MX2008000657A - Compuesto benzoimidazol capaz de inhibir prostaglandina d sintetasa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto benzoimidazol representado por la formula general (I) o su sal (ver formula (I)): en donde X1 representa un atomo de oxigeno o un grupo carbonilo; y R1 representa un anillo furano teniendo 1 a 3 sustituyentes o un anillo pirrolo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes, con la condicion de que se excluye un compuesto representado por la formula general (I) en donde el sustituyente es un grupo acido fosforico o un grupo ester fosfato; el compuesto benzoimidazol o su sal tiene una excelente actividad inhibidora de prostaglandina D sintetasa, y es util como un agente profilactico y/o terapeutico para una enfermedad asociada con prostaglandina D2 o su metabolito, tal como una enfermedad alergica o una enfermedad inflamatoria o como un inhibidor para la exacerbacion de la enfermedad de Alzheimer o dano cerebral.

Description

COMPUESTO BENZOIMIDAZOL CAPAZ DE INHIBIR PROSTAGLANDINA D SINTETASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un agente farmacéutico que tiene un compuesto bencimidazol novedoso o una sal del mismo como un ingrediente activo, y en particular, a un agente farmacéutico que tiene un compuesto bencimidazol novedoso o una sal del mismo como un ingrediente activo útil para la prevención y/o tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, y como inhibidor para la exacerbación de la enfermedad de Alzheimer o daño cerebral, debido a su actividad inhibidora de prostaglandina D sintasa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una serie de mediadores lipidíeos llamados eicosanoides, tales como prostaglandinas y leucotrienos, se pueden sintetizar genéricamente por medio de la cascada de ácido araquídónico iniciando del ácido araquidónico que es dividido por varios estímulos de los fosfolípidos de la membrana. En particular, los prostanoides son un tipo de metabolitos de ácido araquidónico sintetizados con prostaglandina H2, como un intermedio generado por ciclooxigenasa en el ácido araquidónico. Es sabido que la prostaglandína D2, prostaglandina E2, prostaglandina F2a, prostaglandina 12, y tromboxano A2, también se sintetizan por dicha trayectoria biosintétíca. Los prostanoides actúan como transmisores químicos localmente tipo hormonas activas, y generalmente se sintetizan en respuesta a estímulos tales como daño de tejido local, hormonas, péptidos bacterianos, antígenos, y mediadores inflamatorios tales como citocinas. Estos prostanoides manifiestan varios efectos en diferentes tejidos por medio de la unión a receptores específicos en superficies celulares. Además de la regulación de la secreción de ácido gástrico y flujo sanguíneo, se conocen por tener influencia considerable en respuestas inflamatorias y sistema inmune en el cuerpo. Las sintasas que generan la prostaglandina D2 se refieren como prostaglandina D sintasas. Se sabe que existen dos diferentes tipos, sintasa tipo hematopoyétíca y lipocalina. Las sintasas hematopoyéticas humanas se distribuyen a lo largo de la placenta, pulmón, hígado del feto, linfonodos, cerebro, corazón, timo, médula óseo y bazo. Además, en el nivel celular, se reportan por expresarse en microneuroglia en el cerebro, megacariocitos y células Langerhans en la piel; células Kupffer en el hígado; macrófagos; y muchas células que presentan antígenos, tales como células dendríticas, mastocítos y células Th2. Por otra parte, las sintasas tipo lipocalina se distribuyen principalmente en el sistema nervioso central del cerebro y la médula espinal, el corazón, el epitelio teste, y teste. Se sabe que no solo la prostaglandina D2 producida por sintasa tipo lipocalina actúa como un regulador humoral del sueño, y mediador del control del sistema nervioso craneal vía la membrana aracnoide, control de nocicepción como se tipifica por alodinia y control de espermatogénesis, sino también que las propias enzimas tipo lipocalina tienen una función como proteínas transportadoras de compuestos lipofílicos de peso molecular bajo. Dos tipos de receptores específicos de prostaglandina D2, DR1 y DP2 (también referido como CRTH2), se conocen. Se reporta que DP1 se exprese en tejidos tales como médula ósea, cerebro, retina y órganos digestivos, células epiteliales respiratorias, músculo liso vascular, plaquetas y células tales como basófilos, mientras DP2 se expresa en tejidos tales como médula ósea, cerebro, timo y corazón, células Th2, y esinófilos, basófilos y monolitos. La prostaglandina D2 producida principalmente localmente por sintasas hematopoyétícas debido a varios estímulos, que se une con estos receptores, tiene varias acciones tales como la inhibición de agregación de plaqueta, vasodilatación, incremento de permeabilidad vascular, producción incrementada de moco, contracción del músculo liso de las vías respiratorias, y movilización y activación de células que presentan antígeno, células Th2, y esinófilos. En particular, se piensa que participa en el inicio y exacerbación de enfermedades alérgicas y enfermedades inflamatorias. En las enfermedades alérgicas, tales como asma bronquial y rinitis alérgica, mastocitos se activan por medio de la unión de antígenos con inmunoglobulina E, posteriormente varios mediadores inflamatorios se producen por la activación de una cascada de ácido araquidónico, que se piensa realiza una función importante en la aclaración de reacciones alérgicas. Entre estos, la prostaglandina D2 es el mediador inflamatorio producido en cantidades mayores, y se detecta a una alta concentración en un fluido broncoalveolar de asmático (documentos 1 y 2 no de patente). Además, se reporta que la broncoconstricción se induce de manera simultánea por inhalación de prostaglandina D2 en pacientes asmáticos pero no en sujetos no saludables (documento 3 de no patente). Además, del hecho de que la sintasa hematopoyétíca se expresan altamente en mastocitos o células inflamatorias en la mucosa nasal en rinitis alérgica, o pólipos nasales en sinusitis crónica, DP1 y DP2 también se expresan en los esinófilos infiltrados, y DP2 se expresa en células T (documento 4 no de patente), y que en dermatitis atópica la proporción de células positivas-antígeno (CLA) de guía a linfocitos de la piel positivo DP2 es altamente dependiente de la severidad de los síntomas (documento 5 no de patente), se piensa que la prostaglandina D2 producida por la enzima hematopoyética juega una función importante en el inicio y exacerbación de enfermedades alérgicas (documentos 6-8 no de patente). Recientemente, se ha reportado que en ratones transgénicos con prostaglandina D sintasa, las respuestas alérgicas se promueven (documento 9 no de patente), mientras que en ratones noqueados (knockout)-receptor con prostaglandina D2 no muestran respuestas alérgicas (documento 10 no de patente). También se reporta que en ratones deficientes de sintasa hematopoyética, la expansión de míonecrosis o daño cerebral traumático también es menor.

Por tanto, la prostaglandina D2 producida por estos dos tipos de enzimas, las sintasas hematopoyétícas y sintasas tipo lipocalina, participa en el inicio y exacerbación de varías enfermedades incluyendo la alergia, y en los mecanismos reguladores del cuerpo, de modo que las preparaciones farmacéuticas que pueden aliviar la producción excesiva se consideran por ser efectivas en el tratamiento de varias enfermedades. Por ejemplo, como un inhibidor de sintasa hematopoyético, HQL-79 (4-benzhidriloxi-1-((3-(1H-tetrazol-5-il)-propil))piperidina se ha reportado (documentos 11 y 12 no de patente). Aunque HBL-79 es un compuesto que tiene actividad antagonística del receptor H1 de histamina, se reporta por inhibir la inflamación de las vías respiratorias tales como la supresión de infiltración de esinófilos en las vías respiratorias y la respuesta asmática retardada en modelos asmáticos experimentales, no se puede decir que tengan actividad suficiente. Otro inhibidor de prostaglandina D sintasa se ha descrito (documentos 8 y 9 de patente), y su actividad inhibidora enzimática excede aquella de HQL-79, pero no tienen actividad suficiente. Agentes anti-alérgicos comúnmente usados para prevenir o tratar trastornos alérgicos, incluyen anti-histaminas, inhibidores de liberación del mediador químico, antagonistas del receptor leucotrieno, inhibidores de síntesis de tromboxano-A2 y antagonistas del receptor, inhibidores de citosina Th2, e inmunosupresores (documento 13 no de patente). Sin embargo, no se puede decir que estos fármacos anti-alérgicos tengan suficiente acción medicinal, y ya que algunos de ellos tienen efectos secundarios en el sistema nervioso central, tal como somnolencia y pereza; o causar síntomas digestivos tales como diarrea; o causar inmunosupresíón; tienen aspectos problemáticos y no son fáciles de usar. Además, aunque los esteroides a veces se emplean para el tratamiento no solo para enfermedades alérgicas sino también para muchas enfermedades inflamatorias debido a su potente acción antiinflamatoria, pueden llevar a una susceptibilidad más alta a infección, tienen un efecto adverso en los huesos, interfieren con el crecimiento, y también causan un fenómeno de rebote después su uso se discontinúa, de modo que también no son fáciles de usar. Por otra parte, se puede esperar que un inhibidor de prostaglandina D sintasa puede ser un fármaco útil en la prevención y/o tratamiento de enfermedades alérgicas o inflamatorias en donde la prostaglandina D2 producida por sintasa hematopoyética o sus metabolitos están involucrados. Compuestos bencimidazol, convencionalmente se han estudiado ampliamente como agentes farmacológicos útiles. Por ejemplo, en el documento 1 de patente (Publicación Internacional WO No. 2004017963), un amplio intervalo de compuestos bencimidazol incluyendo 5-fenoxi bencimidazol se describen como inhibidores de factor Xa de coagulación de sangre. En el documento 2 de patente (JP-A 2004-067629), un compuesto 5-fenoxibencimidazol y 5-benzoilbencimidazol se describen como activadores funcionales de mitocondrion.

En el documento 3 de patente (Publicación Internacional WO No. 2003035065), un amplio intervalo de compuestos bencímidazol incluyendo un compuesto 5-fenoxibencimidazol y compuesto 5-benzoilbencimidazol se describen como inhibidores de proteína cínasa. En el documento 4 de patente (Patente No. 2001-515482), un compuesto 5-fenoxibencimidazol y compuesto 5-benzoilbencimidazol se describen como inhibidores de FBP-asa. En el documento 5 de patente (Publicación Internacional WO No. 2002076454), un compuesto 5-fenoxibencimidazol y compuesto 5-benzoilbencimidazol se describen como aplicaciones farmacéuticas de un compuesto anti-tumor. En el documento 6 de patente (JP-A 2000-026430), un compuesto 5-fenoxibencimidazol se describe en donde piridilo, furilo, y tienilo son sustituyentes en la posición 2 de bencimídazol. En el documento 7 de patente (Publicación Internacional WO No. 9965886), un compuesto 5-benzoilbencimidazol se describe como un repelente de insectos y garrapatas, en donde un grupo tiazolilo se describe como el anillo heterocíclico del sustituyente en la posición 2 del bencimidazol. Documento de patente 1 : Publicación internacional No. WO 2004017963 Documento de patente 2: Publicación de patente no examinada Japonesa No. 2004-067629 Documento de patente 3: Publicación Internacional No. WO 2003035065 Documento de patente 4: Publicación de patente no examinada Japonesa No. 2001-515482 Documento de patente 5: Publicación Internacional No. WO 2002076454 Documento de patente 6: Publicación de patente no examinada japonesa No. 2000-026430 Documento de patente 7: Publicación internacional No. WO 9965886 Documento de patente 8: Publicación de patente no examinada Japonesa No. 2004-2248 Documento de patente 9: Publicación de patente no examinada japonesa No. 2004-51600 Documento no de patente 1 : J. Immunol., 129, 1627-1631 (1982) Documento no de patente 2: N. Eng. J. Med., 315, 800-804 (1986) Documento no de patente 3: N. Eng., J. Med., 311 , 209-213 (1984) Documento no de patente 4: Prostaglandins & Other Lípid, Med. 73, 87-101 (2004) Documento no de patente 5: J. Invest. Dermatol. 119, 609-616 (2002) Documento no de patente 6: J. Immunol., 143, 2982-2989 (1989) Documento no de patente 7: J. Biol. Chem., 265, 371-375 (1990) Documento no de patente 8: J. Biol. Chem., 270, 3239-3246 (1995) Documento no de patente 9: J. Immunol., 168, 443-449 (2002) Documento no de patente 10: Science, 287, 2013-2017 (2000) Documento no de patente 11 : Jpn. J. Pharmacol., 78, 1-10 (1998) Documento no de patente 12: Jpn. J. Pharmacol., 78, 11-22 (1998) Documento no de patente 13: "Rinsho to Kenkyu (Diario japones de medicina clínica y experimental", vol. 79, No. 2, pp. 30-33 (febrero, 2002) BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas a ser resueltos por la invención El principal objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto novedoso que exhibe, en una baja dosis, un alto efecto inhibidor en prostaglandina D sintasas, y en particular en prostaglandina D sintasas hematopoyeticas. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una medicina con pocos efectos secundarios y alta seguridad, la medicina siendo efectiva, debido a su acción inhibidora de prostaglandína sintasa, en la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina D2, que se genera mediante una prostaglandina D sintasa, o sus metabolitos.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores conducen búsqueda extensiva en compuestos que tienen actividad inhibidora de prostaglandina D sintasa, y encuentran que un compuesto bencimidazol novedoso representado por fórmula (I) y sus sales tienen una acción inhibidora extremadamente excelente en prostaglandina D sintasas. Los inventores conducen búsqueda adicional y han llevado a cabo la presente invención. La presente invención proporciona un compuesto bencímidazol novedoso representado por la fórmula (I) o su sal; un inhibidor de prostaglandina D sintasa que contiene el compuesto o sal como un ingrediente activo; un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad en el que la prostaglandina D2 o su metabolito participa. ítem 1. Un compuesto bencimidazol representado por la fórmula (I) en donde X1 es oxígeno o carbonilo, y R1 es un anillo furano teniendo 1 a 3 sustituyentes o un anillo pirrólo que puede tener 1 a 3 sustituyentes; excluyendo compuestos representados por la fórmula (I) en donde por lo menos uno de los sustituyentes es un grupo ácido fosfórico o un grupo éster fosfórico; o su sal. ítem 2. El compuesto becimidazol o su sal de acuerdo con el ítem 1 , en donde X1 es carbonilo. ítem 3. El compuesto bencimidazol o su sal de acuerdo con el ítem 1 , en donde: X1 es oxígeno o carbonilo; R1 es un anillo furano teniendo 1 a 3 sustituyentes o un anillo pirrólo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes, y los sustituyentes en el anillo pirrólo o anillo furano se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de C-?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, cicloalquilo de C3-7 que pueden tener uno o más sustituyentes, alquenilo de C2-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, y -(C=O)-R2; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C1-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, o -NR3R4; y R3 y R4 son lo mismo o diferente, y son cada uno hidrógeno, hídroxi, alquilo de C -6 que pueden tener uno o más sustítuyentes, alcoxi de C1-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, amino, mono- o di(alquil C C6)amíno que pueden tener uno o más sustituyentes, arilo de C6-14 que pueden tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado que pueden tener uno o más sutituyentes, o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o insaturado que pueden tener, en la estructura de anillo, 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente [el grupo amino cíclico puede tener uno o más sustituyentes. ítem 4. El compuesto bencimidazol o su sal de acuerdo con el ítem 1 , en donde: X1 es carbonilo; R1 es un anillo furano teniendo 1 a 3 sustituyentes o un anillo pirrólo que puede tener 1 a 3 sustituyentes, y los sustituyentes en el anillo pirrólo o anillo furano son cada uno halógeno, ciano, nitro, alquilo de C-?-6 que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, y -NR3'R4', alquenilo de C2-6 que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de daño, carboxi, y (alcoxi C C6)carbonilo, o -(C=0)-R2; R2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-6l o -NR3R4; R3' y R4' son lo mismo o diferente, y son cada uno hidrógeno o alquilo de C-?_6, o R3' y R4', tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un grupo amino cíclico saturado o insaturado que pueden tener, en la estructura de anillo, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C?-6, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?_6 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C-?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, amino, mono- o di(alquil C?-C6)amino que pueden tener uno o más sustituyentes, arilo de C6-?4 que pueden tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico que pueden tener uno o más sustituyentes, o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o ¡nsaturado que pueden tener, en la estructura de anillo, un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, el grupo amino cíclico opcionalmente teniendo 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, formilo, carboxilo, alquilo de d-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, arilo de Ce- que pueden tener uno o más sustituyentes, (alcoxi d-Ceícarbonilo que pueden tener uno o más sustituyentes, y mono- o di(alquil C?-C6)aminocarbonilo que pueden tener uno o más sustituyentes. ítem 5. El compuesto bencimidazol o su sal de acuerdo con el ítem 1 , en donde: X1 es carbonilo; R1 es un anillo furano teniendo 1 a 3 sustituyentes o un anillo pirrólo teniendo 1 a 3 sustituyentes así como un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, y los sustituyentes unidos al anillo pirrólo o anillo furano se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de C-?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, dimetilamino, y pirrolidinilo, el etenilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, carboxi, y (alcoxi C C6)carbonilo, y -(C=O)-R2; R2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?.6, o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C1-6, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C-?-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C1-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, fenilo que pueden tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de morfolino, isoxazolilo, indolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, dihidrobenzofuranilo, y benzotiazolilo [el grupo heterocíclico puede tener uno o más sustituyentes], o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o ¡nsaturado que puede tener, en la estructura de anillo, un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno, además del átomo de nitrógeno adyacente. ítem 6. El compuesto bencimidazol o su sal de acuerdo con el ítem 1 , en donde: X1 es carbonilo; R1 es un anillo furano teniendo 2 a 3 sustituyentes o un anillo pirrólo teniendo 2 a 3 sustituyentes así como un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, los sustituyentes en dos átomos de carbono del anillo furano o anillo pirrólo siendo alquilo de C?-6, y el átomo de carbono restante teniendo un átomo de hidrógeno unido a este o ciano o -(C=O)-R2 como un sustituyente unido a este; R2 es hidroxi, alcoxi de C?-3, o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C-?-3, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C-?-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C?-3 que pueden tener uno o más sustítuyentes, fenilo que pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, y alcoxi de C^, morfolino, isoxazolilo, indolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, dihidrobenzofuranilo, o benzotiazolilo, o -NR3R4 es pirrolidinilo, tiazolidinilo, pirazolinilo, morfolino, o piperazinilo. ítem 7. El compuesto bencimidazol o su sal de acuerdo con el ítem 1, en donde: X1 es carbonílo; R1 es un anillo furano que tiene tres sustituyentes y que se une al anillo bencimidazol en la posición 4, o un anillo pirrólo que tiene tres sustituyentes así como un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno y que esta unido al anillo bencimidazol en la posición 4, y de los sustituyentes en el anillo furano o anillo pirrólo, los sustituyentes en las posiciones 3 y 5 son alquilo de C1-3, y el sustituyente en la posición 2 es ciano o -(C=O)-R2; R2 es hidroxi, etoxi o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C1-3, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C-?-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C?-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, o fenilo que pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano y alcoxi de C?-3l o -NR3R4 es pirrolidinilo, pírazolinilo o morfolino. ítem 8. El compuesto bencimidazol o su sal de acuerdo con el ítem 1 , en donde: X1 es carbonilo; R1 es un anillo pirrólo que tiene tres sustituyentes, así como un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, y que se une al anillo bencimidazol en la posición 4, y de los sustituyentes en el anillo pirrólo, los sustituyentes en las posiciones 3 y 5 son metilo, y el sustituyente en la posición 2 es -(C=O)-R2; R2 es hidroxi, etoxi, o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C1-3l y el otro es alquilo de C-?-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, o alcoxi de C?-3, o -NR3R4 es pirrolidinilo o morfolino. ítem 9. El compuesto bencímidazol o su sal de acuerdo con el ítem 1 , el cual es (4-(5-benzoilbencimidazol-2-íl)-3,5-dimetil-2-furanilcarbonil)pirrolidina, ácido 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxílico; 2-(2-ciano-3,5-dimetil-pirrol-4-il)-5-benzoilbencimidazol, N-(metoxi)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-d¡metilpirrol-2-carboxamida, (N-metoxi-N-metil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida, N-(3-dimetilaminopropil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida, N-(2-(2-piridil)etil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida; ((4-(5-benzoílbencimídazol-2-il)-3,5-d¡metilp¡rrol-2-il)carbonil)morfolina, ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dímetilpírrol-2-il)carbonil)pirazolína, o (N,N-dimetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida. ítem 10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de por lo menos uno de los compuestos de acuerdo con los ítems 1 a 9 y sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. ítem 11. Un inhibidor de prostaglandina D sintasa que comprende una cantidad efectiva de por lo menos uno de los compuestos de acuerdo con los ítems 1 a 9 y sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. ítem 12. Un agente para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad en la cual la prostaglandina D2 o su metabolito participan, el agente comprendiendo una cantidad efectiva de por lo menos uno de los compuestos de acuerdo con los ítems 1 a 9 y sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. ítem 13. El agente de acuerdo con el ítem 12, en donde la enfermedad en que la prostaglandina D2 o su metabolito participan es enfermedad alérgica e inflamatoria, enfermedad de Alzheimer, o daño cerebral. ítem 14. Un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades alérgicas, el agente comprendiendo una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 9 o su sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable. ítem 15. Un agente para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria, el agente comprendiendo una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 9 o su sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable. ítem 16. Un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Alzheímer o daño cerebral, el agente comprendiendo una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 9 o su sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable. ítem 17. Un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad en que la prostaglandina D2 o su metabolito participan, el método comprendiendo la administración, a un paciente, de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 9 o su sal farmacéuticamente aceptable. ítem 18. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 9 o su sal farmacéuticamente aceptable para la producción de un inhibidor de prostaglandina D sintasa.

