MXPA06003207A - 5-arilpirimidinas como agentes anti-cancer. - Google Patents

5-arilpirimidinas como agentes anti-cancer.

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Abstract

Esta invencion se refiere a ciertos compuestos de 5-arilpirimidina o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y composiciones que contienen estos compuestos o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde los compuestos son agentes anti-cancer utiles para el tratamiento de cancer en mamiferos. Esta invencion se refiere ademas a un metodo para tratar o inhibir el crecimiento de celulas de tumores cancerosos y enfermedades asociadas en un mamifero y proporciona ademas un metodo para el tratamiento o prevencion de tumores cancerosos que expresan resistencia a multiples farmacos (MDR) o son resistentes debido a MDR, en un mamifero en necesidad del mismos metodo que comprende administrar el mamifero una cantidad efectiva de los compuestos o o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. De manera mas especifica, la presente invencion se refiere a un metodo de tratamiento o inhibicion del crecimiento de celulas de tumores cancerosos y enfermedades asociadas en un mamifero en necesidad del mismo por promocion de polimerizacion de microtubulos que comprende administrar al mamifero una cantidad efectiva de los compuestos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Description

5-ARILPIRIMIDINAS COMO AGENTES NTI-CANCER Campo de la Invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos de 5-arilpirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y a composiciones que contienen los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde los compuestos son agentes anti-céncer útiles para el tratamiento de cáncer en mamíferos, tratamiento o prevención de tumores cancerosos que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR, y para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor y enfermedades asociadas, en un mamífero en necesidad del mismo por promoción de polimerización de microtúbulos. Antecedentes de la Invención La mayoría de los compuestos citoestáticos en uso en la actualidad ya sea inhiben la formación de precursores esenciales para la biosíntesis de ADN o bloquean las ADN-polimerasas o interfieren con la función de plantilla del ADN debido a que el ADN es el objetivo principal para desarrollar fármacos terapéuticos para quimioterapia. Desdichadamente, la inhibición de la formación de precursores esenciales para la biosíntesis de ADN o el bloqueo de las ADN-polimerasas o la interferencia con la función de plantilla del ADN también afecta los tejidos normales.
EEF: 171290 Los fármacos anti-microtúbulos son una categoría principal de agentes anti-cáncer (Rowinsky, E.K., y Tolcher, A.W. Antimicrotubule agents. In: V.T. Devita, Jr., S. Hellman, y S.A. Rosenberg (eds.), Cáncer Principies and Practice, Ed. 6, pp. 431-452. Philadelphia : Lippincott Williams y Wilkins, 2001) . Trabajan al interferir con la función de microtúbulos celulares, particularmente el eje mitótico. La interferencia de la función normal del eje conduce a muerte celular apoptótica. Actualmente, hay tres clases principales de agentes farmacológicos anti-microtúbulos conocidos. Cada uno tiene una región distinta de unión en ß-tubulina y distintos efectos en la función de los microtúbulos. Estas clases son: 1) agentes del sitio de taxano que promueve la formación de microtúbulos y estabiliza los microtúbulos; 2) agentes del sitio vinca/péptido que desestabilizan los microtúbulos e inducen frecuentemente formación de polímeros anormales o agregados a altas concentraciones; y 3) agentes del sitio de colquicina que también desestabilizan los microtúbulos y en general no inducen otros polímeros (Hamel, E. Antimitotic natural products y their interactions with tubulin. ed. Res. Rev., 16: 207-231, 1996). La mayoría de los ligandos para las tres clases de sitios son productos naturales o derivados semi-sintéticos de productos naturales . El paclitaxel y su derivado semi-sintético, el docetaxel (Taxoterem) interfiere con la formación de microtúbulos y estabiliza los microtúbulos . El Paclitaxel (Taxol14) , es un diterpeno aislado de la corteza del tejo Occidental (Pacífico) , Taxus brevifolia y es representativo de una nueva clase de agente terapéutico que tiene un sistema de anillo de taxano. Adicionalmente se encontró en otros miembros de la familia Taxacae que incluye el tejo de Canadá (Taxus canadensis) encontrado en Gaspesia, Canadá oriental y Taxus baccata encontrado en Europa cuyas agujas contienen paclitaxel y análogos y proporcionan por lo tanto un recurso renovable de paclitaxel y derivados. El extracto crudo se probó por primera vez durante la década de 1960 y se aisló su principio activo en 1971 y la estructura química se identificó (M.C. Wani et al. J. Am. Chem. Soc, 93, 2325 (1971)). Adicionalmente, se mostró a través de prueba adicional, una amplia variedad de actividad sobre células de melanoma, leucemia, varios ¦carcinomas, sarcomas y linfornas no de Hodgkin así como varios tumores sólidos en animales . El paclitaxel y sus análogos se han producido por síntesis parcial a partir de 10- desacetilbacatina III, un precursor obtenido de las agujas y puntas del t«jo y por síntesis total (Holton, et al., J. Am. Chem. Soc. 116:1597-1601 (1994) y Nicolaou, et al., Nature 367:630-634 (1994)). Se ha mostrado que el paclitaxel posee actividad antinaoplástica . De manera más reciente, se mostró que la actividad antitumor del paclitaxel es debido a una promoción de polimerización de microtúbulos. (Kumar, N. , J. Biol. Chem. 256:10435-10441 (1981); Rowinsky, et al., J. Nati. Cáncer Inst . , 82:1247-1259 (1990); y Schiff, et al., Nature, 277:665-667 (1979)). El paclitaxel ha mostrado ahora eficiencia en varios tumores humanos en ensayos clínicos (McGuire, et al., Ann. Int. ed. , 111:273-279 (1989); Holmes, et al., J. Nati. C ncer Inst., 83:1797-1805 (1991); Kohn et al., J. Nati. C ncer Inst., 86:18-24 (1994); y A. Bicker et al., Anti-Cáncer Drugs, 4, 141-148 (1993). Se usan clínicamente para tratar varios cánceres humanos dos agentes del sitio de taxano (paclitaxel y docetaxel) y tres agentes del sitio de vinca/péptido (vinblastina, vincristina y vinorelbina) . Los taxanos ha probado ser de gran utilidad contra tumores sólidos (por ejemplo, pulmón, mama, ovario) que los vinca-alcaloides, sugiriendo que los agentes que promueven la formación de microtúbulos pueden ser clínicamente superiores a aquellos que desestabilizan los microtúbulos. No se usan de forma terapéutica los agentes del sitio de colquicina. A pesar del uso clínico extendido de paclitaxel y docetaxel, estos fármacos tienen varias limitaciones que crean una necesidad por agentes mejorados. Primero, muchos tumores son inherentemente resistentes (por ejemplo, tumores de colon) o llegan a ser resistentes después de múltiples ciclos de tratamiento, al menos en parte debido a la expresión de transportadores de fármaco localizados en las membranas de las células de cáncer que bombean los fármacos fuera de las células y disminuyen de este modo su eficiencia (Gottesman, M.M. Mechanisms de cáncer drug resistance. Annu. Rev. Med. , 53: 615-627, 2002). El mejor conocido de estos transportadores es la P-glicoproteína . Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos agentes con efectos tipo taxano en la polimerización de microtúbulos que no sean substratos de la P-glicoproteína u otras bombas y que por lo tanto superen esta causa de resistencia de taxano en pacientes. Segundo, el paclitaxel y el docetaxel tienen pobre solubilidad en agua y el paclitaxel se debe formular en Cremofor EL, un vehículo que induce reacciones serias de hipersensibilidad (Li, C.L., Newman, R.A. , y Wallace, S. Reformulating paclitaxel. Science & Medicine, Ene/Feb: 38-47, 1999) . Típicamente, los pacientes se pre-medican con corticosteroides y anti-histaminas antes de la administración de paclitaxel para reducir al mínimo estas toxicidades. Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos agentes con efectos tipo taxano en la polimerización de microtúbulos que sean altamente solubles en agua y que se puedan administrar en solución salina fisiológica u otro vehículo no tóxico adecuado . Tercero, el paclitaxel es un producto natural que tiene de una estructura altamente compleja, y el docetaxel es un derivado semi-sintético cercanamente relacionado. Por lo tanto, existe una necesidad de compuestos que estén fácilmente disponibles a través de síntesis, sean estructuralmente diferentes de los taxanos y que tengan efectos tipo taxano en la polimerización de microtúbulos . Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de agentes citotóxicos para el uso en terapia de cáncer. En particular, hay necesidad de agentes citotóxicos que inhiban o • traten el crecimiento de tumores que tengan un efecto similar a paclitaxel e interfieran con el proceso de la formación de microtúbulos. Adicionalmente, hay necesidad en la técnica de agentes que aceleren la polimerización de tubulina y estabilicen los microtúbulos ensamblados. Por consiguiente, sería ventajoso proporcionar nuevos compuestos que proporcionan un método para tratar o inhibir proliferación celular, crecimiento neoplástico y crecimiento de tumor maligno en mamíferos al administrar compuestos que tengan actividad anticáncer tipo paclitaxel., Adicionalmente, sería ventajoso proporcionar nuevos compuestos que proporcionen un método para tratar o inhibir el crecimiento de tumores cancerosos que expresen resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR. Adicionalmente, será ventajoso proporcionar nuevos compuestos que proporcionen un método para tratar o inhibir el crecimiento de tumores cancerosos en un mamífero con resistencia inherente o adquirida a agentes quimioterapéuticos y en particular a agentes antimicóticos . La preparación y uso de 2- (cianoamino)pirimidinas 5-fenil-sustituidas que tienen la siguiente fórmula general como fungicidas se describen en la WO 01/96314A 4 En la WO 02/074753A2 se describen la preparación y uso de 5-fenilpirimidinas que tienen la siguiente fórmula general como fungicidas . la WO 02/074753A2 se describen la preparación y •amino-2-pirin-2-il) irimidinas que tienen la fórmula general como sustancias activas microbicidas .
Los compuestos de esta invención son una nueva clase agentes tipo taxano que satisfacen las necesidades descritas anteriormente, y que difieren de manera significativa de las clases anteriormente conocidas de compuestos anti-microtúbulos . Los compuestos de esta invención se unen en el sitio vinca de la ß-tubulina, tienen aún muchas propiedades que son similares a los taxanos y distintas de los agentes del sitio vinca. En particular, los compuestos de esta invención mejoran la polimerización de la tubulina con alto contenido de proteína asociada a microtúbulo { AP) en la presencia de GTP a bajas relaciones molares de compuesto: tubulina, de una manera similar a paclitaxel y docetaxel. Los compuestos de esta invención también inducen polimerización de tubulina altamente purificada en la ausencia de GTP bajo condiciones experimentales adecuadas, una actividad que es una marca de los taxanos. Los compuestos de esta invención son potencialmente citotóxicos para muchas líneas de células de cáncer humano en cultivo, incluyendo líneas que sobre expresan los transportadores de membrana MDR (P-glicoproteína) , MRP y XR, y los hacen activos contra líneas celulares que son resistentes a paclitaxel y vincristina. En particular, los ejemplos representativos de esta invención tienen alta solubilidad y se pueden formular en solución salina.. Los ejemplos representativos de esta invención son activos como agentes anti-tumor en ratones atímicos que tienen xenoinjertos de tumor humano de carcinoma de pulmón y colon, melanoma, glioblastoma, cuando se dosifican ya sea de manera intravenosa u oral . Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, proporcionan compuestos representados por la fórmula (I) : (I) en donde Z se selecciona de y C6-C8cicloalquilo; R es una porción n es un número entero de 2 , 3 o 4 ; L1 y L2, son cada uno independientemente H, F, Cl o Br ; L3 y L4 son H; X es Cl o Br; Y es 0, S, o -NR2; Q es OH o -NR3R4; R1 es H o Ci-3alquilo; R2 es H o Cx-Csalquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente H, o Cx-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido con R7; R5 es CF3 o C2F5; W es -NHRe, -N(CN)R6, arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, Ci-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, amino, Ci-C3alquilamino, Cx-Csdialquilamino, formilo, Cx- C3alcoxicarbonilo, carboxilo, Ci-C3alcanoilo, QL-Csalquiltio, Ci-C3alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y . ciclopropilo; o heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo que tiene de 1 a 4 hetero tomos seleccionados de S, O y N y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, Ci-C3alquilo, Cx-Csalco i, amino, Ci-C3alquilamino, Ci-C3 dialquilamino, formilo, Ci-C3alcoxicarbonilo, carboxilo, Ci-C3alcanoilo, Ci-C3alquiltio, Ci-C3alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo; R6 es Ci-C3alquilo; R7 es Ci-C3alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Definiciones Como se en la presente, el término alquilo significa una porción alquilo recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono . Como se usa en la presente alcoxi significa un grupo alquil-0- en el cual el grupo alquilo es como se describe anteriormente. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen de manera enunciativa y sin limitación metoxi, etoxi y n-propoxi. Como se usa en la presente, alcoxicarbonilo significa una porción -C(0) (O) alquilo en la cual el grupo alquilo es como se describe anteriormente. Como se usa en la presente, carboxilo significa un grupo -C00H. Como se usa en la presente, alcanoilo significa un grupo -C(0) alquilo en donde el grupo alquilo es como se define anteriormente . Como se usa en la presente alquiltio significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describe anteriormente . Como se usa en la presente, alquilamido significa un grupo -C (0) Hal uilo en donde alquilo se describe anteriormente . Como se usa en la presente, un anillo heterocíclico es un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene 1-2 átomo de nitrógeno, 0-1 átomos de oxígeno y 0-1 átomos de azufre dentro del anillo en donde el anillo está opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo . Los ejemplos representativos no limitantes incluyen: morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, y azetidina. Como se usa en la presente, arilo significa un anillo aromático monocíclico o biciclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, Ci-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, amino, Ci-C3alquilamino, Ci-C3dialquilamino, formilo, <¾- C3alcoxicarbonilo, carboxilo, Ci-C3alcanoilo, Ca.-C3alquiltio, Ci-C3alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo. Una modalidad preferida de arilo es un anillo aromático que tiene 6 átomos de carbono. Los ejemplos de arilo, representativo no limitantes incluyen: fenilo, 1-naftilo, y 2-naftilo. Como se usa en la presente, heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático (monocíclico o bicíclico) de 5 a 10 átomos de anillo que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, O y N y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que incluye de manera enunciativa y sin limitación halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, Ci-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, amino, Ci.-C3alquilamino, Ci-C3dialquilamino, formilo, Ci-C3alcoxicarbonilo, carboxilo, C3alcanoilo, Ci-C3alquiltio, Ci-C3alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo grupos. Una modalidad preferida de heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático que tiene 5 o 6 átomos de anillo que tiene 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno. Los ejemplos representativos no limitantes de heteroarilo incluyen: 1-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, y 3-isoquinolinilo. Cicloalquilo como se usa en la presente significa un anillo monocíclico, carbocíclico, saturado que tiene de 6 a 8 átomos de carbono. Opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo. Los ejemplos representativos no limitantes incluyen: ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Como se usa en la presente, halógeno significa F, Cl o Br. Fenilo como se usa en la presente se refiere a un anillo aromático de 6 miembros de carbono Como se usa en la presente, fenoxi significa un grupo -O-fenilo en donde fenilo es como se describe anteriormente . Como se usa en la presente, bencilo significa un grupo -C¾-fenilo en donde fenilo es como se describe anteriormente . Como se usa en la presente, benciloxi significa un grupo -0-CH2-fenilo donde fenilo es como se describe anteriormente . Como se usa en la presente, N-metilamina significa una porción de la fórmula Como se usa en la presente, alquil-amino significa una porción de la fórmula Como se usa en la presente dialquilamino significa una porción de la fórmula Como se usa en la presente N-metilcianamido significa una porción de la fórmula La presente invención proporciona un método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor -canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención también proporciona un método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en mamíferos en necesidad del mismo al interactuar con tubulina y microtúbulos por promoción de polimerización de microtúbulos que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Un método para promover la polimerización de tubulina comprende poner en contacto un sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. También se proporciona por la presente invención un método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo, método que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención proporciona además un método para promover polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina al poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adicionalmente, esta invención proporciona un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . También se proporciona por esta invención un compuesto de la Fórmula (I) en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente , esta invención proporciona un método para tratar, inhibir el crecimiento de, o erradicar un tumor en un mamífero en necesidad del mismo, en donde el tumor es resistente a al menos un agente quimioterapéutico que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de los compuestos de la Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden dar estereoisómeros, tal como enantiómeros y diastereómeros . Los estereoisómeros de la presente invención se nombran de acuerdo al Sistema Cahn-Ingold-Prelog. En tanto que se muestra con respecto a la estereoquímica en la Fórmula (I) , la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros individuales; así como las mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisómeros R y S (mezclas escalémicas que son mezclas de cantidades desiguales de enantiómeros) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Incluidos en el alcance de la presente invención están los isómeros (R) y (S) de los compuestos de la Fórmula general (I) que tienen un centro quiral y los racematos de los mismos y en particular compuestos de la fórmula (la) y fórmula (Ib) . Una modalidad preferida de esta invención son isómeros (S) de los compuestos de la fórmula general (I) que tienen un centro quiral. Una modalidad preferida adicional de esta invención son isómeros (S) y compuestos de la Fórmula general (I) que tienen un centro quiral . Una modalidad preferida adicional de esta invención son isómeros (R) de compuestos de la Fórmula general (I) que tienen un centro quiral. La presente invención abarca todos los estereoisómeros de los compuestos ya sea libres de otros estereoisómeros o mezclados con otros- estereoisómeros en cualquier proporción y de esta manera incluyen, por ejemplo, mezcla racémica de enantiómeros así como la mezcla diastereomérica de isómeros. La configuración absoluta de cualquier compuesto se puede determinar por -cristalografía convencional de rayos x. Se pueden obtener isómeros ópticos en forma pura por técnicas normales dé separación o sistemas específicos de enantiómeros .
