CN101184745A - 2,2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃及其衍生物以及含有它们作为有效成分的pge2生成抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2，2－二甲基－3－烷基醚－4－烷氧基－6－烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐；和含有它们的PGE2生成抑制剂以及含有它们的用于治疗与PGE2活性有关的炎症的药物组合物。通过细胞水平和动物试验，本发明证实了2，2－二甲基－3－烷基醚－4－烷氧基－6－烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐具有优良的PGE2生成抑制效果，并且上述化合物能够用于推动由PGE2活性引起的炎症疾病的治疗。

Description

2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃及其衍生物以及含有它们作为有效成分的PGE2生成抑制剂
技术领域
本发明涉及一种2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐，该衍生物能够有效地抑制前列腺素相关受体PGE2的生成；还涉及一种含有该衍生物或该衍生物的药学可用的盐的PGE2生成抑制剂以及用于治疗与PGE2活性相关的炎症的药物组合物，该药物组合物含有该衍生物或该衍生物的药学可用的盐。
背景技术
当生物体由细菌、生长因子和化学致癌基因LPS(脂多糖)及TPA(12-氧-四癸酰基佛波醇-13-醋酸酯)引发炎症时，白细胞发生渗透并且表达活性氧(Basic principles and clinical correlates，1999.第1117-113页)。然而，如果不控制由这些内源性活性氧引发的氧化应激，将引发DNA损伤和细胞破坏，以及脂质过氧化反应、信号、细胞内第二信使的增加、DNA的断裂/变异、细胞死亡和血管生成，从而引起致癌作用。[NF-kappa B activation byultraviolet light not dependent on nuclear signal.Science.，1993，261，1442-1445；Inhibitory effect of Hibiscus protocatechuic acid on tumor promotion in mouseskin.Cancer Lett.，1998，126(2)，199-207；Beta2 integrin/ICAM-1 adhesionmolecule interactions in cutaneous inflammation and tumor promotion.Carcinogenesis 1998，19(3)，445-45]。因此，在医学和药学领域，已经进行了有关炎症调节的研究。开发的大多数用于治疗由氧化应激引起的炎症的化合物都源于天然产物；在这些天然产物中，含有羟基的苯并吡喃化合物是具有代表性的。
本发明的发明人在韩国专利申请No.2003-37562中公开了一种2，2-二甲基-3-酯-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃及其根据固相平行合成法的制备方法。更确切地说，在上述申请中，使用固相组合化学技术有效地合成了2，2-二甲基-3-酯-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃；还公开了它们在预防和治疗脑神经中的医学应用。
发明内容
在这种情况下，本发明人进行了研究以开发一种可用于治疗炎症的新型化合物。结果，设计并合成得到具有各种氢键受体的氨基苯并吡喃化合物，所述氢键受体能够消除氧化基团，例如，上述具有羟基并且在位点3上引入多种烷基醚基的苯并吡喃化合物。此外，基于该化合物能够抑制前列腺素E2(下文称为“PGE2”)的生成没有被报道的事实，使用人源真皮细胞和动物如小鼠，用制备得到的位点3上引入各种烷基醚的苯并吡喃化合物进行了动物实验；证实了该化合物具有优良的炎症抑制效果。基于这些发现，完成了本发明。
本发明提供了一种2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐。
此外，本发明还提供了一种含有所述2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐作为有效成分的PGE2生成抑制剂；和该化合物在预防和治疗与PGE2活性相关的炎症方面的应用。
第一，本发明中，通过固相的组合化学技术提供了2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐。
第二，通过使用人源真皮细胞和大鼠的动物实验，检测了上述衍生物的抗炎症效果，从而证实了它们对PGE2生成具有优良的抑制效果。
第三，提供了含有上述衍生物作为有效成分的PGE2生成抑制剂；以及进一步提供了它们在治疗与PGE2活性相关的炎症中的应用。
具体实施方式
本发明提供了一种由下式(1)所示的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐：
[式1]
Figure S2006800187736D00031
其中，R1和R2彼此相同或不同，选自由C1-C10的直链、支链或环状烷基，苯甲基，取代的苯甲基和苯乙基所组成的组中；和
R3为选自由氢原子、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、苯甲基、取代的苯甲基和萘甲基所组成的组中的一个基团；其中，所述取代的苯甲基被选自由卤素原子、硝基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基和C1-C10的卤代烷基所组成的组中的1-4个取代基取代。
根据本发明，所述2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物包括其外消旋化合物或异构体。
优选情况下，在上述2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物中：R1和R2彼此相同或不同，选自由C1-C10的烷基、苯甲基、取代的苯甲基和苯乙基所组成的组中；R3为选自由氢原子、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯甲基、取代的苯甲基和萘甲基所组成的组中的一个基团；其中，所述取代的苯甲基被选自由卤素原子、硝基、C1-C4的烷基、C1-C10的烷氧基和C1-C4的卤代烷基所组成的组中的1-4个取代基取代。
本发明提供了一种PGE2生成抑制剂，该抑制剂含有式(1)所示的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐作为有效成分。
所述PGE2生成抑制剂含有作为有效成分的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的外消旋化合物或异构体。