Efectos de la invención La presente invención proporciona un compuesto bencimidazol novedoso representado por la fórmula (I) anterior o su sal, que es útil como un inhibidor de prostaglandina D sintasa, y en particular un inhibidor de sintasa hematopoyetica. El compuesto bencimidazol o su sal de acuerdo con la presente invención tiene excelente actividad inhibidora de prostaglandina D sintasa, y tiene actividad inhibidora más alta contra prostaglandina D sintasas hematopoyeticas, como, por ejemplo, HQL-79, que es un inhibidor de enzima hematopoyetica conocido (véase el experimento 1 proporcionado posteriormente).

Así, basado en su excelente actividad inhibidora de prostaglandína D sintasa, el compuesto bencímidazol o su sal de acuerdo con la presente invención es útil como un agente para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad en la cual la prostaglandina D2 o su metabolito participan, tal como enfermedad alérgica o inflamatoria, y es un inhibidor de exacerbación para la enfermedad de Alzheimer o daño cerebral, y se espera tener otros efectos útiles.

MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN Compuesto bencimidazol de la presente invención El compuesto bencimidazol de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula (I). en donde X1 es oxígeno o carbonílo, R1 es un anillo furano teniendo uno o más sustituyentes o un anillo pirrólo que pueden tener uno o más sustituyentes, y en particular, R1 es un anillo furano teniendo 1 a 3 sustituyentes o un anillo pirrólo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes; excluyendo compuestos representados por la fórmula (I) en donde por lo menos uno de los sustituyentes es un grupo ácido fosfórico o un grupo éster fosfórico. El compuesto bencimidazol de la presente invención, que se representa por la fórmula (I), es un compuesto novedoso y no se describe específicamente en los documentos mencionados anteriormente. Por ejemplo, el documento de patente 1 (Publicación Internacional No. WO 2004017963) describe un amplio intervalo de compuestos bencimidazol incluyendo un compuesto 5-fenoxibencimidazol, como inhibidores Xa del factor de coagulación de sangre, pero no describe específicamente el compuesto imidazol de la presente invención, que tiene un anillo pirrólo o anillo furano como un sustituyente en la posición 2 del bencimidazol. El documento de patente 2 (Publicación de Patente no examinada Japonesa No. 2004-067629) describe un compuesto 5-fenoxibencimidazol y un compuesto 5-benzoilbencimidazol como activadores funcionales mitocondriales. Sin embargo, los compuestos descritos en el documento de patente 2 tiene fenilo, piridilo, o lo similar, como un sustituyente en la posición 2 del bencimidazol y así son diferentes del compuesto de la presente invención, que tiene un anillo pirrólo o anillo furano como un sustituyente en la posición 2 del bencimidazol. El documento de patente 3 (Publicación Internacional No. WO 2003035065) describe un amplio intervalo de compuestos bencimidazol incluyendo un compuesto 5-fenoxíbencimídazol y un compuesto 5-benzoilbencimidazol, como inhibidores de proteína cinasa. Sin embargo, el documento de patente 3 no describe específicamente el compuesto bencimidazol de la presente invención, que tiene un anillo pirrólo o anillo furano como un sustituyente en la posición 2 del bencimidazol. El documento de patente 4 (Publicación de Patente no examinada Japonesa No. 2001-515482) describe un compuesto 5-fenoxibencimidazol y un compuesto 5-benzoilbencimidazol como inhibidores FBPase. Sin embargo, los compuestos descritos en el documento de patente 4 son diferentes del compuesto de la presente invención ya que los compuestos descritos tienen un grupo ácido fosfórico o un grupo éster fosfórico como un sustituyente en el grupo furilo en la posición 2 de bencimidazol. El documento de patente 5 (Publicación Internacional No. WO 2002076454) describe aplicaciones farmacéuticas de un compuesto 5-fenoxíbencimidazol y un compuesto 5-benzoilbencimidazol como agentes antitumorales, pero no describe específicamente el compuesto bencimidazol de la presente invención, que tiene un anillo pirrólo o anillo furano como un sustituyente en la posición 2 de bencimidazol. El documento de patente 6 (Publicación de Patente no examinada Japonesa No. 2000-026430) describe un compuesto 5-fenoxibencimidazol, y reclama piridilo, furilo, y tienilo como sustituyentes en la posición 2 de bencimídazol. Sin embargo, el compuesto del documento de patente 6 tiene un sustituyente en la posición 6 del bencimidazol, y en este respecto, es diferente del compuesto de la presente invención, que no tiene un sustituyente en la posición 6 del bencimidazol. El documento de patente 7 (Publicación Internacional No. WO 9965886) describe un compuesto 5-benzoilbencimidazol como un repelente de insectos y garrapatas, y describe un grupo tiazolil como un anillo heterocíclico del sustituyente en la posición 2 de bencimidazol. El compuesto descrito en el documento de patente 7 es diferente del compuesto de la presente invención, ya que el compuesto de la presente invención tiene un anillo pirrólo o anillo furano como un sustituyente en la posición 2 de bencimidazol. El compuesto representado por la fórmula (I) se describe posteriormente en detalle adicional. De los compuestos de la presente invención, el compuesto (I) en el cual X1 es carbonilo es preferible. El compuesto de la presente invención es usualmente un compuesto bencimídazol representado por la fórmula (I) en donde: X1 es oxígeno o carbonilo; R1 es un anillo furano teniendo 1 a 3 sustituyentes o un anillo pirrólo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes, y los sustituyentes en el anillo furano o anillo pirrólo se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de C-?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, cícloalquilo de C3- que pueden tener uno o más sustituyentes, alquenilo de C2-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, y -(C=O)-R2; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C-\.& que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C-?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, o -NR3R4; y R3 y R4 son lo mismo o diferente, y son cada uno hidrógeno, hidroxi, alquilo de C-?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C-?.6 que pueden tener uno o más sustituyentes, amino, mono- o di(alquil d-Cßjamino que pueden tener uno o más sustituyentes, arilo de C6-14 que pueden tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico saturado o ¡nsaturado que pueden tener uno o más sustituyentes, o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o insaturado que puede tener, en la estructura de anillo, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente [el grupo amino cíclico puede tener uno o más sustítuyentes]. Específicamente, una modalidad de la presente invención proporciona un compuesto bencimidazol representado por la fórmula (I) en donde: X1 es carbonilo; R1 es un anillo furano teniendo 1 a 3 sustituyentes o un anillo pirrólo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes, y los sustituyentes en el anillo pirrólo o anillo furano son cada uno halógeno, ciano, nitro, alquilo de C-i-e que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, y -NR3'R4', alquenilo de C2-6 que pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, carboxi, y (alcoxi C C6)carbonilo, o -(C=O)-R2; R2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?-6, o -NR3R4; R3' y R4' son lo mismo o diferente, y son cada uno hidrógeno o alquilo de C?-6, o R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o ¡nsaturado que puede tener, en la estructura de anillo, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C?-6, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxí de C -6 que pueden tener uno o más sustituyentes, amino, mono- o di(alquil C-?-C6)am¡no que pueden tener uno o más sustituyentes, arilo de Cß-n que pueden tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o bícíclico que puede tener uno o más sustituyentes, o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o insaturado que puede tener, en la estructura del anillo, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, el grupo amino cíclico opcionalmente teniendo 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxí, ciano, nitro, formilo, carboxi, alquilo de C?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, arilo de C6-?4 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxicarbonilo de C-?-6, y mono- o di(alquil CrC6)aminocarbonilo que pueden tener uno o más sustituyentes. En esta especificación y las reivindicaciones anexadas, cuando una estructura "puede tener uno o más sustituyentes", la estructura puede tener uno o más "sustituyentes" en posiciones sustituibles químicamente. Además, en esta especificación y las reivindicaciones anexadas, cuando una estructura "tiene uno o más sustítuyentes", la estructura tiene uno o más "sustituyentes" en posiciones sustituibles químicamente. El tipo, número, y posición de los sustituyentes que están presentes (o pueden estar presentes) en la estructura no se limita. Cuando dos o más sustituyentes están presentes, pueden ser lo mismo o diferente. Ejemplos de "sustituyentes" incluyen halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de C-?-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6, alcoxi de C -6, -(C=O)-R2, -NR3R4, -NR3'R4', oxo, anillos heterocíclicos saturados o insaturados, arilo de Cß-i-», etc. Cuando dichos sustituyentes están presentes, su número es usualmente 1 a 3. Ejemplos de "átomos de halógeno" incluyen, flúor, cloro, bromo y yodo. "Alquilo de C-i-ß" es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada teniendo 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentílo, neopentilo, n-hexilo o lo similar. "Cicloalquilo de C3- " es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o lo similar. "Alquenilo de C2-6" es, por ejemplo, etenilo, alilo, butenílo, butadienilo, hexatrienilo, o lo similar. "Alcoxi de C-?-6" es un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada teniendo 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, etc. R2 en "-(C=O)-R2" es, por ejemplo, hidrógeno, hidroxí, alquilo de C?_6, alcoxi de C-?-6, -NR3R4, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, un arilo de C6-?4, o lo similar. R3, R4, R3', y R4' en "-NR3R4" y "-NR3'R4"' son lo mismo y diferente, y son cada uno, por ejemplo, hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, amino, mono- o dí(alquil C?-C6)amino, (alcoxi C?-C6)carbonilo, mono- o di(alqui) CrCßJaminocarbonilo, un grupo heterocíclico saturado o ¡nsaturado, arilo de C6-14 o lo similar. "-NR3R4" y "-NR3'R4"' pueden cada uno formar un grupo amino cíclico saturado o insaturado (en particular, pueden formar, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo amino cíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que puede tener, además del átomo de nitrógeno adyacente, 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre). Ejemplos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazínilo, morfolino, tiomorfolino, homopiperidinilo, imidazolilo, pirrolilo, imidazolídinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinílo, pirazolínilo, pirazolilo, triazolilo, etc. Ejemplos de "anillos heterocíclicos saturados o insaturados" incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, homopiperidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolílo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, pirídazilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenílo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolílo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolínilo, quinoxalilo, 2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-piridazin-6-ilo, etc. "Arílo de C6--?4" es, por ejemplo, fenilo, naftilo, antraceno, o lo similar. "Mono- o di(alquil C?-C6)amino" es un grupo amino teniendo, como sustituyentes, uno o dos grupos alquilo de cadena recta o ramificada teniendo 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metilamino, etilamina, n-propilamino, n-hexilamino, dimetilamino, metiletilamino, etilisobutílamino, etc. "(Alquil CrC6)carbonilo" es, por ejemplo, acetilo, propionilo, butiroilo, etc. "(Alcoxi Ci-Cßjcarbonilo" es, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, isopentíloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, n- hexiloxicarbonilo, etc. "Mono- o di(alquil C?-C6)aminocarbonilo" es, por ejemplo, metilamínocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, ¡sopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonílo, isobutilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, isopentilamínocarbonilo, neopentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metíletilaminocarbonilo, etílisobutilaminocarbonilo, etc. En la fórmula (I), ejemplos de sustítuyentes que son posicionados por el anillo furano representados por R1 o que pueden ser posicionados por el anillo pirrólo representados por R1 incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente, y son cada uno preferiblemente halógeno, ciano, nitro, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, alquenílo de C2-6, o -(C=0)-R2 (el alquilo, cícloalquilo, y alquenilo pueden tener adicionalmente los sustituyentes mencionados anteriormente); y más preferiblemente halógeno, ciano, nitro, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, o -(C=0)-R2 [el alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, y -NR3'R4', y el alquenilo pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, carboxi, y (alcoxi C?-C6)carbonilo]. Aún más preferiblemente, los sustituyentes que pueden ser posicionados por el anillo pirrólo representado por R1 o sustituyentes posicionados por el anillo furano representado por R1 son ciano, alquilo de d.6, o -(C=O)-R2. En la fórmula (I), ejemplos de "halógeno", que es un sustituyente que es posicíonado por el anillo furano representado por R1 o que puede ser posicionado por el anillo pirrólo representado por R1 incluyen átomos de halógeno mencionados anteriormente, entre los cuales son preferibles flúor, cloro y bromo. El número de dichos átomos de halógeno es usualmente 1. En la fórmula (I), ejemplos del "alquilo de C?.6" o del "alquilo de C?.6 que pueden tener uno o más sustituyentes", que es un sustituyente que es posicionado por el anillo furano representado por R1 o que puede ser posicionado por el anillo pirrólo representado por R1, incluyen grupos alquilo mencionados anteriormente. Ejemplos preferibles incluyen alquilo de C-?-C3, y más preferiblemente ejemplos incluyen metilo y etilo. Ejemplos de sustituyentes de "alquilo de C?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes" incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente. Ejemplos preferibles incluyen, halógeno, hidroxi, di(alqui) C?-C6)amino, y anillos heterocíclicos saturados o insaturados, y ejemplos más preferibles incluyen anillos heterociclicos de 5 o 6 miembros teniendo un átomo de nitrógeno en la estructura de anillo como un heteroátomo, tal como di(alquil C?-C6)amino, pirrolidinilo, etc. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1. En la fórmula (I), ejemplos del "cicloalquilo de C3-7" del "cicloalquilo de C3-7 que pueden tener uno o más sustituyentes", que es un sustituyente que es posicionado por el anillo furano representado por R1 o que puede ser posicionado por el anillo pirrólo representado por R1, incluyen los grupos cicloalquilo mencionados anteriormente, entre los cuales ciclopentilo y ciciohexilo son preferibles. Ejemplos de sustituyentes del "cicloalquilo de C3-7 que pueden tener uno o más sustituyentes" incluyen sustituyentes mencionados anteriormente. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1. En la fórmula (I), ejemplos del "alquenilo de C2-6" del "alquenilo de C2-6 que pueden tener uno o más sustituyentes", que es un sustituyente que es posicionado por el anillo furano o que puede ser posicionado por el anillo pirrólo, incluyen los grupos alquenilo mencionados anteriormente, entre los cuales etenilo es preferible. Ejemplos de sustituyentes del "alquenilo de C2. 6 que pueden tener uno o más sustituyentes" incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente, preferiblemente 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de ciano, carboxi, y (alcoxi d-C6)carbonilo, y más preferiblemente ciano. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1. Ejemplos del "alquilo de C-?-6" del "alquilo de d-6 que pueden tener uno o más sustituyentes" representados por R2 en la fórmula (I) incluyen los grupos alquilo mencionados anteriormente, entre los cuales alquilo de Ci-C3 es prefepbleme, y metilo y etilo son más preferibles. Ejemplos de sustituyentes del "alquilo de C1-6 que pueden tener uno o más sustituyentes" incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1. Ejemplos del "alcoxi de C-?-6" del "alcoxi de d-6 que pueden tener uno o más sustituyentes" representados por R2 en la fórmula (I) incluyen los grupos alcoxí mencionados anteriormente, entre los cuales alcoxi de d-C3 es preferible, y metoxi y etoxi son más preferibles. Ejemplos de sustítuyentes de "alcoxi de d-6 que pueden tener uno o más sustituyentes" incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1. Ejemplos del "alquilo de d-ß" representados por R3' y R4' en la fórmula (I) incluyen grupos alquilo mencionados anteriormente, entre los cuales alquilo de d-3 es preferible, y metilo es más preferible. Ejemplos del "grupo amino cíclico saturado o insaturado que pueden tener, en la estructura de anillo, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente" representados por -NR3'R4' en la fórmula (I) incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tíomorfolino, homopiperidinilo, imidazolilo, pirrolilo, hexametilenoimino, imidazolidinílo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolílo, triazolilo, etc., entre los cuales pirrolidinilo es preferible. Ejemplos del "alquilo de d-ß" del "alquilo de d-6 que pueden tener uno o más sustituyentes" representados por R3 y R4 en la fórmula (I) incluyen los grupos alquilo mencionados anteriormente, entre los cuales alquilo de C-?-3 es preferible, y metilo, etilo, y propilo son más preferibles. Ejemplos de sustituyentes del "alquilo de C-?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes" incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente; ejemplos preferibles incluyen cicloalquilo de C3- , alcoxi de d-6, di(alquil Ciclamino, (alquil d-C6)carbon¡lam¡no, (alcoxi CrC6)carbonilo, carboxi, anillos heterocíclicos saturados o insaturados (en particular, grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros saturados o insaturados que tienen 1 o 2 átomos de nitrógeno en la estructura de anillo y que pueden tener un grupo oxo), fenilo teniendo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de d-6, y metilenodioxi; y ejemplos más preferibles incluyen metoxi, dimetilamino, acetamida, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxi, pirrolidinilo, piperidinilo, piridilo, metilenodioxifenilo, diclorofenilo, dimetoxifenilo, y 2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-piridazin-6-ilo. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1. Ejemplos del "alcoxi de d.6" del "alcoxi de C?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes" representados por R3 y R4 en la fórmula (I) incluyen los grupos alcoxi mencionados anteriormente, entre los cuales alcoxi de C?-3 es preferible. Ejemplos de sustituyentes del "alcoxi de d-6 que pueden tener uno o más sustituyentes" incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1. Ejemplos del "mono- o di(alquíl d-C6)amino" del "mono- o di(alquil CrC6)amino que pueden tener uno o más sustituyentes" representados por R3 y R4 incluyen los grupos mono- o di(alquil C-?-C6)am¡no mencionados anteriormente. Ejemplos de sustituyentes del "mono- o di(alquil C?-6)amino que pueden tener uno o más sustituyent.es" incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1. Ejemplos del "arilo de C6-14" del "arilo de Ce-14 que pueden tener uno o más sustituyentes" representados por R3 y R4 en la fórmula (I) incluyen los grupos arilo mencionados anteriormente, entre los cuales fenilo es preferible. Ejemplos de sustituyentes del "arilo de C6-14 que pueden tener uno o más sustituyentes" incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente, entre los cuales halógeno, ciano, y alcoxi de C?-6 son preferibles, y ciano es más preferible. El número de dichos sustituyentes es usualmente de 1 a 3, y en particular 1. Ejemplos del "anillo heterocíclico saturado o ¡nsaturado" del "anillo heterocíclico saturado o insaturado que pueden tener uno o más sustituyentes" representados por R3 y R4 en la fórmula (I) incluyen los anillos heterocíclicos saturados o insaturados mencionados anteriormente; ejemplos preferibles incluyen anillos heterocíclicos saturados o insaturados, monocílcico o bicíclico; y ejemplos más preferibles incluyen, morfolino, isooxazolilo, indolilo, metilenodioxífenilo, etilenodioxifenilo, dihidrobenzofuranilo, y benzotiazolilo. Ejemplos de sustituyentes del "anillo heterocíclico saturado o insaturado que pueden tener uno o más sustítuyentes" incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1. Ejemplos del "grupo amino cíclico saturado o insaturado que pueden tener, en la estructura de anillo, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente" representados por -NR3R4 en la fórmula (I) incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, homopiperidinílo, pirrolidinilo, imídazolilo, pirrolilo, hexametilenoimino, imidazolidinilo, oxazolidinílo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, ¡midazolinilo, pirazolinilo, imídazolilo, pirazolílo, triazolilo, etc. Ejemplos preferibles incluyen un grupo amino cíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que es formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente y que pueden tener, en la estructura de anillo, unos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente. Ejemplos más preferibles incluyen pirrolidinilo, tiazolidinilo, pirazolinilo, morfolino, piperazinilo, y piperidinilo; ejemplos aún más preferibles incluyen pirrolidinilo, pirazolinilo, y morfolino; y ejemplos aún más preferibles incluyen pirrolidinilo y morfolino. Ejemplos de sustituyentes que pueden ser posicionados por el "grupo amino cíclico saturado o insaturado que pueden tener, en la estructura de anillo, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente" representados por -NR3R4 en la fórmula (I) incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente, entre los cuales (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) ciano, (d) nitro, (e) formilo, (f) carboxi, (g) alquilo de d-6, (h) arilo de C6--? , (i) (alcoxi d-C6)carbonilo, o (j) mono o di(alquíl d-C6)am¡nocarbonilo son preferibles. Alquilo (g), arilo (h), (alcoxi C3-C6)carbonilo (i), y mono- o di(alquil CrC6)aminocarbon¡lo (j) pueden tener sustituyentes como se mencionan anteriormente. El número de sustituyentes (en particular los sustituyentes (a) a (j) mencionados anteriormente) que pueden ser posicionados por el anillo heterocíclico saturado o insaturado es 1 ó 2, y en particular 1. Ejemplos de "halógeno (a)" incluyen los átomos de halógeno mencionados anteriormente.