Una modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (la) : da) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (Ib) : (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad preferida adicional, son compuestos de la Fórmula (I) , en donde R -es la porción o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . También preferidos son compuestos de la Fórmula (I) donde Z es Ce-C8cicloalquilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos-. Entre el grupo más preferido de compuestos de esta invención de acuerdo a la Fórmula (la) que incluye sales farmacéuticamente aceptables de los mismos están aquellos en donde : R es la porción: n = 3 ; R1 es H o metilo; R3 y R4 son cada uno independientemente H o ¾-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R5 es CF3; R7 es Ci--C3alquilo; L1 es F; L2 es F; L3 es H; L4 es H; X es Cl; Y es O; W es un grupo N-metilaraino, N-metilcianamido, 1-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, o 3-isoquinolinilo . Entre el grupo más preferido de compuestos de esta invención de acuerdo a la Fórmula (Ib) incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos están aquellos en donde : R es la porción: R1 es H o metilo; R3 y R4 son cada uno independientemente H o Ci-C3alguilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R5 es CF3; R7 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es F; L3 es H; L4 es H; X es Cl; Y es O; W es un grupo N-metilamino, N-metilcianamido, 1-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, o 3-isoquinolinilo . Un grupo adicional más preferido de compuestos de esta invención de acuerdo a la Fórmula (I) incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son aquellos en donde : Z es C6-Cacicloalquilo; R es la porción: n = 3 ; R3 y R4 son cada uno independientemente H o €±-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se unen cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R7 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es F; L3 es H; L4 es H; X es Cl; Y es O; W es un grupo N-metilamino, N-metilcianamido, 1-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, o 3-isoquinolinilo . Los compuestos específicamente preferidos de esta invención de acuerdo a la Fórmula (I) son los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos : 4-cloro-5-{4- [3- (dimetilamino)propoxi] -2, 6-difluorofenil } -6- [(2,2, 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-ilo (metil) cianamida, 6-cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil} -N2-metil-N4- (2,2 , 2-trifluoroetil) pirimidina-2 ,4-diamina, (4-cloro-5- {4- [3- (dimetila ino) ropoxi] -2,6-difluorofenil } -6- { [2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 4-cloro-5- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- [ (2 , 2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida, {4-cloro-5- {4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2,6-difluorofenil} -6- [(2,2 , 2-trifluoroetil) amino] irimidin-2-ilo}meti1cianamida, 6-cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] pirimidin-4-amina, 6-cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin- -amina, 6-cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil} -N- (2, 2 , 2 -trifluoroetil) -2,21 -bipirimidin-4-amina, 6-cloro-5- [4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil}-2- (IH-imidazol-l-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin- -amina, 6-cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil}-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [2,2,2-trifluoro-l-metiletil) irimidin- -amina, N-{3- [4- (4-cloro-6-cicloheptil-2-pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3, 5-difluorofenoxi] ropil} -N-metilamina, 6-cloro-5- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2 , 6-difluorofenil } -2-pirazin-2-il-N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-cloro-5- {4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2,6-difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N- (2,2,2-trifluoroetil) pírimidin-4-amina, €-cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) ropoxi] fenil}-2-piridin-2-il-N- [2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] pirimidin-4-amina, .6-cloro-5- {4- [3- (diraetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil} -2-quinolin-2-il-N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin- -amina y 2- (5-azidopiridin-2-il) -6-cloro-5- {4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -N- (2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina. Los compuestos específicamente preferidos de esta invención de acuerdo a la fórmula (la) son los siguientes compuestos o sales farmacéu icamente aceptables de los mismos : (4-cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil}-6-{ [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] amino}-pirimidin-2-i1) meti1cianamida, 6-cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] -fenil} -2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] -pirimidin-4-amina, 6-cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (dimetilamino) -propoxi] fenil} -2- (IH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil) pirimidin- -amina y 6-cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] -fenil} -2-piridin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil) -pirimidin-4-amina. Los compuestos especialmente preferidos de esta invención de acuerdo a la fórmula (Ib) son los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos : (4-cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6- difluorofenil} -6- { [(IR) -2,2, 2-trifluoro-1- metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 6-cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-2-pirazin-2-il-N- [ (1R) -2,2,2- trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina, 6-cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (dimetilamino) propoxi] fenil} -2- (IH-pirazol-l-il) -N- [ (IR) - 2,2, 2-trifluoro-l-metiletil) pirimidin-4-amina y 6-cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-2-piridin-2-il-N- [ (1R) -2,2,2- trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina . La presente invención proporciona: (i) un método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) y sales • farmacéuticamente aceptables del mismo; (ii) un método para el tratamiento o inhibición del crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas- en mamíferos en necesidad del mismo al interactuar con tubulina y microtúbulos por promoción de polimerización de microtúbulos que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula (II) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (iii) un método para promover la polimerización de tubul na que comprende poner en contacto un sistema que contiene tubulxna con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención; (iv) un método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo, método que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de compuestos de la fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (v) un método para promover polimerización de tubulxna en un sistema que contiene tubulxna que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulxna con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (vi) un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene microtúbulos que comprende poner en contacto el sistema que contiene microtúbulos con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (vii) un método para tratar, inhibir el crecimiento de, o erradicar un tumor en un mamífero en necesidad del mismo, en donde el tumor es resistente a al menos a un agente quimioterapéutico que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula (II) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (II) en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula (II) pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera' pueden dar estereoisómeros, tal como enantiómeros y diastereómeros . Los estereoisómeros de la fórmula (II) se nombran de acuerdo al Sistema Cahn-Ingold-Prelog. En tanto que se muestra con respecto a la estereoquímica en la Fórmula (II) , la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros individuales así como las mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisómeros R y S (mezclas escalémicas que son mezclas de cantidades desiguales de enantiómeros) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Incluidos en el alcance de la presente invención están los isómeros (R) y (S) de los compuestos de la fórmula general (II) que tienen un centro quiral y los raceraatos de los mismos y en particular compuestos de la fórmula (lia) y fórmula (Ilb) . Una modalidad preferida de esta invención son los isómeros (S) de los compuestos de la fórmula general (II) que tienen un centro quiral . Una modalidad preferida adicional de esta invención son los isómeros (R) de los compuestos de la fórmula general (II) que tienen un centro quiral. La presente invención abarca todos los estereoisómeros de los compuestos ya sea libres de otros estereoisómeros o mezclados con otros estereoisómeros en cualquier proporción y de esta manera incluye, por ejemplo, mezclas racémicas de enantiómeros así como la mezcla diastereomérica de isómeros. La configuración absoluta de cualquier compuesto se puede determinar por cristalografía de rayos X convencional . Se pueden obtener isómeros ópticos en forma pura por técnicas normales de separación o sistemas específicos de enantiómeros . presente invención también proporciona un método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) : en donde : Z se selecciona de : y C6-C8cicloalquilo una porción X es Cl o Br; L1, L2, L3 y L4 son cada uno independientemente H, F, Cl o Br; A es H, F, Cl, Br, o Y(CH2)nQ; Y es 0, S, o NR2; n es un número entero de 2 , 3 , o 4 ; Q es OH o -NR3R4 ; R1 es H o Ci-C3alquilo; R2 es H o Ci-C3alquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente H o Cx-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; Rs es CF3 o C2F5; W es -NHR6, -N (CN)R6, arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos ' independientemente seleccionados de halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, Ci-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, amino, QL-C3alquilamino, QL- C3dialquiland.n0, formilo, Ci-C3alcoxicarbonilo, carboxilo, <¾-C3alcanoilo, Ci-C3alquiltio, Ci-C3alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo; o heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, 0 y N y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, Ci-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, amino, Ci-C3alquilamino, Ci-C3dialquilamino, formilo, Ci-C3alcoxicarbonilo, carboxilo, (¾.-C3alcanoilo, Ci-C3alquiltio, Ci~C3alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo; R6 es Ci-C3alquilo; R7 es Ci-C3alquilo; y sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad preferida de la presente invención es proporcionar un método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (lia) : R5 R1?S N-H o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad preferida de la presente invención es proporciona un método para tratar o prevenir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la Fórmula (Ilb) : (Hb) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad adicional preferida de la presente invención es proporcionar un método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (II) en donde R es una porción: o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Entre las modalidades más preferidas de la presente invención está proporcionar un método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la Fórmula (lia) incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R es una porción: n=3 ; Y es 0; Q es -NR3R4; R1 es H o metilo; R5 es CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente H o Ci-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R6 es Ci-C3al-quilo; R7 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Entre las modalidades más preferidas de la presente invención está proporcionar un método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la Fórmula (Ilb) incluyendo sales f rmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R es una porción n=3 ; Y es O; Q es -NR3R4; R1 es H o metilo; R5 es -CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente H o Ci-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R6 es Ci-C3alquilo; R7 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Entre las modalidades más preferidas de la presente invención está proporcionar un método para tratar o inhibir el crecimiento _ de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de compuestos de acuerdo a la Fórmula (lia) incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son aquellos en donde: R es una porción A es F; R1 es H o metilo; R5 es CF3; R6 es CL-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Entre las modalidades más preferidas de la presente invención está proporcionar un compuesto para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de compuestos de acuerdo a la Fórmula (Ilb) incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde : R es una porción A es F; R1 es H o metilo; R5 es CF3; R6 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; • X es Cl o Br; o sales f rmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos especialmente preferidos de esta invención de acuerdo a la fórmula (II) útiles en un método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan de: 4-Cloro-6- [ (2 ,2, 2-trifluoroetil) amino] -5- (2,4,€-trifluorofenil) pirimidin-2-il (metil) cianamida, 4-Cloro-6- [ (2, 2, 2-trifluoroetil) amino] -5- (2,4,6-trifluorofenil) irimidin-2-il] etilcianamida, 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [2, 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) -2,2' -bipirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin~4-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-3-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il~N- (2,2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2-quinolin-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5-(2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-isoquinolin-l-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) - 5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-isoquinolin-3-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2, 4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-tien-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin- -amina, 6-Cloro-2- (2-furil) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-imidazoil-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) 5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin- -amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) 5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil) -5- (2 , , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirrol-l-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,€-difluorofenil} -6- [ (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil} -N2-metil-N4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirimidina-2 , 4 diamina, (4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2,6- difluorofenil} -6- { [2,2, 2-trifluoro-1-, metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 4-Cloro-5- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2,6- difluorofenil} -6- [(2,2 , 2 -trifluoroetil) amino] pirimidin-2- il (metil) cianamida, {4-Cloro-5-{4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2 , 6- difluorofenil} -6- [(2,2, 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2- iljmetilcianamida, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [2,2, 2-trifluoro- 1-metiletil] pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6- difluorofenil}-2-pirazin-2-il-N- (2,2,2- trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6- difluorofenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2,2 ' -bipirimidin-4- amina, 6-Cloro-5-{4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6- difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N- (2,2,2- trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2,6- difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N- (2,2,2- trifluoroetil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil } -2-piridin-2-il-N- [2,2, 2-trifluoro 1-metiletilpirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2,6-difluorofenil}-2-quindlin-2-il-N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil}-2- (lH-imidazol-l-il.) -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [2,2,2-trifluoro-l-metiletil) pirimidin-4-amina, N-{3- [4- (4-Cloro-6-cicloheptil-2-pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3 , 5-difluorofenoxi]propil} -N-metilamina, 6-Cloro-2- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirrol-2-il) -N- (2,2, 2-trifluoroetil) 5- (2,4, 6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (4-metilpiridin-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (5-nitropiridin-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorof-enil) pirimidin-4-amina y 2- (5-Azidopiridin-2-il) -6-cl-oro-5- {4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4 -amina .
Los compuestos especialmente preferidos de esta invención de acuerdo a la fórmula (lia) útiles en un método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado de: 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil) -5- (2 , , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, (4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil}-6-{ [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil } -2-piridin-2-il-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin- -amina y €-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil} -2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil) pirimidin-4-amina .
Los compuestos especialmente preferidos de esta invención de acuerdo a la fórmula (Ilb) útiles en un método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas de un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de: 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil) -5- (2 , 4, 6-trifluorofenil) pirimidin- -amina, (4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil}-6-{ [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] irimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil}-2-piridin-2-il-N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina y 6-Cloro-5- {2, 6-difluoro- - [3 -(metilami o) propoxi] fenil}-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil) pirimidin-4-amina .
