TW200538103A - New beta-agonists, methods for the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions - Google Patents

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TW200538103A TW094113955A TW94113955A TW200538103A TW 200538103 A TW200538103 A TW 200538103A TW 094113955 A TW094113955 A TW 094113955A TW 94113955 A TW94113955 A TW 94113955A TW 200538103 A TW200538103 A TW 200538103A
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Thomas Trieselmann
Bradford S Hamilton
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

200538103 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下通式（I)之新穎β-激動劑
R2 ⑴， 其中R1至R7基具有申請專利範圍及說明書中所示之意義， 其互變體，對映體，非對映體，混合物，前藥，及鹽，特 別是與無機或有機酸或鹼之生理可接受鹽，製備這些化合 物之方法，及其作為醫藥組合物之用途。 【先前技術】 發明之背景 第II型糖尿病及肥胖症之治療主要基於減少熱量攝取及 增加身體活動。這些方法很少長期成功。 已知β-3受體激動劑在第π型糖尿病之動物模型中對於脂 肪分解，熱量產生，及血清葡萄糖量具有顯著作用（Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3):99-107) 〇 在結構上相似於本發明化合物之化合物，及其鬆弛支氣 管，解除痙攣及抗過敏活性已揭示於例如DE 2833140。 本發明之目的係提供選擇性β-3激動劑，其可用於製備 治療肥胖症及第II型糖尿病之醫藥組合物。 【發明内容】 100600.doc 200538103 發明之詳細說明 ▽人驚可地，已發現通式⑴之化合物，其中基係 定義如下，為有效之選擇性β销動劑。目此，根據本發 之疾病。 明之化合物可用於治療與卜3受體之刺激有關 本發明係關於下通式（I)之化合物
R、s泛 R5 OH
其中 R1表視需要經取代之芳基或雜芳基， R2表視需要經取代之雜芳基或雜環基，R2含有至少一個氮 原子， R3及R4獨立表一個氫原子或視需要經取代之基，其選自 CVCV烧基，C3_(V環烷基，雜環基，芳基，及雜芳基，或 R3及R4—起表一個2至7員的伸烷基橋， 籲 R5、R0及r7獨立表一個氫原子或一個基選自視需要經取代 iCi-Cio-烷基，烯基，炔基，c6-C1()·芳基，雜環基，c3-C8-環烧基’ -NRSjCVCs·烧基），-NR8-芳基，齒素，氰 基，-NRS-CCKCVCs-烷基），-NR8CO-芳基，-NR8s〇2_(Ci-C5-烷基），-NR8S02-芳基，-C02R8，-S02R8，-C0NHR8， -SO2NHR8，及-OR8，上述烧基各可經取代，及 , R8表一個氫原子或匚^匕-烧基， 視需要呈其互變體，消旋物，對映體，非對映體，溶劑化 100600.doc 200538103 物，水合物，及混合物之形成，以及視需要其前藥，雙前 藥’及鹽’特別是其含無機或有機酸或鹼之生理可接受 鹽。 較佳為通式（I)之化合物，其中 R2至R7如上述定義，及 R1表一個視需要經取代之苯基。 另一較佳次群為通式（I)之化合物，其中 R1及R3至R7如上述定義， R2表一個基選自下式之視需要經取代之基 Χ> Λ X} χ> χ>
:¾ % 上述基各可經一或多個R1G基取代’及 R10表 OH，N02，CN，_〇CHF2，_OCF3，_NH2，-NH-烷 100600.doc 200538103 基，-N(-烷基）-烷基，-NH-芳基，-N(_烷基）-芳基， -NHCO-烷基，-NHC02-烷基，-NHCO-芳基，-N(-烷基）-CO-烧基’ -N(_烧基）-CO-芳基，-NHS〇2-烧基， -NHS02-芳基，-N(-烷基）-S02_ 烷基，·Ν(-烷基）-S02-芳 基，-C〇2_烷基，_S02_烷基，-S02_芳基，-CONH-烷 基，-CONH-芳基，_CON(-烷基）-烷基，_c〇N(-烷基）-芳 基，-so2nh-烷基，-so2NH-芳基，-S02N(-烷基）烷 基，-S02N(-烷基）-芳基，-0_烷基，_〇_芳基，各烷 φ 基，各芳基，鹵素，CVCur烷基，c3-烷基）， -COOH，-CONH2，-CON(_ 烷基）_s〇2_ 烷基， -C0NHS02-烷基，-CONHOH，2,5-二氫-5-氧基-4H-1，2,4-嘮二唑 _3_ 基，2,5-二氫-5-氧基-4H_1，2,4_ 嘧二唑-3-基，2,5_ 二氫 _2_ 氧基-3H-1，2,4,5_ 崎嘧二唑 _4_基，1-乙 醯基-2·胺基·丙烯_丨·基，四唑基，雜環基，芳基，或雜 芳基， X表一個氧原子或_NR9-基，及 _ γ表一個氧或硫原子， R表一個氫原子或一個基選自Ci_Ci(r烷基，C3_c8_環烷 基，雜J哀基，芳基，或雜芳基，上述R9所述之基各可經 R所示基之一取代。 特佳為通式（I)之化合物，其中
R及R4 —起表一 個氣原子或甲基或乙基，或 個2至5員伸烷基橋。 100600.doc 200538103 特佳為通式（i)之化合物，其中 R1至R4如上述定義，及 R5、R6及R7獨立表氫，視需要經取代之『烧基，齒 素 ’ CN ’ -NRScO-i^-CV 院基），烧基）， -C02R8，-S02R8，-CONHR8，-S02NHR8，或-OR8，及 R表一個氫原子或C1-C5 -烧基。 亦佳為通式（I)之化合物，其中 R1表一個苯基，視需要經一個鹵素原子或氰基或硝基取 代， R2表一個基，選自下式之視需要經取代之基 .Ο X> ^ ^ X} xy χ> 刀
上述基各可經一或多個化1()基取代，及 100600.doc -10 - 200538103 R10表 OH，N02，CN，-OCHF2，-OCF3，-NH2，-NH-烷 基，-N(-烷基）·烷基，-NH-芳基，-N(-烷基）-芳基， -NHCO-烷基，·ΝΗ(：02-烷基，-NHCO-芳基，-N(-烷基）-CO-烷基，-N(-烷基）-CO_芳基，-NHS02-烧基， -NHS02-芳基，-N(-烷基）-S02-烷基，-N(-烷基）-S02-芳 基，-C02-烷基，-S02-烷基，-S02-芳基，-CONH-烷 基，-CONH-芳基，-CON(-烷基）-烷基，-CON(-烷基）-芳 基，-S02NH-烷基，-S02NH-芳基，-S02N(_ 烷基）-烷 基，-S〇2N( -烧基）-芳基’ -O-务基’ -S -烧基’ -S -务 基 ’ ώ 素’ C1 - C1 〇 -烧基 ’ -Ο · (C1 - C 3 _ 烧基）’ -C Ο Ο Η ’ -CONH2，-CON(_ 烷基）-so2-烷基，-conhso2-烷基， -CONHOH，2,5-二氫-5-氧基-4Η·1，2,4-嘮二唑-3-基， 2,5-二氫-5_ 氧基-4Η-1，2,4-嘧二唑 _3-基，2,5-二氫-2-氧 基- 3Η -1，2,4,5 -。亏ρ塞二β坐-4-基’ 1 -乙酿基·2-胺基-丙稀-1 -基，四唑基，雜環基，芳基，或雜芳基， X表一個氧原子或-NR9-基，及 Υ表一個氧或硫原子， R3及R4獨立表一個甲基或乙基，或 R3及R4—起表一個伸乙基橋， R5、R6及R7獨立表氫，氟或氣原子，或氰基，甲氧基，甲 磺醯基胺基，曱磺醯基，二氟曱氧基，三氟甲氧基， 二氟甲基，或三氟甲基，及 R9表一個氫原子或一個視需要經取代之芳基或選擇性經取 代之雜芳基。 100600.doc • 11 - 200538103 特佳為通式（I)之化合物，其中 R1表一個苯基，視需要經一個氟，氣，溴，或破原子，或 乳基’或硝基取代， R2表一個基選自下式（i)-(vi)之基
其中R9表一個苯基或吡啶基，視需要經一個氟原子或一 個胺基，硝基，羥基，或甲氧基取代， 上述⑴至（vi)基各可經一或二個R1G基取代，及
R10表 OH，N02，CN，-OCHF2，-〇CF3，-NH2，-NH_烷 基，-N(-烷基）-烷基，-NH-芳基，-N(-烷基）-芳基， -NHCO·烷基，-NHC02-烷基，-NHCO-芳基，-N(-烷基 > CO-烷基，-N(-烷基）_CO-芳基，-NHS〇2-烷基， -NHS02-芳基，-N(-烷基）-S02-烷基，·Ν(-烷基）-S02-芳 基，-C02-烷基，_S02-烷基，-S〇2-芳基，-CONH-烷 基，-CONH-芳基，-CON(_烷基）烷基，-CON(-烷基）-芳 基，_S02NH·烷基，-S02NH-芳基，-S02N(-烷基）烷 基，-S02N(-烷基）_芳基，-0_芳基，-S-烷基，-s-芳基， 鹵素，Ci-Cio-烷基，-CKCrCV 烷基），-COOH， 100600.doc -12- 200538103 CONH2 ’ -CON(_烧基）-S〇2_烧基，_c〇NH-s〇2-^ 基， •CONHOH，2,5-二氫-5·氧基·4Η_1，2,4-号二峻-3_基， 2,5_ 二氫-5-氧基-4Η-1，2,4-嘧二唑-3_ 基，2,5-二氫 _2•氧 基-3Η-1，2,4,5-呤嘍二唑·4_基，丨_乙醯基-2-胺基-丙烯 基，四唑基，雜環基，芳基，或雜芳基， R3及R4獨立表一個甲基或乙基，或 R3及R4 —起表一個伸乙基橋，及 R5、R6及R7獨立表氫，氟或氣原子，或氰基，甲氧基，甲 • 磺醯基胺基，甲磺醯基，二氟甲氧基，三氟甲氧基， 二鼠甲基’或三氟甲基。 特佳為通式（I)之化合物，其中 R1表-個苯基’視需要經-個氟，氣，漠，或蛾原子，或 氰基，或硝基取代， — R2表一個基選自下式⑴_(vi)之基 • ：〇 (ii).〇 (UI) vj
(iv)
H3C、N 其中R表—個苯基或基，視需要經—個i原子或 一個胺基，硝基，羥基，或甲氧基取代， 上述⑴至（VI)基各可經一或二個Rlc基取代，及 100600.doc -13 · 200538103 R10 表 OH，-N02，-CN，-NH2，·Ι，-N(CH3)2， -NHCO2CH3 ， -NHSO2CH3 ， eve” 烷基， -S〇2N(CH3)2，-C02H ，苯甲基氧基羰基，乙氧基羰 基，甲氧基羰基，_CONHOH，四唑-5-基，吡啶基， 曱氧基比啶基，苯基選擇性經羥基，氟，甲氧基， 胺基’硝基，二甲基胺基，甲基羰基胺基，甲基磺醯 基胺基’二甲基胺基績醢基胺基，叛基，乙氧基罗炭 基’本甲基氧基幾基，經基胺基幾基，或四嗤-5-基 • 取代，或硫苯基，5-甲基-嘧吩-2_基，3,5-二甲基-異 吟嗤-4-基，或1-乙醯基-2_胺基-丙烯基， R3及R4獨立表一個甲基或乙基，或 R3及R4 —起表一個伸乙基橋，及 R5、R6及R7各表一個氫原子。 特別是通式（I)之化合物，其中 R1表一個苯基， R2表一個基選自下式（i)-(iii)或（ν)之基
其中R9表一個苯基或吡啶基，視需要經一個氟原子或一 個胺基，硝基，羥基，或甲氧基取代， 上述⑴至（iii)及⑺基各可經一個rig基取代，及 R表一個碘原子，或硝基，胺基，甲基，羧基，曱氧 基羰基，乙氧基羰基，吡啶_4_基，吡啶_2_基，…曱氧 100600.doc -14 - 200538103 基-吡啶-3-基，嘧吩-2-基，5_甲基—塞吩-2-基，3,5_二甲 基-異4唑-4-基，1-乙醢基-2-胺基-丙烯-1-基，或苯 基，苯基可經取代，較佳在4位置，經一個氟原子，或 羥基，甲氧基，硝基，胺基，二甲基胺基，甲基羰基胺 基，甲基磺醯基胺基，二甲基胺基磺醯基胺基，羧基， 乙氧基羰基，苯甲基氧基羰基，羥基胺基羰基，或四 唑-5-基取代，
R3及R4各表一個甲基，及 R5、R6及R7各表一個氫原子。 特別是通式（I)之化合物，其中 R1表一個苯基， R2表下式（ia)或（v)之基
上述⑴基可在苯基經一個氟原子，或羥基，甲氧基，硝 基，胺基，二甲基胺基，甲基羰基胺基，甲基磺醯基胺 基’二甲基胺基續醯基胺基，敌基，乙氧基幾基，苯甲 基氧基魏基，經基胺基幾基，或四ϋ坐-5-基取代，及 上述（ν)基可在苯甲基經一個硝基，胺基，羧基，或Cl-Cr烷基氧基-羰基取代， R3及R4各表一個曱基，及 R5、R6及R7各表一個氫原子。 下列化合物特佳： 100600.doc -15- 200538103 Ν-(3-{2-[1，1-二甲基_3-(4-苯基-咪唑-1_基）_丙基胺基卜i-羥基-乙基}•苯基）-苯磺醯胺 1^-(3-{2_[1，1-二甲基-3-(3_甲基-1，4-二氧基-3,4-二氫-1只-吹_-2-基）-丙基胺基]-1-經基-乙基}-笨基）_苯續醯胺 1^-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧基-3-苯基-味唾咬-1-基）-丙 基胺基]-1-經基·乙基}-苯基）-苯石黃醯胺 1<[-[3-(2-{1，1-二甲基_3_[4-(4_石肖基-苯基）-味嗤-1-基卜丙 基胺基}-1-經基-乙基）-苯基]-苯續酿胺 N-[3_(2-{3-[3-(4-氟-苯基）·2·氧基-味唾咬 _ι_基]_1，卜二 甲基-丙基胺基卜1-羥基-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 1^-[3-(1-經基-2_{3-[4-(4-甲氧基-苯基）-味唾-^基]_1，1-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯續酿胺 Ν-[3-(1·羥基-2-{3-[4-(4-羥基-苯基）_ 咪唑-^基]·U1-二 甲基-丙基胺基}_乙基）-苯基]-苯磺醯胺 1^-[3-(2-{3-[4-(4-胺基-苯基）-口米〇坐-1-基]-1，1_二甲基-丙 基胺基}·1-羥基-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 N_[3-(l -經基·2-{3·[4-(4-甲績醢基胺基-苯基）_tx米u坐-1-基]-1，1-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯績酿胺 Ν-(3-{1_經基-2-[3_(4_破米唾-1-基）_1，1_二甲基-丙基胺 基]-乙基}-苯基）-苯磺醯胺 1-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-甲 基-丁基}-111-咪唑-4-羧酸甲酯 N-[3-(l-羥基-2-{3-[4-(4-队义二甲基-胺磺醯基胺基-苯 