UA125660C2 - Заміщений n-арилетил-2-амінохінолін-4-карбоксамід та його застосування - Google Patents

Заміщений n-арилетил-2-амінохінолін-4-карбоксамід та його застосування Download PDF

Info

Publication number
UA125660C2
UA125660C2 UAA201911039A UAA201911039A UA125660C2 UA 125660 C2 UA125660 C2 UA 125660C2 UA A201911039 A UAA201911039 A UA A201911039A UA A201911039 A UAA201911039 A UA A201911039A UA 125660 C2 UA125660 C2 UA 125660C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
tert
compound
butyl
mixture
mmol
Prior art date
Application number
UAA201911039A
Other languages
English (en)
Inventor
Хартмут Бекк
Раімунд Каст
Раимунд Каст
Марк Майнінгхаус
Марк Майнингхаус
Шанталь Фюрстнер
Тімо Штеллфельд
Тимо Штеллфельд
Бюхлер Клеменс-Єремія фон
Бюхлер Клеменс-Еремия фон
Ліза Дітц
Лиза ДИТЦ
Міхаела Баєрляйн
Михаела Баерляйн
Йоханна Анлар
Ханна Йоріссен
Ханна Йориссен
Петер Хауфф
Йорг МЮЛЛЕР
Кароліна Дрьобнер
Каролина Дрёбнер
Єнс Нагель
Енс Нагель
Original Assignee
Баєр Акціенгезельшафт
Баер Акциенгезельшафт
Баєр Фарма Акціенгезельшафт
Баер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Баєр Акціенгезельшафт, Баер Акциенгезельшафт, Баєр Фарма Акціенгезельшафт, Баер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Баєр Акціенгезельшафт
Publication of UA125660C2 publication Critical patent/UA125660C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Представлена заявка стосується нових заміщених N-арилетил-2-амінохінолін-4-карбоксамщних похідних, способів їх отримання, їх застосування самостійно або в комбінаціях для лікування та/або профілактики захворювань, а також їх застосування для отримання лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема для лікування та/або профілактики фіброзних та запальних захворювань.

Description

Представлена заявка стосується нових заміщених похідних М-арилетил-2-амінохінолін-4- карбоксаміду, способів їх отримання, їх застосування самостійно або в комбінаціях для лікування та/або профілактики захворювань а також їх застосування отримання лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема для лікування та/або профілактики фіброзних та запальних захворювань.
Простагландин Е2-альфа (РОЕ20о) належить до родини біоактивних простагландинів, які являють собою похідні арахідонової кислоти. Після вивільнення з мембранних фосфоліпідів за допомогою Аг2-фосфоліпаз, арахідонова кислота окиснюється циклооксигеназами до простагландину Н2 (РОН), який далі перетворюється у РОБ2а за допомогою РоОБ-синтази. В значно меншій мірі РОЕ2о; може також утворюватися ферментативно з інших простагландинів, таких як РОЕ2 або РОЮ2 |(Му/агапабе еї аї., 9. Віої. Спет. 1985, 260, 7035-7041). РаБ2о не зберігається, але вивільняється відразу після синтезу, тим самим спричиняючи його локальні ефекти. РОБ2о представляє собою нестабільну молекулу (Ї//2 «1 хвилина), яка швидко ферментативно перетворюється в легені, печінці та нирці в неактивний метаболіт, 15- кетодигідро-РаГРгс, (Вази єї аї., Асіа Спет. бсапа. 1992, 46, 108-1101. 15-Кетодигідро-РЕЕго був виявленим у великих кількостях в плазмі, а пізніше також у сечі при фізіологічних, а також патофізіологічних станах.
Біологічні ефекти РОЕ20 відбуваються через зв'язування та активацію мембранно- зв'язаного рецептора, РОЕг2о-рецептора або так званого ЕР-рецептора. ЕР-рецептор належить до С-протеїн-кон'югованих рецепторів, для яких характерними є сім трансмембранних доменів.
Крім ЕР-рецептора людини, також клонованими можуть бути мишачі та щурячі ЕР-рецептори
ІАбгатоміїг еї аї., 9. Віої. Спет. 1994, 269, 2632-2636; Зидітоїй еї аї., 9. Віої. Спет. 1994, 269, 1356-1360; КіапакКа еї аї., Рговіадіапаіпв 1994, 48, 31-41). У людини існує дві ізоформи ЕрР- рецептора: ЕРА та ЕРВ. З простаноїдних рецепторів, ЕР-рецептор є найменш селективним, оскільки, оскільки РОЕ2о; зв'язується як з РОБІО так і РОЕ2 з наномолярними спорідненостями
ЇМУоодймага еї аї., Рипаптасої. Нем. 2011, 63, 471-538)|. Стимуляція ЕР-рецептора призводить насамперед до Сд-залежної активації фосфоліпази С, що в результаті призводить до вивільнення кальцію та активації діацилгліцерин-залежної протеїнкінази С (РКС). Підвищений рівень внутрішньоклітинного кальцію призводить до кальмодулін-опосередкованого
Зо стимулювання кінази легких ланцюгів міозину (МЛСК). На додаток до зв'язування з с-протеїном
Сад ЕР-рецептор через 5612/0513 також може активувати каскад трансдукції сигналу Кпо/Кпо- кіназа, а також через бі-сполучення альтернативно стимулювати шлях сигналізації
Ва/мМЕК/МАР |(Мосамага еї аї!., Рнагтасої. Неум. 2011, 63, 471-538).
РаЕго. бере участь в регуляції численних фізіологічних функцій, таких як функції яєчників, ембріональний розвиток, зміни слизової оболонки матки, скорочення матки, лютеолізі та індукція пологів. РОБ2о; також синтезується в ендометрії в епітеліальних клітинах, де він стимулює клітинну проліферацію (Муоодучага еї а!., Рпагтасої. Кем. 2011, 63, 471-5381. Крім того,
РаБго є потужним стимулятором скорочення гладкої мускулатури, судинного звуження та бронхоконстрикції та бере участь у гострих та хронічних запальних процесах ІВази, Мої. СеїЇб 2010, 30, 383-391Ї. Таким чином, було показано, що 15-кето-дигідро-РОЕ2а, стабільний метаболіт РОБ2а, може бути системно виявлений у пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом та остеоартрозом. В нирках РОБ2о; бере участь в абсорбції води, натрійурезі та діурезі. В очах РОЕ2о; регулює внутрішньоочний тиск. РОЕ2о; також грає важливу роль в метаболізмі кісток: простагландин стимулює натрій-залежний транспорт неорганічного фосфату в остеобласти та підвищує вивільнення інтерлейкіну-б6 та фактора росту ендотелію судин (МЕСЕ) в остеобласти; крім того, РОЕ2о; представляє собою потужний мікоген та фактор виживання для остеобластів (Адаз еї аї., 9. СеїЇ Рпузіої. 2013, 228, 25-29).
Підвищена активність рецепторів РОБ2а / ЕР також призводила до підвищення регуляції пухлиногенних та ангіогенних генів, таких як СОХ-2 |Заїез єї аї., 2007, Епдостіпоїоду 148:3635- 44), ЕСЕ-2 та МЕСЕ |Заїез еї аї., 2010 Ат У Раїшої 176:431|) що вказувало на те, що рецептор ЕР стимулює ендометріальний пухлинний ріст, за рахунок регулювання функції судин. Крім того, рецептор ЕР бере участь у регуляції проліферації ендометріальних епітеліальних клітин та може впливати на їх адгезію до позаклітинного матриксу та рухливість. Отримані дані свідчать про те, що рецептор РОБ2а / ЕР відіграє багатофакторну роль в ендометріальних аденокарциномах |Мапо еї аї., 2013 У Кесері 5ідпа! Тгапзаисі, 33(1): 14-27).
Підвищена експресія рецептора ЕР в клітинах-попередниках олігодендроцитів (ОРС) може бути маркером щодо пошкодження олігодендроцитів та активного мієліну (Зоїдап еї аї.,
Меигоїоду 2015, 84). Після розтину експресія ЕР-рецептора на тканинах хворих на розсіяний склероз (М5) могла спостерігатися на ОРС біля країв М5-бляшок. В контрольних зразках білої речовини не було виявлено ніякої експресії ЕР-рецепторів. Це свідчить про те, що ЕР-рецептор відіграє певну роль у розвитку розсіяного склерозу ІСагізоп еї аї., 2015, Ми. Зсіегові5. 23 (11) 467-468).
Пошкодження головного мозку призводять до посилення регуляції простагландинів, особливо прозапального РОБ2а та надмірної активації ЕР-рецептора. Таким чином, миші з дефіцитом ЕР-рецептора та лікуванням антагоністом ЕР АЇ-8810 показали значні нейропротекторні ефекти після оклюзії церебральної артерії (Кіт еї аї!., 2012, Мешгобіо! Оізеазе 48, 58-65).
Крім того, можливим було продемонструвати, що активація РОБ2о-ЕР-рецепторів є задіяною в різних серцево-судинних дисфункціях, таких як, наприклад, фіброз міокарда, інфаркт міокарда та гіпертонія (папа еї аї., Егопііегт5 іп Рпаптасої. 2010, 1, 1-7; Оіпд еї аї., Іпї. У. Віоспет.
Сеї). Віо!., 2012, 44, 1031-1039; Оіпа єї а)., У. Мої. Мед., 2014, 6, 629-640).
Таким чином, основний метаболіт РОЕ2а, 15-кето-дигідро-РОЕ2а є присутнім у тієї людини, у якої має місце підвищений серцево-судинний ризик (НеІтег55оп-Каїпдниіві еї а!., Єиг Неаї у 2015, 36, 238-243), таких як, наприклад, у курців (НеїЇтегв550п еї аї., 2005 АшШегозсієгові5 181, 201-207), з ожирінням (|біпаїКо еї аї., 2005 Сіксцайоп 111, 1985-1991, з діабетом І типу (Вази єї аІ.,, 2005, 28, 1371-1375) та з діабетом ІЇ типу (НеІтегв5оп еї аї!., 2004, Сіксшайноп 109, 1729- 1734). (/напод евї аї., Егопіієї5 іп Рнаптасої 2010, 1:1-7). Крім того, було показано, що генетичний поліморфізм у китайській субпопуляції призводить до підвищеної транскрипції гена ЕР та збільшення вазоконстрикції (Хіао еї аї., 2015, Айегіозсієгї Титотр Мазс Віої. 35:1687-1695).
Крім того, РОЕ2а-рецептор (ЕР) бере участь у запаленні суглобів та регуляції сигнального каскаду кісткового морфогенетичного протеїну (ВМР) та сприяє диференціації хондроцитів (Кіт еї аї., Віоспіт. Віорпуз. Асіа, 2015, 1853, 500-512). Більш стабільні аналоги РОЕ2о; були розроблені для синхронізації еструсу та для впливу на репродуктивні функції людини, а також для зниження внутрішньоочного тиску для лікування глаукоми Вази, Мої. Сеї5 2010, 30, 383- 391| В останньому застосуванні як побічний ефект спостерігалось стимулювання росту волосся, наприклад, вій, хімічно більш стабільними аналогами РОЕ2а, такими як, наприклад, латанопрост. Юопп5оп еї аї., Ат У ОрпївпаІтої 1997, 124-544-547|. Крім того, гени ЕР-рецептора експресуються у волосяних фолікулах шкіри голови |Кпіаніг еї аї., / Іпме5і Оєптайі, 2009, Арвіг
Зо 6071. Ці дані свідчать про те, що ЕР-рецептор бере участь у регуляції росту волосся, а також може бути пов'язаним з такими захворюваннями, як, наприклад, гірсутизм.
Також добре є описаною роль ЕР-рецептора в сигнальному каскаді у розвитку вісцерального болю (дисменорея). Таким чином, дисменорейний біль найкращим чином співвідноситься зі швидкістю вивільнення РОБ під час менструації (дивіться Ромеї! еї аї!., Ргозіадіапаіп5 1985, 29, 273-290; Сажосодй апа Кнап-Оаужоосй, Ат. У. Орзієї. Супесої. 2007, 196, 35.е1-35.е5; Нвіа єї аї.,
Епдостіпоїоду 2011, 152, 2090-2099). Взаємозв'язок зі шляхом ЕР-рецептора при периферично опосередкованому запальному болі раніше не був описаний. Дані, представлені в даному документі, демонструють даний неочікуваний взаємозв'язок вперше.
У пацієнтів з ідіопатичним легеневим фіброзом (ІРЕ) було показано, що стабільний РОЕ2о- метаболіт 15-кетодигідро-РЯЕ2о є значно збільшеним в плазмі, та що рівні 15-кетодигідро-
РаБго корелюють з функціональними параметрами, такими як форсована життєва ємність легень (ЕМС), відстань дифундування оксиду вуглецю в легенях (0! СО) та 6-хвилинний тест на ходьбу. Крім того, було виявлено взаємозв'язок між підвищеним рівнем 15-кетодигідро-РЕЕг2о; в плазмі та смертністю пацієнтів (Аїпага еї а!., РГо5 Опе 2013, 8, 1-6). Відповідно до цього, також було показано, що стимуляція фібробластів легень людини з використанням силікатного пилу, який зустрічається в природі, та який при хронічній інгаляції у людини призводить до силікозу та легеневого фіброзу, викликає сильне підвищення синтезу РОЕ2о; |О'Веїйу єї аї., Ат. У). РНузвіо!.
Ї пд СеїІ. Мої. Рпузіо!. 2005, 288, 11010-11016). При індукованому блеоміцином фіброзі легень у мишей вимкнення ЕР-рецептора шляхом нок-дауна (ЕР-/-) призводило до помітно зменшеного легеневого фіброзу в порівнянні з мишами немутантного типу (Ода еї аї., Маї. Мед. 2009, 15, 1426-1430). У мишей ЕР-/- після введення блеоміцину було помічено значне зниження вмісту гідроксипроліну, а також зменшену індукцію профібротичних генів у тканині легень. Крім того, функція легень у мишей ЕР-/- була значно покращеною в порівнянні з мишами немутантного типу. У фібробластах легень людини РОБЕ2о; стимулює проліферацію та вироблення колагену через ЕР-рецептор. Оскільки це відбувається незалежно від профібротичного медіатора ТОЕр, сигнальний каскад РОЕг2о/ ЕР-рецепторів представляє собою самостійний шлях у розвитку легеневого фіброзу (Ода еї аї., Маї. Мей. 2009, 15, 1426-1430). Дані результати свідчать про те, що ЕР-рецептор представляє собою терапевтичний цільовий протеїн для лікування ІРЕ (ОЇтап,
Маї. Мей. 2009, 15, 1360-1361. Причетність РОЕ2с; до індукування фіброзних змін також було бо продемонстровано на серцевих фібробластах миші (Оіпод еї аї., пі. У. Віоспет. 5 Сеї! Віої. 2012,
44, 1031-1039), на тваринній моделі склеродермії (Каппо еї аї., Агйгйі5 КПпеит. 2013, 65, 492- 502), а також на синововіоцитах пацієнтів з артрозом коліна ІВазііаапзеп еї аї. Агйгйі5 КПпеит. 2013, 65, 2070-2080).
Тому передбачається, що ЕР-рецептор відіграє важливу роль в багатьох захворюваннях, ушкодженнях та патологічних змінах, виникнення та/або прогресування яких є пов'язаним із запальними процесами та/або проліферативною та фібропроліферативною тканинною та судинною реконструкцією. Це можуть бути, зокрема, захворювання та/або ураження легень, серцево-судинної системи або нирок, або це може бути захворювання крові, ракове захворювання або інші запальні захворювання.
В зв'язку з цим, зокрема, ідіопатичний легеневий фіброз, пов'язані з ревматоїдним артритом інтерстиціальні захворювання легень, легеневу гіпертензію, синдромом облітерації бронхіоліту (ВО5) та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), астму та муковісцидоз називають запальними та фіброзними захворюваннями та ушкодженнями легень. Захворювання та пошкодження серцево-судинної системи, в яких задіяним є ЕР-рецептор, представляють собою, наприклад, зміни в тканинах після інфаркту міокарда та серцеву недостатність. Захворювання нирок включають, наприклад, ниркову недостатність та гостре порушення функції нирок.
Захворювання крові включають, наприклад, серпоподібноклітинну хворобу. Прикладами деградації тканин та їх реконструкції в ракових процесах є проникнення ракових клітин у здорову тканину (утворення метастазів) та переформування кровоносних судин (неосангіогенез).
Інші запальні захворювання, в яких ЕР-рецептор відіграє роль, наприклад, остеоартрит та розсіяний склероз.
Ідіопатичний пневмофіброз або ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ) представляє собою прогресуюче захворювання легень, яке, якщо його не лікувати, призводить до смерті в середньому протягом 2,5 - 3,5 років після встановлення діагнозу. На час встановлення діагнозу пацієнти, як правило, мають вік старше 60 років, та чоловіки частіше страждають, ніж жінки.
Початок захворювання є поступовим та характеризується посиленою задишкою та сухим подразнюючим кашлем. ІРЕ належить до групи ідіопатичних інтерстиціальних пневмоній (ІІР), гетерогенної групи захворювань легень, які характеризуються різним ступенем фіброзу та запалення, та які розрізняють за клінічними, візуалізаційними та гістологічними критеріями. В
Зо даній групі особливе значення має ідіопатичний легеневий фіброз через його частоту та його агресивний характер ГГ еу єї аІ., Ат. 9. Кезріг. Ст. Саге Мед. 2011, 183, 431-440). ІРЕ може бути епізодичним або сімейним. На даний час причини не є з'ясованими. Однак, в останні роки було виявлено багато вказівок на те, що хронічне пошкодження альвеолярного епітелію призводить до вивільнення профібротичних цитокінів/медіаторів з подальшим посиленням проліферації фібробластів та збільшенням утворення колагенових волокон, що призводить до плямистого фіброзу та типової сотової структури легень (|бігієтег еї аіІ.,Спеві 2009, 136, 1364-1370). Клінічні наслідки фіброзу представляють собою зниження еластичності легеневої тканини, зниження дифузійної здатності та розвиток важкої гіпоксії. Виявленим може бути легенево-функціональне погіршення форсованої життєвої ємності легень (ЕМС) та дифузійної здатності легень (0 СО).
Вагомими та прогностично важливими супутніми захворюваннями ІРЕ є гостре загострення та легенева гіпертензія |моп дег ВескК еї аїЇ., Оег Рпештоіоде 2013, 10(2), 105-111). Поширеність легеневої гіпертензії при інтерстиціальному захворюванні легень становить 10-4095 | ейцієгі єї а!., Спеві 2006, 129, 746-752; Венг єї а!., Еиг. Вевзріг. У. 2008, 31, 1357-1367). На даний час не існує не існує радикального лікування ІРЕ, за виключенням трансплантації легень.
Ревматоїдний артрит (КА) представляє собою прогресуюче системне аутоімунне захворювання, яке характеризується хронічним ерозивним синовітом. Інтерстиціальне захворювання легень (ІІ. 0) представляє собою один із найпоширеніших позасуглобових проявів
ВА |(М/еєїЇ5 єї а. Маї ем ВНештаїйо! 2014, 10, 728-739). Приблизно 1095 пацієнтів із КА мають клінічно доведене інтерстиціальне захворювання легень (КА-І0О), ще третина має субклінічне
І-О за КТ-знімком молочної залози. Рівень смертності для пацієнтів із КА-І-О є втричі вищим, ніж у пацієнтів із КА без І.О, середня тривалість життя становить тільки 2,6 років після діагностики І О |Оізоп еї аІ. Ат У Кезріг Стії Саге Меа 2011 183, 372-378; Юоуїеє єї а). Сневі 2014, 145(3), 454-463).
Запальні та аутоімунні зміни легень разом з різними чинниками навколишнього середовища (наприклад, курінням, твердими речовинами, хімічними подразниками) та генетичною схильністю відіграють важливу роль у розвитку та прогресуванні КА-ІІ О (Сайпа еї аї. Маї Вем
Апештаїйо! 2014, 10(11), 645-653).
Легенева гіпертензія (РН) представляє собою прогресуюче захворювання легень, яке, якщо його не лікувати, призводить до смерті протягом 2,8 років після встановлення діагнозу. Згідно з бо визначенням, хронічна легенева гіпертензія має середній тиск легеневої артерії (ТРАР) » 25 мм рт.ст. у спокої або » 30 мм рт.ст. при навантаженні (нормальне значення « 20 мм рт.ст.).
Патофізіологія легеневої гіпертензії характеризується звуженням судин та реконструкцією легеневих судин. При хронічній РН спостерігається неомускуляризація насамперед немускульованих легеневих судин, та судинна мускулатура вже мускулизованих судин
Збільшується в розмірах. Внаслідок цієї зростаючої облітерації легеневого кровообігу виникає прогресуюче навантаження на праву частину серця, що призводить до зниження ефективності викиду з правої частини серця та в кінцевому рахунку закінчується правою серцевою недостатністю (М. Нитрег!і еї аї., У. Ат. СоїІ. Сагаїо!. 2004, 43, 135-245). Хоча ідіопатична (або первинна) легенева артеріальна гіпертензія (ІРАН) представляє собою дуже рідкісне захворювання, вторинна легенева гіпертензія (не- РАН РН, МРАНРН) є широко розповсюдженою, та в даний час вважається, що РН представляє собою третю найбільш розповсюджену групу серцево-судинних захворювань після ІХС та системної гіпертензії (Маеї|е, іп: А. ). РеасоскК еї аї. (Едв.), Риїтопагу Сігсшайоп. Оізеазе5 апа іНеїг ігеайтепі, 3 еайіоп,
Ноааег Атоїй Рибі., 2011, 3). Поділ легеневої гіпертензії на різні групи відповідно до існуючої етіології проводиться з 2008 року згідно з класифікацією симпозіума в м. Дана-Пойнт (0.
Мопіапа та 6. 5ітоппеаи, іп: А. .). Реасоск еї а. (Еад5.), Риїтопагу Сігсціайіоп. бізеазез апа Пеїг меаїтепі, 3 вайоп, Нодаєг Атоїа Рибі., 2011, 197-206).
Незважаючи на всі досягнення в лікуванні РН, немає перспективи вилікування від цього серйозного захворювання. Існуючі на ринку терапії (наприклад, аналоги простацикліну, антагоністи рецепторів ендотеліну, інгібітори фосфодіестерази) здатні покращити якість життя, толерантність до фізичних вправ та прогноз для пацієнтів. Це є системно застосовувані, насамперед, гемодинамічно діючі терапевтичні принципи, які впливають на судинний тонус.
Застосовуваність даних препаратів, зокрема, є обмеженою серйозними побічними ефектами та/або складними формами застосування. Часовий період, протягом якого клінічна ситуація у пацієнтів може бути стабілізована або покращена при певній монотерапії є обмеженим (наприклад, через розвиток толерантності). Нарешті, відбувається посилення терапії та, таким чином, комбінована терапія, в якій одночасно потрібно давати декілька лікарських засобів. В даний час ці стандартні способи терапії є затвердженими тільки для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (РАН). При вторинних формах РН, наприклад РН-ХОЗЛ, дані
Зо терапевтичні принципи (наприклад, силденафіл, бозентан) виявилися невдалими в клінічних випробуваннях, оскільки вони призвели до зниження (десатурації) вмісту артеріального кисню у пацієнтів через неселективну вазодилатацію. Ймовірно, це пов'язано з несприятливим впливом на вентиляційно-перфузійну адаптацію всередині легень при гетерогенних захворюваннях легень через системне введення неселективних вазодилататорів |. Віапсо еї аї., Ат. .). Кезріг.
З5 Сії. Саге Меа. 2010, 181, 270-278; О. 1012 вї а!., Єшиг. Везріг. у. 2008, 32, 619-628.