Ejemplos del "alquilo de d-6" de "alquilo de C1-6 (g)", que pueden tener uno o más sustituyentes, incluyen los grupos alquilo mencionados anteriormente. Ejemplos de sustituyentes del "alquilo de C1-6", que pueden tener uno o más sustituyentes, incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1 a 3. Ejemplos del "arilo" de "arilo de Cß-i-i (h)", que pueden tener uno o más sustituyentes, incluyen los grupos arilo mencionados anteriormente, entre los cuales fenilo es preferible. Ejemplos de sustituyentes del "arilo de C6- 14", que pueden tener uno o más sustituyentes, incluyen los sutituyentes mencionados anteriormente. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1 a 3. Ejemplos del "alcoxicarbonilo de C1-6" de "alcoxi d-C6)carbonilo (i)", que pueden tener uno o más sustítuyentes, incluyen los grupos alcoxicarbonilo mencionados anteriormente, con etoxicarbonilo siendo preferible. Ejemplos de sustituyentes del "(alcoxi C C6)carbonilo", que pueden tener uno o más sustituyentes, incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1 a 3. Ejemplos de "mono- o di(alquil CrCßJaminocarbonilo (j)", que pueden tener uno o más sustituyentes, incluyen los grupos mono- o di(alquíl C?-C6)aminocarbonilo mencionados anteriormente. Ejemplos de sustituyentes del "mono- o di(alquil C?-C6)aminocarbonílo", que pueden tener uno o más sustituyentes, incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente. Ejemplos preferibles incluyen di(alquil C?-C6)am¡no, alcoxi de -6, y cicloalquilo de C3- , y ejemplos más preferibles incluyen dimetilamino, metoxi, y ciciohexilo. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1. Entre los compuestos representados por la fórmula (I), los siguientes compuestos son más preferibles. (A) Un compuesto bencimidazol representado por la fórmula (I), en donde: X1 es carbonilo; R es un anillo furano teniendo 2 o 3 sustituyentes, o un anillo pirrólo teniendo 2 o 3 sustituyentes así como un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, los sustituyentes en dos átomos de carbono del anillo furano o anillo pirrólo siendo alquilo de d-6, y el átomo de carbono restante teniendo un átomo de hidrógeno unido a este, o ciano o -(C=O)-R2 como un sustituyente unido a este; R2 es hidroxi; alcoxi de d-6, o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de d-3, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C1-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, fenilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, y alcoxi de C?-6, morfolino, isoxazolilo, indolílo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, dihidrobenzofuranilo, o benzotíazolilo, o -NR3R4 es pirrolidinilo, tiazolidinilo, pirazolinilo, morfolino, o piperazínilo; o su sal.

(B) Un compuesto bencimidazol representado por la formula (I), en donde: X1 es carbonilo; R1 es un anillo furano que tiene tres sustítuyentes y que se unen al anillo bencimidazol en la posición 4, o un anillo pirrólo que tiene tres sustituyentes así como un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno que es unido al anillo bencimidazol en la posición 4, y de los sustituyentes en el anillo furano o anillo pirrólo, los sustituyentes en las posiciones 3 y 5 son alquilo de C1-3, y el sustituyente en la posición 2 es cíano o -(C=O)-R2; R2 es hidroxí, etoxi, o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de d-3, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C?-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, o fenilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cíano y alcoxi de C?.3) o -NR3R4 es pirrolidinilo, pirazolinilo, o morfolino o su sal. (C) Un compuesto bencimídazol representado por la fórmula (I) en donde: X1 es carbonilo; R es un anillo pirrólo que tiene tres sustituyentes así como un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno y que es unido al anillo bencimídazol en la posición 4, y de los sustituyentes del anillo pirrólo, los sustituyentes en las posiciones 3 y 5 son metilo, y el sustituyente en la posición 2 es -(C=O)-R2; R2 es hidroxi, etoxi o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C?-3, y el otro es alquilo de C-?-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de d-3, o -NR3R4 es pirrolidinilo o morfolino; o su sal. En los compuestos (A) a (C) descritos anteriormente, ejemplos de sustituyentes del "alquilo de C?-3 que pueden tener uno o más sustituyentes" incluyen alcoxi de d-6, di(alquil d-C6)amino, acetamida, (alcoxi d-C6)carbon¡lo, carboxí, grupos heterocíclicos saturados o insaturados (preferiblemente anillos heterociclícos de 5 o 6 miembros teniendo 1 o 2 átomos de nitrógeno en la estructura de anillo, los anillos heterocíclicos opcionalmente teniendo un grupo oxo); y más preferiblemente pirrolidinilo, piperidinilo, piridilo, o 2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-piridazin-6-ilo), cicloalquilo de C3-7, o fenilo teniendo 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de C?.6. El número de dichos sustituyentes es 1. En compuestos (A) y (B) descritos anteriormente, ejemplos de sustituyentes del "alcoxi de d-3 que pueden tener uno o más sustituyentes" incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente. El número de dichos sustituyentes es usualmente 1. De los compuestos (A) a (C), los compuestos (A') a (C) mostrados posteriormente son particularmente preferibles.

(A') Un compuesto bencimídazol representado por la fórmula (I), en donde: X1 es carbonilo; R1 es un anillo furano teniendo 2 ó 3 sustituyentes o un anillo pirrólo teniendo 2 o 3 sustituyentes así como un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, los sustituyentes en dos átomos de carbono del anillo furano o anillo pirrólo siendo alquilo de C?-6, y el átomo de carbono restante teniendo un átomo de hidrógeno unido a este; o ciano o -(C=O)-R2 como un sustituyentes unido a este; R2 es hidroxi, alcoxi de C1-6, o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de d-3, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d-3 que pueden tener uno o más sustítuyentes (el sustítuyente de alquilo es alcoxí de C1-6, di(alquil d-C6)am¡no, acetamída, (alcoxi CrC6)carbonilo, carboxi, un anillo heterocíclíco de 5 o 6 miembros saturado o ¡nsaturado teniendo 1 o 2 átomos de nitrógeno en la estructura de anillo (el anillo heterocíclico opcionalmente teniendo un grupo oxo), cicloalquilo de C3-7, o fenilo teniendo 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de C1-6), alcoxi de d-3, fenilo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano y alcoxi de C?-3, morfolino, isoxazolilo, indolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, dihidrobenzofuranílo, o benzotiazolilo, o -NR3R4 es pirrolidinilo, tiazolidinílo, pirazolínilo, morfolino, o piperazinilo; o su sal. (B') Un compuesto bencimidazol representado por la fórmula (I), en donde: X1 es carbonilo; R1 es un anillo furano que tiene tres sustituyentes y que es unido al anillo bencimidazol en la posición 4, o un anillo pirrólo que tiene tres sustituyentes así com un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno y que es unido al anillo bencimidazol en la posición 4, y de los sustituyentes en el anillo furano y anillo pirrólo, los sustituyentes en las posiciones 3 y 5 son alquilo de C-?-3, el sustituyente en la posición 2 es ciano o -(C=O)-R2; R2 es hídroxi, etoxi o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C1-3, y el otro es hidrógeno, hidroxí, alquilo de C?-3 que pueden tener uno o más sustituyentes (el sustituyente del alquilo es alcoxi de C-?-6, di(alquil C?-C6)amino, acetamida, (alcoxi d-C6)carbonilo, carboxi, pirrolidinilo, píperidínilo, piridilo, 2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-píridazín-6-ilo, cicloalquilo de C3-7, o fenilo teniendo 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi de d-6), alcoxi de C?-3, o fenilo que pueden tener 1 a 3 sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, y alcoxi de C?-3, o -NR3R4 es pirrolídinílo, pirazolinilo o morfolino; o su sal. (C) Un compuesto bencimidazol representado por la fórmula (I), en donde: X1 es carbonilo; R1 es un anillo pirrólo que tiene tres sustituyentes así como un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno y que es unido al anillo bencimidazol en la posición 4, y de sustituyentes del anillo pirrólo, los sustituyentes en la posición 3 y 5 son metilo, y el sustituyente en la posición 2 es -(C=O)-R2; R2 es hidroxi, etoxi, o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C?-3, y el otro es alquilo de C?-3 que tienen uno o más sustituyentes (el sustítuyente del alquilo es alcoxi de C1-4l di(alquil d-C6)amino, acetamida, (alcoxí d-C6)carbonilo, carboxí, pirrolidinilo, piperidinilo, piridilo, 2,3,4, 5-tetrahidro-3-oxo-piridazin-6-ilo, cicloalquilo de C3-7, o fenilo teniendo 1 o 2 sustítuyentes seleccionados de halógeno y alcoxí de d-6, o alcoxi de C1-3, o -NR3R4 es pirrolidinilo o morfolino; o su sal. (D) Lo siguiente son ejemplos específicos de los compuestos representados por la fórmula (I). En lo siguiente, los números en los paréntesis después de los nombres de los compuestos son números asignados a los compuestos obtenidos en los ejemplos proporcionados más adelante. 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilfuran-2-carboxamida (2), (4-(5-benzoilbencimídazol-2-il)-3,5-dimetil-2-furanilcarbonil)pirrolidina (3), N-(3,4-metilenodíoxifen¡l)metil-4-(5-benzoilbenc¡midazol-2-il)-3,5-dimetilfuran-2-carboxamida (4), 2-(2-formil-3,5-dimetil-pirrol-4-il)-5-benzoilbencim¡dazol (8), 2-(2-acrilonitrilo-3,5-dimetil-pirrol-4-il)-5-benzoilbencimidazol (9), ácido 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpírrolo-2-carboxílico (10), N-metil-N-(2-dímetilaminoetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dímetilpirrolo-2-carboxamida (11), 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimet¡lpirrolo-2-carboxamida (12), 2-(2-ciano-3,5-dimetíl-pirrol-4-il)-5-benzoilbencimidazol (13), N-(metoxi)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (14), (N-metoxi-N-metil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (15), N-(3-metoxipropil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (16), N-(3-dimetilaminopropíl)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (17), N-(2-acetamidoetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (18), N-(2-etoxicarboniletil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (19); N-(1-metoxicarbonilmetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (20), N-(2-carboxietil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo- 2-carboxamida (21), N-(1-carboximetil)-4-(5-benzoilbenc¡midazol-2-¡l)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (22), N-(2-pirrolidinil-1-il-etil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida (23), N-(2-piperidin-1-il-etil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (24), N-(ciclohexilmetil)-4-(5-benzoilbencímidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (25), N-(5-metilisoxazol-3-íl)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (26), N-(4-cianofenil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamída (27), N-(indol-5-il)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetílpirrolo-2-carboxamida (28), N-(3,4-metilenodioxifenil-1-il)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (29), N-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5- dimetilpirrolo-2-carboxamida (30), N-(benzotiazol-6-il)-4-(5-benzo¡lbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (31), N-(3,4-etilenodioxifenil)-4-(5-benzo¡lbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (32), N-(2-piridilmetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (33), N-(2-(2-píridil)etil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-íl)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamída (34), N-(3,4-diclorobencil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpírrolo-2-carboxamida (35), N-(3,4-dimetoxibencil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (36), N-(3,4-metilenodioxifenilmetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetílpirrolo-2-carboxamida (37), N-(2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-pirídazin-6-il-met¡l)-4-(5-benzoilbencimidazol^-i -S.d-dímetilpirrolo^-carboxamida (38), ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)pirrolidina (39), ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-il)carbonilmorfolina (40), ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-il)-carbonil-4-fenílpiperazína (41), ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)carbonil)pirazolina (42), ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil-4-hidroxipiperidina (43), ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil-4-etoxicarbonilpiperidina (44), ácido ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)-piperidina-4-carboxílico (45), N-dimetilaminoetil-1-(4-(5-benzoilbencímidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)píperidina-4-carboxamida (46), N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)-1-(4-(5-benzoilbencímidazol-2-il)-3,5-dimetílpirrol-2-íl)-carbonil)piper¡dina-4-carboxamida (47), N-(3-dimetilaminopropil)-1-((4-(5-benzoílbencimidazol-2-¡l)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)piperidina-4-carboxamida (48), N-(3-metoxipropíl)-1 -(4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-¡l)-carbonil)piperidina-4-carboxamida (49), N-ciclohexilmetil-1-((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carboníl)piperid¡na-4-carboxamida (50), (N,N-dimetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida (64), (N-hidroxi-N-metil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida (65), (N-metil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-¡l)-3,5-d¡met¡lp¡rrolo-2- carboxamida (66), (N-hidroximetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilp¡rrolo-2-carboxamida (67), éster etílico del acido 4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxílico (68), ácido 4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxílico (69), (4-(5-fenoxibencimidazol-2-íl)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-2-carbonil)pirrolidina (70), (4-(5-fenoxíbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-2-carbonil)morfolina (71), N-(2-(2-piridil)etil)-4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (72), N-(metoxi)-4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (73), (N-metoxi-N-metil)-4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (74), 2-(2-ciano-3,5-dimetilpirrol-4-il)-5-fenoxibencimídazol (75), 4-(5-fenoxibencímidazol-2-il)-3,5-dimetilfuran-2-carboxamida (76), y sus sales. (E) De los compuestos representados por la formula (I), los siguientes son particularmente preferibles. (4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetil-2-furanilcarbonil)pirrolidina, ácido 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxílico 2-(2-ciano-3,5-dimetil-pirrol-4-il)-5-benzoilbencimidazol, N-(metoxi)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida, (N-metoxi-N-metil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamída, N-(3-dimetilaminopropil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida, N-(2-(2-piridil)etil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida, ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetílpirrol-2-il)carbonil)morfolina, ((4-(5-benzoilbenc¡midazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-íl)-carbonil)pirazolína, (N,N-dimetil)-4-(5-benzoilbencímidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida, y sus sales. Algunos de los compuestos (I) de la presente invención pueden existir como tautómeros debido al anillo bencimidazol, isómeros ópticos debido a átomos de carbono asimétricos (cuando átomos de carbono asimétricos están presentes), y/u otros isómeros. La presente invención incluye dichos tautómeros e isómeros aislados, y sus mezclas. El compuesto (I) de la presente invención incluye profármacos farfacéuticamente aceptables. Los profármacos farmacéuticamente aceptables son compuestos que tienen grupos funcionales que se pueden convertir, bajo condiciones químicas tales como solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, en amino, hidroxi, carboxi, carbonilo, o grupos funcionales similares del compuesto (1), que son un ingrediente activo del agente farmacéutico de la presente invención. Grupos funcionales representativos de profármacos incluyen grupos mencionados en "lyakuhin no Kaihatsu (Desarrollo de farmacéuticos)", vol. 7 pp. 163-198, Hirokawa Publishing (1990). El compuesto (I) de la presente invención puede formar una sal de adición acida o una sal con una base, y la presente invención también incluye dichas sales, y en particular sales farmacéuticamente aceptables. Muestras específicas incluyen sales de adición acida con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc., o ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido picrico, ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfóníco, ácido glutámico, etc., sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, etc., bases orgánicas tales como metílamina, etilamina, meglumina, etanolamina, etc., o aminoácidos básicos tales como lisina, arginína, ornitína, etc., y sales de amonio. La presente invención además incluye los hidratos, solvatos, y polimorfos de cristal, del compuesto (I) de la presente invención y sus sales.

Método de fabricación del compuesto de la invención El compuesto expresado por la fórmula (I) puede ser fabricado por el método mostrado posteriormente, por ejemplo.

Primer método ESQUEMA DE REACCIÓN 1 X¿ NH, (1a) (1) En el esquema de reacción 1 anterior, R5 indica el R anterior, y X2 indica el X1 anterior (en adelante, el mismo). Este método de fabricación es un método de fabricación del compuesto mostrado en la fórmula (I) mediante la reacción del derivado de fenilendiamina mostrado en la fórmula (1a) o su sal con un derivado de aldehido mostrado en la fórmula (1b) vía un cierre de anillo ordinario. Esta reacción normalmente se lleva a cabo usando 0.5 a 10 moles, y preferiblemente 0.8 a 2 moles, del derivado de aldehido mostrado en la fórmula (1b) con respecto a 1 mol del derivado de fenilendiamina mostrado en la fórmula (1a) en la presencia de 0.5 a 10 moles, y preferiblemente 0.8 a 3 moles, de sulfito ácido de sodio, ferricianida de potasio o cloruro férrico-oxígeno en un solvente que es inactivo para la reacción, por ejemplo, un éster tal como acetato de etilo o acetato de butilo, agua, un alcohol, tal como metanol, etanol o isopropanol, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo y piridina de 0°C a 180°C, y preferiblemente de 50°C a 150°C. Esta reacción también se puede llevar a cabo en la presencia de 0.5 a 10 moles y preferiblemente de 1 a 5 moles de un ácido orgánico, tal como ácido fórmico o ácido acético, o un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico relativo, a 1 mol de derivado de fenilendiamina mostrado en la fórmula (1a), en un solvente tal como un alcohol, nitrobenceno o ácido polifosfórico de 0°C a 200°C, y preferiblemente de 50°C a 180°C. El derivado de fenilendiamina expresado por la fórmula (1a) anterior es conocido en la técnica, o se puede fabricar de acuerdo con un método conocido en la técnica. Además, el derivado de aldehido expresado por la fórmula (1b) anterior es conocido en la técnica, o se puede fabricar de acuerdo con un método conocido en la técnica.

Segundo método ESQUEMA DE REACCIÓN 2 (1 a) (1d) Segundo paso O) Este método es un método que involucra un primer paso de amidación de derivado de fenilendiamina mostrado en la fórmula (1a) o su sal con un derivado de ácido carboxílico mostrado en la fórmula (2a) o su derivado reactivo por un método normal para obtener un derivado de acilaminobenceno mostrado en la fórmula (1d), y un segundo paso de fabricación del compuesto mostrado en la fórmula (I) al someter el derivado de acilaminobenceno mostrado en la fórmula (1d) a una reacción de deshídratación.