基）-咪唑-1-基]-1，1·二曱基-丙基胺基卜乙基）-苯基]-苯磺醯 100600.doc -16- 200538103 胺 >1-(3-{2-[1，1_二甲基-3-(2-氧基-3-吡啶-2-基-咪唑啶-1-基）-丙基胺基]_1_羥基-乙基卜苯基）-苯磺醯胺 1-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基曱 基-丁基}_111-咪唾-4-竣酸 Ν-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-4-基-咪唑-1-基）-丙基胺 基]-1_羥基-乙基卜笨基 >苯磺醯胺 4-(1-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-己基胺基]-3-曱基-丁基}-1Η_咪唑-4-基）_苯甲酸苯甲酯 4-(1-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）·2-羥基-乙基胺基]-3-曱基-丁基}_1H_咪唑_4_基）-苯曱酸 Ν-[3-(1·羥基·2_{3·[3-(4-羥基-苯基）-2-氧基-咪唑啶-1-基]-l，l-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]•苯石黃醢胺 N-[4-(1-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺 基]-3-甲基-丁基}-lH-咪唑-4-基）-苯基]•乙醯胺 1^-[3-(2-{3-[4-(3,5-二甲基-異$嗤-4-基）-口米嗤-1-基]-1，1-二甲基-丙基胺基}-1_羥基-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 N-[3-(l-經基 _2-{3-[4-(6·甲氧基·口比咬·3-基）-口米 11 坐-1·基]-M-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 1^-[3-(2-{1，1_二甲基-3-[4-(5-甲基-違吩-2-基）-味唾-1-基]-丙基胺基}-1•經基-乙基）-苯基]-苯確醯胺 N-[3-(2-{3-[4-(4-氟-苯基）-咪唑-1-基]-丨，1_二甲基-丙基 胺基}-1-經基-乙基）-苯基]-苯石黃醢胺 Ν-(3_{2·[1，1-二甲基- 3-(5-硝基-苯并味嗤-1-基）_丙基胺 100600.doc -17- 200538103 基]-ι-羥基-乙基}-苯基）-苯磺醯胺 Ν-[3-(1·羥基-2·{3-[4-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,3]三唑-卜 基]-1，1-二甲基-丙基胺基}-乙基）·苯基]-苯磺醯胺 Ν-(3-{2-[1，1-二甲基- 3_(4_p塞吩-2 -基米〇坐-1-基）-丙基胺 基]-1 -經基-乙基}-苯基）-本石頁酿胺 Ν-[3-(2-{3-[4-(4-二甲基胺基-苯基）·咪唑-1-基]-1，卜二甲 基-丙基胺基}-1-經基-乙基）-苯基]-笨續酿胺 4-(1·{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-甲基-丁基}-1Η-咪唑-4-基）-苯甲酸乙酯 N-[3-(l-羥基-2-{3-[3-(4-甲氧基-苯基）-2-氧基-咪唑啶-1-基]-1，1-二甲基-丙基胺基}•乙基）-苯基]-苯磺醯胺 Ν-[3·(2_{1，1-二甲基- 3- [3-(4-硝基-苯基）-2 -氧基-口米11坐咬_ 1-基]-丙基胺基}-1-羥基-乙基）-苯基]•苯磺醯胺 Ν·[3_(1·羥基-2-{3·[3·(4-曱氧基-苯基）-5-甲基-[1，2,4]三 唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 Ν_[3-(2·{3·[3-(4·胺基-苯基）-2-氧基-咪唑啶-1-基]-1，卜 二甲基-丙基胺基}-1-羥基-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 Ν-[3-(2-{3-[4-(1·乙醯基-2·胺基-丙烯基）-咪唑- l-基]_ 1，卜二甲基-丙基胺基}-1-羥基-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 Ν-(3-{2-[3·(5-胺基-苯并咪唑-1-基）-1，1-二甲基-丙基胺 基]-1-羥基-乙基卜苯基）-苯磺醯胺 1-{3·[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-甲 基-丁基}-1Η-苯并咪嗤-5-緩酸 1-{3-[2-(3-苯磺醢基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]_3_甲 100600.doc -18 - 200538103 基-丁基}_1H-苯并咪唑-5-羧酸乙酯 Ν-{3-[2-(1，1-二甲基 _3-{4·[4-(1Η·四唑-5-基）_ 苯基]-咪 嗤-l-基}-丙基胺基）-1_羥基-乙基]-苯基卜苯磺醯胺 4-(1-{3-[2_(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3- 甲基·丁基}-1Η·咪唑_4_基）-N_羥基-苯甲醯胺 本發明亦關於通式（I)之化合物用作醫藥組合物。 本發明亦關於通式（I)之化合物用作具有選擇性卜3-激動 劑活性之醫藥組合物。 # 本發明亦關於通式（I)之化合物用於製備一種用以治療及 /或預防與β-3-受體之刺激有關之疾病之醫藥組合物。 本發明亦關於一種用於治療及/或預防與卜3 -受體之刺激 有關之疾病之方法’其中病人係給予有效量之一種通式（I) 之化合物。 本發明另關於一種含有一或多種通式⑴之化合物作為活 性物質選擇性合併習知賦形劑及/或載劑之醫藥組合物。 本發明另關於一種含有一或多種通式⑴之化合物或其生 籲 理可接受鹽作為活性物質及一或多種活性物質選自抗糖尿 病劑’蛋白質酪胺酸磷酸酯酶1之抑制劑，影響肝中調降 (deregulated)葡萄糖產生之物質，脂質降低劑，膽固醇吸 收抑制劑，升高HDL之化合物，治療肥胖之活性物質，及 經由αΐ及α2及βΐ，β2及β3受體之腎上腺素激導（adrenergic) 系統之調節劑或刺激劑之醫藥組合物。 - 本發明另關於一種製備通式（I)化合物之方法 100600.doc -19- 200538103
其中 R1至R7具有上述意義， 其中一種通式（II)之化合物
其中 R及R4具有上述意義， 由一種氣化劑轉化為一種式（πι)之化合物
式（III)之化合物，視需要具有一個胺基保護基，與一種選 自下式（IV)，可經r1g —或多取代之視需要經取代之化合 物反應 100600.doc -20 - 200538103
:¾ % (IV) 其中X、Y、Z、R9及R1G具有上述意義， 式（V)之產物
其中R2、R3及R4具有上述意義， 與一種式（Via)或（VIb)之化合物反應
R6 (Via) (VIb) 100600.doc -21 - 200538103 其中Ι^、ιι5、ιι6及R7具有上述意義， R8較佳表氫或視需要經取代之Ci-Ci(r烷基，R9較佳表氫或 個基選自視耑要經取代之Ci-C『烧基，環院基， 雜環基，芳基，及雜芳基。 術語烷基，包括其他基之一部份之烷基，表分支及未分 支之烷基，具有1至10個碳原子，較佳具有丨至6個碳原 子。特佳為具有1至4個碳原子之烷基，特別是具有丨或2個 碳原子之烷基。實例包括：甲基，乙基，丙基，丁基，戊 基’己基，庚基，辛基，壬基，及癸基。除非另外說明， 上述術語丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基， 及癸基包括所有可能之異構形式。例如，術語丙基包括二 種異構基正·丙基及異-丙基，術語丁基包括正_ 丁基，異_ 丁基，第二丁基，及第三丁基，術語戊基包括異-戊基， 新戊基，等。 在上述烷基中，一或多個氫原子可視需要以其他基替 代。例如，這些烷基可經_素原子氟，氣，溴，或碘取 代。取代基較佳為氟或氣。取代基氣最佳。烷基之所有氫 原子亦可視需要替代。 相似地，在上述烷基中，除非另外說明，一或多個氫原 子可視需要以例如OH，N〇2, CN，或一個視需要經取代 之基選自-0-CrC5-烷基，較佳為甲氧基或乙氧基，_〇_(Cp Cm-芳基），較佳為苯氧基，-〇-雜芳基，較佳為_〇_嘍吩 基，_0-噻唑基，_0咪唑基，_〇_吡啶基，-小嘧啶基，或 _〇_吡畊基，飽和或未飽和之·〇·雜環烷基，較佳為·〇_吡 100600.doc -22- 200538103 唑基，-ο-吡咯啶基，_〇_哌啶基，_〇_哌畊基，或_〇_四氫_ 哼畊基，Q-Cw芳基，較佳為苯基，雜芳基，較佳為嘍吩 基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，或吡畊基，飽和 或未飽和之雜環烷基，較佳為吡唑基，吡咯啶基’哌啶 基，哌畊基，或四氫-呤畊基，胺基，較佳為甲胺，苯甲 胺’苯胺’或雜芳胺，飽和或未飽和之雙環系統，較佳為 苯并味唾基，及c3-c8-環烧基，較佳為環己基或環丙基替 代。 • 4基及其他基之一部份之烯基表#支及纟分支之烷基， 具有1至10個碳原子，較佳1至6個，特佳1至4個碳原子， 含有至少-個碳·碳雙鍵。實例包括：乙烯基，丙稀基， 甲基丙稀基，丁婦基’戊浠基，己稀基，庚稀基，甲基庚 稀基，辛婦基，壬烯基，及癸稀基。除非另外說明，上述 術語丙稀基’T烯基’戊烯基’己烯基’庚烯基，辛稀 基’壬烯基，及癸稀基包括所有可能之異構形式。例如， 術語丁烯基包括異構基丁小稀基，丁 _2_稀基，及丁 _3•稀 ⑩ 基，等。 在上述烯基中，一或多個氫原子可視需要以其他基替 代。例如，這些烯基可經鹵素原子氟，氣，漠，或碘取 代。取代基較佳為氣或氣。取代基氟特佳。稀基之所有氯 原子亦可替代。 块基及其他基之—部份之块基表分支及未分支之烧基， 具有1至10個碳原子，較佳⑴個，特佳⑴個碳原子， 含有至少一個碳-碳三鍵。實例包括··乙炔基，丙炔基， 100600.doc -23- 200538103 丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，及 癸炔基。除非另外說明，上述術語丙炔基，丁炔基，戊炔 基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，及癸炔基包括所 有可能之異構形式。例如，術語丁炔基包括異構基丁-1-炔 基，丁-2-炔基，及丁-3-炔基，等。 在上述炔基中，一或多個氫原子可視需要以其他基替 代。例如，這些炔基可經鹵素原子氟，氣，溴，或碘取 代。取代基較佳為氟或氣。取代基氟特佳。炔基之所有 氫原子亦可替代。 術語芳基表一個芳環系統具有6至18個碳原子，較佳6至 14個碳原子，較佳6或10個碳原子，最佳為苯基，可選擇 性經取代，較佳可攜帶一或多個下列取代基：OH，N02， CN，-OCHF2，-OCF3，-NH2，-NH-烷基，-N(烷基）-烷 基，-NH-芳基，-N(烷基）·芳基，-NHCO-烷基，-NHCO-芳 基，-N(烷基）·(：0-烷基，·Ν(烷基）-CO_芳基，-NHS02-烷 基，-NHS02- N(烷基）2，-NHS02-芳基，-N(烷基）-S02-烷 基，-N(烷基）-S02_芳基，-C02-烷基，-S02-烷基，-S02-芳 基，-CONH(OH)，-CONH·烷基，_CONH-芳基，-CON(烷 基）-烷基，-CON(烷基）_芳基，-S02NH-烷基，-S02NH-芳 基，-so2n(烷基）-烷基，-S02N(烷基）-芳基，·0-烷基， -0-芳基，-S_烧基，-S-芳基，四嗤基，鹵素，例如氟， 氣，溴，或碘，較佳為氟或氣，特別是氟，Ci-Cnr烷基， 較佳為Ci-Cs-烷基，特佳為^-匕-烷基，最佳為甲基或乙 基，-CKCVCr烷基），較佳為甲氧基或乙氧基，-COOH， 100600.doc -24- 200538103 或-CONH2 〇 雜芳基之實例為5至10員單或雙環雜芳基，其中多達三 個C原子可以一個雜原子選自氧，氮，或硫替代，例如咬 喃，遠吩，°比σ各，σ比°坐，咪峻，三嗤，四°坐，ϋ比咬，塔 Ρ井，喊唆，υ比Ρ井，三Ρ井，ΤΤ号嗤，異吟ϋ坐，ϋ塞啥，ρ塞二ϋ坐， 崎二嗤，上述各雜環亦可選擇性稠合於一個苯環，如苯并 咪唑，這些雜環可視需要經取代，較佳攜帶一或多個下列 取代基：OH，N02，CN，-ΝΗ2，-ΝΗ-烷基，-Ν(烷基）-烷 _ 基，-ΝΗ-芳基，-Ν(烷基）-芳基，-NHCO-烷基，_NHCO-芳 基，-N(烷基）-CO-烷基，_N(烷基）-CO-芳基，-NHS02-烷 基，-NHS02-芳基，-N(烷基）-S02-烷基，-N(烷基）-S02-芳 基，-C02-烷基，-S02·烷基，-S02·芳基，-CONH-烷基， -CONH-芳基，-CON(烷基）-烷基，-CON(烷基）-芳基， -S02NH-烷基，-S02NH·芳基，-S02N(烷基）-烷基， -S02N(烷基）-芳基，-0·烷基，-0-芳基，-S·烷基，-S-芳 基，_CONH2，鹵素，較佳為氟或氣，CVCn-烷基，較佳 • 為^-匕-烷基，較佳為CVC3-烷基，特佳為甲基或乙基， CKCVCV烷基），較佳為甲氧基或乙氧基，-COOH， -COOCH3，-CONH2，-so-烷基，-so2-烷基，-S02H， -S03-烷基或視需要經取代之苯基。 環烷基之實例為具有3至8個碳原子之飽和或未飽和之環 烷基，例如環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己 基，環己烯基，環庚基，或環辛基，較佳為環丙基，環戊 d 基，或環己基，上述各環烷基亦可視需要攜帶一或多個取 100600.doc -25- 200538103 代基或祠合於一個笨環。 除非在定義中另外說明，雜環烷基或雜環基之實例包括 5 6或7員飽和或未飽和之雜環，可含有氮，氧，或硫作 為雜原子，例如四氫呋喃，四氫呋喃酮，γ· 丁内酯，心哌 南17辰〇南’一氧戊環（dioxolane)，四氫喊喃，二氧六 圜一氫嘧吩，硫味，二硫咮，吡咯林，吡咯啶，吡唑 啉，吡唑啶，咪唑啉，咪唑啶，四唑，哌啶，嗒畊，嘧 淀，°比呼，^井，三_，四_，嗎4，硫嗎4，二氮畔， 3畊，四氫啰畊，異噻唑，及吡唑啶，較佳為吡唑基，吡 洛咬基’旅咬基，喊_基，或四氫十井基，雜環基可選擇 性經取代。 上述通式（I)含有一個在活體内可裂解基之化合物稱為前 藥，通式（I)含有二個在活體内可裂解基之化合物稱為雙前 藥。 