此外，本发明还提供了一种用于治疗与PGE2活性相关的炎症的药物组合物，该组合物含有作为有效成分的式(1)所示的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐。
所述用于治疗PGE2活性相关的炎症的药物组合物含有作为有效成分的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的外消旋化合物或异构体。
在下文中，将对本发明进行详细的描述。
由上式(1)所示的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物可以通过使用固相的组合化学技术的组合化学合成技术得到。
使用组合化学技术制备式(1)所示的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的过程，可以通过以下反应方案1来举例说明：
[反应方案1]
Figure S2006800187736D00041
(其中，R1、R2和R3如以上所定义，
Figure S2006800187736D00042
为选自由聚苯乙烯-二乙烯基苯、甲基丙烯酸-二甲基丙烯酰胺和羟基甲基丙烯酸所组成的组中的聚合物载体。)
更确切地说，反应方案1所示的上述制备过程包括以下步骤：
在式(2)所示的苯并吡喃的氮原子上选择性地引入烷基取代基，以制备式(3)所示的N-烷基取代的氨基甲酸酯树脂；
在式(3)所示的化合物中加入间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和醇，将它们反应，以制得式(4)所示的2，2-二甲基-3-羟基-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃树脂；
在式(4)所示的化合物的3-羟基上引入各种烷基取代基，以制得式(5)所示的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃树脂；和
使用含有三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液或含有有机酸的有机溶剂对式(5)的化合物进行处理，以制备式(1)所示的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃。
在上述过程中，作为反应的中间产物的式(4)的2，2-二甲基-3-羟基-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃树脂和式(5)的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃树脂为光学异构体；因此，如果需要，可以分离得到各种异构体化合物。
为了有效的制备上述氨基苯并吡喃衍生物而使用的固相平行合成法的组合化学技术在韩国未审公开公告No.2003-37668中已经进行了描述，因此，2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物制备的细节被省略。
本发明中，提供了PGE2生成抑制剂，该抑制剂含有作为有效组分的式(1)的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐。
此外，本发明中，提供了一种用于治疗与PGE2活性相关的炎症的药物组合物，该组合物含有作为有效成分的式(1)的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐。
由于式(1)的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物为光学异构体化合物，因此通过常规的方法可以分离得到各种异构体。另外，如果手性碳位于式(1)的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的位点3和4，那么通过常规的方法可以分离得到它们的外消旋化合物。
因此，根据本发明的PGE2生成抑制剂和药物组合物可以含有2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的异构体化合物或外消旋化合物。
根据本发明的药学可用的盐可以通过本领域的常规方法得到，例如，无机酸的药学可用的盐如盐酸、溴化氢、硫酸、硫酸氢钠、磷酸和碳酸；有机酸的盐如甲酸、乙酸、草酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、葡萄糖酸、gestisicacid、反丁烯二酸、乳糖酸、水杨酸或乙酰水杨酸(阿司匹林)；与碱金属离子如钠离子或钾离子反应形成的金属盐；与铵离子反应形成的盐。
此外，本发明提供的药物组合物通过添加常规无毒、药学可用的载体、填料和辅药可以制备成本领域常规的剂型，例如，口服制剂如片剂、胶囊、糖衣片、饮剂或乳剂；或非口服制剂。
本发明化合物对人体的给药剂量取决于患者的年龄、体重、性别、给药类型、健康状况和疾病状况。根据医生或药剂师的判断，体重为70kg的成年人的给药剂量为0.01-1,000mg/ml，每天可以给药一次至多次。
在下文中，通过以下实施例的方式对本发明进行更加详细的说明。然而，对本领域技术人员来说明显的是，提供这些实施例仅仅在于说明的目的，而并不应该视为对本发明范围的限制。
实施例1
2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃(式(1-1))的制备。
步骤1：2，2-二甲基-3，4-二氢-6-氨基苯并吡喃氨基甲酸酯树脂(式(2))的N-甲基化作用。
Figure S2006800187736D00071
将式(2)所示的苯并芘形式的氨基甲酸酯树脂(200.00mg，0.12mmol)加入到二甲基亚砜(DMSO)(3ml)中，室温下振荡10分钟；然后在其中加入1M叔丁醇锂((LiOtBu；0.36ml，0.36mmol)溶解于四氢呋喃)，并在室温下振荡20分钟。在其中加入碘甲烷(MeI，0.051ml，0.36mmol)，在35℃下振荡15分钟，进行反应。反应结束后，过滤反应混合物，然后使用二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、DCM/甲醇(MeOH)和MeOH反复洗涤，得到如式(3-1)所示的N-甲基取代的氨基甲酸酯树脂亮棕色固体(ATR-FTIR；N-甲基化氨基甲酸酯：1700cm-1)。
步骤2：在2，2-二甲基-3，4-二氢-6-甲基氨基苯并吡喃氨基甲酸酯树脂(通式(3-1))上进行氢甲氧基加成。
Figure S2006800187736D00072
将式(3-1)的N-甲基取代的氨基甲酸酯(200mg，0.12mmol)加入到二氯甲烷(3ml)和甲醇(3ml)的混合液中，振荡30分钟。然后，在室温下加入间-氯过苯甲酸(m-CPBA；103mg，0.60mmol)，该混合物在35℃下搅拌反应12小时。反应结束后，过滤反应混合物，然后使用DMF、DCM、DCM/MeOH和MeOH反复洗涤，得到式(4-1)的为淡黄色固体的树脂。