La presente invención proporciona un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina que comprende poner, en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) : (?) en donde : Z se selecciona de: y C3-C8cicloalquilo; R es una porción X es €1 o Br; L1, L2, L3 y L4 son cada uno independientemente H, F, Cl o Br; A es H, F, Cl , Br, o Y{CH2)nQ; Y es O, S, o -NR2; n es un número entero de 2 , 3 , o 4 ; Q es OH -o -NR3R4; R1 es H o C1-C3alquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente H o Cx-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R5 es CF3 o C2F5 W es -NHR6, -N(CN)R6, arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, Ci-C3alguilo, Ci-C3alcoxi, amino, Ci-C3alquilamino, Ci-C3dialquilamino, formilo, Cx- C3alcoxicarbonilo, carboxilo, C;L-C3alcanoilo, Ci-C3alquiltio, Ci-C3alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo; o heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, 0 y N y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, Cx- jalquilo, Ci-C2alcoxi, amino, Ci-C3alquilamino, Ci-C3dialquilamino, formilo, Ci-C3alcoxicarbonilo, carboxilo, Cx-C3alcanoilo, Cx-Cjalquiltio, Cx-C3alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo,- R6 es Ci-C3alquilo; R7 es Ci-C3alquilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se proporciona por esta invención un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (lia) : (Ha) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad preferida de la presente invención es proporcionar un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (Ilb) : (Ilb) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad adicional preferida de la presente invención es proporcionar un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (II) en donde R es una porción o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad más preferida de la presente invención es proporcionar un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (lia) o sales f rmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R es una porción n = 3 ; Y es 0; Q es - R¾¾ R1 es H o metilo; R5 es CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente H o Ci-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R6 es Ci-C3alquilo; R7 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad más preferida de la presente invención es proporcionar un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (Ilb) incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R es n=3 ; Y es 0; Q es -NR3R4; R1 es H o metilo; R5 es CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente H o (¼.-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R6 es Ci-C3alquilo; R7 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad más preferida de la presente invención es proporcionar un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (lia) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en donde: R es una porción A es F; R1 es H o metilo; R5 es CF3; Rs es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad más preferida de la presente invención es proporcionar un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la Fórmula (Ilb) incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, en donde: R es una porción A es F; R1 es H o metilo; R5 es CF3; R6 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H X es Cl o Br; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos específicamente preferidos de esta invención útiles en un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de: 4-Cloro-6- [ (2, 2 , 2-trifluoroetil) amino] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-2-il (metil) cianamida, 4-Cloro-6- [ (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) amino] -5- (2,4,6-trifluorofenil) irimidin-2-il] etilcianamida, 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [2,2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-N- (2, 2, 2 -tri luoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) -2,2' -bipirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-4-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2, 4, 6-trifluorofenil) irimidin- -amina, 6-Cloro-2-piridin-3-il-N- (2,2, 2 -trifluoroetil) -5-(2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-aniina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5-(2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [2 , 2 , 2 -trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2-quinolin-2-il-N- (2,2 , 2-trifluoroetil) -5-(2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-isoquinolin-l-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-isoquinolin-3-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2, 4 , 6-trifluorofenil) irimidin- -amina, 6-Cloro-2-tien-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5-(2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (2-furil) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (IH-imidazol-l-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2, 4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (IH-pirazol-l-il) -N- [2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirrol-l-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6- difluorofenil} -6- [(2,2, 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil} -N2-metil-N4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirimidina-2 , 4 diamina, (4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil} -6- { [2,2,2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 4-Cloro-5- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- [(2,2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida, {4-Cloro-5- {4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2 , 6-difluorofenil } -6- [ (2 , 2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il}metilcianamida, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] irimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3 - (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil } -2-pirazin-2-il-N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2,6-difluorofenil} -N- (2,2 , 2-trifluoroetil) -2,2' -bipirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2,6-difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N- (2,2,2- trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2,6-difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil } -2-piridin-2-il-N- [2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil} -2-quinolin-2-il-N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin- -amina, 6-Cloro-5- {4- [3 - (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil} -2- (lH-imidazol-l-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin- -amina, 6-Cloro-5- {2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil} -2- (lH-pirazol-l-il) -N- [2,2,2-trifluoro-l-metiletil) pirimidin- -amina, N-{3- [4- (4-Cloro-6-cicloheptil-2-pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3 , 5-difluorofenoxi] propil} -N-metilamina, 6-Cloro-2- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirrol-2-il) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (4-metilpiridin-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (5-nitropiridin-2-il) -N- (2,2,2- trifluoroetil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina y 2- (5-Azidopiridin-2-il) -6-cloro-5- {4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil } -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina . Los compuestos específicamente preferidos de esta invención útiles en un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (Ha) o una sal del mismo seleccionado de: 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro- 1-metiletil) -5- (2 , , 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, (4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2,6-difluorofenil}-6-{ [-(1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil } -2-piridin-2-il-N- t (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina y 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil}-2~ (lH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-1-metiletil) irimidin- -amin . Los compuestos específicamente preferidos de esta invención útiles en un método para promover la polimerización de tubulina en un sistema que contiene tubulina que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (Ilb) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionado de: 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro- 1-metiletil) -5- (2 , , 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, (4-Cloro-5-{4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil}-6-{ [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 6-Cloro-5-{2,6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5-{2,6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil } -2-piridin-2~il-N~ [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina y 6-Cloro-5- {2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil}-2- (IH-pirazol-l-il) -N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil) pirimidin- -amina. Adicionalmente proporcionado por la presente invención es un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina al poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde : Z se seleccionada de y C6-C8 cicloalquilo; R es una porción X es Cl ó Br: L1, L2, L3 y L4 son cada uno independientemente H, F, Cl ó Br; A es H, F, Cl, Br, ó Y(CH2)nQ; Y es O, S, o -NR2; n es un número entero de 2 , 3 ó 4 ; Q es OH Ó -NR3R ; R1 es H ó C1-C3 alquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente H ó C1-C3 alquilo; ó R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R5 es CF3 ó C2F5; W es -NHR6, -N(CN)R6, arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, azido, nitro, ciano, hidroxi, C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ca-Ca dialquilamino, formilo, C1-C3 alcoxicarbonilo, carboxilo, Ci~C3 alcanoilo, C1-C3 alquiltio, Cx-Cs alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo; o heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, 0 y N opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, azido, nitro, ciano, hidroxi, C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C3 dialquilamino, formilo, C1-C3 alcoxicarbonilo, carboxilo, C1-C3 alcanoilo, C3.-C3 alquiltio, C1-C3 alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo; R6 is C1-C3 alquilo; R7 es C1-C3 alquilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad preferida de la presente invención es proporcionar un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina al poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (Ha) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (Ha) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad preferida de la presente invención es proporcionar un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina al poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (Ilb) (Hb) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad adicional preferida de la presente invención es proporcionar un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina al poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) en donde R es una poción Una modalidad más preferida de la presente invención es proporcionar un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina al poner -en contacto un sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (lia) en donde: R es una porción N = 3; es O; Q es -NR3R4; R1 es H o metilo R5 es CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente H ó C1-C3 alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo heteroclclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R6 es Ci-C3 alquilo; R7 es ¾-03 alquilo; L1 es F; L2 es H ó F; L3 es H; L4 es H; X es Cl ó Br; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad más preferida de la presente invención es proporcionar un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina al poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (Ilb) en donde: R es una porción Y es O; Q es - R3R4; R1 es H ó metilo; R5 es CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente H ó C1- C3 alquilo; ó R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos cada uno forman un anillo heterociclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R6 es C1-C3 alquilo; R7 es C1-C3 alquilo; L1 es F; L2 es H ó F; L3 es H; L4 es H; X es Cl ó Br; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad más preferida de la presente invención es proporcionar un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina al poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (lia) en donde: R es una porción A es F; Rl es H ó metilo; R5 es CF3; Rs es C1-C3 alquilo; L1 es F; L2 es H ó F; L3 es H; L4 es H; X es Cl ó Br; o sales farmacéuticamente aceptables -de los mismos. Una modalidad más preferida de la presente invención es proporcionar un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina para poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (Ilb) en donde: R es una porción A es F; R1 es H ó metilo; R5 es CF3; R6 es C1-C3 alquilo; L1 es F; L2 es H ó F; L3 es H; L4 es H; X es Cl ó Br; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos específicamente preferidos de esta invención útiles en un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina al poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) son los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: 4~Cloro-6~ [ (2, 2, 2 -trifluoroetil) amino] -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-2-il (metil) cianamida, 4-Cloro-€- [ (2, 2, 2-trifluoroetil)amino] -5- (2,4,6-trifluorofenil) irimidin-2-il] etilcianamid , 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [2,2, 2 -trifluoro-1-metiletil] -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2 -pirazin-2-il-N- (2,2, 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-N- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) -2,2' -bipirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-4-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5-(2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-3-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- (2,2, 2-trifluoroetil) -5-(2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin- -amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2 , , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-quinolin-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin- -amina, 6-Cloro-2-isoquinolin-l-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) 5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-isoquinolin-3-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) 5- (2 , , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-tien-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5-(2,4, 6-trifluorofenil) irimidin- -amina, •6-Cloro-2- (2-furil) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5-(2,4, 6-trifluorofenil) irimidin- -amina, 6-Cloro-2- (lH-imidazol-l-il) -N- (2,2,2- trifluoroetil) -5- (2, , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6~Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) 5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirrol-l-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin- -amina, 4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil} -6- [ (2, 2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida, 6-Cloro-5- {4- [3 - (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil} -N2-metil-N4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirimidina-2 , 4 diamina, (4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- { [2, 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 4-Cloro-S- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2,6-difluorófenil} -6- [ (2 , 2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida, {4-Cloro-5- {4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2,6-difluorofenil} -6- [(2,2, 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il}metilcianamida, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [2,2, 2-trifluoro-1-metiletil] pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2,6-difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino)propoxi] -2,6-difluorofenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2,21 -bipirimidin-4-amina 6-Cloro-5- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2,6-difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N- (2,2 , 2-trifluoroetil) pirimidin- -amina, 6-Cloro-5-{4- [4- (dimetilamino)butoxi] -2,6-difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N- (2,2 , 2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil} -2-piridin-2-il-N- [2,2 , 2-trifluoro-1-metiletiljpirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil} -2-quinolin-2-il-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) irimidin 4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil} -2- (lH-imidazol-l-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil}-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [2,2,2-trifluoro-1-metiletil) irimidin-4-amina, N-{3- [4- (4-Cloro-6-cicloheptil-2-pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3 , 5-difluorofenoxi] propil} -N-metilamina, 6-Cloro-2- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2, 4 , 6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirrol-2-il) -N- (2,2, 2-trifluoroetil) -5-(2 ,4, 6-trifluorofen.il)pirimidin-4- mina, 6-Cloro-2- (4-metilpiridin-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-triflüorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (5-nitropiridin-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina y 2- (5-Azidopiridin-2-il) -6-cloro-5- {4- [3-(dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil}-N- (2,2,2-trifluoroetil) irimidin-4-amina. Una modalidad más preferida de esta invención útil en un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina al poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (lia) son los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil) -5- (2 , , 6-trifluorofenil)pirimidin- -amina, (4-Cloro-5- (4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2,6-difluorofenil}-6-{ [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 6-Cloro-5-{2,6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil} -2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-1-metiletil] irimidin-4 -amina, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil} -2-piridin-2-il-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirimidin-4-amina y 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil}-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil)pirimidin- -amina. Una modalidad más preferida de esta invención útil en un método para estabilizar microtúbulos en un sistema que contiene tubulina para poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (Ilb) son los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos : 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (IR) -2, 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [ (IR) -2, 2, 2 -trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4,6~trifluorofenil)pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (IR) -2 ,2, 2-trifluoro-1-metiletil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, (4-Cloro-5-{4- [3- (dimetilamino)propoxi] -2,6-difluorofenil}-6-{ [<1R) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 6-Cloro-5-{2,6-difluoro-4- [3-(raetilamino)propoxi] fenil} -2-pirazin-2-il-N- [(IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil]pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5-{2,6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil} -2-piridin-2-il-N- [ (1R) -2,2,2-trifluoro-l-tnetiletil]pirimidin-4-amina y 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil}-2- (IH-pirazol-l-il) -N- [ (1R) -2,2,2-trifluoro-1-metiletil)pirimidin-4-amina. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos ( DR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo, método que comprende administrar un mamífero a una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) : en donde : Z se selecciona de : y C6-C8 cicloalquilo; una porción del grupo X es Cl ó Br: L1, L2, L3 y L4 son cada uno independientemente H, F, Cl ó Br; A es H, F, Cl, Br, ó Y(CH2)nQ; Y es O, S, ó - R2; n es un número entero de 2, 3 ó 4 ; Q es OH ó -NR3R4; R1 es H ó Cx-C3 alquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente H ó ¾-¾ alquilo; ó R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se unen cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R5 es CF3 ó C2F5; W es - HRe, -N(CN)R6, arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, azido, nitro, ciano, hidroxi, Ci-C3 alquilo, Ci-C3 alcoxi, amino, Cx-C3 alquilamino, Ci-C3 dialquilamino, formilo, Ci-C3 alcoxicarbonilo, carboxilo, Ci-C3 alcanoilo, Ci-C3 alquiltio, 02-03 alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo; o heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, 0 y N y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, azido, nitro, ciano, hidroxi, Ci~C3 alquilo, Ci-C3 alcoxi, amino, Cx-C3 alquilamino, Ci-C3 dialquilamino, formilo, Ci-C3 alcoxicarbonilo, carboxilo, Ci-C3 alcanoilo, C1-C3 alquiltio, Ci-C3 alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo; Rs es Ci-C3 alquilo; R7 es Ci-C3 alquilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad preferida de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento de prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo, método que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la Fórmula (lia) : (Ha) o sales farmacéuticamente aceptables -de los mismos. Una modalidad preferida de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento de prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo, método que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la Fórmula (Ilb) : COb) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Adicionalmente preferidos son los compuestos formula (II) en donde R es una porción. o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad más preferida de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo, método que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (lia) en donde: R es n = 3; Y es O; Q es -NR3R4; R1 es H o metilo; R5 es CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente H o Ci-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo substituido opcionalmente con R7; Re es Ci-C3alquilo; R7 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad más preferida de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo, método que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (Ilb) en donde: R es n = 3 ; Y es O; Q es - R3R4; R1 es H o metilo; R5 es CF3 R3 y R4 son cada uno independientemente H o <¾.- C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual esta unido cada uno, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R6.es Ci-C3alquilo; R7 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad más preferida de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo, método que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la Fórmula (Ha) en donde: R es A es F; R1 es H o metilo; R5 es CF3; Re es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una modalidad más preferida de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo, método que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la Fórmula (Ilb) en donde: R es A es F; R1 es H o metilo; R5 es CF3; R6 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos específicamente preferidos de esta invención de acuerdo a la Fórmula (II) son los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos útiles en un método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo son los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos : 4-Cloro-6- [(2,2 , 2-trifluoroetil) amino] -5- (2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-2-il (metil) cianamida, 4-Cloro-6- [(2,2 , 2 -trifluoroetil) mino] -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-2-il] etilcianamida, 6-Cloro-2-pirazin~2-il-N- [2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- (2,2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin- -amina, 6-Cloro-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) -2 , 21 -bipirimidin- -amina, 6-Cloro-2-piridin-4-il-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-3-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, €-Cloro-2-piridin-2-il~N- [2 , 2, 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2-quinolin-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-isoquinolin-l-il-N- (2,2, 2-trifluoroetil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2-isoquinolin-3-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-tien-2-il-N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (2-furil) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5-(2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-imidazol-l-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (IH-pirazol-l-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) 5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin- -amina, 6-Cloro-2- (IH-pirazol-l-il) -N- [2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirrol-l-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) - 5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2,6-difluorofenil} -6- [ (2,2,2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , -difluorofenil} -N2-metil-N4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirimidina-2 , 4 diamina, (4-Cloro-5-{4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2,6-difluorofenil}-6-{ [2,2,2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 4-Cloro-5- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- [(2,2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida, {4-Cloro-5-{4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2,6-difluorofenil} -6- [(2,2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il}metilcianamida, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil}-2-pirazin-2-il-N- [2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil]pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2,6-difluorofenil } -2-pirazin-2-il-N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil}-N- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -2,21 -bipirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2,6-difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2,6-difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N- (2,2, 2-trifluoroetil) -pirimidin- -amin , 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] -fenil } -2 -piridin-2-il-N- [2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] -pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6- difluorofenil } -2-quinolin-2-il-N- (2, 2 , 2-trifluoroetil) - irimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3 - (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil} -2- (lH-imidazol-l-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4~ [3- (dimetilamino) -propoxi] -fenil}-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil) pirimidin-4-amina, N-{3- [4- (4-Cloro-6-cicloheptil-2-pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3, 5-difluorofenoxi] propil} -N-metilamina, 6-Cloro-2- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2, 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirrol-2-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) - 5- (2, , 6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (4-metilpiridin-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (5-nitropiridin-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2, 4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina y 2- (5-Azidopiridin-2-il) -6-cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil} -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina . Los compuestos específicamente preferidos de esta invención de acuerdo a la Fórmula (lia) son los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos útiles en un método para el tratamiento -o prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos ( DR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo son los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos : 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-tnetiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin- -amina, 6-Cloro-2- (IH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, (4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- { [(1S) -2 , 2 ,-2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-l) metilcianamida, 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] -fenil} -2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] -fenil} -2-piridin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] irimidin-4-amina y 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] -fenil} -2- (IH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1-metiletil) pirimidin-4-amina . Los compuestos específicamente preferidos de -esta invención de acuerdo a la Fórmula (Ilb) son los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos útiles en un método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo son los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos : 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro- 1-metiletil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin- -amina, (4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- { [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) ropoxi] fenil } -2-piridin-2-il-N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina y 6-Cloro-5- {2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) ropoxi] fenil} -2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] irimidin-4-amina . Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de: (a) materiales de inicio comercialmente disponibles, (b) materiales de inicio conocidos que se pueden preparar como se describe en los procedimientos de la literatura o (c) nuevos compuestos intermedios descritos en los esquemas de reacción y en procedimientos experimentales en la presente. Las reacciones se realizan en un solvente apropiado a los reactivos y materiales empleados y adecuados para la transformación que se efectúa. Se entiende por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica que las varias f ncionalidades presentes en la molécula deben estar consistentes con las transformaciones químicas propuestas. Esto puede necesitar juicio a fin de ordenar los pasos de síntesis. Se debe hacer consideración apropiada en cuanto a la protección de los grupos funcionales reactivos para prevenir reacciones secundarias indeseadas . Los sustituyentes de los materiales de inicio pueden ser incompatibles con algunas de las condiciones de reacción. Estas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la técnica. Las reacciones se corrieron bajo atmósferas inertes en donde es apropiado. La preparación de los compuestos de esta invención abarcados por las Fórmulas (I) y (II) en donde Z es W es -NHR6 o -N(CN)R6 se pueden preparar por un proceso mostrado en el Esquema de Reacción I, que comprende tratar un compuesto de la Fórmula (III) en la cual R5, R1, L1, L2, L3, L4, A y X son como se definen anteriormente en la presente, con un agente de alquilación Re-LG (IV) , en el cual LG es un grupo halo o una porción -OS02R5, y R6 es como se define anteriormente en la presente . Los compuestos de la Fórmula (V) se tratan con una base fuerte que incluye un hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino e hidruro alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, en la presencia de un solvente aprótico que incluye dimetilsulfóxido, dimetilformamida y similares para producir compuestos ciano de la Fórmula (II) . El tratamiento de un compuesto ciano de la Fórmula (II) cuando A es un grupo saliente, en particular un átomo de flúor, con un compuesto de la Fórmula (VI) en el cual Y, n y Q son como se definen anteriormente en la presente, en la presencia de una base fuerte que incluye hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino e hidruro alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio, en la presencia de un solvente aprótico que incluye dimetilsulfóxido, dimetilformamida y similares da la Fórmula (I) . La reacción se lleva a cabo de manera adecuada a una temperatura en el intervalo de aproximadamente aproximadamente 100°C. Esquema de Reacción I La preparación de los compuestos de esta invención abarcados por la Fórmula (I) en donde Z es Y es O, S, o -NR2 y W es arilo o heteroarilo como se define anteriormente en la presente, se pueden preparar por un proceso mostrado en el Esquema de Reacción II, que comprende tratar un compuesto de la Fórmula (II) en donde A es un grupo saliente, en particular un átomo de flúor con un compuesto de la Fórmula (VI) en la cual Y, n y Q son como se definen anteriormente en la presente, en la presencia de una base fuerte que incluye un hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino e hidruro alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio, en la presencia de un solvente aprótico, que incluye dimetilsulfóxido, dimetilformamida, y similares. La reacción se lleva a cabo de manera adecuada a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C. Esquema de Reacción II Un compuesto de la Fórmula (II) , en donde Z es la porción W es arilo o heteroarilo como se define anteriormente en la presente, se puede preparar como se muestra en el Esquema de Reacción III . El tratamiento del diéster (VIII, US 6,156,925) con carboxamidina (Vil) en la presencia de una base de amina terciaria, tal como tributilamina, a una temperatura de hasta 190°C proporciona el compuesto (IX) . La halogenación con agentes de halogenación POX3, PX3 o PX5; tal como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo da el compuesto (X) . El reemplazo de uno de los halógenos con una cantidad en exceso de una amina - (XI) en un solvente adecuado, tal como cloruro de metileno, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, proporciona el compuesto (II) . Esquema de Reacción III (X) (?) Como se muestra en el Esquema de Reacción IV, los compuestos de la Fórmula (II) en donde Z es y W es heteroarilo que tienen de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno se puede preparar en donde la reacción del reactivo de heteroarilo W -H, en la cual un heteroátomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno en el reactivo de heteroarilo W -H y el heteroátomo de nitrógeno se conecta adicionalmente al anillo de pirimidina del compuesto (XV) por reacción del reactivo de heteroarilo W -H con el compuesto (XIV) , que se puede convertir adicionalmente a compuestos de la Fórmula (II) . El tratamiento del compuesto (VIII, US, 6,156,925) con urea (XII) en la presencia de una base de amina terciaria, tal como tributilamina, a una temperatura de hasta 190°C proporciona el compuesto (XIII) . La halogenación con los agentes de halogenación P0X3, PX3 o PX5, tal como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo da el compuesto (XIV) . El reemplazo del 2-halógeno del compuesto (XIV) por reacción con reactivo de heteroarilo W -H da el compuesto (XV) . El reemplazo de un halógeno adicional con el compuesto (XV) con una cantidad en exceso de una amina (XI) en un solvente adecuado, tal como cloruro de metileno, dimetilsulf xido o dimetilformamida, proporciona compuestos de la fórmula (II) .