Нові комбіновані терапії представляють собою один із найперспективніших варіантів майбутнього лікування легеневої гіпертензії. В даному контексті вивчення нових фармакологічних механізмів лікування РН представляє особливу зацікавленість (Споїгапі еї аї.,
Нег: 2005, 30, 296-302; Е. В. Возеплиуєїд, Ехреп Оріп. Етегаіпу Огидв5 2006, 11, 609-619; Т. Ію єї аІ., Сит. Мед. Спет. 2007, 14, 719-733). Перш за все, такі нові терапевтичні підходи, які можна поєднувати з концепціями терапії, які вже є на ринку, можуть стати основою для більш ефективного лікування та, таким чином, принести велику перевагу пацієнтам.
Для цілей представленого винаходу термін легенева гіпертензія включає як первинні, так і вторинні підформи (МРАНРН), як визначено класифікацією Вапа Роїпі відповідно до відповідної етіології (О. Мопіапа та б. Зітоппеаи, іп: А..). РеасосК еї аї. (Едв.), Риїтопагу Сігсшіайоп. різеазез апа іНеїг іг'єаїтепі, З'Я вайіоп, Нодаєг Атоїй Рибі., 2011, 197-206; Ноерег" вї аї!., У. Ат.
Со. Сагайо!І., 2009, 54 (1), Биррі. 5, 585-596)|. Зокрема, до групи 1 належить легенева артеріальна гіпертонія (РАН), яка включає, серед інших, ідіопатичну та сімейну форми (РАН або ЕРАН). Крім того, РАН включає також стійку легеневу гіпертензію у новонароджених та пов'язану з ними легеневу артеріальну гіпертензію (АРАН), яка асоціюється з колагенозами, вродженими системними легеневими шунтованими венами, портальною гіпертензією, ВІЛ- інфекціями, застосуванням певних лікарських препаратів та медикаментів (наприклад, засобів, які пригнічують апетит), із захворюваннями зі значним ураженням венозних та капілярів, такими як легенева вено-окклюзивна хвороба та гемангіматоз легеневих капілярів, або з іншими захворюваннями, такими як захворювання щитоподібної залози, захворювання зберігання глікогену, хвороба Гоше, спадкова телеангіектазія, гемоглобінопатії, мієлопроліферативні розлади та спленектомія. В 2-й групі класифікації ЮСапа Роїіпі пацієнти з РН асоціюються з причинним захворюванням лівої частини серця, такого як шлуночкові, передсердні або клапанні захворювання. До групи З належать форми легеневої гіпертензії, пов'язані з легеневим бо захворюванням, наприклад, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ),
інтерстиціальне захворювання легень (І О), легеневий фіброз (ІРЕ) та/або гіпоксемією (наприклад, синдром апное сну, гіповентиляцією альвеоли, хронічне висотне захворювання, пороки, пов'язані з рослинами). До групи 4 належать пацієнти з РН з хронічними тромботичними та/або емболічними захворюваннями, наприклад, при тромбоемболічній обструкції проксимальних та дистальних легеневих артерій (СТЕРН) або при нетромботичних емболізаціях (наприклад, внаслідок пухлинних захворювань, паразитів, чужорідних тіл). Більш рідкісні форми легеневої гіпертензії, наприклад у пацієнтів із саркоїдозом, гістіоцитозом Х або лімфангіоматозом є підсумованими в групу 5.
Синдром облітеруючого бронхіоліту (ВО5) представляє собою хронічну реакцію відторгнення після трансплантації легень. Протягом перших п'яти років після трансплантації легень уражаються приблизно 50-6095 всіх пацієнтів, тоді як протягом перших дев'яти років страждають понад 9095 пацієнтів (Евіеппе еї аї., Ат. У). Кезріг. Стій. Саге Мей. 2003, 166, 440- 444)|. Причина захворювання є неясною. Незважаючи на багато успіхів у лікуванні пацієнтів з трансплантацією, кількість випадків ВО5 ледь змінилася за останні роки. ВО5 представляє собою найважливіше довготривале ускладнення при трансплантації легень та вважається основною причиною того, що показники виживання все ще значно нижчі, ніж показники при трансплантаціях інших органів. ВО5 представляє собою запальну подію, яка пов'язана зі змінами тканини легень, особливо зачіпаючи малі дихальні шляхи. Пошкодження та запальні зміни епітеліальних клітин, а також субепітеліальних структур менших дихальних шляхів призводять до надмірної фібропроліферації через неефективну регенерацію епітелію та відновлення аберрантної тканини. Це стосується рубцювання та можливого руйнування бронхіол, а також тромбування грануляційної тканини в малих дихальних шляхах та альвеолах, іноді із залученням судинних уражень. Діагноз ставиться на основі функції легень. ВО5 погіршує
ЕЕМІ порівняно із середнім показником двох найкращих вимірюваних післяопераційних значень. В даний час не існує терапевтичного лікування ВО5. Стан деяких з пацієнтів покращуються при посиленій імуносупресії, у несприйнятливих пацієнтів спостерігається стійке погіршення стану, завдяки чому показана нова трансплантація (ретрансплантація).
Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) представляє собою повільно прогресуюче захворювання легень, яке характеризується утрудненням дихального потоку,
Зо викликаним емфіземою легень та/або хронічним бронхітом. Перші симптоми захворювання проявляються зазвичай з четвертого по п'яте десятиліття життя. В наступні роки задишка часто посилює та маніфестує кашель, пов'язаний з великою, а іноді гнійною мокротою та стенозним диханням до задишки (задишка). ХОЗЛ представляє собою насамперед захворювання курців: куріння є причиною 9095 усіх випадків ХОЗЛ та 80-9095 усіх випадків смерті від ХОЗЛ. ХОЗЛ представляє собою головну медичну проблему та є шостою найбільш поширеною причиною смерті в усьому світі. Хоча обструкція дихального потоку може бути лише частковою та обмеженою в часі, ХОЗЛ не піддається лікуванню. Метою лікування є, таким чином, поліпшення якості життя, полегшення симптомів, запобігання гострого погіршення та уповільнення прогресуючого порушення функції легень. Існуючі фармакотерапії, які ледь змінилися протягом останніх двох-трьох десятиліть, включають використання бронхолітиків для відкриття блокованих дихальних шляхів, та в певних ситуаціях - кортикостероїдів для боротьби із запаленням легень |Р. У. Ватев5, М. Епоі. У. Мей. 2000, 343, 269-280). Хронічне запалення легень, викликане сигаретним димом або іншими подразниками, є рушійною силою розвитку хвороби. Основний механізм включає імунні клітини, які вивільняють протеази та різні цитокіни внаслідок запальної реакції легень, що призводить до емфіземи легень та ремоделювання бронхів.
Завдання представленого винаходу полягає в ідентифікації та забезпеченні нових речовин, які є потужними, хімічно та метаболічно стійкими, непростаноїдними антагоністами Ер- рецептора та є прийнятними як такі для лікування та/або профілактики, зокрема фіброзних та запальних захворювань.
Зокрема УМО 95/32948-А1, М/О 96/02509-А1, УУО 97/19926-А1 та УМО 2000/031038-А1 розкривають 2-арилхінолін-4-карбоксаміди як МКз- або подвійні МК»/МКз-антагоністи, які є прийнятними для лікування захворювань легень та центральної нервової системи. УМО 2016/004035 розкриває 2-арилхінолін-4-карбоксаміди як агоністи Т5Н-рецепторів, які можуть використовуватись для лікування дисфункцій та злоякісних змін щитоподібної залози. УУО 2000/064877 розкриває хінолін-4-карбоксамідні похідні є корисними як МКз-антагоністи для лікування різних захворювань, тобто можуть використовуватися при легеневих захворюваннях та захворюваннях центральної нервової системи. УМО 2004/045614-А1Т описує деякі хінолінкарбоксаміди як ліганди глюкокінази для лікування діабету. УМО 2006/094237-А2 бо розкриває хінолінові похідні як модулятори сиртуїну, які можуть використовуватися для лікування різних захворювань. УМО 2011/153553-А2 розкриває різні біциклічні гетероарильні сполуки як інгібітори кінази для лікування конкретних ракових захворювань. ЕР 2 415 755-А1 розкриває хінолінові похідні, які є прийнятними для лікування захворювань, пов'язаних з активністю інгібітора активатора плазміногену-! (РАЇІ-1). т УМО 2013/074059-А2 перераховує різні похідні хіноліну-4-карбоксаміду, які можуть служити інгібіторами цитозинових дезаміназ для посилення трансфекції ДНК клітин. М/О 2013/164326-А1 розкриває М,З-дифенілнафталін-1- карбоксамід як агоніст ЕР2г-простагландинових рецепторів для лікування респіраторних захворювань. МО 2014/117090-А1 розкриває різні 2-арилхінолінові похідні як інгібітори метало- ферментів. УУО 2012/122370-А2 хінолін-4-карбоксамідні похідні, які можуть використовуватися для лікування аутоїмунних та ракових захворювань. МО 2015/094912-А1 розкриває, серед іншого, заміщені М,2-дифенілхінолін-4-карбоксамідні похідні, які можуть використовуватися як антагоністи ЕР4-простагландинових рецепторів для лікування артриту та пов'язаних з ним больових станів. УМО 2016/061280 розкриває модулятори протеїн-тирозин-фосфатази основного компонента 4-амін-2-арилхіноліну, які можуть використовуватися, серед іншого, для лікування порушень ліпідного обміну, діабету та серцево-судинних захворювань.
Представлений винахід стосується сполуки загальної формули (І)
Х у он у в; в? в? ів) М. де 1 5
А їх А в' М ве ді в якій
Аг представляє собою феніл або піридил, причому феніл до чотирьох разів та піридил до двох разів, в кожному випадку може бути заміщеним однаковими або різними, фтором, хлором, до трьох разів фтор-заміщеним (С1-С4)- алкілом, до чотирьох разів фтор-заміщеним (Сз-С4)-циклоалкілом, до трьох разів фтор- заміщеним (С1-Сг)-алкокси, або до трьох разів фтор-заміщеним (С1-Сг2)-алкілсульфанілом, або причому два замісника фенільної або піридильної групи, якщо, необов'язково разом, є приєднаними до сусідніх атомів кільця, таким чином, що вони разом утворюють метилендіокси- або етилендіокси- групу, або
Зо причому феніл може бути до п'яти разів заміщений фтором,
У представляє собою зв'язок або групу формули ж -хХ-(СВ'оАДов)у-22, причому
Ж представляє собою точку приєднання до атому вуглецю,
Ж представляє собою точку приєднання до карбокси групи,
Х представляє собою зв'язок, -СН2-, -0-, -5(50)т- або -М(К")-, в якій т дорівнює 0, 1 або 2, па
В" представляє собою водень або метил,
ВА та Д'ЯВ незалежно один від одного представляє собою водень, фтор або метил, або
ВА та ВВ разом з атомом вуглецю, до якого вони є приєднаними, утворюють, циклопропільну групу,
К дорівнює 1, 2, З або 4,
АВ' представляє собою галоген, до п'яти разів заміщений фтором (С1-С4)-алкіл, до трьох разів заміщений фтором метокси, (трифторметил)сульфаніл, пентафторсульфаніл, триметилсиліл, етиніл, циклопропіл або циклобутил, причому циклопропіл та циклобутил можуть бути до чотирьох разів заміщеними фтором,
В2, ВЗ та ЕК" незалежно один від одного представляє собою водень, галоген або до трьох разів заміщений фтором метил,
В? представляє собою галоген, до п'яти разів заміщений фтором (С1-Са4)-алкіл, до трьох разів заміщений фтором метокси, гідрокси, метилсульфаніл, (трифторметил)сульфаніл, ціано, етеніл, циклопропіл або циклобутил, причому циклопропіл та циклобутил можуть бути до чотирьох разів заміщеними фтором,
ВУ представляє собою -МА/2В'У, де
В'"" представляє собою водень або (С1-Сз)-алкіл, та
ВЗ представляє собою (С1-Са4)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, причому (Сз-С7)-циклоалкіл може бути до чотирьох разів фтором, та (С1-С4)-алкіл може бути заміщений до п'яти разів фтором або один раз (Сз-Св)-циклоалкілом, метокси, трифторметокси або фенілом, в якій феніл до трьох разів може бути заміщений фтором, або представляє собою приєднаний через атом азоту насичений або частково ненасичений, 4-8- членний моноциклічний або 6-10-ч-ленний біциклічний гетероцикліл, який додатково може містити, однакові або різні гетероатом, вибраний з ряду М, 0, 5, 50 або 50», як кільцевий атом, причому 4- 8--ленний моноциклічний та 6- 10-членний біциклічний гетероцикліл в кожному випадку може бути заміщеним від 1 до З замісниками незалежно один від одного вибраними з групи, яка складається з (С1-С4)-алкілу, гідрокси, оксо, (С1-Сз)-алкокси, дифторметокси, трифторметокси, ціано, аміно, монометиламіно, диметиламіно, амінокарбонілу, монометиламінокарбонілу, диметиламінокарбонілу та додатково до чотирьох разів фтором, при цьому (С1-С4)-алкіл може бути заміщений до п'яти разів фтором або один раз гідрокси або метокси,
А": та 28 незалежно один від одного представляє собою водень або метил, або
ВА та В" разом з атомом вуглецю, до якого вони є приєднаними, утворюють, циклопропільну групу,
В? представляє собою водень, фтор, метил, трифторметил, етил або гідрокси,
В" представляє собою водень або метил, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксиду та сольват М-оксиду та солі.
Зо Сполуки відповідно до представленого винаходу являють собою сполуки формули (І) та їх солі, сольвати та сольвати солей, які містять сполуки формул нижче та їх солі, сольвати та сольвати солей, а також сполуки, охоплені формулою (І), далі в даному документі називаються ілюстративними сполуками та їх солями, сольватами та сольватами солей, які стосуються сполук формули (І), наступні сполуки вже не представляють собою солі, сольвати та сольвати солей.
Сполуки відповідно до представленого винаходу представляють собою також М-оксиди сполук формули (І) та їх солей, сольватів та сольватів солей.
Солі, які є переважними в контексті представленого винаходу, представляють собою фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу. Також включеними є солі, які не є прийнятними для самих фармацевтичних застосувань, але можуть використовуватися, наприклад, для виділення, очищення або зберігання сполук відповідно до винаходу.
Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу включають, зокрема, солі, отримані із загальноприйнятних основ, такі як, наприклад, та переважно солі лужних металів (наприклад, солі натрію та калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію та магнію), солі цинку, а також солі амонію, одержувані з аміаку або органічних амінів, які містять від 1 до 16 атомів вуглецю, такі як, наприклад, та переважно етиламін, діетиламін, триетиламін,
ДІПЕА, моноетаноламін, діеєтаноламін, триетаноламін, диметиламіноетанол, діетиламіноетанол, три(гідроксиметил)амінометан, холін(2-гідрокси-М, М, М- триметилетанамонію), прокаїн, дициклогексиламін, дибензиламін, М-метилморфолін, /М- метилпіперидин, аргінін, лізин та 1,2-етилендіамін.
Крім того, фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу також включають кислотно-адитивні солі мінеральних кислот, карбонових кислот та сульфонових кислот, наприклад, солі соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, бурштинової кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, глюконової кислоти, бензойної кислоти та ембонової кислоти.
В контексті винаходу сольвати представляють собою форми сполук відповідно до винаходу, бо які утворюють комплекс у твердому або рідкому стані шляхом координації з молекулами розчинника. Гідрати представляють собою особливу форму сольватів, в яких відбувається координація з водою. Як сольвати в контексті представленого винаходу переважними є гідрати.
В залежності від їх структури сполуки згідно винаходу можуть існувати в різних стереоіїзомерних формах, тобто, у формі конфігураційних ізомерів або, необов'язково, також у формі конформаційних ізомерів (енантіомерів та/або діастереомерів, включаючи такі, які стосуються атропоізомерів). Таким чином, представлений винахід охоплює енантіомери та діастереоїзомери, а також їх відповідні суміші. З таких сумішей енантіомерів та/або діастереомерів стереоїзомерні компоненти можуть бути виділені за відомим способом.
Переважно для даної мети використовуються хроматографічні методи, зокрема хроматографія
ВЕРХ на фазах ахіральних або хіральних фазах розділення. Альтернативно, що стосується карбонових кислот як проміжних продуктів або кінцевих продуктів, то розділення також може здійснюватися через діастереомерні солі з використанням хіральних амінових основ.
Термін "енантіомерно чистий" в контексті представленого винаходу, слід розуміти, як такий, що означає, що відповідна сполука є присутньою в абсолютній конфігурації хірального центра в енантіомерному надлишку більше, ніж 9595, переважно більше, ніж 9895. В даному документі енантіомерний надлишок (значення е.н.) розраховують, оцінюючи хроматограму аналізу ВЕРХ на хіраль ін ернач овларю відноодо не щіноє ферм ума і (Відсотокплощ) х1005 7 ДЕнантіомед(Відсотокплоці) -Енантіомер'(Відсотокпло ці)
Якщо сполуки за представленим винаходу можуть знаходитись в таутомерних формах, то представлений винахід охоплює всі таутомерні форми.
Представлений винахід також включає всі відповідні ізотопні варіанти сполук згідно винаходу. Ізотопний варіант сполуки відповідно до винаходу слід розуміти, як такий, що означає, сполуку, в якій щонайменше один атом в межах сполуки відповідно до винаходу є заміненим на інший атом з таким самим атомним числом, але з іншою атомною масою, ніж атомна маса, яка звичайна або переважно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуку згідно винаходу, включають водень, вуглець, азот, кисень, фосфор, сірку, фтор, хлор, бром та йод, такі як "Н (дейтерій), ЗН (тритій), 190, 190, 15М, 170, 180, згр, зр, 835, 345, 355, 965, 8, 360, 82Вуг, 129), 124), 129| та 191, Деякі ізотопні варіанти сполуки згідно винаходу, такі як, зокрема, ті, в які введеними є один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути корисними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілення лікарського засобу в організмі. Зважаючи на порівняно просте отримання та здатність до детектування, для даної мети, зокрема, є прийнятними сполуки, мічені ізотопами ЗН або 776.
Більше того, включення ізотопів, таких як, наприклад, дейтерій, може в результаті призвести до певних терапевтичних переваг як наслідок більшої метаболічної стабільності сполуки, таких як, наприклад, подовження періоду напів-виведення з організму або зниження необхідної ефективної дози; таким чином, такі модифікації сполук згідно винаходу можуть, якщо це доречно, також являти собою переважний варіант здійснення представленого винаходу.
Ізотопні варіанти сполук відповідно до представленого винаходу можуть бути отримані за загальноприйнятими способами, відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі, наприклад за способами, описаними нижче та правилами відтворення в ілюстративних варіантах здійснення за рахунок використання відповідних ізотопних модифікацій відповідних реагентів та/або вихідних сполук.
Крім того, представлений винахід також включає проліки сполук винаходу. Термін "проліки" в даному документі позначає сполуки, які самі по собі можуть бути біологічно активними або неактивними, але перетворюються під час перебування в організмі, наприклад, метаболічними або гідролітичними засобами, в сполуки згідно винаходу.
Зокрема, представлений винахід містить, як проліки, здатні до гідролізу похідні складних ефірів карбонових кислот формули (І) відповідно до винаходу. Під ними розуміють складні ефіри, які можуть гідролізувати у фізіологічних середовищах в умовах біологічних аналізів, описаних нижче, зокрема, іп мімо ферментативно або хімічно до вільних карбонових кислот як основних біологічно активних сполук. Як такі, переважними є (С1-Са4)-алкілові складні ефіри формули (ІМ), в яких алкільна група може представляти собою лінійний ланцюг або розгалужений ланцюг. Особливо переважними є метиловий, етиловий або трет-бутиловий складні ефіри.
Якщо не вказано інше, в контексті представленого винаходу замісники мають наступні значення:
Термін "галоген" або "атом галогену" позначає атом фтору, хлору, брому або йоду.
Термін ,С1-С4-алкіл" стосується насиченої одновалентної вуглеводневої групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, наприклад, метильна, етильна,
пропільна, ізопропільна, бутильна, втор-бутильна, ізобутильна або трет-бутильна група або їх ізомер.
Термін ,Сз-С7-циклоалкіл" стосується насиченого одновалентного моно- або біциклічного вуглеводневого кільця, яке має 3, 4, 5, 6 або 7 атомів вуглецю ("Сз-С7-циклоалкіл"). Сз-С7- циклоалкільна група представляє собою, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, циклогексильну або циклогептильну групу.
Термін ,С1-Сз-алкокси" стосується насиченої групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом формули (Сі:-Сз-алкіл)-О-, в якій термін ,С1-Сз-алкіл" є таким, як визначено вище, наприклад, метокси-, етокси-, н-пропокси- або ізопропоксигрупу, або їх ізомер.
Термін "4-8--ленний моноциклічний гетероцикліл" в контексті винаходу являє собою моноциклічний насичений або частково ненасичений гетероцикліл, який має в загальному складі від 4 до 8 кільцевих атомів, який додатково може містити кільцеві гетероатоми з групи М,
О, 5, 5О або 50», та який є приєднаним через кільцевий атом азоту. Перевагу надають 5-7- членному гетероциклоалкілу, який має один кільцевий атом азоту, та необов'язково один додатковий кільцевий гетероатом з групи, яка складається з М, О та 5. Особлива перевага надається 5-, 6- або 7-членному гетероциклоалкілу, який має один кільцевий атом азоту.
Наприклад, зазначеними можуть бути наступні: ацетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, тетрагідрофураніл, тіоланіл, 1,1-діоксидотіоланіл, 1,2 оксазолідиніл, 1,3-оксазолідиніл, 1,3-тіазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,2-оксазинаніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксидотіо-морфолініл, азепаніл, 1,4-діазепаніл, 1,4-оксазепаніл, 2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл,
З3,б-дигідропіридин-1(2Н)-іл та 3,6б-дигідро-2Н-1,2-оксазин-2-іл. Переважними є азетидиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, 1,2-оксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 1,2-оксазинаніл, морфолін, тіоморфолініл, 2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл, З,б-дигідропіридин-1(2Н)-іл та 3,6-дигідро- 2Н-1,2-оксазин-2-іл. Особливо переважними є піролідініл, піперидиніл та азепаніл.
Термін "6-10-ч-ленний біциклічний гетероцикліл" в контексті винаходу являє собою біциклічний насичений або частково ненасичений гетероцикл, який має в загальному складі від 6 до 10 кільцевих атомів, який додатково може містити кільцеві гетероатоми з групи М, 0, 5, 50
Зо або 50», та який є приєднаним через кільцевий атом азоту. Перевагу надають 7-10-членному гетероциклоалкілу, який має один кільцевий атом азоту, та необов'язково один додатковий кільцевий гетероатом з групи, яка складається з М, О та 5. Біциклічні спіроциклічні гетероциклічні радикали також мають бути охоплені значеннями за представленим винаходом, визначеними для біциклічного гетероциклілу. Як приклад та переважний приклад зазначеними можуть бути наступні: азабіцикло|3.1.1|гепт-З-іл, З-азабіциклоЇ3.2.1Токт-З-іл, 3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл, октагідро-2Н-ізоіндол-2-іл та 5-азаспіро|(2.5|окт-5-іл.
Термін ,С1-Сг-алкілсульфаніл" стосується насиченої групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом формули (С1-Сг-алкіл)-5-, в якій термін ,Сі-Сг-алкіл" є таким, як визначено вище, наприклад, метилсульфанільна або етилсульфанільна група.
Оксо-замісник в контексті даного винаходу являє собою атом кисню, який з'єднаний з атомом вуглецю через подвійний зв'язок.
