清、100单位/毫升青霉素和100μg/mL链霉素的含有L-谷氨酰胺的RPMI-1640(Gibco，Grand Island，N.Y.)。从Cytoskeleton.Inc.，Denver，CO.获得富含微管相关蛋白(MAP)的微管蛋白(含有约70％微管蛋白和30％MAP(#ML113))和经高度纯化的微管蛋白(＞99％纯，#TL238)，其都是来自牛脑。也从Cytoskeleton获得PEM缓冲液(pH 6.9的80mM哌嗪-N，N’-双[2-乙磺酸]、1mM乙二醇-双(β-胺基乙基醚)-N，N，N’，N’-四乙酸、1mM氯化镁)和5’-三磷酸鸟苷(GTP)。从Moravek Biochemicals(Brea，CA)购得14.7Ci/mmol比活性的[3H]太平洋紫杉醇。从Amersham Biosciences(Piscataway，NJ)获得9.60Ci/mmol比活性的[3H]长春碱和MicroSpin G-50管柱。从New England Nuclear(Boston，MA)获得76.5Ci/mmol比活性的[3H]秋水仙碱。其它试剂从Sigma(St.Louis，MO)获得。
2.细胞系
除非另外说明，否则人类癌细胞系是从美国菌种保藏中心(American Type CultureCollection)(Rockville，MD)获得。以下药物敏感性亲代细胞系及其衍生的耐药性对应物是从如下所列的起源获得：(a)由Dr.L.Greenberger，Wyeth Research(Rabindran，S.K.，He，H.，Singh，M.，Brown，E.，Collins，K.I.，Annable，T.，和Greenberger，L.M.Reversal of a novel multidrug resistance mechanism in human colon carcinomacells by fumitremorgin C.Cancer Res.，58：5850-5858，1998)提供S1(来自人类结肠癌瘤系LS174T的亚克隆的亲代系)和表达MXR药物转运蛋白的衍生的S1-M1-3.2(本文中称为S1-M1)；(b)通过Dr.L.Greenberger，Wyeth Research由Dr.M.Center，University of Kansas(McGrath，T.，和Center，M.S.Adriamycin resi stance in HL60cells in the absence of detectable P-glycoprotein.Biochem.Biophys.Res.Commun.，145：1171-1176，1987)提供亲代HL-60人类早幼粒细胞白血病系和表达MRP1药物转运蛋白的衍生的HL-60/ADR；和(c)通过Dr.L.Greenberger，Wyeth Research由Dr.M.Gottesman，National Cancer Institute(Shen，D.W.，Cardarelli，C，Hwang，J.，Comwell，M.，Richert，N.，Ishii，S.，Pastan，I.，和Gottesman，M.M.Multipledrug-resistant human KB carcinoma cells independently selected for high-levelresistance to colchicine，adriamycin，or vinblastine show changes in expressionof specific proteins.J.Biol.Chem.，261：7762-7770，1986)提供亲代KB-3-1(本文中称为KB，从人类表皮癌瘤克隆得到)和分别表达中等和极高水平MDR1(P-糖蛋白)药物转运蛋白的衍生的KB-8-5和KB-V1系。
3.细胞毒性标准药理学测试程序
由Promega(Madison，WI；CellTiter 96AQueous Non-Radioactive CellProliferation Assay)以试剂盒形式销售的检定是基于由活细胞而非死细胞将四唑盐MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺酸基苯基)-2H-四唑，内盐)转化成水溶性有色甲臜(formazan)，其由分光光度测定法检测。为了测定IC50值，测试9个浓度的化合物。对于测试程序而言，通过胰蛋白酶作用来收集细胞、洗涤、计数并以每孔1000个细胞分配于96孔平底微量滴定板的孔中的200μL培养基中。此外，单独板上的一排孔如上文一样接收细胞(“0时间”板)。所有板在37℃、潮湿的含5％CO2的空气中培育约24小时。
第二天，稀释测试化合物并加入孔中。化合物以10mg/mL浓度溶解在DMSO中。对于每一化合物而言，在DMSO中制备9个连续2倍稀释液。将10μL每一DMSO稀释液转移至100μL培养基中，充分混合，接着将5μL该稀释液一式四份转移至含有细胞的孔中。每一化合物的最终高浓度通常为5μM。将板再放入至培养箱中培育3天。在药物加入实验板时，在“0时间”板上进行MTS检定。这产生与加入药物时每孔活细胞数目相关的“0时间MTS值”。
与测试化合物一起培养3天后(总天数为第5天时)，对实验板的所有孔进行MTS检定。对一式四份样品孔的吸收值取平均值，并且除以“0时间”值的平均值。无药物的对照孔的平均值除以平均“0时间”值可得到MTS得色量的最大相对增加，这是由于最后3天培养期间的细胞生长所致。具有高药物浓度的对照孔的平均值除以“0时间”值可得到被完全杀死的细胞的最小相对得色量。将每一化合物的9个值对浓度作图，并且将产生介于最大值与最小值之间一半的相对得色量的浓度当作IC50值。最有效的化合物具有最低的IC50值。
4.微管蛋白聚合标准药理学测试程序
将富含MAP的微管蛋白溶解于含有1mM GTP的冰冷PEM缓冲液(GPEM缓冲液)中，其浓度为1.3mg/mL。在即将使用之前，在Eppendorf型5415C微型离心机(BrinkmannInstruments，Westbury，NY)中以最高速度在4℃下离心溶液10分钟。将微管蛋白溶液加入96孔板(Costar No.3696，Corning，Inc.，Corning，NY)已经含有相关化合物的1/2区域的孔中。以每孔110μL的体积在0.3μM的终浓度下一式两份测试每一化合物。所有孔中的DMSO终浓度都为0.3％。一式四份进行仅接收化合物溶剂的对照反应。将板放置于在24℃下恒温的SpectraMax Plus读板器(Molecular Devices Corp.Sunnyvale，CA)中，且每分钟测定一次340nm下每一孔的吸收率并持续60分钟，这是因为形成微管蛋白聚合物而引起的浊度外观的测量。自每一孔的随后吸收率读数减去所述孔在0时间时的吸收率，然后取两个复本的平均值。
5.竞争性结合标准药理学测试程序
通过竞争性抑制方法研究本发明实例与经高度纯化的微管蛋白的结合。αβ-微管蛋白异质二聚体含有三类主要微管活性药理剂的结合位点：紫杉烷、长春花/肽位点药剂和秋水仙碱位点药剂。为了研究长春花/肽和秋水仙碱位点处的可能竞争，在不利于聚合的条件下进行培育，这是因为长春碱和秋水仙碱优选地结合至未聚合的异质二聚体上。另一方面，为了研究紫杉烷位点处的可能竞争，使用经聚合的微管蛋白(微管)，这是因为太平洋紫杉醇优选地结合至微管上。
将经高度纯化的微管蛋白溶解于无GTP的PEM缓冲液中，并且以1.0至1.3mg/ml(10至13μM)的终浓度使用。向微管蛋白溶液的等分试样中分别加入100μM终浓度的各种竞争剂(一式四份)和100nM或50nM终浓度的[3H]长春碱或[3H]秋水仙碱。在24℃下培育这些溶液1小时，并且接着应用于MicroSpin G-50管柱，在Eppendorf 5415C微型离心机中以3000rpm离心2分钟。将每一管柱流出液(含有微管蛋白和结合的放射性配位体)的等分试样与闪烁流体混合，并且在液体闪烁分光计中计数。对照包括无竞争剂的样品和具有未经标记的长春新碱、秋水仙碱或太平洋紫杉醇的样品。对一式四份样品取平均值，并且竞争剂抑制放射性配位体结合的能力被表示为在无任何竞争剂情况下的对照结合百分比。
对于与[3H]太平洋紫杉醇竞争而言，将经高度纯化的微管蛋白溶解于含有0.75M谷氨酸酯和25μM二脱氧-GTP的PEM缓冲液中；最终蛋白浓度为0.25至0.35mg/mL(2.5至3.5μM)。这些条件有助于快速形成稳定的短微管聚合物(Hamel，E.，del Campo，A.A.，和Lin，CM.Stability of tubulin polymers formed with dideoxyguanosinenucleotides in the presence and absence of microtubule-associated proteins.J.Biol.Chem.，259：2501-2508，1984)。将这一溶液在37℃下培育30分钟以允许微管形成。接着将[3H]太平洋紫杉醇(终浓度2.1μM，1.2Ci/mmol)和竞争剂(终浓度为20μM，其例外为对于未经标记的太平洋紫杉醇而言为5μM)加入经聚合微管蛋白溶液的等分试样中，并且在37℃下继续培育另外30分钟。对照包括无竞争剂的样品和具有未经标记的长春新碱、秋水仙碱或太平洋紫杉醇的样品。反应物接着在室温下在Eppendorf 5415C微型离心机中以最大速度离心20分钟以离心沉淀出微管蛋白。每一上清液的一式三份等分试样与闪烁流体混合，并且在液体闪烁分光计中计数。根据上清液中的放射性的量和所测量的总起始放射性，计算与经离心沉淀的微管蛋白结合的[3H]太平洋紫杉醇的量。每一竞争剂抑制放射性配位体结合至经离心沉淀的蛋白上的能力被表示为无任何竞争剂的对照百分比。
6.携带人类肿瘤异种移植体的无胸腺小鼠标准药理学测试程序内的抗肿瘤活性
在无胸腺小鼠异种移植体标准药理学测试中研究本发明化合物在动物内抑制肿瘤生长的能力。从Charles River Laboratories(Wilmington，MA)获得远系杂交白化体背景的雌性nu/nu小鼠。在动物侧腹皮下注射所要的肿瘤细胞悬浮液。几天后，从经注射(分阶段)的小鼠中选择出具有大约100mm3肿瘤的小鼠，并且随机分为5-10组。分级当天被称为第0天。如表中所指出，以各种起始于第0或1天的时程，通过静脉内注射或口服管饲法对动物投与用盐水调配的本发明化合物。以相同时程用媒剂对每一实验中的对照组给药。用测径器在两个正交维数上每3-7天测量肿瘤大小一次，并且根据下式计算肿瘤体积：体积＝[(长度×宽度2)/2]。
在每一测量日通过将处理组的平均肿瘤体积除以对照组的平均肿瘤体积来获得肿瘤/对照(T/C)。如果处理剂量产生0.50或更小的在统计上显著的T/C，那么其被定义为有活性。通过单侧Student’st-检验确定的p值≤0.05是统计显著性所需要的。如果超过30％的动物因为化合物相关毒性而死亡，那么处理剂量被定义为有毒性。
结果
1.细胞毒性标准药理学测试程序
1.1.以COLO 205细胞进行
COLO 205是用于本发明实例与一些参考化合物的比较性测试的人类结肠癌瘤细胞系。这一细胞系对太平洋紫杉醇和长春新碱敏感。举例而言，如表1所示，实例32a具有与太平洋紫杉醇和长春新碱相当的2.4nM的IC50值。
表1
在以COLO 205细胞进行的MTS细胞毒性标准药理学测试程序中本发明代表性实例和参考化合物的活性1
  实例或参考化合物   盐   IC50(nM)   SD   n
  1   214   41   9
  2   304   153   2
  3   51   2   3
  4   84   11   5
  5   265   -   1
  6   7050   -   1
  7   3930   373   2
  8   39   8   5
  9   29   6   4
  10   250   23   2
  11   4680   251   2
  12   119   4   2
  13   3465   -   1
  14   232   -   1
  15   3030   111   3
  16   53   5   5
  17   19   6   4
  18   7080   -   1
  19   52   12   8
  20a  TFA盐   56   3   2
  21   36   10   4
  22   532   -   1
  23   229   -   1
  24   6.9   2.2   5
  24a  HCl盐   8.9   0.7   4
  25   22   5   9
  25a  HCl盐   18   3   4
  26   49   -   1
  27   128   47   3
  28   32   14   3