步骤3：2，2-二甲基-3-羟基-4-甲氧基-6-甲基氨基苯并吡喃氨基甲酸酯树脂(式(4-1))的醚化作用。
Figure S2006800187736D00081
将通过氨基甲酸酯交联剂偶联的2，2-二甲基-3-羟基-4-甲氧基-6-甲基氨基苯并吡喃氨基甲酸酯树脂(式(4-1))加入到二甲基甲酰胺(3ml)中，然后在室温下振荡30分钟；然后，在其中加入1M叔丁醇锂的THF溶液(LiOtBu；1.1ml，1.1mmol)，并在室温下振荡30分钟。然后，在其中加入溴化苄(0.131ml，1.1mmol)，室温下振荡6小时。反应结束后，过滤反应混合物，然后使用DMF、DCM、DCM/MeOH和MeOH反复洗涤，得到式(5-1)的为亮棕色固体的树脂。
步骤4：2，2-二甲基-3-苯甲基醚-4-甲氧基-6-甲基氨基苯并吡喃氨基甲酸酯树脂(通式(5-1))的消除反应。
Figure S2006800187736D00082
将式(5-1)的树脂(200mg)加入到二氯甲烷(5ml)中；然后，在其中加入三氟乙酸(TFA，1ml)并振荡该混合物3小时。反应结束后，过滤反应混合物，然后使用DCM和MeOH反复洗涤。然后将合并的过滤液进行真空浓缩。在其中加入乙酸乙酯(3ml)，之后通过强阴离子交换树脂(SAX)过滤以除去残留的TFA。然后，过滤液在减压条件下进行浓缩，之后使用己烷/乙酸乙酯(4/1，V/V)的混合溶剂通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到式(1-1)的黄色柠檬油(16mg，产率＝44％；树脂1至树脂4的总产率；树脂1的负载容量＝0.55mmol/g)。
实施例2-101
2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的制备。
除了R1、R2和R3如表1所示以外，2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的制备方法与实施例1描述的方法相同。
制备得到的化合物的分析结果如表1所示。
[式1]
Figure S2006800187736D00091
表1
    R1   R2     R3 NMR数据
实施例1 Me Me Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.42~7.29(m，5H)，6.70~6.50(m，3H)，4.93(d，1H，J＝11.6Hz)，4.73(1H，d，J＝11.6Hz)，4.45(d，1H，J＝7.3Hz)，3.63(d，1H，J＝7.3Hz)，3.51(s，3H)，3.63(s，3H)，1.42(s，3H)，1.24(s，3H)；MS，m/z：327.43
实施例2 Me n-Bu Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)5 7.41~7.26(m，5H)，6.68~6.49(m，3H)，4.91(d，1H，J＝11.6Hz)，4.71(d，1H，J＝11.6Hz)，4.45(d，1H，J＝7.3Hz)，3.71(m，2H)，3.61(d，1H，J＝7.3Hz)，2.81(s，3H)，1.60(m，2H)，1.45(m，2H)，1.40(s，3H)，1.24(s，3H)，0.93(t，3H，J＝7.2Hz)；MS，m/z：369.51
实施例3 Me n-Bu 4-F-Bn 1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ7.38~7.26(m，2H)，7.08~6.99(m，2H)，6.68~6.50(m，3H)，4.86(d，1H，J＝11.6Hz)，4.67(d，1H，J＝11.6Hz)，4.45(d，1H，J＝7.3Hz)，3.67(m，2H)，3.59(d，1H，J＝7.3Hz)，2.81(s，3H)，1.62(m，2H)，1.41(m，2H)，1.39(s，3H)，1.23(s，3H)，0.93(t，3H，J＝7.2Hz)；MS，m/z：387.50
实施例4 Me n-Bu 4-tert-Bu-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.41~7.26(m，4H)，6.76~6.48(m，3H)，4.86(d，1H，J＝11.0Hz)，4.68(d，1H，J＝11.0Hz)，4.44(d，1H，J＝7.4Hz)，3.70(m，2H)，3.60(d，1H，J＝7.4Hz)，2.81(s，3H)，1.61(m，2H)，1.43(m，2H)，1.41(s，3H)，1.32(m，9H)，1.24(s，3H)，0.94(m，3H)；MS，m/z：425.62
实施例5 Me n-Bu 3-F-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.37~7.29(m，1H)，7.15~6.99(m，3H)，6.69~6.49(m，3H)，4.91(d，1H，J＝11.9Hz)，4.71(d，1H，J＝12.0Hz)，4.48(d，1H，J＝7.4Hz)，3.69(t，2H，J＝6.5Hz)，3.60(d，1H，J＝7.4Hz)，2.81(s，3H)，1.61((m，2H)，1.45(m，2H)，1.41(s，3H)，1.24(s，3H)，0.93(t，3H，J＝7.2Hz)；MS，m/z：387.50
实施例6 Me n-Bu 2-Me-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.38(m，1H)，7.23~7.19(m，3H)，6.68~6.49(m，3H)，4.93(d，1H，J＝11.7Hz)，4.69(d，1H，J＝11.7Hz)，4.47(d，1H，J＝7.3Hz)，3.71~3.61(m，3H)，2.81(s，3H)，2.36(s，3H)，1.62(m，2H)，1.42m，2H)，1.38(s，3H)，1.24(s，3H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)；MS，m/z：383.54
Figure S2006800187736D00121
实施例27 Me Bn 巴豆基 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.46~7.29(m，5H)，6.68~6.46(m，3H)，5.78~5.63(m，2H)，4.89~4.72(m，2H)，4.56(d，1H，J＝7.1Hz)，4.45~4.10(m，2H)，3.59(d，1H，J＝7.1Hz)，2.73(s，3H)，1.72(m，3H)，1.44(s，3H)，1.25(s，3H)；MS，m/z：357.49
实施例28 Me Bn 烯丙基 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.47~7.26(m，5H)，7.18~6.72(m，3H)，6.05~5.86(m，1H)，5.29(dd，1H，J＝17.1Hz，J＝1.4Hz)，5.19(dd，1H，J＝10.4Hz，J＝1.4Hz)，4.82(m，2H).4.55~4.12(m，3H)，3.56(d，1H，J＝7.1Hz)，2.81(s，3H)，1.44(s，3H)，1.28(s，3H)；MS，m/z：353.47