一個在活體内可轉化為羧基之基為例如式_C02R"之 酯，其中 R11表羥基甲基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，環烯基， 雜環烷基，Ci-C3·烷氧基羰基，丨，3_二氫_3_氧基_丨_異笨并 吱味醇’ -C(-烷基）(烷基）_〇c(〇)_烷基，_CHC(〇)NH(•垸 基），-CHC(〇)N(_ 烷基）(_ 烷基）， -烷基，較佳為q-C6-烷基，特佳為甲基，乙基，正丙 基，異丙基，正丁基，正戊基，或正己基， 環烧基’較佳為^心6-環烧基，特佳為環己基， -(q-C3-烷基）-芳基，較佳為（Cl_c^烷基 > 苯基，特佳為笨 100600.doc -26- 200538103 甲基， -CHC(0)N(_ 烷基）(-烷基），較佳為-CHC^CONGCi-CV 烷 基 K-CVC3-烷基），特佳為-CHC(0)N(CH3)2， -CH(-烷基）OC(0)-烷基，較佳為-CHGCHJOCXOK-Ci-CV 烷基），特佳為-CH(-CH3)0C(0)-甲基，-CH(-CH3)0C(0)-乙基，-ch(-ch3)oc(o)·正丙基-，-ch(-ch3)oc(o)-正丁 基，或-ch(_ch3)oc(o)-第三丁基，或 -CH20C(0)-烷基，較佳為-CH^OC^COGCVCV烷基），特佳 I 為-CH20C(0)-甲基，-CH20C(0)-乙基，-CH20C(0)-正丙 基，-ch2oc(o)-正丁基，或-CH20C(0)•第三 丁基。 一個在活體内可轉化為續醢胺或胺基之基為例如下列基 之一： -OH，甲醯基，-c(0)-烷基，-C(O)-芳基，-c(0)-雜芳 基，-CH20C(0)-烷基，-CH(-烷基）OC(〇)-烷基，-C(-烷 基）(-烷基）0C(0)-烷基，-C02-烷基，較佳為Cl-C9-烷氧基-羰基’特佳為甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基， Φ 異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，正戊氧基羰基，正己氧基 羰基，環己基氧基羰基，正庚基氧基羰基，正辛氧基羰 基，或正壬基氧基羰基， -ccm-q-cv烷基）_芳基，較佳為-0:02(-6-03-烷基）_苯 基，特佳為苯甲基氧基羰基， -C(O)-芳基，較佳為苯甲醢基， -C(O)-雜芳基，較佳為吼啶醯基或於驗醯基，或 -c(0)-烷基，較佳為_C(0)(-Cl-C6_烷基），特佳為2_曱基磺 100600.doc -27- 200538103 醯基乙氧基羰基-，2-(2-乙氧基）-乙氧基羰基_。 鹵素通常表氟，氯，溴，或碘，較佳為氣或氟，特佳為 氟。 、 根據本發明之化合物可呈各光學異構物形式，各對映 體’非對映體’或消旋物之混合物，前藥，雙前藥，互變 體，鹽，溶劑化物，及水合物之形式，自由鹼之形式，或 與藥理學上可接受酸之對應酸加成鹽，例如與氫齒酸，如 氫氣酸或氣漠酸，或有機酸，如草酸，反丁稀二酸，-經 乙酸，甲酸，蘋果酸，苯甲酸，苯磺酸，樟腦磺酸，醋 酸，乙磺酸，麩胺酸，順丁烯二酸，苯乙醇酸，乳酸，磷 酸，硝酸，硫酸，琥珀酸，對·甲苯磺酸，三氟醋酸，酒 石酸’檸檬酸，或甲磺酸之酸加成鹽。 此外’若所獲得之式I之新穎化合物含有一個羧基或另 一個酸基，若需要，其後彼等可以無機或有機鹼轉化為 鹽，特別為醫藥用途轉化為其生理可接受鹽。為此目的之 適合驗包括例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，環己胺，乙醇胺， 二乙醇胺，及三乙醇胺。 此外，所獲得之通式I之化合物可解析為其對映體及/或 非對映體。 因此，例如，所獲得之呈消旋物之通式I之化合物可以 已知方法分離（參考 Allinger N.L. and Eliel E.L_，"Topics in Stereochemistry”，γ〇1·6, Wiley Interscience，1971)成其光學 對映體’具有至少二個不對稱碳原子之通式I之化合物可 基於彼專之物理化學差異使用已知方法，例如層析及/或 100600.doc • 28 - 200538103 分步結晶，解析成其非對映體，若這些化合物係以消旋形 式獲得’其後彼等可如上述解析成對映體。 / 分離對映體較佳以基於對掌相之管柱分離，或由—種光 學活性溶劑再結晶，或與一種可形成鹽或衍生物之光學活 性物質反應，酯或醯胺與消旋化合物，特別是酸及其=化 街生物或醇，及分離所獲得之鹽或衍生物之非對映體混合 物，例如基於彼等溶解度之差異，自由對映體可以適合劑 之作用而由純非對映體鹽或衍生物釋出。普通使用之光學 活性酸為例如酒石酸或二苯甲醯基酒石酸，二·鄰-甲苯基 酒石酸，蘋果酸，苯乙醇酸，樟腦磺酸，麵胺酸，天冬胺 酸，或奎尼酸之D&L形式。一種光學活性醇可為例如（+) 或（-)-蓋醇，一種醯胺之光學活性醢基可為例如（+)或（_)_堇 基氧基艘基。 取代基R1可表視需要經取代之芳基或雜芳基，較佳為經 取代之苯基。特佳為取代基R1表苯基。 取代基R可表一個雜芳基或雜環基經Rio 一或多取代， 其中R2含有至少一個氮原子。特佳為一個三唑經RlG一或 夕取代，1，4-二氧基_3,4_二氫-1H_吹畊經rW 一或多取代， 2-氧基咪唑啶經Ri〇 一或多取代，苯并咪唑經Rl0 一或多取 代，或咪唑經R10—或多取代。 取代基R2之最特佳意義為三唑]-基經Ri〇一取 代，1，4-二氧基-3,4_二氫_1H•呔畊-2_基經RlG 一取代，2-氧 基咪唑啶-1-基經rig一取代，苯并咪唑-丨―基經r1G一取代， 或味嗤-1-基經R1G 一取代。 100600.doc -29- 200538103 取代基R3及R4可獨立表氫或視需要經取代之基選自 Cr環烷基烷基，較佳— 烷基，或 R3及R4—起表一個2至7員次烷基橋，較佳為2至5員次烷 基橋’特別是次乙基橋。 經取代之R3或R4較佳經Cl_C3_烷基取代。 R3較佳表甲基。 R4較佳表甲基。 取代基R5、R6及R7可獨立表氳或一個基選自鹵素，氰 基 ’ -NI^-CCHCi-CV 烧基），-NR8C0.芳基，-NR8S(v(Ci- C5-烧基），-NR8S02·芳基，-(：02118，-802118，-(：01^11118，- S〇2NH- R8 ’ -OR8，選擇性經取代之。-^·環烷基，及選 擇性經取代之CrCn-烷基，較佳為氫，鹵素，氰基，甲氧 基，甲磺醯基胺基，甲磺醯基，二氟甲氧基，三氟甲氧 基，二氟甲基，或三氟甲基，特別是氫，氟，氣，或氰 基。 取代基R5、R6及R7之最特佳定義為氫。 取代基R8可表氫或匕弋5-烷基，較佳為曱基。 取代基R9可表氫，視需要經取代之芳基，或選擇性經取 代之雜芳基，較佳為視需要經取代之笨基，吡啶基，或硫 苯基。 取代基 R 可表 OH，N02，CN，_〇CHF2，_〇CF3，·ΝΗ2， _νη·烷基，·Ν(_烷基）_烷基，_ΝΗ_芳基，·Ν(烷基）_芳 基’ _NHCO_烧基’ -NHCO_芳基，_Ν(·烧基）-C0_烷 基 ’ -N(-烧基）-CO_ 芳基，_NHS〇2_ 烷基，_nhso2_ 芳 100600.doc -30- 200538103 基，-N(-烷基）-S02-烷基，-N(-烷基）-S02-芳基，-C02-烷基，-S02-烷基，-S02-芳基，-CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON(-烷基）-烷基，-CON(-烷基）-芳基， -S02NH-烷基，-S02NH·芳基，-S02N(-烷基）-烷基， -so2n(-烷基）-芳基，-0-烷基，-〇-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，CrCw烷基，-CKCi-CV烷基），-COOH， -CONH2，-CON(·烷基）-S02-烷基，-CONHSCV 烷基， •CONHOH，2,5-二氫-5-氧基-4Η-1，2,4·嘮二唑-3-基， 2,5-二氫-5-氧基-411_1，2,4-〃塞二唾-3_基，2,5-二氫-2-氧 基-311-1，2,4,5-4卩塞二唆-4-基，四嗤基，雜環基，芳 基，或雜芳基。 R10 較佳表-OH，-N〇2，-CN，-ΝΗ2，-I，-N(CH3)2， -nhco2-ch3，_NHS02CH2 , _S02N(CH3)2，_c〇2H，苯 甲基氧基幾基’乙氧基幾基，甲氧基幾基， -CONHOH ’四0坐-5-基，σ比淀-4-基，口比咬-2-基，6 -甲氧 基^比啶-3-基，苯基，4-羥基苯基，4-氟笨基，4-甲氧基 苯基，4-胺基苯基，4-硝基苯基，嘧吩_2_基，5_甲基 < 塞 吩-2-基，3,5-二甲基·異嘮唑-4-基，或1-乙醯基-2_胺基_ 丙烯基。 【實施方式】 根據本發明之化合物可以下述合成方法製備，其中式⑴ 至（VI)及通式R1至R7之取代基具有上述意義。這些方法係 例示本發明，並非限制其内容。 100600.doc -31 - 200538103
R3 R4
OH
Cl
SG
SG
SG
M ^C， (H) R3 R4 R3 (Ula)
SG=保護基 合成之一般方法 3-氣丙胺鹽酸鹽之合成
130宅莫耳亞硫酿氣在〇 C緩慢逐滴加入100毫莫耳％胺 基丁醇於50毫升二氣甲烷/二甲基甲醯胺（50:1)中之溶液 内，並劇烈授拌。在加入結束後，反應混合物在回流溫度 回流約1小時（h)，然後在周圍溫度攪拌約16小時。溶劑移 除，殘餘物與10毫升乙腈合併，並攪拌。固體濾出，乾 燥。 (3_氣丙基）-胺基甲酸第三丁酯之合成
100毫莫耳二碳酸二第三丁酯分批加入140毫莫耳3_氣兩 C1 100600.doc -32- 200538103 胺鹽酸鹽及330毫莫耳三乙胺於400毫升二氣甲烷中在周圍 溫度之溶液内’並劇烈攪拌。在加入結束後，反應混合物 在周圍溫度（RT)攪拌約4天（d)。溶劑移除，殘餘物吸收入 約100毫升醋酸乙酯及約200毫升水中。各相分離，水相以 約100毫升醋酸乙酯萃取二次。合併之有機相以1〇〇毫升水 洗約二次，以硫酸納乾燥，溶劑使用旋轉蒸發器移除。 經取代之（3-胺基丙基）·胺基甲酸第三丁酯之合成
11毫莫耳氫化鈉在5 °C分批加入10毫莫耳HR1於15毫升 1,3-二甲基_3,4,5,6-四氫-2(1H)_嘧啶酮中之溶液内，並劇 烈授拌。在氣體產生結束後，反應混合物在攪拌約1小 時’ 10毫莫耳（2-氣丙基）·胺基甲酸第三丁酯於5毫升1，3-二 甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)_嘧啶酮中及1毫莫耳碘化四丁基 錄加入。反應混合物在周圍溫度攪拌約48小時，然後倒入 450毫升冰水/醋酸乙酯2:1中。各相分離，水相以1〇〇毫升 醋酸乙醋萃取約三次。合併之有機相以1〇〇毫升水洗約五 人後以約1 〇 〇宅升飽和氣化納水溶液洗，乾燥，移除 溶劑。殘餘物以急驟管柱層析純化。 經取代之胺之合成
-33 - 1 笔升三氟醋酸加入1毫莫耳苯基）_2_氧基·味 2 100600.doc 200538103 坐定1基]-ι，ΐ-一甲基_丙基卜胺基甲酸第三丁酯於5毫升 -氣甲燒中在周圍溫度之溶液内，並劇烈擾拌。反應混合 物在周圍溫度攪拌約16小時，然後移除溶劑。殘餘物與乙 醚攪拌或以急驟管柱層析純化。 自由鹼由所獲得之胺-雙三氟醋酸鹽使用已知方法製 備0 合成途徑A):
經取代之2_氣-1-苯基乙鋼之合成
CI
30¾莫耳硫醯氣逐滴加入1〇毫莫耳丨_苯基乙酮於約毫 升一亂甲烷中在〇。(：之溶液内約3〇分鐘並劇烈攪拌。反應 混合物回流約3小時，冷卻至周圍溫度，以約5〇毫升水， 約50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，及約5〇毫升飽和氯化鈉水 溶液洗。有機相乾燥，移除溶劑。 經取代之2-氣-I苯基_己醇之合成
11毫莫耳硼烷·四氫呋喃複合物（1 M，於四氫呋喃中）在 10 C於約30分鐘内逐滴加入1〇毫莫耳2_氣_卜苯基乙_於約 100600.doc • 34 - 200538103 25毫升四氫呋喃中之溶液内。在氣體之產生結束後，反應 混合物在周圍溫度攪拌約16小時，然後倒入約450毫升水/ 醋酸乙酯2:1中。各相分離，水相以100毫升醋酸乙酯萃取 約三次。合併之有機相以100毫升水洗約二次，然後以約 100毫升飽和氣化鈉水溶液洗，乾燥，移除溶劑。殘餘物 以急驟管柱層析純化。
由使用一種對映體選擇性還原劑（Shinichi，I·，Organic Reaction 1998, 52, 395-576; Wallabaum, S.; Martens, J. Tetrahedron:Asymmetry 1992, 3, 1475-1504; Hett, R.; Sena-nayake, C.H.; Wald, S.A. Tetrahedron Letters 1998, 39, 1705-1708; Yaozhong，J·; Yong，Q·; Aiqiao，M·; Zhitang，M. Tetrahedron: Asymmetry 1994，5，1211-1214; Sawa，I.; Koni- shi，Y·; Maemoto，S·; Hasegawa, J. WO 9201804A1， 1992; Yasohara，Y_; Sawa，I·; Ueda，M.; Hasegawa，J·; Shimizu, A.; Kataoka, M.; Wada M.; Kawabata, J. JP 11215995，1999; Hamada，T.; Torii，T·; Izawa，K·; Noyori， R.; Ikariya，T. Organic Letters 2002，4，4373-4376)，亦可 以獲得2-氣-1-苯基乙醇之對映體純形式。根據本發明， (R)-對映體特別重要。 經取代之苯基環氧乙烷之合成
100600.doc -35- 200538103 13毫莫耳碳酸鉀及2毫莫耳碘化鈉加入10毫莫耳2-氣_1β 苯基乙醇於約30毫升乙腈中之溶液内。反應混合物回流約 8小時，然後倒入約150毫升水/醋酸乙酯2:1中。各相分 離，水相以50毫升醋酸乙酯萃取約三次。合併之有機相以 約50毫升水，然後以約50毫升飽和氣化鈉水溶液洗，乾 燥，移除溶劑。殘餘物以急驟管柱層析純化。 經取代之苯基環氧乙烷（R)_對映體之合成
相似於文獻（〇rg· Lett. 2002, 4, 4373_4376)中所述之方法 進行。 6毫升甲酸及三乙胺（莫耳比=5:2)之混合物在逐滴加 入30爱莫耳一種經取代之2-氣-1-苯基乙酮及0·〇3毫莫耳 CplhClIXS’SLTsDPENKCp*:五甲基環戊二烯基， • TsDPEN=(lS，2S)-N_對·甲苯磺醯基- I，二苯基乙二胺）於 15毫升二甲基甲醯胺中之溶液内。混合物在0°C攪拌24小 時’ 45毫克催化劑及6毫升甲酸及三乙胺（莫耳比=5:2)之混 &物加入其中。在0 °C挽拌2 · 5小時後，反應混合物在〇。〇 與33.9笔升氫氧化鈉溶液合併。反應混合物在0°C攪拌1.5 J時’以13.5毫升冰醋酸酸化，以醋酸乙酯萃取約三次。 一并之有機相以水洗約三次，然後以飽和氣化鈉水溶液 洗’以硫酸鈉乾燥，移除溶劑。殘餘物以急驟管柱層析純 100600.doc •36- 200538103 化。 其他反應相似地進行：由消旋離析物起始，獲得消旋產 物，由純料體化合物起始，獲得純對映體產物。或者， 所獲得之-種消旋終產物可以例如對掌管柱層析或以適合 之對4相對離子再結晶而分離成二種對映體。 經取代之乙醇胺之合成