Primer paso En el primer paso, ejemplos de derivado reactivo del compuesto (2b) son esteres activos, es decir, esteres alquílicos ordinarios teniendo 1-6 átomos de carbono tales como esteres metílicos, esteres etílicos y esteres terc-butilicos, haluros de ácido tales como cloruros de ácido y bromuros de ácido, azidas de ácido, N-hidroxibenzotríazol, y N-hidroxisuccinimida y p-nitrofenol y lo similar, y se mezclan anhídridos de ácido tales como anhídridos de ácido asimétricos, ácidos alquílcarboxílicos y ácido p-toluenosulfónico. Cuando se hace reaccionar el compuesto (2b) con un ácido libre, o cuando un éster activo o haluro de ácido se hacen reaccionar sin ser aislados, un agente de condensación tal como diciciohexilo, carbodiimida, carbonildiimidazol, fosforílazida de difenilo, fosforilazida de dietilo, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino propil)carbodiimida y 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio o lo similar se puede usar. La reacción se lleva a cabo usando 0.5 a 10 moles y preferiblemente 0.8 a 2 moles del derivado de ácido carboxílico mostrado en la fórmula (2b) o su derivado reactivo con respecto a 1 mol del derivado de fenilendiamina mostrado en la fórmula (1a). Si se usa el agente de condensación anterior, su cantidad es 0.5 a 20 moles y preferiblemente 0.8 a 3 moles con respecto a 1 mol de derivado de fenilendiamina mostrado en la fórmula (1a). Aunque es dependiente del derivado reactivo o agente de condensación usado, la reacción es normalmente llevada a cabo en un solvente que es inactivo a la reacción, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un éter, tal como dietil éter, tetrahidrofurano o dioxano; un éster, tal como acetato de etilo; un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol; agua; acetonitrilo; N.N-dímetilformamida; N,N-dimetilacetamida; dimetilsulfóxído; o piridina; de -20°C a 150°C y preferiblemente 0°C a 100°C. La reacción puede proceder suavemente si se lleva a cabo en la presencia de aproximadamente 0.5 a 20 moles y preferiblemente 0.8 a 5 moles de una base tal como trietilamina, diisopropiletílamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetil anilina, N,N-dietilanilina, 4-(N,N-dimetílamino)pir¡dina, piridina, picolina, o lutidina, con respecto a 1 mol del derivado de fenilediamina mostrado en la fórmula (1a).

Segundo paso La reacción de deshidratación del segundo paso se puede llevar a cabo en un solvente que es inactivo a la reacción, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, un hidrocarburo aromático, o un éter, o en la ausencia de un solvente, usando una cantidad catalítica o cantidad solvente de ácido, de -20°C a 200°C, y preferiblemente de 20°C a 180°C. El ácido usado puede ser ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o lo similar. El derivado de ácido carboxílico expresado por la fórmula anterior (2a) es conocido en la técnica, o se puede fabricar por un método conocido en la técnica.

Tercer método ESQUEMA DE REACCIÓN 3 (2a) (1c) segundo paso (1 d) Tercer paso (I) Este método es un método que involucra un primer paso de amidación del derivado de aminonitrobenceno mostrado en la fórmula (2a) o su sal, con un derivado de ácido carboxílico mostrado en la fórmula (2b) o su derivado reactivo mediante el método normal para obtener un derivado de acilaminonitrobenceno mostrado en la fórmula (1c), un segundo paso de someter el derivado de acilaminonitrobenceno obtenido mostrado en la fórmula (1c) a una reacción de reducción para obtener el derivado de acilaminobenceno (1d), y un tercer paso de fabricación del compuesto mostrado en la fórmula (1) mediante una reacción de deshidratación. La amidación del primer paso se puede realizar en una manera similar al primer paso del segundo método. La reacción de reducción del segundo paso se puede llevar a cabo bajo cualquiera de las condiciones de reacción con la condición de que el grupo nitro se reduce y convierte a un grupo amino, pero considerando la naturaleza de los otros grupos funcionales del derivado de acilaminonitrobenceno (1c), las condiciones de reacción se deben seleccionar. Por ejemplo, 0.01 a 5 moles y preferiblemente 0.05 a 1 moles de un metal teniendo propiedades reducidas tales como hierro reducido, cloruro de estaño o cloruro férrico, se puede usar en agua, un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano en dioxano o una mezcla de estos solventes, con respecto a 1 mol del derivado de acilaminonitrobenceno mostrado en la fórmula (1c), en la presencia de 1 a 30 moles, y preferiblemente de 3 a 10 moles, de una sal de amonio tal como cloruro de amonio o hidrato de hidrazina, de 0°C a 150°C, y preferiblemente de 20°C a 120°C. De manera alternativa, la reacción se lleva a cabo en la presencia de 0.001 a 1 moles, y preferiblemente 0.01 a 0.3 moles, de un metal teniendo propiedades reductoras tal como portador de paladio en carbón, cloruro de platino o níquel Raney con respecto a 1 mol del derivado de acilaminonitrobenceno mostrado en la fórmula (1c) en un alcohol, un éter, un éster tal como acetato de etilo o acetato de butilo, un ácido orgánico tal como ácido fórmico o ácido acético, o una mezcla de tres solventes, de 0°C a 120°C, y preferiblemente de 20°C a 100°C, en una atmósfera de gas hidrógeno a presión normal o bajo compresión, o usando ácido fórmico, formiato de amonio o ciclohexano, o lo similar, como una fuente de hidrógeno. La reacción de deshidratación del tercer paso se puede realizar de una manera similar al segundo paso del segundo método. El derivado de aminonitrobenceno expresado en la fórmula anterior (2a) y sus sales son conocidos en la técnica, o se pueden fabricar de acuerdo con un método conocido en la técnica.

Cuarto método En la invención, como se muestra por el siguiente esquema de reacción 4, compuestos que tienen grupos funcionales particulares se pueden convertir a otros compuestos de la invención mediante modificación químicamente de estos grupos.

ESQUEMA DE REACCIÓN 4 En el esquema de reacción 4 anterior, Y1 indica un átomo de oxígeno o átomo de nitrógeno, R6 puede ser cualquier grupo con la condición de que es un grupo protector que se puede usar con un ácido carboxílíco, por ejemplo, un grupo alquilo teniendo 1 a 6 átomos de carbono, NR7R8 indica el NR3R4 anterior, y X2 indica el X1 anterior (más adelante, el mismo). En el derivado que tiene un grupo (alcoxi d-C6)carbonilo mostrado en la fórmula (I-la y (I-Ib) (que se puede fabricar de acuerdo con los esquemas de reacción anteriores 1-3), después la fabricación de derivados de ácido carboxílico mostrada en (l-2a y l-2b) mediante la desprotección del grupo éster, los derivados de amida (l-3a) y l-3b) se pueden fabricar mediante la condensación con el compuesto amina mostrado en la fórmula (5) usando un método normal. Específicamente, en el primer paso, la conversión a derivados de ácido carboxílico mostrada en las fórmulas (l-2a, l-2b), que se obtienen mediante desprotección de grupos éster de los derivados mostrados en las fórmulas (I-la, 1-1 b) se realiza, dependiendo de la naturaleza de R6, al llevar a cabo la reacción, por ejemplo en el caso de un grupo alquilo teniendo 1 a 6 átomos de carbono tales como metilo, etilo y n-propilo, en la presencia de 0.5 a 10 moles y preferiblemente de 1 a 5 moles de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, de -20°C a 150°C, y preferiblemente de 0°C a 100°C, en un solvente adecuado. El solvente adecuado no se limita particularmente con la condición de que no afecta la reacción, por ejemplo, agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, díetiléter, éter, isopropiléter, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil pirrolidona y sulfóxido de dimetilo se pueden mencionar, estos siendo usandos independientemente o en mezcla. En el segundo paso, el compuesto amida mostrado en las ecuaciones generales (l-3a, l-3b) se puede obtener mediante la condensación del derivado de amino mostrado en la fórmula (5) o su sal, con el derivado de ácido carboxílico mostrado en las formulas (l-2a, l-2b) o su derivado reactivo mediante un método normal. Ejemplos del derivado reactivo de los compuestos (l-2a, l-2b) son esteres activos tales como haluros de ácido, por ejemplo, cloruros de ácido o bromuros de ácido, azidas de ácido, N-hidroxibenzotríazol, N-hidroxisuccinimida o p-nitrofenol o lo similar, y se mezclan anhídridos de ácido tales como anhídridos de ácido simétricos, ácido alquilcarboxílico o ácido p-toluenosulfónico. Cuando se hace reaccionar el derivado de ácido carboxílíco mostrado en las formulas (l-2a, l-2b) o su derivado reactivo con un ácido libre, o cuando un éster activo o haluro de ácido se hace reaccionar sin ser aislado, un agente de condensación tal como dicíclohexil carbodiimida, carbonildiimidazol, difenil fosforilazida, dietil fosforilazida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinío o lo similar se puede usar. La reacción se lleva a cabo usando 0.5 a 10 moles y preferiblemente 0.8 a 5 moles del derivado de amina mostrado en la fórmula (5) o su sal con respecto a 1 mol del derivado de ácido carboxílico mostrado en las fórmulas (l-2a, l-2b) o su derivado reactivo. Si el agente de condensación se usa, su cantidad es 0.5 a 20 moles y preferiblemente 0.8 a 3 moles con respecto a 1 mol del derivado de ácido carboxílico mostrado en formulas (l-2a, l-2b), o su derivado reactivo. Aunque es dependiente del derivado reactivo o agente de condensación usado, la reacción se lleva a cabo normalmente en un solvente que es inactivo a la reacción, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono, hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno y xileno, un éter tal como dietil éter, tetrahidrofurano o díoxano, un éster tal como acetato de etilo, un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, agua, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y piridina, de -20°C a 150°C, y preferiblemente de 0°C a 100°C. La reacción puede proceder más suavemente si se lleva a cabo en la presencia de 0.5 a 20 moles y preferiblemente 0.8 a 5 moles de una base tal como diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N.N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 4-(N,N-dímetilam¡no)pirídina, pirídina, pícolina, o lutidina, con respecto a 1 mol de derivado de ácido carboxílico mostrado en las formulas (I-2a, l-2b), o su derivado reactivo. El compuesto amina mostrado en la fórmula (5) es conocido en la técnica, o se puede obtener por un método conocido en la técnica. Los intermedios de fabricación y el compuesto de la invención así obtenidos se pueden purificar por medios de separación conocidos en la química sintética de extracción, precipitación, lavado de suspensión, recristalización, destilación y cromatografía de columna.

Composición farmacéutica El compuesto mostrado en la fórmula (I) y sus sales, pueden inhibir prostaglandina D síntasa y en particular, sintasa hematopoyetica, y es por lo tanto útil como un inhibidor de prostaglandina D sintasa y en particular, un inhibidor de prostaglandina D síntasa hematopoyetíca. Por lo tanto, la invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una dosis efectiva de por lo menos uno de los compuestos mostrados en la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéutico. La invención además proporciona un compuesto mostrado en la fórmula (I) y sus sales que se pueden usar como un inhibidor de prostaglandina D sintasa y en particular, un inhibidor de prostaglandina D sintasa hematopoyectica. Así, ya que tiene un efecto inhibidor de prostaglandina D sintasa, el compuesto mostrado en la fórmula (I) y sus sales son útiles en la prevención y/o mejora de condiciones indeseables causadas por prostaglandina D2 que se origina de su enzima, o sus metabolitos. En particular, el compuesto mostrado en la fórmula (I) y sus sales tienen un efecto inhibidor de sintasa hematopoyetica, entonces una composición farmacéutica que contiene este compuesto es útil en mamíferos, y especialmente hombre, como un agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades de alergia, tales como asma bronquial, polinosis, rinitis alérgica, sinusitis, otitis media, conjuntivitis alérgica, principio de catarro, dermatits atópica, dermatitis de contacto, y alergias a alimentos. El compuesto mostrado en la fórmula (I) y sus sales son útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedades inflamatorias tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía intersticial, neumonitis de hipersensibilídad, neumonía eosinofílíca, reumatismo articular, artritis degenerativa, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel (psoriasis, eczema, eritema, síndrome de prurito, granos etc.) inflamación muscular, distrofia muscular, restenosis post-PTCA, lesión de reperfusión, reacción de rechazo de injerto, aunque estas no son exhaustivas. Se espera que el compuesto mostrado en la fórmula (I) y sus sales prevengan exacerbación de la enfermedad Alzheimer o daño cerebral, y/o mejore la prognosis después de daño cerebral. Además, el compuesto mostrado en la fórmula (I) y sus sales son útiles en la mejora del tratamiento y prevención de problemas de secreción de mucosidad, problemas reproductivos, trastornos de coagulación sanguínea, dolor, problemas de visión, obesidad, inmunopatía y enfermedades autoinmunes. Además, ya que pueden inhibir transformación neoplástica celular y crecimiento de tumor metastático, también es útil en terapia de cáncer, y en el tratamiento y/o prevención de enfermedades proliferativas debido a prostaglandína D2 o sus metabolitos, tales como proliferación de fibroblasto, retinopatía diabética, y angiogénesís de tumor. Además, ya que se puede suprimir la contracción de músculo liso inducido por prostaglandina D2, también se pueden usar en el tratamiento y/o prevención de infertilidad, dismenorrea, suministro prematuro, y trastornos relacionados con eosínofilo-leucocito. Para aplicar el compuesto de la invención o sus sales para el tratamiento o prevención de las enfermedades anteriores en mamíferos incluyendo humanos, la dosis es seguramente variada de acuerdo con el estado y severidad de la enfermedad a ser tratada, el tipo de compuesto mostrado en la fórmula (I), y su vía de administración. Además, varían también de acuerdo con la edad, peso, estado completo de salud, sexo, alimentos, tiempo de administración, velocidad de excreción, uso concomitante de otros fármacos, y respuesta del paciente. En general, se puede administrar oralmente o no oralmente. En general, la dosis es una cantidad efectiva en el tratamiento de los trastornos anteriores. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg y preferiblemente de 0.01 a 50 mg por kg de peso del cuerpo de un mamífero, incluyendo hombre. Sin embargo, la dosis se puede usar dependiendo del caso. El compuesto de la invención o su sal se puede administrar oralmente o no oralmente (para uso externo, inhalación, inyección subcutánea, inyección arterial o intravenosa, inyección intramuscular, instilación de vejiga, instilación intercraneal, gotas para la nariz, gotas para los ojos, lavado de ojos, supositorios) al mezclar una dosis efectiva con un excipiente farmacéuticamente permitido en la forma de una preparación sólida tal como una tableta, cápsula, granulo, polvo; una preparación líquida tal como un suero o inyección o una preparación externa tal como un ungüento, loción, gel o crema. Como el portador farmacéuticamente aceptable, varios materiales de portador orgánico o inorgánico convencionales usados como materiales de preparación farmacéutica se pueden mezclar como un excipiente, lubricante, aglutinante o desintegrador en preparaciones sólidas; o como un solvente, agentes de solubilización, agente de suspensión, agente de isotonización, regulador de pH, agente sedante, o calmante en preparaciones líquidas. Además, los aditivos de preparación farmacéutica tales como antisépticos, anti-oxidantes, colorantes, y endulzantes también se pueden usar si se requieren. Como un ejemplo adecuado de un excipiente, lactosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, y ácido silícico anhídrido ligero se pueden mencionar. Como un ejemplo adecuado de un lubricante, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, o sílice coloidal se pueden mencionar. Como un ejemplo adecuado de un aglutinante, celulosa cristalina, azúcar blanca suave, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, o polívinilpirrolidona se pueden mencionar. Como un ejemplo adecuado de un desintegrador, almidón, carboximetilcelulosa, calcio de carboximetil celulosa, croscarmelosa de sodio, o sodio almidón de carboximetilo se pueden mencionar. Como un ejemplo adecuado de un solvente, agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, o aceite de maíz se pueden mencionar. Como un ejemplo adecuado de un agente de solubilízación, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina carbonato de sodio, o citrato de sodio, se pueden mencionar. Como un ejemplo adecuado de un agente de suspensión, trietanolamina de estearilo, lauril sulfato de sodio, ácido lauril aminopropíonico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o monoestearato de glicerina, se pueden mencionar. Como un ejemplo adecuado de un agente tensioactivo, polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico, polivinilpírrolidona, carboximetílcelulosa de sodio, metil celulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o hidroxipropilcelulosa se puede mencionar. Como un ejemplo adecuado de un regulador de pH, una solución reguladora de pH tal como fosfato, acetato, carbonato, o citrato se pueden mencionar. Como un ejemplo adecuado de un agente sedante, alcohol bencílico se puede mencionar. Como un ejemplo de un preservativo, esteres p-hidroxibenzoatilicos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético y ácido ascórbico se pueden mencionar. Como un ejemplo adecuado de un antioxidante, sulfitos y ascorbatos se pueden mencionar.

EJEMPLOS La presente invención se describe en detalle posteriormente con referencia a los ejemplos, que no tienen la intención de limitar el alcance de la invención. En la siguiente descripción, el espectro 1H-RMN se mide usando TMS (tetrametilsilano) como un estándar interno, y los cambios químicos se indican por d (ppm). Con respecto a los cambios químicos, los patrones de absorción, constantes de acoplamiento (J), y números de protones se indican en paréntesis. Los siguientes símbolos se usan por patrones de absorción: s = simplete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, dd = doble doblete, m = multiplote, br = amplio, y brs = simplete amplio. Además, los siguientes símbolos se usan para formulas estructurales de compuestos: Me = metilo, Et = etilo, y Ph = fenilo.

EJEMPLO 1 5-benzoil-2-(2,4-dimetilf uran-3-il)-bencimidazol (1 ) Se añade ácido 2,4-dimetilfuran-3-carboxílíco (30 mg, 0.21 mmol) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina-2-il)-4-metílmorfolinío (65 mg, 0.23 mmol) a un metanol (3 mi) solución de 3,4-diaminobenzofenona (43 mg, 0.19 mmol) y se agita toda la noche, y el solvente se concentra a presión reducida. Una mezcla de cloroformo/metanol (7:1) y un carbonato de sodio saturado se añade al residuo y se agita durante 30 minutos, y después la mezcla se extrae usando una mezcla cloroformo/metanol (7:1). La capa orgánica combinada se lava con un cloruro de sodio saturado y se seca con sulfato de magnesio anhidro. El residuo obtenido mediante concentración a presión reducida se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (cloroformo:metanol = 99-1). El aducto obtenido se disuelve en ácido acético (4 mi) y se agita a 80°C toda la noche. La solución se deja enfriar a temperatura ambiente, y el residuo obtenido mediante concentración se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (cloroformo:metanol = 99:1) para producir 5-benzoil-2-(2,4-dimetilfuran-3-il)-bencimidazol (22 mg, 35%) como un sólido café. Punto de fusión: 203-208°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.22 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.34-7.93 (m, 9H), 8.05 (br, 1 H).

EJEMPLO 2 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-315-dimetilfuran-2-carboxamida (2) EJEMPLO 2 (1) Ácido 3,5-dimetil-4-etox¡carbonilfuran-2-carboxilico (material de inicio para el compuesto de acuerdo con el ejemplo 2) Se disuelve éster etílico del ácido 2,4-dimetil-5-formilfuran-3-carboxílico (1.78 g, 9.1 mmol) reportado en las referencias en una mezcla de ácido acético (32 mi) y agua (8 mi). Se añade ácido amidosulfúrico (1.19 g, 12.2 mmol) a la solución, y se enfría a 0°C en un baño de hielo. Se añade clorito de sodio y se agita durante 2 horas, y después la adición de agua a la mezcla de reacción, se colecta el precipitado mediante filtración, con lo cual proporciona ácido 3,5-dimetil-4-etoxicarbonilfuran-2-carboxílico (1.01 g, 52%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.33 (q, J = 7.3 Hz, 2H).

EJEMPLO 2 (2) 3,5-dimet?l-4-etoxicarbonilfuran-2-carboxamida (intermedio para el compuesto de acuerdo con el ejemplo 2) Se añade clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (248 mg, 1.30 mmol) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (199 mg, 1.30 mmol) a una solución de pirídina (4 mi) de ácido 3,5-dimetil-4-etoxicarbonilfuran-2-carboxílico (250 mg, 1.18 mmol) obtenido en el ejemplo 2 (1 ). Después se añade una solución acuosa de amoniaco al 28% (0.19 mi, 11.8 mmol), se calienta a 80°C y se agita durante 4 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente con agitación, y después de la adición de agua a la mezcla de reacción, se colecta el precipitado mediante filtración, con lo cual proporciona 3,5-dímetil-4-etoxícarbonilfuran-2-carboxamida (176 mg, 71 % como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H).

