CN107935981A - 3,4‑二氢‑1‑苯并氧杂卓类衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

3,4‑二氢‑1‑苯并氧杂卓类衍生物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式I所示的3,4‑二氢‑1‑苯并氧杂卓类衍生物、其制备方法、及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

Description

3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种结构式I所示的3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术背景
蛋白酪氨酸激酶(Protein-tyrosine kinases，PTKs)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化三磷酸腺苷(ATP)上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。按PTKs结构可以分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体酪氨酸激酶(NRPTK)。PTKs功能的失调，会导致其下游信号通路的激活，进而引起细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤形成。RPTK是目前效果明显且前景广阔的抗肿瘤药物靶点之一。目前已经有10多个小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂上市，有超过100个正在临床试验阶段的候选药物，但这些抑制剂大多存在选择性低或易产生耐药性等问题。因此，寻找高活性和高选择性的PTK抑制剂仍是肿瘤化学治疗研究的一个重要课题.
本发明人经过对大量的天然产物及其结构修饰单体化合物的筛选，发现了一系列结构相对简单、具有良好蛋白酪氨酸激酶抑制作用的新化合物3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物。
迄今为止，未见关于3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物结构、制备方法及用途的报道。本发明涉及的3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物作为一系列新化合物，具有不错的蛋白酪氨酸激酶抑制作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种如下结构式I所示的化合物3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲基和硝基；
R5和R6和与它们连接的碳原子共同构成羰基或R5和R6分别为氢和羟基；
表示双键或单键，当表示双键时，X为N，当表示单键时，X为NH。
优选地，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷氧基。
本发明中的卤素是指氟、氯、溴或碘。
式1所示的化合物结构优选地如式1和式2所示：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲基和硝基。
优选地，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、羟基和甲氧基。
在本发明更优选的实施方案中，式I所示的化合物选自如下具体化合物：
化合物1a：E-7-(2,3-二羟基苯基)亚甲氨基-3,4-二氢-1-苯并氧杂卓-5(2H)-酮，
化合物1b：E-7-(3,4-二羟基苯基)亚甲氨基-3,4-二氢-1-苯并氧杂卓-5(2H)-酮，
化合物1c：E-7-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯基)亚甲氨基-3,4-二氢-1-苯并氧杂卓-5(2H)-酮，
化合物1d：E-7-(2,3,4-三羟基苯基)亚甲氨基-3,4-二氢-1-苯并氧杂卓-5(2H)-酮，
化合物2a：7-(2,3-二羟基苄基)氨基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氧杂卓-5-醇，
化合物2b：7-(3,4-二羟基苄基)氨基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氧杂卓-5-醇。
本发明的另一目的是提供本发明式I所示的化合物3,4-二氢-1-苯并氧杂卓衍生物的制备方法，可以通过如下步骤实现：
(1)式3所示化合物和式4所示的化合物在酸和醇溶剂中反应生成式1所示化合物；
(2)式1所示化合物在经还原剂还原后生成式2所示化合物，其反应式为，
其中，R1、R2，R3和R4的定义与前述相同。
其中，醇和酸可以为本领域中常用的醇和酸；优选地，所述酸为甲酸或乙酸；所述醇为甲醇或乙醇；所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
优选地，步骤(1)所述反应的反应温度为室温；反应时间为1～4小时；
优选地，步骤(2)所述反应的反应温度为室温；反应时间为1～4小时。
本发明的再一目的是提供本发明式I所示化合物3,4-二氢-1-苯并氧杂卓衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
具体实施方式
以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1、化合物E-7-(2,3-二羟基苯基)亚甲氨基-3,4-二氢-1-苯并氧杂卓-5(2H)-酮(1a)的制备：
化合物7-氨基-3,4-二氢苯并氧杂卓-5(2H)-酮(53mg，0.3mmol)与2,3-二羟基苯甲醛(0.3mmol)溶解于甲醇中(8mL)，加入一滴甲酸，反应物于室温搅拌3h，过滤，滤饼用甲醇洗涤,重结晶得到浅黄色固体71毫克。收率81％。
熔点132-134℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.27(p,J＝6.7Hz,2H),2.97(t,J＝6.9Hz,2H),4.30(t,J＝6.6Hz,2H),6.86(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.03–7.11(m,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.74(d,J＝2.6Hz,1H),8.65(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:25.9,40.2,72.7,117.4,118.1,118.8,120.3,121.7,122.6,127.0,129.2,142.3,144.6,148.5,160.7,161.6,199.8；HRESI:计算值C17H16NO4[M+H]+298.1079；实测值298.1088.
实施例2、E-7-(3,4-二羟基苯基)亚甲氨基-3,4-二氢-1-苯并氧杂卓-5(2H)-酮(1b)的制备：
参照实施例1，2,3-二羟基苯甲醛改为3，4-二羟基苯甲醛。得到浅黄色固体，收率83％。
熔点：185-187℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ:2.20(p,J＝6.7Hz,2H),2.85(t,J＝6.6Hz,2H),4.26(t,J＝6.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.54(dd,J＝16.1,2.3Hz,2H),8.46(s,1H)；13C NMR(125MHz,acetone-d6)δ:25.6,40.3,72.6,114.2,115.2,120.5,121.8,122.9,126.7,129.2,129.9,145.4,147.3,148.8,159.5,159.6,199.4；HRESI:计算值C17H15NO4Na[M+Na]+320.0899；实测值320.0905.
实施例3、化合物E-7-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯基)亚甲氨基-3,4-二氢-1-苯并氧杂卓-5(2H)-酮(1c)的制备：