1毫莫耳笨基環氧乙烷加入i毫莫耳胺於2毫升乙醇中之 溶液内’回流約18小.反應混合物移除溶劑，殘餘物以 急驟管柱層析或再結晶純化。獲得自由乙醇胺或對應之 鹽，呈固體。 合成途徑B ): 經取代之乙氧基-羥基酮之合成
莫耳丨_笨基乙酮於約50毫升二氧六圜中之溶液内。反應混 合物在80 C攪拌約20小時，然後溶劑使用旋轉蒸發器移 除。殘餘物溶於約3 0毫升乙醇中，回流約6小時。反應混 口物移除溶劑，溶於約丨5〇毫升醋酸乙酯中，以1 〇〇毫升飽 100600.doc -37- 200538103 和碳酸氫鈉水溶液洗約三次，乾燥，溶劑使用旋轉蒸發器 移除。殘餘物以急驟管柱層析純化。 經取代之乙酵胺之合成
1毫莫耳乙氧基-羥基酮加入1毫莫耳胺雙三氟醋酸鹽於 1 〇宅升乙醉中’回流約18小時。反應混合物冷卻至〇。〇， 然後與3毫莫耳硼氫化鈉合併。在周圍溫度攪拌約3小時， 然後與20毫升飽和碳酸鉀水溶液及2〇毫升醋酸乙g旨合併。 各相分離，水相以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以飽和氣 化鈉水溶液洗，乾燥，移除溶劑。殘餘物以急驟管柱層析 或再結晶純化。獲得自由乙醇胺或對應鹽，呈固體。 經取代之碘咪唑與經取代之硼酸之鈐木（Suzuki)偶合 1毫莫耳碘咪唑，2毫莫耳芳基硼酸，〇〇1毫莫耳四（三苯 膦）鈀及0.01毫莫耳溴化四丁基銨於2〇毫升飽和碳酸氫鈉水 溶液/甲苯（1:1)中回流約3天。反應混合物在周圍溫度與約 1〇〇毫升甲苯水（1:1)合併，各相分離，有機相以5〇毫升水 洗約三次。有機相乾燥，移除溶劑。殘餘物以急驟管柱層 析純化。獲得所欲苯基咪唑，呈無色油。 通式（I)之新穎化合物可以相似於下列合成實例合成。這 些實例純粹作為本發明之其他例示，並非限制其内容。 實例22 100600.doc -38- 200538103 N-[3-(2·乙氧基_2_羥基乙醯基卜苯基】_苯磺醯胺之合成
1毫升水，1克活化木炭，及2·66克（24毫莫耳）二氧化硒 加入1.65克（6.00毫莫耳）Ν-(乙醯基苯基）苯磺醯胺於約10毫 升二氧六圜中之溶液内。反應混合物在8〇t攪拌約4天，
然後溶劑使用旋轉蒸發器移除。殘餘物溶於約3〇毫升乙醇 中’回流約4小時。溶劑由反應混合物使用旋轉蒸發器移 除’殘餘物溶於約1 〇〇毫升醋酸乙酯中，以3〇毫升飽和碳 酸氫鈉水溶液洗約三次，以硫酸鈉乾燥，溶劑使用旋轉蒸 發器移除。獲得〇·9ΐ7克（2.73毫莫耳，46%)N-[3-(2-乙氧 基-2-羥基乙醯基）_苯基卜苯磺醯胺，呈黃色固體。 3-氣-1，1-二甲基丙胺-鹽酸鹽之合成
h：〇^〇H h2n， h3c ch3 48.7毫升（668毫莫耳）亞硫醯氣在緩慢逐滴加入η.ο 克（514*莫耳）3_胺基|甲基_丁醇於255毫升二氣甲烧/二 甲基甲醯胺(50:1)中之溶液内，並劇烈攪拌。在加入結束 後，反應此合物在回流溫度回流i小日夺，然後在周圍溫度 攪拌16小時。溶劑蔣哈 W移除殘餘物與50毫升乙腈合併，並攪 摔。固體遽出，在4 ^。厂# #，n 在 C乾燥18小時。獲得67·9克（43〇 耳，二甲美 毛兴 一甲基丙胺-鹽酸鹽，呈無色固體。 100600.doc -39- 200538103 (3-氣·1，1_二甲基-丙基）_胺基甲酸第三丁酯之合成 h3c ch3 101克（218毫莫耳）二碳酸二第三丁酯分批加入48·8克 (309毫莫耳）3-氣-1，1-二甲基丙胺_鹽酸鹽及100毫升（718毫 莫耳）二乙胺於900毫升二氣甲烷中在周圍溫度之溶液内， 並劇烈授拌。在加入結束後，反應混合物在室溫攪拌4
天。溶劑移除，殘餘物吸收入250毫升醋酸乙酯及400毫升 水中。各相分離，水相以200毫升醋酸乙酯萃取二次。合 併之有機相以150毫升水洗三次，以硫酸鈉乾燥，溶劑使 用旋轉蒸發器移除。獲得45.3克（204毫莫耳，66%)(3-氣- 1，1-二甲基-丙基胺基甲酸第三丁酯，呈無色油。
[3-(4-碘·咪唑4-基二甲基_丙基卜胺基甲酸第三丁酯 之合成
0.5 56克（22.0毫莫耳）氫化鈉在5 分批加入3 88克（2〇 〇 毫莫耳）碘咪唑於30毫升1，3_二甲基-3,4,5,6-四氫-2(出)_嘧 啶酮中之溶液内，並劇烈攪拌。在氣體產生結束後，反應 混合物在0°C攪拌1小時，4.44克（20毫莫耳八弘氣-丨，卜二甲 基-丙基）-胺基甲酸第三丁酯於5毫升13·二甲基_3,4,5,6_四 氫嘧啶酮中及〇.739克（2.〇〇毫莫耳）碘化四丁基銨加 入。反應混合物在周圍溫度攪拌16小時，在go。〇搜拌24小 100600.doc -40- 200538103 時’冷卻至周圍溫度，倒入750毫升冰水/醋酸乙酯2:1中。 各相分離，水相以1 50毫升醋酸乙酯萃取三次。合併之有 機相以150毫升水洗五次，然後以15〇毫升飽和氯化鈉水溶 液洗一次，以硫酸鈉乾燥，溶劑使用旋轉蒸發器移除。殘 餘物以急驟管柱層析[石油醚/醋酸乙酯（80:20— 〇:1〇〇)]純 化。獲得3.19克（8.40毫莫耳，42%)[3-(4_碘_咪唑-丨_基）· 1，1_二甲基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯，呈無色油。 3-(4·碘-咪唑-1-基）-ΐ，ι二甲基-丙胺之合成
Ο-
1〇毫升（130毫莫耳）三氟醋酸加入1.9〇克（5.00毫莫耳）[3_ (4-峨-咪唑_1_基卜丨，^二甲基·丙基]-胺基甲酸第三丁酯於 9〇毫升二氣甲烷中在周圍溫度之溶液内，並劇烈攪拌。反 應混合物在周圍溫度攪拌16小時，溶劑使用旋轉蒸發器移 除。殘餘物吸收入100毫升氫氧化鈉溶液（1M)及100毫升二 氣甲烷中。各相分離，水相以1〇〇毫升二氣甲烷萃取三 次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥，溶劑使用旋轉蒸發器移 除。獲得1.37克（4.91毫莫耳，98%)3·(4·碘-咪唑-1_基）-1,^ 一甲基-丙胺，呈無色油。 經基-2-[3_(4-蛾-味峻-1-基）_1，1_二甲基-丙基胺 基卜乙基}-苯基）-苯磺醯胺之合成（實例10) 100600.doc -41- 200538103
""乙氧基-2-經基-乙酿基）-苯 7.81克（23.3毫莫耳）1^_[3_(2 基]-苯績醯胺及6.50克（23.3毫 1，1-二甲基·丙胺於40毫升乙醇 莫耳）3-(4_埃-11米峻-1 _基）一 中回流15小時。反應混合物 冷部至0(：’然後與3.70克（97.9毫莫耳）棚氫化鈉合併。在
周圍溫度再攪拌24小時，然後與2〇毫升飽和碳酸鉀水溶液 合併。水相由有機相分離，以5〇毫升醋酸乙酯萃取二次。 合併之有機相以20毫升飽和氣化鈉水溶液洗，以硫酸鎂乾 燥，使用旋轉蒸發器移除溶劑。殘餘物以急驟管柱層析 [一亂甲烧/甲醇/氨（9 0:10:1)]純化。獲得12.9克（1〇·5毫莫 耳 ’ 45%)Ν-(3-{1-經基·2-[3-(4_蛾-味嗤-1-基）-l，l-二甲基 丙基胺基]-乙基}-苯基）_苯磺醯胺，呈無色油。 Ν-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[4_(5-甲基-嘧吩-2-基）_咪唑-1基卜 丙基胺基}-1-羥基-乙基）-苯基]-苯磺醯胺之合成（铃木 (Suzuki)偶合）
0.277克（0.500毫莫耳）1^-(3-{1-羥基_2-[3-(4-碘-咪唑_1· 基）-1，1-二曱基-丙基胺基]-乙基卜苯基）_苯磺醜胺，0.807 克（0.613毫莫耳）5-甲基嘧吩-2-硼酸，0.031克（〇·〇38毫莫 100600.doc -42- 200538103 耳）[1，Γ_雙（二苯膦）二茂鐵（ferrocene)]·氣化鈀（Π)(與二氯 甲烷之1:1複合物），2.00毫升碳酸鈉水溶液（2 Μ)，及2毫 升二氧六圜於一個密封反應管中在微波爐中於150°C攪拌5 分鐘。反應混合物冷卻至周圍溫度，然後倒入20毫升二氯 甲院及20毫升水中。各相分離，有機相以20毫升水洗二 次，以硫酸鎂乾燥，溶劑使用旋轉蒸發器移除。殘餘物以 急驟管柱層析[二氯甲烷/甲醇（100:0— 75:25)]純化。獲得 0.200 克（0.381毫莫耳，76%)Ν-[3·(2-{1，1-二甲基-3-[4- (5-p 甲基-嘧吩-2-基）-咪唑-1-基]-丙基胺基}-1_羥基-乙基）-苯 基]•苯磺醯胺，呈米黃色固體。 實例 4、9、16、19、20、21、23、26、27、28及 38係以相 似於實例22所述之方法合成。在反應之最後步驟中，使用 下列試劑替代5-甲基嘧吩-2-硼酸。 實例4 : 4-硝基苯基硼酸 實例9 : 4·甲磺醯基胺基硼酸 實例16 : 4-苯甲基氧基羰基苯基硼酸 • 實例I9 : 4·乙醯胺基苯基硼酸 實例20 : 3，5-二曱基異嘮唑-4·硼酸 實例21 : 2-甲氧基-5·吡啶硼酸 實例23 : 4-氟苯基硼酸 實例26 :嘧吩-2-硼酸 實例27 : 4-(N，N_二曱基胺基）苯基硼酸 ^ 實例28 : 4-乙氧基羰基苯基硼酸 實例 38: 4-四唑基苯基硼酸（Organic Letters 6(2004)19, 100600.doc -43- 200538103 3265-3268) 實例14 1-{3-[2-(3_苯續醜基胺基-苯基）-2-幾基·乙基胺基】-3 -甲基 丁基}-1Η-咪唑-4-羧酸甲酯之合成（實例11)
0.554克（1·〇〇毫莫耳）Ν-(3-{1-羥基-2-[3-(4•碘-咪嗅-卜 基）-ι，ι-二甲基-丙基胺基]-乙基卜苯基）_苯磺醯胺，〇Q55 克（0.100 毫莫耳）1，1，_雙（二苯膦）二茂鐵（ferrocene)，〇.〇22 克（0.100毫莫耳）醋酸鈀（11)，及5毫升甲醇在一個熱壓器中 於2巴（bar)之一氧化碳氣壓下在50°C搖動15小時。反應混 合物過渡’遽液使用旋轉蒸發器移除溶劑。殘餘物以急驟 管柱層析[二氣甲烷/甲醇（1 〇〇:〇— 8〇:2〇)]純化。獲得〇 48〇 克（〇·986毫莫耳，99%) 1-{3·[2-(3-苯磺醯基胺基-笨基）-2- 羥基-乙基胺基卜3·甲基·丁基}_1Η·咪唑羧酸甲酯，呈無 色固體。 ^ ι-{3-[2.(3-苯續醜基胺基-苯基）·2-幾基-乙基胺基】j甲基 丁基卜1Η_咪唑_4_羧酸之合成
4·00毫升氯氧化鈉溶液（1 Μ)加入7.81克（23.3亳莫耳口 100600.doc 200538103 {3·[2-(3·苯磺醯基胺基-苯基）_2_羥基-乙基胺基]-3-甲基-丁 基}-111-咪唑-4-羧酸甲酯於8毫升四氫呋喃中，在周圍溫度 攪拌4小時。溶劑使用旋轉蒸發器由反應混合物移除，殘 餘物與20毫升甲醇合併三次，過濾。合併之甲醇相使用旋 轉蒸發器移除溶劑，獲得〇·390克（0.825毫莫耳，98%)1_ {3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）·2_羥基-乙基胺基]-3-甲基-丁 基}_1Η-咪唾-4-竣酸，呈無色固體。 實例5
{3-[3-(4氟·苯基）-2-氧基·味唑啶小基】二甲基丙基卜 胺基甲酸第三丁酯之合成
0.73克（60%於油中，18.3毫莫耳）氫化鈉在分批加入
3.69克（16.6毫莫耳）1-(4·氟-苯基）·咪唑啶酮於2〇毫升 1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫_2(1Η)_嘧啶酮中之溶液内，並劇 烈攪拌。在氣體產生結束後，反應混合物在〇 I攪拌i小 時，3·00克（16.6毫莫耳）(3-氣—1J-二甲基_丙基卜胺基甲酸 第二丁酯及0·62克（1.67毫莫耳）職化四丁基錄加入。反廡 混合物在周圍溫度攪拌48小時，然後倒入5〇〇毫升冰水/醋 酸乙酯2:1中。各相分離，水相以15〇毫升醋酸乙酯萃取三 次。合併之有機相以150毫升水洗五次，然後以15〇毫升飽 和氯化鈉水溶液洗一次，以硫酸鈉乾燥，溶劑使用旋轉蒗 發器移除。殘餘物以急驟管柱層析[石油醚/醋酸乙酯 100600.doc •45- 200538103 (70:30)]純化。獲得 1.35 克（3·69 毫莫耳，22%){3_[3_(心氟 _ 苯基）-2 -氧基- a米σ坐咬-1-基]-1’1 一甲基-丙基}-胺基甲酸第 三丁酯，呈無色固體。 1-(3-胺基-3-甲基-丁基氟-苯基）-味唾咬-2-酮之合成
F ---- Η2Ν η3(
10毫升（130毫莫耳）三氟醋酸加入1·35克（3·9毫莫耳）{3-[3-(4-氟-苯基）-2-氧基-咪唑啶-1-基]-1，1·二甲基-丙基卜胺 基甲酸第三丁酯於20毫升二氣甲烧中在周圍溫度之溶液 内，並劇烈攪拌。反應混合物在周圍溫度攪拌16小時，溶 劑使用旋轉蒸發器移除。殘餘物與乙醚攪拌。獲得丨.37克 (4.91毫莫耳，98%)1-(3·胺基-3-甲基-丁基）-3-(4-氟-苯基）-咪唑啶-2-酮雙三氟醋酸鹽，呈無色固體。 Ν-[3-(2-{3·[3-(4-氟-苯基）_2·氧基-咪唑啶-1_基】·ΐ，ι_二甲 基-丙基胺基}_1·羥基-乙基）_苯基卜苯磺醯胺之合成
100600.doc -46- 200538103 自由鹼係由0.34克（0.90毫莫耳）l_(3-胺基_3_甲基.丁基） -3-(4-氟-苯基）_咪唑啶-2-酮雙三氟醋酸鹽以已知方法製 備。其溶於4毫升乙醇中，與0·20克（〇·6〇毫莫耳）n_[3_(2_ 乙氧基-2_羥基-乙醯基）·苯基]•苯磺醯胺合併，回流^小 時。反應混合物冷卻至〇°C，然後與〇·34克（9·〇〇毫莫耳）硼 氫化鈉合併。其在周圍溫度再攪拌24小時，然後與2〇毫升 飽和碳酸鉀水溶液合併。水相由有機相分離，以5〇毫升贈 碰乙酯萃取二次。合併之有機相以20毫升飽和氣化鈉水溶 液洗，以硫酸鎂乾燥，使用旋轉蒸發器移除溶劑。殘餘物 以急驟管柱層析[二氣甲烷/甲醇（98:2— 75:25)]純化。獲得 0.10 克（〇·19毫莫耳，3ι%)Ν·[3-(2-{3-[3_(心氟-笨基）·2·氧 基-咪唑啶-1-基]· 1,1-二甲基-丙基胺基羥基-乙基）_苯 基]-苯磺醯胺，呈無色固體。 實例 1、2、3、6、7、13、15、18、24、25、29、30、31 及3 7係以相似於實例5所述之方法合成。下列試劑用於第 一反應步驟中替代1-(4_氟-苯基）-咪唑啶·2-酮： 實例1 : 4-苯基咪唑 實例2 : 2•甲基-2,3_二氫-吹呼-1，4-二酮 實例3 : 4-笨基咪唑啶-2-酮 實例6 : 4-(4-甲氧基苯基）咪唑 實例7 : 4-(咪唑-4-基）-酚 實例13 : 比唆-2-基-味嗤淀-2-嗣 實例15 · 4 - (1:7米嗤-4 -基）-α比变 實例1 8 : 1 - (4-羥基苯基）-味嗤咬 100600.doc -47- 200538103 實例2 4 · 5 _硝基苯并tr米σ坐 實例25 : 4-(4-甲氧基苯基）[1，2,3]三唑 實例29 : 4-(4-甲氧基苯基）_咪ϋ坐唆·2-酮 實例30 : 4-(4-硝基苯基）_咪唑啶-2-酮 實例31 : 3-(4-甲氧基苯基）[1，2,4]三唑 實例37 :苯并咪唑-5-羧酸乙酯 3-[4-(4_羥基-苯基）_咪唑·ι_基】·二甲基_丙胺（實例7合 成之最後步驟之胺成份）之合成