  29a  HCl盐   5.2   1.3   4
  30   7.4   -   1
  31   682   232   2
  32a  HCl盐   2.4   0.3   10
                         表1(续)
  实例或参考化合物 盐   IC50(nM)   SD   n
  33a  TFA盐   8.2   0.6   2
  34   77   22   2
  35   7027   1
  36   109   1
  37   132   24   2
  38   23   1
  太平洋紫杉醇   3.3   1.0   20
  长春新碱   2.6   0.5   7
1IC50值和标准偏差是来自指定数目的独立实验
1.2.以KB、KB-8-5和KB-V1细胞进行
KB系表达不同量的P-糖蛋白(MDR1)膜泵，其产生对许多细胞毒性化合物(包括太平洋紫杉醇和长春新碱)的作用的抗性。亲代KB系不表达P-糖蛋白，KB-8-5表达中等水平的蛋白并且KB-V1表达极高水平。P-糖蛋白识别并运出潜在细胞毒性剂的能力可以根据这些系中IC50值的改变来推断(Loganzo，F.，Discafani，CM.，Annable，T.，Beyer，C，Musto，S.，Hari，M.，Tan，X.，Hardy，C，Hernandez，R.，Baxter，M.，Singanallore，T.，Khafizova，G.，Poruchynsky，M.S.，Fojo，T.，Nieman，J.A.，Ayral-Kaloustian，S.，Zask，A.，Andersen，R.J.，和Greenberger，L.M.HTI-286，a synthetic analogue of the tripeptide hemiasterlin，is a potent antimicrotubuleagent that circumvents P-glycoprotein-mediated resistance in vitro and in vivo.Cancer Res.，63：1838-1845，2003)。如果化合物由P-糖蛋白识别，那么其IC50值将大体上从KB增加到KB-8-5，再增加到KB-V1(数百倍)；如果化合物未被识别，那么其在所有三系中将具有相似的IC50值(3倍或更小差异)。举例而言，如表2所示，KB-8-5细胞对太平洋紫杉醇(11倍)、长春新碱(26倍)、秋水仙碱(4.7倍)和阿霉素(doxorubicin)(6.8倍)具有中度抗性。与之相反，本发明的一些代表性实例(第19号、第20a号、第21号、第25a号、第30号和第33a号)显示小于3倍的IC50值改变。
即使化合物与P-糖蛋白的轻微相互作用也可以由KB-V1系测定，其表达的这种蛋白的水平高于通常在多种肿瘤的临床样品中所发现的水平(Goldstein，L.J.，Gals ki，H.，Fojo，T.，Willingham，M.，Lai，S.L.，Gazdar，A.，Pirker，R.，Green，A.，Crist，W.，Brodeur，G.M.，Lieber，M.，Cossman，J.，Gottesman，M.M.，和Pastan，I.Expression of a multidrug resistance gene in human cells.J.Natl.Cancer Inst.(Bethesda)，81：116-124，1989)。也如表2所示，KB-V1细胞对太平洋紫杉醇(822倍)、长春新碱(925倍)、秋水仙碱(92倍)和阿霉素(＞79倍)具有高度抗性。与亲代KB系相比，本发明化合物中的两种(第19号和第30号)显示小于3倍的IC50改变。这指示这些化合物根本不由P-糖蛋白所识别，并且因此其完全克服P-糖蛋白所介导的对细胞杀死的抗性。本发明其它代表性实例(第20a号、第21号、第25a号和第33a号)显示由P-糖蛋白所识别，但是其比太平洋紫杉醇和长春新碱所示要小得多。
表2
在以KB、KB-8.5和KB-VI细胞进行的MTS细胞毒性标准药理学测试程序中本发明代表性实例和参考化合物的活性
  实例或参考   盐   IC50(nM)1   比率2
  KB   KB 8.5   KB VI   8.5/KB   VI/KB
  19   63   69   176   1.1   2.8
  20a  TFA   26   57   140   2.2   5.5
  21   24   59   82   2.5   3.5
  24a  HCl   7.0   24   405   3.5   58
  25a  HCl   20   24   99   1.2   4.9
  29a  HCl   6.2   21   423   3.4   69
  30   60   68   82   1.1   1.4
  32a  HCl   2.4   32   569   14   242
  33a  TFA   6.8   7.5   91   1.1   13
  太平洋紫杉醇   2.5   26   2014   11   822
  长春新碱   2.2   58   2036   26   925
  秋水仙碱   13   61   1195   4.7   92
  米托蒽醌(mitoxantrone)   132   256   401   1.9   3.0
  阿霉素   38   255   ＞300   6.8   ＞79
1IC50值是2个独立实验的平均值。
2比率＝KB 8.5或KB VI细胞的IC50/KB细胞的IC50。约1的比率指示无抗性。
1.3.以HL-60和HL-60/ADR细胞进行
HL-60/ADR细胞过度表达多药物抗性蛋白MRP1，其介导对一些化学疗法的抗性(Gottesman，M.M.，Fojo，T.，和Bates，S.E.Multidrug resistance in cancer：roleof ATP-dependent transporters.Nature Rev.Cancer，2：48-58，2002)。HL-60/ADR上本发明代表性实例以及参考化合物的IC50值与敏感性亲代HL-60系上的值相比较。如表3所示的结果指示，尽管HL-60/ADR细胞显示对长春新碱(9.6倍)、秋水仙碱(8.7倍)、米托蒽醌(15倍)和阿霉素(＞75倍)的抗性，但是这些细胞不显示对任何代表性实例的抗性。这指示本发明的化合物并不由MRP1所识别，并且因此克服由这一转运蛋白所介导的细胞抗性。
表3
在以HL-60和HL-60/ADR细胞进行的MTS细胞毒性标准药理学测试程序中本发明代表性实例和参考化合物的活性
  实例或参考 盐        IC50(nM)1   比率2
  HL-60   HL-60/ADR
  19.   66   60   0.9
  20a   TFA   72   68   0.9
  21   58   37   0.6
  24a   HCl   6.6   6.3   1.0
  25a   HCl   23   21   0.9
  29a   HCl   6.9   6.8   1.0
  30   88   71   0.8
  32a   HCl   2.6   2.2   0.8
  33a   TFA   6.9   6.1   0.9
  太平洋紫杉醇   3.0   3.5   1.2
  长春新碱   2.5   24   9.6
  秋水仙碱   21   182   8.7
  米托蒽醌I   17   259   15
  阿霉素   40   ＞3000   ＞75
1IC50值是2个独立实验的平均值。
2比率＝HL-60/ADR细胞的IC50/HL-60细胞的IC50。约1的比率指示无抗性。
1.4.以S1和S1-M1细胞进行
S1-M1细胞过度表达MXR转运蛋白，其介导对一些化学疗法的抗性(Gottesman，M.M.，Fojo，T.，和Bates，S.E.Multidrug resistance in cancer：role of ATP-dependenttransporters.Nature Rev.Cancer，2：48-58，2002)。S1-M1上本发明代表性实例以及参考化合物的IC50值与敏感性亲代S1系上的值相比较。如表4所示的结果指示，尽管S1-M1细胞显示对米托蒽醌(＞120倍)和阿霉素(47倍)的抗性，但是其不显示对任何实例的抗性。这指示本发明的化合物并不由MXR所识别，并且因此克服由这一转运蛋白所介导的细胞抗性。
表4
在以S1和S1-M1细胞进行的MTS细胞毒性标准药理学测试程序中本发明代表性实例和参考化合物的活性
  实例或参考  盐   IC50(nM)1   比率2
  S1 S1-M1
  19   88 88   1.0
  20a  TFA   95 82   0.9
  21   66 76   1.2
  24a  HCl   20 53   2.7
  25a  HCl   27 36   1.3
  29a  HCl   7.9 21   2.7
  30   138 201   1.5
  32a  HCl   9.9 8.7   0.9
  33a  TFA   8.5 12   1.4
  太平洋紫杉醇   4.2 2.7   0.6
  长春新碱   14 7.9   0.6
  秋水仙碱   37 109   2.9
  米托蒽醌   25 ＞3000   ＞120
  阿霉素   61 2875   47
IC50值是2个独立实验的平均值。
2比率＝S1-M1细胞的IC50/S1细胞的IC50。约1的比率指示无抗性。
2.在活体外化合物对富含MAP的微管蛋白的聚合作用的影响
在这个检定中，与富含MAP的微管蛋白的对照反应显示S形吸收率曲线，其特征在于以下三个阶段：第一，其间无吸收率改变的停滞期；第二，其中吸收率增加的聚合期；和第三，其中吸收率达到最大并且很少或无进一步改变的平台期。聚合增强剂(例如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇)减短或消除停滞期，增加聚合期的速率并通常增加平台高度。聚合抑制剂(例如长春新碱和秋水仙碱)减小或阻止吸收率增加。本发明代表性化合物对聚合反应具有类紫杉烷作用。这在表5中定量表示，其是通过将第20分钟时每一样品的平均A340除以第20分钟时对照的平均A340以得到超过对照的增强倍数。太平洋紫杉醇显示2.4的增强因子并且多烯紫杉醇显示8.6的增强因子。本发明大部分实例具有2.3至6.1范围内的因子，而实例33a的值为0.5。与之相反，长春新碱和秋水仙碱分别得到0.2和0.5的增强因子，这是因为其抑制富含MAP的微管蛋白的聚合作用。
表5
在以富含MAP的微管蛋白进行的微管蛋白聚合作用标准药理学测试程序中本发明代表性实例和参考化合物的活性
  实例或参考化合物  盐   A340化合物A340对照
  21   6.1
  24a  HCl   2.3
  29a  HCl   2.4
  32a  HCl   2.3
  33a  TFA   0.5
  太平洋紫杉醇   2.4
  多烯紫杉醇   8.6
  长春新碱   0.2
  秋水仙碱   0.5
  对照   1.0
3.化合物与微管蛋白的结合
通过以放射性配位体[3H]长春碱、[3H]秋水仙碱和[3H]太平洋紫杉醇进行的竞争性抑制研究确定本发明化合物所结合的经高度纯化牛脑微管蛋白上的位点。表6中所示的结果指示所有的经测试化合物都抑制[3H]长春碱与微管蛋白异质二聚体的结合(对照的12-30％)，但是不抑制[3H]秋水仙碱与微管蛋白二聚体的结合或[3H]太平洋紫杉醇与微管的结合。这是这些化合物在微管蛋白的长春花/肽位点上结合而不是在秋水仙碱或紫杉烷位点上结合的有力证据。在所测试的对照化合物中，长春新碱抑制[3H]长春碱结合而不是[3H]秋水仙碱结合，并且秋水仙碱抑制[3H]秋水仙碱结合而不是[3H]长春碱结合。长春新碱和秋水仙碱也显示抑制[3H]太平洋紫杉醇与微管的结合；然而，这并不是因为结合竞争，而是因为[3H]太平洋紫杉醇所结合的微管的解聚合作用。本发明实例19并不降低[3H]太平洋紫杉醇与微管的结合，这指示其既不与[3H]太平洋紫杉醇竞争结合，也不解聚合[3H]太平洋紫杉醇所结合的微管。
表6
在竞争性结合标准药理学测试程序中本发明代表性实例和参考化合物的活性1
  竞争剂   放射性配位体
  [3H]长春碱   [3H]秋水仙碱   [3H]太平洋紫杉醇
  平均2   SD2   平均U   SD2   平均3   SD3
  对照   100   100   -   100
  实例1   30   1.8   47   3.1   -   -
  实例19   22   4.7   116   4.6   103   3.1