La preparación de los compuestos de esta invención abarcados por las Fórmulas (I) y (II) en donde Z es C6-C8cicloalquilo; Y es 0, S o -NR2 y W es como se define anteriormente en la presente, se pueden preparar por un proceso mostrado en el Esquema de Reacción V y el Esquema de Reacción VI en donde L1, L2, L3 L4, A, X y n son como se definen anteriormente . El éster (XVI) se hace reaccionar con cloruro de ácido (XVII) , preparado del ácido carboxílico correspondiente donde Z es C6-C8cicloalquilo, en la presencia de diisopropilamida de litio (LDA) para dar el cetoéster (XVIII) que se hace reaccionar adicionalmente con carboxamidina (VII) en la presencia de una base de amina terciaria, tal como tributilamina, a una temperatura de hasta 190°C proporciona el compuesto (XIX) . Cuando A es un grupo saliente, en particular un átomo de flúor, la reacción con el compuesto (XX) , en el cual Q es -OH o -NR3R4 en donde al menos uno de R3 o R4 es hidrógeno, y Q está protegido, como el grupo 4-metoxibencilo, cuando Q es -OH o como el grupo ter-butoxi-carbonil-o (t-BOC) cuando Q es -NR3R4 en la presencia de una base fuerte que incluye un hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino e hidruro alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio en un solvente aprótico incluye dimetilsulf xido, dimetilformamida, y similares para dar el compuesto (XXI) . La reacción del compuesto (XXI) con agentes de halogenacion POX3/ PX3 o PX5 tal como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo en la presencia de una base inerte da el compuesto (XXII) donde X es como se define anteriormente. La desprotección del grupo protector en Q con 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-1, 4-benzoquinona (DDQ) en el caso del grupo protector de 4-metoxibencilo o ácido trifluoroacético en el caso del grupo protector de ter-butoxi-carbonilo (t-BOC) da el compuesto (I) en donde Z es C6-C8cicloalquilo. La reacción del compuesto (XIX) con los agentes de halogenacion POX3, PX3 o PX5 tal como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo en la presencia de una base inerte da el compuesto (II) , en donde X es como se define anteriormente y A es H, F, Cl, Br o Y(CH2)nQ, donde Q es —NR3R4 y R3 y R4 son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Esquema de Reacción V Como se muestra en el Esquema de Reacción VI, cuando A es un grupo saliente, en particular un átomo de flúor, la reacción con el compuesto (VI) , en el cual Q es -NR3R4 y R3 y R4 son independientemente alquilo en la presencia de una base fuerte que incluye un hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino e hidruro alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio en un solvente aprótico que incluye dimetilsulfóxido, dimetilformamida, y similares para dar el compuesto (XXIII) . La reacción del compuesto (XXIII) con los agentes de halogenación P0X3, PX3 o PX5 tal como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo en la presencia de una base inerte da el compuesto (I) donde X es como se define anteriormente. Esquema de Reacción VI (XIX) entiende que esta invención abarca todas las formas cristalinas e hidratadas de los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos formadores de sales farmacéuticamente aceptables tal como: ácido láctico, cítrico, acético, tartárico, fumárico, succlnico, maleico, malónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, L-aspártico, R o S-mandélico, palmítico o ácidos aceptables similares conocidos e incluye además ácido trifluoroacético (TFA) . En particular, se prefieren las sales de clorhidrato, fumarato y succinato. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención, (fórmula I y fórmula II) , en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable . En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica y comprende una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Con base en los resultados de estos procedimientos normales de prueba farmacológica, los compuestos de esta invención son útiles como agentes para tratar, inhibir o controlar el crecimiento de células de tumores cancerosos y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo. Los compuestos de la invención son útiles como agentes para tratar, inhibir o controlar el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo al interactuar con tubulina y microtúbulos y promover la polimerización de los microtúbulos. Los compuestos de la invención son útiles además para el tratamiento o prevención de tumores cancerosos al estabilizar los microtúbulos. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento o prevención de tumores cancerosos que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debidos a MDR. En particular, cuando se pone en contacto un sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas (I) o (II) da por resultado la promoción de la polimerización de microtúbulos y estabiliza adicionalmente los microtúbulos y al promover la polimerización de los microtúbulos y al estabilizar los microtúbulos, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son útiles como agentes para tratar, inhibir o controlar el crecimiento de células de tumores cancerosos y enfermedades asociadas. Adicionalmente, los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son útiles para el tratamiento o prevención de tumores cancerosos que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR. El sistema que contiene tubulina puede estar en una célula de tumor, inhibiendo de este modo la enfermedad neoplástica al administrar una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente invención. Los mamíferos se pueden tratar y en particular los "~ humanos/ Además, el sistema que contiene tubulina puede estar en un paciente. En el caso de tratamiento de cáncer, se cree que muchas neoplasias tal como leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata y cánceres de mama se pueden tratar al administrar de forma efectiva cantidades efectivas de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) . Como se usa en la presente, cáncer se refiere a todos los tipos de cánceres, o neoplasmas o tumores benignos o malignos. Los cánceres preferidos para tratamiento usando los métodos proporcionados en la presente incluyen carcinoma, sarcoma, linfoma o leucemia. Por carcinoma se quiere decir un tumor epitelial benigno o maligno e incluye, de manera enunciativa y sin limitación, carcinoma de mama, carcinoma de próstata, carcinoma pulmonar de células muy pequeñas., carcinoma de colon, carcinoma de melanoma, carcinoma de ovario, o carcinoma renal . Un hospedador preferido es un humano . La dosis efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración y la severidad de la condición que se trate. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran en cantidades que varían desde aproximadamente 0.10 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Un régimen preferido para resultados óptimos será de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día y estas unidades de dosis se emplean tal que se administren en un periodo de 24 horas un total de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 1400 mg del compuesto activo para un sujeto de aproximadamente 70 kg de peso corporal . El régimen de dosis para tratar mamíferos se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar varias dosis divididas diariamente o la dosis se puede reducir de manera proporcional como se indique por las exigencias de la situación terapéutica. Una ventaja decididamente práctica es que estos compuestos activos se pueden administrar de cualquier manera conveniente tal como por las rutas, oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los compuestos activos se pueden administrar de forma oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un portador comestible asimilable, o se pueden encerrar en una cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda, o se pueden comprimir, en tabletas o se pueden incorporar directamente en el alimento de la dieta. Para la administración terapéutica oral, estos compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y usar en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Estas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variar por supuesto y puede estar de manera conveniente entre aproximadamente 2 % a aproximadamente 60 % del peso de la unidad. La cantidad del compuesto activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis adecuada. Las preparaciones o composiciones preferidas de acuerdo a la presente invención se preparan de modo que una forma de dosis oral unitaria contiene entre 10 y 1000 mg del compuesto activo. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: un aglutinante tal como goma de tragacant-o, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tal como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina se puede adicionar o un agente saborizante tal como menta, aceite de wintergreen o sabor cereza. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido. Pueden estar presentes otros varios materiales como revestimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas se pueden revestir con shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa, como un agente saborizante, metil y propilparabenos como conservadores un tinte y sabor tal como sabor cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosis unitaria debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades usadas. Además, estos compuestos activos se pueden incorporar en preparaciones de liberación sostenida y en formulaciones . Estos compuestos activos también se pueden administrar de forma parenteral o de manera intraperitoneal . Las suspensiones o soluciones de estos compuestos activos como una base libres o sales farmacológicamente aceptables se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un agente tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa . También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos . Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación espontánea de soluciones o dispersiones inyectables, estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado que exista fácil capacidad de manejo en jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe preparar contra la acción de contaminación de microorganismos tal como bacterias y hongos . El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La administración intravenosa es una manera preferida de administración de los compuestos de la invención. Para administración intravenosa los ejemplos de portadores adecuados no limitantes incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . La composición debe ser estéril y debe ser fluida al grado que exista fácil capacidad de manejo en jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos tal como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos . La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr por varios agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azucares, polialcoholes tal como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede ocasionar al incluir en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Como se usa de acuerdo con esta invención, -el término proporcionar una cantidad efectiva de un compuesto significa administrar ya sea de forma directa este compuesto o administrar un profármaco, derivado, o análogo que formará una cantidad efectiva del compuesto dentro del cuerpo. Además de las utilidades anteriores, algunos de los compuestos de esta invención son útiles para la preparación de otros compuestos de esta invención. Los ejemplos de esta invención se evalúan en varios procedimientos de prueba f rmacológicos que mostraron que los compuestos de esta invención poseen actividad significativa como promotores de polimerización de microtúbulos y son agentes antineoplásticos . En base a la actividad mostrada en los procedimientos de prueba farmacológicos, normales, los compuestos de esta invención son útiles por lo tanto como agentes anticáncer. Los cánceres asociados se seleccionan del grupo que consiste de cáncer de mama, colon, pulmón, próstata, melanoma, epidérmico, leucemia, riñon, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, ovario, páncreas, hígado, piel y cerebro. En particular, los compuestos de esta invención poseen un efecto similar a Paclitaxel. Los procedimientos de prueba usados y los resultados obtenidos se muestran más adelante. Materiales y Métodos 1. Medio de Cultivo Celular y Reactivos El medio es RPMI-1640 con L-glutamina, complementado con suero de becerro fetal inactivado con calor al 10%, 100 unidades/ L de penicilina, y 100 g/raL de estreptomicina (Gibco, Grand Island, NY) . La tubulina de alto contenido de (???) proteína asociada a microtúbulo, que contiene aproximadamente 70 % de tubulina y 30 % de MPA (#ML113) , y tubulina altamente purificada (> 99 % pura, #TL238) , ambas de cerebro bovino, se obtienen de Cytoskeleton, Inc., Denver, CO. El amortiguador PEM (piperazina-?,?1 -bis [ácido 2-etanosulfónico] 80 mM, pH 6.9, ácido etilenglicol-bis ( ß- aminoetil-éter) -?,?,?' ,?' -tetraacético 1 mM, cloruro de magnesio 1 mM) y guanosina-5 ' -trifosfato (GTP) también se obtienen de Cytoskeleton. El [3H] paclitaxel , actividad específica 14.7 Ci/mmol, se compró de Moravek Biochemicals (Brea, CA) . La [3H] vinblastina, actividad específica 9.60 Ci/mmol y las columnas MicroSpin G-50 se obtienen de Amersham Biosciences (Piscataway, NJ) . La [3H] colcicina, actividad específica 76.5 Ci/mmol, se obtiene de New England Nuclear (Boston, MA) . Los otros reactivos se obtienen de Sigma (St. Louis, MO) . 2. Líneas Celulares Las líneas de células de cáncer humano, a menos que se señale de otro modo, se obtienen de American Type Culture Collection (Rockville, MD) . Las siguientes líneas de células parenterales sensibles a fármacos, y sus contrapartes derivadas resistentes a fármacos, se obtienen de los originadores como se listan: (a) SI (línea parenteral de un subclón de línea de carcinoma de colon humano LS174T) y Sl-Ml-3.2 derivada (llamada en la presente Sl-Ml) que expresa la proteína transportadora de fármaco MXR, se proporcionan por Dr. L. Greenberger, Wyeth Research (Rabindran, S.K., He, H. , Singh, M. , Brown, E. , Collins, K.I., Annable, T. , y Greenberger, L.M. Reversal of a novel multidrug resistance mechanism in human colon carcinoma cells by fumitremorgin C. Cáncer Res., 58: 5850-5858, 1998); (b) línea de leucemia promielocítica humana HL-60 parenteral y HL-60/ADR derivada, que expresa la proteína del transportador de fármaco MRPl, se proporcionan por Dr. M. Center, University of Kansas (McGrath, T., y Center, M.S. Adriamycin resistance in HL60 cells in the absence of detectable P-glycoprotein. Biochem. Biophys . Res. Commun. , 145: 1171-1176, 1987), via Dr. L. Greenberger, Wyeth Research; y (c) líneas KB-3-1 parenterales (llamadas en la presente KB, clonadas de un carcinoma epidermoide humanos) y líneas derivadas KB-8-5 y KB-V1, que expresan niveles moderados y muy altos de la proteína de transportador de fármaco MDR1 (P-glicoproteína) , respectivamente, se proporcionan por Dr. M. Gottesman, National Cáncer Institute (Shen, D. ., Cardarelli, C, Hwang, J. , Corn ell, M. , Richert, N. , Ishii, S., Pastan, I., y Gottesman, M.M. Múltiple drug-resistant human KB carcinoma cells independently selected for high-level resistance to colchicine, adriamycin, or vinblastine show changes in expression of specific proteins . J. Biol. Chem. , 261: 7762-7770, 1986) via Dr. L. Greenberger, Wyeth Research. 3. Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal de Toxicidad El ensayo, que se vende en forma de equipo por Promega (Madison, WI; CellTiter 96 AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay) , se basa en la conversión por células viables, pero no por células muertas, de sal de tetrazolio, MTS (3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3- carboximetoxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazolio, sal inerte) , en un formazan coloreado, soluble en agua que se detecta por espectrofotometría . Los compuestos se prueban a nueve concentraciones, a fin de determinar los valores de IC50. Para el procedimiento de prueba, las células se recolectan por tripsinización, se lavan, se cuentan y distribuyen a cavidades de placas de microtítulo de fondo plano de 96 cavidades a 1000 células por cavidad en 200 µ? de medio. Además, una fila de cavidades en una placa separada recibe células como antes (placa "tiempo 0") . Todas las placas se incuban a 37° en C02 al 5% humidificado en aire durante aproximadamente 24 hr. El dia 2, los compuestos para prueba se diluyen y adicionan a cavidades . Los compuestos se disuelven en DMSO a 10 mg/mL. Para cada compuesto, se preparan nueve diluciones en serie de 2 veces en DMSO. Diez µL de cada dilución en DMSO se transfieren a 100 µL del medio, se mezclan bien y entonces 5 µL de esta solución se transfieren en cuatruplicado a cavidades que contienen células. La alta concentración final de cada compuesto es típicamente 5 µ?. Las placas se retornan al incubador durante tres días . En el momento de la adición del fármaco las placas experimentales, del ensayo de MTS se corren en la placa de "tiempo 0". Esto produce el "valor de MTS de tiempo 0" que se relaciona al número de células viables por cavidad en el momento de la adición del fármaco.