实施例29 Me Bn 炔丙基 1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ7.46~7.30(m，5H)，6.70~6.48(m，3H)，4.78(s，2H)，4.62(d，1H，J＝7.1Hz)，4.45(d，1H，J＝2.5Hz)，4.83(d，1H，J＝6.9Hz)，2.73(s，3H)，2.47(t，1H，J＝2.4Hz)，1.47(s，3H)，1.26(s，3H)；MS，m/z：351.45
实施例30 Me PhEt 4-F-Bn MS，m/z：435.54
实施例31 Me PhEt     4-tert-Bu-Bn MS，m/z：473.66
实施例32 Me PhEt 3-F-Bn MS，m/z：435.54
实施例33     Me     PhEt     2-Me-Bn MS，m/z：431.58
实施例34     Me     PhEt     2-Cl-Bn MS，m/z：452.00
实施例35 Bn Me 4-F-Bn 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34~7.10(m，9H)，7.06~7.03(m，2H)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，4.82(d，1H，J＝11.4Hz)，4.63(d，1H，J＝11.4Hz)，4.25(d，1H，J＝6.9Hz)，4.21(s，3H)，3.51(d，1H，J＝6.9Hz)，3.49(s，3H)，1.40(s，3H)，1.26(s，3H)；MS，m/z：421.52
实施例36 Bn Me 4-tert-Bu-Bn 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39~7.26(m，9H)，6.69~6.56(m，3H)，4.87(d，1H，J＝11.2Hz)，4.53(d，1H J＝11.2Hz)，4.40(d，1H，J＝7.3Hz)，4.28(s，2H)，3.60(d，1H，J＝7.3Hz)，3.45(s，3H)，1.41(s，3H)，1.32(s，9H)，1.23(s，3H)；MS，m/z：459.63
实施例37 Bn Me 3-F-Bn 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38~7.26(m，6H)，7.14~7.10(m，2H)，7.00(m，1H)，6.72~6.60(m，3H)，4.91(d，1H，J＝11.9Hz)，4.71(d，1H，J＝11.7Hz)，4.42(d，1H，J＝7.4Hz)，4.27(s，2H)，3.55(d，1H，J＝7.45Hz)，3.44(s，3H)，1.42(s，3H)，1.24(s，3H)；MS，m/z：421.52
Figure S2006800187736D00151
实施例53 Bn Bn 3-Cl-Bn   1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.35~7.19(m，14H)，6.68~6.55(m，3H)，4.80(d，1H，J＝11.2Hz)，4.69~4.61(m，3H)，4.20(s，2H)，3.67(d，1H，J＝7.2Hz)，1.44(s，3H)，1.27(s，3H)；MS，m/z：514.07
实施例54 Bn Bn 4-Br-2-F-Bn   1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.35~7.20(m，13H)，6.63~6.56(m，3H)，4.78(d，1H，J＝11.4Hz)，4.72~4.69(m，3H)，4.59(d，1H，J＝7.2Hz)，4.20(s，2H)，3.68(d，1H，J＝7.2Hz)，1.42(s，3H)，1.24(s，3H)；MS，m/z：576.51
实施例55 Bn Bn Me   1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.39~7.26(m，10H)，6.67~6.50(m，3H)，4.81(d，1H，J＝11.4Hz)，4.72(d，1H，J＝11.4Hz)，4.50(d，1H，J＝7.0Hz)，4.20(s，2H)，3.60(s，2H)，3.41(d，1H，J＝7.0Hz)，1.44(s，3H)，1.23  (s，3H)；MS，m/z：403.53
  实施例56     Bn     PhEt     H   MS，m/z：403.55
实施例57 Bn PhEt 4-F-Bn   1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.30~6.91(m，14H)，6.57~6.30(m，3H)，4.62(d，1H，J＝11.2Hz)，4.48(d，1H，J＝11.2Hz)，4.35(d，1H，J＝8.0Hz)，4.12(s，2H)，3.80~3.74(m，2H)，3.46(d，1H，J＝8.0Hz)，2.79(t，2H，J＝6.2Hz)，1.28(s，3H)，1.12(s，3H)；MS，m/z：511.64
实施例58 Bn PhEt 4-tert-Bn   1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.32~7.27(m，14H)，6.57~6.30(m，3H)，4.64(d，1H，J＝11.2Hz)，4.50(d，1H，J＝11.2Hz)，4.36(d，1H，J＝8.0Hz)，4.11(s，2H)，3.80~3.74(m，2H)，4.46(d，1H，J＝8.0Hz)，2.80(t，2H，J＝6.2Hz)，1.34(s，3H)，1.25(s，3H)；MS，m/z：549.76
实施例59 Bn PhEt 3-F-Bn   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30~7.19(m，11H)，7.13(m，1H)，7.04(m，2H)，6.98(m，1H)，6.62(d，1H，J＝5.2Hz)，6.52(dd，1H，J＝5.2Hz，J＝1.5Hz)，6.36(d，1H，J＝1.5Hz)，4.72(d，1H，J＝7.1Hz)，4.58(d，1H，J＝7.1Hz)，4.44(d，1H，J＝4.6Hz)，4.19(s，2H)，3.55(m，2H)，3.85(d，1H，J＝4.6Hz)，2.86(t，2H，J＝4.0Hz)，1.38(s，3H)，1.21(s，3H)；MS，m/z：511.64