EJEMPLO 2 (3) 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilfuran-2-carboxamida (2) Se disuelve la 3,5-dimetil-4-etoxícarbonilfuran-2-carboxam¡da (176 mg, 0.83 mmol) obtenida en el ejemplo 2 (2) en etanol (4 mi), y 0.13 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N se añade y se agita a 75°C durante 4 horas. La solución se neutraliza con ácido clorhídrico 1 N a temperatura ambiente, y después de la evaporación, un precipitado) ácido carboxílico crudo) se colecta mediante filtración y se usa directamente para la reacción subsiguiente. Se añade el ácido carboxílico crudo (39 mg, 0.21 mmol) y cloruro de 4-(4,6-dimetox¡-1 ,3,5-triaz¡na-2-il)-4-metílmorfolin¡o (65 mg, 0.23 mmol) a una solución de metanol (3 mi) de 3,4-diaminobenzofenona (43 mg, 0.19 mmol) y se agita toda la noche, y el solvente se concentra a presión reducida. Una mezcla de cloroformo/metanol (7:1) y un carbonato de sodio saturado se añade al residuo y se agita durante 30 minutos, y después la mezcla se extrae usando una mezcla de cloroformo/metanol (7:1). La capa orgánica combinada se lava con un cloruro de sodio saturado y se seca con sulfato de magnesio anhidro. El residuo obtenido mediante concentración a presión reducida se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (cloroformo:metanol = 99:1). El aducto obtenido se disuelve en ácido acético (4 mi) y se agita a 80°C toda la noche. La solución se deja enfriar a temperatura ambiente, y el residuo obtenido mediante concentración se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (cloroformo:metanol = 99:1) para producir 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilfuran-2-carboxamida (42 mg, 62%) como un sólido amarillo. Punto de fusión: 143-146°C 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 2.67 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 5.76-6.22 (br, 2H), 7.85-7.47 (m, 9H).

EJEMPLO 3 (4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetil-2-furanilcarbonil)pirrolidina (3) EJEMPLO 3 (1) (3,5-dimetil-4-etoxicarbonil-2-furanilcarbonil)pirrolidina (material de inicio para el compuesto de acuerdo con el ejemplo 3) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 (2) usando pirrolidina en lugar de amoniaco acuoso al 28%, (3,5-dímetil-4-etoxicarbonil-2-furanilcarbonil)pirrolidina (89%) se obtiene como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.92 (br, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.62-3.73 (m, 4H), 4.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H).

EJEMPLO 3 (2) (4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetil-2-furanilcarbonil)pirrolidina (3) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 (3) usando (3,5-dimetíl- 4-etoxicarbonil-2-furanilcarbonil)pírrolidina en lugar de 3,5-dimetil-4-etoxicarbonilfuran-2-carboxamida, (4-(5-benzoilbencimídazol-2-il)-3,5-dímetil- 2-furanilcarbonil)pirrolidina (59%) se obtiene como un sólido amarillo claro.

Punto de fusión 112-114°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.85 (br, 4H), 2.44, 2.46 (s y s, total 3H), 2.58, 2.60 (s y s, total 3H), 3.46 (br, 2H), 3.74 (br, 2H), 7.42-7.99 (m, 8H), 12.56, 12.67 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 4 N-(3,4-metilenodioxifenil)metil-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5- dimetilfuran-2-carboxamida (4) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3 usando piperonilamina en lugar de pirrolidina, N-(3,4-metilenodioxifenil)metil-4-(5-benzoílbencim¡dazol-2-il)-3,5-dímetilfuran-2-carboxamida (7 mg, 87%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión 122-125°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.51 , 2.53 (s y s, total 3H), 2.58, 2.61 (s y s, total 3H), 4.28-4.32 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.75-6.89 (m, 3H), 7.42-7.99 (m, 8H), 8.71 (brs, 1 H), 12.57, 12.68 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 5 Acido 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-pirrolo-2-carboxílico (5) Se añade éster etílico del ácido pirrolo-2-carboxílico (3.0 g) etanol (45 mi), nitrometano (45 mi), y cloruro de aluminio (7.2 g), y después se añade gota a gota a.a-diclorometil metíl éter (3.2 g) mientras se enfría con hielo. La mezcla resultante se deja reposar a -20°C toda la noche. Después de que el material de inicio desaparece, la mezcla se extrae con dietiléter y agua. La capa orgánica combinada se concentra a presión reducida, y se seca in vacuo. El sólido obtenido se disuelve en N,N-dímetilformamída (20 mi), y la solución se añade gota a gota lentamente a una solución de N,N-dimetilformamida (30 mi) de 3,4-diaminobenzotiofeno (4.6 g) y sulfito ácido de sodio (2.9 g) a 130°C. Después del calentamiento a 130°C durante 5 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade a agua y se agita. El precipitado se colecta mediante filtración, y se seca in vacuo. El sólido obtenido se disuelve en tetrahídrofurano (10 mi) y etanol (10 mi), y después se añade una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (15 ml)y se calienta bajo reflujo durante 4 horas. Después de que el material de inicio desaparece, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y después se neutraliza con una solución de ácido clorhídrico. El precipitado se colecta mediante filtración, y se calienta y se seca in vacuo para producir ácido 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-pirrolo-2-carboxílico (5.3 g, 75%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión 239-241°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.55-7.77 (m, 8H), 7.87 (s, 1 H), 12.3 (br, 1 H).

EJEMPLO 6 ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-pirrol-2-il)-carbonil)pirrolidina (6) Se disuelve el ácido 4-(5-benzoilbenc¡midazol-2-il)-pirrolo-2-carboxílico (130 mg) obtenido en el ejemplo 5 en N, N-dimetilformamida (2 mi) y pirídina (2 mi). Se añade pirrolidina (56 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetílaminopropíl)carbodiimida (112 mg), y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (80 mg) y se agitan toda la noche a 80°C. Después de que el material de inicio desaparece, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y después se añade gota a gota a agua. El precipitado se colecta por filtración, y se seca in vacuo para producir ((4-(5-benzoilbencim¡dazol-2-il)-pirrol-2-il)-carbon¡l)pirrol¡dina (118 mg, 78%) como un sólido rojo. Punto de fusión: 160-162°C. 1H RMN (DMSO-d6): d (ppm) 1.86-2.04 (m, 4H), 3.48-3.92 (m, 4H), 7.28 (s, 1 H), 7.55-7.77 (m, 9H), 12.0 (br, 1 H), 12.8 (br, 1 H).

EJEMPLO 7 2-(214-dimetil-pirrol-3-il)-5-benzoilbencimidazol (7) Se añade 3,4-diaminobenzofenona (1.48 g) y sulfito ácido de sodio (0.87 g)a N,N-dimetilacetamida (5 mi) a 130°C, y se agita durante 5 minutos. Se añade y se agita 2,4-dimetil-3-formil-pirrolo (1.03 g) a 130°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agita, y después de la adición de agua a la mezcla de reacción, el precipitado se colecta mediante filtración, y se seca in vacuo para producir 2-(2,4-dimetil-pirrol-3-íl)-5-benzoilbenc¡midazol (1.78 g, 81%) como un sólido café. Punto de fusión: 207-214°C. H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.22 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 5.79 (s, 1 H), 7.55-7.88 (m, 8H), 11.15 (s, 1 H), 12.97 (s, 1 H).

EJEMPLO 8 2-(2-formil-3,5-dimetil-pirrol-4-il)-5-benzoilbencimidazol (8) Se añade gota a gota lentamente cloruro de fosforilo (2.43 g) a N, N-dimetilformamida (15.9 g) a temperatura ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla, una solución de N, N-dimetilformamida de 2-(2,4-dimetil-pirrol-3-il)-5-benzoilbencimidazol (2.5 g) obtenida en el ejemplo 7 se añade gota a gota lentamente. Después de la agitación durante 2 horas, se añaden 50 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, se calienta a 80°C, y se agita durante 2 horas. Después de que el material de inicio desaparece, la mezcla de reacción se añade lentamente a agua, y el precipitado se colecta mediante filtración. El sólido se seca in vacuo para producir 2-(2-formil-3,5-dimetil-pirrol-4-il)-5-benzoilbencimidazol (1.63 g, 60%) como un sólido café. Punto de fusión: 253-255°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.53 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 7.54-7.80 (m, 7H), 7.93 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 12.30 (br, 1 H).

EJEMPLO 9 2-(2-acrilonitrilo-3,5-dimetil-pirrol-4-il)-5-benzoilbencimidazol (9) Se disuelve 2-(2-formil-3,5-dimetil-pirrol-4-il)-5-benzoilbencimidazol (105 mg) obtenido en el ejemplo 8 en tetrahidrofurano (2 mi). Se añade fosfato de dietil cianometílo (54 mg) y metóxido de sodio (33 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade fosfonato de dietil cianometilo adicional (54 mg) y se calienta a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se neutraliza con una solución de ácido clorhídrico 0.1 N, y después la mezcla resultante se extrae con cloroformo (5 mi) y se lava con agua (2 mi). La capa orgánica resultante se concentra, y el residuo se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (cloroformo:acetato de etilo = 1 :1), y se seca in vacuo para producir 2-(2-acrilonitrilo-3,5-dímetil-pirrol-4-il)-5-benzoilbencimidazol (61.6 mg, 55%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 201-203°C H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 5.79 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.48-7.98 (m, 10H), 11.85 (s, 1 H).

EJEMPLO 10 Ácido 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimet¡lpirrolo-2-carboxílico (10) Se añade sulfito ácido de sodio (1.0 g) y éster etílico del ácido 3,5-dimetil-4-formilpirrolo-2-carboxílico (1.5 g) a una solución de N,N-dimetilacetamida (20 mi) de 3,4-diaminobenzofenona (1.6 g), y la mezcla se calienta a 120°C y se agita durante 10 horas. Después la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se añade carbonato de sodio al 5% (60 g) y se agita a temperatura ambiente, y el precipitado se colecta mediante filtración y se lava con agua. El sólido obtenido se disuelve en etanol (15 mi) y se añade tetrahidrofurano (15 mi), y una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (20 mi) y se calientan bajo reflujo durante 12 horas. Después de que el material de inicio desaparece, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se neutraliza con una solución de ácido clorhídrico 1 N. Se colecta el precipitado mediante filtración para producir ácido 4-(5-benzoilbencimídazol-2-il)-dimetilpirrolo-2-carboxílico (2.3 g, 90%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 192-194°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.49 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.49-8.01 (m, 8H), 11.63 (brs, 1 H), 11.68-12.57 (br, 1 H).

EJEMPLO 11 N-met¡l-N-(2-dimetilaminoetil)-4-(5-benzo¡lbencimidazol-2-il)-3,5- dimetilpirrolo-2-carboxamida (11) Se añade clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropíl)carbodiimida (88 mg, 0.46 mmol) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (70 mg, 0.46 mmol) a una solución de piñdina (2 mi) de ácido 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxílico (150 mg, 0.42 mmol) obtenida del ejemplo 10. Se añade N.N.N'-trimetiletilendiamina (43 mg, 0.42 mmol) a la solución resultante y se calienta. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 60°C (temperatura interna), y después se deja enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evapora, y el residuo se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (NH gel de sílice, cloroformo: metanol = 98:2) para producir N-metil-N- (2-dimetilaminoetil-4-(5-benzoílbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilp¡rrolo-2-carboxamida (112 mg, 61%) como un amorfo amarillo claro. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.17 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.45, 2.47 (s y s, total 3H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.51 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.56-7.89 (m, 8H), 7.89 (brs, 1 H), 12.00, 12.14 (brs y brs, total 1 H).

EJEMPLO 12 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2 -carboxamida (12) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando una solución de amoniaco en metanol 7N en lugar de N.N.N'-trimetiletilendiamina, 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (55%) se obtiene como un sólido café oscuro. Punto de fusión: 188-190°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 6.99 (br, 2H), 7.54-7.77 (m, 7H), 7.91 (s, 1 H), 11.4 (s, 1 H), 12.02-12.39 (br, 1 H).

EJEMPLO 13 2-(2-ciano-3,5-dimetil-pirrol-4-il)-5-benzoilbencimidazol (13) EJEMPLO 13 (1) 5-ciano-2.4-dimetilpirrolo-3-carboxaldehido Se añade gota a gota oxicloruro de fósforo (10.2 mi, 110 mmol) a N,N-d¡metilformamida (8.04 g, 110 mmol) y se agita durante 1 hora. Una solución de N, N-dimetilformamida (25 mi) de 2-ciano-3,5-dimetilpirrolo (12.0 g, 100 mmol) reportada en Synthesis, 1999, 46 se añade gota a gota sobre un periodo de 30 minutos. Después de la agitación durante 3 horas, la mezcla se vierte en agua helada (aproximadamente 500 g) y se neutraliza con carbonato ácido de sodio sólido. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo, y se lava con agua y un cloruro de sodio saturado. La capa orgánica combinada se seca con sulfato de sodio anhidro. El desecante se filtra, y el residuo obtenido mediante evaporación a presión reducida se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (acetato de etilo:cloroformo = 1 :20 a 1 :5) para producir 5-ciano-2,4-dimetilpirrolo-3-carboxialdehido (7.96 g, 54%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 208-210°C. H RMN (CDCI3): d (ppm) 2.46 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 9.10 (brs, 1 H), 9.97 (s, 1 H).

EJEMPLO 13 (2) S-^-ciano-S.S-dimetil-pirro -iQ-S-benzoilbencimidazol (13) Se disuelve 3,4-diaminobenzofenona (6.37 g, 30 mmol) en N,N-dímetilacetamida (90 mi), y después se añade sulfito ácido de sodio (3.43 g, 33 mmol) a la solución. Mientras se calienta la mezcla a 130°C con agitación, se añade gota a gota una solución de N,N-dímetilacetamida (20 mi) de 5-cíano-2,4-dimetílpirrolo-3-carboxialdehído (4.89 g, 33 mmol) obtenida en el ejemplo 13 (1). La mezcla de reacción se agita a 130°C durante 12 horas, y después se añade agua y un carbonato ácido de sodio saturado al residuo obtenido mediante la evaporación a presión reducida. El precipitado se colecta mediante filtración, se lava con agua y dietiléter, y se seca in vacuo. El sólido crudo obtenido se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (metanoLcloroformo = 1 :50 a 1 :15) para producir 2-(2-ciano-3,5-dimetil-pirrol-4-il)-5-benzoilbencimidazol (7.85 g, 77%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 159-163°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.41 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.52-7.98 (m, 8H), 12.12-12.48 (br, 2H).

EJEMPLO 14 N-(metoxi)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (14) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando clorhidrato de O-metilhidroxilamina en lugar de N,N,N'-trímetiletilendiamina, N-(metox¡)-4-(5-benzoílbencim¡dazol-2-il)-3,5-d¡metilpirrolo-2-carboxam¡da (60%) se obtiene como un sólido café oscuro. Punto de fusión: 203-205°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.45, 2.45, 2.47, 2.48 (s y s y s y s, total 6H), 3.71 (s, 3H), 7.56-7.95 (m, 8H), 10.75, 10.77 (s y s, total 1 H), 1 1.46, 11.50 (s y s, total 1 H), 12.14, 12.28 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 15 (N-metoxi-N-metil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (15) EJEMPLO 15 (1) Ácido 3, 5-dimet¡l-4-formilpirrolo-2 -carboxilico Se suspende éster etílico del ácido 3,5-dimetil-4-formílpirrolo-2-carboxílico (19.52 g, 100 mmol) reportado en las referencias en etanol (100 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (100 mi, 200 mmol), y después se agita durante 4 horas bajo condición de reflujo. Después de la terminación de la reacción, 200 mi de agua y 100 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico se añaden bajo el enfriamiento con hielo. El precipitado se colecta mediante filtración, se lava con agua y dietiléter, y se seca a presión reducida para producir el ácido 3,5-dimetil-4-formilpirrolo-2-carboxílico (16.18 g, 97%) como un sólido café claro. Punto de fusión: 233-237°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 9.90 (s, 1 H), 11.95 (brs, 1 H), 12.58 (br, 1 H).

EJEMPLO 15 (2) (N-metoxi-N-metil)-3,5-dimetil-4-formilpirrolo-2 -carboxamida Se suspende ácido 3,5-dimetil-4-formilpirrolo-2-carboxilíco (10.0 g, 60 mmol) obtenido en el ejemplo 15 (1) en N,N-dimetilformam¡da (120 mi). A esta suspensión se añade monohídrato de 1 -hidroxibenzotriazol (9.65 g, 63 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (12.65 g, 66 mmol), clorhidrato de N.O-dimetilhídroxilamina (7.02 g, 72 mmol), y trietilamina (12.6 mi, 90 mmol) bajo el enfriamiento con hielo, y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade agua a la mezcla de reacción, y la solución se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con un carbonato ácido de sodio saturado, y un cloruro de sodio saturado, y después se seca con sulfato de sodio anhidro. El desecador se filtra, y el residuo obtenido mediante evaporación a prsión reducida se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (acetato de etilo loroformo = 1 :10 a 1:3) para producir (N-metoxi-N-metil)-3,5-dímetil-4-formilpirrolo-2-carboxamida (6.32 g, 50%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 129-131°C. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 2.55 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 9.43 (brs, 1 H9, 10.04 (s, 1 H).

EJEMPLO 15 (3) (N-metoxi-N-metil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (15) Se disuelve 3,4-diaminobenzofenona (5.31 g, 25 mmol) en N,N-dimetilacetamída (70 mi), y sulfito ácido de sodio (2.86 g, 27.5 mmol) se añade a la solución. Mientras se calienta la mezcla a 130°C con agitación, una solución de N,N-dimetilacetamida (15 mi) del (N-metoxi-N-metil)-3,5-dimetíl-4-formilpirrolo-2-carboxamída (5.78 g, 27.5 mmol) obtenido en el ejemplo 15 (2) se añade gota a gota. La mezcla de reacción se agita a 130°C durante 16 horas, y después se añade agua y carbonato ácido de sodio saturado al residuo obtenido mediante la evaporación a presión reducida. El precipitado se colecta mediante filtración, se lava con agua y dietiléter, y después se seca in vacuo. El sólido crudo obtenido se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (metanolxloroformo = 1 :100 a 1 :20) para producir (N-metoxí-N-metil)-4-(5-benzoílbencimidazol-2-il)-3,5-dímetilpírrolo-2-carboxamida (7.25 g, 72%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión 127-132°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.43 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 7.50-8.00 (m, 8H), 11.31 (brs, 1 H), 12.20 (br, 1 H).

EJEMPLO 16 N-(3-metoxipropil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (16) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 3-metoxipropilamina en lugar de N,N,N'-trímetiletilendiamina, N-(3-metoxipropil)-4-(5-benzoilbencímidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (61 %) se obtiene como un sólido blanco. Punto de fusión: 256-258°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.73-1.79 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.28-3.33 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.42 (br, 1 H), 7.59-7.93 (m, 8H), 11.37 (brs, 1 H), 12.09, 12.24 (brs y brs, total 1 H).

EJEMPLO 17 N-(3-dimetilaminopropil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo- 2-carboxamida (17) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando N,N-dimetil-1 ,3-propandiamina en lugar de N.N.N'-trimetiletilendiamína, N-(3-dimetílaminopropil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (51 %) se obtiene como un sólido blanco. Punto de fusión: 238-248°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.63-1.69 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.27-3.32 (m, 2H), 7.54-7.93 (m, 9H), 11.38 (s, 1 H), 12.10, 12.24 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 18 N-(2-acetamidoetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (18) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando N-acetiletilendiamína en lugar de N,N,N'-trimetiletilend¡amina, N-(2-acetamidoetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetílpirrolo-2-carboxamida (67%) se obtiene como un sólido blanco. Punto de fusión: 272-273°C 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.82 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 2H), 7.46-7.98 (m, 10H), 11.35, 11.39 (brs y brs, total 1 H), 12.10, 12.25 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 19 N-(2-etoxicarboniletil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilp¡rrolo-2- carboxamida (19) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando clorhidrato de éster ß-alanina etílico en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamína, N-(2-etoxicarboniletil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (65%) se obtiene como un sólido púrpura. Punto de fusión: 135-137°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48-3.50 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36-7.98 (m, 10H), 11.4 (br, 1 H).

EJEMPLO 20 N-(1-metoxicarbonilmetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5- dimetilpirrolo-2-carboxamida (20) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando un clorhidrato de éster glicina metílico en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamina, N-(1-metoxicarbonilmetíl)-4-(5-benzoilbencim¡dazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (65%) se obtiene como un sólido morado. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.48 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.37-8.02 (m, 9H), 11.55 (br, 1 H).