В контексті представленого винаходу значення є незалежним один від одного для всіх радикалів, які виникають неодноразово. Якщо радикали в сполуках відповідно до винаходу є заміщеними, то радикали можуть, якщо не зазначено інше, бути монозаміщеними або полізаміщеними. Переважним є заміщення одним або двома однаковими або різними замісниками. Особливо переважним є заміщення одним замісником.
Переважною в контексті представленого винаходу є сполука формули (І), в якій
Аг представляє собою феніл, причому феніл може бути заміщений до чотирьох разів фтором або до трьох разів, однаковими або різними, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, дифторметилом, метокси, дифторметокси або трифторметокси,
У представляє собою зв'язок або групу формули
Ж-(СНг)-я, причому
Ж представляє собою точку приєднання до атому вуглецю,
Ж представляє собою точку приєднання до карбокси групи, п дорівнює 1, 2 або 3,
В' представляє собою бром або етиніл,
В2, ВЗ та ЕК" в кожному випадку представляє собою водень, 60 В? представляє собою хлор або метил,
та
ВУ представляє собою -МА/2В'8, де
В'"представляє собою водень або метил, та
В" представляє собою (С1-Са4)-алкіл, причому (С1-Са4)-алкіл може бути заміщений до трьох разів фтором або один раз фенілом, або представляє собою приєднаний через атом азоту насичений або частково ненасичений, 5-7- членний моноциклічний або 7-10-ч-ленний біциклічний гетероцикліл, який додатково може містити, однаковий або різний гетероатом, вибраний з ряду М, О або 5, як кільцевий атом, причому 5-7--ленний моноциклічний та 7-10-членний біциклічний гетероцикліл в кожному випадку може бути заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яка складається з метилу, дифторметилу, трифторметилу, етилу, 2,2,2-трифторетилу, 2,2-дифторетилу, ізопропілу, та додатково до чотирьох разів фтором,
АХ, ВВ, ВВ та РЕ? в кожному випадку представляє собою водень, або її сіль, сольват та сольват солі.
Особливо переважною в контексті представленого винаходу є сполука формули (І), в якій
Аг представляє собою феніл, причому феніл може бути заміщений до трьох разів, однаковими або різними, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, дифторметокси або трифторметокси,
У представляє собою групу формули ж-СнН.Но-2, причому
Ж представляє собою точку приєднання до атому вуглецю,
Ж представляє собою точку приєднання до карбокси групи,
В" представляє собою бром,
В, ВУ, В" в кожному випадку представляє собою водень,
В? представляє собою метил,
ВУ представляє собою групу формули
Зо ше ши є бод пе ни й ше ше м лиш ее НИ С, ща ех 3 мо Ж «А ще ВИХ Я у
Яеух йо я Шо й ее Жов вав Щ Яр у ще щ шш- ше ай « Меч н ай дня причому
ЯЗ представляє собою точку приєднання до залишку молекули,
В"" представляє собою фтор або метил,
В"? представляє собою фтор, метил або етил,
А", АВ, ВВ та Е? в кожному випадку представляє собою водень, або її сіль, сольват та сольват солі.
Конкретний варіант здійснення представленого винаходу включає сполуку формули (1), в якій
В' представляє собою бром, та
В2, ВЗ та Е" в кожному випадку представляє собою водень, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксиду та сольват М-оксиду та солі.
Інший конкретний варіант здійснення представленого винаходу включає сполуку формули (І), в якій
В? представляє собою метил, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксиду та сольват М-оксиду та солі.
Інший конкретний варіант здійснення представленого винаходу включає сполуку формули (І), в якій
ВУ представляє собою групу формули
Я п во, бод з я див ше й ї х х У що щої я У з Ж оо -е в С У шк ше нь ше: Не ВН їх б- У : Н В Ї : Ве ї ї в я де : ще он причому
ЯЗ представляє собою точку приєднання до залишку молекули,
АВ" представляє собою фтор або метил,
В"? представляє собою фтор, метил або етил, або її М-оксид, сіль, сольват, Сіль М-оксиду та сольват М-оксиду та солі.
Інший конкретний варіант здійснення представленого винаходу включає сполуку формули (І), в якій
ВУ представляє собою піролідин, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксиду та сольват М-оксиду та солі.
Інший конкретний варіант здійснення представленого винаходу включає сполуку формули (І), в якій
У представляє собою групу формули ж-сСНоА-є, причому
Ж представляє собою точку приєднання до атому вуглецю,
Ж представляє собою точку приєднання до карбокси групи, або її М-оксид, сіль, сольват, Сіль М-оксиду та сольват М-оксиду та солі.
Інший конкретний варіант здійснення представленого винаходу включає сполуку формули (І), в якій
У представляє собою групу формули ж-СнН.Но-2, причому
Ж представляє собою точку приєднання до атому вуглецю,
Ж представляє собою точку приєднання до карбокси групи, або її М-оксид, сіль, сольват, Сіль М-оксиду та сольват М-оксиду та солі.
Інший конкретний варіант здійснення представленого винаходу включає сполуку формули (І), в якій
Ко) Аг представляє собою феніл, причому феніл може бути заміщений до трьох разів, однаковими або різними, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, дифторметокси або трифторметокси, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксиду та сольват М-оксиду та солі.
Інший конкретний варіант здійснення представленого винаходу включає сполуку формули (І), в якій
В" представляє собою бром,
В2, ВУ, В" в кожному випадку представляє собою водень,
В? представляє собою метил, або її М-оксид, сіль, сольват, сіль М-оксиду та сольват М-оксиду та солі.
Інший конкретний варіант здійснення представленого винаходу включає сполуку формули (І), в якій
А", АВ, ВВ та Е? в кожному випадку представляє собою водень, або її М-оксид, сіль, сольват, Сіль М-оксиду та сольват М-оксиду та солі.
Визначення залишків, детально наведені у відповідних комбінаціях або переважних комбінаціях залишків, також замінюються визначенням залишків інших комбінацій, незалежно від конкретних комбінацій зазначених залишків.
Дуже особлива перевага надається комбінаціям з двох або більше вищезазначених переважних діапазонів.
Визначення радикалів, які зазначаються як такі, що є переважними, особливо переважними та дуже особливо переважними, стосуються як сполук формули (І), так і, відповідно, всіх проміжних сполук.
Винахід, крім того, передбачає спосіб отримання сполуки формули (І) у відповідності з винаходом, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІЇ)
Д
7в У 0о-т в Аг 7А в в? в? (в) М. де 1 5 в хх в 4 - в М СІ
З й (1), в якій В", 82, ВЗ, ВУ, В5, АХ, ВВ, НУ, В та Аг мають значення представлені вище, та
Т представляє собою складноефірну захисну групу, зокрема (С1-С4)-алкіл, на першій стадії
ІАЇ піддають взаємодії з амінною сполукою формули (1) б.
АН р, в якій Є має значення представлене вище, та на наступній стадії
ІВІ складноефірний радикал Т сполуки формули (ІМ), отриманої на стадії ГАЇ після взаємодії з амінною сполукою (ІІ)
А у о-тТ 78
А Аг 7 в ев в: 9) М. де в! 5 хх в - в Ме
З й (М), в якій В", 82, ВЗ, ВУ, В», Не, ВХ, ВВ, Ве, Ре та Аг мають значення представлені вище, та
Т представляє собою складноефірну захисну групу, зокрема (С1-С4)-алкіл, відщеплюють, та, таким чином, отримують сполуку формули (І)
Х
7в у Он ді Аг пи в: о М. де 1 5 в чх в в' МУ ве
М (), в якій В", В2, ВЗ, В", В, Не, ВХ, В, ВУ, ВД? та Аг мають значення представлені вище, за необхідності розділяють на її енантіомери та/або діастереомери, та/або перетворюють з відповідними (ї) розчинниками та/або (ії) основами або кислотами в її сольват, сіль та/або сольват солі.
Реакція на стадії ІА): (І) ж (ПП) - (ІМ) може відбуватися через реакцію нуклеофільного заміщення.
Реакція нуклеофільного заміщення переважно здійснюється з надлишком амінної сполуки та за необхідності в присутності основи. Прийнятні основи представляють собою загальноприйняті неорганічні або органічні основи. Вони переважно включають гідроксиди лужних металів, наприклад, гідроксид літію, натрію або калію, карбонати лужних металів або лужноземельних металів, такі як карбонат літію, натрію, калію або цезію, алкоголяти лужних металів, такі як трет- бутилат літію, натрію або калію, гідриди лужних металів, такі як гідрид натрій або калію, або органічні аміни, такі як М,М-діїзопропілетиламін (ДІПЕА), 1,5-діазабіцикло|(4.3.О|нон-5-ен (ОВМ), 1,68-діазабіцикло|5.4.Ф)ундек-7-ен (08). Перевага надається застосуванню М,М- дііззопропілетиламіну (ДІПЕА). Реакція проводиться, як правило, в температурному діапазоні від 3З0"С до ї130"С, переважно від 5907С до 11070.
Інертні розчинники для стадії (А| способа представляють собою, наприклад, простий ефір, такий як діетиловий простий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, гліколь-диметиловий простий ефір або діетиленглікольдиметиловий простий ефір, спирти, такий як метанол, етанол, пропанол, бутанол, ізопропіловий спирт та трет-бутанол, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або петролейний ефір, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або інші розчинники, такі як ацетон, етилацетат, ацетонітрил, піридин, диметилсульфоксид, М,М- диметилформамід (ДМФ), М,М'-диметилпропіленсечовина (ОМРУ) або М-метилпіролідон (ММР).
Можливим також є застосовувати суміші зазначених розчинників. Переважно, використовуються бутанол або М-метилпіролідон (ММР).
Відщеплення складноефірної захисної групи Т на стадії ІВ) способу: (ІМ) -» (І) здійснюється
Зо за загальноприйнятними способами, обробляючи складний ефір в інертному розчиннику кислотою або основою, де в останньому варіанті , спочатку отримана сіль карбонової кислоти перетворюється шляхом подальшої обробки кислотою у вільну карбонову кислоту. У випадку трет-бутилових складних ефірів відщеплення складного ефіру переважно проводиться кислотою. Метиловий та етиловий складні ефіри переважно відщеплюються за допомогою основи. Бензиловий складний ефір також може бути видалений шляхом гідрогенізації (гідрогенолізу) в присутності відповідного каталізатора, наприклад паладію на активованому вугіллі. Силілові складні ефіри можуть бути відщеплені обробкою кислотами або фторидами, наприклад тетрабутиламонію фторидом.
Прийнятні інертні розчинники для даних реакцій представляють собою воду та загальноприйнятий органічний розчинник для гідролізу складного ефіру. Вони включають, зокрема, спирти такий як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, п-бутанол або трет- бутанол, простий ефір, такий як діетиловий простий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або 1,2- диметоксієтан, або інший розчинник, такий як дихлорметан, ацетонітрил, М,М-диметилформамід або диметилсульфоксид. Можливим також є застосовувати суміші даних розчинників. У випадку основного гідролізу складних ефірів перевага надається застосуванню сумішей з води та тетрагідрофурану, 1,4-діоксану, метанолу та/або етанолу. У випадку реакції з трифтороцтовою кислотою, перевага надається застосуванню дихлорметану, та у випадку реакції з хлороводнем,
перевага надається застосуванню 1,4-діоксану, в кожному випадку в безводних умовах.
Прийнятні основи представляють собою загальноприйняті неорганічні основи для реакції гідролізу. Вони включають зокрема гідроксиди лужних або лужноземельних металів, такий як, наприклад, гідроксид літію, натрію, калію або барію, або карбонати лужних або лужноземельних металів, такі як карбонат натрію, калію або кальцію. Перевага надається застосуванню водного розчину літію гідроксиду або водного розчину натрію гідроксиду (розчину гідроксиду натрію).
Прийнятні кислоти для гідролізу складного ефіру представляють собою, як правило, сірчану кислоту, гідрохлоридну/хлороводневу кислоту, гідробромідну/бромоводневу кислоту, фосфорну кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, толпуолсульфонову кислоту, метансульфонову кислоту або трифторметансульфонову кислоту або їх суміш за необхідності з додаванням води.
Переважно застосовують хлороводневу кислоту або трифтороцтову кислоту.
Гідроліз складного ефіру, як правило, здійснюють в температурному діапазоні від -207С до -1007С, переважно від 0О"С до 8070.
Сполуки формули (І) можуть бути перетворені за загальноприйнятими способами у відповідні солі, отримані як з основ, так і з кислот. Кислотні солі (кислотно-адитивні солі) можуть бути перетворені у відповідні кислотно-адитивні солі, наприклад, шляхом додавання до сполук формули (І) сильних кислот, таких як мінеральна кислота гідрохлоридна або сірчана кислота.
Переважні кислотні солі представляють собою солі гідрохлоридної кислоти. Перевагу надають використанню розчинів гідрохлоридної кислоти в діоксані. Кислотні солі, про які йде мова, також можуть бути отримані шляхом додавання мінеральних кислот, таких як гідрохлоридна кислота або сірчана кислота, до складноефірних сполук представленої формули (ІМ) спочатку шляхом відщеплення складноефірної групи Т, та утворення відповідної солі іп 5йи, іншими словами, утворення відбувається безпосередньо без виділення вільної карбонової кислоти. Переважною складноефірною групою Т щодо відщеплення кислотами є трет-бутилова група.
Солі сполук формули (І), отримані із загальноприйнятих основ, можуть бути отримані, наприклад, додаванням основ, таких як водний розчин гідроксиду лужних металів та лужноземельних металів, для отримання сполук формули (І). Перевага надається застосуванню водних розчинів гідроксиду (наприклад, водного розчину гідроксиду натрію). Водні розчини гідроксиду (наприклад, водний розчин гідроксиду калію) також можуть утворюватися іп 5іш
Зо шляхом змішування органометалічної сполуки (наприклад, водного розчину трет-бутилату калію в ТГФ), розчиненого в органічному розчиннику з водою або водним розчином. Цільові похідні солей також можуть бути отримані шляхом додавання основ, таких як водні розчини гідроксиду лужних та лужноземельних металів, до складноефірних сполук формули (ІМ), шляхом попереднього відщеплення складноефірної групи та наступного піддавання дії солі іп 5йи, іншими словами, утворення відбувається безпосередньо без виділення вільної карбонової кислоти. Переважною складноефірною групою Т щодо відщеплення основою є метильна та етильна група.
Сполуки формули (ІІ) в результаті, можуть бути отримані шляхом взаємодії хлорангідрида карбонової кислоти формули (М) 20 СІ в 1 5 - в' М СІ
З й (У, в якій ЕК", В2г, ВУЗ, Де та КЕ? мають значення представлені вище, з амінною сполукою формули (МІ)
Х т У Оо-тТ в Аг мата
Мом в якій ВА, ЩД"В, Н8, В? та Аг мають значення представлені вище, та
Т представляє собою складноефірну захисну групу, зокрема (С1-С4)-алкіл, та за необхідності із застосуванням допоміжної основи, з отриманням сполуки формули (І) відповідно до винаходу (6) 7в ро в Аг в: о М. де 1 5 в с в 4 - в М СІ
З й (1), в якій В", В2, ВУ, В", В», АХ, ВВ, 8, В? та Аг мають значення представлені вище, та
Т представляє собою складноефірну захисну групу, зокрема (С1-С4)-алкіл.
Реакція (М) х- (МІ) -» (ІІ) переважно відбувається в присутності загальноприйнятої допоміжної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію або калію, гідрокарбонат натрію або калію, триетиламін, ДІПЕА, М-метилморфолін (МММ), М-метилпіперидин (ММР), піридин, 2,6- диметилпіридин, 4-М,М-диметиламінопіридин (ОМАР), 1,8-діазабіцикло|5.4.0ундек-7-ен (ОВ), 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ен (ОВМ), метанолат натрію або калію, етанолат натрію або калію, трет-бутилат натрію або калію, гідрид натрію або калію, або гідрокарбонат натрію або калію.
Перевага надається застосуванню ДІПЕА як основі.
В залежності від способу, який використовується, інертні розчинники для проведення реакцій сполучення включають, наприклад, простий ефір, такий як дієтиловий ефір, дізопропіловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2- диметоксіетан або біс(2-метоксіетиловий)простий ефір, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан або циклогексан, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, полярні, апротонні розчинники, такі як ацетон, метилетилкетон, етилацетат, ацетонітрил, бутирилонітрил, піридин, диметилсульфоксид (ДМСО), М,М-диметилформамід (ДМФ), М,М'- диметилпропіленсечовину (ОМРИ) або М-метилпіролідинон (ММР), або спирти, такі як метанол, етанол та ізопропіловий спирт. Можливим також є використовувати суміші з таких розчинників.
Переважно використовується дихлорметан. Сполучення, як правило, проводиться в температурному діапазоні від 0"С до 4130"С, переважно від 420"С до ї807с.
Прийнятна складноефірна захисна група ТТ являє собою, як правило, загальновикористовувану захисну групу, відому кваліфікованому фахівцю в даній галузі, наприклад, прийнятно заміщений метил, такий як метилтіометил (МТМ), тетрагідропіраніл (ТНР), 2-(триметилсиліл)уетоксиметил (5ЕМ), бензилоксиметил (ВОМ), фенацил та М- фталімідометил, прийнятно 2-заміщений етил, такий як 4-метилфенілсульфонілетил (ТЕ), 2,2,2-трихлоретил, 2-(триметилсиліл)етил та 2-(2 -піридил)етил (РЕТ), аліл, бензил, прийнятно заміщений бензил, такий як дифенілметил (ОРМ), біс(орто-нітрофеніл)метил, 9-антрилметил, 2,4,6--риметилбензил, 4-бромбензил, 4-метоксибензил (РМВБ), піпероніл та прийнятно заміщений силіл, такий як триетилсиліл (ТЕ5), трет-бутилдиметилсиліл (ТВОМ5) та ди-трет- бутилметилсиліл (Ю0ТВМ5), зокрема та переважно у способі відповідно до винаходу, (С1-С4)- алкіл використовується як складноефірна захисна група Т.
В залежності від конкретної схеми заміщення, сполуки формули (М) можуть бути отримані по аналогії з відомим з літератури способом (). Мей. Спет. 2005, 48 (10), 3564-3575) шляхом взаємодії похідної ізатину формули (МІ) за реакцією ацилювання з ангідридом кислоти (МІ), отримуючи сполуку формули (ІХ), яку потім піддають реакції перегрупування з розчином гідроксиду натрію до карбонової кислоти формули (Х). Альтернативно похідна ізатину формули (МІ) також може бути перетворена безпосередньо на карбонову кислоту формули (Х) за реакцією з ангідридом кислоти (МІ) без виділення проміжної сполуки (ІХ). Хлорангідрид кислоти формули (ХІ) потім може бути отриманий за способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, наприклад, за реакцією з фосфороксихлоридом або тіонілхлоридом, виходячи з карбонових кислот формули (Х) (Схема 1).
Схема 1: (9) он (в) СІ во о ) во во 1 5 5 й (міра) За зи о --» --» - - в' М в' М тон в М сі су су в (МІ) (х (ХІ) (6) (6) еХОД ж о Б) с)
МІЇ
(МІЇ) т о в! (6) в ; М й Как (5 ху
ІВ", Ве, ВУ, В" та Е» є такими як зазначено вище; а) АТ, наприклад, протягом ночі; Б) АТ, наприклад 1-3 год.; с) Маон, АТ; 4) РОСІз або ОСІ», АТІ.
В залежності від представленої схеми заміщення, сполуки формули (МІ) можуть бути отримані, наприклад, відповідно до способів синтезу, описаних на наступних схемах з 2 по 8 та в експериментальному розділі у відповідних прикладах та за аналогією до способів синтезу, відомих з літератури:
Схема 2 (для У - Ж -(СНо)-Ж де п - 0, 1, 2, З (МІ-1)).
Аг Аг в) Аг (в) ри а) нику 3 в) Н/АїКуї
МС ОНУКУ 77777 Ме сн аб сна о-т
Мн, (ХІІ) (ХІМ) (ШАВ-1)
ІАлкіл - метил, етил; Аг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - складноефірна захисна група, наприклад метил, етил, трет-бутил; п - 0, 1, 2, З; а): для п-:0: ди-трет-бутилдикарбонат,
І ОА, -78 "С; для п-1: трет-бутил-бромацетат, І БА або ГІНМО5, -78 "С; для п-2: трет-бутил-3- бромпропаноат, ГА або ГІНМО5, -78 "С; або трет-бутил-акрилат, калію карбонат або натрію гідрид; для п-3: трет-бутил-4-бромбутаноат, І ОА, -78 "С Б): Не, нікель Ренея або РІО». ІА - літію діїзопропіламід; ГІНМОЗ5 - літію біс(триметилсиліл)аміді.
Схема З (для К8 - фтор (МІ-2), гідрокси (МІ-3)).
Аг (в) ен сна со-т
Б), с) 2 п
Аг (о); Аг ) аз тмБ/НО -1 Мн осн до мое" сна п о-т (П-В-2) (ХУ) (ХМ) с)
С Аг (в) йон; з -Т сна п о; мно (П-В-3)
ІАг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - складноефірна захисна група, наприклад, метил, етил, трет-бутил; п - 0, 1, 2, 3; ай) наприклад, КСМ або ТМ5СМ; Б) ОАБ5Т; с): Н», каталізатор, наприклад, нікель Ренея або РІО». СА5ЗТ - діетиламіносульфуру трифториді.
Схема 4 (для К"/В8 - Н, Ме (МІ-4)). (6) Аг (в)
Аг о-ї З о-т но ост
МО
(ХМ) 2 (ХМ) МН (мі-4)
ІАг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - складноефірна захисна група, наприклад метил, етил, трет-бутил; а): нітроетан, основа, наприклад /2-трет-бутил-1,1,3,3- тетраметилгуанідин; Б) цинковий пил, хлороводнева кислота).
Схема 5 (для К'ОА/В'оВ - Ме, Ме (МІ-5) або Р, Е (МІ-6)). (в) Аг (в) Аг (в) нс ОМ с) нм з о (ХІХ) 2 Хот -- г от
Аг б 0 но сн, нс сн, я а) (ХХ) (МІ-5)
МО
2 в) (ХМ) Ше до до (Ї ОМ 9) нм вот Й оО--ї 0033333? о-т
ЕЕ (ХХІ) нс сн, н.с сн, (ХХІ) (МІ-6)
ІАг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - складноефірна захисна група, наприклад метил, етил, трет-бутил; а): ГА, - 78 "С; Б) пк; с) Н», нікель Ренея; 4) Н», РІО». ІА : літію діізопропіламіді.
Схема 6 (для х - МН (МІ-7) або ММе (МІ-8)).
Аг о-т ле ГИ ни а) о-- б) о-т о; Н/Ме О ! !
НнН/Ме О МНь Н/Ме О (ХХІЇ) (ХХІМ) (ХХМ) (МІ-7/8)
ІАг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - складноефірна захисна група, наприклад метил, етил, трет-бутил; а): ТМ5-СМ; Б) Не», нікель Ренея|.
Схема 7 (для х - З (МІ-9) або 5О» (МІ-10)).
Аг Аг Аг -- ах) -т се) о й я в -- в 7 - - в
І
МО, (в); Мн, (в) МН, Ге) Ге) (ХМ) (ХХМІ) (МІ-9) (МІ-10)
ІАг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - складноефірна захисна група, наприклад метил, етил, трет-бутил; а) наприклад, в ДХМ; Б) ЗпСіг; с) Захист аміно-функціональності, наприклад, такий як МН-Вос: ди-трет-бутилдикарбонат, триетиламін; 4) тСРВА; е) зняття захисту з аміно-функціональності, наприклад, НСІ/Діоксан. Вос - трет-бутилоксикарбоніл; ДХМ ж дихлорметані.