1.0克（4·00毫莫耳）3_[4-(4-甲氧基-苯基）-咪唑-1_基] 二甲基-丙胺及4.00克吡啶鹽酸鹽在一個密封反應管中於微 波爐中在200°C攪拌2小時。反應混合物倒入4〇毫升木水及 40毫升醋酸乙酯中，水相之pH以氫氧化鈉溶液（2 M)調節
至大於9，各相分離。水相以50毫升醋酸乙酯萃取五次。 合併之有機相以硫酸鎂乾燥，溶劑使用旋轉蒸發器移除。 獲得0.530克（2.16¾莫耳’ 54 % )3 -[4-(4-經基-苯基）哺唾-1· 基]-1，1-二甲基-丙胺，呈無色固體。 1-(3-胺基-3-曱基-丁基）-3-(4-羥基-苯基）-咪唑啶-2-酮（實 例18合成之最後步驟之胺成份）係由1-(3-胺基-3-甲基-丁 基）_3-(4-甲氧基-苯基）-咪唑啶-2·酮相似於3-[4-(4-羥基-苯 基米嗤-1-基]-1，卜二曱基-丙胺（實例7合成之最後步驟之 胺成份）之合成方法合成。 100600.doc -48· 200538103 1-(3-胺基甲基-丁基）·3·吡啶_2•基-咪唑啶_2_酮（實例 13合成之最後步驟之胺成份）係由相似於DE2548663及 DE2528078中所揭示之程序合成。 實例8 Ν [3 (2 {3·[4β(4-胺基-苯基）-咪唑_1_基】_1，1_二甲基-丙基 胺基}·1-Μ基-乙基）_苯基卜苯磺醯胺之合成
1.69克（3.07毫莫耳）Ν_[3·(2_{3_[4_(心硝基·苯基）_咪唑· 1-基]-1,1-二甲基_丙基胺基卜^羥基_乙基苯基卜苯磺醯 胺，0.10克把/活化木炭，及30毫升甲醇在一個熱壓器中於 周圍溫度在1巴之氫氣壓下搖動3小時。反應混合物過遽， 濾液使用旋轉蒸發器移除溶劑。獲得159克（3 〇5毫莫耳， 99%)Ν-[3-(2_{3-[4-(4胺基-苯基）-咪唑小基]·i一甲美 丙基胺基卜1-羥基-乙基）-苯基]-苯磺醯胺，呈無色固體二 實例17、3 2、3 4及3 5係以相似於實例8中所述之方法人成 使用下列化合物替代N-[3-(2-{H4_(4^基_苯基j·味1唾·^ 100600.doc -49- 200538103 基]-ι，ι-二甲基-丙基胺基卜1-羥基-乙基）-苯基]-苯磺醯胺： 實例17 ·· 4-(M3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2_羥基-乙基胺 基]-3·曱基-丁基}-1Η-咪唑-4-基）-苯甲酸苯甲酯 (實例16) 實例 32 : Ν-[3-(2-{1，1-二甲基-3·[3-(4-硝基-苯基）_2_氧基 咪唑啶-1-基]-丙基胺基卜卜羥基-乙基）-苯基]-苯 磺醯胺（實例30) 實例34:1^-[3-(2-{3-[4-(3,5_二甲基-異嘮唑-4-基）-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基胺基}-1-經基-乙基）-苯基]_ 苯磺醯胺（實例20) 實例 35 : Ν_[3·(2·{1，1·二甲基-3-[4-(4-硝基-苯基）-咪唑-1-基]-丙基胺基}-1-羥基-乙基）-苯基]-苯磺醯胺（實 例4) 實例12 Ν·[3-(1-經基·2_{3_【4_(4-Ν，Ν_二甲基胺確酿基胺基·苯基）-咪唑·1_基]-1，1·二甲基-丙基胺基}-乙基）_苯基]-苯磺醯胺之
100600.doc -50- 200538103
〇·〇64毫升（0.600毫莫耳）N，N-二甲基胺磺醯基氣在〇t：加 入0.208克（0.400毫莫耳）Ν-[3·(2_{3_[4_(4_胺基-苯基）·咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基胺基卜^羥基_乙基苯基]•苯磺醯胺 於4毫升η比啶中，混合物在周圍溫度攪拌丨6小時。反應混 合物倒入50毫升鹽酸（1 μ)/醋酸乙酯1:1中。各相分離，水 相以20毫升醋酸乙酯萃取三次。合併之有機相以硫酸鈉乾 燥’溶劑使用旋轉蒸發器移除。殘餘物以急驟管柱層析 [二氣甲烷/甲醇（100:0— 70:30)]純化，獲得〇·131克（0.209 毫莫耳，52%) N-[3_(l_羥基-2·{3_[4_(4·Ν，Ν_二甲基胺磺醯 基胺基-本基）-味嗤-1-基]-1，1-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯 基]-苯磺醯胺，呈無色固體。 表1中所列之式（ΙΑ)化合物係相似於上述方法獲得。 表1中所用之簡寫Χ2表連接於表1中所示通式替代對應基 R2之位置。 表1
實例 R2 Rf值 MS 1 χ-0-ο DCM/MeOH 85/15; Rf0.52 ESI (M+H)+ = 505 2 〇 DCM/MeOH/NHtOH 90/10/1; Rf 0.50 ESI (M+H)+ = 537 100600.doc -51 - 200538103 實例 R2 Rf值 MS 3 <NtN^〇 0 DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1; Rf 0,48 ESI (M+H)+ = 523 4 DCM/MeOH/NH4〇H 90/10/1; Rf 0.38 ESI (M+H)+ = 550 5 DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1; Rf 0.39 ESI (M+H)+ = 539 6 /O'O'·。、 ^ ch3 DCM/MeOH/NH4〇H 90/10/1; Rf 0.36 ESI (M+H)+ = 535 7 ^O^〇-〇H DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1; Rf 0.30 ESI (M+H)+ = 521 8 DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1; Rf 0.32 ESI (M+H)+ = 520 9 0^0^匕3 < n DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1; Rf 0.23 ESI (M+H)+ = 598 10 DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1; Rf 0.34 ESI (M+H)+ = 555 11 /M 〇—CH3 DCM/MeOH 90/10; Rf0.20 ESI (M+H)+ = 487 100600.doc -52- 200538103
實例 R2 Rf值 MS 12 /域C DCM/MeOH 90/10; Rf0.26 ESI (M+H)+ = 627 13 ο DCM/MeOH 90/10; Rf0.26 ESI (M+H)+ = 524 14 Χ2 OH DCM/MeOH/AcOH 70/30/3; Rf 0.07 ESI (M+H)+ = 473 15 Η DCM/MeOH/NH4〇H 90/10/1; Rf 0.25 ESI (M+H)+ = 506 16 DCM/MeOH/NH4〇H 90/10/1; Rf 0.34 ESI (M+H)+ = 639 17 DCM/MeOH/AcOH 70/30/3; Rf 0.57 ESI (M+H)+ = 549 18 <νυνΊ^-〇η 〇 DCM/MeOH/NH4〇H 90/10/1; Rf 0.34 ESI (M+H)+ = 539 19 Η ο DCM/MeOH/NH4〇H 90/10/1; Rf 0.21 ESI (M+H)+ = 562 100600.doc -53 - 200538103
實例 R2 Rf值 MS 20 h3c ’ H3c DCM/MeOH/NH4〇H 90/10/1; Rf 0.21 ESI (M+H)+ = 524 21 X2 Nch3 DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1; Rf 0.31 ESI (M+H)+ = 536 22 Y/ w s ch3 DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1; Rf 0.36 ESI (M+H)+ = 525 23 DCM/MeOH 90/10; Rf0.29 ESI (M+H)+ = 523 24 DCM/MeOH 90/10; Rf0.29 ESI (M+H)+ = 524 25 /H>。、 ^ ch3 DCM/MeOH 90/10; Rf0.23 ESI (M+H)+ = 536 26 DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1; Rf 0.36 ESI (M+H)+ = 511 27 νΟ^〇·\η3 DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1; Rf 0.32 ESI (M+H)+ = 548 100600.doc -54- 200538103
實例 R2 Rf值 MS 28 \ CH3 DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1; Rf 0.32 ESI (M+H)+ = 577 29 0 CH3 DCM/MeOH/NH4〇H 90/10/1; Rf 0,46 ESI (M+H)+ = 553 30 0 \〇- DCM/MeOH/NH4〇H 90/10/1; Rf 0,42 ESI (M+H)+ = 568 31 H>CK Xg DCM/MeOH 90/10; Rf0.21 ESI (M+H).= 550 32 O DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1; Rf 0.33 ESI (M+H)+ = 538 33 h3c 对： h3c RP-18F254 MeCN/H20/AcOH 20/80/1; Rf 0.33 ESI (M+H)+ = 526 34 Av x2^ DCM/MeOH/NH4OH 90/9/1; Rf 0.27 ESI (M+H)+ = 494 35 OH DCM/MeOH/AcOH 80/20/2; Rf 0.50 ESI (M+H)+ = 523 100600.doc -55- 200538103 實例 R2 Rf值 MS 36 。入 DCM/MeOH/NH4〇H 90/9/1; Rf 0.35 ESI (M+H)+ = 551 37 /yen〕 χ2’ RP-18F254 MeCN/H20 1/1; Rf0.59 ESI (M+H)+ = 573 38 〆 Η RP-18F254 MeCN/H20/AcOH 250/250/1; Rf 0.51 ESI (M+H)+ = 564 間寫·
AcOH 冰醋酸 DCM 二氯甲烷 乙腈
MeCN
MeOH 甲醇 NH4〇H 濃氨水溶液 RP-18 F254 Merck逆相矽膠 1 8 F254 TLC板 除非另外說明，所有Rf值係在Merck矽膠60 F254 TLC板 上測定。 實例之化學名稱（實例號碼對應於下列所用之編號）： 1) Ν-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4•苯基-咪唑-1-基）-丙基胺 基]-1-羥基-乙基}-苯基）-苯磺醯胺 2) Ν-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(3-甲基-1，4-二氧基-3,4-二氫-1H-呔畊-2-基）-丙基胺基]-1-羥基-乙基卜苯基）-苯磺醯胺 100600.doc -56- 200538103 3) Ν-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧基_3-苯基-咪嗤咬-卜基）_ 丙基胺基]-1-經基-乙基卜苯基）·苯續酿胺 4) Ν-[3-(2-{1，1-二甲基 _3_[4-(4-石肖基-苯基）-味唾 +基]_ 丙基胺基}-1-經基-乙基）·苯基]-苯續酿胺 5) Ν·[3_(2-{3-[3-(4 -氟-苯基）-2-氧基米嗤唆基]·ι，ι_ -一甲基-丙基胺基}-1-經基-乙基）-苯基]-苯績酿胺 6) N-[3-(l-經基-2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基）-咪唾_1_基]_ 1，1-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 7) N_[3-(l-經基- 2-{3-[4-(4-經基-苯基）-味 η坐-1基卜 二曱基-丙基胺基卜乙基）-苯基l·苯磺醯胺 8) Ν_[3-(2·{3-[4-(4-胺基-苯基）-咪唑-1-基]-1，1-二甲基 _ 丙基胺基}-1-經基-乙基）-本基]-本績酿胺 9) Ν·[3-(1-羥基-2-{3-[4-(4-甲磺醯基胺基-苯基）_咪唑4 — 基]-1，1_二甲基-丙基胺基卜乙基）·苯基]-苯磺醯胺 10) N_(3-{1-羥基-2-[3·(4-碘-咪唑-1-基）·1，1·二甲基-丙 基胺基]-乙基卜苯基）-苯磺醯胺 11) 1_{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3_甲基-丁基卜1H-咪唑-4-羧酸甲酯 12) N-[3-(卜羥基-2-{3-[4-(4·Ν，Ν-二甲基-胺磺醯基胺基-苯基）-咪唑-1-基]-1,1-二曱基·丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯磺 醯胺 13) Ν-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(2-氧基-3-吡啶-2-基-咪唑啶-1-基）-丙基胺基]-1-經基-乙基}-苯基）-苯續醢胺 14) 1-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]- 100600.doc -57- 200538103 3-甲基·丁基}-1Η-咪唑-4-羧酸 15) 1^-(3-{2_[1，1-二甲基-3_(4-°比咬_4-基-咪唾-1-基）-丙 基胺基]-1-羥基-乙基}-苯基）-苯磺醯胺 16) 4-(1-{3_[2-(3 -苯石黃醢基胺基-苯基）_2•經基_乙基胺 基]-3_甲基-丁基}-1Η-咪唑-4-基）-苯甲酸苯甲酯 17) 