实施例60 Bn PhEt 2-Me-Bn   1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.30~7.04(m，14H)，6.55(d，1H，J＝8.6Hz)，6.45(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.4Hz)，6.29(d，1H，J＝2.4Hz)，4.75(d，1H，J＝11.8Hz)，4.56(d，1H，J＝11.8Hz)，4.36(d，1H，J＝7.8Hz)，4.11(s，2H)，3.78(m，2H)，3.52(d，1H，J＝7.8Hz)，2.79(t，2H，J＝6.6Hz)，2.25(s，3H)，1.28(s，3H)，1.13(s，3H)；MS，m/z：507.68
实施例61 Bn PhEt 2-Cl-Bn   1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.42~7.03(m，14H)，6.60~6.29(m，3H)，4.85(d，1H，J＝12.8Hz)，4.72(d，1H，J＝12.8Hz)，4.38(d，1H，J＝7.6Hz)，4.12(s，2H)，3.82~3.76(m，2H)，3.55(d，1H，J＝7.6Hz)，2.79(t，2H，J＝6.2Hz)，1.28(s，3H)，1.12(s，3H)；MS，m/z：528.10
实施例62 Bn PhEt 3-Cl-Bn   1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.30~7.05(m，14H)，6.57~6.28(m，3H)，4.63(d，1H，J＝12.0Hz)，4.47(d，1H，J＝12.0Hz)，4.36(d，1H，J＝7.8Hz)，4.12(s，2H)，3.80~3.73(m，2H)，3.46(d，1H，J＝7.8Hz)，2.78(t，2H，J＝6.4Hz)，1.30(s，3H)，1.13(s，3H)；MS，m/z：528.10
实施例63 Bn PhEt 4-Me-Bn   1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 7.28~7.04(m，14H)，6.60~6.27(m，3H)，4.63(d，1H，J＝11.2Hz)，4.39(d，1H，J＝11.2Hz)，4.42(d，1H，J＝7.6Hz)，4.12(s，2H)，3.80~3.75(m，2H)，3.46(d，1H，J＝7.6Hz)，2.78(t，2H，J＝6.4Hz)，2.27(s，3H)，1.28(s，3H)，1.15(s，3H)；MS，m/z：507.68
实施例64 Bn PhEt 4-Br-2-F-Bn   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38~7.19(m，12H)，6.98~6.62(m，3H)，4.47(d，1H，J＝5.5Hz)，4.60(d，1H，J＝5.5Hz)，4.40(d，1H，J＝4.6Hz)，4.18(s，2H)，3.90~3.84(m，2H)，3.54(d，1H，J＝4.6Hz)，2.87(t，2H，J＝4.0Hz)，1.33(s，3H)，1.18(s，3H)；MS，m/z：590.54
实施例65 Bn PhEt 3，1-bis-CF3-Bn MS，m/z：629.65
实施例66 Bn PhEt 巴豆基   MS，m/z：457.62
实施例67 4-F-Bn Et n-Bu   1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.26~7.37(m，2H)，6.96~7.05(m，2H)，6.50~6.65(m，3H)，4.31(d，1H，J＝7.5Hz)，4.24(s，2H)，3.57~3.84(m，4H)，3.38(d，1H，J＝7.5Hz)，1.57~1.63(m，2H)，1.40(s，3H)，1.21~1.37(m，7H)，1.19(s，3H)，0.88~0.94(m，3H)；MS，m/z：415.55
实施例68 4-F-Bn Et 巴豆基   1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.26~7.37(m，2H)，6.97~7.06(m，2H)，6.47~6.65(m，3H)，5.63~5.71(m，2H)，4.34(d，1H，J＝7.9Hz)，4.24(s，2H)，4.12~4.31(m，2H)，3.70~3.78(m，2H)，3.46(d，1H，J＝7.5hz)，1.72(d，3H，J＝5.3Hz)，1.40(s，3H)，1.23~1.27(m，3H)，3H)，1.20(s，3H)；MS，m/z：399.51
实施例69 4-F-Bn Et 炔丙基 MS，m/z：383.47
实施例70 4-F-Bn Et 4-F-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.22~7.38(m，4H)，6.96~7.08(m，4H)，6.49~6.69(m，3H)，4.87(d，1H，J＝11.4Hz)，4.67(d，1H，J＝11.4Hz)，4.43(d，1H，J＝7.5Hz)，4.25(s，2H)，3.64~3.75(m，2H)，3.58(d，1H，J＝7.5Hz)，1.40(s，3H)，1.22(s，3H)，1.18~1.25(m，3H)；MS，m/z：453.53
实施例71 4-F-Bn Et 4-tert-Bu-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.26~7.41(m，6H)，6.95~7.04(m，2H)，6.65~6.75(m，3H)，4.86(d，1H，J＝11.4Hz)，4.68(d，1H，J＝11.4Hz)，4.39(d，1H，J＝7.5Hz)，4.24(s，2H)，3.64~3.74(m，2H)，3.58(d，1H，J＝7.5Hz)，1.41(s，3H)，1.33(s，9H)，1.31(s，3H)，1.18~1.25(m，3H)；MS，m/z：491.65
实施例72 4-F-Bn Et 3-F-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.24~7.38(m，3H)，6.95~7.14(m，5H)，6.50~6.70(m，3H)，4.90(d，1H，J＝11.6Hz)，4.70(d，1H，J＝11.6Hz)，4.44(d，1H，J＝7.7Hz)，4.25(s，2H)，3.63~3.74(m，2H)，3.58(d，1H，J＝7.7Hz)，1.41(s，3H)，1.23(s，3H)，1.17~1.27(m，3H)；MS，m/z：453.53
实施例73 4-F-Bn Et 2-Me-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.16~7.40(m，6H)，6.98~7.06(m，2H)，4.50~6.67(m，3H)，4.92(d，1H，J＝11.8Hz)，4.69(d，1H，J＝11.8Hz)，4.43(d，1H，J＝7.7Hz)，4.25(s，2H)，3.63~3.74(m，2H)，3.62(d，1H，J＝7.7Hz)，2.35(s，3H)，1.38(s，3H)，1.22(s，3H)，1.17~1.20(m，3H)；MS，m/z：449.57