参照实施例1，2,3-二羟基苯甲醛改为5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛。得到浅黄色固体，收率85％。
熔点145-146℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.27(p,J＝6.7Hz,2H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),3.94(s,3H),4.29(t,J＝6.6Hz,2H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.40(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.72(d,J＝2.7Hz,1H),8.58(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:26.3,40.6,56.4,73.2,110.0,117.7,119.8,120.5,122.2,125.6,127.9,129.6,142.6,149.4,150.6,161.0,161.4,200.1；HRESI:计算值C18H17NO4Br[M+H]+390.0341；实测值390.0333.
实施例4、化合物E-7-(2,3,4-三羟基苯基)亚甲氨基-3,4-二氢-1-苯并氧杂卓-5(2H)-酮(1d)的制备：
参照实施例1，2,3-二羟基苯甲醛改为2,3,4-三羟基苯甲醛。得到黄色固体，收率76％。
熔点:174-176℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.05–2.35(m,2H),2.92(dd,J＝15.6,8.8Hz,2H),4.26(dd,J＝15.4,8.9Hz,2H),6.51(dd,J＝17.8,8.5Hz,1H),6.86(dd,J＝17.9,8.6Hz,1H),7.11(dd,J＝17.8,8.6Hz,1H),7.29–7.47(m,1H),7.65(d,J＝15.2Hz,1H),8.53(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:30.8,45.2,77.7,112.3,117.3,125.2,126.8,129.0,131.5,134.4,136.7,147.4,153.7,156.4,165.1,166.2,204.9；HRESI:计算值C17H16NO5[M+H]+314.1028；实测值314.1025.
实施例5、化合物7-(2,3-二羟基苄基)氨基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氧杂卓-5-醇(2a)的制备：
化合物1a(0.5mmol)溶解于甲醇(3ml)中，缓慢加入NaBH4(19mg，0.5mmol)，加完后于室温搅拌30分钟，加水，乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤浓缩，残余物经硅胶柱层析的浅黄色油状物2a，收率64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.99–2.15(m,2H),2.88(t,J＝6.7Hz,2H),4.15(t,J＝6.7Hz,2H),4.36(s,2H),6.72(m,2H),6.85(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.89–6.99(m,2H),7.22(d,J＝2.6Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:25.2,40.0,48.0,72.1,114.2,114.9,119.4,119.9,121.7,121.9,122.6,129.3,142.3,143.1,144.4,155.3,200.9；HRESI calcd forC17H17NO4Na[M+Na]+322.1055；found 322.1058.
实施例6、化合物7-(3,4-二羟基苄基)氨基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氧杂卓-5-醇(2b)的制备：
参照实施例5，化合物1a改为化合物1b。得到浅黄色油状物，收率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.96–2.22(m,4H),2.74–2.93(m,2H),3.97–4.20(m,4H),6.69(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H,1H),6.76–6.83(m,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝3.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ25.0,39.9,47.9,71.8,111.2,114.3,115.0,119.5,119.6,121.8,129.4,131.1,142.8,143.6,143.6,153.0,202.3；HRESI:计算值C17H17NO4Na[M+Na]+322.1055；实测值322.1064.
实施例7、体外药理试验
实验目的：
观察本发明苯并3,4-二氢-1-苯并氧杂卓衍生物对蛋白酪氨酸激酶的抑制活性。
实验方法：
1、酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl，pH7.2-7.4)稀释成20(g/mL，125(L/孔包被酶标板，置37(C反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS，200(L/孔)洗板三次，每次5分钟。于37(C烘箱中干燥酶标板1-2小时。
2、每孔加入以反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2，0.2mMNa3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液49(L，每孔中加入1μL待测试化合物，再加入50μL以反应缓冲液稀释的激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37(C摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
3、加入抗体PY99(抗酪氨酸磷酸化抗体)稀释液(抗体PY99用含BSA 5mg/mL的T-PBS按体积比1:500稀释)，100(L/孔，37(C摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
4、加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗稀释液(羊抗鼠二抗用含BSA 5mg/ml的T-PBS按体积比1:2000稀释)，100(L/孔，37(C摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
5、加入2mg/ml的OPD显色液100(L/孔[用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释，25(C避光反应1-10分钟。
6、加入2M H2SO450(L/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
7、结果分析
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。结果见表1。
表1化合物的蛋白酪氨酸激酶抑制活性
NA表示无活性
从表1可以看出，六个个化合物(化合物1a-2b)对蛋白酪氨酸激酶具有一定程度的抑制活性，其中以化合物1b对表皮生长因子受体ErbB2的活性最强，IC50为0.33μM。此外，化合物1d对人原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体RET具有显著的抑制活性，其IC50为0.77μM。总而言之，此类化合物有较好的神经保护应用前景，为抗肿瘤药物研究提供了新的候选化合物。