4-(1-{3-[2-(3·苯績酿基胺基·苯基）_2_經基-乙基胺 基]-3-甲基-丁基}-1Η-咪唑-4-基）-苯甲酸 18) N-[3-(l-經基- 2-{3·[3-(4-經基·苯基）-2-氧基·味嗤唆_ • 1-基]·1，1-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]•苯磺醯胺 19) N-[4-(l-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基 胺基]-3-甲基-丁基}-lH-咪唑-4-基）·苯基]-乙醯胺 20) N-[3-(2-{3-[4-(3,5-二甲基-異嘮唑-4_ 基）-咪唑-1-基]· 一甲基-丙基胺基}-1-經基-乙基）-苯基]-苯續酿胺 21) N-[3-(l-羥基·2-{3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3_ 基）-咪唑-1· 基]-1，1_二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 22) Ν-[3-(2-{1，1·二甲基- 3_[4-(5 -甲基-遠吩 _2-基）-口米0坐· • 1-基]-丙基胺基}-1-羥基-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 23) Ν-[3-(2-{3-[4-(4 -氟-苯基）-口米嗤-1-基]-1，1-二甲基-丙 基胺基}-1-羥基-乙基）·苯基]-苯磺醯胺 24) Ν-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(5-硝基-苯并咪唑-1-基）-丙基 胺基]-1·經基-乙基}-苯基）-苯石黃醢胺 25) N-[3-(l•羥基 _2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,3]三唑- ^ 1-基]-1，1_二曱基-丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 26) Ν-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4-嘧吩 _2_基-咪唑-1-基）-丙 100600.doc -58- 200538103 基胺基]-1-經基-乙基}-苯基）-苯續酿胺 27) N-[3-(2_{3-[4-(4-二甲基胺基-苯基）-咪唑-i•基 Η，^ 一甲基-丙基胺基}-1-經基-乙基）-苯基]-苯石黃酿胺 28) 4-(1-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）·2·羥基-乙基胺 基]-3-甲基-丁基}-ΐΗ-咪唑-4-基）-苯甲酸乙酯 29) Ν-[3-(1·經基-2-{3-[3-(4-甲氧基-苯基）-2-氧基_咪11坐 啶-1-基]_1，1-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 30) Ν-[3-(2-{1，1-二甲基-3-[3-(4 -石肖基-苯基）·2·氧基-味 嗤咬-1 -基]-丙基胺基}-1-經基-乙基）-苯基]-苯石黃酿胺 31) N-[3-(l-經基-2-{3·[3-(4-甲氧基-苯基）-5-甲基_ [1,2,4]三唑-1-基]_1，1-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]_苯磺 醢胺 32) N-〇(2-{3-[3-(4-胺基-苯基）-2-氧基-咪唑啶-1·基]_ 1，1-二甲基-丙基胺基}-1·經基-乙基）-苯基]•苯石黃酿胺 33) Ν-[3-(2_{3-[4-(1-乙醯基-2-胺基-丙烯基）-咪唑-1_基] -1，1-二甲基-丙基胺基}-1-羥基-乙基）-苯基]-笨磺醯胺 34) N-(3-{2-[3-(5-胺基-苯并咪唑-1-基）-1，1_二甲基-丙基 胺基]-1_羥基-乙基卜苯基）-苯磺醯胺 35) l-{3 -[2-(3 -苯續酿基胺基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-3-甲基·丁基}_1H-苯并咪唑-5_羧酸 36) 1-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3 -甲基-丁基}·1Η-苯并味吐-5-叛酸乙醋 37) N-{3-[2-(l，l-二甲基-3·{4-[4-(1Η-四唑-5-基）-苯基]-咪咬- l-基}-丙基胺基）-1_經基-乙基]-苯基}-苯績醯胺 100600.doc -59- 200538103 38) 4-(1·{3-[2·(3-笨續酿基胺基_苯基）士經基_乙基胺 基]-3-甲基-丁基心基）_Ν•經基_苯甲酿胺 實例之（R)及⑻對映體可由消旋物以例如對掌HpLc (例 如管柱：由 Messrs Astec.獲得之 Chir〇bi〇tic τ，25〇认6毫 米）獲得。所用移動相可為甲醇具有0.05%三乙胺及〇.〇5% 醋酸（溶離劑A)於乙腈中。共價結合糖蛋白壁黴素 (teicoplanin)之粒子大小5微米之矽膠可用作管柱物質根 據本發明特別重要的是下通式之（R)_對映體··
獲得下列對映體，例如： 實例4 : (3 0%溶離劑A於乙腈中）： 滞留時間[(R)-N-[3_(2_{1，1_二甲基冬[4_(4_硝基-笨基）_口米 °坐-1_基]-丙基胺基}-1-經基-乙基）-苯基]-苯石黃醯胺]==：255分鐘 滯留時間[(S)-N_[3-(2-{l，l-二曱基-3-[4-(4-硝基-笨基）^米 °坐-1-基]-丙基胺基}-1-經基-乙基）-苯基]-苯石黃酿胺]=3〇q分鐘 實例8 : (3 0%溶離劑A於乙腈中）： 滞留時間[(R)-N-[3-(2-{3-[4-(4-胺基-本基）-σ米唾基]_ 1 1 _ 一甲基-丙基胺基}-1-經基-乙基）-苯基]-本石黃醢胺]=22.4分鐘 滞留時間[(S)-N_[3-(2_{3-[4-(4-胺基-苯基）-咪唑基 二甲基-丙基胺基}-1-羥基-乙基l·苯基]_苯磺醯胺]=25·ΐ分鐘 實例17 : (3 0%溶離劑Α於乙腈中）·· 滯留時間[(R)-4-(l-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-經基― 100600.doc -60- 200538103 乙基胺基]-3-甲基·丁基}_1H_咪唑基）-苯甲酸]= 11.4分鐘 滯留時間[(S)-4-(l-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙 基胺基]-甲基-丁基}-ih-咪唑基）-苯甲酸]= 12.9分鐘 實例28 : (5〇〇/0溶離劑A於乙腈中）： w遠時間[(r)_4_(i-{3-[2-(3-苯續醯基胺基-苯基）-2-經基_ 乙基胺基]_3_甲基-丁基}-111-咪唑_4-基）-苯甲酸乙酯=13.2 分鐘 滯留時間[(S)-4-(l-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙 基胺基]-3_甲基-丁基}-iH_咪唑基兴苯甲酸乙酯=14·6分鐘 已發現通式（I)化合物之特徵在於治療領域之極大多樣 性。特別應提及之應用為其β_3·激動劑之作用，特別是選 擇性β-3_激動劑伯一部份。 該等疾病包括例如： 動脈粥瘤硬化，膽管炎，膽囊病，慢性膀胱炎，慢性膀胱 發炎；慢性前列腺炎，膀胱痙攣，抑鬱，十二指腸潰瘍， 十二指腸炎，痛經；眼壓增加及青光眼，腸炎，食道炎， 胃潰癌’胃炎，平滑肌收縮所引起之胃腸道疾病，胃腸道 疾病包括胃潰瘍，胃腸道潰瘍形成，胃腸道潰瘍，青光 眼，葡萄糖尿，運動過度，血膽固醇過多，血糠過多，血 月曰質過多’動脈高血壓，血三酸甘油g旨過多，騰島素抗 性，腸潰瘍或小腸潰瘍（包括發炎性腸疾病，潰瘍性結腸 炎’克隆氏（Crohn’s)症，及直腸發炎），結腸過敏，及腸運 動性減少之其他疾病，抑鬱，憂鬱症，頻尿，尿急頻繁， 神經原發炎，神經性膀胱功能不良，呼吸道之神經原發 100600.doc -61 - 200538103 炎，神經病性膀胱功能不良，夜浅症，非特異性腹濱，憂 鬱（dumping)徵候群，肥胖，肥，胰臟炎，胰臟發炎，胃 潰瘍，前列腺疾病，如良性前列腺增殖，前列腺肥大，痙 擎 第2型糖尿病’膀胱過敏，或下尿道凝結 (concrement) ° 根據本發明之β_3_激動劑特別適合用於治療肥胖，胰島 素抗〖生第2型糖尿病，尿失禁，結腸過敏及腸運動性減 少之其他疾病’或抑鬱，特別是用於治療糖尿病及肥胖。 β-3-激動劑之活性可於例如脂質溶解試驗中測定。該試 驗程序可如下進行： 脂肪細胞係由活體外（ex vivo)脂肪組織經由修釋一種根 據Rodbell (Rodbell，M. Metabolism of isolated fat cells· I·
Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J. Biol· Chem· 239:375-380. 1964)之方法分離。切下之脂肪 組織切成小片，與1毫克/毫升膠原酶於含有6 mM葡萄糖及 2%白蛋白之克雷白（Krebs)林格（Ringer)緩衝液（KRB)中在 37 C溫和搖動30_40分鐘混合。細胞經由一個網（gauze)過 濾，以KRB洗二次，在各情況50-150克離心5分鐘。10微 升離心之脂肪細胞與90微升一種根據本發明之化合物（激 動劑）於10·15至1〇_4 Μ之濃度培育。激動劑在37°C培育超過 40分鐘。甘油以不同程度釋放於培養基中顯示脂肪細胞之 脂解由於激動劑之加入而改變。釋放之甘油以一種Sigma 套組（三酸甘油酯（GPO Trinder)試劑A; Cat· # 337- 40A)以 酶偵測，如下述。 100600.doc -62 - 200538103 甘油以ATP經由甘油激酶磷酸化。生成之甘油-1-磷酸酯 以甘油磷酸酯氧化酶氧化形成二羥基丙酮磷酸酯及過氧化 氫。然後一種酿^亞胺（quinonimine)染料由納-N-乙基-N- (3-績丙基）間-安西定（m-ansidine)及4-胺基安替比林 (antipyrine)經過氧化酶催化偶合而產生。該染料在540nm 具有一個吸收峰。 新穎化合物可用於預防或短期或長期治療上述疾病，亦 可與其他用於相同疾病之活性物質連合使用。這些包括例 如抗糖尿病劑，如麥福明（metformin)，績酿基脲（例如格 利般克蘭（glibenclamid)，妥布它麥（tolbutamide)，格林美 比瑞（glimepiride))，奈特格林奈（nateglinide)，瑞帕格林 奈（repaglinide)，嗟峻淀二_ (例如羅西格利它宗 (rosiglitazone)，派歐格利它宗（pioglitazone))，PPAR-γ激 動劑（例如GI 262570)，α-葡糖苷酶抑制劑（例如阿卡玻斯 (acarbose)，夫格利玻斯（voglibose))，α2拮抗劑，騰島素 及胰島素類似物，GLP-1及GLP-1類似物（例如伊克申丁 (exendin)-4)，或糊精（amylin)。亦包括蛋白質赂胺酸磷酸 酯酶1之抑制劑，影響肝中調降（deregulated)葡萄糖產生之 物質，如葡萄糖-6-磷酸酯酶，或果糖-1，6-二磷酸酯酶， 肝糖磷酸化酶之抑制劑，升血糖激素受體拮抗劑及磷酸烯 醇丙酮酸羧基激酶之抑制劑，肝糖合成酶激酶或丙酮酸去 氫激酶，月旨質降低劑，如HMG-CoA-還原酶抑制劑（例如辛 華史塔丁（simvastatin)，阿托華史塔丁（atorvastatin))，纖 維酸酯（flbrates)(例如貝沙纖維酸酯（bezafibrate)，苯氧纖 100600.doc -63- 200538103 維酸酯（fenofibrate))，菸鹼酸及其衍生物，膽固醇吸收抑 制劑，如衣責替麥（ezetimibe)，膽酸結合物質，如消膽胺 (cholestyramine)，升高Hdl之化合物，如CETP之抑制劑 或ABC 1之調節劑，或治療肥胖之活性物質，如西布它明 (sibutramine)或四氫脂質抑制劑（tetrahydr〇lip〇statin)。 彼荨特別亦可與治療高血壓之藥物如所有拮抗劑或ace 抑制劑，利尿劑，β_阻斷劑，及腎上腺素激導系統之其他 調節劑，或其組合合併。此外，與經由α1 β2及 β3受體之腎上腺素激導系統之刺激劑合併特別適合。 通式（I)之化合物可單獨，或與根據本發明之其他活性物 質連合’選擇性與其他藥理學上活性物質連合使用。適合 之製劑包括例如錠，膠囊，栓劑，溶液，特別是注射（s c.， ι·ν·，i.m·)及輸注溶液，酏劑，乳液，或可分散粉末。醫藥 >舌性化合物之含量應在組合物整體之〇·丨至9〇重量❶/q，較佳 0.5至50重量％之範圍内，即足以達成下述劑量範圍之量。 若需要’所述劑量可以一天幾次攝取。 適合之錠可由例如混合活性物質與已知賦形劑，例如惰 性稀釋劑’如碳酸鈣，磷酸鈣，或乳糖，崩解劑，如玉米 殿粉或海藻酸，黏合劑，如澱粉或明膠，潤滑劑，如硬脂 酸鎮或滑石’及/或用於延遲釋放之劑，如羧基甲基纖維 素，醋酸酜酸纖維素，或聚醋酸乙烯酯而獲得。錠亦可包 含幾層。 包衣錠可由相似於錠所製造之核心塗覆一般用於錠塗層 之物質’例如可力酮（collidone)或蜂膠，阿拉伯膠，滑 100600.doc -64- 200538103 石，二氧化鈦，或糖而製備。為達成延遲釋放或防止不相 容，核心亦可包含許多層。相似地，錠塗層可包含許多層 以達成延遲釋放，可使用上述用於錠之賦形劑。 含有根據本發明之活性物質或其合併物之糖漿或酏劑可 另含有一種甜化劑，如糖精，環己胺磺酸鹽（eycUmate)， 甘油或糖，及一種味道增強劑，例如一種調味劑，如香 草醛（vanillin)或橘子萃取物。彼等亦可含有懸浮液佐劑或 增稠劑，如羧基甲基纖維素鈉，潤濕劑，如脂肪醇與環氧 • 乙烷之縮合產物，或防腐劑，如對_羥基苯甲酸酯。 注射及輸注溶液係以一般方式製備，例如加入等張劑， 防腐劑，如對-羥基苯甲酸酯，或安定劑，如乙二胺四醋 酸之鹼金屬鹽，選擇性使用乳化劑及/或分散劑，若水用 作稀釋劑，選擇性有機溶劑可選擇性用作溶劑化劑或溶解 助劑’並移入注射小瓶或安瓶（amp〇ules)或輸注瓶中。 含有一或多種活性物質或活性物質合併物之膠囊可由例 如混合活性物質與惰性載劑如乳糖或山梨糖醇及填充入明 # 膠膠囊中而製備。 適合之栓劑可由例如與此目的之載劑如中性脂肪或聚乙 一醇或其衍生物混合而製備。可使用之賦形劑包括例如 水，醫藥可接受之有機溶劑，如石蠟（例如石油餾份），植 物油（例如花生油或芝麻油），一或多官能基醇（例如乙醇或 甘油）’載劑，如天然礦物粉（例如高嶺土，黏土，滑石， 白I)’合成礦物粉（例如高度分散之矽酸及矽酸鹽），糖 (例如蔗糖，乳糖，及葡萄糖），乳化劑（例如木質素，亞硫 100600.doc -65- 200538103 酸鹽廢液，甲基纖維素，澱粉，及聚乙烯基吡咯啶_)， 及潤滑劑（例如硬脂酸鎂，滑石，硬脂酸，及月桂基硫酸 納）。 製劑係以一般方法施用，較佳由經口或經皮途捏，較佳 經口。對於經口施用，除上述載劑外，錠當然可含有添加 劑，如檸檬酸鈉，碳酸鈣，及磷酸二鈣，與各種添加劑， 如澱粉’較佳為馬鈴薯澱粉，明膠等一起。此外，潤、、骨 劑’如硬脂酸鎂，月桂基硫酸納，及滑石，可同時用於製 錠過程。在水懸浮液之情況，除上述賦形劑外，活性物質 可與各種味道增強劑或著色劑合併。 對於非經腸使用，可使用活性物質與適合液體載劑之溶 液。 靜脈内使用之劑量為每小時1-1000毫克，較佳為每小時 5至500毫克之間。 然而，有時可能需要偏離所述量，依體重，施用途徑， 各人對於藥物之反應，調配物之本質，及藥物施用之時間 或間隔而定。因此，在一些情況使用少於上述最小劑量可 能足夠，而在其他情況可能必須超過上限。當施用大量 時，最好一天分成許多較小劑量。 下列調配物實例係例示本發明，並非限制其範圍： 醫藥調配物之實例 A) 疑 每錢 活性物質 100毫克 乳糖 140毫克 100600.doc -66- 200538103 玉米澱粉 240毫克 聚乙烯基π比17各咬_ 15毫克 硬脂酸鎮 5臺吞 5〇〇毫克 磨、、田之活性物質’乳糖’及一些玉米殿粉混合在一起。 混合物過筛，然後以聚乙烯基吡咯啶酮於水中之溶液潤