  实例21   12   1.8   105   6.3   -   -
  长春新碱   5   1.0   99   7.9   22   0.9
  秋水仙碱   125   12.6   6   1.9   19   0.2
  太平洋紫杉醇   92   7.8   93   12.3   35   1.6
1结果被表示为无竞争剂时与对照的结合的百分比。
2数据是来自1(4个复本)或2(8个复本)个独立实验。
3数据是来自1至4个独立实验(3至12个复本)。
4.化合物的活体内抗肿瘤活性
在无胸腺小鼠内对人类肿瘤异种移植体进行一些实验以评估本发明化合物在活体内抑制肿瘤生长的能力。表7展示以携带H157非小细胞肺癌瘤(NSCLC)的小鼠进行的实例21a的结果。当在第1天和第8天静脉内以5毫克/千克/剂量给药时，所述化合物抑制肿瘤生长。
尽管也可以观察到一些化合物毒性，但是当在第1天静脉内以5mg/kg给药时，实例24a抑制U87-MG恶性胶质瘤异种移植体的生长(表8)。当在第1天和第7天以5或1毫克/千克/剂量口服给药时，这个实例也抑制H157 NSCLC异种移植体的生长(表9)。
尽管在最高剂量下观察到一些化合物毒性，但是当第0天以10、5或2.5mg/kg静脉内给药时，实例25a抑制H157NSCLC异种移植体的生长(表10)。
当第0天以2.5mg/kg静脉内给药和第0天以5mg/kg口服给药时，实例29a抑制H157NSCLC异种移植体的生长(表11)。
如表12所示，当第0天和第7天以3或1.5毫克/千克/剂量静脉内给药时，实例32a抑制H157NSCLC异种移植体的生长。也对高抗性DLD1结肠癌瘤异种移植体测试实例24a和29a，因为药物转运蛋白P-糖蛋白的高表达，因此所述移植体对太平洋紫杉醇和长春碱具有抗性。当第1天和第7天以10毫克/千克/剂量口服给药时，实例24a抑制这一肿瘤的生长(表13)。
表7
在以携带H157人类非小细胞肺癌瘤的小鼠进行的人类肿瘤异种移植体标准药理学测试程序中实例21a的活体内活性
  化合物   时程(天)   途径   剂量(mg/kg)                    第…天的T/C
  0   4   7   11
  实例21a，HCl盐   1、8   IV   10   1.01   0.87   0.73   0.73
  5   0.99   0.49*   0.44**   0.38**
  1   0.97   0.76   0.70   0.67
*＝p＜0.05
**＝p＜0.01
媒剂是普通盐水
表8
在以携带U87-MG人类恶性胶质瘤的小鼠进行的人类肿瘤异种移植体标准药理学测试程序中实例24a的活体内活性
   化合物   时程(天)   途径   剂量(mg/kg)   第…天的T/C
  0   3   7   10
 实例24a，HCl盐   1   IV   10   1.04.   0.31**.   有毒性   -
  5   1.04.   0.41**.   0.21**   0.17**.0.86
  1   1.03   0.71*.   0.75
*＝p＜0.05
**＝p＜0.01
媒剂是普通盐水
注意：以5mg/kg给药的组内10只动物中有3只死于化合物毒性。
表9
在以携带H157人类非小细胞肺癌瘤的小鼠进行的人类肿瘤异种移植体标准药理学测试程序中实例24a的活体内活性
化合物 时程(天)  途径  剂量(mg/kg)                 第…天的T/C
 0 4 7 10 13
实例24a，HCl盐 1、7  PO  5 0.98 0.64** 0.51** 0.16** 0.12**
 1 0.96 0.73* 0.70 0.58 0.50*
*＝p＜0.05
**＝p＜0.01
媒剂是普通盐水
表10
在以携带H157人类非小细胞肺癌瘤的小鼠进行的人类肿瘤异种移植体标准药理学测试程序中实例25a的活体内活性
化合物 时程(天) 途径 剂量(mg/kg)                  第…天的T/C
0 3  7 10 13
实例25a，HCl盐 0 IV 10 1.01 0.49** 0.36** 0.22** 0.12**
5 1.02 0.69* 0.44** 0.29** 0.23**
2.5 1.05 0.84 0.51* 0.48* 0.43*
*＝p＜0.05
**＝p＜0.01
媒剂是普通盐水
注意：以10mg/kg给药的组内10只动物中有1只死于化合物毒性。
表11
在以携带H157人类非小细胞肺癌瘤的小鼠进行的人类肿瘤异种移植体标准药理学测试程序中实例29a的活体内活性
  化合物   时程(天)   途径   剂量(mg/kg)                   第…天的T/C
  0   2   7   9   14
  实例29a，HCl盐   0   IV   5   1.03   0.34**   有毒性   -   -
  2.5   0.99   0.51**   0.55**   0.32**   0.27**
  1.25   1.01   0.59**   0.72   0.67   0.68
  0   PO   5   1.02   0.43**   0.37**   0.33**   0.25**
*＝p＜0.05
**＝p＜0.01
媒剂是普通盐水
表12
在以携带H157人类非小细胞肺癌瘤的小鼠进行的人类肿瘤异种移植体标准药理学测试程序中实例32a的活体内活性
  化合物   时程(天)   途径   剂量(mg/kg)   第…天的T/C
  0   4   7   13
  实例32a，HCl盐   0、7   IV   3   0.95   0.72   0.46**   0.10**
  1.5   0.95   0.89   0.63*   0.48*
*＝p＜0.05
**＝p＜0.01
媒剂是普通盐水
表13
在以携带DLD1人类结肠癌瘤的小鼠进行的人类肿瘤异种移植体标准药理学测试程序中实例24a和29a的活体内活性
 化合物   时程(天)   途径   剂量(mg/kg)       第…天的T/C
  0   7   14
 实例24a，HCl盐   1、7   PO   10   1.0   0.82   0.28**
  5   1.0   1.07   0.85
  2.5   1.0   0.87   0.80
 实例24a，HCl盐   1、7   IV   10   1.0   有毒性   -
  5   1.0   0.24**   有毒性
  2.5   1.0   1.14   0.91
 实例29a，HCl盐   1、7   PO   5   1.0   0.79   0.59*
  2.5   1.0   1.33   1.10
  1   1.0   1.40   1.02
 实例29a，HCl盐   1、7   IV   5   1.0   0.22**   有毒性
  2.5   1.0   0.66*   0.62*
  1   1.0   0.63*   0.71*
*＝p＜0.05
**＝p＜0.01
媒剂是普通盐水
注意：以10mg/kg口服给药实例24a的组内5只动物中有1只死于化合物毒性。
本发明化合物展示抗培养中的多个人类癌细胞系的有效细胞毒性活性，其包括因为药物转运蛋白的过度表达而抗太平洋紫杉醇和长春新碱的系。尽管所述化合物与微管蛋白的长春花/肽位点结合，但其以类似于紫杉烷但与解聚合剂(例如长春花属生物碱和秋水仙碱)抑制作用不同的方式增强富含MAP的微管蛋白聚合作用的起始速率。代表性化合物通过静脉内和口服给药抑制无胸腺小鼠内的人类肿瘤异种移植体的生长，其包括因为P-糖蛋白过度表达而抗太平洋紫杉醇和长春碱的肿瘤。
以下参考实例适用于制备本发明化合物的代表性非限制性实例，这些实例适用于作为微管聚合的促进剂和作为抗癌剂。
参考实例1
(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙胺盐酸盐
根据US5,986,135和US6,204,269所揭示的条件制备产物(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙胺盐酸盐。
参考实例2
5，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
根据US6,117,876和US6,297,251所揭示的条件制备产物5，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。
参考实例3
2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯
根据US6,156,925所揭示的条件制备产物2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯。
参考实例4
3-(甲基胺基)丙-1-醇
根据J.Org.Chem.44，2718(1979)所揭示的条件制备产物3-(甲基胺基)丙-1-醇。
参考实例5
5-硝基吡啶-2-腈
根据J.Med.Chem.37，18(1994)所揭示的条件制备产物5-硝基吡啶-2-腈。
实例1
4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基(甲基)氰胺
Figure A20048003158100931
步骤A：5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
在氮气氛中于室温下，搅拌5，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(3.19g，10mmol)、2，2，2-三氟乙胺(3.0g，30mmol)和三乙胺(3.0g，30mmol)于30mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物。用饱和氯化钠(×3)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并浓缩。残余物经含水硅酸镁过滤。浓缩后提供淡黄色固体状5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(3.70g)。MS：m/z 381.9(M+H)。
步骤B：N-[5-氯-3-甲基-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]亚嘧啶-7(3H)-基]-2，2，2-三氟乙胺
在室温下向5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(300mg，0.78mmol)于4mL二甲亚砜中的溶液中加入碘甲烷(146μL，2.34mmol)，然后加入氢化钠(矿物油中60％，31mg，0.78mmol)。然后在室温下搅拌混合物18小时，并用乙酸乙酯稀释。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并浓缩。用经己烷中的20％乙酸乙酯洗提的硅胶层析分离残余物。浓缩后提供白色固体状N-[5-氯-3-甲基-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]亚嘧啶-7(3H)-基]-2，2，2-三氟乙胺(76mg)。MS：m/z 396.0(M+H)。
步骤C：4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基(甲基)氰胺
在室温下向N-[5-氯-3-甲基-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]亚嘧啶-7(3H)-基]-2，2，2-三氟乙胺(345mg，0.87mmol)于1mL二甲亚砜中的溶液中加入氢化钠(矿物油中60％，35mg，0.87mmol)。然后在室温下搅拌混合物2小时，并用乙酸乙酯稀释。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并浓缩。用经己烷中的10％乙酸乙酯洗提的硅胶层析分离残余物。浓缩后提供白色固体状4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基(甲基)氰胺(157mg)。MS：m/z 396.1(M+H)。
与实例1相似地合成实例2。
实例2
4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基]乙基氰胺；410.0(M+H)
实例36-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；
Figure A20048003158100951