实施例74 4-F-Bn Et 2-Cl-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.18~7.38(m，5H)，6.97~7.06(m，2H)，6.50~6.68(m，3H)，4.02(d，1H，J＝12.4Hz)，4.79(d，1H，J＝12.4Hz)，4.46(d，1H，J＝7.5hz)，4.25(s，2H)，3.63~3.75(m，3HO，1.41(s，3H)，1.25(s，3H)，1.17~1.24(m，3H)；MS，m/z：469.99
实施例75 4-F-Bn Et 3-Cl-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.14~7.38(m，6H)，6.95~7.06(m，2H)，6.50~6.67(m，3H)，4.88(d，1H，J＝11.8Hz)，4.64(d，1H，J＝11.8Hz)，4.43(d，1H，J＝7.9Hz)，4.25(s，2H)，3.63~3.73(m，2H)，3.58(d，1H，J＝7.9Hz)，1.41(s，3H)，1.23(s，3H)，1.17~1.21(m，3H)；MS，m/z：469.99
实施例76 4-F-Bn Et 4-Me-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.14~7.37(m，6H)，6.96~7.05(m，2H)，6.53~6.67(m，3H)，4.85(d，1H，J＝11.2Hz)，4.65(d，1H，J＝11.2Hz)，4.40(d，1H，J＝7.5Hz)，4.25(s，2H)，3.60~3.75(m，2H0，3.57(d，1H，J＝7.5Hz)，2.35(s，3H)，1.39(s，3h)，1.22(s，3H)，1.18~1.25(m，3H)；MS，m/z：449.57
Figure S2006800187736D00191
实施例85 4-F-Bn n-Bu Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.27~7.38(m，7H)，6.97~7.06(m，2H)，6.54~6.68(m，3H)，4.71(d，1h，J＝11.5Hz)，4.40(d，1H，J＝11.5Hz)，4.40(d，1H，J＝11.1)，3.57~4.25(m，3H)，1.54~2.17(m，2H)，1.24~1.43(m，2H)，1.40(s，3H)，1.24(s，3H)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz)；MS，m/z：463.60
实施例86 4-F-Bn n-Bu 4-F-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.23~7.37(m，4H)，6.92~7.09(m，4H)，6.59~6.73(m，3h)，4.84(d，1H，J＝11.4Hz)，4.65(d，1H，J＝11.4Hz)，4.38(d，1H，J＝7.3Hz)，4.24(s，2H)，3.58~3.69(m，2H)，3.56(d，1H，J＝7.3Hz)，1.46~1.61(m，2H)，1.25~1.42(m，2H)，1.38(s，3H)，1.25(s，3H)，0.92(t，3H，J＝7.1Hz)；MS，m/z：481.59
实施例87 4-F-Bn n-Bu 4-tert-Bu-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.27~7.40(m，6H)，6.93~7.26(m，2H)，6.66~6.82(m，3H)，4.83(d，1H，J＝11.2Hz)，4.65(d，1H，J＝11.2Hz)，4.36(d，1H，J＝6.0Hz)，4.24(s，2H0，3.59~1.61(m，2H)，1.24~1.39(m，2H)，1.39(s，3H)，1.32(s，9H)，1.24(s，3H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)；MS，m/z：519.71
实施例88 4-F-Bn n-Bu 3-F-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.26~7.36(m，3H)，6.94~7.13(m，5H)，6.34~6.73(m，3H)，4.89(d，1H，J＝12.0Hz)，4.69(d，1H，J＝12.0Hz)，4.40(d，1H，J＝7.3Hz)，4.24(s，2H)，3.63~4.19(m，2H)，3.57(d，1H，J＝7.3Hz)，1.50~1.60(m，2H)，1.27~1.45(m，2H)，1.40(s，3H)，1.24(s，3H)，0.91(t，3H，J＝7.1Hz)；MS，m/z：481.59
实施例89 4-F-Bn n-Bu 2-Me-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.16~7.39(m，6H)，6.92~7.05(m，2H)，6.61~6.73(m，3H)，4.91(d，1H，J＝11.4Hz)，4.69(d，1H，J＝11.4)，4.40(d，1H，J＝7.1Hz)，4.24(s，2H)，3.56~3.73(m，3H)，2.35(s，3H)，1.49~1.60(m，2H)，1.26~1.45(m，2H)，1.40(s，3H)，1.24(s，3H)，0.90(t，3H，J＝7.2)；MS，m/z：477.62
实施例90 4-F-Bn Bn Me 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.27~7.39(m，7H)，6.94~7.26(m，2H)，6.57~6.68(m，3H)，4.82(d，1H，J＝12.0Hz)，4.72(d，1H，J＝12.0Hz)，4.49(d，1H，J＝7.1Hz)，4.17(s，2H)，3.60(s，3H)，3.41(d，1H，J＝7.1Hz)，1.44(s，3H)，1.24(s，3H)；MS，m/z：421.52
实施例91 4-F-Bn Bn 正戊基 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.23~7.38(m，7H)，6.90~6.98(m，2H)，6.66~6.77(m，3h)，4.71(d，1H，J＝12.0Hz)，4.67(d，1H，J＝12.0Hz)，4.47(d，1H，J＝7.3Hz)，4.16(s，2H)，3.52~3.83(m，2H)，3.47(d，m，J＝7.1Hz)，1.43~1.60(b，2H)，1.42(s，3H)，1.24(s，3H)，1.30~1.42(m，4H)，0.89~0.93(m，3H)；MS，m/z：477.62