Después de tres días de cultivo con los compuestos de prueba (día 5 en total) , el ensayo de MTS se hace en todas las cavidades de las placas experimentales. Los valores de absorbancia de las cavidades de muestra en cuatruplicado se promedian y dividen por el promedio de los valores de "tiempo 0" . El promedio de las cavidades de control sin fármaco, dividido por el promedio del valor "tiempo 0" da el incremento relativo máximo en la producción de color de MTS debido al crecimiento celular durante los tres días finales de cultivo. El promedio de las cavidades de control con alta concentración de fármaco, dividido por el valor de "tiempo 0", da la producción de color relativa mínima para células que se aniquilaron completamente. Los nueve valores para cada compuesto se grafican contra concentración, y la concentración que produce una producción relativa de color a medio camino entre el máximo y el mínimo se toma como el valor de ICso · Los compuestos más potentes tienen los valores IC50 más bajos. 4. Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal de Polimerización de Tubulina Se disuelve tubulina con alto contenido de MAP en amortiguador PEM enfriado con hielo que contiene GTP 1 rtiM (amortiguador GPEM) a una concentración de 1.3 mg/mL. La solución se centrifuga a velocidad máxima en una microcentrífuga Eppendorf modelo 5415C (Brinkman Intruments, Westbury, NY) durante 10 minutos a 4o inmediatamente antes del uso. La solución de tubulina se adiciona a las cavidades de una placa de 96 cavidades de 1/2 área (Costar No. 3696, Corning, Ing., Corning. NY) que contiene ya los compuestos de interés . Cada compuesto se prueba en duplicado a una concentración final de 0.3 µ? en un volumen de 110 µ?? por cavidad. La concentración final de DMSO en todas las cavidades es 0.3 %. Las reacciones de control, que reciben sólo el solvente de compuesto, se realizan en cuadruplicado. La placa se pone en un lector de placa SpectraMax Plus (Molecular Devices Corp. Sunnyvale, CA) con termostato a 24° y se determina cada minuto durante 60 minutos la absorbancia de cada cavidad a 340 nm, una medida de la apariencia de la turbidez debida a la formación de polímero de tubulina. La absorbancia en el tiempo 0 para cada cavidad se sustrae de cada una de las subsiguientes lecturas e absorbancia para esta cavidad, y entonces se promedian los duplicados. 5. Procedimiento de Prueba Farmacológica, Normal, de Unión Competitiva La unión de los ejemplos de esta invención a tubulina altamente purificada se estudia por métodos de inhibición competitiva. El heterodímero de aß-tubulina que contiene sitios de unión para las tres clases principales de agentes farmacológicos activos a microtúbulos : taxanos, agentes del sitio de vinca/péptido y agentes del sitio de colquicina. Para estudiar la posible competición en los sitios de vinca/péptido y colquicina, se realizan incubaciones bajo condiciones que no favorecen la polimerización debido a que la vinblastina y la colquicina se unen de manera preferencial al heterodímero no polimerizado . Para estudiar la posible competición en el sitio de taxano, por otra parte, se usa tubulina polimerizada (microtúbulo) debido a que el paclitaxel se une de manera preferencial a los microtúbulos . Tubulina altamente purificada se disuelven en amortiguador PEM sin GTP y se usa a una concentración final de 1.0 a 1.3 mg/ml (10 a 13 µ?) . A alícuotas de la solución de tubulina se adicionan varios competidores (en cuadruplicado) a concentraciones finales de 100 µ? y {3H] inblastina o t3H] colquicina a concentraciones finales de 100 nM ó 50 nM, respectivamente. Estas soluciones se incuban a 24° durante 1 hora y luego se aplican a columnas MicroSpin G-50 que se centrifugan durante 2 min a 3000 rpm en una microcentrífuga Eppendorf 5415C. Se mezcla una alícuota de cada efluente de columna (que contiene tubulina y radioligando unido) con fluido de escintilacion y se cuenta -en un espectrómetro de escintilación líquida. Los controles incluyen muestras sin competidor, y muestras con vincristina, colqxiicina o paclitaxel no marcado. Los cuadruplicados se promedian y la capacidad del competidor para inhibir la unión del radioligando se expresa como un porcentaje de la unión de control en la ausencia de cualquier competidor. Para competición con [3H] paclitaxel , se disuelve tubulina altamente purificada en amortiguador PEM que contiene glutamato 0.75 M y 25 µ? de didesoxi-GTP; concentración final de proteína es 0.25 a 0.35 mg/mL (2.5 a 3.5 µ?) . Estas condiciones fomentan la formación rápida de polímeros cortos y estables de microtúbulos (Hamel, E., del Campo, ?.?. , y Lin, C.M. Stability of tubulin polymers formed with dideoxyguanosine nucleotides in the presence and absence of microtubule-associated proteins . J. Biol. Chem. , 259: 2501-2508, 1984) . Esta solución se incuba durante 30 minutos a 37° para permitir que se formen los microtúbulos. Entonces, se adicionan [3H] paclitaxel (concentración final de 2.1 µ? 1.2 Ci/mmol) y competidor (concentración final de 20 µ?, excepto 5 µ? para paclitaxel no marcado) a las alícuotas de la -solución polimerizada de tubulina e incubación a 37° se continúa durante otros 30 min. Los controles incluyen muestras sin competidor, y muestras con vincristina, colquicina o paclitaxel no marcado. Las reacciones entonces se centrifugan a velocidad máxima en una microcentrífuga Eppendorf 5415C durante 20 min a temperatura ambiente a fin de sedimentar la proteína de microtúbulo. Las alícuotas en triplicado de cada sobrenadante se mezclan con fluido de escintilación y se cuentan en un espectrómetro de escintilación líquida. De la cantidad de radioactividad en los sobrenadantes y de la readioactividad total medida de inicio, se calcula la cantidad de [3H] paclitaxel unido a proteína sedimentada de microtúbulo. La capacidad de cada competidor para inhibir la unión a radioligando a proteínas sedimentadas se expresa como un por ciento de controles sin ningún competidor. 6. Actividad Antitumor en Ratones Atímicos que Tienen Xenoinjertos de Tumor Humano, Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir el crecimiento de tumor en animales se estudia en una prueba farmacológica, normal, de xenoinjerto en ratón atímico. Se obtienen ratones nu/nu hembras con antecedentes albino cruzados de Charles Ri er Laboratories (Wilmington, MA) . Los animales se inyectan subcutáneamente en el flanco con la suspensión deseada de células de tumor. Varios días después, los ratones con tumores de aproximadamente 100 mm3 se seleccionan de aquellos inyectados (en fase) y distribuidos aleatori mente en grupos de 5-10. El día de la fase se llama día 0. Los compuestos de la invención, formulados en solución salina, se administran a animales por inyección intravenosa o cebadura oral en varios programas iniciando en el día 0 ó 1, como se señala en las tablas. El grupo de control en cada experimento se dosifica con vehículo en el mismo programa. Se mide el tamaño de tumor cada 3-7 días con calibradores en dos dimensiones ortogonales, y se calcula el volumen de tumor de la fórmula, volumen = [(longitud X ancho2) /2] . Se obtiene Tumor/Control (T/C) al dividir el volumen medio de tumor del grupo tratado por el volumen medio de tumor del grupo de control en cada día de medición. Se define una dosis de tratamiento como activa si produce una T/C estadísticamente significativa de 0.50 o menos. Se requiere un valor p < 0.05, determinado por prueba t de Student unilateral para significado estadístico. Se define una dosis de tratamiento como tóxica si más de 30 % de los animales mueren de una toxicidad relacionada al compuesto. Resultados 1. Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal de Citotoxicidad 1.1 Con Células COLO 205 COLO 205 es una línea de células de carcinoma de colon humano que se usa para prueba comparativa de los ejemplos de esta invención y varios compuestos de referencia. Esta línea es sensible a paclitaxel y vincristina. Como se muestra la Tabla 1, por ejemplo, el Ejemplo 32a tiene un valor IC50 de 2.4 ri , comparable a aquellos de paclitaxel y vincristina.
Tabla 1 Actividad de Ejemplos Representativos de la Invención y Compuestos de Referencia en Procedimiento de Prueba Farmacológica, Normal, de Citotoxicidad de MTS con Células COLO 2051 Compuesto de Ejemplo de Sal ICso (nM) SD n Referencia 1 214 41 9 2 304 153 2 3 51 2 3 4 84 11 5 5 265 - 1 6 7050 - 1 7 3930 373 2 8 39 8 5 9 29 6 4 10 250 23 2 11 4680 251 2 12 119 4 2 13 3465 - 1 14 232 - 1 15 3030 111 3 16 53 5 5 17 19 6 4 18 7080 - 1 19 52 12 s 20a sal de TFA 56 3 2 21 36 10 4 22 532 - 1 23 229 - 1 24 6.9 2.2 5 24a sal de HCI 8.9 0.7 4 25 22 5 9 25a sal de HCI 18 3 4 Valores de IC50 y desviaciones estándar son del número indicado de experimentos independientes 1.2 Con Células KB, B-8-5, y KB-Vl Líneas KB expresan diferentes cantidades de la bomba de membrana de P-glicoproteína ( DR1) que produce resistencia a la acción de muchos compuestos citotóxicos, incluyendo paclitaxel y vincristina. La línea KB parenteral no expresa P-glicoproteína, la KB-8-5 expresa niveles moderados de la proteína y la KB-Vl expresa niveles muy altos. La capacidad de la P-glicoproteína para reconocer y exportar un agente citotóxico potencial se puede inferir del cambio a los valores de IC50 en estas líneas (Loganzo, F., Discafani, C.M. , Annable, T., Beyer, C, Musto, S., Hari, M. , Tan, X., Hardy, C. , Hernández, R. , Baxter, M. , Singanallore, T., Khafizova, G. , Poruchynsky, M.S., Fojo, T. , Nieman, J.A., Ayral-Kaloustian, S., Zask, A. , Andersen, R. J. , y Greenberger, L.M. HTI-286, a synthetic analogue of the tripeptide hemiasterlin, is a potent antimicrotubule agent that circumvents P-glycoprotein-mediated resistance in vitro and in vivo. Cáncer Res., 63: 1838-1845, 2003) . Si un compuesto se reconoce por P-glicoproteína, su valor de IC50 se incrementará de forma sustancial (varios cientos de veces) al ir desde KB a KB-8-5 a KB-Vl; si un compuesto no se reconoce, tendrá valores de IC50 similares (3 veces o menos de diferencia) en las tres líneas. Por ejemplo, como se muestra en la Tabla 2, las células KB-8-5 son moderadamente resistentes a paclitaxel (11 veces) , vincristina (26 veces), colquicina (4.7 veces) y doxorubicina (6.8 veces). En contraste, varios ejemplos representativos de esta invención (No. 19, 20a, 21, 25a, 30 y 33a) muestran menos de un cambio de 3 veces en valores de IC50. Se pueden determinar aun ligeras interacciones de los compuestos con la P-glicoproteína con la línea KB-Vl, que expresa un nivel de esta proteína mayor que lo que se encuentra típicamente de muestras clínicas de una variedad de tumores (Goldstein, L.J., Galski, H., Fojo, T. , Willingham, M. , Lai, S.L., Gazdar, A., Pirker, R. , Green, A., Crist, W. , Brodeur, G.M. , Lieber, . , Cossman, J. , Gottesman, M.M. , y Pastan, I. Expression of a multidrug resistance gene in human cells. J. Nati. Cáncer Inst. (Bethesda) , 81: 116-124, 1989). Como se muestra también en la Tabla 2, las células B-V1 son altamente resistentes a paclitaxel (822 veces) , vincristina (925 veces) , colquicina (92 veces) y doxorubicina (>79 veces) . Los dos compuestos de esta invención (Nos. 19 y 30) muestran menos de un cambio de 3 veces en IC50 en comparación a la línea KB parenteral. Esto indica que estos compuestos no se reconocen por completo por P-glicoproteína y por lo tanto superan completamente la resistencia mediada por P-glicoproteína a la aniquilación celular. Otros ejemplos representativos de la invención (Nos. 20a, 21, 25a y 33a) muestran reconocimiento por P-glicoproteína, pero mucho menor que aquel mostrado por paclitaxel y vincristina. Tabla 2 Actividad de Ejemplos Representativos de la Invención y Compuestos de Referencia en el Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal de Citotoxicidad de MTS con Células, KB, KB-8.5 y KB-VI Ejemplo o Sal ICso (nM)1 Relación Referencia KB KB 8.5 KB VI 8.5/KB VI/KB 19 63 69 176 1.1 2.8 20a TFA 26 57 140 2.2 5.5 21 24 59 82 2.5 3.5 24a HCI 7.0 24 405 3.5 58 25a HCI 20 24 99 1.2 4.9 29a HCI 6.2 21 423 3.4 69 30 60 68 82 1.1 . 1.4 32a HCI 2.4 32 569 14 242 33a TFA 6.8 7.5 91 1.1 13 Paclitaxel 2.5 26 2014 11 822 Vincristina 2.2 58 2036 26 925 Colquicina 13 61 1195 4.7 92 itoxantrona 132 256 401 1.9 3.0 Doxorubicina 38 255 >300 6.8 >79 1 Valores 1IC50 son media de dos experimentos independientes. 2 Relación = IC50 en células KB 8.5 o KB VI/IC50 en células KB. Una relación de aproximadamente 1 no indica resistencia. 1.3 Con Células HL-60 y HL-60/ADR Las células HL-60/ADR sobreexpresan la proteína de resistencia a múltiples fármacos MRPl que media la resistencia a algunos quimioterapéuticos (Gottesman, M.M., Fojo, T., y Bates, S.E. ultidrug resistance in cáncer: role of ATP-dependent transporters . Nature Rev. Cáncer, 2: 48-58, 2002) . Los valores de ICS0 de ejemplos representativos de esta invención, así como los compuestos de referencia, en HL-60/ADR se comparan a valores en la línea HL-60 parenteral sensible. Los resultados, mostrados en la Tabla 3, indican que en tanto que las células HL-60/ADR muestran resistencia a vincristina (9.6 veces), colquicina (8.7 veces), mitoxantrona (15 veces), doxorubicina (>75 veces) , estas células no muestran resistencia a ninguno de los ejemplos representativos. Esto indica que los compuestos de esta invención no se reconocen por MRP1 y por lo tanto, superan la resistencia celular mediada por este transportador. Tabla 3 Actividad de Ejemplos Representativos de la Invención y Compuestos de Referencia en Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal de Citotoxicidad de MTS en Células HL-60 y HL-60/ADR.
Valores IC50 son media de 2 experimentos independientes 2 Relación = IC50 en células HL-60/ADR/lC50 en células HL-60. Una relación de aproximadamente 1 no indica resistencia. 1.4 Con Células SI y SI-MI Las células SI-MI sobreexpresan el transportador MXR que media la resistencia a algunos quimioterapéuticos (Gottesman, M. ., Pojo, T., y Bates, S.E. Miltidrug resistance in cáncer: role of ATP-dependent transporters . Nature Rev. Cáncer, 2: 48-58, 2002). Los valores de IC50 de ejemplo representativo de esta invención, así como de compuestos de referencia, en S1-M2 se comparan a valores en la línea SI parenteral sensible. Los resultados, mostrados en la Tabla 4, indican que en tanto que las células Sl-Ml muestran resistencia a mitoxantrona (>120 veces) y doxorubicina (47 veces), no muestra resistencia a ninguno de los ejemplos. Esto indica que los compuestos de esta invención no se reconocen por MXR y por lo tanto superan la resistencia celular mediada por este transportador. Tabla 4 Actividad de Ejemplos Representativos de la Invención y Compuestos de Referencia en Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal de Citotoxicidad de MTS con Células Al y Sl-Ml Ejemplo de Sal ICso (n )1 Relación2 Referencia S1 S1-M1 19 88 88 1.0 20a TFA 95 82 0.9 21 66 76 1.2 24a HCI 20 53 2.7 25a HCI 27 36 1.3 29a HCI 7.9 21 2.7 30 138 201 1.5 32a HCI 9.9 8.7 0.9 33a TFA 8.5 12 1.4 Ejemplo de Sal IC50 (nM)1 Relación2 Referencia S1 S1- 1 Paclitaxel 4.2 2.7 0.6 Vincristina 14 7.9 0.6 Colquicina 37 109 2.9 itoxantrona 25 >3000 >120 Doxorubicina 61 2875 47 Valores IC50 son media de 2 experimentos independientes 2 Relación = IC50 en células S1-M1/IC50 en Células SI. Una relación de aproximadamente 1 no indica resistencia. 2. Efectos de Compuestos en Polimerización de Tubulina de Alto Contenido de MAP in vitro En este ensayo, las reacciones con tubulina de alto contenido de MAP muestran un perfil de absorbancia en forma de S caracterizado por tres fases; primero, una fase de retrazo durante la cual no se presenta cambio en la absorbancia; segundo, una fase de polimerización en la cual se incrementa la absorbancia; y tercero, una fase de meseta en la cual la absorbancia alcanza un máximo y se presenta poco o ningún cambio adicional. Los intensificadores de polimerización tal como paclitaxel y docetaxel acortan o eliminan la fase de retrazo, incrementan la velocidad de la fase de polimerización y frecuentemente incrementan la altura de la meseta. Los inhibidores de polimerización tal como vincristina y colquicina reducen o previenen el incremento de la absorbancia. Los compuestos representativos de esta invención tienen un efecto tipo xantano en la reacción de polimerización. Esto se expresa de forma cuantitativa a la Tabla 5 al dividir la media A340 de cada muestra a 20 min por la media A340 del control a 20 min para dar una mejora en veces sobre el control. El paclitaxel muestra un factor de mejora de 2.4, el docetaxel muestra un factor de 8.6. La mayoría de los ejemplos de esta invención tienen factores que varían de 2.3 a 6.1 en tanto que el Ejemplo 33a tiene un valor de 0.5. En contraste, vincristina y colquicina dan factores de mejora de 0.2 y 0.5 respectivamente, debido a que inhiben la polimerización de tubulina de alto contenido de ???. Tabla 5 Actividad de Ejemplos Representativos de la Invención y Compuestos de Referencia en el Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal de Polimerización de Tubulina con Tubulina de Alto contenido de MAP. Compuesto de Ejemplo de Sal Compuesto A¾m Referencia Control A340 21 6.1 24a HCI 2.3 29a HCI 2.4 32a HCI 2.3 33a TFA 0.5 Paclitaxel 2.4 Docetaxel 8.6 Vincristina 0.2 Colquicina 0.5 Control 1.0 3. Unión de Compuestos a Tubulina El sitio en la tubulina de cerebro bovino altamente purificada al cual se unen los compuestos de esta invención y se determina por estudios de inhibición competitiva con los radioligandos radioactivos [3H] vinblastina, [3H] colquicina, y [3H] paclitaxel . Los resultados, mostrados en la Tabla 6, indican que todos los compuestos probados inhiben la unión de [3H] vinblastina a heterodímero de tubulina (12-30 % de control), pero no inhiben la unión de [3H] colquicina a heterodímero de tubulina o de [3H] paclitaxel o microtúbulos . Esto es evidencia fuerte que estos compuestos se unen en el sitio de vinca/péptido de tubulina y no en los sitios de colquicina o taxano. Entre los compuestos de control probados, la vincristina que inhibe la unión de [3H] vinblastina pero no [3H] colquicina, y la colquicina inhibe la unión de [3H] colquicina pero no [3H] vinblastina . La vincristina y la colquicina también parecen inhibir la unión de [3H]paclitaxel a los microtúbulos; sin embargo, esto no es debido a la competición de unión sino más bien a la despolimerización de los microtúbulos a los cuales se une [3H]paclitaxel . El ejemplo 19 de esta invención no reduce la unión de [3H] paclitaxel a los microtúbulos, lo que indica que ni compite con [3H] paclitaxel para la unión ni despolimeriza los microtúbulos a los cuales se une [3H] paclitaxel .