步骤A：2-吡嗪羧脒盐酸盐
在搅拌的同时向20mL甲醇中加入钠(109mg，4.74mmol)。当固体消失之后，加入2-吡嗪腈(5.0g，47.6mmol)。在室温下搅拌混合物6小时，并加入氯化铵(2.8g，52.3mmol)。然后在室温下搅拌混合物18小时。向反应混合物中加入乙醚(50mL)，并通过过滤收集沉淀。用乙醚(×2)洗涤固体，并在真空烘箱内干燥以得到白色固体状2-吡嗪羧脒盐酸盐(6.5g)。MS：m/z 123.1(M+H)。
或者，可如下制备2-吡嗪羧脒盐酸盐：在0℃下用氯化氢气体处理2-吡嗪腈(21g，200mmol)于10mL甲醇与120mL乙醚混合物中的溶液。然后在5℃下储存混合物3天。过滤收集沉淀并干燥。这一固体然后悬浮于100mL乙醇中，并在0℃下用铵气体处理混合物。然后在5℃下储存混合物4天，并过滤。浓缩滤出液以得到棕褐色固体状2-吡嗪羧脒盐酸盐(2.8g)。
步骤B：4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶
在180℃下于氮气氛中，搅拌2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯(US 6,156,925)(870mg，3.0mmol)、2-吡嗪羧脒盐酸盐(500mg，3.15mmol)和600mg三丁胺的混合物1小时，并冷却至室温。使混合物冷却至室温，并用1.0N盐酸处理。过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥以得到棕褐色固体状2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4，6-二醇(401mg)，其直接用于下一步骤。
在110℃下将2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4，6-二醇(401mg)于5mL氧氯化磷和1mL 2，6-二甲基吡啶中的混合物加热16小时。在真空中去除过量的氧氯化磷，并将所得残余物溶解于乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并浓缩。用经己烷中的20％乙酸乙酯至己烷中的33％乙酸乙酯梯度洗提的硅胶层析分离残余物。浓缩后提供红色固体状4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶(201mg)。MS：m/z 356.9(M+H)。
步骤C：6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺
在90℃下于密封管中搅拌4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶(205mg，0.57mmol)、(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙胺盐酸盐(298mg，2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(258mg，2mmol)于5mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物18小时。使反应混合物在乙酸乙酯与饱和氯化钠之间分溶。用饱和氯化钠(×3)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并浓缩。用经己烷中的20％乙酸乙酯至己烷中的50％乙酸乙酯梯度洗提的硅胶层析分离残余物。浓缩后提供淡黄色固体状6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺(111mg)。MS：m/z 434.1(M+H)。
与实例3相似地合成实例4-14。
实例4
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；419.9(M+H)
实例5
6-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)-2，2’-二嘧啶-4-胺；420.0(M+H)
Figure A20048003158100962
实例6
6-氯-2-吡啶-4-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；(419.0)
实例7
6-氯-2-吡啶-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；419.1(M+H)
Figure A20048003158100972
实例8
6-氯-2-吡啶-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；419.0(M+H)
实例9
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；433.0(M+H)
Figure A20048003158100981
实例10
6-氯-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；469.0(M+H)
Figure A20048003158100982
实例11
6-氯-2-异喹啉-1-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；469.0(M+H)
实例12
6-氯-2-异喹啉-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；469.0(M+H)
Figure A20048003158100991
实例13
6-氯-2-噻吩-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；424.0(M+H)
Figure A20048003158100992
实例14
6-氯-2-(2-呋喃基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；408.0(M+H)
Figure A20048003158100993
实例15
6-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；
Figure A20048003158101001
步骤A：5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2，4，6-三醇
在室温下向2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯(580mg，2.0mmol，US6,156,925)和脲(360mg，6.0mmol)于10mL乙醇中的混合物中加入氢化钠(矿物油中60％，160mg，4.0mmol)。然后在80℃下加热混合物3天，冷却至室温，并在乙酸乙酯与1N盐酸之间分溶。用乙酸乙酯萃取水层，并经硫酸镁干燥所组合的有机萃取物，并浓缩。用经乙酸乙酯至乙酸乙酯中的10％甲醇梯度洗提的硅胶层析分离残余物。浓缩后提供淡棕褐色固体状5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2，4，6-三醇(148mg)。MS：m/z 257.0(M-H)。
步骤B：4，6-二氯-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶
在110℃下加热5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2，4，6-三醇(258mg，1.0mmol)于2.5mL氧氯化磷和0.5mL 2，6-二甲基吡啶中的混合物16小时。在真空中去除过量的氧氯化磷，并将所得残余物溶解于二氯甲烷与己烷的1∶1混合物中。有机层经含水硅酸镁过滤，并浓缩滤出液以提供暗色固体状粗2，4，6-三氯-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶(104mg)。
在室温下搅拌上述2，4，6-三氯-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶(104mg)、咪唑(23mg，0.33mmol和碳酸钾(92mg，0.66mmol)于2mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物3小时。使混合物在乙酸乙酯与氯化钠之间分溶。用饱和氯化钠(×4)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并浓缩。用经己烷至己烷中的50％乙酸乙酯梯度洗提的硅胶层析分离残余物。浓缩后提供棕褐色固体状4，6-二氯-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶(71mg，熔点72-74℃)。MS：m/z 345.2(M+H)。
步骤C：6-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺
在室温下搅拌4，6-二氯-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶(35mg，0.10mmol)和2，2，2-三氟乙胺(50mg，0.5mmol)于2mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液1小时。加入饱和氯化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取产物。用饱和氯化钠(×4)洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥，并浓缩。用经己烷中的20％乙酸乙酯至己烷中的50％乙酸乙酯梯度洗提的硅胶层析分离残余物。浓缩后提供淡棕褐色固体状6-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺(36mg，熔点168-170℃)。MS：m/z 408.2(M+H)。
与实例15相似地合成实例16-18。
实例16
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；407.9(M+H)
实例17
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；422.0(M+H)
实例18
6-氯-2-(1H-吡咯-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；407.1(M+H)
实例19
4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺；
向氢化钠(矿物油中60％，12mg，0.30mmol)于2mL二甲亚砜中的经搅拌混合物中加入3-二甲基胺基-1-丙醇(27μL，0.23mmol)。然后在室温下搅拌混合物1小时。然后加入4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基(甲基)氰胺(60mg，0.152mmol)，在60℃下加热反应混合物4小时，并用乙酸乙酯稀释。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并浓缩。用经乙酸乙酯至乙酸乙酯中的50％甲醇至甲醇梯度洗提的硅胶层析分离残余物。浓缩后提供淡黄色半固体状4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺(20mg)。MS：m/z 479.3(M+H)。
实例19a
4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺盐酸盐；
将4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺(165mg)溶解于二氯甲烷中并过滤。对滤出液鼓入氯化氢气体。浓缩后提供红色固体状盐酸盐(170mg)。
实例20
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N2-甲基-N4-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-2，4-二胺；
Figure A20048003158101031
实例20a
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N2-甲基-N4-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐
实例19b
4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺三氟乙酸盐
向氢化钠(矿物油中60％，308mg，7.7mmol)于10mL二甲亚砜中的经搅拌混合物中加入3-二甲基胺基-1-丙醇(0.91mL，7.7mmol)。然后在室温下搅拌混合物1小时。然后加入4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基(甲基)氰胺(762mg，1.93mmol)，并在90℃下加热反应混合物1小时，并用乙酸乙酯稀释。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并浓缩。用经乙酸乙酯至乙酸乙酯中的50％甲醇至甲醇梯度洗提的硅胶层析分离残余物。浓缩后提供淡黄色固体，其进一步通过HPLC纯化以产生白色固体状6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N2-甲基-N4-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐(8mg)，MS：m/z 454.3(M+H)和白色固体状4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺三氟乙酸盐(50mg)，MS：m/z 479.3(M+H)。
与实例19相似地合成实例21-23。
实例21
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺；493.2(M+H)
Figure A20048003158101041
实例21a
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺盐酸盐；493.2(M+H)
实例22
4-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺；465.2(M+H)
Figure A20048003158101042
实例23
{4-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基}甲基氰胺；493.2(M+H)
实例24
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺；
Figure A20048003158101052
在室温下向6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺(251mg，0.58mmol)和3-(甲基胺基)丙-1-醇(267mg，3.0mmol)于3mL二甲亚砜中的溶液中加入氢化钠(矿物油中60％，120mg，3.0mmol)。在60℃下搅拌混合物2小时，冷却至室温，并在乙酸乙酯与饱和氯化钠之间分溶。用饱和氯化钠(×3)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并浓缩。用经乙酸乙酯至乙酸乙酯中的50％甲醇梯度洗提的硅胶层析分离残余物。浓缩后提供淡棕褐色固体状6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺(181mg，熔点48-50℃)。MS：m/z 503.1(M+H)。
实例24a
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺盐酸盐；
将如此获得的产物溶解于二氯甲烷中并过滤。对滤出液鼓入氯化氢气体。浓缩后提供红色固体状盐酸盐(210mg)。
与实例24相似地合成实例25-30。
实例25
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺；503.0(M+H)
Figure A20048003158101061
实例25a
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺盐酸盐；503.0(M+H)
实例26
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-2，2’-二嘧啶-4-胺；503.1(M+H)
实例27
6-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺；489.2(M+H)
Figure A20048003158101071
实例28
6-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺；517.2(M+H)
实例29
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺；502.1(M+H)
实例29a
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺盐酸盐
实例30
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺；552.1(M+H)
Figure A20048003158101081
实例31
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺；
Figure A20048003158101082
在室温下向6-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺(20mg，0.05mmol)和3-二甲基胺基-1-丙醇(103mg，1.0mmol)于3mL二甲亚砜中的溶液中加入氢化钠(矿物油中60％，40mg，1.0mmol)。在60℃下搅拌混合物2小时，冷却至室温，并在乙酸乙酯与饱和氯化钠之间分溶。用饱和氯化钠(×3)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并浓缩。用经乙酸乙酯至乙酸乙酯中的50％甲醇梯度洗提的硅胶层析分离残余物。浓缩后提供淡棕褐色固体状6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺(16mg，熔点47-49℃)。MS：m/z 491.1(M+H)。
与实例24和31相似地合成实例32。
实例32
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺；491.0(M+H)
Figure A20048003158101091
实例32a
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺盐酸盐；491.0(M+H)
实例33
N-{3-[4-(4-氯-6-环庚基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N-甲胺；
实例33a
N-{3-[4-(4-氯-6-环庚基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N-甲胺三氟乙酸盐；
步骤A：3-环庚基-3-酮基-2-(2，4，6-三氟苯基)丙酸乙酯
在50℃下搅拌2，4，6-三氟苯基乙酸(570mg，3.0mmol)、碘乙烷(1.56g，10mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)于5mL二甲亚砜中的混合物3小时，并冷却至室温。使混合物在乙醚与水之间分溶。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并经含水硅酸镁过滤。浓缩滤出液以得到淡黄色油状2，4，6-三氟苯基乙酸乙酯(581mg，2.66mmol)。使环庚烷羧酸(5.0g，35.2mmol)于25mL亚硫酰氯中的混合物回流1小时，并浓缩。如此获得的粗氯化环庚烷羧酸直接用于下一步。将2，4，6-三氟苯基乙酸乙酯(436mg，2.0mmol)于3mL四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，并在搅拌的同时逐滴加入二异丙基酰胺锂(于庚烷/四氢呋喃/乙苯中2.0M，1.0mL，2.0mmol)。在-78℃下搅拌混合物1小时，并逐滴加入氯化环庚烷羧酸(321mg，2.0mmol)。将混合物温热至室温，并用2mL 1.0N盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取产物。用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并浓缩。用经己烷至己烷中的10％乙酸乙酯梯度洗提的硅胶层析分离残余物。浓缩后提供无色油状3-环庚基-3-酮基-2-(2，4，6-三氟苯基)丙酸乙酯(410mg)。MS：m/z 341.2(M-H)。
步骤B：6-环庚基-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-醇；
在160℃下于氮气氛中搅拌3-环庚基-3-酮基-2-(2，4，6-三氟苯基)丙酸乙酯(649mg，1.9mmol)和2-吡嗪羧脒盐酸盐(452mg，2.85mmol)于1.5mL三丁胺中的混合物4小时。将混合物冷却至室温并倾析出过量的三丁胺。用己烷洗涤残余物，并用经乙酸乙酯中的10％甲醇洗提的硅胶层析分离。浓缩后提供淡黄色固体状6-环庚基-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-醇。MS：m/z 401.2(M+H)。
步骤C：{3-[4-(4-环庚基-6-羟基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}甲基胺基甲酸叔丁酯；
在室温下向氢化钠(矿物油中60％，102mg，2.55mmol)于4mL二甲亚砜中的混合物中加入3-(甲基胺基)丙-1-醇(224mg，2.51mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，并加入6-环庚基-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-醇(336mg，0.84mmol)。在60℃下搅拌混合物14小时，并冷却至室温。加入二碳酸二叔丁酯(550mg，2.5mmol)，并在室温下搅拌混合物16小时。用乙酸乙酯稀释混合物。用水和饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并浓缩。用经乙酸乙酯中的10％甲醇洗提的硅胶层析分离残余物。浓缩后提供淡黄色固体状{3-[4-(4-环庚基-6-羟基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}甲基胺基甲酸叔丁酯(320mg)。MS：m/z 570.3(M+H)。
步骤D：N-{3-[4-(4-氯-6-环庚基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N-甲胺；
向{3-[4-(4-环庚基-6-羟基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}甲基胺基甲酸叔丁酯(130mg，0.23mmol)中加入2.0mL氧氯化磷和1.0mL 2，6-二甲基吡啶，并在110℃下加热混合物12小时。在真空中去除过量的氧氯化磷，并用经己烷中的30％乙酸乙酯洗提的硅胶层析分离所得残余物。浓缩后提供淡黄色半固体状{3-[4-(6-氯-4-环庚基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}甲基胺基甲酸叔丁酯(23mg)。MS：m/z 588.0(M+H)。将这一产物溶解于2mL二氯甲烷中，并加入2.3mL三氟乙酸。在40℃下搅拌混合物20小时，并在真空中浓缩，产生淡黄色半固体状作为三氟乙酸盐的N-{3-[4-(4-氯-6-环庚基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N-甲胺(24mg)。MS：m/z 488.2(M+H)。
与实例3相似地合成实例34-37。
实例34
6-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；422.0(M+H)
步骤A：1-甲基-2-咪唑腈
将1-甲基-2-咪唑羧醛(1.7g，15.4mmol)在10mL甲醇中搅拌。然后加入N，N-二甲基肼(1.4g，23.3mmol)。搅拌混合物5小时，并将所得腙溶液在0℃下逐滴加入六水合单过氧邻苯二甲酸镁(23.9g，80％，38.6mmol)于20mL甲醇中的溶液中。使所得反应混合物温热至室温保持过夜，并浓缩。用水稀释残余物，然后用二氯甲烷(×3)萃取。用饱和氯化钠洗涤所组合的有机物，经硫酸镁干燥，并浓缩。用己烷中的40％乙酸乙酯洗提，将残余物层析分离以得到黄色油状1-甲基-2-咪唑腈。