EJEMPLO 21 N-(2-carboxietil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimet¡lpirrolo-2- carboxamida (21) Se disuelve en N-(2-etoxícarboniletil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpírrolo-2-carboxamida (300 mg) obtenida en el ejemplo 19 en tetrahidrofurano (5 mi) y etanol (5 mi), y una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (10 mi) se añade a la solución y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutraliza con una solución de ácido clorhídrico 4N, y después el precipitado se colecta mediante filtración. El sólido se seca in vacuo para producir N-(2-carboxietíl)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (211 mg, 75%) como un sólido morado. Punto de fusión: 256-258°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.40-2.50 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.38-3.53 (m, 2H), 7.54-7.95 (m, 10H), 11.60 (br, 1 H).

EJEMPLO 22 N-(1-carboximetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (22) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 21 usando N-(1-metoxicarbonilmetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3>5-dimetilp¡rrolo-2-carboxamida en lugar de N-(2-etoxicarboniletil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)- 3,5-dimet¡lp¡rrolo-2-carboxamida, N-(1-carboxilmetil)-4-(5-benzoilbencimidazol- 2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (67%) se obtiene como un sólido morado. Punto de fusión: 274-276°C 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.47 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.79 (brs, 2H), 7.55-7.97 (m, 10H), 11.9 (br, 1 H).

EJEMPLO 23 N-(2-pirrolidina-1-il-etil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilp¡rrolo- 2 -carboxamida (23) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 1-(2-aminoetil)-pirrolidina en lugar de N.N.N'-trimetiletilendiamina, N-(2-pírrolidina-1-il-etil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (43%) se obtiene como un amorfo amarillo claro. H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.70 (br, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.57 (br, 4H), 2.71 (br, 2H), 3.48 (br, 2H), 6.96 (br, 1H), 7.46-8.19 (m, 9H), 10.36 (s, 1 H).

EJEMPLO 24 N-(2-piperidina-1-il-etil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (24) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 1-(2-aminoet¡l)-pipeñdina en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamína, N-(2-piperídina-1-il-etil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (71%) se obtiene como un sólido blanco. Punto de fusión: 230-237°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.39 (br, 2H), 1.51 (br, 4H), 2.40-2.50 (m, 5H), 2.97-3.00 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 7.27 (br, 1 H), 7.56-7.93 (m, 8H), 11.45 (br, 1 H), 12.1 , 12.25 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 25 N-(ciclohexilmet¡l)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (25) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando ciclohexilmetilamina en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamina, N-(ciclohexilmet¡l)-4-(5-benzo¡lbenc¡midazol-2-¡l)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (73%) se obtiene como un sólido blanco. Punto de fusión: 254-255°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 0.91-0.97 (m, 2H), 1.17-1.22 (m, 3H), 1.51 (br, 1 H), 1.63-1.75 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1 H), 7.55-7.90 (m, 2H), 11.36 (s, 1 H).

EJEMPLO 26 N-(5-metilisoxazol-3-il)-4-(5-benzoílbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (26) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 3-amino-5-metilisoxazol en lugar de N,N,N'-tñmetiletilendíamina, N-(5-metílisoxazol-3-íl)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (45%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 271-273°C 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.41 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 6.73 (s, 1 H), 7.59-7.99 (m, 8H), 8.11 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H), 12.56 (s, 1 H).

EJEMPLO 27 N-(4-cianofenil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (27) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 4-cianoanilina en lugar de de N,N,N'-trimetíletilend¡amina, N-(4-cianofenil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (38%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 252-254°C H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.51 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.58-8.07 (m, 12H9, 10.6 (br, 1 H).

EJEMPLO 28 N-(¡ndol-5-il)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (28) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 5-aminoindol en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamina, N-(indol-5-il)-4-(5-benzoilbencimídazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (63%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión 167-169°C. 1H RMN (DMSO-d6): d (ppm) 2.53, 2.55 (s y s, 3H), 2.58, 2.59 (s y s, 3H), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.56-7.95 (m, 9H), 9.39 (d, J = 4.9Hz, 1 H), 11.0 (brs, 1 H), 11.56, 11.60 (s y s, total 1 H), 12.14, 12.29 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 29 N-(3,4-metilendioxifenil-1-il)-4-(5-benzoilbenc¡midazol-2-il)-3,5- dimetilpirrolo-2-carboxamida (29) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 3,4-metilendioxianilina en lugar de N,N,N'-trimetíletilend¡amina, N-(3,4-metilendioxifenil-5-il)-4-(5-benzoilbencimídazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (55%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 160-162°C. H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.52 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H9, 7.07 (dd, J = 2.1 , 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.55-7.77 (m, 8H), 7.91 (brs, 1 H), 9.41 (s, 1 H).

EJEMPLO 30 N-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5- dimetilpirrolo-2-carboxamida (30) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 2,3-dihidro-5-aminobenzofurano en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamina, N-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (63%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 170-172°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.50 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55-7.91 (m, 9H), 11.56 (br, 1 H), 12.14, 12.28 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 31 N-(benzotiazol-6-il)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (31) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 6-aminobenzotiazol en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamina, N-(benzotiazol-2-carboxamída (75%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 155-157°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.55 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 7.55-8.08 (m, 11 H), 8.62 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.79 (s, 1H), 11.71 (s, 1 H).

EJEMPLO 32 N-(3,4-etilendioxifenil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilp?rrolo-2- carboxamida (32) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 3,4-etilendíoxianilina en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamina, N-(3,4-etilendíoxifenil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (63%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 145-147°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.53 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.13-4.30 (m, 4H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.98 (m, 8H), 9.32, 9.34 (s y s, total 1 H), 11.55, 11.59 (s y s, total 1 H), 12.14, 12.39 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 33 N-(2-piridilmetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-d¡metilpirrolo-2- carboxamida (33) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 2-aminometilpiridina en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamina, N-(2-píridilmetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (87%) se obtiene como un sólido amarillo claro. 1H RMN (DMSO-d6): d (ppm) 2.48, 2.50 (s y s, total 3H), 2.55, 2.57 (s y s, total 3H), 4.59 (br, 2H), 7.28-8.05 (m, 12H), 8.53 (s, 1 H), 11.51 (br, 1 H), 12.14, 12.28 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 34 N-(2-(2-piridil)etil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3.5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (34) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 1 usando 2-(2-aminoetil)pírid¡na en lugar de N,N,N'-trimetíletilendiamina, N-(2-(2-piridil)etil)-4-(5-benzoilbencímidazol-2-¡l)-3,5-dimet¡lpirrolo-2-carboxam¡da (54%) se obtiene como un sólido blanco. Punto de fusión: 237.5-243.9°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.62-3.64 (m, 2H), 7.23-7.92 (m, 12H), 8.53 (br, 1 H), 11.4 (s, 1 H), 12.1 (s, 1 H).

EJEMPLO 35 N-(3,4-diclorobencil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (35) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 3,4-diclorobencílamina en lugar de N,N,N'-trímetiletilend¡amina, N-(3,4-diclorobencil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpírrolo-2-carboxamida (63%) se obtiene como un sólido morado. Punto de fusión: 141-143°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.46 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.27-8.15 (m, 12H), 11.51 (s, 1 H).

EJEMPLO 36 N-(3,4-dimetoxibencil)-4-(5-benzoilbencim¡dazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (36) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 3,4-dimetoxibencilamina en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamina, N-(3,4-dimetoxíbencil)-4-(5-benzoilbenc¡midazol-2-¡l)-3,5-d¡metilpirrolo-2-carboxamida (68%) se obtiene como un sólido morado. Punto de fusión: 120-122°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.47 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.41 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.85-6.98 (m, 3H), 7.55-7.95 (m, (H), 11.44 (brs, 1 H).

EJEMPLO 37 N-(3,4-metilendioxifenilmetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5- dimetilpirrolo-2-carboxamida (37) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando piperonilamina en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamina, N-(3,4-metilendioxifenilmetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-d¡metilp¡rrolo-2-carboxamída (56%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 165-167°C. 1H RMN (DMSO-d6): d (ppm) 2.47 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.81-6.93 (M, 3H), 7.55-7.77 (m, 7H), 7.90 (brs, 1 H).

EJEMPLO 38 N-(2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-piridazina-6-il-metil)-4-(5-benzoilbencimidazol- 2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (38) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 6-aminometil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamína, N-(2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-p¡ridazina-6-íl-metil)-4-(5-benzo¡lbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (14%) se obtiene como un sólido rojo claro. Punto de fusión: 287°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.29-2.33 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H); 2.50 (s, 6H), 4.10 (s, 2H), 7.56-7.93 (m, 8H), 10.60 (s, 1 H), 11.48 (br, 1 H), 12.13, 12.28 (s y s, total 1H).

EJEMPLO 39 ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-¡p-carbonil)pirrolidina (39) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando pirrolidina en lugar de N.N.N'-trimetiletilendiamina, ((4-(5-benzoilbencimídazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)pirrolidina (73%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 155-157°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.85 (br, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.48 (br, 4H), 7.55-7.77 (m, 8H), 7.89 (s, 1 H), 11.3 (s, 1 H).

EJEMPLO 40 ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)morfolina (40) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando morfolina en lugar de N.N.N'-trimetiletilendiamina, ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-íl)-3,5-dimetílpirrol-2-il)-carbonil)morfolina (65%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 201-203°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.30 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.54 (brs, 4H), 3.61 (brs, 4H), 7.55-7.76 (m, 8H), 7.91 (s, 1 H), 11.51 (brs, 1 H).

EJEMPLO 41 ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-¡l)-carbon¡l)-4- fenilpiperazina (41) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 1-fenilpiperazína en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamína, ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)-4-fenilpiperaz¡na (70%) se obtiene como un sólido ocre. Punto de fusión: 145-147°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.33 (s, 3H), 2.23-2.57 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.01-3.54 (m, 4H), 3.70 (br, 2H), 6.82 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.55-8.08 (m, 8H), 11.43 (brs, 1 H).

EJEMPLO 42 ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)pirazolina (42) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando pirazolina en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamina, ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dímetilpírrol-2-il)carbon¡l)pirazol¡na (73%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 148-150°C. H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.79-3.93 (m, 2H), 7.29 (s, 1 H), 7.54-7.80 (m, 7H), 7.91 (s, 1 H), 11.20 (s, 1 H), 12.23 (br, 1 H).

EJEMPLO 43 ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)-4- hidroxipiperidina (43) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando 4-hidroxípiperidina en lugar de N,N,N'-trimetilet¡lendiam¡na, ((4-(5-benzo¡lbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)-4-hidroxipíperidina (55%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 288-290°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.27-1.48 (m, 2H), 1.69-1.87 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.14-3.35 (m, 2H), 3.65-3.97 (m, 3H), 4.78 (s, 1 H), 7.52-7.96 (m, 8H), 11.43 (s, 1 H), 11.85-12.33 (br, 1H).

EJEMPLO 44 ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)-4- etoxicarbonilpiperidina (44) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando éster etílico del ácido isonipecotico en lugar de N.N.N'-trimetiletilendiamina, ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-d¡metilp¡rrol-2-il)-carbon¡l)-4-etoxicarbonilpiperidina (72%) se obtiene como un sólido café. Punto de fusión: 272-274°C. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.74 (br, 2H), 1.97 (br, 2H), 2.35 (brs, 3H), 2.54 (br, 3H), 2.58-2.59 (m, 1 H), 3.06-3.1 1 (br, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (br, 2H), 7.47-8.15 (m, 8H), 10.52 (br, 1 H), 11.53, 11.60 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 45 Ácido ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)- carbonil)piperidina-4-carboxílico (45) Una solución acuosa de de hidróxido de sodio 1 N (16.2 mi, 16.2 mmol) se añade a una solución de etanol (15 mi) del ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)-4-etoxicarbonílpiperidina (4.19 g, 10.8 mmol) obtenido en el ejemplo 44, y se agita a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación, y después se neutraliza con ácido clorhídrico 6N (12 mi, 16.2 mmol). El precipitado se colecta mediante filtración, y se seca a presión reducida para producir ((4-(5-benzoílbencimidazol-2-il)-3,5-dimetílpirrol-2-il)-carbonil)p¡peridina-2-carboxíl¡co (3.02 g, 78%) como cristales blancos. Punto de fusión: 267-271°C. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.74 (m, 2H), 1.98 (d, J = 10 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.58-2.59 (m, 1 H), 3.14 (dd, J = 10, 10 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.49-8.11 (m, 8H), 10.39 (br, 1 H), 11.50 (br, 1 H).

EJEMPLO 46 N-dimetilaminoetil-1-((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)- carbonil)piperidina-2 -carboxamida (46) Se añade clorhidrato de 1-etil-3-(3-dímetilaminopropíl)carbodiimida (31 mg, 0.16 mmol) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (25 mg, 0.16 mmol) a una solución de piridina (4 mi) del ácido ((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-íl)-carbonil)piperidina-2-carboxílico (70 mg, 0.15 mmol) obtenido en el ejemplo 45, se añade N,N-dímetiletílendiamina (13 mg, 0.15 mmol) a la mezcla de reacción y se calienta. La mezcla de reacción se agita a 60°C (temperatura interna) durante 10 horas, y después se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación. El solvente se evapora, y el residuo se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (NH gel de sílice, cloroformo:metanol = 98:2) para producir N-dimetilaminoetil-1-((4-(benzoilbencimidazol-2-¡l)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)p¡perid¡na-4-carboxamida (44 mg, 55%) como cristales blancos. Punto de fusión: 258-260°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.48-1.72 (m, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.26 (brs, 3H), 2.42, 2.46 (brs y brs, total 3H), 2.94-3.18 (m, 3H), 3.32 (br, 4H), 4.09 (br, 2H), 7.55-7.90 (m, 8H), 11.42, 11.46 (s y s, total 1 H), 12.02, 12.17 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 47 N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)-1-((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5- dimetilpirrol-2-il)-carbonil)piperidina-2-carboxamida (47) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 46 usando N,N,N'-trimetiletílendiamína en lugar de N,N-dimetiletilendíamina, N-metil-N-(2-dimetilamínoetil)-1-((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-íl)-carbonil)pipehdina-4-carboxam¡da (68%) se obtiene como cristales blancos. Punto de fusión: 264-266°C. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.75 (br, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.32, 2.34 (s y s, total 3H), 2.40 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 2.47 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 2.52, 2.54 (s y s, total 3H), 2.85 (br, 1 H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.42-3.44 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 7.51-8.07 (m, 8H), 11.14 (s, 1 H), 11.80 (s, 1 H).

EJEMPLO 48 N-(3-dimetilaminopropil)-1-((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5- dimetilpirrol-2-il)-carbonil)piperidina-4-carboxilico (48) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 46 usando N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina en lugar de N.N-dimetíletilendiamina, N-(3-dimetilaminopropil)-1-((4-(5-benzoilbencimidazol-2-íl)-3,5-dimet¡lpirrol-2-¡l)-carboníl)pipepdina-4-carboxamida (41%) se obtiene como un sólido blanco. Punto de fusión: 247-251°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.49-1.73 (m, 6H), 2.10 (s, 6H), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.27, 2.28 (s y s, total 3H), 2.39, 2.50 (s y s, total 3H), 2.95-3.12 (m, 5H), 4.11 (br, 2H), 7.56-7.91 (m, 8H), 11.42, 11.46 (brs y brs, total 1 H), 12.02, 12.17 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 49 N-(3-metoxipropil)-1-((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)- carbonil)piperidina-4-carboxamida (49) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 46 usando 3-metoxipropilamina en lugar de N,N-dimetiletilendíamina, N-(3-metoxipropíl)-1-((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-carbonil)piperidina-4-carboxamida (98%) se obtiene como un sólido blanco. Punto de fusión: 289-291°C. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.72-1.87 (m, 6H), 2.34, 2.36 (s y s, total 3H), 2.37 (m, 1H), 2.53, 2.55 (s y s, total 3H), 3.03 (dd, J = 12.7, 12.7 Hz, 2H), 3.25-3.38 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 6.82 (brs, 1H), 7.48-7.82 (m, 7H), 8.00, 8.16 (s y s, total 1 H), 10.41 , 10.46 (brs y brs, total 1 H), 11.50, 11.56 (brs, y brs total 1 H).

EJEMPLO 50 N-ciclohexilmetil-1-((4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)- carbonil)piperidina-4-carboxamida (50) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 46 usando ciclohexilmetilemina en lugar de N,N-dimetiletilendiamína, N-ciclohexilmetil-1-((4-(5-benzoilbencim¡dazol-2-il)-3,5-d¡metilp¡rrol-2-il)-carbon¡l)piperidina-4-carboxamida (64%) se obtiene como un sólido blanco. Punto de fusión: 274-276°C. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.71-1.86 8m, 4H), 1.95 (br, 5H), 2.33, 2.34 (s y s, total 3H), 2.53, 2.54 (s y s, total 3H), 2.59 (br, 2H), 2.99 (br, 5H), 3.30 (br, 4H), 4.29 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.47-7.80 (m, 8H), 7.98, 8.12 (s y s, total 1 H), 10.78, 10.82 (brs y brs, total 1 H), 11.67, 11.75 (br y br, total 1 H).

EJEMPLO 51 5-benzoil-2-(pirrol-2-il)-bencimidazol (51 ) Se calienta N,N-dimetilacetamida (5 mi) a 130°C, y se añade 3,4-diaminobenzofenona (150 mg, 0.71 mol) y sulfito ácido de sodio (89 mg, 0.85 mol) y se agita durante 5 minutos. Se añade 2-formil-pirrol (81 mg, 0.85 mol) y se agita a 130°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación, y después de la adición de agua a la mezcla de reacción, el precipitado se colecta mediante filtración para producir 5-benzoil-2-(pirrol-2-il)-bencimidazol (129 mg, 63%) como un sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 128-133°C. 1H RMN (DMSO-d6): d (ppm) 6.26 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.55-7.77 (m, 8H), 7.89 (s, 1 H), 11.92 (s, 1 H).

EJEMPLO 52 5-benzoil-2-(3,5-dimetilpirrol-2-il)-bencimidazol (52) Se añade ácido 3,5-dímetilpirrol-2-carboxílico (99 mg, 0.71 mmol) a una solución de pirídina (3 mi) de 3,4-diaminobenzofeno (150 mg, 0.71 mmol). Se añade además clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetílaminopropil)carbodiimida (149 mg, 0.78 mmol) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (119 mg, 0.78 mmol), y la mezcla de reacción se calienta a 70°C y se agita toda la noche. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación, y después el solvente se evapora. El residuo se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (NH gel de sílice, cloroformo: metanol = 98:2). El residuo se disuelve en ácido acético (3 mi), y se agita durante 8 horas a 100°C. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación, y después el solvente se evapora. El residuo se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (NH gel de sílice, cloroformo:metanol = 98:2) para producir 5-benzoil-2-(3,5-dimetilpirrol-2-il)-bencimidazol (34 mg, 15% en dos etapas) como un sólido amarillo. Punto de fusión: 225-229°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 5.79 (s, 1 H), 7.55-7.88 (m, 8H), 11.09, 11.21 (s y s, total 1 H), 11.90, 12.06 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 53 Ester etílico del ácido 5-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-2,4-dimetilpirrol-3- carboxílico (53) EJEMPLO 53 (1) Ester etílico del ácido 5-formil-2,4-dimetil-pirrol-3-carboxílco (material de inicio para el compuesto de acuerdo con el ejemplo 53) Se disuelve 2,4-dietoxicarbonil-3,5-dimetilpirrol (2.0 g) en etanol (20 mi), y se añade una solución de hidróxído de sodio 1 N (20 mi) y se agita toda la noche a 80°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutraliza con una solución de ácido clorhídrico. El precipitado se colecta mediante filtración y se seca in vacuo. El sólido obtenido se disuelve en ácido trifluoroacético (20 mi), y se agita durante 1 hora a 40°C. Mientras se enfría con hielo, se añade gota a gota lentamente ortoformiato de trietilo (2.5 mi) a la mezcla de reacción. La mezcla se deja a temperatura ambiente, y después se agita durante 2 horas. El resultante se concentra a presión reducida. El residuo se añade a un carbonato ácido de sodio saturado y se agita, y después el precipitado se colecta mediante filtración. El sólido obtenido se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (hexano:acetato de etilo = 5:1 a 1 :1), y se seca in vacuo para producir éster etílico del ácido 5-formil-2,4-dimetil-pirrolo-3-carboxílico (1.21 g, 74%) como un sólido amarillo claro.