Схема 8 (для х - О (МІ-11)).
Аг Аг
Оо-тТ а), Б) о-т
МН МН рРа7 (в) 2 (в) (ХМІЇ) (ХХМІЇ) (МІ-11)
ІАг - заміщений феніл, заміщений піридил; Т - складноефірна захисна група, наприклад метил, етил, трет-бутил; РО - захисна група, наприклад, Вос; а) Кпг(ОАс)»; Б) зняття захисту з аміно-функціональності, наприклад, НСІ/Діоксан. Вос - трет-бутилоксикарбоніл)|.
Розділення сполук відповідно до винаходу на відповідні енантіомери та/або діастереомери може, за необхідності, здійснюватися вже на стадії отримання проміжних сполук (Ії), (ІМ) або (МІ), які потім додатково взаємодіють в окремій формі у відповідності з послідовністю реакції, як описується вище. Може бути доцільним до амінової функціональності проміжних сполук (П-А) та (ПІ-В) ввести захисну групу, наприклад, Вос, перед таким розділенням та потім, зняти захист після розділу. Для такого поділення стереоізомерів проміжних сполук також бажано використовувати хромографофічні методи на фазах ахірального або хірального розділення.
Сполуки формул (МІЇ), (МІП), (ХІІ), (ХІМ), (ХМІ), (ХМ), (ХІХ), (ХХІ), (ХХІ), (ХХІМ), (ХХМІ), (ХМІЇ) та (ХХМІЇ) є також комерційно доступними або є такими, що відомі з літературних джерел, або,
Зо виходячи з інших комерційно доступних сполук, вони можуть бути отримані за простим способом аналогічним до тих, які описані в літературі.
Детальні інструкції та додаткові посилання також можуть бути знайдені в експериментальному розділі в частині отримання вихідних сполук та проміжних сполук.
Наступні сполуки формули (І) відповідно до представленого винаходу можуть, якщо це доречно, також бути отримані шляхом перетворення функціональних груп окремих радикалів та замісників, зокрема, тих, які зазначені як КЕ" та КЕ", при цьому передбачаються інші сполуки формули (І) або їх попередники. Дані перетворення проводяться за загальноприйнятими способами, відомими фахівцям в даній галузі, та включають, наприклад, такі реакції, як реакції нуклеофільного або електрофільного заміщення, реакції сполучення, опосередковані перехідним металом, реакції отримання та приєднання металоорганічних сполук (наприклад, сполуки Грін'яра або літійорганічні сполуки), реакції окислення та відновлення, гідрогенізування, галогенування (наприклад, фторування, бромування), дегалогенізування, амінування, алкілування та ацилювання, утворення складних ефірів карбонової кислоти, амідів карбонової кислоти та сульфонамідів, розщеплення та гідроліз складного ефіру, а також введення та видалення тимчасових захисних груп.
Сполуки відповідно до винаходу демонструють цінні фармакологічні властивості та можуть застосовуватися для лікування та/або профілактики захворювань у людей та тварин.
З'єднання згідно винаходу є потужними, хімічно та метаболічно стійкими антагоністами рецептора ЕР ("антагоністи ЕР") і тому придатні для лікування та / або попередження порушень і Патологічні процеси, зокрема ті, в яких під час ентезіндугена та / або реконструкції тканин або судин реконструюється рецептор ФП.
Сполуки відповідно до винаходу представляють собою потужні, хімічно та метаболічно стабільні антагоністи ЕР-рецепторів ("ЕР-антагоніст) та є прийнятними для лікування та/або профілактики захворювань та патологічних процесів, зокрема тих, у яких в ході перебігу запального процесу та/або в ремоделювання тканин або судин, бере участь ЕР-рецептор.
Для цілей цього представленого винаходу захворювання включають, зокрема захворювання, такі як група інтерстиціальної ідіопатичної пневмонії, включаючи ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ), гостра інтерстиціальна пневмонія, неспецифічна інтерстиціальна пневмонія, лімфоїдна інтерстиціальна пневмонія, респіраторний бронхіоліт з інтерстиціальною хворобою легень, криптогенна організована пневмонія, десквамативна інтерстиціальна пневмонія та некласифікована ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, крім того, гранулематозні інтерстиціальні захворювання легень, ревматоїдний артрит з інтерстиціальною хворобою легень, інтерстиціальні захворювання легень з відомою причиною та інші інтерстиціальні захворювання легень невідомої причини, легенева артеріальна гіпертензія (РАН) та інші форми легеневої гіпертензії (РН), синдром облітеруючого бронхіоліту (ВО5), хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), саркоїдоз легень, гострий респіраторний синдром (АКО5), гостра травма легень (АГ), дефіцит альфа-1-антитрипсину (ААТД), легенева емфізема (наприклад, легенева емфізема, викликана сигаретним димом), кістозний фіброз (СЕ), запальні та фіброзні захворювання нирок, хронічне запалення кишечника (ІВО, хвороба Крона, виразковий коліт), перитоніт, перитонеальний фіброз, ревматоїдні захворювання, розсіяний склероз, запальні та фіброзні захворювання шкіри, серповидноклітинна анемія, а також запальні та фіброзні захворювання очей.
Сполуки відповідно до винаходу можуть, крім того, застосовуватись для лікування та/ або профілактики астматичних захворювань різних ступенів тяжкості з переміжним або персистуючим перебігом (рефрактивна астма, бронхіальна астма, алергічна астма, внутрішня астма, зовнішня астма, спричинена медикаментами або пилом астма), різних форм бронхіту (хронічний бронхіт, інфекційний бронхіт, еозинофільний бронхіт), бронхоектазії, пневмонії, "легень фермера" та споріднених захворювань, кашлю та застудних захворювань (хронічного запального кашлю, іатрогенного кашлю), запалень слизової оболонки носа (включаючи медикаментозний риніт, вазомоторний риніт та сезонний алергічний риніт, наприклад сінну лихоманку) та поліпів.
Сполуки відповідно до винаходу можуть також використовуватися для лікування та/або профілактики серцево-судинних захворювань, таких як підвищений кров'яний тиск (гіпертонія), серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, стабільна та нестабільна стенокардія, ниркова гіпертензія, периферичні та серцеві судинні захворювання, аритмії, аритмія передсердь та шлуночкові та провідні порушення, такі як передсердно-шлуночкові блокади І-І ступеню, надшлуночкова тахіаритмія, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, фібриляція шлуночків, шлуночкова тахіаритмія, піруетна тахікардія, екстрасистолія шлуночків та вентрикулярних вен, передчасна деполяризація, вихідна із АМ-сполучення, синдром слабкості синусового вузла, синкоп, синдром повторної тахікардії у вузлах АВ, синдром Вольфа-
Паркінсона-Уайта, гострий коронарний синдром (АС5), аутоїмунні захворювання серця (перикардит, ендокардит, вальволіт, аортит, кардіоміопатія), кардіоміопатія боксера, аневризми, шок, такі як кардіогенний шок, септичний шок та анафілактичний шок, а також для лікування та/або запобігання тромбоемболічних порушень та ішемій, таких як ішемія міокарда, інфаркт міокарда, інсульт, гіпертрофія серця, транзисторні та ішемічні напади, прееклампсія, запальні серцево-судинні захворювання, коронарна артерія та периферичні артерії, набрякові утворення, такі як набряк легень, набряк мозку, нирковий набряк або застійний набряк серцевої недостатності, порушення периферичного кровообігу, реперфузійні травми, артеріальні та венозні тромбози, мікроальбумінурія, недостатність міокарда, ендотеліальна дисфункція, ураження мікросудин та макросудин (васкуліт), а також для профілактики рестенозу, наприклад, після тромболітичної терапії, черезшкірних транслюмінальних ангіопластик (РТА), черезшкірних транслюмінальних коронарних ангіопластик (РТСА), трансплантації серця та обхідних операцій. бо Для цілей представленого винаходу термін серцева недостатність охоплює як гострі та хронічні прояви серцевої недостатності, так і специфічні або споріднені форми захворювання, такі як гостра декомпенсована серцева недостатність, права серцева недостатність, недостатність лівого шлуночка, глобальна недостатність, ішемічна кардіоміопатія, розширена кардіоміопатія, гіпертрофічна кардіоміопатія, ідіопатична кардіоміопатія, діабетична кардіоміопатія, вроджена вада серця, клапанно-серцева недостатність, серцево-серцева недостатність, стеноз мітрального клапана, недостатність мітрального клапана, аортальний клапан, недостатність аортального клапана стеноз, трикуспідальна недостатність, стеноз легеневого клапана, недостатність легеневого клапана, комбіновані вади серцевого клапана, запалення серцевого м'яза (міокардит), хронічний міокардит, гострий міокардит, вірусний міокардит, діабетична серцева недостатність, алкогольна кардіоміопатія, порушення зберігання серця та діастолічна та систолічна серцева недостатність.
Сполуки відповідно до винаходу, крім того, є прийнятними для лікування та/або профілактики захворювань нирок, зокрема ниркової недостатності та ниркової недостатності.
Для цілей представленого винаходу терміни ниркова недостатність та порушення функції нирок включають як гострі, так і хронічні їх прояви, а також основні або пов'язані з ними ниркові захворювання, такі як гіпоперфузія нирок, внутрішньодіалітична гіпотензія, обструктивна уропатія, гломерулопатії, гломерулонефрит, гострий гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоінтерстиціальні захворювання, нефропатичні захворювання, такі як первинне та вроджене захворювання нирок, нефрит, імунологічні захворювання нирок, такі як відторгнення трансплантатів нирок та спричинене імунним комплексом захворювання нирок, токсикологічна нефропатія, нефропатія, викликана контрастними агентами, діабетична та недіабетична нефропатія, пієлонефрит, кісти нирок, нефросклероз, гіпертензивний нефросклероз та нефротичний синдром, які діагностично можуть бути охарактеризовані, наприклад, аномальним зменшенням виділення креатиніну та/або води, аномальним підвищенням концентрації сечовини, азоту, калію та/або креатиніну в крові, зміненою активністю ниркових ферментів, таких як, наприклад, глутамілсинтетаза, зміненою осмолярністю або кількістю сечі, збільшеною мікроальбумінурією, макроальбумінурією, ураженням клубочків та артеріол, тубулярною дилатацією, гіперфосфатемією та/або необхідністю в діалізі. Представлений винахід включає також застосування сполук у відповідності з винаходом для лікування та/або профілактики наслідків ниркової недостатності, таких як, наприклад, гіпертонія, набряк легень, серцева недостатність, уремія, анемія, порушення електролітного обміну (наприклад гіперкаліємія, гіпонатріємія) та порушення кісткового метаболізму і вуглеводневого обміну.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу є прийнятними для лікування та/або профілактики захворювань сечостатевої системи, таких як, наприклад, доброякісний синдром передміхурової залози (ВРБ5), доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ВРН), доброякісне збільшення передміхурової залози (ВРЕ), порушення спорожнення сечового міхура (ВОО), синдроми нижніх сечовивідних шляхів (ШТ5), нейрогенний гіперактивний сечовий міхур (ОАВ), нетримання сечі, таке як змішане, позивне, стресове або перенаповнене нетримання сечі (МОЇ, ШОЇ, ЗЦІ, ОЦІ), тазові болі, а також еректильна дисфункція та жіноча сексуальна дисфункція.
Сполуки відповідно до винаходу можуть також використовуватися для лікування захворювань жіночої репродуктивної системи, таких як міома матки, ендометріоз, дисменорея та передчасні скорочення матки, а також периферично опосередковані запальні болі (наприклад, при симптоматичному ендометріозі). Крім того, вони є прийнятними для профілактики або лікування гірсутизму та гіпертрихозу.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу демонструють протизапальну активність та, таким чином, можуть використовуватись як протизапальні агенти для лікування та/або профілактики сепсису (5ІК5), поліорганної недостатності (МОЮО5, МОР), запальних захворювань нирок, хронічних запалень кишечника. (ІБС, хвороба Крона, виразковий коліт), панкреатиту, перитоніту, циститу, уретриту, простатиту, епідиміту, оофориту, сальпінгіту, вульвовагініту, ревматоїдного захворювання, остеоартриту, запального захворювання центральної нервової системи, розсіяного склерозу, запальні захворювання шкіри та запального очного захворювання.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу є прийнятними для лікування та/або профілактики фіброзних захворювань внутрішніх органів, таких як, наприклад легені, серце, нирка, кістковий мозок та, зокрема, печінка, а також дерматологічних фіброзів та фіброзних захворювань ока.
Для цілей представленого винаходу термін фіброзні захворювання включає, зокрема, захворювання, такі як фіброз печінки, цироз печінки, легеневий фіброз, ендоміокардіальний фіброз, нефропатія, гломерулонефрит, інтерстиціальний фіброз нирок, фіброзне ураження внаслідок діабету, фіброз кісткового мозку, перитонеальний фіброз та подібні фіброзні захворювання, склеродермія, локалізована склеродермія, келоїди, гіпертрофічні рубці, невуси, бо діабетична ретинопатія, проліферативна вітроретінопатія та захворювання сполучної тканини
(наприклад, саркоїдоз). Сполуки відповідно до винаходу також можуть використовуватись для сприяння загоєнню ран, для боротьби з післяопераційними рубцями, наприклад, після хірургічної глаукоми та в косметичних цілях при процесах старіння або ороговіння шкіри.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу можуть використовуватись для лікування та/або профілактики анемій, таких як гемолітична анемія, особливо гемоглобінопатії, такі як серповидноклітинна анемія та таласемія, мегалобластичні анемії, анемії з дефіцитом заліза, гостра анемія при втраті крові, перколяційні анаємії та апластичні анемії.
Сполуки відповідно до винаходу також є прийнятними для лікування онкологічних захворювань, таких як рак шкіри, пухлини головного мозку, рак молочної залози, пухлини кісткового мозку, лейкемії, ліпосаркоми, карциноми шлунково-кишкового тракту, печінки, підшлункової залози, легень, нирок, сечоводу, простати та статевих шляхів, а також злоякісних пухлин лімфопроліферативної системи, таких як ходжкінська та неходжкінська лімфома.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу можуть використовуватись для лікування та/або профілактики захворювань, таких як артеріосклероз, порушення метаболізму ліпідів та дисліпідемія (гіполіпопротеїнемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія, комбінована гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, абеталіпопротеїнемія, ситостеролемія), ксантоматоз, хвороба Танжера, жирова залежність (адипозитас), гладкість (ожиріння), метаболічні порушення (метаболічний синдром, гіперглікемія, інсулінозалежний діабет, неінсулінозалежний діабет, гестаційний діабет, гіперінсулінемія, резистентність до інсуліну, непереносимість глюкози та діабетичні наслідки, такі як ретинопатія, нефропатія та нейропатія), шлунково-кишкові та черевні розлади (глосит, гінгівіт, періодонтит, езофагіт, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, коліт, проктит, прурит ані, діарея, целіакія, гепатит, фіброз печінки, цироз печінки, панкреатит та холецистит), захворювання центральної нервової системи та нейродегенеративні розлади (інсульт, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, деменція, епілепсія , депресія, розсіяний склероз), імунні захворювання, захворювання щитоподібної залози (гіпертиреоз), шкірні захворювання (псоріаз, вугрі, екзема, нейродерміт, численні форми дерматиту, такі як, наприклад, кислотний, променевий дерматит, алергічний дерматит, аміачний дерматит, артефакт ний дерматит, аутогенічний дерматит, атрофічний дерматит, термічний дерматит, дерматит після опіків, застійний дерматит, косметичний дерматит, дерматит від дії їдких речовин, ексфоліативний дерматит, гангренозний дерматит, гаемостатичний дерматит, герпетиформний дерматит, лишаєподібний, лінієподібний дерматит, злоякісний папілярний дерматит, медикаментозний дерматит, дерматит долонь та підошви, паразитарний дерматит, фотоалергічний дерматит, фототоксичний дерматит, гнійничковий дерматит, себорейний дерматит, сонячний дерматит, токсичний дерматит, виразковий дерматит, контактний дерматит, інфекційний дерматит, піогенний дерматит та розацеоподібний дерматит, а також кератит, бульоз, васкуліт, целюліт, панікуліт, червоний вовчак, еритема, лімфома, рак шкіри, синдром- солодкого, синдром Вебер-Крістіаніна, рубцювання, формування бородавок, обморожування), запальні очні захворювання (сакоїдоз, блефарит, кон'юнктивіт, ірит, увеїт, хороїдит, офтальміт), вірусні захворювання (грип, адено- та коронавіруси, такі як НРМ, НСМУМ, ВІЛ, ГРВІ), захворювання скелета та суглобів та скелетних м'язів (різні форми артриту, такі як, наприклад, алкаптонуричний артрит, анкілопоетичний артрит, артрит дизентерійний артрит, ексудативний артрит, фунгоїдний артрит, гонококовий артрит, деформаційний, псоріатичний, гнійний артрит, ревматоїдний артрит, серозний артрит, сифілітичний артрит, туберкульозний артрит, сечокислий артрит, ворсинчастий пігментозний артрит, атиповий, гемофілійний артрит, ювенільний хронічний артрит, ревматоїдний артрит та метастатичний артрит, крім синдром
Стілла, синдром Фелті, синдром Шьоргена, синдром Клаттона, синдром Понсета, синдром
Потта та синдром Рейтера, множинні форми артропатій, такий як, наприклад, деформаційна артропатії, невропатична артропатії, артропатія яєчників, псоріатична артропатія та артропатія табіка, системний склероз, міопатії, такі як міопатії епідемічні, міопатії фіброзні, міоглобінурична міопатія, оссифіцируюча міопатії, оссифіцируюча невротична міопатія, осифікуюча прогресуюча множинна міопатія, гнійна міопатія, ревматоїдна міопатія, трихінельозна міопатія, тропічна міопатія та тифозна міопатія, а також при синдромі Гюнтера та синдромі Мунчмейєра), запальні артеріальні зміни (різні форми артериїту, такі як ендартериїт, мезарит, періартериїт, панартерит, ревматоїдний артрит, деформаційний артеріїт, скроневий артерит, краніальний артерит, гігантоцелюлярний артерит та гранулематозний артерит, а також синдром Гортона, синдром Чурга-Стросса та артрит Такайясу), синдром Мукла-Велла, захворювання Кікучі, поліхондрит, склеродермія та інші запальні захворювання або імунологічні компоненти, такі як, наприклад, катаракта, кахексія, остеопороз, подагра, нетримання сечі, проказа, синдром Сезарі та паранеопластичний синдром, відповіді на відторгнення після трансплантації органів, та бо загоєння рани та ангіогенез, особливо при хронічних ранах.
Завдяки своєму профілю біохімічних та фармакологічних властивостей, відповідно до винаходу є особливо прийнятними для лікування та/або профілактики інтерстиціальних захворювань легень, особливо ідіопатичного легеневого фіброзу (ІРЕ), а також легеневої гіпертензії (РН), синдрому облітераційного бронхіоліту (ВО5), запальних та фіброзних шкірних та очних захворювань та фіброзних порушень внутрішніх органів.
Зазначені вище, добре охарактеризовані захворювання у людей зі співставимою етіологією також можуть спостерігатись у тварин-ссавців, та для їх лікування може застосовуватись сполука за представленим винаходом.
В контексті представленого винаходу включає термін "лікування" або "лікувати" охоплює гальмування, уповільнення, затримання, полегшення, ослаблення, обмеження, зменшення, пригнічення, витиснення або виліковування хвороби, недуги, захворювання, ураження або медичного стану, розвитку, прогресування або поширення таких станів та/або симптомів таких станів. Термін "терапія" при цьому слід розуміти як синонім терміну "лікування".
Терміни "попередження", "профілактика" або "запобігання" в контексті представленого винаходу застосовуються як синоніми та означають уникнення або зменшення ризику, набути, зазнати, перенести або мати хворобу, недугу, захворювання, травму або порушення здоров'я, поширення або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.
Лікування або профілактика хвороби, недуги, захворювання, травми або пошкодження здоров'я можуть бути здійснені частково або повністю.
Наступним об'єктом представленого винаходу є, таким чином, застосування сполуки відповідно до винаходу для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Наступним об'єктом представленого винаходу є застосування сполука відповідно до винаходу для отримання лікарського засобу для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Наступним об'єктом представленого винаходу є лікарський засіб, який містить щонайменше одну зі сполук відповідно до винаходу, для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Наступним об'єктом представленого винаходу є застосування сполуки відповідно до
Зо винаходу в способі лікування та/"або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Наступним об'єктом представленого винаходу є спосіб для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань, із застосуванням ефективної кількості щонайменше однієї із сполук відповідно до винаходу.