步骤B：1-甲基-2-咪唑羧脒盐酸盐
在搅拌的同时向密封管内的10mL甲醇中加入氢化钠(440mg，11mmol)。加入1-甲基-2-咪唑腈(1.18g，11mmol)。在室温下搅拌混合物20小时，并加入氯化铵(588mg，11mmol)。然后密封瓶，并在80℃下搅拌8小时，并冷却至室温。过滤混合物，并浓缩滤出液。用乙醚中的1％甲醇处理残余物，过滤收集沉淀并干燥以得到灰色固体状1-甲基-2-咪唑羧脒盐酸盐(1.6g)。MS：m/z 125.2(M+H)。
实例35
6-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；407.0(M+H)
Figure A20048003158101121
实例36
6-氯-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；433.0(M+H)
实例37
6-氯-2-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺；464.0(M+H)
实例38
2-(5-叠氮基吡啶-2-基)-6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺；
步骤A：2-(5-胺基吡啶-2-基)-6-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺
在100℃下加热6-氯-2-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺(101mg，0.22mmol)和铁粉(256mg，4.58mmol)于2mL甲醇和1mL乙酸中的混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层，然后用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并在减压下干燥以产生淡黄色油状2-(5-胺基吡啶-2-基)-6-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺(100mg)。MS：m/z 434.2(M+H)。这一产物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤B：2-(5-叠氮基吡啶-2-基)-6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺
向氢化钠(33.6mg，0.84mmol)于2mL二甲基硫中的混合物中缓慢加入N.N-二甲基胺基丙-1-醇(99u L，0.84mmol)。30分钟后，加入2-(5-胺基吡啶-2-基)-6-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺(100mg，来自步骤A)，并在60℃下加热所得反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并在减压下干燥以产生黄色半固体状2-(5-胺基吡啶-2-基)-6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺(60mg)。MS：m/z 517.3(M+H)。这一产物不经进一步纯化即用于下一步。

Claims (76)

1.一种通过投与有效量的式(II)化合物或其医药学上可接受的盐而在有其需要的哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法：
其中：
Z选自：
Figure A2004800315810002C2
和C6-C8环烷基；
R是部分
X是Cl或Br；
L1、L2、L3和L4各自独立是H、F、Cl或Br；
A是H、F、Cl、Br或Y(CH2)nQ；
Y是O、S或-NR2；
n是整数2、3或4；
Q是OH或-NR3R4；
R1是H或C1-C3烷基；
R2是H或C1-C3烷基；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成含4至6个环原子的杂环，所述杂环视情况可经R7取代；
R5是CF3或C2F5；
W’是视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的-NHR6、-N(CN)R6、含6至12个碳原子的芳基；或具有1至4个选自S、O和N的杂原子且视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的5至10个环原子的杂芳基；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基。
2.一种在含微管蛋白的系统内促进微管聚合的方法，其包含以所述含微管蛋白的系统与有效量的如权利要求1所定义的式(II)化合物或其医药学上可接受的盐接触。
3.一种通过含微管蛋白的系统与有效量的如权利要求1所定义的式(II)化合物或其医药学上可接受的盐接触而在所述含微管蛋白的系统内稳定微管的方法。
4.一种在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的如权利要求1所定义的式(II)化合物或其医药学上可接受的盐。
5.一种在有其需要的哺乳动物内治疗肿瘤、抑制肿瘤生长或根除肿瘤的方法，其中所述肿瘤对至少一种化学治疗剂具有抗性，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的如权利要求1所定义的式(II)化合物或其医药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中X是Cl。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中W’是N-甲基胺基、N-甲基氰胺基、1-吡唑基、2-吡嗪基、2-吡啶基、2-嘧啶基或3-异喹啉基。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中R是
Figure A2004800315810004C1
或其医药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中n是3。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中Y是O。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中Q是-NR3R4。
12.根据权利要求11所述的方法，其中R3是甲基且R4是H或甲基。
13.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中A是F。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的方法，其中L1是F且L2是H或F。
15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的方法，其中L3和L4是H。
16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的方法，其中R1是H或甲基。
17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的方法，其中R5是CF3。
18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的方法，其中式II由式IIa或其医药学上可接受的盐代表：
19.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的方法，其中式II由式IIb或其医药学上可接受的盐代表：
Figure A2004800315810005C1
20.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中：
式II由式IIa或其医药学上可接受的盐代表：
R是部分
n＝3；
Y是O；
Q是-NR3R4；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成含4至6个环原子的杂环，所述杂环视情况可经R7取代；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
21.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中式II由式IIb或其医药学上可接受的盐代表：
Figure A2004800315810006C1
R是部分
n＝3；
Y是O；
Q是-NR3R4；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成含4至6个环原子的杂环，所述杂环视情况可经R7取代；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
22.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中：
式II由式IIa或其医药学上可接受的盐代表：
Figure A2004800315810007C1
R是部分
A是F；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R6是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
23.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中式II由式IIb或其医药学上可接受的盐代表：
Figure A2004800315810008C1
R是部分
Figure A2004800315810008C2
A是F；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R6是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
24.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物是选自以下各物：
4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
4-氯-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-2-基]乙基氰胺、
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)-2，2’-二嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-4-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-异喹啉-1-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-异喹啉-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-噻吩-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(2-呋喃基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡咯-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N2-甲基-N4-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-2，4-二胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
4-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺、
{4-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基}甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-2，2’-二嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基)嘧啶-4-胺、