EJEMPLO 53 (2) Ester etílico del ácido 5-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-2,4-dimetilpirrol-3- carboxilico (53) Se añade sulfito ácido de sodio (101 mg) y éster etílico del ácido 5-formil-2,4-dimetil-pirrol-3-carboxílico (146 mg) obtenido el el ejemplo 53 (1) a una solución de N,N-dimetilacetamida (5 mi) de 3,4-diaminobenzofenona (160 mg). La mezcla se calienta a 120°C y se agita durante 10 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y después se añade un carbonato de sodio al 5% (6 mi) y se agita a temperatura ambiente. El precipitado se colecta mediante filtración para producir éster etílico del ácido 5-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-2,4-dimetilpirrol-3-carboxílico (248 mg, 85%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 185-187°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55-7.77 (m, 7H), 7.95 (s, 1 H), 11.8 (brs, 1 H).

EJEMPLO 54 Ácido 5-(5-benzoilbenc¡midazol-2-il)-2,4-dimetilp¡rrolo-3-carboxílico (54) Se disuelve el éster etílico del ácido 5-(5-benzoilbencímidazol-2-il)-2,4-dimetilpirrol-3-carboxílico (200 mg) obtenido en el ejemplo 53 (2) en etanol (5 mi) y tetrahidrofurano (5 mi). A esta solución se añade una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (10 mi), y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 12 horas. Después de que el material de inicio desaparece, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se neutraliza con una solución de ácido clorhídrico 1 N. El precipitado se colecta mediante la filtración para producir ácido 5-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-2,4-dimetilpírrol-3-carboxilico (139 mg, 75%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: > 300°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.50 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.55-7.77 (m, 8H), 7.90 (s, 1 H), 12.20 (br, 1 H).

EJEMPLO 55 2-(5-pirrolidina-1-il-metil-furan-2-il)-5-benzoilbencimidazol (55) EJEMPLO 55 (1) Ester etílico del ácido 5-pirrolidina-1-il-metil-furan-2-carboxílico (material de inicio para el compuesto de acuerdo con el ejemplo 55) Se añade pirrolidina (0.75 g, 10.6 mmol) a una solución de éster etílico del ácido dimetilacetamida (15 mi) de 5-clorometilfuran-2-carboxílico (1.0 g, 5.3 mmol), y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evapora, y el residuo se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (NH gel de sílice, cloroformo:metanol = 98:2) para producir éster etílico del ácido 5-pirrolidina-1-il-metil-furan-2-carboxílíco (793 mg, 67%). 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.70 (br, 3H), 2.54 (br, 4H), 3.17 (br, 4H), 3.70 (s, 2H), 4.29 (br, 2H), 6.59 (s, 1 H), 6.75 (br, 1 H).

EJEMPLO 55 (2) Ácido 5-pirrolidina-1-il-metil-furan-2-carboxílico (material de inicio para el compuesto de acuerdo con el ejemplo 55) H Se disuelve el éster etílico del ácido 5-pirrolidína-1-il-metil-furan-2-carboxílico (770 mg, 3.45 mmol) obtenido en el ejemplo 55 (1) en etanol (4 mi). Se añade gota a gota solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (5.17 a la solución, y la mezcla se agita toda la noche. La mezcla de reacción se neutraliza con una solución de ácido clorhídrico 1 N (5.17 mi), y el etanol se evapora. El residuo se seca para producir 5-pirrolidina-1-il-metil-furan-2-carboxílico que contiene cloruro de sodio (1.08 g, contenido de cloruro de sodio: 36% en peso cuant.) como un sólido blanco, que se usa directamente para la siguiente reacción.

EJEMPLO 55 (3) 2-(5-pirrolidina-1-il-metil-furan-2-il)-5-benzoilbencimidazol (55) Se añade ácido 5-pirrolidina-1-il-metil-furan-2-carboxílico (62% de pureza, 223 mg, 0.71 mmol) a una solución de piridina de (3 mi) de 3,4-diaminobenzofenona (150 mg, 0.71 mmol). Se añade además clorhidrato de 1-etíl-3-(3-dimetílaminopropil)carbodiimida (149 mg, 0.78 mmol) y monohidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (119 mg, 0.78 mmol), y la mezcla de reacción se calienta a 70° y se agita toda la noche. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se evapora. El residuo se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (NH gel de sílice, cloroformo:metano = 98:2), y el residuo obtenido se disuelve en ácido acético (3 mi) y se agita a 100°C durante 8 horas. La solución se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación, y después el solvente se evapora. El residuo se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (NH gel de sílice, cloroformo:metanol = 98:2), para producir 2-(5-pirrolidina-1-il-metil-furan-2-il)-5-benzoilbencimidazol (143 mg, 55% en dos etapas) como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.90 (br, 4H), 2.81 (br, 4H), 3.88 (s, 2H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.44-7.84 (m, 8H), 8.10 (s, 1 H).

EJEMPLO 56 2-(5-dimetilaminometil-furan-2-il)-5-benzoilbencimidazol (56) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 55 usando dimetilamina en lugar de pirrolidina, 2-(5-dimetilaminometil-furan-2-il)-5-benzoilbencimidazol (203 mg, 83%) se obtiene como un amorfo amarillo claro. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.21 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54-7.92 (m, 8H), 13.23 (br, 1 H).

EJEMPLO 57 Ácido 5-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-furan-2-carboxílico (57) Se calienta N.N-dimetilacetamida (5 mi) a 130°C, y se añade 3,4-diaminobenzofenona (63 mg, 0.30 mmol) y sulfito ácido de sodio (37 mg, 0.36 mmol) y la mezcla se agita durante 5 minutos. Se añade ácido 5-formil-furan-2-carboxílico (50 mg, 0.36 mmol) y se agita a 130°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación, y después de la adición de agua a la mezcla de reacción, el precipitado se colecta mediante la filtración para producir ácido 5-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-furan-2-carboxílico (63 mg, 64%) como un sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 170°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 7.39-8.01 (m, 10H), 13.61 (s, 1 H).

EJEMPLO 58 2-(5-bromo-furan-2-il)-5-benzoilbencimidazol (58) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 usando ácido 5-bromofuran-2-carboxílico en lugar de ácido 2,4-dimetilfuran-3-carboxílico, 2-(5-bromo-furan-2-il)-5-benzoilbencimidazol (92%) se obtiene como un sólido amarillo. Punto de fusión: 167-172°C. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 6.59 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.41-7.81 (m, 8H), 8.06 (s, 1H).

EJEMPLO 59 (4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-2-furanilcarbonil)pirrolidina (59) Se añade clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiímida (63 mg, 0.33 mmol) y monohidrato de 1- hidroxibenzotriazol (51 mg, 0.33 mmol) a una solución de piridina (4 mi) del ácido 5-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-furan-2-carboxílico (100 mg, 0.30 mmol) obtenido en el ejemplo 57. Se añade pirrolidina (21 mg, 0.30 mmol) se añade y después se calienta. La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 6 horas, y después se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación. El solvente se evapora, y el residuo se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (NH gel de sílice, cloroformo:metanol = 98:2) para producir (4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-2-furanilcarbonil)pirrolidina (102 mg, 88%) como un aceite café. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.95-2.10 (m, 4H), 3.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.45-7.83 (m, 8H), 8.12 (s, 1 H).

EJEMPLO 60 5-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-furan-2-carboxamida (60) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 59 usando un amoniaco acuoso al 28% en lugar de pirrolidina, 5-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-furan-2-carboxamida (96%) se obtiene como un aceite café.

H RMN (CDCI3): d (ppm) 6.58-8.19 (m, 12H), 12.76 (s, 1 H).

EJEMPLO 61 N-(2-dimetilaminoetil)-5-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-furan-2-carboxamida Í6D Siguiendo el procedimiento del ejemplo 59 usando N,N-dimetiletilendiamina en lugar de pirrolidina, (N-(2-dimetilaminoetil)-5-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-furan-2-carboxamida (64%) se obtiene como un aceite café. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 3.22 (br, 2H), 3.56 (br, 2H), 5.51 (br, 1 H), 7.19-8.09 (m, 11 H).

EJEMPLO 62 N-(3,4-metilenodioxifenilmetil)-5-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-furan-2- carboxamida (62) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 59 usando piperonilamina en lugar de pirrolidina, N-(3,4-metilenodioxifenilmetíl)-5-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-furan-2-carboxamída (77%) se obtiene como un aceite café. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 4.42 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.63-7.96 (m, 15H).

EJEMPLO 63 (4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-2-furanilcarbonil)tiazolidina (63) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 59 usando tiazolídina en lugar de pirrolidina, (4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-2-furanílcarbonil)tiazolidina (64%) se obtiene como un aceite café. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 2.25 (s, 2H), 3.12-3.26 (m, 4H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.48-7.82 (m, 8H), 8.08 (s, 1 H).

EJEMPLO 64 (N,N-dimetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3.5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (64) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando una solución acuosa de de dimetilamina al 40% en lugar de N,N,N'-trimetiletilendíamina, (N,N-dimetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (95%) se obtienen como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 165-170°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.28, 2.30 (s y s, total 3H), 2.50, 2.51 (s y s, total 3H), 3.01 (s, 6H), 7.53-7.98 (m, 8H), 11.38, 11.42 (brs y brs, total 1H), 12.03, 12.17 (brs y brs, total 1 H).

EJEMPLO 65 (N-hidroxi-N-metil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (65) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando clorhidrato de N-metilhidroxilamina en lugar de N,N,N'-trimetiletilendiamina, (N-hidroxi-N-metil)-4-(5-benzoilbencimídazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (41 %) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 227-229°C (descomposición). 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.38-2.57 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 7.54-8.00 (m, 8H), 9.92 (s, 1 H), 11.19, 11.23 (Brs y brs, total 1H), 12.11 , 12.25 (s y s, total 1H).

EJEMPLO 66 (N-metil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dímetilpirrolo-2-carboxamida (66) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 usando una solución acuosa de metilamina al 40% en lugar de N,N,N'-trimetíletilendiamina, 8N-metil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-d¡metilpirrolo-2-carboxamida 881 %) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 188-190°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.41-2.53 (m, 6H), 2.78, 2.79 (s y s, total 3H), 7.33-7.47 (br, 1 H), 7.52-7.99 (m, 8H), 11.36, 11.40 (brs, y brs, total 1 H), 12.11 , 12.26 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 67 (N-hidroximetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (67) Se añade una solución de formaldehído al 37% (0.17 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0.02 mi) a una solución de sulfóxído de de dimetilo (3 mi) del 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetílpirrolo-2-carboxamída (358 mg, 1.0 mmol) obtenido en el ejemplo 12, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante dos días. Después se añade agua a la mezcla de reacción, y el precipitado se colecta mediante filtración. Se lava el sólido con agua y se seca a presión reducida. El sólido crudo se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión medía (metanol loroformo = 1 :15 a 1 :10) para producir (N-hidroximetil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dímetilpirrolo-2-carboxamida (76%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 196-210°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.72 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 2H), 5.59 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.53-7.78 (m, 7H), 7.91 (s, 1 H), 8.03 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 11.44 (brs, 1 H), 12.10-12.18 (br, 1 H).

EJEMPLO 68 Ester etílico del ácido 4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimet¡lp¡rrolo-2- carboxílico (68) Se añade sulfito ácido de sodio (0.87 g, 8.4 mmol) y éster etílico del ácido 3,5-dimetil-4-formilpirrolo-2-carboxílico (1.64 g, 8.4 mmol) a una solución de N,N-dimetilacetamida (25 mi) de 4-fenoxi-1 ,2-fenilendiamina (1.60 g, 8.0 mmol) reportada en las referencias, y la mezcla de reacción se calienta a 110°C y se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se añade carbonato de sodio al 5%. La mezcla se extrae acetato de etilo, y el extracto se lava con agua y un cloruro de sodio saturado, y después se seca con sulfato de sodio anhidro. El desecador se filtra, y después el residuo obtenido mediante evaporación a presión reducida se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (metanolxloroformo = 1 :100 a 1 :30) para producir éster etílico del ácido 4-(5-fenoxibencimídazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxílico (2.27 g, 76%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión 239-242°C. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 6H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.96-7.82 (m, 8H), 8.94 (brs, 1 H), 9.17 (br, 1 H).

EJEMPLO 69 Ácido 4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxílico (69) Se disuelve el éster etílico del ácido 4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxílico (1.88 g, 5.0 mmol) obtenido en el ejemplo 68 en etanol (10 mi) y tetrahidrofurano (5 mi). A esta solución se añade una solución acuosa de hídróxido de sodio 4N (6 mi, 24 mmol), y la mezcla se agita a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se neutraliza con una solución de ácido clorhídrico 1 N. El precipitado se colecta mediante filtración, y se lava con agua y se seca a presión reducida para producir ácido 4-(5-fenoxibencímidazol-2-il)-3,5-dimetílpirrolo-2-carboxíl¡co (1.70 g, 98%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 167-172°C (descomposición). 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.42 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.85-7.16 (m, 5H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 11.4 (brs, 1 H), 11.50-12.38 (br, 3H).

EJEMPLO 70 ((4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-2-carbonil)pirrol¡dina (70) Se añade monohidrato de 1-hidroxibencotriazol (84 mg, 0.55 mmol), 1-etil-3-(3-dimetílaminopropil)carbod¡imida (115 mg, 0.6 mmol), y pirrolidina (0.06 mi, 0.75 mmol) a una solución de N, N-dimetilformamida (3 mi) del ácido 4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxílico (174 mg, 0.5 mmol) obtenido en el ejemplo 67, y se agita a 60°C durante 19 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se añade agua y un carbonato ácido de sodio saturado. El precipitado se colecta mediante filtración. El sólido crudo obtenido se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (metanokcloroformo = 1 :20 a 1 :10) para producir ((4-(5-fenoxibencimidazol-2-¡l)-3,5-dimetilpirrolo-2-il)-2-carbonil)pirrolidina (116 mg, 58%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión 251-254°C. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.90 (br, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.55 (br, 4H), 6.91-7.72 (m, 8H), 9.44 (s, 1 H), 10.30 (brs, 1 H).

EJEMPLO 71 ((4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-il)-2-carbonil)morfolina (71) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 70 usando morfolina en lugar de pirrolidina, ((4-(5-fenoxibencimidazol-2-¡l)-3,5-dimetilpirrol-2-¡l)-2-carbonil)morfolina (67%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 268-270°C. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 2.24 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.38-3.82 (m, 8H), 6.91-7.12 (m, 4H), 7.21-7.73 (m, 4H), 9.43 (s, 1H), 10.00 (brs, 1 H).

EJEMPLO 72 N-(2-(2-piridil)et¡l)-4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (72) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 70 usando 2-(2- aminoetil)piridina en lugar de pirrolidina, N-(2-(2-pirídil)et¡l)-4-(5-fenoxíbencimidazol-2-il)-3,5-d¡metilpirrolo-2-carboxamida (76%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 290-293°C. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.42 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 6.83-7.84 (m, 12H), 8.43-8.65 (m, 1 H), 11.31 (s, 1 H), 11.81 , 11.92 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 73 N-(metoxi-4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (73) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 70 usando clorhidrato de O-metilhidroxilamina en lugar de pírrolidina, N-(metox¡)-4-(5-fenoxibencimidazol-2-¡l)-3,5-dimet¡lpirrolo-2-carboxamida (71%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 166-168°C 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 2.43 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 6.83-7.64 (m, 8H), 10.71 (s, 1 H), 11.38 (s, 1 H), 11.83, 11.94 (s y s, total 1 H).

EJEMPLO 74 (N-metoxi-N-metil-4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2- carboxamida (74) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15 (3) usando 4-fenoxi-1 ,2-fenilendiamina en lugar de 3,4-díaminobenzofenona, (N-metoxi-N-metil)-4-(5-fenoxibecimídazol-2-il)-3,5-dimet¡lpirrolo-2-carboxamida (74%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 130-134°C. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 2.57 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.92-7.85 (m, 8H), 9.14-9.43 (br, 2H).

EJEMPLO 75 2-(2-ciano-3.5-dimetilpirrolo-4-il)-5-fenoxibencimidazol (75) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 13 (2) usando 4-fenoxi-1 ,2-fenilendiamina en lugar de 3,4-diaminobenzpfenona, (2-(2-ciano-3,4-dimetilpirrol-4-íl)-5-fenoxibencimidazol (77%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 278-280°C. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.90-7.77 (m, 8H), 10.61 (brs, 1 H), 11.31 (s, 1 H).

EJEMPLO 76 4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-315-dimetilfuran-2-carboxamida (76) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 (3) usando 4-fenoxi-1 ,2-fenilendiamina en lugar de 3,4-diaminobenzofenona, 4-(5-fenoxibencimidazol-2-il)-3,5-d¡metilfuran-2-carboxamida (59%) se obtiene como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 248-251 °C. H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.49 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 6.89-7.86 (m, 10H), 12.27 (brs, 1 H).

EJEMPLO COMPARATIVO 1 Ester etílico del ácido 4-(5-(4-piridilsulfenil)-6-fenoxibencimidazol-2-il)- 3,5-dimetilpirrolo-2-carbox¡lico Una mezcla se prepara mediante la adición de 2.0 g (35.8 mmol) de un polvo de hierro a 2.75 g (8.10 mmol) de 4-fenoxi-2-nitro-5-(4-piridilsulfenil)anilina reportado en la Publicación de Solicitud de Patente no examinada Japonesa No. 2000-026430. Diez mililitros (10.0 mmol) de una solución acuosa de cloruro de amonio 1 N se añade a esta mezcla y se agita a 85°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente nuevamente, se añaden 60 mi de acetato de etilo, y el material insoluble se filtra con Celite®. El filtrado resultante se separa, y después la capa de acetato de etilo se lava con agua y se seca con sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentra, y después se seca a presión reducida para producir una diamina cruda (2.0 g). Un gramo (3.23 mmol) de la diamína cruda obtenida se disuelve en 15 mi de N,N-dimetilacetamída, y 0.37 g (3.55 mmol) de sulfito ácido de sodio y 0.69 g (3.53 mmol) de éster etílico del ácido de 3,5-dimetil-4-formilpirrolo-2-carboxílico se añade a la solución. La mezcla de reacción se calienta a 130°C y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y después el solvente se evapora a presión reducida. Se añade carbonato ácido de sodio al 5% al residuo, y el precipitado se colecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca a presión reducida. El sólido crudo obtenido se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (metanolxloroformo = 1 :50 a 1 :10) para producir éster etílico del ácido 4-(5-(4-piridilsulfenil)-6-fenoxibencimídazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxílico (0.75 g, 48%) como un amorfo. H RMN (DMSO-de): d (ppm) 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz), 7.10-7.80 (m, 9H), 8.23-8.36 (m, 2H), 11.61 (br, 1 H), 12.20 (br, 1 H).

EJEMPLO COMPARATIVO 2 (N,N-dimetil)-4-(5-(4-piridilsulefnil)-6-fenoxibencimidazol-2-il)-3.5- dimetilpirrolo-2 -carboxamida Se añaden 5 mi de etanol y 3.5 mi (3.5 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N a 0.48 g (1.0 mmol) del éster etílico del ácido 4-(5-(4-piridilsulfenil)-6-fenoxibencímidazol-2-¡l)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxilico obtenido en el ejemplo comparativo 1 , y la mezcla de reacción se agita a 60°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y se concentra, y el material insoluble se filtra mediante la adición de agua. El filtrado se neutraliza con una solución de ácido clorhídrico 2N, y el precipitado se colecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca a presión reducida para proporcionar ácido carboxílíco crudo (0.22 g). Se disuelve 0.2 g (0.4 mmol) del ácido carboxílico crudo en 3 mi de N, N-dimetilformamida, y después 92 mg (0.5 mmol) de 1-etil-3-(3-dimetilamínopropil)carbodiimida y 0.25 mi (2.2 mmol) de una solución acuosa de dimetilamina al 40% se añade a la solución. La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión medía (metanolxloroformo = 1 :100 a 1 :10) para producir (N,N-dimetil-4-(5-(4-piridilsulfenil)-6-fenox¡bencim¡dazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida (83 mg, 43%) como un amorfo. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 2.44-2.55 (m, 6H), 3.02 (s, 6H), 7.08-7.81 (m, 9H), 8.33-8.47 (m, 2H), 11.56 (br, 1 H), 12.18 (br, 1 H).