Tabla 6 Actividad de Ejemplo Representativo de la Invención y Compuestos de Referencia en el Procedimiento1 de Prueba Farmacológica de Unión Competitiva. 1 Resultados se expresan como por ciento de unión a control sin competidor. 2 Datos son de 1 (4 réplicas) ó 2 (8 réplicas) experimentos independientes . 3 Datos son de 1 a 4 experimentos independientemente (3 a 12 réplicas) . . Actividad Antitumor In vivo de Compuestos Varios experimentos con xenoinjertos de tumor humano en ratones atímicos se realizan para evaluar la capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir el crecimiento de tumor in vivo. La Tabla 7 muestra los resultados para el ejemplo 21a con ratones que tienen -carcinoma de pulmón de células no pequeñas H157 (NSCLC) . El compuesto inhibe crecimiento de tumor cuando se dosifica de forma intravenosa a 5 mg/kg/dosis en los días 1 y 8. El ejemplo 24 inhibe el crecimiento de xenoinjertos de glioblastoma U8 -MG cuando se dosifica de forma intravenosa en el día 1 con 5 mg/kg, aunque también se observa algo de toxicidad y compuesto (Tabla 8) . Este ejemplo también inhibe el crecimiento de los xenoinjertos de H157 NSCLC cuando se dosifica de manera oral en los días 1 y 7 con 5 o 1 mg/kg/dosis (Tabla 9) . El ejemplo 25a inhibe el crecimiento de los xenoinjertos H157 NSCLC cuando se dosifica de forma intravenosa en el día 0 con 10, 5 ó 2.5 mg/kg (Tabla 10) aunque se observa algo de toxicidad del compuesto a la dosis más alta. El Ejemplo 29a inhibe el crecimiento de xenoinjertos X157 NSCLC cuando se dosifica de forma intravenosa en el día o con 2.5 mg/kg y cuando se dosifica de forma oral en el día 0 con 5 mg/kg (Tabla 11) . El Ejemplo 32a inhibe el crecimiento de los xenoinjertos H157 NSCLC como se muestra en la Tabla 12 cuando se da en forma intravenosa en los días 0 y 7 a 3 ó l.5 mg/kg/dosis. Los ejemplos 24a y 29a también se prueban contra el xenoinjerto de carcinoma de colón DLD1 altamente resistente, que es resistente a paclitaxel y vinblastina debido a la alta expresión del transportador del fármaco P- glicoproteína. El ejemplo 24a inhibe el crecimiento de este tumor cuando se da de forma oral en los días 1 y 7 a 10 mg/kg/dosis, (Tabla 13) . Tabla 7 Actividad In Vivo de Ejemplo 21a en Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal de Xenoinjerto de Tumor Humano con Ratones que Tienen Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas, Humano H157 ** = p < 0.01 Vehículo fue solución salina normal Tabla 8 Actividad In vivo de Ejemplo 24a en Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal de Xenoinjerto de Tumor Humano con Ratones que Tienen Glxoblastoma Humano U87-MG * = p < 0.05 ** = p < 0.01 Vehículo fue solución salina normal Nota: 3 de cada 10 animales en el grupo, dosificados a 5 mg/kg murieron de toxicidad de compuesto. Tabla 9 Actividad In Vivo de Ejemplo 24a en Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal de Xenoinjerto de Tumor Humano con Ratones que Tienen Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas Humano H157 * = p < 0.05 ** = p < 0.01 Vehículo fue solución salina normal Tabla 10 Actividad In vivo de Ejemplo 25a en Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal de Xenoinjerto de Tumor Humano con Ratones que Tienen Carcinoma de Pulmón en Células no Pequeñas Humano H157 * = p < 0.05 ** = p < 0.01 Vehículo fue solución salina normal Nota: 1 de cada 10 animales en el grupo dosificado a 10 mg/kg murió de toxicidad de compuesto. Tabla 11 Actividad In vivo de Ejemplo 29a en Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal de Xenoinjerto de Tumor Humano con Ratones que Tienen Carcinoma de Pulmón en Células No Pequeñas, Humano H157 * = p < 0.05 ** = p < 0.01 Vehículo fue solución salina normal Tabla 12 Actividad In vivo de Ejemplo 32a en Procedimiento de Prueba Farmacológica Normal de Xenoinjerto de Tumor Humano con Ratones que Tienen Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas, Humano H157 Compuesto Programa Ruta Dosis T/C en el día (día) (mg/kg) 0 4 7 13 Ejemplo 32a, 0.7 IV 3 0.95 0.72 0.46** 0.10** sal de HCI 1.5 0.95 0.89 0.63* 0.48* * = p < 0.05 ** = p < 0.01 Vehículo fue solución salina normal Tabla 13 Actividad In Vivo de Ejemplo 24a y 29a en Procedimiento Prueba Farmacológica Normal de Xenoinjerto de Tumor Humano Ratones que Tienen Carcinoma de Colon Humano en DLDl * = p < 0.05 ** = p < 0.01 Vehículo fue solución salina normal Nota: 1 de cada 5 animales en el grupo dosificado oralmente con el Ejemplo 24a a 10 mg/kg murió de toxicidad de compuesto. Los compuestos de esta invención muestran potente actividad citotóxica contra múltiples líneas de células de cáncer humano en cultivo, incluyendo líneas que son resistentes a paclitaxel y vincristina debido a la sobreexpresión del transportador de fármaco. Los compuestos mejoran la velocidad inicial de polimerización de tubulina de alta contenido de ???, de una manera reminiscente de los taxanos y distinta de los efectos inhibitorios de los despolimilizadores tal como vinca-alcanoides y colquicina, a pesar del hecho que se unen al sitio de vinca/péptido de tubulina. Los compuestos representativos inhiben el crecimiento de xenoinjertos de tumor humano en ratones atímicos por dosificación intravenosa y oral, incluyendo resistencia a tumor a paclitaxel y vinblastina debido a la sobreexpresión de P-glicoproteína . Los siguientes ejemplos de referencia son útiles para la preparación de los ejemplos representativos no limitantes de los compuestos de esta invención que son útiles como promotores de la polimerización de microtúbulos y como agentes anticáncer, Ejemplo 1 de Referencia Cloruro ácido de (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletilamina El producto cloruro ácido de (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletilamina se prepara de acuerdo a las condiciones descritas en US5,985,135 y US6,204,269.
Ejemplo 2 de Referencia 5 , 7-Dicloro-6- (2,4, 6-trifluorofenil) [1,2,4] triazolo [1,5-a] irimidina El producto 5, 7-dicloro-6- (2 ,4, 6-trifluorofenil) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidina se prepara de acuerdo a las condiciones descritas en US6,117,876 y US6,297,251. Ejemplo 3 de Referencia 2- (2, 4 , 6-trifluorofenil) malonato de dietilo El producto 2- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) malonato de dietilo se prepara de acuerdo a las condiciones descritas en US6,156, 925. Ejemplo 4 de Referencia 3- (Metilamino) propan-1 -ol El producto 3- (metilamino) propan-1-ol se prepara de •acuerdo a las condiciones descritas en J. Org. Chem. 44, 2718 (1979) . Ejemplo 5 de Referencia 5-Nitropiridina-2-carbonitrilo El producto, 5-nitropiridina-2-carbonitrilo se prepara de acuerdo a las condiciones descritas en J. Meó.. Chem. 37, 18 (1994) . Ejemplo 1 4~Cloro-6- [(2,2 , 2-trifluoroetil) amino] -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-2-il (metil) cianamida Paso A: 5-Cloro-6- [ (2,4, 6-trifluorofenil) -N- [2,2,2-trifluoroetil) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irimidin-7-amina Una mezcla de 5, 7-dicloro-6- (2,4,6-trifluorofenil) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irimidina (3.19 g, 10 mmol) , 2,2,2-trifluoroetilamina (3.0 g, 30 mmol) , y trietilamina (3.0 g, 30 mmol) en 30 mL de ?,?-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con cloruro de sodio saturado (3x) , se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se filtra a través de silicato de magnesio hidratado. La concentración proporciona 5-cloro-6- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina como un sólido amarillo claro (3.70 g) . MS : m/z 381.9 (M+H) . Paso B: N- [5-Cloro-3-metil-6- (2,4,6-trifluorofenil) [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] irimidin-7 (3H) -ilideno] - 2,2, 2-trifluoroetanamina Una solución de 5-cloro-6- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) -N-(2 ,2 , 2-trifluoroetil) {1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-amina (300 mg, 0.78 mmol) en 4 mL de dimetilsulfóxido a temperatura ambiente se adiciona iodometano (146 ^L, 2.34 mmol) seguido por hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 31 mg, 0.78 mmol) . La mezcla entonces se agita a temperatura ambiente durante 18 h, y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20 % en hexanos. La concentración proporciona N- [5-cloro-3-metil-6- (2,4, 6-trifluorofenil) [1,2,4] triazolo [1,5-a] irimidin-7 (3H) -ilideno] -2 , 2 , 2-trifluoroetanamina como un sólido blanco (76 mg) . S : m/z 396.0 (M+H) . Paso C: 4-Cloro-6- [ (2, 2, 2-trifluoroetil) amino] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-2-il (metil) cianamida A una solución de N- [5-cloro-3-metil-6- (2 , , 6-trifluorofenil) [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirimidin-7 (3H) -ilideno] -2, 2, 2-trifluoroetanamina (345 mg, 0.87 mmol) en 1 mL de dimetilsulfóxido a temperatura ambiente se adiciona hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 35 mg, 0.87 mmol). La mezcla entonces se agita a temperatura ambiente durante 2 h, y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra . Los residuos se cromatografían sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en hexanos. La concentración proporciona 4-cloro-6- [ (2, 2, 2-trifluoroetil) amino] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-2- il (metil) cianamida como un sólido blanco (157 mg) . MS: m/z 396.1 (M+H) . Ejemplo 2 se sintetiza de forma análoga Ejemplo 1. Ejemplo 2 4-Cloro-6- [ (2, 2, 2-trifluoroetil) amino] -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-2-il] etilcianamida; 410.0 Ejemplo 3 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; Paso A: Clorhidrato de pirazinacarboxamidina A 20 mL de alcohol metílico se adiciona, sodio (109 mg, 4.74 mmol) con agitación. Después de la desaparición -del sólido, se adiciona 2-pirazinacarbonitrilo (5.0 g, 47.6 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 h, y se adiciona cloruro de amino (2.8 g, 52.3 mmol). La mezcla entonces se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se adiciona éter dietílico (50 mL) a la mezcla de reacción y los precipitados se recolectan por filtración. El sólido se lavó con éter dietílico (x2) y se secó en un modo de vacío para dar clorhidrato de 2 -pirazinacarboxamidina como un sólido blanco (6.5 g) . S: m/z 123.1 (M+H) . De manera alternativa, se puede prepara clorhidrato de 2-pirazinacarboxamidina como sigue: una solución de 2-pirazinacarbonitrilo (21 g, 200 mmol) en una mezcla de 10 mL de alcohol metílico y 120 mL de éter dietílico se trata con gas de cloruro de hidrogeno a 0°C. La mezcla entonces se almacena a 5°C durante 3 días. Los precipitados se recolectan por filtración y se secan. Este sólido entonces se suspende en 100 mL de alcohol etílico y la mezcla se trata con gas amonio a 0°C. La mezcla entonces se almacena a 5°C durante 4 días y se filtra. La concentración del filtrado da clorhidrato de 2-pirazinacarboxamidina como un sólido color café claro. (2.8 g) . Paso B: 4, 6-Dicloro-2-pirazin~2-il-5~ (2,4, 6-trifluoro-fenil) pirimidina Una mezcla de 2- (2 ,4, 6-trifluorofenil) malonato de dietilo (US 6,156,925) (870 mg, 3.0 mmol), clorhidrato de 2-pirazinacarboxamidina (500 mg, 3.15 mmol), y 600 mg de tributilamina se agita bajo atmósfera de nitrógeno a 180°C durante 1 hora y se enfría a temperatura ambiente . La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se trata con ácido clorhídrico 1.0 N. Los precipitados se. recolectan por filtración, se lavan con agua y se secan para dar 2-pirazin-2-il-5- (2, 4, 6-trifluorofenil) pirimidina-4, 6-diol como un sólido color café claro (401 mg) , que se usa directamente en el siguiente paso. Una mezcla de 2-pirazin-2-il-5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidina-4, 6-diol (401 mg) en 5 mL de oxicloruro de fósforo y 1 mL de 2,6-lutidina se calienta a 110 °C durante 16 h. El exceso de oxicloruro de fósforo se remueve in vacuo, y el residuo resultante se disuelve en acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y cloruro de sodio saturado se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 20% de acetato de etilo en hexanos a 33% de acetato de etilo en hexanos. La concentración proporciona 4, 6-dicloro-2-pirazin-2-il-5- (2,4,6-trifluorofenil) pirímidina como un sólido rojo (201 mg) . MS : m/z 356.9 (M+H) . Paso C: 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina Una mezcla de 4, 6-dicloro-2-pirazin-2-il-5- (2,4, 6-trifluorofeniDpirimidina (205 mg, 0.57 mmol) , cloruro ácido de (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletilamina (298 mg, 2 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (258 mg, 2 mmol) en 5 mL de N,N-dimetilformamida se agita a 90°C en un tubo sellado durante 18 h.