实施例92 4-F-Bn Bn Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.26~7.37(m，12H)，6.95~7.04(m，2H)，6.52~6.68(m，3H)，4.89(d，1H，J＝11.4Hz)，4.67(d，1H，J＝11.6Hz)，4.73(d，2H，J＝2.8Hz)，4.60(d，1H，J＝7.3Hz)，4.17(s，2H)，3.69(d，1H，J＝7.1Hz)，1.43(s，3H)，1.27(s，3H)；MS，m/z：497.61
实施例93 4-F-Bn Bn 4-F-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.33~7.56(m，9H)，6.96~7.06(m，4H)，6.49~6.68(m，3H)，4.85(d，1H，J＝11.6Hz)，4.70(d，2H，J＝4.3Hz)，7.17(s，2H)，4.17~4.54(m，2H)，3.69(d，1H，J＝7.1Hz)，1.43(s，3H)，1.26(s，3H)；MS，m/z：515.61
实施例94 4-F-Bn Bn 4-tert-Bu-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ.7.27~7.40(m，10H)，6.68~7.04(m，2H)，6.50~6.63(m，3h0，4.86(d，1H，J＝11.0Hz)，4.63~4.79(m，3H)，4.59(d，1H，J＝7.5Hz)，4.17(s，2H)，3.69(d，1H，J＝7.1Hz)，1.44(s，3H)，1.32(s，9H)，1.26(s，3H)；MS，m/z：553.72
实施例95 4-F-Bn Bn 3-F-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.34~7.56(m，8H)，6.95~7.11(m，5H)，6.49~6.69(m，3H)，4.89(d，1H，J＝11.8Hz)，4.67~4.83(m，3H)，4.63(d，1H，J＝7.5Hz)，4.18(s，2H)，3.69(d，1H，J＝7.5Hz)，1.45(s，3H)，1.28(s，3H)；MS，m/z：535.68
实施例96 4-F-Bn Bn 2-Me-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.19~7.39(m，11H)，6.96~7.17(m，2H)，6.51~6.69(m，3H)，4.91(d，1H，J＝11.6Hz)，4.67~4.73(m，3H)，4.62(d，1H，J＝7.1Hz)，4.18(s，2H)，3.73(d，1H，J＝7.1Hz)，2.30(s，3H)，1.42(s，3H)，1.27(s，3H)；MS，m/z：531.72
实施例97 4-F-Bn PhEt 烯丙基 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.22~7.37(m，7H)，6.97~7.06(m，2H)，6.34~6.66(m，3H)，5.84~5.98(m，1H)，5.14~5.34(m，2H)，4.14(s，2H)，3.85~4.44(m，5H)，3.44(o1H，J＝7.7Hz)，2.91(t，2H，J＝6.7Hz)，1.38(s，3H)，1.19(s，3H)；MS，m/z：461.58
实施例98 4-F-Bn PhEt 巴豆基 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.11~7.35(m，7H)，6.97~7.06(m，2H)，6.30~6.62(m，3H)，6.51~5.72(m，2H)，4.13(s，2H)，3.86~4.13(m，5H)，3.44(d，1H，J＝7.5Hz)，2.91(t，2H，J＝6.7Hz)，1.64~1.73(m，3H)，1.37(s，3H)，1.18(s，3H)；MS，m/z：475.60
实施例99 4-F-Bn PhEt 4-F-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.22~7.37(m，12 H)，6.90~7.11(m，2H)，6.59~6.84(m，3H)，4.68(d，1H，J＝11.0Hz)，4.54(d，1H，J＝11.2Hz)，4.39(d，1H，J＝7.5Hz)，4.17(s，2H)，3.87(t，2H，J＝6.9Hz)，3.51(d，1H，J＝7.5Hz)，2.89(t，2H，J＝6.7Hz)，1.34(s，3H)，1.19(s，3H)；MS，m/z：529.63
实施例100 4-F-Bn PhEt 3-Cl-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.15~7.35(m，11H)，6.93~7.10(m，2H)，6.50~6.67(m，3H)，4.67(d，1H，J＝12.2Hz)，4.54(d，1H，J＝12.0Hz)，4.42(o1H，J＝7.5Hz)，4.16(s，2H)，3.87(t，2H，J＝6.3Hz)，3.52(d，1H，J＝7.5Hz)，2.87(t，2H，J＝6.5Hz)，1.37(s，3H)，1.21(s，3H)；MS，m/z：546.09
实施例101 4-F-Bn PhEt 3，1-bis-CF3-Bn 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ，7.46~7.51(m，1H)，7.13~7.39(m，9H)，6.94~7.06(m，2H)，6.38~6.76(m，3H)，4.92(d，1H，J＝12.6Hz)，4.74(d，1H，J＝12.6Hz)，4.45(d，1H，J＝7.7Hz)，4.15(s，2H)，3.87~3.91(m，2H)，3.62(d，1H，J＝7.7Hz)，2.88(t，2H，J＝6.7Hz)，1.38(s，3H)，1.23(s，3H)；MS，m/z：608.53
实验实施例1
PGE2的生物学检测：PGE2细胞生成抑制活性检测
通过以下方法检测上述实施例1-101制得的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物对PGE2生成的抑制效果：
炎症抑制检测是为了确定上述实施例1-101得到的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物在细胞水平上降低作为炎症指数的PGE2水平的程度。这些实施例中所用的致癌基因TPA(12-氧-四癸酰基佛波醇-13-醋酸酯)是一种能够在表皮和真皮上渗透白细胞的物质，当对大鼠进行局部施用时，根据施用的浓度和次数，能够引发炎症，并且通过表皮增殖引发肿瘤。在48孔板上将人源真皮细胞NHF(正常人体纤维原细胞，5×105/板)单层培养24小时。在血清饥饿24小时后，使用五个不同的浓度的被用作炎症抑制剂的检测材料对细胞进行处理，最高浓度设为500nM，公比设为10；然后在37℃及5％的CO2条件下培养30分钟。然后使用TPA处理该细胞18小时，得到培养基上清并进行PGE2的酶联免疫吸附试验分析。通过IC50值来比较炎症抑制效果，所述IC50是指材检测料处理组中的PGE2水平降低至未处理组中通过TPA得到的PGE2水平的50％时所需的浓度。