N-{3-[4-(4-氯-6-环庚基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N-甲胺、
6-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(5-硝基吡啶-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺和
2-(5-叠氮基吡啶-2-基)-6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺
或其医药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物是选自：
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺和
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)嘧啶-4-胺；
或其医药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物是选自：
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-吡啶-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺、
(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺、
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺和
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)嘧啶-4-胺；
或其医药学上可接受的盐。
27.一种医药组合物，其包含如权利要求1至26中任一权利要求所定义的式(II)化合物或其医药学上可接受的盐以及医药学上可接受的载剂。
28.一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐
Figure A2004800315810012C1
其中：
Z是选自：
Figure A2004800315810012C2
和C6-C8环烷基；
R是部分
Figure A2004800315810012C3
n是整数2、3或4；
L1和L2各自独立是H、F、Cl或Br；
L3和L4是H；
X是Cl或Br；
Y是O、S或-NR2；
Q是OH或-NR3R4；
R1是H或C1-C3烷基；
R2是H或C1-C3烷基；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成含4至6个环原子的杂环，所述环视情况可经R7取代；
R5是CF3或C2F5；
W’是视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的-NHR6、-N(CN)R6、含6至12个碳原子的芳基；或具有1至4个选自S、O和N的杂原子且视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的5至10个环原子的杂芳基；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中X是Cl。
30.根据权利要求28或权利要求29所述的化合物，其中W’是N-甲基胺基、N-甲基氰胺基、1-吡唑基、2-吡嗪基、2-吡啶基、2-嘧啶基或3-异喹啉基。
31.根据权利要求28至30中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R是
32.根据权利要求28至31中任一权利要求所述的化合物，其中n是3。
33.根据权利要求28至32中任一权利要求所述的化合物，其中Y是O。
34.根据权利要求28至33中任一权利要求所述的化合物，其中Q是-NR3R4。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中R3是甲基且R4是H或甲基。
36.根据权利要求28至35中任一权利要求所述的化合物，其中L1是F且L2是H或F。
37.根据权利要求28至36中任一权利要求所述的化合物，其中R1是H或甲基。
38.根据权利要求28至37中任一权利要求所述的化合物，其中R5是CF3。
39.根据权利要求28至38中任一权利要求所述的化合物，其中式II由式IIa或其医药学上可接受的盐代表：
40.根据权利要求28至38中任一权利要求所述的化合物，其中式II由式IIb或其医药学上可接受的盐代表：
41.根据权利要求28所述的化合物，其中：
式II由式IIa或其医药学上可接受的盐代表：
Figure A2004800315810014C3
R是部分
Figure A2004800315810015C1
n＝3；
Y是O；
Q是-NR3R4；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成含4至6个环原子的杂环，所述杂环视情况可经R7取代；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
42.根据权利要求28所述的化合物，其中：
式II由式IIb或其医药学上可接受的盐代表：
R是部分
Figure A2004800315810016C1
n＝3；
Y是O；
Q是-NR3R4；
R1是H或甲基；
R5是CF3；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成含4至6个环原子的杂环，所述杂环视情况可经R7取代；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
L1是F；
L2是H或F；
L3是H；
L4是H；
X是Cl或Br。
43.根据权利要求28所述的化合物，其是4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺或其医药学上可接受的盐。
44.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N2-甲基-N4-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-2，4-二胺或其医药学上可接受的盐。
45.根据权利要求28所述的化合物，其是4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺或其医药学上可接受的盐。
46.根据权利要求28所述的化合物，其是4-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基(甲基)氰胺或其医药学上可接受的盐。
47.根据权利要求28所述的化合物，其是{4-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-6-[(2，2，2-三氟乙基)胺基]嘧啶-2-基}甲基氰胺或其医药学上可接受的盐。
48.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
49.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
50.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-2，2’-二嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
51.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
52.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
53.根据权利要求28所述的化合物，其是N-{3-[4-(4-氯-6-环庚基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-基)-3，5-二氟苯氧基]丙基}-N-甲胺或其医药学上可接受的盐。
54.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
55.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{4-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2，6-二氟苯基}-2-吡嗪-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
56.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
57.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-2-喹啉-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
58.根据权利要求28所述的化合物，其是2-(5-叠氮基吡啶-2-基)-6-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
59.根据权利要求28所述的化合物，其是(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺或其医药学上可接受的盐。
60.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
61.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
62.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
63.根据权利要求28所述的化合物，其是(4-氯-5-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2，6-二氟苯基}-6-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]胺基}嘧啶-2-基)甲基氰胺或其医药学上可接受的盐。
64.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
65.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
66.根据权利要求28所述的化合物，其是6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基胺基)丙氧基]苯基}-2-吡啶-2-基-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐。
67.一种通过投与有效量的如权利要求28至66中任一权利要求所定义的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐而在哺乳动物内治疗或抑制癌肿瘤细胞生长和相关疾病的方法。
68.一种通过含微管蛋白的系统与有效量的如权利要求28至66中任一权利要求所定义的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐接触来促进微管蛋白聚合的方法。
69.一种通过含微管蛋白的系统与有效量的如权利要求28至66中任一权利要求所定义的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐接触来稳定微管的方法。
70.一种在有其需要的哺乳动物内治疗或预防表现多药物抗性(MDR)或因为MDR而具有抗性的肿瘤的方法，所述方法包含对所述哺乳动物投与有效量的如权利要求28至66中任一权利要求所定义的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。
71.一种医药组合物，其包含有效量的如权利要求28至66中任一权利要求所定义的化合物或其医药学上可接受的盐以及医药学上可接受的载剂。
72.一种制备如权利要求28所定义的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，其包含使下式化合物
Figure A2004800315810019C1
其中W、X、Z、L1、L2、L3和L4如权利要求28中所定义且A是离去基，
与式HY-(CH2)nQ化合物反应以生成相应的式(I)化合物，如果需要则分离为其医药学上可接受的盐。