Сполуки відповідно до винаходу можуть застосовуватися самостійно або в разі необхідності в комбінації з однією або декількома іншими фармакологічно активними речовинами, якщо дана комбінація не призводить до небажаних та неприйнятних побічних ефектів. Наступним об'єктом представленого винаходу є лікарський засіб, який містить щонайменше одну зі сполук відповідно до винаходу та одну або декілька додаткових активних речовин, зокрема для лікування та/або профілактики зазначених вище захворювань. Як прийнятні для застосування в таких комбінаціях можуть бути зазначені як приклад або як переважні наступні активні інгредієнти: - органічні нітрати та МО-донори, такі як, наприклад, нітропрусид натрію, нітрогліцерин, мононітрат ізосорбіду, динітрат ізосорбіду, молсидомін або 51М-1, а також інгаляційний МО; - сполуки, які інгібують розкладання циклічного гуанозинмонофосфата (СсОМР) та/або циклічного аденозинмонофосфата (СсАМР), такі як, наприклад, інгібітори фосфодіестерази (РОЕ) 1, 2, 3, 4 та/або 5, зокрема РОЕ 5-інгібітори, такі як сілденафіл, варденафіл, тадалафіл, уденафіл, дасантафіл, аванафіл, міроденафіл або лоденафіл; - МО-незалежні, але гем-незалежні активатори розчинної гуанілатциклази (5240), як приклад та з наданням переваги сполукам, описаним в УМО 01/19355, ММО 01/19776, УМО 01/19778, УМО 0119780, УМО 02/070462 та УМО 02/070510; - МО-незалежні, але гем-залежні стимулятори розчинної гуанілатциклаз (50350), такі як, зокрема, ріоцигуат, а також сполуки, описані в М/О 00/06568, УМО 00/06569, МО 02/42301, МО 03/095451, УМО 2011/147809, УМО 2012/004258, УМО 2012/028647 та УМО 2012/059549; - Аналоги простацикліну та агоніст ІР-рецептор, такий як, наприклад та переважно лопрост, берапрост, трепростиніл, епопростенол або селексипаг; - Антагоніст ендотелінового рецептора, такий як наприклад та переважно босентан, дарусентан, амбрісентан або ситакссентан; - сполуки, які інгібують людську нейтрофілеластазу (НМЕ), такі як наприклад та переважно 60 сивелестат або ЮХ-890 (Вейгап);
- сполуки, які інгібують каскад сигнальних трансдукцій, як приклад та з наданням переваги групі з інгібіторів кіназ, як приклад та переважно, із групи інгібіторів тирозинкінази та/або серин/треонінкінази, такі як, наприклад та переважно нінтеданіб, дасатиніб, нілотиніб, босутиніб, регорафеніб, сорафеніб, сунітиніб, седираніб, акситиніб, телатиніб, іматиніб, бриваніб, пазопаніб, ваталаніб, гефитиніб, ерлотиніб, лапатиніб, канертиніб, лестауртиніб, пелітиніб, семаксаніб або тандутиніб; - сполуки, які інгібують деградацію та модифікацію позаклітинного матриксу, сентан матрикс- металлопротеаз (ММР), зокрема, інгібітори стромелізину, колагеназ, желатиназ та агреканаз (з наданням переваги групі з ММР-1, ММР-3, ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-11 та ММР-13), а також метало-еластази (ММР-12); - сполуки, які блокують зв'язування серотоніну з його рецептором, наприклад та переважно антагоніст 5-НТгв-рецепторів, такий як РЕХ-08066; - антагоніст факторів росту, цитокінів та хемокінів, наприклад та переважно, антагоніст ТОБ- р, Став, 1-1, 1-4, 1-5, 1-6, ІІ -8, 1-13 та інтегрини; - сполуки, які інгібують Кпо-кіназу, такі як наприклад та переважно фасудил, У-27632, 51 х- 2119, ВЕ-66851, ВЕ-66852, ВЕ-66853, КІ-23095 або ВА-1049; - сполуки, які інгібують розчинну епоксидгідролазу (5ЕН), як приклад та з наданням переваги
М,М'-дициклогексилсечовині, 12-(3-адамантан-1-іл-уреїдо)-додекановій кислоті або 1- адамантан-1-іл-3-15-(2-(2-етоксіетоксі)етокси|пентил)-сечовині; - сполуки, які впливають на енергетичний метаболізм серця, такі як, наприклад та переважно етомоксир, дихлорацетат, ранолазин або триметазидин; - протиобструктивні агенти, такі як ті, які використовують для лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) або бронхіальної астми, наприклад та переважно з групи інгаляційних препаратів або препаратів для системного введення на основі агоністів р- адренергічного рецептора (р-міметики) та інгаляційних антимускаригенних речовин; - протизапальні, імуномодулюючі, імуносупресивні та/або цитотоксичні агенти, наприклад та переважно з групи системних або інгаляційних кортикостироїдів, а також ацетилцистеїн, монтелукаст, азатіоприн, циклофосфамід, гідроксикарбамід, азитроміцин, пірфенідон або етанерсепт;
Зо - антифібротичні агенти, такі як, наприклад та переважно інгібітор мультикіназ нінтеданіб, антагоніст аденозин-А2гр-рецептора, (51Р3)-антагоніст сфінгозин-1-фосфотного рецептора 3, інгібітори аутотаксину, (ІГРА-1)-антагоніст лізофосфатидкислотного рецептора 1 та (І РА-2)- антагоніст лізофосфатидкислотного рецептора 2, інгібітори лізилоксидази (ОХ), лізилоксидазо- подібні-2-інгібітори, СТОР-інгібітори, ІІ -4-антагоніст, ІІ -13-антагоніст, антагоніст оуре-інтегрину, тавг-р-антагоніст, інгібітори М/пі-сигналінгу або ССК2-антагоніст; - антитромботичні агенти, як приклад та з наданням переваги групі інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів або профібринолітичних речовин; - активні речовини, які знижують кров'яний тиск, як приклад та з наданням переваги групі антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину АЇЇ, інгібіторів АСЕ, інгібіторів вазопептидази, антагоністів ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфа-рецепторів, блокаторів бета- рецепторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів та діуретиків; - активні інгредієнти, які модифікують метаболізм ліпідів, як приклад та з наданням переваги групі з агоністів тиреоїдного рецептора, інгібіторів синтезу холестерину, таких як, наприклад, та переважно, інгібіторів редуктази НМО-СоА, інгібіторів синтезу сквалену, інгібіторів АСАТ, інгібіторів СЕТР, інгібіторів МТР, агоністів РРАК-альфа, РРАК-гамма та/або РРАК-дельта, інгібіторів абсорбції холестерину, інгібіторів ліпази, полімерних адсорбентів жовчних кислот, інгібіторів реабсорбції жовчних кислот та антагоністів ліпопротеїну(ів); та/або - хіміотерапевтичні агенти, такі як, наприклад, які застосовуються в терапії новоутворень (неоплазм) легень або інших органів.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з агоністами бета-адренергічних рецепторів, таких як, наприклад та переважно, альбутерол, ізопротеренол, метапротеренол, тербуталін, фенотерол, формотерол, репротерол, сальбутамол або сальметерол.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антихолінергенними речовинами, такими як, наприклад, та переважно, іпратропіуму бромід, тіотропіуму бромід або окситропіуму бромід.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з кортикостероїдами, такими як, наприклад та переважно, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, триамцинолон, дексаметазон, беклометазон, бетаметазон, Ффлунізолід, 60 будесонід або флутикасон.
Антитромботичні агенти переважно, як мається на увазі, означають сполуки із групи інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів або профібринолітичних речовин.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором агрегації тромбоцитів, як приклад та з наданням переваги аспірину, клопідогрелю, прасугрелю, тикагрелору, тиклопідину або дипіридамолу.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором тромбіну, як приклад та з наданням переваги ксемелагатрану, мелагатрану, дабігатрану, бівалирудину або клексану.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ОРІЇІБЛІЇа таким як, як приклад та з наданням переваги, тирофібану або абциксимабу.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором фактора Ха, як приклад та з наданням переваги ривароксабану, апіксабану, фідексабану, разаксабану, фондапаринуксу, ідрапаринуксу, БО-1760, РМО-3112,
УМ-150, КЕА-1982, ЕМО-503982, МСМ-17, МЛМ-1021, ОХ 9065а, ОРОС 906, УМ 803, 558-126512 або 551К-128428.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з гепарином або з низькомолекулярною (І МУМ) похідною гепарину.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом вітаміну К, як приклад та з наданням переваги кумарину.
Серед протигіпертензивних агентів перевага надається сполукам із групи антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину АЇЇ, інгібіторів АСЕ, ангіотензину ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфа-рецепторів, блокаторів бета-рецепторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, та діуретиків.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом кальцію, як приклад та з наданням переваги ніфедипіну, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з блокатором ос-рецепторів, як приклад та з наданням переваги празосину.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з блокатором бета-рецепторів, як приклад та з наданням переваги пропранололу, атенололу, тимололу, піндололу, альпренололу, окпренололу, пенбутололу, бупранололу, метипранололу, надололу, мепіндололу, каразалолу, соталолу, метопрололу, бетаксололу, целіпрололу, бісопрололу, картеололу, есмололу, лабеталолу, карведілолу, адапрололу, ландіололу, небівололу, епанололу або буциндололу.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ангіотензину АЇЇ, як приклад та з наданням переваги лосартану, кандесартану, валсартану, телмісартану або ембусартану.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором АСЕ, як приклад та з наданням переваги еналаприлу, каптоприлу, лізиноприлу, раміприлу, делаприлу, фозиноприлу, хіноприлу, периндоприлу або трандоприлу.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ендотеліну, як приклад та з наданням переваги босентану, дарусентану, амбрисентану або ситаксентану.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором реніну, як приклад та з наданням переваги аліскірену, ЗБРР-600 або 5РР- 800.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом мінералокортикоїдного рецептора, як приклад та з наданням переваги спіронолактону, еплеренону або фінеренону.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з петлевим діуретиком, наприклад, фуросемідом, буметанідом, торасемідом, бендофлуметіазидом, хлортіазидом, гідрохлортіазидом, гідрофлуметіазидом, метиклотіазидом, політіазидом, трихлорметіазидом, хлорталідоном, індапамідом, метолазоном, хінетазоном, ацетазоламідом, дихлорфенамідом, метазоламідом, гліцерином, ізосорбідом, манітом, амілоридом або триамтереном.
Серед агентів ліпідного метаболізму перевага надається сполукам із групи інгібіторів СЕТР, агоністів тиреоїдного рецептора, інгібіторів синтезу холестерину, таких як інгібітори редуктази
НМа:-СоА або інгібітори синтезу сквалену, інгібіторів АСАТ, інгібіторів МТР, РРАК-альфа, РРАК- 60 гама та/або РРАК-дельта агоністів, інгібіторів абсорбції холестерину, адсорбентів полімерних жовчних кислот, інгібіторів реабсорбції жовчних кислот, інгібіторів ліпази та антагоністів ліпопротеїнаків).
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором СЕТР, як приклад та з наданням переваги торцетрапібу (СР-529 414),
У1-705 або вакцині СЕТР (Амапод).
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з агоністами тиреоїдного рецептора, як приклад та з наданням переваги Ю-тироксин, 3,5,3-трийодотироніну (13), СО5 23425 або акситирому (СОо5 26214).
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором редуктази НМО-СоА з класу статинів, як приклад та з наданням переваги ловастатину, симвастатину, правастатина, флувастатину, аторвастатину, розувастатину або питавастатину.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором синтезу сквалену, як приклад та з наданням переваги ВМ5-188494 або
ТАК-475.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором АСАТ, як приклад та з наданням переваги авасимібу, мелинаміду, пактимібу, ефлюцимібу або 5МР-797.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором МТР, як приклад, та з наданням переваги імплітапіду, ВМ5-201038, В- 103757 або ОТТ-130.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з РРАК-гама агоністом, як приклад та з наданням переваги піоглітазону або розиглітазону.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з РРАК-дельта агоністом, як приклад та з наданням переваги СУУ 501516 або
ВАМ 68-5042.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором абсорбції холестерину, як приклад та з наданням переваги езетимібу,
Зо тиквезиду або памаквезиду.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором ліпази, при цьому переважним прикладом є орлістат.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з полімерним адсорбентом жовчних кислот, як приклад та з наданням переваги холестираміну, колестиполу, колесольваму, холестагелю або колестиміду.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з інгібітором реабсорбції жовчних кислот, як приклад та з наданням переваги інгібіторам АЗВТ (- ІВАТ), наприклад, А2О-7806, 5-8921, АК-105, ВАВІ-1741, 560-435 або 5С- 635.
В переважному варіанті здійснення винаходу сполуки відповідно до винаходу вводяться в комбінації з антагоністом ліпопротеїна(ів), як приклад та з наданням переваги, гемкабену кальцію (СІ-1027) або нікотиновій кислоті.
Особливо переважними є комбінації сполук відповідно до винаходу з однією або декількома додатковими активними сполуками вибраними з групи, яка складається з інгібіторів РОЕ 5, активаторів 5ОС, стимуляторів 50С, аналогів простацикліну, агоністів ІР-рецептора, антагоністів ендотеліну, сполук, які інгібують каскад сигнальних трансдукцій та пірфенідону.
Наступним об'єктом представленого винаходу є фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку за представленим винаходом, як правило, разом з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними ексципієнтами, а також їх застосування для цілей зазначених вище.
Сполуки відповідно до винаходу можуть діяти системно та/або місцево. Для даної мети вони можуть застосовуватися прийнятним способом, наприклад, пероральним, парентеральним, легеневим, назальним, сублінгвальним, лінгвальним, букальним, ректальним, вагінальним, дермальним, трансдермальним, очним, у вухо або із застосуванням імпланта або стента.
Для таких шляхів введення, сполуки відповідно до винаходу можуть вводитись в прийнятних для введення формах.
Для перорального введення, можливим є сформулювати сполуки відповідно до винаходу лікарські форми, відомі в даній галузі, які доставляють сполуки за винаходом швидко та/або модифікованим способом, такі як, наприклад, таблетки (таблетки без покриття або таблетки з 60 покриттям, наприклад, покриттями з ентеральним або контрольованим вивільненням, які розчиняються з затримкою або є нерозчинними), таблетки, які розпадаються в ротовій порожнині, плівки/пастилки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), таблетки з цукровим покриттям, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або водні розчини.
Парентеральне введення може бути здійснене з уникненням стадії абсорбції (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньосерцеве, інтраспинальне або внутрішньом'язове) або з включенням абсорбції (внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньошкірне, крізшкірне або внутрішньочеревне). Форми введення, які є прийнятними для парентерального введення, включають, серед іншого, препарати для ін'єкцій та інфузій у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Приклади, які є прийнятними для інших шляхів введення представляють собою фармацевтичні форми для інгаляції (зокрема, порошкові інгалятори, небулайзери)|, назальні краплі, назальні розчини, назальні спреї; таблетки/плівки/"вафлі/капсули для лінгвального, сублінгвального або буккального введення; супозиторії; очні краплі, мазі для очей, ванни для очей, очні вставки, краплі для вух, спреї для вух, порошки для вух, вушні промивки, тампони для вух; вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, взбовтані суміші), ліпофільні суспензії, емульсії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (такі як, наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, порошки, імпланти або стенти.
Перевага надається пероральному та парентеральному введенню, зокрема пероральному, внутрішньовенозному та внутрішньолегеневому (інгаляційному) введенню.
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути включені в зазначені форми введення. Це може бути здійснено за відомим способом, безпосередньо шляхом змішування з фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Фармацевтично прийнятні ексципієнтів включають, серед іншого, - наповнювачі та носії (наприклад, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу (таку як, наприклад, Амісект), лактозу, маніт, крохмаль, фосфат кальцію (такий як, наприклад, бі-
Сатозвф))), - мазеві основи (наприклад, вазелін, парафіни, тригліцериди, воски, вовновий віск, вовнові воскові спирти, ланолін, гідрофільну мазь, поліетиленгліколі), - основи для супозиторіїв (наприклад, поліетиленгліколі, масло какао, твердий жир), - розчинники (наприклад, воду, етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, середньоланцюгові тригліцериди жирних олій, рідкі поліетиленгліколі, парафіни), - поверхнево-активні речовини, емульгатори, диспергатори або змочуючі агенти (наприклад, натрію додецилсульфат), лецитин, фосфоліпіди, жирні спирти (такі як, наприклад, І апенег), складні ефіри сорбітанових жирних кислот (такі як, наприклад, ЗрапУ), складні ефіри поліоксіегиленсорбітанових жирних кислот (такі як, наприклад, Туееп?), гліцериди поліоксіегиленових жирних кислот (такі як, наприклад, Кремофорг"), складні ефіри гліцеридів поліоксіетиленових жирних кислот, прості ефіри поліоксіетгиленових жирних спиртів, складні ефіри гліцерину та жирних кислот, полоксамери (такі як, наприклад, Рійгопісе) - буфери, кислоти та основи (наприклад, фосфати, карбонати, лимонну кислоту, оцтову кислоту, хлористоводневу кислоту, розчин гідроксиду натрію, карбонат амонію, трометамол, триетаноламін), - ізотонічні агенти (наприклад, глюкозу, хлорид натрію), - адсорбенти (наприклад, високодисперсні кремнеземи), - агенти, які підвищують в'язкість, гелеутворювачі, загусники та/або зв'язуючі речовини (наприклад, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу-натрію, крохмаль, карбомери, поліакрилові кислоти (такі як, наприклад, Сагророї!Ф)); альгінати, желатин), - розпушувачі (наприклад, модифікований крохмаль, карбоксиметилцелюлозу-натрію, натрієвий гліколят крохмалю (такий як, наприклад, ЕхріоїарУ), перехресно-зшитий полівінілпіролідон, кроскармелозу-натрію (наприклад, Асрізоїг)), - регулятори текучості, мастильні матеріали, ковзні речовини та мастильні агенти для покращення вивільнення із прес-форми (наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, високодисперсні кремнеземи (такі як, наприклад, Аегозвії?)), - покривні матеріали (наприклад, цукор, шеллак) та плівкоутворювачі для плівок або дифузійних мембран, які швидко розчиняються або модифікуються (наприклад, полівінілпіролідони (такі як, наприклад, КопПіаопФ), полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлози фталат, ацетат целюлози, фталат-ацетат целюлози, 60 поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Ецпагадікв)),
- матеріали для капсул (наприклад, желатин, гідроксипропілметилцелюлозу), - синтетичні полімери (наприклад, полілактиди, полігліколіди, поліакрилати, поліметакрилати (такі як, наприклад, Ецдгадікю), полівінілпіролідони (такі як, наприклад,
КопПідопФт)), полівінілові спирти, полівінілацетати, поліетиленоксиди, поліетиленгліколі та їх співполімери та блок-співполімери), - пластифікатори (наприклад, полієтиленгліколі, пропіленгліколь, гліцерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), - підсилювачі проникнення, - стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, аскорбат натрію, бутилгідроксіанизол, бутилгідрокситолуол, пропілгалат), - консерванти (наприклад, парабени, сорбінову кислоту, тіомерсал, хлорид бензалконію, ацетат хлоргексидину, бензоат натрію), - барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза, діоксид титану), - ароматизатори, підсолоджувачі, агенти для маскування аромату та/або запаху.
Як правило, при парентеральному застосуванні, як є прийнятим, сполуку слід вводити в кількості приблизно від 0,001 до 1 мг/кг, переважно приблизно від 0,01 до 0,5 мг/кг маси тіла, для досягнення ефективних результатів. При пероральному введенні дозування становить приблизно від 0,01 до 100 мг/кг, переважно приблизно від 0,01 до 20 мг/кг та найбільш переважно від 0,1до 10 мг/кг маси тіла. Для внутрішньолегеневого введення кількість зазвичай становить приблизно від 0,1 до 50 мг на інгаляцію.
Незважаючи на це, в залежності від конкретних обставин, може виявитися необхідним відхилення від наведеної кількості, а саме в залежності від маси тіла, способу застосування, індивідуальної реакції на активний інгредієнт, виду препарату та часу або інтервалу введення.
Таким чином, в деяких випадках може виявитися достатнім введення меншої кількості, ніж зазначена вище мінімально допустима кількість, в той час як в інших випадках доводиться перевищувати зазначене вище обмеження. У випадку застосування більшої кількості може виявитися доцільним розділення загальної дози на кілька прийомів протягом доби.
Наступним об'єктом представленого винаходу є фармацевтична композиція, яка містить
Зо щонайменше одну сполуку за винаходом, як правило, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами, а також їх застосування відповідно до представленого винаходу.
Наступні приклади варіантів здійснення ілюструють винахід. Винахід не обмежується даними прикладами.
А. Приклади
Скорочення та абревіатури:
ІоЧо-о питомий кут обертання площини поляризації (в поляриметриї) атм. Атмосфера; одиниця тиску ш. широкий (в ЯМР) с концентрація прибл. приблизно д дублет (в ЯМР) рАр детектор на діодній матриці (в ВЕРХ) рви 1,8-діазабіциклоундек-7-ен дд дублет дублета (в ЯМР)
ДІПЕА М,М-діїзопропілетиламін дМФ М,М-диметилформамід пиде:в) диметилсульфоксид
АТ нагрівання, підвищення температури (в схемах реакцій) теорет. теоретичний (в хімічних виходах) ен. енантіомерний надлишок
ЕІ іонізація при електронному бомбардуванні (в МС) екв. еквівалент
ЕСІ електроспрей-іонізація (в МС)
КЕ етил мас.-Уо масовий відсоток год. годинаси)
ВЕРХ високого тиску-, високоефективна рідинна хроматографія
ІРе ізопропіл
РХ рідинна хроматографія
РХ-МС рідинна хроматографія комбінова мас-спектрометрія
ІСА літіюдіїізопропіламід
М мультиплет (в ЯМР)
М молярний
Ме метил
ХВ. хвилинаси)
Мо мас-спектрометрія
АВ) багатохвильовий детектор (в ВЕРХ, УФ-детектор)
ММ М-метил-2-піролідон
ЯМР спектроскопія ядерно-магнітного резонансу
Мтв- трет-бутил-метиловий простий ефір
Простий ефір
МТтТР Багато титрувальний планшет
КВ. квартет (в ЯМР)
Ккв.Д. квартет дублета (в ЯМР)
ВР обернена фаза (в ВЕРХ)
Кт. кімнатна температура
Ві час утримання (в ВЕРХ, РХ-МС) с синглет (в ЯМР) віщо) надкритична рідинна хроматографія (хроматографія з надкритичною рухомою фазою) т триплет (в ЯМР) тд триплет дублета (в ЯМР) тФо трифтороцтову кислоту трет- третичний тгФ тетрагідрофуран
УРХ рідинна хроматографія
УЕРХ ультра ефнктивна рідинна хроматографія
УФ Ультра-фіолетова спектрометрія об.-9о відсоток за об'ємом
Інші скорочення, зазначені в даному документі, мають свої значення загальноприйняті для кваліфікованого фахівця.
ВЕРХ- та РХ-МСО-способи:
Спосіб 1 (РХ-МС):
Тип пристрою МС: Тпепто Зсіепіййс ЕТ-М5; тип пристрою УВЕРХх: Тпегто зЗсіепійс ОКіМаїте 3000; колонка: М/асег5, НЗ5ЗТЗ, 2,1 х 75 мм, С18, 1,8 мкм; елюєнт А: 1 л води ї 0,0195 мурашиної кислоти; елюєнт В: 1 л ацетонітрилу ї- 0,0195 мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 1095 В -» 2,5 хв. 9595 В -- 3,5 хв. 9595 В; сушильна шафа: 50"С; потік: 0,90 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм/ оптимальна траєкторія детектування 210-300 нм.
Спосіб 2 (РХ-МС):
Інструмент: Маїегз АСОЦШІТУ ЗКВ.Д. УЕРХ система; колонка: УМаїег5 Асдийу УЕРХ НЗЗ ТЗ 1,8 мкм 50 х 1 мм; елюєнт А: 1 л води ж 0,25 мл 9995-вої мурашиної кислоти , елюєнт В: 1 л ацетонітрилу ж 0,25 мл 99965-вої мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 9095 А -» 1,2 хв. 595 А -- 2,0 хв. 595 А сушильна шафа: 50"С; потік: 0.40 мл/хв.; УФ-детектування: 208 - 400 нм.
Спосіб З (РХ-МС):
Інструмент: УмМаїег5 Зіпдіе Оцай М5 система; Інструмент УмМаїег5 УЕРХ Асдийу; колонка:
Умаїег5 ВЕН СТ18, 1,7 мкм, 50 х 2,1 мм; елюєнт А: 1 л води «1,0 мл (2595-вий аміак)/л, елюєнт В: 1 л ацетонітрилу; градієнт: 0,0 хв. 9295 А -- 0,1 хв. 9295 А -- 1,8 хв. 595 А -» 3,5 хв. 595 А; сушильна шафа: 50"С; потік: 0,45 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм (208-400 нм).
Спосіб 4 (РХ-МС):
Інструмент: Адіїепії М5 Оцай 6150;ВЕРХ: Адіїепі 1290; колонка: Умаїег5 Асдийу УЕРХ НЗЗ5 13, 1,8 мкм, 50 х 211 мм; елюєнт А: 1 л води ж 0,25 мл 9995-вої мурашиної кислоти , елюєнт В: 1 л ацетонітрилу ж 0,25 мл 9995-вої мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90905 А -» 0,3 хв. 9095 А -- 1,7 хв. 595 А -» 3,0 хв. 5956 А сушильна шафа: 50"С; потік: 1,20 мл/хв.; УФ-детектування: 205 - 305 нм.
Спосіб 5 (ГХ-МС):
Інструмент: Тпегто Зсіепійс ОБОЇ, Тпепто Зсіепіййс Тгасе С ОПга; колонка: Кезіек КТХ-
З5М5, 15 т х 200 мкм х 0,33 мкм; постійний потік з гелієм: 1,20 мл/хв.; сушильна шафа: 60"С;
вхід: 220"С; градієнт: 607, 30"С/тіп - 300" (3,33 хв. утримання).