Β)
>”、、捏δ，作成濕顆粒，乾無。顆粒，剩餘之玉米殿粉， 及硬脂酸鎂過篩，混合在一起。混合物壓縮，產生適人形 狀及大小之疑。 錠 每旋 活性物質 80毫克 乳糖 55毫克 玉米澱粉 190毫克 微晶纖維素 35毫克 聚乙烯基吡咯啶酮 15毫克 羧基甲基澱粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2亳杳. --工 400毫克 磨細之活性物質，一些玉米澱粉，乳糖，微晶纖維素， 及聚乙烯基吡咯啶酮混合在一起，混合物過篩，以剩餘之 玉米澱粉及水處理，形成顆粒，乾燥及過筛。叛基甲美^ 粉鈉及硬脂酸鎂加入，混合，混合物壓縮，形成適合大小 之錠。 100600.doc -67- 200538103 C) 安瓿溶液 活性物質 50毫克 氯化納 50毫克 注射用水 5毫升 活性物質溶於水中，在其pH或選擇性在pH 5·5至6.5， 氣化鈉加入以成等張性。所獲得之溶液過濾移除熱原，濾 液在無菌條件下移入安瓿中，然後滅菌及以熔化密封。安 瓿含有5毫克，25毫克，及50毫克活性物質。
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Claims (1)

  1. 200538103 、申請專利範圍： 下通式之化合物
    R2 (I)， 其中 R1表視需要經取代之芳基或雜芳基， R2表視需要經取代之雜芳基或雜環基，r2含有至少—個 氮原子， R3及R4獨立表-個氫原子或視需要經取代之基選自c广 Cs-烷基，q-C6-環烷基，雜環基，芳基，及雜芳基，或 R3及R4—起表一個2至7員之伸烷基橋，或 R5, R6及R7獨立表-個氫原子或一個基選自視需要經取 代之even-烷基，烯基，炔基，C6_Ci(r芳基，雜環基， C3-C8-環烧基，-NR8_Cl-C5-烧基，_NR8-芳基，_ 素， CN，-NRS-CCKCrC”烧基），_NR8C0·芳基，Nr8s〇2_ (cvcv 烷基），-nr8s〇2-芳基，-co2r8，_s〇2r8， -CONHR8，-S02NHR8，及_〇r8，上述烷基各可經取代2 ,及 R8表一個氫原子或0^-(：5-烧基， 視需要呈其互變體，消旋物，對映體，非對映體，溶劑 化物，水合物，及混合物之型式，以及視需要為其前 藥，雙前藥’及藥理上可接受鹽。 2.如請求項1之通式（I)之化合物，其中 100600.doc 200538103 R2至R7如請求項1所定義，及 R1表一個視需要經取代之苯基， 其互變體，對映體，非對映體，混合物，其前藥，及其 鹽0 3·如請求項1或2之通式（I)之化合物，其中 R及R至R7如請求項1所定義，
    R2表一個基選自下式之視需要經取代之基
    上述基各可經一或多個R10基取代，及 R10表 OH，N〇2，CN，-OCHF2，-〇CF3，-NH2，_NH-烷基，-N(_烷基）-烷基，-NH-芳基，-N(-烷基）_芳 基，-NHCO·烷基，-NHC02-烷基，-NHCO-芳基， 100600.doc 200538103 -N(-烷基）-CO_烷基，-N(_烷基）-CO-芳基，-NHS02-烷 基，-NHS02_芳基，-Ν(·烷基）-S02-烷基，-N(-烷基）-S02·芳基，-C02-烷基，-S02·烷基，-S02·芳基， -CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON(-烷基）_烷基， -CON(-烷基）-芳基，-S02NH-烷基，-S02NH-芳基， -S02N(-烷基）-烷基，-S02N(-烷基）_芳基，-〇-烷基， 芳基’ -S-烧基，-S -芳基，鹵素，Ci-Cw烧基， c3-烷基），_COOH，_CONH2，_CON(-烷基）_ S〇2-烧基，-CONHS02-烧基，-CONHOH，2,5-二氫-5-氧基 _4H_1，2,4_ 嘮二唑-3-基，2,5-二氫-5·氧基 _4H-1，2,4-嘧二唑-3-基，2,5-二氫·2·氧基-3Η·1，2,4,5-^^ 一嗤-4·基’ 1-乙醯基_2_胺基-丙烯基，四嗤基，雜 環基，芳基，或雜芳基， X表一個氧原子或-Nr9_基，及 Y表一個氧或硫原子， R表一個氫原子或一個基選自Cl-c1(r烷基，C3-C8-環 烷基，雜環基，芳基，或雜芳基，上述R9所述之基各 可經R1G所示基之一取代， 其互變體，對映體，非對映體，混合物，其前藥，及其 鹽。 4·如請求項1或2之化合物，其中 Rj及Rj以及R5至R7具有請求項丨至3中任一項之定義， R:及R4獨立表一個氫原子或曱基或乙基，或 R3及R4—起表一個2至5員之伸烷基橋， 100600.doc 200538103 其互變體，對映體’非對映體，混合物，其前藥，及1 鹽。 '、 5·如請求項1或2之化合物，其中 R至汉具有請求項1至4中任何一項之定義， R、R及R7獨立表氫，視需要經取代之Ci_Ci〇_烧基，齒 素 CN，-NR CCKCVC” 烧基），烧 基），-co2r8 , -so2r8，-C0NHR8，·8〇2ΝΗΙι8，或 _OR8，及 R8表一個氫原子或Ci-C5-烧基， 其互變體，對映體，非對映體，混合物，其前藥，及其 鹽。 6.如請求項1或2之化合物’其中 R1表一個苯基視需要經一個鹵素原子或氰基或硝基取 代， R2表一個基選自下式之視需要經取代之基
    100600.doc 200538103
    :¾ % 上述基各可經一或多個r1g基取代， R10表 OH，N02，CN，-OCHF2，-OCF3，-NH2，-NH-烷基，-N(-烷基）-烷基，-NH-芳基，-N(-烷基）芳 基，-NHCO-烷基，-NHC02-烷基，-NHCO-芳基， -N(-烷基）_CO_烷基，-N(_烷基）_CO-芳基，-NHS02-烷 基，-NHS02_芳基，-N(-烷基）-S02_烷基，-N(-烷基）-so2-芳基，-co2-烷基，-so2-烷基，-so2-芳基， -CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON(-烷基）_烷基， -CON(-烷基）-芳基，-S02NH-烷基，-S02NH-芳基， -S02N(-烷基）-烷基，-S02N(-烷基）-芳基，_0-芳基， -S-烷基，-S-芳基，鹵素，Ci-Cw烷基，-CKCVC3-烷 基），-COOH，-CONH2，-CON(_ 烷基）-S02-烷基， -C0NHS02_ 烷基，-CONHOH，2,5-二氫-5-氧基-4H-1，2,4·嘮二唑-3-基，2,5-二氫-5-氧基-4H-1，2,4_ 噻二 唑-3-基，2,5-二氫-2-氧基-311-1，2,4,5-嘮嘍二唑-4-基’ 1 -乙酿基-2 _胺基-丙稀-1 -基’四嗤基’雜ί哀基’ 芳基，或雜芳基， X表一個氧原子或-NR9-基， Υ表一個氧或硫原子， 100600.doc 200538103 R3及R4獨立表一個甲基或乙基，或 R3及R4—起表一個伸乙基橋， R5、R6及R7獨立表氫，氟或氣原子，或氰基，甲氧基， 甲磺醯基胺基，甲磺醯基，二氟甲氧基，三氟甲氧 基，二氟甲基，或三氟甲基， R9表一個氫原子或一個視需要經取代之芳基或視需要經 取代之雜芳基， 其互變體，對映體，非對映體，混合物，其前藥，及其 鹽。 7·如請求項1之通式（I)之化合物，其中 R1表一個苯基視需要經一個氟，氣，溴，或碘原子，或 氰基，或硝基取代， R表一個基選自下式（i)_(vi)之視需要經取代之基
    (iv) h3c
    其中R9表一個苯基或吡啶基視需要經—個氟原子或一個 胺基，硝基，經基，或甲氧基取代， 上述⑴至（vi)基各可經一或二個R1。基取代，及 R10表 OH ’ N02 ’ CN，-〇CHF2，-〇CF3、随2，_nh 100600.doc -6 - 200538103 烧基’ -N(-烧基）-院基’ -NH·芳基，-N(-烧基）芳 基，-NHCO-烷基，-NHC02-烷基，-NHCO-芳基， -N(-烷基）-CO-烷基，·Ν(-烷基）-CO·芳基，-NHS02-烷 基，-NHS〇2-芳基，_N(-烧基）-S02·烧基，-N(-烧基）-so2-芳基，-C02-烷基，-S02-烷基，_so2-芳基， -CONH-烷基，-CONH-芳基，-CON(-烷基）-烷基， -CON(-烷基）_芳基，-S02NH-烷基，_S02NH-芳基， -so2n(-烷基）-烷基，-S02N(·烷基）-芳基，-〇-芳基， _ -S-烷基，芳基，鹵素，Ci-Cio-烷基，-CKCVCr烷 基），-COOH，_CONH2，_CON(-烷基）-S〇2-烷基， -CONH-S02-烷基，-CONHOH，2,5-二氫-5-氧基 _4Η· 1，2,4-呤二唑-3-基，2,5_ 二氫 _5_ 氧基-4Η-1，2,4-嘧二 唑-3-基，2,5-二氫-2-氧基-3Η-1，2,4,5_ 噚毽二唑 _4· 基’ 1-乙醯基-2-胺基-丙烯-1-基，四唑基，雜環基， 芳基，或雜芳基， R3及R4獨立表一個甲基或乙基，或 籲 R及R4-起表一個伸乙基橋，及 R5、R6及R7獨立表氫，氟或氣原子，或氰基，甲氧基， 甲磺醯基胺基，甲磺醯基，二氟甲氧基，三氟甲氧 基’二氟甲基’或三氟甲基， :互變體，對映體’非對映體，混合物，其前藥，及其 鹽0 -8·如吻求項7之通式（I)之化合物，其中 R1表-個苯基，視需要經一個氟，氣，漠，或碟原子， 100600.doc 200538103 或氰基，或确基取代’ R2表一個基選自下式（i)_(vi)之基
    其中R9表一個苯基或吨啶基，視需要經一個氟原子或一 個胺基，硝基，羥基，或甲氧基取代， 上述⑴至（vi)基各可經一或二個R1G基取代，及 R10 表 OH，-N02，-CN，-NH2，-I，-N(CH3)2， -nhco2ch3 ， -nhso2ch3 ’ CVC3-烷基， -S〇2N(CH3)2，-C〇2H，苯甲基氧基羰基，乙氧基羰 基，甲氧基羰基，-CONHOH，四唑-5-基，吡啶基， 甲氧基比啶基，苯基，其視需要經羥基，氟，甲氧 基，胺基，硝基，二曱基胺基，甲基羰基胺基，甲基 硕醯基胺基，二甲基胺基磺醯基胺基，羧基，乙氧基 焱基，苯甲基氧基羰基，羥基胺基羰基，或四唑_5-基 取代，或硫苯基，5-甲基-嘍吩基，3,5-二曱基_異 嘮唑-4-基，或丨_乙醯基胺基_丙烯基， R3及R4各表一個甲基或乙基，或 R3及R4—起表一個伸乙基橋，及 100600.doc 200538103 R、R及R7各表一個氫原子， 其互變體’對映體’非對映體，混合物，其前藥，及i 鹽。 八 9·如請求項8之通式⑴之化合物，其中 R1表一個苯基， R2表一個基選自下式（i)-(iii)或（v)之基
    其中R表一個苯基或吡啶基，視需要經—個氟原子或一 個胺基，硝基，羥基，或甲氧基取代， 上述（1)至（iii)及（v)基各可經一個r1G基取代，及 R表一個碘原子，或硝基，胺基，甲基，羧基，甲 氧基幾基，乙氧基羰基，吡啶基，吡啶-2_基，卜 甲氧基比啶-3-基，嘧吩-2-基，5-甲基-嘧吩-2-基， 3,5-二甲基-異嘮唑_心基，卜乙醯基胺基-丙烯-^ 基’或苯基，苯基可經一個氟原子，或羥基，甲氧 基’硝基’胺基，二曱基胺基，甲基羰基胺基，甲基 續醯基胺基，二甲基胺基磺醯基胺基，羧基，乙氧基 艘基，苯甲基氧基羰基，羥基胺基羰基，或四唑-5-基 取代， R3及R4各表一個曱基，及 R5、R6及R7各表一個氫原子， 其互變體，對映體，非對映體，混合物，其前藥，及其 100600.doc -9- 200538103 鹽0 1 〇·如請求項9之式（I)之化合物，其中 R1表一個苯基， R2表下式（ia)達l(v)之基
    上述⑴基可在笨基經一個氟原子，或羥基，甲氧基，硝 基，胺基，二甲基胺基，甲基羰基胺基，甲基磺醯基胺 基，二甲基胺基磺醯基胺基，羧基，乙氧基羰基，苯甲 基氧基羰基，羥基胺基羰基，或四唑-5-基取代，及 上述（v)基可苯甲基經一個硝基，胺基，羧基，或Cl-C2 -烧基氧基-基取代， R3及R4各表--個甲基，及 R5、R6及R7各^ 一個氫原子， 其互變體，對映體，非對映體，混合物，其前藥，及其 鹽〇 11 ·如請求項1之彳匕合物，其為下列 Ν-(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4-苯基·味η坐_ι_基）_丙基胺基]- 1-經基·乙基}-苯基）-苯石黃醢胺