La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se lava con cloruro de sodio saturado (x3) , se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo como un gradiente de acetato de etilo al 20% de hexanos a acetato de etilo al 50% de hexanos. La concentración proporciona 6-cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] -5- (2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina como un sólido amarillo claro (111 mg) . MS: m/z 434.1 (M+H) . Los Ejemplos 4-14 se sintetizan de forma análoga al Ejemplo 3. Ejemplo 4 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; 419.9 (M+H)' Ej emplo 5 6-Cloro-N- (2,2, 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) -2,2'-bipirimidin-4-amina; 420.0 (M+H) Ejemplo 6 6-Cloro-2-piridin-4-il-N- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina; (419.0) Ejemplo 7 6-Cloro-2-piridin-3-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-4 -amina; 419.1 (M+H) Ejemplo 8 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; 419.0 (M+H) Ejemplo 9 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] -5-(2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; 433.0 (M+H) Ejemplo 10 6-Cloro-2-quinolin-2-il-N- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; 469.0 (M+H) Ejemplo 11 6-Cloro-2-isoquinolin-l-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; 469.0 (M+H) Ejemplo 12 6-Cloro-2-isoquinolin-3-il-N- {2,2, 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; 469.0 (M+H) Ejemplo 13 6-Cloro-2-tien-2-il-N- (2,2, 2-trifluoroetil) -5- (2 ,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; 424.0 (M+H) Ejemplo 14 6-Cloro-2- (2-furil) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; 408.0 (M+H) Ejemplo 15 6-Cloro-2- (lH-imidazol-l-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; Paso A: 5- (2 , 4 , 6-Trifluorofenil) pirimidina-2 , 4,6-triol A una mezcla de 2- (2 , , 6-trifluorofenil) malonato de dietilo (580 mg, 2.0 mmol, US 6,156,925) y urea (360 mq, 6.0 mmol) en 10 mL de alcohol etílico a temperatura ambiente y se adiciona hidruro de sodio (60 % de aceite mineral, 160 mg, 4.0 mmol) . La mezcla entonces se calienta a 80°C durante 3 días, se enfria a temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a alcohol metílico al 10 % en acetato de etilo. La concentración proporciona 5- (2,4,6-trifluorofenil)pirimidina-2, 4, 6-triol como un sólido café claro (148 mg) . MS: m/z 257.0 (M-H) . Paso B: , 6-Dicloro-2- (IH-imidazol-l-il) -5- (2 , , 6-trifluorofenil) irimidina Una mezcla de 5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidina-2 ,4, 6-triol (258 mg, 1.0 mmol) en 2.5 mL de oxicloruro de fósforo y 0.5 mL de 2,6-lutidina se calienta a 110°C -durante 16 h. El oxicloruro de fósforo en exceso se remueve in vacuo, y el residuo resultante se disuelve en una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y hexanos. La capa orgánica se filtra a través de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra para proporcionar 2, 4, 6-tricloro-5- (2, 4, 6-trifluorofenil) irimidina cruda como un sólido oscuro (104 mg) . Una mezcla de la anterior 2 , 4 , 6-tricloro-5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) irimidina (104 mg) , imidazol (23 mg, 0.33 mtnol) , y carbonato de potasio (92 mg, 0.66 mmol) en 2 mL de ?,?-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante 3 . La mezcla se divide entre acetato de etilo y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se lava con cloruro de sodio saturado (x4) , se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografio sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos a acetato de etilo al 50 % en hexanos. La concentración proporciona 4 , 6-dicloro-2 - (1H-imidazol-l-il) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidina como un sólido café claro (71 mg, p.f. 72-74°C) . MS : m/z 345.2 (M+H) . Paso C: 6-Cloro-2- (lH-imidazol-l-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina Una solución de , 6-dicloro-2- (IH-imidazol-l-il) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidina (35 mg, 0.10 mmol) y 2,2,2-trifluoroetilamina (50 mg, 0.5 mmol) en 2 mL de N,N-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente -durante 1 h. Se adiciona una solución saturada de cloruro de sodio y el producto se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se lava con cloruro de sodio saturado (x4) , se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografio sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 20 % en hexanos a acetato de etilo al 50 % de hexanos. La concentración proporciona 6-cloro-2- (1H-imidazol-l-il) -N- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina como un sólido café claro (36 mg, p.f. 168-170°C) . MS: m/z 408.2 (M+H) . Los Ejemplos 16-18 se sintetizan de manera análoga al Ej emplo 15. Ejemplo 16 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina; 407.9 (M+H) Ejemplo 17 6-Cloro-2- (IH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; (M+H) Ejemplo 18 6-Cloro-2- (IH-pirrol-l-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; 407.1 (M+H) Ejemplo 19 4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- [ (2 , 2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida A una mezcla agitada de hidruro de sodio (60 % de aceite mineral, 12 mg, 0.30 mmol) en 2 mL de dimetilsulfóxido se adiciona 3-dimetilamino-1-propanol (27 µ??, 0.23 mmol). La mezcla entonces se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se adiciona 4-Cloro-6- [ (2, 2 , 2-trifluoroetil) amino] -5-(2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-2-il (metil) cianamida (60 mg, 0.152 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 4 horas y se eluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografio sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a alcohol metílico al 50 % de acetato -de etilo a alcohol metílico. La concentración proporciona 4-cloro-5-{4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6-[{2,2, 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida como un sólido semisólido amarillo claro (20 mg) . MS : m/z 479.3 (M+H) .
Ejemplo 19a Cloruro ácido de 4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil} -6- [ (2 , 2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida; Se disuelve 4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- [ (2 , 2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida (165 mg) en cloruro de metileno y se filtra. Al filtrado se burbujea gas de cloruro de hidrógeno. La concentración proporciona sal de cloruro de hidrógeno como un sólido rojo (170 mg) . Ejemplo 20 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil} -N2-metil- 4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirimidina-2 , 4-diamina; Ejemplo 20a Sal de ácido trifluoroacético de 6-Cloro-5-{4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil } -^-metil- 4- (2,2,2-trifluoroetil) irimidina-2 , 4-diamina Ejemplo 20b Sal de ácido trifluoroacético de 4-Cloro-5- {4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil}-6- [ (2,2,2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida A una mezcla agitada de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 308 mg, 7.7 mmol) en 10 mL de dimetilsulfóxido se adiciona 3-dimetilamino-1-propanol (0.91 mL, 7.7 mmol). La mezcla entonces se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se adiciona 4-Cloro-6- [ (2,2,2-trifluoroetil) amino] -5- (2 , 4, 6-trifluorofenil) pirimidin-2-il (metil) cianamida (762 mg, 1.93 mmol), y la mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 1 hora, y se diluye con acetato de etilo . La capa orgánica se lava con agua y cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a alcohol metílico al 50 % en acetato de etilo a alcohol metílico. La concentración proporciona un sólido amarillo claro, que se purifica adicionalmente por HPLC para producir sal de ácido trifluoroacético de 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil } -N2-metil-N4- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidina-2,4-diamina como un sólido blanco (8 mg) , MS : m/z 454. (M+H) y sal de ácido trifluoroacético de 4-Cloro-5-{4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- [ (2 , 2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida como un sólido blanco (50 mg) , MS : m/z 479.3(M+H). Los ejemplos 21-23 se sintetizan de forma análoga al Ejemplo 19.
Ejemplo 21 (4-Cloro-5-{4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6-{ [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil]amino}pirimidin-2-il) metilcianamida; 493.2 (M+H) Ejemplo 21a Clorhidrato de (4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil}-6-{ [(1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida; 493.2 (M+H) Ejemplo 22 4-Cloro-5- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- [(2,2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida; 465.2 (M+H) Ejemplo 23 {4-Cloro-5-{4- {4- {dimetilamino) butoxi] -2, 6-difluorofenil} -6- [{2,2,2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il}metilcianamida; 493.2 (M+H) Ejemplo 24 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (raetilamino) propoxi] fenil} -2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil]pirimidin-4-amina; A una solución de 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] -5- (2,4,6-trifluorofenil) irimidin-4-amina (251 mg, 0.58 mmol) y 3-(metilamino) propan-l-ol (267 mg, 3.0 mmol) en - 3 mL de dimetilsulfóxido a temperatura ambiente se adiciona hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 120 mg, 3.0 mmol) . La mezcla se agita a 60°C durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente, y se divide entre acetato de etilo y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se lava con cloruro de sodio saturado (x3) se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a alcohol metílico al 50 % en acetato de etilo. La concentración proporciona 6-cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2,2,2- trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina como un sólido café claro (181 mg, p.f. 48-50°C) . MS : m/z 503.1 (M+H).. Ejemplo 24a Cloruro ácido de 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3 - (metilamino) propoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [(1S) -2,2,2- trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina; El producto obtenido de esta manera se disuelve en cloruro de metileno y se filtra. Al filtrado se burbujea gas de cloruro de hidrógeno. La concentración proporciona sal de cloruro de hidrógeno como un sólido rojo (210 mg) . Los Ejemplos 25-30 se sintetizan de forma análoga al Ejemplo 24. Ejemplo 25 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -2 - pirazin-2-il-N- (2,2,2- trifluoroetil) pirimidin- -amina; 503.0 (M+H) Ejemplo 25a Cloruro ácido de 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6- difluorof nil} -2-pirazin-2-il-N- {2,2,2- trifluoroetil) pirimidin-4-amina; 503.0 (M+H) Ejemplo 26 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2 , 6-difluorofenil} -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2,21 -bipirimidin-4-amina; 503.1 ( +H) Ejemplo 27 6-Cloro-5-{4~ [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N- (2 , 2, 2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina; 489.2 (M+H) Ejemplo 28 6-Cloro-5- {4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2-6-difluorofenil} -2-pirazin-2 -il- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina; 517.2 (M+H) Ejemplo 29 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilantiino) propoxi] fenil} -2- piridin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4- amina; 502.1 (M+H) Ejemplo 29a Cloruro ácido de 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil} -2-piridin-2-il-N- [ (1S) -2,2,2- trifluoró-l-metiletil] pirimidin-4-amina Ejemplo 30 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil} -2- quinolin-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina; 552.1 (M+H) Ejemplo 31 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -2- (IH-imidazol-l-il) -N--(2, 2 , 2-trifluoroetil) pirimidin- -amina; A una solución de 6-cloro-2- (lH-imidazol-l-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina (20 mg, 0.05 mmol) y 3-dimetilamino-1-propanol (103 m g, 1.0 mmol) en 3 mL de dimetilsulfóxido a temperatura ambiente se adiciona hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 40 mg, 1.0 mmol) . La mezcla se agita a 60°C durante 2 h, se enfria a temperatura ambiente, y se divide entre acetato de etilo y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se lava con cloruro de sodio saturado (x3) , se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a alcohol metílico al 50 % en acetato de etilo. La concentración proporciona 6-cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil}-2- (IH-imidazol-l-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) irimidin-4-amina como un sólido café claro (16 mg, p.f. 47-49°C) . MS: m/z 491.1 (M+H) . El Ejemplo 32 se sintetiza de forma análoga al Ejemplo 24 y 31.
Ejemplo 32 6-Cloro-5- {2, G-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil}-2- (1H-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil) pirimidin-4-amina; 491.0 (M+H) Ejemplo 32a Cloruro ácido de 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [I (metilamino) ropoxi] fenil}-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil) pirimidin-4-amina; 491.0 (M+H) Ejemplo 33 N- {3- [4- (4-Cloro-6-cicloheptil-2-pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3 , 5-difluorofenoxi]propil} -N-metilamina; Ejemplo 33a Sal de ácido trifluoroacético de N- {3- [4- (4-Cloro-6-cicloheptil-2-pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3 , 5-difluorofenoxi] propil} -N-metilamina Paso A: 3-cicloheptil-3-oxo-2- (2,4, 6-trifluorofenil) -propanoato de etilo Una mezcla de ácido 2 , 4, 6-trifluorofenilacétxco (570 mg, 3.0 mmol) , yodoetano (1.56 g, 10 mmol) , y carbonato de potasio (1.38 g, 10 mmol) en 5 mL de dimetilsulfóxido se agita a durante 50 °C por 3 h, y se enfria a temperatura amiente. La mezcla se divide entre éter dietílico y agua. La capa orgánica se lava con agua, y cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, y se filtra a través de silicato de magnesio hidratado. El filtrado se concentra para dar 2,4,6-trifluorofenilacetato de etilo como un aceite amarillo claro (581 mg, 2.66 mmol. Una mezcla de ácido cicloheptanocarboxílico (5.0 g, 35.2 mmol) en 25 mL de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 1 h y se concentra. El cloruro de ácido cicloheptanocarboxílico crudo obtenido de esta manera se usa directamente en el siguiente paso. Una solución de 2 , , 6-trifluorofenilacetato de etilo (436 mg, 2.0 mmol) en 3 mL de tetrahidrofurano se enfría a -78°C, y se adiciona gota a gota de diisopropilamida de litio (2.0 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno, 1.0 mL, 2.0 mmol) con agitación. La mezcla se agita a -78°C durante 1 h, y se adiciona gota a gota cloruro de ácido cicloheptanocarboxílico (321 mg, 2.0 mmol) . La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se acidifica con 2 mL de ácido clorhídrico 1.0 N. El producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos a acetato de etilo al 10% en hexanos. La concentración proporciona 3-cicloheptil-3~oxo-2- (2,4, 6-trifluorofenil) propanoato de etilo como un aceite incoloro (410 mg) . S : m/z 341.2 (M-H) . Paso B: 6-Cicloheptil-2-pirazin-2-il-5- (2 , 4, 6-trifluoro-fenil)pirimidin-4-ol; Una mezcla de 3-cicloheptil-3 -oxo-2- (2 , 4, 6-trifluorofenil) propanoato de etilo (649 mg, 1.9 mmol) y clorhidrato de 2-pirazinacarboxamidina (452 mg, 2.85 mmol) en 1.5 mL de tributilamina se agita bajo atmósfera de nitrógeno a 160°C por 4 h. T La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se decanta el exceso de tributilamina. El residuo se lava con hexanos y cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo. La concentración proporciona 6-cicloheptil-2-pirazin-2-il-5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-4-ol como un sólido amarillo claro. MS : m/z 401.2 (M+H) . Paso C: {3- [4- (4-cicloheptil-6-hidroxi-2-pirazin~2-ilpírimidin-5-il) -3 , 5-difluorofenoxi] propil Jmetilcarbamato de ter-butilo; A una mezcla de hidruro de sodio (60. % en aceite mineral, 102 mg, 2.55 mmol) en 4 mL de dimetilsulfóxido a temperatura ambiente se adiciona 3 - (metilamino) ropan-l-ol (224 mg, 2.51 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y se adiciona 6-cicloheptil-2-pirazin-2-il-5-(2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-ol (336 mg, 0.84 mmol). La mezcla se agita a 60°C por 14 h, y se enfría a temperatura ambiente. Se adiciona dicarbonato de di-ter-butilo (550 mg, 2.5 mmol) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 10 % en acetato de etilo. La concentración proporciona {3- [4- (4-cicloheptil-6-hidroxi-2 -pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3,5-difluorofenoxi] ropiljmetilcarbamato de ter-butilo como un sólido amarillo claro (320 mg) . MS: m/z 570.3 (M+H) . Paso D: N- {3- [4- (4-Cloro-6-cicloheptil-2-pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3 , 5-difluorofenoxi] propil} -N-metilamina; A {3- [4- (4-cicloheptil-6-hidroxi-2-pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3, 5-difluorofenoxi] propilJmetilcarbamato de ter-butilo (130 mg, 0.23 mmol) se adicionan 2.0 mL de oxicloruro de fósforo y 1.0 mL de 2 , 6-lutidina, y la mezcla se calienta a 110°C por 12 h. El oxicloruro de fósforo en exceso se remueve in vacuo, y el residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo el 30 % en hexanos. La concentración proporciona {3- [4- (€-cloro-4-cicloheptil-2-pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3,5-difluorofenoxi] ropil}metilcarbamato de ter-butilo como un sólido amarillo claro (23 mg) . MS : m/z 588.0 (M+H). El producto se disuelve en 2 mL de cloruro de metileno y se adicionan 2.3 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita a 40°C durante 20 h, y se concentra in vacuo, produciendo N- {3- [4- (4-cloro-6-cicloheptil-2-pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3 , 5-difluorofenoxilpropil } -N-metilamina como una sal de ácido trifluoroacético como un sólido amarillo claro (24 mg) . S: m/z 488.2 (M+H) . Los Ejemplos 34-37 se sintetizan de forma análoga al Ejemplo 3. Ejemplo 34 6-Cloro-2- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; 422.0 (M+H) Paso A: Carbonitrilo de l-Metil-2-imidazol Se agita l-Metil-2-imidazol-carboxaldehído (1.7 g, 15.4 mmol) en 10 mL de alcohol metílico. Entonces se adiciona ?,?-Dimetilhidrazina (1.4 g, 23.3 mmol). La mezcla se agita durante 5 h, y la solución resultante de hidrazona se adiciona gota a gota en una solución de monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado {23.9 g, 80 %, 38.6 mmol) en 20 mL de alcohol metílico a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche y se concentra. El residuo se diluye con agua, entonces se extrae con cloruro de metileno (x3) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con cloruro de sodio saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cromatografía, eluyendo con acetato de etilo al 40 % en hexanos para dar l-metil-2-imidazol-carbonitrilo como un aceite amarillo. Paso B: Clorhidrato de l-Metil-2-imidazol carboxamidina A 10 mL de alcohol metílico en un tubo sellado se adiciona hidruro de sodio (440 mg, 11 mmol) con agitación. Se adiciona 1-Metil-2-imidazol-carbonitrilo (1.18 g, 11 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h, y se adiciona cloruro de amonio (558 mg, 11 mmol) . La botella entonces se sella y se agita a 80°C durante 8 h, y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se trata con alcohol metílico al 1 % en éter dietílico, y los precipitados se recolectan por filtración y se secan para dar clorhidrato de l-metil-2-imidazol-carboxamidina como un sólido gris (1.6 g) . S: m/z 125.2 ( +H) . Ejemplo 35 6-Cloro-2- (lH-pirrol-2-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) irimidin-4-amina; 407.0 (M+H) Ejemplo 36 6-Cloro-2- (4-metilpiridin-2-il) -Ñ- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina; 433.0 (M+H) Ejemplo 37 6-Cloro-2- (5-nitropiridin-2-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5-(2 , 4, 6) -trifluorofenil) pirimidin-4-amina; 464.0 (M+H) Ejemplo 38 2- (5-Azidopiridin-2-il) -6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil) -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina Paso A: 2- (5-Aminopiridin-2-il) -6-Cloro-N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2, 4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina Una mezcla de 6-Cloro-2- (5-nitropiridin-2-il) -N- (2,2, 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) piriraidin-4-amina (101 mg, 0.22 mmol) y polvo de hierro (256 mg, 4.58 mraol) en 2 mL de alcohol metílico y 1 mL de ácido acético se calienta a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado y entonces con cloruro de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra y seca bajo presión reducida para producir 2- (5-aminopiridin-2-il) -6-Cloro-N- (2 , 2, 2-trifluoroetil) -5- (2 ,4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina como un aceite amarillo claro (100 mg) . MS: m/z 434.2 (M+H) . Este producto se usa en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso B: 2- (5-Aminopiridin-2-il) -6-cloro-5- {4- [3- (dimetil-amino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil } -N- (2,2, 2-trifluoroetil) -pirimidin-4-amina A una mezcla de hidruro de sodio (33.6 mg, 0.84 mmol) en 2 mL de dimetilsulfuro se adiciona lentamente N,N-Dimetilaminopropan-l-ol (99 µL, 0.84 mmol). Después de 30 minutos, se adiciona 2- (5-aminopiridin-2-il) -6-cloro-N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina (100 mg, del Paso A) y la mezcla de la reacción resultante se calienta a 60°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y luego con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra y se seca bajo presión reducida para producir 2- (5-aminopiridin-2-il) -6-cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina como un semi-sólido amarillo (60 mg) . MS: m/z 517.3 (M+H) . Este producto se uso en el siguiente paso sin purificación adicional. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) : (?) en donde : Z se selecciona de : y C6-C8cicloalquilo; R es una porción X es Cl o Br; L1, L2, L3 y L4 son cada uno independientemente H, F, Cl o Br; A es H, F, CI, Br, o Y(C¾)nQ; Y es 0, S, o NR2; n es un número entero de 2 , 3 , o 4 Q es OH o -NR3R4; R1 es H o Ci-C3alquilo; R2 es H o Ci-C3alquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente H o Ci-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; - - R5 es CF3 o C2F5; W es -NHR6, -N(CN)R6, arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, Ci-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, amino, <¾.-C3alquilamino, Ci-C3dialquilamino, formilo, d- C3alcoxicarbonilo, carboxilo, C!-C3alcanoilo, Ci-C3alquiltio, Ci-Csalguilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo; o heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, O y N y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, Cx-C3alquilo, Cx-Csalcoxi, amino, Ci-C3alquilamino, {½.-C3dialquilamino, formilo, Ci~C3alcoxicarbonilo, carboxilo, ¾- C3alcanoilo, Cx-Csalquiltio, d-C3alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo; R6 es Ci-C3alquilo R7 es Ci-C3alquilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. Método para promover la polimerización de microtúbulo en un sistema que contiene tubulina, caracterizado porque que comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con la reivindicación 1. 3. Método para estabilizar los microtúbulos en un sistema que contiene tubulina, caracterizado porque comprende poner en contacto el sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con la reivindicación 1. 4. Método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo, método caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1. 5. Método para tratar, inhibir el crecimiento de, o erradicar un tumor en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque el tumor es resistente a por lo menos un agente quimioterapéutico que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula (II) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad con la reivindicación 1. 6. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X es Cl . 7. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque W es N-metilamino, N-metilcianamido, 1-pirazolilo, 2 -pirazinilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, o 3-isoquinolinilo. 8. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque n es 3. 10. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Y es 0. 11. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Q es - R3R4. 12. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R3 es metilo y R4 es H o metilo. 13. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque A es F. 1 . Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque L1 es F y L2 es H o F. 15. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque L3 y L4 son H. 16. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R1 es H o metilo. 17. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque R5 es CF3. 18. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque la fórmula II está representada por la fórmula lia: (Ha) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 17, caracterizado porque la fórmula II está representada por la fórmula Ilb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque: la fórmula II está representada por la fórmula lia: R es una porción n=3 ; Y es O; Q es -NR3R4; 1 es H o metilo; R5 es CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente H o Ci- C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con Rs es Ca-C3alquilo; R7 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la fórmula II está representada por la fórmula Ilb (H) R es una porción Q es -NR3R4; R1 es H o metilo; R5 es CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente H o Ca-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R6 es Cx-Csalquilo; R7 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la fórmula II se representa por la fórmula lia: (Ha) R es una porción A es F; R1 es H o metilo; R5 es CF3; Rs es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la fórmula II está representada por la fórmula Ilb R es una porción A es F; R1 es H o metilo; R5 es CF3; R6 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 24. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto se selecciona de los siguientes : 4-Cloro-6- [ (2 , 2 , 2-trifluoroetil) amino] -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-2-il (metil) cianamida, 4-Cloro-6- [(2,2 , 2 -trifluoroetil) mino] -5- (2,4,6-trifluorofenil) pirimidin-2-il] etilcianamida, 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin- -amina, 6-Cloro-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5- (2,4,6-trifluorofenil) -2,2' -bipirimidin- -amina, 6-Cloro-2-piridin-4-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5-(2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-3-il-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4 -amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [2 , 2 , 2 -trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-quinolin-2-il-N- (2,2 , 2 -trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2-isoquinolin-l-il-N- (2,2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-isoquinolin-3 -il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2, 4 , 6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-tien-2-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4 -amina, 6-Cloro-2- (2-furil) -N- (2, 2, 2 -trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4 -amina, 6-Cloro-2- (lH-imidazoil-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) 5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) 5- (2 , , 6-trifluorofenil) irimidin- -amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil) -5- (2 , , 6-trifluorofenil) pirimidin-4 -amina, 6-Cloro-2- (lH-pirrol-l-il) -N- (2 ,2 , 2-trifluoroetil) -5- (2 , 4 , 6 -trifluorofenil ) pirimidin-4 -amina, 4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6- difluorofenil} -6- [(2,2, 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil} -N2~metil-N4- (2,2, 2-trifluoroetil) pirimidina-2 , 4-diamina, (4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil }-6-{ [2,2,2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2 -il) metilcianamida, 4-Cloro-5- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2,6-difluorofenil} -6- [(2,2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida, - {4-Cloro-5- {4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- [(2,2 , 2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il}metilcianamida, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil } -2 -pirazin-2-il-N- [2,2, 2 -trifluoro-1-metiletil] pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5-{4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2,6-difluorofenil } -2-pirazin-2 -il-N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin- -amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2, 6-difluorofenil } -N- (2,2, 2 -trifluoroetil) -2,2' -bipirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil } -2-pirazin-2 -il -N- (2,2,2- trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2, 6-difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N- (2,2,2-trifluoroetil) piriraidin-4-amina, 6-Cloro-5-{2,6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil } -2-piridin-2-il-N- [2, 2 ,2-trifluoro l-metiletilpirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil} -2-quinolin-2-il-N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2,6-difluorofenil}-2- (lH-imidazol-l-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil} -2- (IH-pirazol-l-il) -N- [2,2,2-trifluoro-l-metiletil) irimidin-4-amina, N-{3- [4- (4-Cloro-6-cicloheptil-2-pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3, 5-difluorofenoxi] propil } -N-metilamina, 6-Cloro-2- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirrol-2-il) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) 5- (2,4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (4-metilpiridin-2-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (2, 4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (5-nitropiridin-2-il) -N- (2,2,2- trifluoroetil) -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina y 2- (5-Azidopiridin-2-il) -6-cloro-5- {4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-1-metiletil) -5- (2 , 4, 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, (4-Cloro-5~ {4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- { [(1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil}-2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina, 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3-(metilamino) ropoxi] fenil } -2-piridin-2-il-N- [(lS)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina y 6-Cloro-5- {2, 6-difluoro-4- [3-(dimetilamino) propoxi] fenil}-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) - 2 , 2,2-trifluoro-l-raetiletil)pirimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 26. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto se selecciona de : 6-Cloro-2-pirazin-2-il-N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirimidin-4-amina, 6-Cloro-2-piridin-2-il-N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, 6-Cloro-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro- 1-metiletil) -5- (2,4, 6-trifluorofenil) irimidin-4-amina, (4-Cloro-5- {4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- { [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida, 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin- -amina, 6-Cloro-5-{2 , 6-difluoro-4- [3-(metilamino) ropoxi] fenil } -2-piridin-2-il-N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil]pirimidin-4-amina y 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) ropoxi] enil}-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil) pirimidin- -amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la Fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable. 28. Compuesto de la Fórmula (I) (D caracterizado porque Z se selecciona de: y Ce-C8cicloalquilo; R es una porción n es un número entero de 2, 3 o 4; L1 y L2, son cada uno independientemente H, F, Cl o Br; L3 y L4 son H; X es Cl o Br; Y es 0, S, o -NR2; •es OH o -NR es H o Ci-C3alquilo R2 es H o Ci-C3alquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente H, o d-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido con R7; R5 es CF3 o C2FS; W es -NHR6, -N(CN)R6, arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, Ci-C3alquilo, Ci-C3alco i, amino, (¾-C3alquilamino, Ci-C3dialquilamino, formilo, Ci- C3alcoxicarbonilo, carboxilo, Ci-C3alcanoilo, Ci-C3alquiltio, Ci-C3alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo o heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, O y N y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, Ci-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, amino, Ci-C3alquilamino, <¾.-C3 dialquilamino, formilo, Ci-C3alcoxicarbonilo, carboxilo, <¾.-C3alcanoilo, Ci-C3alquiltio, Cx-Csalquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo; R6 es Ci-C3alquilo; R7 es Ci-C3alquilo,· o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque X es Cl. 30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28 o 29, caracterizado porque W es N-metilamino, N-metilcianamido, 1-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, o 3 -isoquinolinilo . 31. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizado porque R es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 32. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, caracterizado porque n es 3. 33. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, caracterizado porque Y es O. 34. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 33, caracterizado porque Q es -NR3R4. 35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 1 caracterizado porque R3 es metilo y R4 es H o metilo. 36. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 35, caracterizado porque L1 es F y L2 es H o F. 37. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 36, caracterizado porque R1 es H o metilo. 38. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 37, caracterizado porque R5 es CF3. 39. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 38, caracterizado porque la fórmula II está representada por la fórmula lia: (Da) 40. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 38, caracterizado porque la fórmula II está representada por la fórmula Ilb (Ilb) o una sal farmac uticamente aceptable del mismo. 41. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la fórmula II está representada por la fórmula lia: (?a) R es una porción n=3 ; Y es 0; Q es -NR3R4; R1 es H o metilo; R5 es CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente H o Cx-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; R6 es Ci-C3alquilo; R7 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 42. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la fórmula II se representa por la fórmula Ilb (Ilb) una porción n=3 ; Y es O; Q es -NR3R4; R1 es H o metilo; R5 es CP3; R3 y R4 son cada uno independientemente H o Cx-C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido con R7; Rs es Cx-Csalquilo; R7 es Ci-C3alquilo; L1 es F; L2 es H o F; L3 es H; L4 es H; X es Cl o Br; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 43. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 4-Cloro-5-{4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil } -6- [ (2,2,2-trifluoroetil) amino] pirimidin-2-il (metil) cianamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5- {4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil } -IS -metil-N4- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidina-2 , 4-diamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 45. Compuesto de conformidad -con la reivindicación 28, caracterizado porque es (4-Cloro-5-{4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil } -6- { [2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 46. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 4-Cloro-5- {4- [2-(dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil} -6- [(2,2,2- trifluoroetil) mino]pirimidin-2-il (metil) cianamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 47. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es {4-Cloro-5- {4- [4- (dimetilamino) butoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- [(2,2,2-trifluoroetil) amino] irimidin-2-il }metilcianamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 48. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [2, 2 , 2-trifluoro- 1-metiletil] irimidin- -amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 49 Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5- {4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil } -2-pirazin-2-il-N- (2 , , 2-trifluoroetil) irimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 50. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro~5- {4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil }-N- (2, 2,2-trifluoroetil) -2 , 21 -bipirimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 51. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5-{4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -2- (IH-imidazol-l- il) -N- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) irimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 52. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) ropoxi] fenil } -2- (lH-pirazol-l-il) -N- [2,2,2-trifluoro-l-metiletil) irimidin- -amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 53. Compuesto dé conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es N- {3- [4- (4-Cloro-6-cicloheptil-2-pirazin-2-ilpirimidin-5-il) -3, 5-difluorofenoxi] propil}-N-metilamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5- {4- [2-{dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil} ~2-pirazin-2-il-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) irimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 55. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5- {4- [4-(dimetilamino) butoxi] -2 , 6-difluorofenil} -2-pirazin-2-il-N-(2 , 2 , 2-trifluoroetil) irimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 56. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil} -2-piridin-2-il-N- [2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletilpirimidin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 57. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5-{4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil } -2-quinolin-2-il-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 58. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 2- (5-Azidopiridin-2-il) -6-cloro-5-{4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil } -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirimidin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 59. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es (4-Cloro-5- {4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil } -6- { [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5-{2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N-[ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] irimidin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 61. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3-(dimetilamino) propoxi] fenil} -2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil]pirimidin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 62. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porgue es 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3 -(metilamino) propoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] irimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 63. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es (4-Cloro-5- {4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil} -6- { [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] amino}pirimidin-2-il) metilcianamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 64. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil } -2-pirazin-2-il-N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 65. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3-(dimetilamino) propoxi] fenil}-2- (lH-pirazol-l-il) -N- [ (IR) - , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil)pirimidin- -amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 66. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es 6-Cloro-5- {2 , 6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil}-2-piridin-2-il-N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirimidin-4-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 67. Método para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor canceroso y enfermedades asociadas en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porgue comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 66 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 68. Método para promover la polimerización de tubulina, caracterizado porque comprende poner en contacto un sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 66 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 69. Método para estabilizar los microtúbulos, caracterizado porque comprende poner en contacto un sistema que contiene tubulina con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 66 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo de conformidad. 70. Método para el tratamiento o prevención de tumores que expresan resistencia a múltiples fármacos (MDR) o son resistentes debido a MDR en un mamífero en necesidad del mismo, método caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 66 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 71. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 66 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable. 72. Proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde W, X, Z, L1, L2, L3 y L4 son como se definen en la reivindicación 28 y A es un grupo saliente con un compuesto de la fórmula HY-(CH2)nQ para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (I) , si se -desea aislar como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 73. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) en donde Z es: R es una porción n es un número entero de 2, 3 o 4; -L1 _y .? ,.-T?? _cada uno -independientemente H, P, Cl o Br; L3 y L4 son H; X es Cl o Br; Y es O, S, o -NR2; Q es OH O -NR3R4; R1 es H o Ci-C3alquilo; R2 es H o Ci-C3alquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente H, o (¼.- C3alquilo; o R3 y R4 cuando se toman opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno forman un anillo eterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido con R7; R5 es CF3 o C2F5; W es -NHRe, -N(CN)Re, arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1- 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, C1-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, amino, Cx-C3alquilamino, Ci-C3dialquilamino, formilo, (¼.- C3alcoxicarbonilo, carboxilo, Ci-C3alcanoilo, Ci-C3alquiltio, Ci-C3alquilamido , fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo; o heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, O y N y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupos azido, nitro, ciano, hidroxi, C!-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, amino, Ci-C3alquilamino, Cx-C3 dialquilamino, formilo, C;i.-C3alcoxicarbonilo, carboxilo, Ca-C3alcanoilo, Cj.-C3alquiltio, Ci-C3alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benzoxi, furilo, y ciclopropilo; Re es Ci-C3alquilo ; R7 es Ci-C3alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde A es un grupo saliente con un compuesto de la fórmula HY- (CH2) nQ en la presencia de una base fuerte opcionalmente en la presencia de un solvente aprótico para dar el compuesto un compuesto de la Fórmula (I) , si se desea aislar como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 74. Proceso de conformidad con la reivindicación 73 , caracterizado porque el grupo saliente A es F e Y es O. 75. Proceso de conformidad con la reivindicación 73 o 74, caracterizado porque la base fuerte se selecciona de hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino e hidruro alcalino, 76. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 73 o 75, caracterizado porque el solvente aprótico se selecciona de dimetilsulfóxido y dimetilformamida .
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