Спосіб 6 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18, 10 мкм, 250 х 40 мм; елюєнт А: воду, елюєнт В: ацетонітрил;
Впорскування в З хв.; градієнт: 0,0 хв. 3095 В -- 6,0 хв. 3095 В -- 27 хв. 9595 В --» 38 хв. 9595 В -- 39 хв. 3095 В -- 40,2 хв. 3095 В; потік: 50 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 7 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм; елюєнт А: воду, елюєнт В: ацетонітрил;
Впорскування в З хв.; градієнт: 0,0 хв. 3095 В -- 5,5 хв. 3095 В -» 17,65 хв. 9595 В -» 19,48 хв. 9595 В -- 19,66 хв. 3095 В -- 20,51 хв. 3090 В; потік: 75 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 8 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18, 10 мкм, 250 х 40 мм; елюєнт А: воду, елюєнт В: ацетонітрил;
Впорскування в З хв.; градієнт: 0,0 хв. 1095 В -- 6,0 хв. 1095 В -- 27 хв. 9595 В -» 38 хв. 9595 В -- 39 хв. 1095 В -- 40,2 хв. 1095 В; потік: 50 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 9 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: СПпготаїйогех С18, 10 мкм, 250 х 40 мм; елюєнт А: вода ї- 0,195 ТФО, елюєнт В: ацетонітрил; Впорскування в З хв.; градієнт: 0,0 хв. 1095 В -» 6,0 хв. 1095 В -- 27 хв. 9595 В -- 38 хв. 9595 В -- 39 хв. 1095 В -- 40,2 хв. 1095 В; потік: 50 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 10 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: СпПготаїйогех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм; елюєнт А: вода ї- 0,195 ТФО, елюєнт В: ацетонітрил; Впорскування в З хв.; градієнт: 0,0 хв. 1095 В -» 5,5 хв. 1095 В -- 17,65 хв. 9595 В -- 19,48 хв. 9595 В -» 19,66 хв. 1095 В - 20,51 хв. 1095 В; потік: 75 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 11 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18, 10 мкм, 125 х 30 мм; елюєнт А: воду, елюєнт В: ацетонітрил;
Впорскування в З хв.; градієнт: 0,0 хв. 1095 В -- 5,5 хв. 1095 В -- 17,65 хв. 9595 В -» 19,48 хв. 9595 В -- 19,66 хв. 1095 В -- 20,51 хв. 10905 В; потік: 75 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 12 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: СпПготайогех С18, 10 мкм, 250 х 40 мм; елюєнт А: вода - 0,195 ТФО, елюєнт В: ацетонітрил; Впорскування в З хв.; градієнт: 0,0 хв. 3095 В -» 6,0 хв. 3095 В -о 27 хв. 9595 В -- 38 хв. 9595 В -- 39 хв. 3095 В -- 40,2 хв. 3095 В; потік: 50 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм.
Зо Спосіб 13 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготаїогех С18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм; елюєнт А: вода ж 0,195 мурашиної кислоти, елюєнт В: ацетонітрил ж 0,195 мурашиної кислоти; Впорскування в З хв.; градієнт: 0,0 хв. 1095 В - 6,0 хв. 1095 В -- 27 хв. 9595 В - 38 хв. 9595 В -- 39 хв. 1095 В -- 40 хв. 1095 В; потік: 75 мл/хв., УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 14 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготаїогех С18, 10 мкм, 250 мм х 40 мм; елюєнт А: вода ж 0,195 мурашиної кислоти, елюєнт В: ацетонітрил ж 0,195 мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 1095 В -» 6,0 хв. 1095 В - 27 хв. 9595 В - 38 хв. 9595 В -з 39 хв. 1095 В -» 40 хв. 1095 В; потік: 75 мл/хв., УФ- детектування: 210 нм.
Спосіб 15 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: СПпготаїйогех С18, 10 мкм, 250 мм х 40 мм; елюєнт А: вода ї- 0,195 мурашиної кислоти, елюєнт В: метанол ж мурашина кислота; градієнт: 0,0 хв. 2095 В -- 6,2 хв. 2095 В -- 6,5 хв. 4095 В - 15,5 хв. 6095 В -» 16 хв. 10095 В -- 23 хв. 10095 В -- 23,6 хв. 2095 В -- 25,8 хв. 20905
В; потік: 75 мл/хв., УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 16 (препаративна ВЕРХ-МС):
Інструмент МС: МУМаїег5 ЗКВ.Д.; Інструмент ВЕРХ: МУМаїег5 УЕРХ; колонка: 2ограх 5В-Ад (Адіїеп), 50 мм х 2,1 мм, 1,8 мкм; елюєнт А: вода жї- 0,025956 мурашиної кислоти, елюєнт В: ацетонітрил (ШРХ) ж 0,02595 мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 9895 А -- 0,9 хв. 2595 А -» 1,0 хв. 5965 А -» 1,4 хв. 595 А -» 1,41 хв. 9895 А -» 1,5 хв. 9895 А; сушильна шафа: 40"С; потік: 0,600 мл/хв.; УФ-детектування: САО; 210 нм.
Спосіб 17 (препаративна ВЕРХ-МС):
Інструмент МС: Умаїег5, Інструмент ВЕРХ: Умаїег5 (Колонка Рпепотепех, І ипа, 5мкм, С18(2) 100А, АХІА Тесп. 50 х 21,2 мм), елюєнт А: вода ї- 0,037595 мурашиної кислоти, елюєнт В: ацетонітрил (ШРХ) я 0,037595 мурашиної кислоти тії градієнт; потік: 40 мл/хв.; УФ-детектування: рАЮ; 210 - 400 нм.
Спосіб 18 (препаративна ВЕРХ):
Інструмент: Умас(ег5 препаративна РХ-МС система, колонка: Рпепотепех Кіпетех, С18, 5 мкм, 100 х 30 мм; введення проби безпосередньо в колонку (Коптріейціпіекіоп); елюєнт А: воду, елюєнт В: ацетонітрил, елюєнт С: 295 мурашиної кислоти у воді; потік елюєнта (А ж В): 65 60 мл/хв., потік елюєнта С: постійний 5 мл/хв.; градієнт (А / В): 0,0 хв. 2095 В -- 2 хв. 20905 В -» 7 хв.
9295 В -- 9 хв. 9295 В -- 20965 В; УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 19 (препаративна ВЕРХ):
Інструмент: Умагег5 препаративна РХ-МС система, колонка: Рпепотепех Кіпетех, С18, 5 мкм, 100 х 30 мм; введення проби безпосередньо в колонку (Коптріейціпіекіоп); елюєнт А: воду, елюєнт В: ацетонітрил, елюєнт С: 2906 мурашиної кислоти у воді; потік елюєнта (А ж В): 65 мл/хв., потік елюєнта С: постійний 5 мл/хв.; градієнт (А / В): 0,0 хв. 3095 В -- 2 хв. 3095 В - 2,2 хв. 50905 В - 7 хв. 90905 В - 7,5 хв. 9295 В - 9 хв. 9295 В - 3095 В; УФ-детектування: 200-400 нм.
Спосіб 20 (препаративна ВЕРХ):
Інструмент: Умас(ег5 препаративна РХ-МС система, колонка: Рпепотепех Кіпеїех, С18, 5 мкм, 100 х 30 мм; введення проби безпосередньо в колонку (Коптріейціпіекіоп); елюєнт А: воду, елюєнт В: ацетонітрил, елюєнт С: 296 мурашиної кислоти у воді; потік елюєнта (А ж В): 65 мл/хв., потік елюєнта С: постійний 5 мл/хв.; градієнт (А / В): 0,0 хв. 1095 В -- 2 хв. 1095 В -.2,2 хв. 3095 В -- 7 хв. 7095 В -- 7,5 хв. 9295 В -- 9 хв. 9295 В -- 1095 В; УФ-детектування: 200-400
НМ.
Спосіб 21 (препаративна ВЕРХ):
Інструмент: Умас(ег5 препаративна РХ-МС система, колонка: Рпепотепех Кіпеїех, С18, 5 мкм, 100 х 30 мм; введення проби безпосередньо в колонку (Коптріейціпіекіоп); елюєнт А: воду, елюєнт В: ацетонітрил, елюєнт С: 296 мурашиної кислоти у воді; потік елюєнта (А ж В): 65 мл/хв., потік елюєнта С: постійний 5 мл/хв.; градієнт (А / В): 0,0 хв. 1095 В -» 2 хв. 1095 В -.2,2 хв. 20905 В - 7 хв. 6095 В -- 7,5 хв. 9295 В -- 9 хв. 9295 В -- 1095 В; УФ-детектування: 200-400 нм.
Спосіб 22 (препаративна ВЕРХ):
Інструмент: Умас(ег5 препаративна РХ-МС система, колонка: Рпепотепех Кіпетех, С18, 5 мкм, 100 х 30 мм; введення проби безпосередньо в колонку (Коптріеніпіекіоп); елюєнт А: воду, елюєнт В: ацетонітрил, елюєнт С: 296 мурашиної кислоти у воді; потік елюєнта (А ж В): 65 мл/хв., потік елюєнта С: постійний 5 мл/хв.; градієнт (А / В): 0,0 хв. 7,595 В -- 2 хв. 7,595 В -- 7 хв. 3595 В -- 7,5 хв. 9295 В --» 9 хв. 9295 В -- 1095 В; УФ-детектування: 200-400 нм.
Спосіб 23 (препаративна ВЕРХ):
Інструмент: Умас(ег5 препаративна РХ-МС система, колонка: Рпепотепех Кіпетех, С18, 5 мкм, 100 х 30 мм; введення проби безпосередньо в колонку (КотріейіпіеКсоп); елюєнт А: воду, елюєнт В: ацетонітрил, елюєнт С: 296 мурашиної кислоти у воді; потік елюєнта (А ж В): 65 мл/хв., потік елюєнта С: постійний 5 мл/хв.; градієнт (А / В): 0,0 хв. 5095 В -- 2 хв. 5095 В -.2,2 хв. 7095 В - 7 хв. 92905 В - 9 хв. 9295 В -- 1095 В; УФ-детектування: 200-400 нм.
Спосіб 24 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготаїйогех, С18, 10 мкм, 125 тт х 30 мм; елюєнт А: воду, елюєнт В: ацетонітрил; впорскування в З хв.; градієнт: 0,0 хв. 1095 В -- 6 хв. 1095 В -- 27 хв. 9595 В - 38 хв. 9595 В - 39 хв. 1095 В -- 40 хв. 1095 В; потік: 75 мл/хв., УФ-детектування: 210 нм.
Спосіб 25 (РХ-МС):
Інструмент: Умаїег5 Асдийу УЕРХМ5 5іпдіеОцай; колонка: Асдийу УЕРХ ВЕН С18 1,7 мкм, 50 х 2,1 мм; елюєнт А: вода ях 0,1 об.-95 мурашиної кислоти (9995), елюєнт В: ацетонітрил; градієнт: 0-1,6 хв. 1-99925 В, 1,6-2,0 хв. 9995 В; потік 0,8 мл/хв.; температура: 60 "С; САО сканування: 210- 400 нм.
Спосіб 26 (РХ-МС):
Інструмент: Умаїег5 Асдийу УЕРХМ5 5іпдіеОцай; колонка: Асдийу УЕРХ ВЕН С18 1,7 мкм, 50 х 21мм; елюєнт А: вода «ж 0,2 об.-95 водний аміак (3295), елюєнт В: ацетонітрил; градієнт: 0-1,6 хв. 1-9995 В, 1,6-2,0 хв. 9995 В; потік 0,8 мл/хв.; температура: 60 "С; БАО сканування: 210-400 нм.
Спосіб 27 (препаративна ВЕРХ):
Інструмент: УМаїег5 Ашоригіїйсанйоп М5 5іпдіесочай; колонка: Уаїег5 ХВгідде С18 5 мкм 100 х 30 мм; елюєнт А: вода -- 0,2 об.-95 водний аміак (3295), елюєнт В: ацетонітрил; градієнт: 0-5,5 хв. 5-10090 В; потік 70 мл/хв.; температура: 25 "С; САО сканування: 210-400 нм.
Спосіб 28 (препаративна ВЕРХ):
Маїег5 ХВгідаеє С18 5 мкм 100 х 30 мм; елюєнт А: вода «ж 0,195 мурашиної кислоти, елюєнт В: ацетонітрил; градієнт: О хв. 595 В -- 5,5 хв. 100905 В; потік 70 мл/хв.; АЮ детектування: 210-400 нм.
Спосіб 29 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Кергозії! С18 10 мкм; 250 мм х 40 мм, потік: 75 мл/хв., Детектування на 210 нм; елюєнт А: вода, елюєнт В: ацетонітрил; 0 - 6 хв. 1095 В; 6 - 27 хв.: градієнт до 9595 В; 27 - 38 хв. 60 9595 В; 38-39 хв. градієнт до 1095 В; 39 - 40 хв. 1095 В. ко)
Спосіб 30 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Кергозії С18 10 мкм, 250 мм х 40 мм; елюєнт А: вода ж 0,195 мурашиної кислоти, елюєнт В: ацетонітрил ж 0,195 мурашиної кислоти; 0 - 6 хв. 1095 В; 6 - 27 хв.: градієнт до 9595 В; 27 - 38 хв. 9595 В; 38-39 хв. градієнт до 1095 В; 39 - 40 хв. 1095 В; потік: 75 мл/хв., УФ- детектування: 210 нм.
Спосіб 31 (препаративна ВЕРХ):
Колонка: Спготайогех С18 10 мкм; 125 мм х 30 мм, потік: 75 мл/хв., Детектування на 210 нм; елюєнт А: вода ж 0,195 мурашиної кислоти, елюєнт В: метанол я мурашина кислота; 0 - 7,2 хв.
Боо В; 7,2 - 7,45 хв.: градієнт до 2095 В; 7,45 - 14,5 хв. градієнт до 4095 В; 14,5 - 15 хв. градієнт до 10095 В; 15 - 24,3 хв. 10095 В; 24,2 - 24,5 хв. градієнт до 595 В; 24,5 - 27,3 хв. 595 В.
Спосіб 32 (препаративна ВЕРХ):
Кергозії С18, 10 мкм, 205 х 50 мм; елюєнт А: воду, елюєнт В: ацетонітрил; впорскування в З хв.; градієнт: 0,0 хв. 3095 В -- 5,5 хв. 3095 В -- 17,65 хв. 9595 В -- 20,79 хв. 9595 В -- 20,97 хв. 3095 В - 22,65 хв. 3095 В; потік: 150 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм
Спосіб 33 (препаративна ВЕРХ):
Кергозії С18, 10 мкм, 205 х 50 мм; елюєнт А: воду, елюєнт В: ацетонітрил; впорскування в З хв.; градієнт: 0,0 хв. 1095 В -- 5,5 хв. 1095 В -- 17,65 хв. 9595 В -- 20,79 хв. 9595 В -- 20,97 хв. 1095 В -- 22,65 хв. 1095 В; потік: 150 мл/хв. УФ-детектування: 210 нм
Спосіб 34 (кількісна іонна хроматографія):
Визначення іонів із зовнішніми стандартами; Інструмент: Тпегто зЗсіепійіс ІС5 5000; капілярні ІС колонки: ІопРас АБ5БІ11-НС та ІопРас С516; елюєнт: градієнт елюєнт |НІ" ІОНІ; детектор: визначення питомої провідності
Додаткова інформація:
Відсотки у наведених нижче приклада та описі досліджень є масовими, якщо не вказано інше; частини являють собою масові частини. Коефіцієнти розчинників, коефіцієнти розведення та дані про концентрацію рідких/рідких розчинів залежать у кожному випадку від об'єму.
При очищенні сполук відповідно до винаходу з використання препаративної ВЕРХ відповідно до описаних способів, в яких елюенти містять добавки, такі як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або аміак, сполуки відповідно до винаходу можуть знаходитися у
Зо сольовій формі, наприклад у вигляді трифторацетату, форміату або амонієвої солі, за умови, що сполуки відповідно до винаходу містять достатньо основні або кислотні функціональні можливості. Така сіль може бути перетворена у відповідну вільну основу або кислоту різними способами, відомими кваліфікованим фахівцям у даній галузі.
Специфікація чистоти зазвичай посилається на відповідні пікові інтеграції в хроматограмі
РХ-МС, але додатково вони можуть бути визначені за допомогою спектру "Н-ЯМР. Сполуки все ще можуть містити залишкові розчинники, що не обов'язково враховувалося при зазначені чистоти. Якщо чистота не визначена, вона є або 10095 чистотою відповідно до автоматичної пікової інтеграції за хроматограмою РХ-МС, або чистоту не точно визначали.
Дані про вихід удо від теоретичного, як правило, коригується з чистотою за умови, що визначено чистоту «10095. Для партій, що містять розчинники або є забрудненими, вихід може бути формально "» 100965"; в даних випадках вихід не є розчинником або скорегованим за чистотою.
Наведені нижче описи типів взаємодії сигналів "НН ЯМР частково безпосередньо дотримуються пропозицій АСО ЗресМападег (АСО / Гарз Кеїеазе 12.00, версія продукту 12.5) або АСО / Зресіги5 Ргосеззог 2014 (файлова версія 520541, збірка 72444, 21 серпня 2014) або
АСО / ЗрекКігив Ргосеззог 2015 Раск 2 (файлова версія 540541, 79720, 30 липня 2015 р.) та не обов'язково ретельно перевіряються. Частково пропозиції бресМападег були адаптовані вручну. Пристосовані вручну або прописані описи, як правило, грунтуються на візуальній зовнішності відповідних сигналів та не обов'язково відповідають чіткій, фізично правильній інтерпретації. Як правило, вказівка хімічного зсуву стосується центру відповідного сигналу. У випадку широких мультиплетів задається інтервал. Сигнали, які містять розчинник або воду або частково затемнюються, призначалися попередньо, або не вносились до переліку. Сильно розширені сигнали, наприклад, викликані швидким обертанням фрагментів або внаслідок обміну протонами, також були попередньо призначеними (часто їх називають широким мультиплетом або широким синглетом) або не вносились до переліку.
Дані 1Н-ЯМР вибраних сполук записуються у вигляді переліків 1Н-ЯМР-піків. Для кожного піка сигналу вказується значення 5 в м.ч. та інтенсивність сигналу повідомляється в круглих дужках. Між парами значення 5 - інтенсивність сигналу ставлять крапку з комою як роздільники.
Таким чином, перелік піків є описаним, використовуючи загальну форму: б: (інтенсивність!), б2 60 (інтенсивністьг), ... , б (інтенсивність), ... , Оп (інтенсивністьп).
Інтенсивність гострих сигналів корелює з висотою (в см) сигналів у друкованому вигляді спектру ЯМР, і при порівнянні з іншими сигналами ці дані можуть корелюватися з реальними співвідношеннями інтенсивностей сигналу. У випадку широких сигналів показаним є більше, ніж один піку, або центр сигналу разом з їх відносною інтенсивністю, в порівнянні з найбільш інтенсивним сигналом, який відображається в спектрі. Перелік "Н-ЯМР піків є аналогічним до класичного "Н-ЯМР зчитування, та, таким чином, як правило, включає всі піки, наведені в класичній ЯМР інтерпретації. Більш того, аналогічно до класичних "Н-ЯМР роздруківок, перелік піків може показувати сигнали розчинника, сигнали, отримані від стереоізомерів цільових сполук (також об'єкта винаходу), та/або піки домішок. Піки стереоізомерів цільових сполук та/або піки домішок зазвичай демонструють в середньому більш низьку інтенсивність при порівнянні з піками цільових сполук (наприклад, з чистотою » 9095). Такі стереоїзомери та/або домішки можуть бути типовими для конкретного способа отримання. Таким чином, їх піки можуть допомогти розпізнати відтворення нашого способа отримання на основі "відбитків пальців побічних продуктів". Експерт, який обчислює піки цільових сполук з використанням відомих способів (МезігеС, АСО-моделювання або використовуючи емпірично оцінені очікувані значення), може відокремити піки цільових сполук, якщо необхідно, необов'язково, використовуючи фільтри для додаткової інтенсивності. Така операція буде подібною до відповідного вибору піку при класичній "Н-ЯМР інтерпретації.
Детальний опис представлення ЯМР даних в формі переліків піків може бути знайденим в публікації "Сйайцоп ої ММЕ. Пікіїхї ЮОага м/йВпіп Раїепі Арріїсайопе" (дивіться Кезеагс! Різсіозиге
Баїаразе Митбрег 605005, 2014, 01 Ацд 2014, або пер:/АЛумлиу гезеагсНаівсіовиге.сот/веагспіпа- аізсіозиге5). При рутинному підборі піку, як описано в Кезеагсп Рібсіозиге Юагаразе Митбег 605005, параметр "Мінімальна висота" може бути скоригований між 195 та 495. В залежності від хімічної структури та/або в залежності від концентрації вимірюваної сполуки може бути доцільним встановити параметр "Мінімальна висота" «190.
Точки плавлення та діапазон плавлення, де зазначено, не коригуються.
Для всіх реактивів або реагентів, підготовка яких не є описаною чітко нижче, означає, що їх комерційно отримують із загальнодоступних джерел. Для всіх інших реактивів або реагентів, приготування яких також не є описаним нижче і які не були комерційно доступними або отримані
Зо з джерел, які зазвичай не доступні, описується посилання на опубліковану літературу, в якій описано їх приготування.
Вихідні сполуки та проміжні сполуки:
Приклад ТА 5-Бром-1-пропіоніл-1 Н-індол-2,3-діон (9)
Вг (Ф);
М нас- / 50
Суміш із 5-бром-1Н-індол-2,3-діону (35,0 г, 155 ммоль) та ангідриду пропанової кислоти (150 мл, 1,2 моль) протягом З годин нагрівали з перемішуванням при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Після охолодження до кт. тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували, промивали трет-бутилметиловим простим ефіром та сушили в вакуумі.
Отримували 16,20 г (6095 чистота відповідно до "Н-ЯМР, 2295 від теорет.) названої сполуки в суміші продуктів. Відповідно до "Н-ЯМР суміші продуктів частина названої сполуки вже перетворилася в наступний продукт 6-бром-2-гідрокси-3-метилхінолін-4-карбонову кислоту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 8,23 (д, 1Н), 8,03-7,86 (м, 2Н), 3,01 (кв, 2Н), 1,14 (т, ЗН).
Приклад 2А 6-Бром-2-гідрокси-3-метилхінолін-4-карбонова кислота ос он
М сон
Спосіб А:
До суміші із 5-бром-1-пропіоніл-1 Н-індол-2,3-діону (16,2 г, 57,4 ммоль, без проведеної очистки, Приклад 1А) у воді (100 мл) при к.т. додавали натрію гідроксид (13,8 г, 345 ммоль), та суміш протягом 2 год. перемішували зі зворотним холодильником. Після охолодження до к.т. суміш обробляли 3 М хлороводневою кислотою, та тверду речовину, яка утворилася, відфільтровували. Тверду речовину розчиняли 1 М водному розчині гідроксиду натрію (400 мл), та водний розчин промивали п'ять разів етилацетатом (в кожному випадку 200 мл). Потім водний розчин обробляли концентрованою хлороводневою кислотою, та тверду речовину, яка утворилася, відфільтровували, промивали водою та сушили в вакуумі. Отримували 8,30 г (9590 чистота, 4995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 0,65 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 282/284 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 14,28 (ш. с, 1Н), 12,13 (ш. с, 1Н), 7,85-7,07 (м, ЗН), 2,09 (ш. с, ЗН).
Спосіб очистки з використанням препаративної ВЕРХ:
З аналогічного попередньо проведеного експерименту, зразок, очищений з використанням препаративної ВЕРХ отримували наступним чином: Сирий продукт (4,4 г, 995 чистота відповідно до РХ-МС) розчиняли 50 мл суміші з метанолу, ДМСО та ТГФ при нагріванні, та чистили з використанням препаративної ВЕРХ ІКолонка: Спготайцогех 5ргіпд Соїштп, С18, 10 мкм, 290 мм х 100 мм; потік: 250 мл/хв.; детектування: 210 нм; температура: 22 "С; впорскування: 30 мл; градієнт ацетонітрил/вода - 0:100 -» 9:1; тривалість проходження 41 хв.|Ї1. Отримували 248 мг (Чистота 10095) названої сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 14,26 (ш. с, 1Н), 12,13 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 2,09 (с, ЗН).