Claims (10)

1.一种如下式I所示的3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲基和硝基；R5和R6和与它们连接的碳原子共同构成羰基或R5和R6分别为氢和羟基；表示双键或单键，当表示双键时，X为N，当表示单键时，X为NH。
2.如权利要求1所述的3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷氧基。
3.如权利要求1所述的3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物，具有如下式1或式2的结构：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲基和硝基。
4.如权利要求3所述的3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、羟基和甲氧基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物，选自如下具体化合物：
化合物1a：E-7-(2,3-二羟基苯基)亚甲氨基-3,4-二氢-1-苯并氧杂卓-5(2H)-酮，
化合物1b：E-7-(3,4-二羟基苯基)亚甲氨基-3,4-二氢-1-苯并氧杂卓-5(2H)-酮，
化合物1c：E-7-(5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯基)亚甲氨基-3,4-二氢-1-苯并氧杂卓-5(2H)-酮，
化合物1d：E-7-(2,3,4-三羟基苯基)亚甲氨基-3,4-二氢-1-苯并氧杂卓-5(2H)-酮，
化合物2a：7-(2,3-二羟基苄基)氨基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氧杂卓-5-醇，
化合物2b：7-(3,4-二羟基苄基)氨基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氧杂卓-5-醇。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)式3所示化合物和式4所示的化合物在酸和醇溶剂中反应生成式1所示化合物；
(2)式1所示化合物在经还原剂还原后生成式2所示化合物，
其反应式为：
其中，R1、R2、R3和R4的定义与相应的权利要求中的定义相同。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述酸为甲酸或乙酸；所述醇为甲醇或乙醇；所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述反应的反应温度为室温；所述反应的反应时间为1～4h。
9.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述反应的反应温度为室温；所述反应的反应时间为1～4h。
10.如权利要求1-5中任一项所述的3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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