表2实施例中制得的苯并吡喃衍生物的PGE2生成抑制活性。
    1μM时的抑制率％     IC50 nM
    实施例3     100     ＞0.05
    实施例6     100     ＞0.5
    实施例12     100     ＞0.5
    实施例22     100     ＞0.05
    实施例35     100     ＞0.5
    实施例46     100     ＞0.05
    实施例47     100     ＞0.05
    实施例48     100     ＞0.5
    实施例51     100     ＞0.05
    实施例52     100     ＞0.05
    实施例53     100     ＞0.05
    实施例59     100     ＞0.05
    实施例60     100     ＞0.05
    实施例72     100     ＞0.5
    实施例81     100     ＞0.05
    实施例82     100     ＞0.05
    实施例95     100     ＞0.5
    实施例99     100     ＞0.5
正如2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的PGE2生成抑制效果检测结果所示，所有的检测组中的炎症抑制率为100％；并且通过它们的IC50值证实了它们具有优良的PGE2合成抑制效果。因此，2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物能够用于治疗与PGE2活性相关的炎症疾病的新疗法。
<制剂1>片剂(压片型)
筛出5.0mg式(1)所示的化合物作为有效成分，然后与14.1mg的乳糖、0.8mg的交联聚维酮USNF和0.1mg的硬脂酸镁混合，然后压成片剂。
<制剂2>片剂(湿法造粒)
筛出5.0mg式(1)所示的化合物作为有效成分，然后在其中加入16.0mg的乳糖和4.0mg的淀粉。将0.3mg的聚合溶剂80(polysolvate 80)在纯水中溶剂化并加入到混合液中，使混合液雾化。干燥后，筛滤得到细颗粒，然后与2.7mg的胶体二氧化硅和2.0mg的硬脂酸镁混合。然后将该混合物压制得到片剂。
<制剂3>粉剂和胶囊
筛出5.0mg式(1)所示的化合物作为有效成分，然后在其中加入14.8mg的乳糖、10.0mg的聚乙烯吡咯烷酮和0.2mg的硬脂酸镁。将该混合物填充在5号硬胶质胶囊中。
<制剂4>注射剂
制备得到含有100mg式(1)所示的化合物作为主要成分，180mg甘露醇、26mg的Na2HPO4·12H2O和2.974mg的蒸馏水的注射剂。
虽然通过上述实施例对本发明进行了上述详细的描述，但是对于本领域技术人员来说明显的是，在本发明的范围之内可以进行各种修改，并且这样的修改在所附的权利要求的范围之内。

Claims (7)

1.一种由式(1)所示的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐：
式1
Figure S2006800187736C00011
其中，R1和R2彼此相同或不同，选自由C1-C10的直链、支链或环状烷基，苯甲基，取代的苯甲基和苯乙基所组成的组中；和
R3为选自由氢原子、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、苯甲基、取代的苯甲基和萘甲基所组成的组中的一个基团；其中，所述取代的苯甲基被选自由卤素原子、硝基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基和C1-C10的卤代烷基所组成的组中的1-4个取代基取代。
2.根据权利要求1所述的衍生物或该衍生物的药学可用的盐，其中，该衍生物包括2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的外消旋化合物或异构体。
3.根据权利要求1所述的衍生物或该衍生物的药学可用的盐，其中，R1和R2彼此相同或不同，选自由C1-C10的烷基、苯甲基、取代的苯甲基和苯乙基所组成的组中；R3为选自由氢原子、C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、苯甲基、取代的苯甲基和萘甲基所组成的组中的一个基团；其中，所述取代的苯甲基被选自由卤素原子、硝基、C1-C4的烷基、C1-C10的烷氧基和C1-C4的卤代烷基所组成的组中的1-4个取代基取代。
4.一种PGE2生成抑制剂，该抑制剂含有作为有效成分的如权利要求1所述的式(1)的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐。
5.根据权利要求4所述的PGE2生成抑制剂，其中，所述PGE2生成抑制剂含有作为有效成分的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的外消旋化合物或异构体。
6.一种用于治疗与PGE2活性有关的炎症的药物组合物，其中，该组合物含有作为有效成分的如权利要求1所述的式(1)的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物或该衍生物的药学可用的盐。
7.根据权利要求6所述的用于治疗与PGE2活性有关的炎症的药物组合物，其中，所述组合物含有作为有效成分的2，2-二甲基-3-烷基醚-4-烷氧基-6-烷基氨基苯并吡喃衍生物的外消旋化合物或异构体。
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KR100542325B1 (ko) * 2002-09-06 2006-01-11 한국화학연구원 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란유도체와 고체상 평형합성법에 의한 이의 합성방법
KR100602191B1 (ko) * 2004-03-10 2006-07-19 한국화학연구원 5-라이폭시게네이즈 저해활성을 가지는2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노벤조피란 유도체

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107935981A (zh) * 2016-10-12 2018-04-20 中国科学院上海药物研究所 3,4‑二氢‑1‑苯并氧杂卓类衍生物、其制备方法和用途
CN107935981B (zh) * 2016-10-12 2020-10-09 中国科学院上海药物研究所 3,4-二氢-1-苯并氧杂卓类衍生物、其制备方法和用途

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