73.一种制备式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的方法
其中：
Z是：
Figure A2004800315810020C1
R是部分
n是整数2、3或4；
L1和L2各自独立是H、F、Cl或Br；
L3和L4是H；
X是Cl或Br；
Y是O、S或-NR2；
Q是OH或-NR3R4；
R1是H或C1-C3烷基；
R2是H或C1-C3烷基；
R3和R4各自独立是H或C1-C3烷基；或R3和R4
当视情况连同其各自所连接的氮原子一起时，形成含4至6个环原子的杂环，所述杂环视情况可经R7取代；
R5是CF3或C2F5；
W’是视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基基团取代的-NHR6、-N(CN)R6、含6至12个碳原子的芳基；或具有1至4个选自S、O和N的杂原子且视情况经1-3个独立选自卤素、叠氮基、硝基、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、甲酰基、C1-C3烷氧基羰基、羧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、呋喃基和环丙基的基团取代的5至10个环原子的杂芳基；
R6是C1-C3烷基；
R7是C1-C3烷基；
其包括使下式化合物
Figure A2004800315810021C1
其中A是离去基，
与式HY-(CH2)nQ化合物在强碱存在下且视情况在非质子溶剂存在下反应以生成式(I)化合物，如果需要则分离为其医药学上可接受的盐。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述离去基A是F且Y是O。
75.根据权利要求73或74所述的方法，其中所述强碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属氢化物。
76.根据权利要求73至75中任一权利要求所述的方法，其中所述非质子溶剂选自二甲亚砜和二甲基甲酰胺。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114585618A (zh) * 2019-11-01 2022-06-03 优迈特株式会社 含氟嘧啶化合物及其制造方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200637556A (en) * 2005-01-31 2006-11-01 Basf Ag Substituted 5-phenyl pyrimidines I in therapy
CN101193884A (zh) 2005-06-13 2008-06-04 惠氏公司 微管蛋白抑制剂和其制备方法
WO2006138180A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Wyeth Tubulin inhibitor and process for its preparation
AR060140A1 (es) * 2006-03-27 2008-05-28 Basf Ag 5-heteroaril-4-aminopirimidinas sustituidas
CL2007002231A1 (es) * 2006-08-02 2008-04-11 Basf Ag Uso de compuestos derivados de 5-(het) arilpirimidina para combatir hongos daninos; compuestos derivados de 5-(het) arilpirimidina; agente fungicida; y agente farmaceutico.
TW200836741A (en) * 2007-01-11 2008-09-16 Basf Ag 2-substituted pyrimidines I in therapy
WO2009007187A1 (de) * 2007-07-09 2009-01-15 Basf Se Substituierte 5-hetarylpyrimidine
PE20140502A1 (es) 2011-04-22 2014-05-02 Signal Pharm Llc Pirimidinas sustituidas de diaminocarboxamida y diaminocarbonitrilo, composiciones de las mismas y metodos de tratamiento con las mismas
US9649317B2 (en) 2012-09-19 2017-05-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Heterocyclic compounds and their use for the treatment of neurodegenerative tauopathies
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
ES2882954T3 (es) 2014-12-16 2021-12-03 Signal Pharm Llc Usos médicos que comprenden métodos para la medición de la inhibición de la quinasa c-Jun N-terminal en la piel
WO2016100310A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US20180022710A1 (en) 2015-01-29 2018-01-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
CA2993173C (en) 2015-07-24 2023-10-03 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
WO2019169111A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds and use in stabilizing microtubules
TW202132285A (zh) * 2019-11-13 2021-09-01 美商愛彼特生物製藥股份有限公司 經取代異吲哚啉基2,2’-聯嘧啶基化合物、其類似物及使用其之方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US116429A (en) * 1871-06-27 Improvement in dial-telegraph apparatus
US88096A (en) * 1869-03-23 t h a y e r
US147744A (en) * 1874-02-24 Improvement in locomotive-furnaces
US69242A (en) * 1867-09-24 Calvin pepper
US61889A (en) * 1867-02-05 Improvement in animal teaps
GB9700664D0 (en) 1997-01-14 1997-03-05 British Tech Group Anti-cancer agents
US6117876A (en) 1997-04-14 2000-09-12 American Cyanamid Company Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines
US6509354B1 (en) 1998-04-27 2003-01-21 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 3-arylphenyl sulfide derivative and insecticide and miticide
US6156925A (en) 1998-09-25 2000-12-05 American Cyanamid Company Process for the preparation of halogenated phenylmaloates
US5986135A (en) 1998-09-25 1999-11-16 American Cyanamid Company Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines
AU778913B2 (en) 2000-06-13 2004-12-23 Basf Aktiengesellschaft Fungicidal 5-phenyl substituted 2-(cyanoamino) pyrimidines
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
JP4361736B2 (ja) * 2001-03-15 2009-11-11 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ５−フェニルピリミジン、その製造方法、製造のための中間体および有害な菌類を防除するための使用
DE60204509T2 (de) 2001-04-20 2006-03-16 Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidine als mikrobizide Wirksubstanzen
CN1312134C (zh) 2001-11-19 2007-04-25 巴斯福股份公司 5－苯基嘧啶化合物、包含它们的组合物、其制备方法及其用途
US7320975B2 (en) 2002-02-21 2008-01-22 Basf Aktiengesellschaft 2-(2-pyridyl)-5-phenyl-6-aminopyrimidine, method and intermediate products for the production and use thereof for combating noxious fungi
ATE366045T1 (de) 2002-03-15 2007-07-15 Ciba Sc Holding Ag Verwendung von 4-aminopyrimidinen zur antimikrobiellen behandlung von oberflächen
PL377821A1 (pl) 2002-11-21 2006-02-20 Chiron Corporation 2,4,6-tripodstawione pirymidyny jako inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu (PI) 3 i ich zastosowanie w leczeniu nowotworu

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114585618A (zh) * 2019-11-01 2022-06-03 优迈特株式会社 含氟嘧啶化合物及其制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007506746A (ja) 2007-03-22
US7524849B2 (en) 2009-04-28
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US20050075357A1 (en) 2005-04-07
IL174305A0 (en) 2008-02-09
RU2006107578A (ru) 2007-10-27
ZA200602386B (en) 2009-03-25
DE602004021269D1 (de) 2009-07-09
CO5690592A2 (es) 2006-10-31
ECSP066457A (es) 2006-09-18
GT200400188A (es) 2005-05-02
KR20060089215A (ko) 2006-08-08
MXPA06003207A (es) 2006-06-23
WO2005030216A1 (en) 2005-04-07
ATE432077T1 (de) 2009-06-15
SA04250303A (ar) 2005-12-03

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