Спосіб В:
Суміш із 5-бром-1-пропіоніл-1 Н-індол-2,3-діону (99,3 г, 352 ммоль, Приклад ТА), води (615 мл) та натрію гідроксиду (84,5 г, 2,11 моль) перемішували протягом 2 год. при 100 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (1400 мл) та промивали етилацетатом (1400 мл).
Зо Водну фазу обробляли концентрованою хлороводневою кислотою, та тверду речовину, яка утворилася, віджимали та сушили в вакуумі. Отримували 74.4 г (10095 чистота відповідно до РХ-
МС, 7595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 0,65 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 282/284 МАНІ".
Спосіб С:
Суміш із 5-бром-1Н-індол-2,3-діону (58,8 г, 260,2 ммоль) та ангідриду пропанової кислоти (250 мл, 1,95 моль) в атмосфері аргону протягом ночі нагрівали з перемішуванням при кип'ятінні зі зворотним холодильником (160 "С температура всередині). Потім суміш охолоджували до 0 "С, додавали МТВ-простий ефір (500 мл) та перемішували протягом 1 год. при 0 "С. Тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували, додатково промивали МТВ-простим ефіром та сушили на повітрі. Отримували 43,0 г (10095 чистота, 5995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 0,69 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 282/284 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 14,26 (ш. с, 1Н), 12,13 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 2,09 (с, ЗН).
Приклад ЗА б-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлорид в) СІ
Се"
МИ с
Спосіб А:
Суміш із б-бром-2-гідрокси-3З-метилхінолін-4-карбонової кислоти (8,30 г, 29,4 ммоль,
Приклад 2А) та фосфороксихлориду (60 мл, 641 ммоль) протягом З годин перемішували зі зворотним холодильником в атмосфері аргону. Після охолодження до к.т. суміш повільно виливали в крижану воду (600 мл). Отриманий водний розчин тричі екстрагували дихлорметаном (в кожному випадку 300 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (320 г силікагелю, спочатку циклогексан, потім циклогексан/етилацетат 98:2, потім циклогексан/етилацетат 96:4, ІзоІега). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 3,74 г (8395 чистота, 3390 від теорет.) першої партії названої сполуки, та 1,90 г (8895 чистота, 1895 від теорет., дивіться аналітичні дані) другої партії названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,35 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 320 МАНІ".
Спосіб В:
До суміші із б-бром-2-гідрокси-3-метилхінолін-4-карбонової кислоти (20,0 г, 70,9 ммоль) в ацетонітрилі (400 мл) в атмосфері аргону додавали при к.т. тіонілхлорид (52 мл, 710 ммоль) та
ДМФ (11 мл, 140 ммоль). Суміш повільно нагрівали з перемішуванням при кип'ятінні зі зворотним холодильником, причому спостерігалось газоутворення. Після перемішування протягом прибл. 1 години зі зворотним холодильником суміші давали охолонути до к.т., та леткі компоненти видаляли, застосовуючи роторний випарник. Отриманий залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (200 г силікагелю, дихлорметан). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 16,4 г (9795 чистота, 7095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Ех - 1,66 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 320 МАНІ".
Приклад 4А (6-Хлор-2,3-дифторфеніл)метанол
Е но
Зо До розчину б-хлор-2,3-дифторбензальдегіду (5,00 г, 28,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) при к.т. порціями додавали натрію боргідрид (1,39 г, 36,8 ммоль) (газоутворення). Потім додатково додавали додаткові 20 мл ТГФ, та суміш перемішували протягом 45 хв. при к.т. Після цього до суміші додавали дихлорметан (100 мл), воду (100 мл) та насичений водний розчин амонію хлориду (50 мл) та перемішували. Водну фазу час від часу підкислювали концентрованою оцтовою кислотою. Після того, як фази розділяли органічну фазу одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок короткочасно сушили в вакуумі. Отримували 5,35 г (10095 чистота, 7210695 від теорет.", не зовсім сухої) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 5): Ех - 3,23 хв., МС (ЕЇ поз.): т/7 - 178 МІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) 6 |м.ч.|: 7,45 (дд, 1Н), 7,36 (ддд, 1Н), 5,36 (т, 1Н), 4,59 (дд, ЗН).
Приклад 5А 2-(Бромметил)-1-хлор-3,4-дифторбензол
Е
Вг
До розчину (б-хлор-2,3-дифторфеніл)метанолу (5,34 г, 29,9 ммоль, Приклад 4А) в дихлорметані (30 мл) при -15 "С по краплям додавали фосфортрибромід (1,6 мл, 16 ммоль) при перемішуванні. Потім охолоджуючу баню видаляли, та суміш перемішували додаткові 2 год.
Після цього до суміші повільно додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, воду та дихлорметан (в кожному випадку 50 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, органічну фазу промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок короткочасно сушили в вакуумі.
Отримували 3,88 г (9495 чистота відповідно до ГХ-МС, 5195 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 5): Ех - 3,57 хв., МС (ЕЇ поз.): т/7 - 240 |МІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.1: 7,55 (дд, 1Н), 7,45 (ддд, 1Н), 4,71 (д, ЗН).
Приклад бА 2-(Бромметил)-1-(дифторметокси)-3-фторбензол
Е вхо Е
Вг
До розчину (2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|метанолу (9,90 г, 51,5 ммоль, представленого в УМО 2016/168633 АТ, 5. 71) в дихлорметані (60 мл) при -15 "С при перемішуванні по краплям додавали розчин фосфортриброміду (1,6 мл, 16 ммоль) в дихлорметані (20 мл). Потім охолоджуючу баню видаляли, та суміш перемішували додаткові 2 год. Після цього до суміші повільно додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, воду та дихлорметан (в кожному випадку 100 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, органічну фазу промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок короткочасно сушили в вакуумі. Отримували 9,60 г (9595 чистота, 69905 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 5): Ех - 3,38 хв., МС (ЕЇ поз.): т/72 - 254/256 МІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,238 (0,57), 1,255 (1,12), 1,273 (0,58), 4,610 (15,58), 4,614 (16,00), 7,105 (3,32), 7,126 (3,80), 7,161 (2,02), 7,184 (8,39), 7,205 (2,57), 7,366 (8,46), 7,470 (2,03), 7,487 (2,27), 7,491 (3,74), 7,508 (3,68), 7,512 (2,00), 7,529 (1,66), 7,549 (4,14). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО- аб) 5 |м.ч.|: 7,60-7,03 (м, 4Н), 4,61 (д, 2Н).
Приклад 7А (2-хлор-3-фторфеніл)ацетонітрил
Е в
МЕ
Коо)
До розчину 1-(бромметил)-2-хлор-3-фторбензолу (6,96 г, 31,1 ммоль) в дихлорметані (60 мл) при перемішуванні додавали воду (60 мл) та тетрабутиламонію бромід (1,00 г, 3,11 ммоль).
Потім додатково додавали водний розчин калію ціаніду (6,08 г, 93,4 ммоль) у воді (60 мл), та суміш перемішували протягом 2,5 год. при к.т. Потім фази розділяли, та органічну фазу тричі промивали насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок короткочасно сушили в вакуумі. Отримували 4,98 г (10095 чистота, 9495 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 5): Ех - 4,03 хв., МС (ЕЇ поз.): т/7 - 169 |МІ-. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 4,175 (16,00), 7,400 (0,90), 7,408 (1,10), 7,414 (1,15), 7,417 (1,13), 7,424 (2,60), 7,440 (2,84), 7,443 (2,99), 7,459 (5,37), 7,468 (1,52), 7,474 (1,39). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО- аб) 5 |м.ч.|: 7,50-7,37 (м, ЗН), 4,18 (с, 2Н).
Приклад 8А (б-хлор-2,3-дифторфеніл)ацетонітрил
Е
СІ Е
Й
До розчину 2-(бромметил)-1-хлор-3,4-дифторбензолу (3,87 г, 16,0 ммоль, Приклад 5А) в ацетонітрилі (48 мл) при перемішуванні додавали триметилсилілціанід (2,5 мл, 18 ммоль) та 1
М розчин тетрабутиламонію фториду в ТГФ (19 мл, 19 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 хв. при 80 "С. Після охолодження до к.т. розчинник видаляли, застосовуючи роторний випарник. Залишок завантажували в етилацетат (80 мл), та розчин промивали водою та насиченим водним розчином натрію хлориду (в кожному випадку по 80 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок завантажували в дихлорметан та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж
Віоїаде Зпар-Саптдде КР-БІЇ градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -з 7:3, ІбоЇега Опе).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,24 г (7196 чистота відповідно до ГХ-МС, 9695 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 5): Ех - 3,92 хв., МС (ЕЇ поз.): т/7 - 187 (МІ".
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,57 хв.; МС (ЕСІ нег.): т/7 - 186 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 7,58 (дд, 1Н), 7,49 (ддд, 1Н), 4,16 (д, 2Н).
Приклад 9А (2-хлор-3,6-дифторфеніл)ацетонітрил
Е
: й Е ж й
М
До розчину 2-(бромметил)-3-хлор-1,4-дифторбензолу (4,80 г, 19,9 ммоль, САБ-ВАМ 90292-67- 4, комерційно доступний) в дихлорметані (40 мл) при перемішуванні додавали воду (40 мл) та тетрабутиламоніюбромід (641 мг, 1,99 ммоль). Потім додатково додавали розчин калію ціаніду (3,88 г, 59,6 ммоль) у воді (40 мл), та суміш перемішували протягом 2,5 год. при к.т. Потім фази розділяли, та органічну фазу тричі промивали насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок короткочасно сушили в вакуумі. Отримували 3,80 г (9495 чистота, 9695 від теорет.) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,59 хв.; МС (ЕСІ нег.): т/7 - 186 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 7,57 (тд, 1Н), 7,44 (тд, 1Н), 4,15 (д, 2Н).
Приклад 10А (2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|ацетонітрил
Е во Е 2
До розчину 2-(бромметил)-1-(дифторметокси)-3-фторбензолу (9,60 г, 37,6 ммоль, Приклад бА) в дихлорметані (60 мл) при перемішуванні додавали воду (60 мл) та тетрабутиламоніюбромід (1,21 г, 3,76 ммоль). Потім додатково додавали розчин калію ціаніду (7,35 г, 113 ммоль) у воді (120 мл), та суміш перемішували протягом 2,5 год. при к.т. Потім фази розділяли, та органічну фазу двічі промивали насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату (в кожному випадку 100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок короткочасно сушили в вакуумі. Отримували 7,26 г (9895 чистота, 9495 від теорет.) названої сполуки.
ГХ-МС (Спосіб 5): Ех - 3,70 хв., МС (ЕЇ поз.): т/7 - 201 |МІ".
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,56 хв. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|. 0,937 (0,68), 3,164 (0,78), 3,177 (0,77), 3,952 (16,00), 7,152 (5,20), 7,171 (6,16), 7,215 (2,00), 7,237 (3,89), 7,259 (2,35), 7,353 (6,55), 7,489 (1,60), 7,509 (2,98), 7,526 (3,04), 7,531 (1,93), 7,535 (3,48), 7,547 (1,32). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 7,58-7,43 (м, 1Н), 7,39-7,05 (м, ЗН), 3,95 (с, 2Н).
Приклад 11А (з7-)-трет-бутил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)-3-ціанопропаноат (Рацемат)
СІ Е с в) в)
СН»
До розчину (2-хлор-5-фторфеніл)ацетонітрилу (25,0 г, 147 ммоль) в ТГФ (200 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (110 мл, 220 ммоль). Суміш давали постояти при 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до - 78 "б. Потім повільно при перемішуванні при -78 "С додавали по краплям додатковий трет- бутил-бромацетат (33 мл, 220 ммоль). Суміш давали постояти всередині протягом З год. при к.т., та після цього додавали воду (100 мл) та перемішували 10 хв. при к.т. Додатково додавали свіжу воду (200 мл), після цього етилацетат (200 мл), та фази розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом (200 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (300 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (1 кг силікагелю, циклогексан/етилацетат 9:1).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 15,2 г (6495 чистота, 2395 від теорет.) першої партії названої сполуки, та 28,6 г (87950 чистота, 5995 від теорет., дивіться аналітичні дані) другої партії названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 284 МАНІ".
Зо "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,934 (1,18), 0,947 (1,27), 1,343 (16,00), 1,392 (1,87), 1,401 (1,18), 2,976 (0,49), 2,991 (0,48), 3,081 (0,60), 3,316 (0,94), 4,854 (0,42), 7,452 (0,69), 7,500 (0,48), 7,512 (0,47). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: 7,55-7,47 (м, 1Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,40-7,33 (м, 1Н), 4,85 (тд, 1Н), 3,10 (дд, 1Н), 2,97 (дд, 1Н), 1,34 (с, 9Н).
Приклад 12А (з4/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-ціанобутаноат (Рацемат)
Е
С т, тн
МА тр-сн»з
О сну
До розчину (2-хлор-5-фторфеніл)ацетонітрилу (10,0 г, 59,0 ммоль) в ТГФ (75 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно додавали при перемішуванні 2 М розчин ІА в ТГФ (44 мл, 88 ммоль). Суміші давали постояти при 0 "С, та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С.
Потім повільно при перемішуванні при -78 "С додатково по краплям додавали трет-бутил-3- бромпропаноат (11 мл, 71 ммоль). Суміш далі перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (твердий діоксид вуглецю/ацетон) повільно давали нагрітися до к.т. Потім до суміші повільно додавали воду та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (340 г силікагелевий картридж Віоїаде Бпар-Саптідде КР-БІЇ, Градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -» 3:7, Ізо0Їега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 14,8 г (9395 чистота, 7895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 298 |МАНІ".
Приклад 13А (з/-)-трет-бутил-4-(2-хлорфеніл)-4-ціанобутаноат (Рацемат)
СІ
5 Ти
М тен» (Ф); СНЗ
До розчину (2-хлорфеніл)ацетонітрилу (5,00 г, 33,0 ммоль) в ТГФ (46 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГА в ТГФ (25 мл, 49 ммоль).
Суміш давали постояти при 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім додатково повільно по краплям при перемішуванні при -78 "С додавали трет-бутил-3-бромпропаноат (8,28 г, 39,6 ммоль). Суміш далі перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (твердий діоксид вуглецю/ацетон) давали повільно нагрітися до к.т. Потім до суміші повільно додавали воду та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 5,20 г (7595 чистота, 4295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 280 МАНІ".
Приклад 14А (з/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2-(трифторметил)феніл|бутаноат (Рацемат)
Коо)
Е
ЕЕ о. УНз ча с Нз (9) СН
До розчину |(2-(«трифторметил)фенілІіацетонітрилу (14,8 г, 79,8 ммоль, САБ-НМ 3038-47-9, комерційно доступний) в ТГФ (100 мл) в атмосфері аргону повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (48 мл, 96 ммоль), причому температуру всередині підтримували в межах від -70 "С дл -60 "С. Суміші давали постояти при 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -70 "С. Потім ) повільно при перемішуванні при -70 "С додатково по краплям додавали розчин трет-бутил-3-бромпропаноат (15 мл, 96 ммоль) в ТГФ (70 мл. Суміш далі перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (твердий діоксид вуглецю/ацетон) давали повільно нагрітися до к.т. Потім до суміші при прибл. 0 "С повільно додавали воду (200 мл) та етилацетат (250 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (150 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (250 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (400 г силікагелю, циклогексан/етилацетат 9:1).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 18,7 г (10095 чистота, 7595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,26 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 314 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б |м.ч.1: 7,91-7,75 (м, ЗН), 7,62 (т, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 2,44-2,33 (м, 2Н), 2,31-2,19 (м, 1Н), 2,18-2,06 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н).
Приклад 15А (з/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2-(трифторметокси)фенілі|бутаноат (Рацемат)
Е БЕ во о сна є ЗА сна 6) Сн
До розчину (2-(трифторметокси)феніл|іацетонітрилу (5,00 г, 24,9 ммоль) в ТГФ (65 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (15 мл, 30 ммоль). Суміш давали постояти при 0 "С, та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С.
Потім додатково повільно по краплям при перемішуванні при -78 "С додавали розчин трет- бутил-3-бромпропаноату (4,7 мл, 30 ммоль) в ТГФф (45 мл). Суміш далі перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (твердий діоксид вуглецю/ацетон) давали повільно нагрітися до к.т. Потім до суміші при прибл. 0 "С повільно додавали воду та етилацетат (в кожному випадку 100 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде 5пар-Саптддає Опга, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -- 7:3, ІбоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 3,13 г (8095 чистота, 3195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,27 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 330 (МАНІ.
Приклад 16А (з4/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-3-фторфеніл)-4-ціанобутаноат (Рацемат)
Е
СІ
Бо З
М тр сн» (,; СНз
Зо До розчину (2-хлор-3-фторфеніл)ацетонітрилу (4,00 г, 23,6 ммоль, Приклад 7А) в ТГФ (30 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин СА в ТГФ (14 мл, 28 ммоль). Суміші давали постояти при 0 "С, та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "б. Потім додатково при перемішуванні при -78 "С повільно по краплям додавали розчин трет- бутил-3-бромпропаноату (4,5 мл, 28 ммоль) в ТГФф (20 мл). Суміш далі перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (твердий діоксид вуглецю/ацетон) давали повільно нагрітися до к.т. Потім до суміші при прибл. 0 "С повільно додавали воду та етилацетат (в кожному випадку 100 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде 5пар-Саптддає Опга, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -- 7:3, ІбоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,36 г (9595 чистота, 5995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,24 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 298 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І1: 0,007 (0,14), 1,174 (0,02), 1,222 (0,06), 1,342 (0,84),
1,346 (0,35), 1,382 (16,00), 1,429 (0,05), 1,539 (0,06), 1,987 (0,03), 2,071 (0,04), 2,090 (0,09), 2,106 (0,20), 2,125 (0,45), 2,142 (0,53), 2,162 (0,44), 2,182 (0,23), 2,196 (0,08), 2,217 (0,06), 2,252 (0,02), 2,302 (0,07), 2,317 (0,08), 2,343 (0,38), 2,358 (0,60), 2,362 (0,45), 2,376 (0,75), 2,395 (0,29), 2,417 (0,12), 2,436 (0,04), 2,669 (0,03), 2,709 (0,02), 3,730 (0,02), 4,174 (0,10), 4,566 (0,34), 4,586 (0,43), 4,603 (0,33), 7,426 (0,24), 7,431 (0,29), 7,444 (0,48), 7,449 (0,60), 7,460 (0,54), 7,466 (0,30), 7,476 (0,47), 7,482 (0,52), 7,491 (0,55), 7,508 (0,28), 7,529 (0,09). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-а6) 5 Ім.ч.|: 7,55-7,40 (м, ЗН), 4,59 (дд, 1Н), 2,45-2,29 (м, 2Н), 2,23- 2,06 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
Приклад 17А (з/-)-трет-бутил-4-(б-хлор-2,3-дифторфеніл)-4-ціанобутаноат (Рацемат)
Е о сна (в)
М тр-снз (Ф); СНнз
До розчину (б-хлор-2,3-дифторфеніл)ацетонітрилу (2,23 г, 11,9 ммоль, без проведеної очистки, Приклад 8А) в ТГФ (15 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ІА в ТГФ (7,1 мл, 14 ммоль). Суміші давали постояти при 0 "С, та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім додатково при перемішуванні при -78 "С повільно по краплям додавали розчин трет-бутил-3-бромпропаноату (4,5 мл, 28 ммоль) в ТГФф (10 мл).
Суміш далі перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (твердий діоксид вуглецю/ацетон) давали повільно нагрітися до к.т. Потім до суміші при прибл. 0 "С повільно додавали воду (50 мл) та етилацетат (100 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (80 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелю Віоїаде Зпар-
Сагігідде ОКга, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -» 7:3, ІвоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,29 г (8395 чистота, 5195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,17 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 316 (МАНІ.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) 5 Гм.ч.|: 7,73-7,53 (м, 1Н), 7,52-7,41 (м, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 2,43- 2,32 (м, 2Н), 2,32-2,18 (м, 1Н), 2,18-2,04 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 18А (з/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(5-фтор-2-метилфеніл)бутаноат (Рацемат)
Е
СНз (9)
М тір-сн»
О сна
До розчину (5-Фтор-2-метилфеніл)ацетонітрилу (4,00 г, 26,8 ммоль) в ТГФ (30 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ГОА в ТГФ (16 мл, 32 ммоль). Суміші давали постояти при 0 "С, та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С.
Потім додатково при перемішуванні при -78 "С повільно по краплям додавали розчин трет- бутил-3-бромпропаноату (5,1 мл, 32 ммоль) в ТГФф (20 мл). Суміш далі перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (твердий діоксид вуглецю/ацетон) давали повільно нагрітися до к.т. Потім до суміші при прибл. 0 "С повільно додавали воду та етилацетат (в кожному випадку 100 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде 5пар-Саптддає Опга, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -- 7:3, ІбоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,94 г (10095 чистота, 6б9ю від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,18 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 278 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 |м.ч.І: 7,29 (дд, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 7,11 (тд, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 2,42-2,34 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 2,17-1,96 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
Приклад 19А (з/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)-4-ціанобутаноат (Рацемат)
Е
СІ Е
СНз (в) ої троен» (6) СНз
До розчину (2-хлор-3,6-дифторфеніл)ацетонітрилу (3,84 г, 20,5 ммоль, Приклад 9А) в ТГФ (15 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОА в
ТГФ (12 мл, 25 ммоль). Суміші давали постояти при 0 "С, та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім додатково при перемішуванні при -78 "С повільно по краплям додавали розчин трет-бутил-3-бромпропаноату (2,6 мл, 16 ммоль) в ТГФ (10 мл). Суміш далі перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (твердий діоксид вуглецю/ацетон) давали повільно нагрітися до к.т. Потім до суміші при прибл. 0 "С повільно додавали воду та етилацетат (в кожному випадку 100 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде 5пар-Саптддає Опга, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -- 7:3, ІбоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,14 г (9595 чистота, 6195 від теорет.) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,17 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 338 |Ме-Маї". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 7,58 (тд, 1Н), 7,45 (тд, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 2,39-2,32 (м, 2Н), 2,29-2,17 (м, 1Н), 2,17-2,05 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 20А (з/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2-фтор-6-(трифторметил)феніл|бутаноат (Рацемат) й Е
Е Е о Те
Є. тр-сн» (в) СНз
Реакцію проводили в атмосфері аргону. Для того, щоб отримати розчин ОА розчин діізопропіламіну (6,2 мл, 44 ммоль) в ТГФ (27 мл) при -15 "С повільно додавали бутиллітій (1,6
М розчин в гексані, 27 мл, 43 ммоль), та суміш перемішували протягом 10 хв. при 0 "С. Даний розчин повільно додавали по краплям до охолодженого до -78 "С розчину (|2-фтор-6- (трифторметил)феніл|ацетонітрилу (8,01 г, 9890 чистота, 38,7 ммоль, САБ-НМ 179946-34-0, комерційно доступний) в 74 мл ТГФ. Після завершення додавання охолоджуючу баню видаляли, суміші давали постояти при 0 "С, та через 15 хв. охолоджували до -78 "С. Потім повільно по краплям додавали водний розчин трет-бутил-З3-бромпропаноату (8,0 мл, 9795 чистота, 46 ммоль) в 27 мл ТГФ, та суміш далі перемішували протягом 1 год. при -7876.