EJEMPLO COMPARATIVO 3 EJEMPLO COMPARATIVO 3 (1) 2-furaldehido-5-dietilfosfonato Una solución de tetrahidrofurano (30 mi) de 2-furaldehido dietil acetal (13.6 g, 80 mmol) se enfría a -78°C, y después 1.6 M de n-butillitío en solución de hexnao (50 mi, 80 mmol) se añade gota a gota y se agita a -78°C durante 1 hora. Se añade fosfonato de cloroetilo (12.7 mi, 88 mmol) a la mezcla de reacción y se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añade cloruro de amonio saturado a la mezcla de reacción. El precipitado se filtra, y se añade agua al residuo obtenido mediante destilación el solvente filtrado a presión reducida. La mezcla se extrae con acetato de etilo, se lava con agua y un cloruro de sodio saturado, y después se seca con sulfato de sodio anhidro. Después de que el desecador se filtra, se añade ácido acético al 80% (100 mi) al residuo obtenido mediante evaporación a presión reducida, y se agita a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se añade agua al residuo obtenido mediante destilación del solvente a presión reducida. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y el extracto se lava con agua, un carbonato ácido de sodio saturado, agua y cloruro de sodio saturado, y después se seca con sulfato de sodio anhidro. El desecador se filtra, y después el residuo obtenido mediante evaporación a presión reducida se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión media (acetato de etilo:hexano = 1 :1 a 5:1) para producir 2-furaldehído-5-dietilfosfonato (1.65 g 9%) como aceite amarillo claro. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.30-1.50 (m, 6H), 4.02-4.35 (m, 4H), 7.18-7.32 (m, 2H), 9.80 (s, 1 H).

EJEMPLO COMPARATIVO 3 (2) 5-benzofenona-2-(2-dietilfosfono-5-furanil)bencimidazol Se añade sulfíto ácido de sodio (0.46 g, 4.4 mmol) a una solución de N,N-dimetilformamída (10 mi) de 3,4-diaminobenzofenona (8.85 g, 4.0 mmol), y se calienta a 100°C. Se añade gota a gota una solución de N,N-dimetilformamida (5 mi) del 2-furaldehído-5-dietílfosfonato (1.16 g, 5.0 mmol) obtenido en el ejemplo comparativo 3 (1) a la mezcla, y se agita a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se añade carbonato de sodio al 5%. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y el extracto se lava con agua y cloruro de sodio saturado, y después se seca con sulfato de sodio anhidro. El desecante se filtra, y después el residuo obtenido mediante destilación del solvente a presión reducida se purifica usando cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a presión medía (acetato de etiloxloroformo = 1 :5 a 1 :1) para producir 5-benzofenona-2-(2-dietilfosfono-5-furanil)bnecimidazol (1.05 g 62%) como un aceite amarillo claro. 1H RMN (CDCI3): d (ppm) 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 4.13-4.35 (m, 4H), 7.20-8.28 (m, 10H), 10.65-11.38 (br, 1 H).

EJEMPLO COMPARATIVO 3 (3) Dihidrato de 5-benzofenona-2-(2-fosforo-5-furanil)bencimidazol Se añade ácido bromhídrico al 47% (6.0 mi) y agua (4.0 mi) al 5-benzofenona-2-(2-dietilfosfono-5-furan¡l)bencimidazol (424 mg, 1.0 mmol) obtenido en el ejemplo comparativo 3 (2), y se agita a 100°C durante 8 horas.

La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se evapora a presión reducida. Se añade agua al residuo, y el precipitado se colecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca a presión reducida para producir un dihidrato de 5-benzofenona-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimídazol (359 mg, 89%) como un sólido amarillo claro. Punto de fusión: 224-229°C. Análisis calculado para: C18H13N205P + 2H20: C: 53.47%; H: 4.24%; N: 6.93%, Encontrado: C: 53.74%; H:4.19%; N: 6.29%. 1H RMN (DMSO-de): d (ppm) 7.08-7.17 (m, 1 H), 7.31-7.39 (m, 1 H9, 7.53-7.87 (m, 9H), 7.97 (s, 1 H).

Experimento 1 : actividad inhibidora de sintasa hematopovetica El experimento 1 se lleva a cabo de acuerdo con el método de Urade, Y. et al. (J. Biol. Chem. 262, 3820-3825, (1987)). Más específicamente, la mezcla de reacción (49 µl); 100 mM de Tris-HCl (pH 8.0) 1 mM de glutationa reducida, 0.1 mg/ml de ?-globulina, y sintasa hematopoyetíca humana (cantidad suficiente), y un compuesto de prueba (concentración final: 0.01-100 µm) se preincuban a 25°C durante 5 minutos. En lugar del compuesto de prueba, se usa una solución de DMSO (concentración final: 1%) en el grupo de control de solvente (grupo de control). Subsiguientemente, 1 µl de [14C] prostaglandina H2 (concentración final: 10 µm) se añade al inicio de la reacción. Un minuto después del inicio de la reacción, 250 µl de una solución de interrupción de la reacción (dietileter/metanol/ácido cítrico 1 M (30/4/1) enfriada a -20°C se añade para detener la reacción. En adelante, 50 µl de la porción de capa superior (fase de solvente orgánico) se aplican a la placa de TLC y se desarrolla a -20°C durante 45 minutos (desarrollador: dietiléter/metanol/ácido acético (relación de capacidad = 90/2/1)). Después del secado de la placa, la placa se expone a una placa de imagen durante 1 a 24 horas, y radioactividad correspondiente a la prostaglandina D2 se analiza usando un analizador de imagen (producto de FUJIFILM Corporation). El área (%) ocupada por la banda de prostaglandina D2 por ruta se calcula, y la concentración del compuesto de prueba requerida para inhibir 50% de la sintasa hematopoyectica (valor de IC50) se calcula mediante la comparación con el grupo de control en cada experimento. Los cuadros 1-3 muestran los resultados CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 3 Los resultados anteriores muestran claramente que los compuestos de la invención tienen una actividad inhibidora de sintasa hematopoyética más alta que QHL-79, que es conocido como un inhibidor de sintasa hematopoyética.

Experimento 2: actividad inhibidora para la producción de prostaqlandina D2 en fluido de lavado broncoalveolar en ratas Una solución salina fisiológica que contiene 1 mg de ovalbúmina y 4mg de alúmina se inyecta subcutáneamente en las partes posteriores de ratas Brawn Noruegas de 7 semanas de edad en una cantidad de 1 ml/cuerpo, y 0.06 mg de bacterias pertussi asesinadas se inyectan intraperitonealmente en cada rata para realizar la sensibilización activa. Catorce días después de la sensibilización, las ratas inhalan 2% de ovalbúmina durante 10 minutos. Una hora después de la inhalación, el fluido de lavado broncoalveolar se recolecta. La cantidad de PGD2 en el fluido de lavado broncoalveolar se determina usando un equipo EIA. Dos horas antes de la inhalación de antígeno, un compuesto de prueba (10 mg/kg) se administra oralmente. El cuadro 4 muestra los resultados.

CUADRO 4 Los resultados claramente muestran que la administración oral de 10 mg/kg de los compuestos de la invención puede inhibir fuertemente la cantidad de PGD2 en el fluido de lavado broncoalveolar.

Experimento 3: mejoramiento de la actividad para congestión nasal inducida por antigeno en conejillos de Indias Una solución salina fisiológica que contiene 1 mg/ml de ovalbúmina se inyecta subcutáneamente en las partes posteriores de conejillos de Indias std:Hartley macho de 5 semanas de edad en una cantidad de 1 ml/cuerpo para la sensibilización activa (sensibilización primaria). Una semana y dos semanas después de la primera sensibilización, 20 µl cada una de la solución salina fisiológica que contiene 10 mg/ml de ovalbúmina se instila en las cavidades nasales usando micropipetas (sensibilización por medio de administración nasal). Tres semanas después de la sensibilización primaria, 10 µl de cada una de la solución salina fisiológicamente que contiene 20 mg/ml de ovalbúmina se instila en las cavidades nasales usando una micropipeta para inducir una reacción de rinitis. Antes, y 10 minutos y 2, 3, 4, 5, 6 y 7 horas después de la instilación nasal de ovalbúmina, la resistencia de las vías respiratorias nasales por cada 100 respiraciones se determina usando un sistema de análisis de función respiratoria completo ("Pulmos-I", un producto de M. I. P. S. Co., Ltd), y el promedio en cada tiempo de medición se calcula y expresa como nRaw. El % de incremento de nRaw se calcula de acuerdo a la siguiente fórmula. (%) de incremento de nRaw en cada tiempo de medición = (nRaw en cada tiempo de medición - nRaw antes de inducción)/ nRaw antes de la inducción x 100 La congestión nasal se evalúa al medir el área bajo la curva de un % de incremento de nRaw durante el periodo de 3 a 7 horas después de la inducción (AUC3-7h0ras)- "Choras" se refiere al incremento de nRaw durante el periodo de 3 a 7 horas después de inducción.

AUC3- horas = 1 /2 (bhoras + 2xl4horas + 2 l5 oras + 2xl6horas + 2xl7h0ras) Para confirmar los efectos en la congestión nasal por inhibición de producción de PGD2, el compuesto 15 se selecciona como un compuesto representativo y se administra oralmente una vez al día durante 15 días consecutivos desde el día de la sensibilización nasal realizada 1 semana después de la sensibilización primaria al día de inducción realizada 3 semanas después de la sensibilización primaria. En los días de sensibilización nasal (1 semana y 2 semanas después de la sensibilización primaría) y el día de inducción, el compuesto 15 se administra oralmente 1 hora antes de la instilación nasal de ovalbúmina. Un antagonista de leucotrieno, Panlukast, y un antagonista de thromboxano, Ramatoroban, ambos de los cuales son altamente efectivos contra la congestión nasal, se usan como sustancias de control positivo. El cuadro 5 muestra los resultados.

CUADRO 5 La administración oral repetida de 3, 10 o 30 mg/kg de compuesto 15 inhibe la congestión nasal inducida por antígeno (incremento de resistencia de las vías respiratorias: AUC3-7horas) la dependencia a la dosis y los porcentajes de inhibición por las cantidades respectivas son 60.8%, 76.5% y 92.8%. La acción de mejoramiento de la congestión nasal por 10 mg/kg de compuesto 15 es equivalente al efecto logrado por medio de la administración de 30 mg/kg de Pranlukast o Ramatroban. Cuando se administra en la misma dosis, es decir, 30 mg/kg, el compuesto 15 exhibe un efecto de mejoramiento más potente que las sustancias de control positivo. Ejemplos de formulaciones que comprenden el compuesto de la invención como un ingrediente activo se proporcionan posteriormente.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Tabletas Compuesto del ejemplo 15 50 mg Almidón de maíz 50 mg Celulosa microcristalina 50 mg Hidroxipropilcelulosa 15 mg Lactosa 47 mg Talco 2 mg Estearato de magnesio 2 mg Etil celulosa 30 mg Glicérido insaturado 2 mg Dióxido de titanio 2 mg Las tabletas (250 mg por tableta) se preparan usando los ingredientes anteriores en las cantidades indicadas de acuerdo a un método de rutina.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Granulos Compuesto del ejemplo 19 300 mg Lactosa 540 mg Almidón de maíz 100 mg Hidroxipropílcelulosa 50 mg Talco 10 mg Los granulos (1000 mg por paquete) se preparan usando los ingredientes anteriores en las cantidades indicadas de acuerdo a un método de rutina.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Cápsulas Compuesto del ejemplo 20 100 mg Lactosa 30 mg Almidón de maíz 50 mg Celulosa microcristalina 10 mg Estearato de magnesio 3 mg Las cápsulas (193 mg por cápsula) se preparan usando los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas de acuerdo a un método de rutina.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Fluido de inyección Compuesto del ejemplo 21 100 mg Cloruro de sodio 3.5 mg Agua destilada para inyección cantidad suficiente (2 mi por ampolleta) Un fluido de inyección se prepara usando los ingredientes anteriores en las cantidades indicadas de acuerdo a un método de rutina.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Jarabe Compuesto de ejemplo 27 200 mg Sacarosa purificada 60 g Parahidroxibenzoato de etilo 5 mg Parahidroxibenzoato de butilo 5 mg Sabor cantidad suficiente Agente de color cantidad suficiente Agua purificada cantidad suficiente Un jarabe se prepara usando los ingredientes anteriores en las cantidades indicadas de acuerdo a un método de rutina.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 6 Supositorios Compuesto del ejemplo 35 30 mg "Witepsol W-35" 1400 mg (Nombre comercial de Dynamite Nobel Co., Ltd., una mezcla de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos saturados de ácido laurico a ácido esteárico). Los supositorios se preparan usando los ingredientes anteriores en las cantidades indicadas de acuerdo a un método de rutina.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto bencimidazol representado por la fórmula (I) en donde X1 es oxígeno o carbonilo, y R1 es un anillo furano teniendo 1 a 3 sustituyentes o un anillo pirrólo que pueden tener 1 a 3 sustituyentes; excluyendo compuestos representados por la fórmula (I) en donde por lo menos uno de los sustituyentes es un grupo ácido fosfórico o un grupo éster fosfórico; o su sal.

2.- El compuesto becimidazol o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X1 es carbonilo.

3.- El compuesto bencimidazol o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X1 es oxígeno o carbonilo; R1 es un anillo furano teniendo 1 a 3 sustituyentes o un anillo pirrólo que pueden tener 1 a 3 sustítuyentes, y los sustítuyentes en el anillo pirrólo o anillo furano se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de C-i. 6 que pueden tener uno o más sustituyentes, cicloalquilo de C3-7 que pueden tener uno o más sustituyentes, alquenilo de C2-6 que pueden tener uno o más sustítuyentes, y -(C=O)-R2; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C-?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C1-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, o -NR3R4; y R3 y R4 son lo mismo o diferente, y son cada uno hidrógeno, hidroxi, alquilo de C-?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de d-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, amino, mono- o di(alquil C?-C&)arr no que pueden tener uno o más sustituyentes, arilo de C6-? que pueden tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado que pueden tener uno o más sutituyentes, o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o insaturado que pueden tener, en la estructura de anillo, 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente y el grupo amino cíclico puede tener uno o más sustítuyentes.

4.- El compuesto bencimidazol o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X1 es carbonilo; R1 es un anillo furano teniendo 1 a 3 sustituyentes o un anillo pirrólo que puede tener 1 a 3 sustituyentes, y los sustituyentes en el anillo pirrólo o anillo furano son cada uno halógeno, ciano, nitro, alquilo de C?-6 que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, y - NR3'R4', alquenilo de C2-6 que pueden tener 1 a 3 sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de cíano, carboxi, y (alcoxi C?-Ce)carbon¡lo, o -(C=O)- R2; R2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-6, o -NR3R4; R3' y R4' son lo mismo o diferente, y son cada uno hidrógeno o alquilo de C?-6, o R3' y R4', tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o insaturado que pueden tener, en la estructura de anillo, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C?-6, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-6 que pueden tener uno o más sustítuyentes, alcoxí de que pueden tener uno o más sustituyentes, amino, mono- o di(alquil CrC6)amino que pueden tener uno o más sustituyentes, arilo de C6-? que pueden tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico saturado o ¡nsaturado, monocíclico o bicíclico que pueden tener uno o más sustituyentes, o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o insaturado que pueden tener, en la estructura de anillo, un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, el grupo amino cíclico opcionalmente teniendo 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, formilo, carboxilo, alquilo de C-?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes, arilo de C6-14 que pueden tener uno o más sustituyentes, (alcoxí C?-C6)carbonílo que pueden tener uno o más sustituyentes, y mono- o di(alquil C?-C6)aminocarbonilo que pueden tener uno o más sustituyentes.

5.- El compuesto bencimidazol o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X1 es carbonilo; R1 es un anillo furano teniendo 1 a 3 sustituyentes o un anillo pirrólo teniendo 1 a 3 sustítuyentes así como un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, y los sustituyentes unidos al anillo pirrólo o anillo furano se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de C?-6 que pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, dimetilamino, y pirrolidinilo, el etenilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, carboxi, y (alcoxi d-C6)carbonilo, y -(C=O)-R2; R2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-6> o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C?-6, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C-?-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, fenilo que pueden tener uno o más sustituyentes, o un grupo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de morfolino, isoxazolilo, indolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, dihidrobenzofuranilo, y benzotiazolilo [el grupo heterociclíco puede tener uno o más sustituyentes], o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un grupo amino cíclico saturado o insaturado que puede tener, en la estructura de anillo, un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno, además del átomo de nitrógeno adyacente.

6.- El compuesto bencimidazol o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X1 es carbonilo; R1 es un anillo furano teniendo 2 a 3 sustituyentes o un anillo pirrólo teniendo 2 a 3 sustituyentes así como un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, los sustituyentes en dos átomos de carbono del anillo furano o anillo pirrólo siendo alquilo de C?-6, y el átomo de carbono restante teniendo un átomo de hidrógeno unido a este o ciano o -(C=O)-R2 como un sustituyente unido a este; R2 es hidroxi, alcoxi de C1-3, o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C1-3, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1.3 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C-?.3 que pueden tener uno o más sustituyentes, fenilo que pueden tener de 1 a 3 sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, y alcoxi de C1-6, morfolino, isoxazolilo, indolilo, metilenodíoxifenilo, etilenodíoxifenilo, dihidrobenzofuranilo, 0 benzotiazolilo, o -NR3R4 es pirrolidinilo, tiazolidinilo, pirazolinilo, morfolino, o piperazinílo.

7.- El compuesto bencimidazol o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X1 es carbonilo; R1 es un anillo furano que tiene tres sustituyentes y que se une al anillo bencímidazol en la posición 4, o un anillo pirrólo que tiene tres sustítuyentes así como un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno y que esta unido al anillo bencimidazol en la posición 4, y de los sustituyentes en el anillo furano o anillo pirrólo, los sustituyentes en las posiciones 3 y 5 son alquilo de C-?-3, y el sustítuyente en la posición 2 es ciano o -(C=O)-R2; R2 es hidroxi, etoxi o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C-?-3, y el otro es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, alcoxi de C?_3 que pueden tener uno o más sustítuyentes, o fenílo que pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano y alcoxi de C-?-3, o -NR3R4 es pirrolidinilo, pirazolínilo o morfolíno.

8.- El compuesto bencimidazol o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X1 es carbonilo; R1 es un anillo pirrólo que tiene tres sustituyentes, así como un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, y que se une al anillo bencimidazol en la posición 4, y de los sustituyentes en el anillo pirrólo, los sustituyentes en las posiciones 3 y 5 son metilo, y el sustituyente en la posición 2 es -(C=0)-R2; R2 es hidroxi, etoxi, o -NR3R4; y uno de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo de C1-3, y el otro es alquilo de C1-3 que pueden tener uno o más sustituyentes, o alcoxi de C?-3, o -NR3R4 es pirrolidinilo o morfolino.

9.- El compuesto bencimidazol o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es (4-(5-benzoilbencimidazol-2-¡l)-3,5-dimetíl-2-furanilcarbon¡l)pirrolidina) ácido 4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxílico; 2-(2-ciano-3,5-dimetil-pirrol-4-il)-5-benzoílbencimidazol, N-(metoxi)-4-(5-benzoilbencimídazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida, (N-metoxi-N-metil)-4-(5-benzoilbencímidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida, N-(3-dimetilaminopropíl)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxam¡da, N-(2-(2-pirídil)etil)-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamída; ((4-(5-benzoilbencimídazol^-i -S.d-dimetilpirrol^-i carboni morfolina, ((4-(5-benzoilbencimídazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-¡l)carbonil)p¡razol¡na, o (N,N-dimetil)-4-(5-benzoilbencimídazol-2-il)-3,5-dimetilpirrolo-2-carboxamida.

10.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.

11.- Un inhibidor de prostaglandina D sintasa que comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.

12.- Un agente para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad en la cual la prostaglandina D2 o sus metabolitos participan, el agente comprendiendo una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.

13.- El agente de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la enfermedad en donde la prostaglandina D2 o sus metabolitos participan es enfermedad alérgica e inflamatoria, enfermedad de Alzheimer, o daño cerebral.

14.- Un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades alérgicas, el agente comprendiendo una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.

15.- Un agente para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria, el agente comprendiendo una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.

16.- Un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Alzheimer o daño cerebral, el agente comprendiendo una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.

17.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento útil para la prevención o tratamiento de enfermedades en donde prostaglandina D2 o sus metabolitos participan en un paciente.

18.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable para la producción de un inhibidor de prostaglandina D sintasa.