    L”--，公尽丞_咪唑啶基）- 丙基胺基]-1-芦Μ基-乙基}-苯基）·苯磺醯胺 100600.doc -10 - 200538103 义[3_(2-{1，1_二甲基-3-[4-(4-硝基-苯基）-咪唑-1_基]-丙基胺基卜1-羥基-乙基）-苯基l·苯磺醯胺 N-[3-(2-{3-[3-(4-氟-苯基）_2·氧基-咪唑啶-卜基]·1，1-二甲基-丙基胺基}-1-羥基-乙基）_苯基]·苯磺醯胺 N_[3-(l-羥基-2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基）-咪唑-1-基]_ 1，1-二甲基-丙基胺基卜乙基）-苯基]-苯磺醯胺 N-[3-(l-羥基 _2-{3-[4-(4-羥基-苯基）-咪唑-1_ 基]-1，1-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 , Ν-[3-(2·{3-[4_(4·胺基-苯基）-咪唑-1-基]-1,1-二甲基- 丙基胺基}-1-羥基-乙基）-苯基]_苯磺醯胺 N-[3-(l-羥基-2-{3-[4-(4-甲磺醯基胺基-苯基）-咪唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯續酿胺 Ν-(3-{1-羥基·2-[3·(4-碘-咪唑-1-基）_1，1_二甲基-丙基 胺基]-乙基}-苯基）-苯磺醢胺 1-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-甲基-丁基}-1Η-咪唑-4-羧酸甲酯 # N-[3-(l-羥基-2-{3-[4-(4-N，N_二甲基-胺磺醯基胺基- 苯基）-咪唑-1-基]-Μ-二甲基-丙基胺基卜乙基）·苯基]-苯 磺醯胺 >1_(3_{2-[1，1-二曱基-3-(2-氧基_3-吡啶-2-基-咪唑啶-1-基）-丙基胺基]-卜羥基-乙基卜苯基）-苯磺醯胺 1-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基l·3-甲基_丁基}-1Η·咪唑-4-羧酸 Ν_(3-{2-[1，1-二甲基-3-(4•吡啶_4_基-咪唑-卜基）_丙基 100600.doc • 11 - 200538103 胺基]-ι-經基-乙基苯基）_苯磺醯胺 4_(1_{3-[2-(3·笨磺醯基胺基-苯基）_2_羥基-乙基胺基]-3-曱基-丁基}_1Η-咪唑基）_苯甲酸苯甲酯 4 苯績醯基胺基-苯基）_2_經基-乙基胺基]- 3-甲基_ 丁基卜ιΗ_咪唑-4_基）_苯甲酸 义[3-(1-羥基-2_{3-[3-(4-羥基-苯基）_2_氧基-咪唑啶-1-基l·1，1·二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 Ν_[4·(1-{3-[2_(3-苯磺醯基胺基-苯基）_2_羥基-乙基胺 基]-3-甲基-丁基}_1Η_咪唑-4-基）-苯基]-乙醯胺 1，1-二甲基-丙基胺基卜1-羥基-乙基）_苯基]_苯績醯胺 Ν_[3·(1-羥基-2-{3-[4-(6-甲氧基_吡啶-3_基）_咪唑 基]-1，1-二甲基-丙基胺基丨-乙基）_苯基]_苯磺醯胺 Ν-[3-(2_{1，1-二甲基·3-[4-(5-甲基-嘧吩-2-基）·咪唑-1- 基]-丙基fe基} -1 -經基-乙基）-苯基]•苯續酿胺 N-[3-(2-{3-[4-(4-|l-苯基） 口米唑-1-基卜U·二甲基-丙 基胺基}-1-羥基-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 Ν-(3-{2-[1，1-二曱基-3-(5•硝基-苯并咪唑-i•基）_丙基 胺基]-1-經基-乙基}•苯基）-苯績酿胺 1^-[3-(1-經基-2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,3]三嗤_1-基]_1，1_二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯磺醯胺 Ν-(3-{2-[1，1-二甲基- 3-(4-遠吩-2·基-咪n坐基）_丙基 胺基]-1_羥基-乙基}-苯基）-苯磺醯胺 N-[3-(2-{3-[4-(4 -二甲基胺基-苯基）-口米 σ坐基]_ι，ι_ 二 100600.doc -12- 200538103 甲基-丙基胺基}-1-經基-乙基）-苯基]-苯石黃酿胺 4-(1-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]_ 3-曱基·丁基}_1H-咪唑-4·基）-苯甲酸乙酯 >^[3-(1-羥基-2-{3-[3-(4-甲氧基-苯基）-2_氧基-咪唑啶_ 1-基]-1,1-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基]-苯石黃酿胺 N_[3_(2-{ 1,1-二甲基-3-[3-(4-硝基-苯基）-2-氧基-咪唑 淀-1-基]-丙基胺基}-1_經基-乙基）-苯基]-苯績酿胺 Ν·[3-(1-羥基-2_{3-[3_(4-甲氧基-苯基）_5_ 甲基-[1，2,4]三 • 唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基胺基}-乙基）-苯基；苯磺醯胺 N-[3-(2-{3-〇(4-胺基-苯基）-2-氧基-咪唑啶-1-基]· ^甲基-丙基胺基}-1 ·經基-乙基）·苯基]-苯續酿胺 N-[3_(2_{3-[4-(卜乙醯基-2-胺基-丙烯基）_咪唑-卜基]-ι’ι 一曱基-丙基胺基}-1 -經基-乙基）·苯基]-苯石黃酿胺 Ν-(3_{2·[3-(5•胺基·苯弁口米峻-1-基）_1，1_二甲基-丙基 胺基]·1-羥基-乙基卜苯基）_苯磺醯胺 1-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3-鲁 曱基丁基}_1H-苯并ϋ米唾_5_叛酸 1-{3-[2-(3·苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-3_ 曱基-丁基}-1Η-苯并咪唑-5-羧酸乙酯 Ν-{3_[2-(1，1_二甲基-3-{4-[4-(1Η-四唑-5-基）-苯基]-咪 嗤-l-基}-丙基胺基）-1-羥基-乙基]-苯基}-苯磺醯胺 4_(1-{3-[2-(3-苯磺醯基胺基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-. 甲基-丁基}·1Η-唓唑-4-基）-N_羥基-苯甲醯胺 及其對映體及鹽。 100600.doc • 13 - 200538103 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.
    如請求項1或2之化合物，其特徵在於彼等為（R)-對映 體。 月求項1至12中任何一項之化合物之生理可接受鹽。 如請求項1或2之式⑴化合物’係以醫藥組合物使用孤。 如句求項1或2之式（I)化合物，係作為具選擇性卩·3_激動 劑活性之醫藥組合物。 -種如請求項中任何一項之式⑴化合物，於製備 -種用以治療及/或預防與ρ_3.受體之刺激有關之疾病之 醫藥組合物之用途。 一種醫藥組合物，含有-或多種如請求項工至13中任何 -項之通式⑴之化合物作為活性物f，視需要合併習知 之賦形劑及/或載劑。 -種醫藥組合物’含有一或多種如請求項m中任何 :項之通式⑴之化合物或其生理可接受鹽作為活性物 貝，及-或多種活性物質選自抗糖尿病劑，蛋白質酪胺 酸鱗酸醋酶1之抑· ’影響肝中調降咖egUlated)葡萄 糖產生之物質，脂質降低劑，膽固醇吸收抑制劑，升高 腿之化合物，治療肥胖之活性物f，及 βΐ，β2及β3受體之腎上腺辛激 反 劑或刺激齊卜 素激導(咖，系統之調節 一種製備通式（I)之化合物之方法
    R2 19. 100600.doc •14· 200538103 其中 R至R具有請求項1至11中所示之意義， 其特徵在於一種通式（Π)之化合物
    其中 R3及R4具有請求項1至11中所示之意義， 由一種氣化劑轉化為一種式（III)之化合物
    式（III)之化合物，視需要具有一個胺基保護基，與一種 選自下式（IV)，可經R1G—或多取代之視需要經取代之化 合物反應 XJ X> ^
    100600.doc -15- 200538103
    V\ °^Γ\ (ιν) 其中X，Y，Z，R9及R10具有上述意義， 式（V)之產物
    其中R2，R3及R4具有請求項1至11中所示之意義， 與一種式（Via)或（VIb)之化合物反應
    然後視需要進行對映體分離。 100600.doc -16- 200538103 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡单說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    100600.doc
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
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DE102005052101A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052102A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2009519998A (ja) * 2005-12-19 2009-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノアルコール誘導体の過活動膀胱の治療の為の使用
TW200845956A (en) * 2006-12-18 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
EP2969007B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
US9896436B2 (en) 2014-09-16 2018-02-20 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
BR112017005128A2 (pt) 2014-09-16 2018-07-31 Celgene Quanticel Res Inc inibidores de histona desmetilase
EA201792028A1 (ru) 2015-03-13 2018-04-30 Форма Терапьютикс, Инк. Альфа-цинамидные соединения и композиции как ингибиторы hdac8

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2943090A (en) 1957-09-23 1960-06-28 American Cyanamid Co Substituted piperazines and method of preparing the same
US3092636A (en) 1959-10-21 1963-06-04 Upjohn Co Alpha-[2-(1-alkyleneimino) ethylamino]-alkanophenones and the corresponding alcohols
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
DE2115926C3 (de) 1971-04-01 1978-05-03 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 1 -(4-Hydroxy-3-dimethylaminosuIfamidophenyI)-2-aminoäthanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE2609645A1 (de) 1976-03-09 1977-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Aminoalkylheterocyclen
NZ190854A (en) * 1978-06-28 1984-10-19 Beecham Group Ltd 2-hydroxy-2-phenyl ethylamine derivatives;pharmaceutical compositions
EP0006735B1 (en) 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE2833140A1 (de) 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
JPS6183147A (ja) 1984-09-28 1986-04-26 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なアミノアルコール誘導体およびその製造法並びにそれを有効成分とするグルタミン酸遮断剤
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
IL113410A (en) 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
GB9525177D0 (en) 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
AUPP796798A0 (en) 1998-12-30 1999-01-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
GB2356197A (en) 1999-10-12 2001-05-16 Merck & Co Inc Amide derivatives as beta 3 agonists
AUPQ585000A0 (en) * 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
WO2001083452A1 (fr) * 2000-04-28 2001-11-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Nouveaux composes tricycliques
PT1277736E (pt) * 2000-04-28 2007-10-12 Asahi Kasei Pharma Corp Novos compostos bicíclicos
AUPQ841300A0 (en) * 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
US6410734B1 (en) * 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
ES2309200T3 (es) 2001-10-25 2008-12-16 Asahi Kasei Pharma Corporation Compuesto biciclico.
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
US20040127733A1 (en) * 2002-10-31 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10251170A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052127A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
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