Охолоджуючу баню видаляли, та реакційну суміш далі перемішували протягом ночі при к.т. Для розділення додавали водний розчин амонію хлориду (1095 у воді, 300 мл), суміш 5 хв. інтенсивно перемішували, та потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази послідовно промивали двічі 1 М розчином хлороводневої кислоти, насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим водним розчином натрію хлориду, потім сушили над сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в суміші із циклогексану, невеликої кількості етилацетату та дихлорметану, та чистили з використанням силікагелевої флеш-хроматографії (Градієнт циклогексан / етилацетат від 100:0 до 70:30). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі, та потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 24). Фракції, які містять продукт, концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,52 г (10095 чистота, 3595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,23 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 332 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,219 (0,06), 1,379 (16,00), 1,536 (0,07), 2,073 (0,16), 2,091 (0,22), 2,107 (0,28), 2,125 (0,26), 2,144 (0,10), 2,213 (0,07), 2,231 (0,19), 2,250 (0,22), 2,267 (0,18), 2,285 (0,13), 2,302 (0,08), 2,327 (0,07), 2,365 (0,07), 2,384 (0,36), 2,393 (0,38), 2,402 (0,59), 2,А10 (0,56), 2,420 (0,29), 2,428 (0,27), 2,452 (0,06), 2,669 (0,06), 4,373 (0,20), 4,390 (0,39), 4,407 (0,19), 7,698 (0,31), 7,711 (1,11), 7,722 (0,54), 7,748 (0,35), 7,766 (0,11).
Приклад 21А (з/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2,3,6-трихлорфеніл)бутаноат (Рацемат) (9 щої сна 7 сн
М З
О сну
Реакцію проводили в атмосфері аргону. Для того, щоб отримати розчин ГА, в розчин діізопропіламіну (7,1 мл, 51 ммоль) в ТГФф (30 мл) при -15 "С повільно додавали бутиллітій (1,6
М розчин в гексані, 30 мл, 48 ммоль), та суміш далі перемішували 10 хв. при 0 "С. Даний розчин повільно по краплям додавали до охолодженого до -78 "С розчину (2,3,6- трихлорфеніл)ацетонітрилу (10,0 г, 97905 чистота, 44,0 ммоль, САБ-НМ 3215-65-4, комерційно доступний) в ТГФ (84 мл). Після завершення додавання охолоджуючу баню видаляли, суміші давали постояти при 0 "С та через 15 хв. охолоджували до -78 "С. Потім повільно по краплям
Зо додавали водний розчин трет-бутил-3-бромпропаноату (9,1 мл, 9795 чистота, 53 ммоль) в ТГф (30 мл), та суміш далі перемішували протягом 1 год. при -78 "С. Охолоджуючу баню видаляли, та реакційну суміш далі перемішували протягом ночі при к.т. Для розділення додавали водний розчин амонію хлориду (1095 в З00 мл воду), суміш 5 хв. інтенсивно перемішували, та потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази послідовно промивали двічі 1 М розчином хлороводневої кислоти, насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату та насиченим водним розчином натрію хлориду, та потім сушили над сульфатом натрію, та концентрували в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 24).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 10,2 г (95925 чистота, 6395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,41 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 348 |МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,382 (16,00), 1,997 (0,45), 2,316 (0,42), 2,367 (0,45), 2,381 (0,71), 2,403 (0,63), 3,322 (0,80), 5,002 (0,48), 7,620 (0,69), 7,637 (0,90), 7,746 (0,92), 7,763 (0,70).
Приклад 22А (з/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|бутаноат (Рацемат)
що
Хо Е
СНз о сн їс2 З о сна
До розчину (2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|ацетонітрилу (7,24 г, 36,0 ммоль,
Приклад 10А) в ТГФ (30 мл) в атмосфері аргону при прибл. від -70 до -60 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ІА в ТГФ (22 мл, 43 ммоль). Суміші давали постояти при 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -70 "С. Потім додатково повільно по краплям додавали розчин трет-бутил-3-бромпропаноату (6,8 мл, 43 ммоль) в ТГФ (15 мл) при перемішуванні при прибл. від -70 до -60 "С. Суміш далі перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (твердий діоксид вуглецю/ізопропанол) давали повільно нагрітися до к.т.
Потім до суміші при прибл. 0 "С повільно додавали воду та етилацетат (в кожному випадку 100 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (400 г силікагелю, градієнт циклогексан/етилацетат- 10:1). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 7,11 г (7495 чистота, 4595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,10 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 330 МАНІ".
Приклад 23А (з/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-хлор-6-фторфеніл)бутаноат (Рацемат)
СІ Е
НьЬМ г) )
Н зо-ї-с Нз сна
До водного розчину (/-)-трет-бутил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)-3-ціанопропаноату (43,9 г, 7990 чистота, 122 ммоль, Приклад 11А) в трет-бутанолі (500 мл) додавали нікель Ренея (7,15 г, 122 ммоль), та протягом чотирьох днів гідрогенізували при нормальному тиску (1 атм.). Потім до суміші на заміну додавали нікель Ренея (7,15 г, 122 ммоль) та гідрогенізували додаткові 24 год. при нормальному тиску (1 атм.). Після цього відфільтровували каталізатор на діаматовій землі, та двічі тії додатково промивали трет-бутанолом (в кожному випадку 15 мл). Фільтрат
Зо концентрували, та залишок завантажували в етилацетат (300 мл), та двічі екстрагували 1 М розчином хлороводневої кислоти (в кожному випадку 250 мл). Потім водну фазу обробляли насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату до рН 8-9, та двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 200 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 20,11 г (99960 чистота, 5790 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0,55 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 288 МАНІ"
Приклад 24А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ
СНз (в) тс Нз мно (6) СНз
До розчину (17-)-трет-бутил-4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-ціанобутаноату (14,0 г, 9395 чистота, 43,7 ммоль, Приклад 12А) в трет-бутанолі (260 мл) додавали нікель Ренея (2,57 г, 43,7 ммоль) та гідрогенізували протягом ночі при нормальному тиску (1 атм.). Потім до суміші повторно додавали нікель Ренея (2,57 г, 43,7 ммоль) та гідрогенізували протягом додаткових 24 год. при нормальному тиску (1 атм.). Потім до суміші додавали додаткову кількість нікеля Ренея (2,57 г, 43,7 ммоль) та гідрогенізували протягом додаткових 24 год. при нормальному тиску (1 атм.).
Після цього каталізатор відфільтровували на діаматовій землі, та маточний розчин концентрували. Отримували 14,4 г (6095 чистота, 6595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 302 |МАНІ..
Приклад 25А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ сн о З
СН
МН в) сн 2 З
До розчину (17-)-трет-бутил-4-(2-хлорфеніл)-4-ціанобутаноату (4,50 г, 16,1 ммоль, Приклад 13А) в трет-бутанолі (90 мл) додавали нікель Ренея (944 мг, 16,1 ммоль) та гідрогенізували протягом ночі при нормальному тиску (1 атм.). Потім до суміші повторно додавали нікель Ренея (944 мг, 16,1 ммоль) та гідрогенізували протягом додаткових 24 год. при нормальному тиску (1 атм.). Після цього каталізатор відфільтровували на діаматовій землі, та маточний розчин концентрували. Залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар-Сангідде КР-5ІЇ, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -» 7:3, Ізо0Їега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,62 г (9195 чистота, 3295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 3): Ех - 1,70 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 284 МАНІ.
Приклад 26А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-«(трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е
ЕЕ о. УНз
З сна
Мн в) сн 2 З
До розчину (17-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2-«(трифторметил)феніл|бутаноату (18,6 г, 59,5 ммоль,
Приклад 14А) в трет-бутанолі (200 мл) додавали нікель Ренея (3,49 г, 59,5 ммоль) та гідрогенізували протягом 24 год. при нормальному тиску (1 атм.). Після цього каталізатор відфільтровували на діаматовій землі, та додатково двічі промивали трет-бутанолом (в кожному випадку 50 мл). Фільтрат концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 17,8 г (8290 чистота, 77 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,23 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 318 МАНІ".
Приклад 27А (з/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-«(трифторметокси)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е г що щі о! З
СН
Мне (в) СН
До розчину (з/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2-«(трифторметокси)феніл|бутаноату (3,13 г, 8095 чистота, 7,59 ммоль, Приклад 15А) в трет-бутанолі (45 мл) додавали нікель Ренея (446 мг, 7,59 ммоль) та гідрогенізували протягом ночі при нормальному тиску (1 атм.). Потім повторно додавали додатковий нікель Ренея (446 мг, 7,59 ммоль), та суміш гідрогенізували протягом додаткових 24 год. при нормальному тиску (1 атм.). Після цього каталізатор відфільтровували на діаматовій землі, та фільтратконцентрували, та сушили в вакуумі. Отримували 3,00 г (83905 чистота, 9895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,29 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 334 |МАНІ".
Приклад 28А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-3-фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ
СНз (9) мно о СНз
До розчину (47-)-трет-бутил-4-(2-хлор-3-фторфеніл)-4-ціанобутаноату (4,32 г, 14,5 ммоль,
Приклад 16А) в трет-бутанолі (85 мл) додавали нікель Ренея (852 мг, 14,5 ммоль) та гідрогенізували протягом ночі при нормальному тиску (1 атм.) Потім каталізатор відфільтровували на діаматовій землі, двічі додатково промивали трет-бутанолом (15 мл), та маточний розчин концентрували. Залишок завантажували в етилацетат (80 мл) та послідовно екстрагували 1 М розчином хлороводневої кислоти та водою (в кожному випадку по 80 мл).
Об'єднані водні фази обробляли насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату до рН 8-9, та двічі екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,43 г (8595 чистота, 4795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 302 |МАНІ".
Приклад 29А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(б-хлор-2,3-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ Е
СНз (в) -сн»
Мне (в) СНз
До розчину (7/-)-трет-бутил-4-(б-хлор-2,3-дифторфеніл)-4-ці«анобутаноату (2,26 г, 8395 чистота, 5,95 ммоль, Приклад 17А) в трет-бутанолі (35 мл) додавали нікель Ренея (349 мг, 5,95 ммоль) та гідрогенізували протягом ночі при нормальному тиску (1 атм.). Потім каталізатор відфільтровували на діаматовій землі, двічі додатково промивали трет-бутанолом (10 мл), та фільтрат концентрували. Залишок завантажували в етилацетат (50 мл) та послідовно екстрагували 1 М розчином хлороводневої кислоти та воду (в кожному випадку 50 мл).
Об'єднані водні фази обробляли насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату до рН 8-9 та двічі екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,05 г (9790 чистота, 5395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Ех - 1,82 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 320 МАНІ".
Приклад ЗОА (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(5-фтор-2-метилфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е нзе
З о УНз сн» мно (6) СНз
До розчину (17-)-трет-бутил-4-ціано-4-(5-фтор-2-метилфеніл)бутаноату (4,92 г, 17,7 ммоль,
Приклад 18А) в трет-бутанолі (100 мл) додавали нікель Ренея (1,04 г, 17,7 ммоль) та гідрогенізували протягом 24 год. при нормальному тиску (1 атм.). Потім каталізатор відфільтровували на діаматовій землі, двічі додатково промивали трет-бутанолом (15 мл), та фільтрат концентрували. Залишок завантажували в етилацетат (80 мл) та послідовно екстрагували 1 М розчином хлороводневої кислоти та водою (в кожному випадку по 80 мл).
Об'єднані водні фази обробляли насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату до рН 8-9, та двічі екстрагували етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,04 г (92965 чистота, 3895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Ех - 1,94 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 282 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 1,109 (0,34), 1,197 (0,07), 1,293 (0,03), 1,357 (16,00), 1,394 (0,15), 1,513 (0,24), 1,609 (0,11), 1,621 (0,11), 1,638 (0,25), 1,648 (0,17), 1,663 (0,22), 1,681 (0,14), 1,709 (0,06), 1,927 (0,05), 1,943 (0,10), 1,950 (0,13), 1,964 (0,28), 1,986 (1,50), 1,995 (1,06), 2,011 (0,26), 2,018 (0,20), 2,072 (0,03), 2,232 (3,57), 2,303 (0,20), 2,366 (0,03), 2,641 (0,07), 2,659 (0,11), 2,672 (0,57), 2,681 (0,59), 2,690 (0,75), 2,696 (0,71), 2,711 (0,09), 2,728 (0,08), 2,851 (0,21), 2,863 (0,20), 3,172 (0,05), 3,312 (0,65), 6,866 (0,17), 6,873 (0,21), 6,887 (0,37), 6,894 (0,43), 6,909
Коо) (0,20), 6,916 (0,23), 6,968 (0,43), 6,974 (0,37), 6,994 (0,42), 7,001 (0,36), 7,105 (0,03), 7,150 (0,35), 7,166 (0,40), 7,187 (0,30). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 7,17 (дд, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 6,89 (тд, 1Н), 2,93-2,80 (м, 1Н), 2,74-2,62 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,06-1,87 (м, ЗН), 1,74-1,60 (м, 1Н), 1,50 (ш. с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад ЗА (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ Е сн о З
СНз мно о СНз
До розчину (з/-)-трет-бутил-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)-4-ціанобутаноату (4,10 г, 13,0 ммоль, Приклад 19А) в трет-бутанолі (75 мл) додавали нікель Ренея (762 мг, 13,0 ммоль) та гідрогенізували протягом 24 год. при нормальному тиску (1 атм.). Потім каталізатор відфільтровували на діаматовій землі, двічі додатково промивали трет-бутанолом (15 мл), та маточний розчин концентрували. Залишок завантажували в етилацетат (80 мл) та водний розчин послідовно 1 М розчином хлороводневої кислоти та воду (в кожному випадку по 80 мл)
екстрагували. Об'єднані водні фази обробляли насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату до рН 8-9, та двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 100 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,76 г (10095 чистота, 4295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 320 МАНІ".
Приклад 32А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-І(2-фтор-6-«(трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е
Е
-4 СН
Е (в) сн» мно о сна
До розчину (7-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2-фтор-6-(трифторметил)феніл|бутаноату (4,52 г, 13,6 ммоль, Приклад 20А) в трет-бутанолі (100 мл) та метанолі (15 мл) додавали нікель Ренея (801 мг, 13,6 ммоль), та суміш гідрогенізували протягом ночі при перемішуванні при нормальному тиску (1 атм.). До реакційної суміші додатково одноразово додавали нікель Ренея (2 г, 34,0 ммоль) та 40 год. при нормальному тиску (1 атм.) перемішували з певною кількістю водню.
Потім каталізатор відфільтровували на діаматовій землі, тричі додатково промивали метанолом (по 30 мл), та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок завантажували в 200 мл етилацетату.
Отриману органічну фазу екстрагували двічі по 200 мл 1 М хлороводневої кислоти. Об'єднані водні фази доводили до рН 8-9 шляхом повільного додавання натрію гідрокарбонату, потім екстрагували двічі по 200 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію та концентрували, застосовуючи роторний випарник. Залишок сушили в вакуумі.
Отримували 3,32 г (9295 чистота, 6795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 336 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.Ї 1,109 (0,25), 1,156 (0,06), 1,167 (0,07), 1,174 (0,12), 1,191 (0,06), 1,327 (16,00), 1,390 (0,40), 1,484 (0,07), 1,882 (0,09), 1,905 (0,14), 1,930 (0,25), 1,946 (0,23), 1,965 (0,29), 1,979 (0,15), 1,987 (0,45), 2,006 (0,19), 2,034 (0,10), 2,055 (0,30), 2,074 (0,35), 2,093 (0,31), 2,118 (0,16), 2,129 (0,11), 2,150 (0,04), 2,310 (0,07), 2,365 (0,02), 2,669 (0,02), 2,782 (0,10), 2,799 (0,17), 2,812 (0,24), 2,828 (0,25), 2,872 (0,18), 2,876 (0,18), 2,890 (0,29), 2,895 (0,30),
Коо) 2,920 (0,37), 3,494 (0,02), 3,522 (0,03), 4,019 (0,05), 4,037 (0,05), 7,476 (0,66), 7,485 (0,49), 7,489 (0,49), 7,501 (0,931), 7,509 (0,87), 7,521 (0,09), 7,550 (0,51), 7,557 (0,32), 7,564 (0,37), 7,573 (0,26), 7,614 (0,04), 7,637 (0,04).
Приклад ЗЗА (з/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ ох, сна (е); сна
МН,О (е); СНЗ
До розчину (/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2,3,6-трихлорфеніл)бутаноату (10,2 г, 9595 чистота, 27,9 ммоль, Приклад 21А) в трет-бутанолі (210 мл) та метанолі (9,1 мл) додавали нікель Ренея (164 г, 27,9 ммоль), та суміш гідрогенізували протягом ночі при перемішуванні при нормальному тиску (1 атм.). Додавали додаткову кількість нікеля Ренея (2,0 г, 34,0 ммоль), та суміш гідрогенізували три додаткових дні при перемішуванні при нормальному тиску (1 атм.).
Потім каталізатор відфільтровували на діаматовій землі, додатково тричі промивали метанолом (в кожному випадку 30 мл) та фільтрат концентрували. Залишок завантажували в етилацетат (400 мл). Отриману органічну фазу екстрагували двічі 1 М розчином хлороводневої кислоти (300 мл). Об'єднані водні фази доводили до рН 8-9 шляхом повільного додавання натрію гідрокарбонату, та потім двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 300 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію та концентрували, застосовуючи роторний випарник. Після висушування в вакуумі отримували 2,54 г (8995 чистота, 23965 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,30 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 352 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,336 (16,00), 1,352 (1,85), 1,492 (0,42), 2,013 (0,65), 2,022 (0,61), 2,030 (0,63), 2,042 (0,89), 2,055 (0,81), 2,070 (0,42), 2,082 (0,42), 2,097 (0,43), 3,049 (0,54), 3,069 (0,57), 7,426 (0,52), 7,506 (0,64), 7,532 (0,56), 7,544 (0,61), 7,553 (0,41).
Приклад З4А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2--(дифторметокси)-6-фторфеніл|пентаноат (Рацемат) рої
Хо Е
СНз в) сн» мно о сна
До розчину (ч7-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|бутаноат (7,07 г, 7490 чистота, 16,0 ммоль, Приклад 22А) в трет-бутанолі (97 мл) додавали нікель Ренея (937 мг, 16,0 ммоль) та протягом трьох днів гідрогенізували при нормальному тиску (1 атм.). Потім каталізатор відфільтровували на діаматовій землі та додатково двічі промивали трет-бутанолом (в кожному випадку 30 мл). Фільтрат концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 6,21 г (6595 чистота, 7695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,16 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 334 |МАНІ".
Приклад З5А (з/-)-трет-бутил-4-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2-хлор-6- фторфеніл)бутаноат (Рацемат)
С Е в);
СН о. МН о-і4-сН»
СНУ
Вг с СНз ще
М С
До суспензії з (147/-)-трет-бутил-4-аміно-3-(2-хлор-6-фторфеніл)бутаноату (541 мг, 1,88 ммоль,
Приклад 23А) в дихлорметані (10 мл) при к.т. додавали ДІПЕА (820 мкл, 4,7 ммоль). Потім додатково додавали суспензію з б6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлориду (500 мг, 1,57
Зо ммоль, Приклад ЗА) в дихлорметані (5 мл), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т.
Потім додавали суміш з дихлорметану та води (в кожному випадку по 30 мл) та перемішували.
Після розділення фаз водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (30 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар-Саптідде КР-5ІЇ, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 - .7:3, ІзоІега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 804 мг (9695 чистота, 8695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,30 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 569/571 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б |м.ч.|: 1,241 (16,00), 1,397 (0,24), 2,250 (0,33), 2,755 (0,40), 2,770 (0,37), 3,730 (0,13), 4,051 (0,16), 7,206 (0,19), 7,219 (0,23), 7,246 (0,21), 7,340 (0,65), 7,882 (0,19), 7,905 (1,60), 7,934 (0,13), 8,968 (0,22), 8,983 (0,44), 8,998 (0,22).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,98 (т, 1Н), 7,97-7,86 (м, 2Н), 7,86-7,43 (ш., 1Н), 7,38- 7,31 (м, 2Н), 7,26-7,17 (м, 1Н), 4,16-3,92 (м, 1Н), 3,91-3,55 (м, 2Н), 2,85-2,62 (м, 2Н), 2,25 (ш. с,
ЗН), 1,24 (с, 9Н).
Приклад ЗбА (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ сн о З
СНУ
(6) МН о СН»
Вг сн г -
М СІ
До суспензії з (ч/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (2,73 г, 9,03 ммоль, Приклад 24А) в дихлорметані (50 мл) при к.т. додавали ДІПЕА (3,9 мл, 23 ммоль). Потім додатково додавали суспензію з б-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлориду (2,45 г, 9895 чистота, 7,53 ммоль, Приклад ЗА) в дихлорметані (35 мл), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш перемішували додаткові 20 год. при 50 "С. Після охолодження до к.т. в суміш додавали дихлорметан та воду (в кожному випадку по 50 мл) та перемішували. Після розділення фаз, водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагігідде ОКга, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -- 64,
Івоїєта Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 1,49 г (9895 чистота, 3395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,58 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 583/585 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.|: 8,87 (т, 1Н), 7,93-7,86 (м, 2Н), 7,65 (ш. т, 1Н, частково замаскований), 7,51 (дд, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,19-7,11 (м, 1Н), 3,73 (ш. с, 2Н), 3,58 (ш. с, 1Н), 2,23 (ш. с, ЗН), 2,14-2,07 (м, 2Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,88-1,73 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 37А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ о СН
Ос Мн о (снНз
Вг с СН
МИ с
Коо)
До суспензії з (ї/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (8,00 г, 8095 чистота, 22,6 ммоль, Приклад 25А) в дихлорметані (200 мл) при к.т. додавали ДІПЕА (9,8 мл, 56 ммоль).
Потім додатково додавали суспензію з б6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлориду (5,99 г, 18,8 ммоль, Приклад ЗА) в дихлорметані (30 мл), та суміш перемішували протягом ночі при к.т.
Потім до суміші додавали дихлорметан та воду (в кожному випадку 50 мл) та перемішували.
Після розділення фаз водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (340 г силікагелю Віоїаде Зпар-Саггідде, градієнт циклогексан/етилацетат- 97:3 -» 7:3, ІбоЇега
Опе). Об'єднані цільові фракції, які отримували як дві фракції продукту, концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,52 г (9295 чистота, 2295 від теорет., дивіться аналітичні дані) першої партії названої сполуки. Другу фракцію продукту з хроматографії повторно завантажували в дихлорметан та знову чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж ВіоФїаде Бпар-Саптдде КР-БІЇ, градієнт циклогексан/етилацетат- 97:3 -з 7:3, І5о0Їїега Опе). Отримували 1,35 г (8895 чистота, 1195 від теорет.) другої партії названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,54 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 565/567 МАНІ".
Приклад ЗВА (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е
ЕЕ о СНз
З сн» в) МН в) СНз
М СІ
До суспензії з (ч7/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-«(трифторметил)феніл|пентаноату (12,0 г, 8290 чистота, 30,9 ммоль, Приклад 26А) в дихлорметані (250 мл) при к.т. додавали ДІПЕА (13 мл, 77 ммоль). Потім додатково додавали суспензію з б6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлорид (8,22 г, 25,8 ммоль, Приклад ЗА) в дихлорметані (50 мл), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім до суміші додавали воду (400 мл) та перемішували. Після розділення фаз водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (200 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагпгідде ОкКга, градієнт циклогексан/етилацетат- 97:3 - 75:25, ІзоІїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 11,7 г (10095 чистота, 7695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 599/601 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,188 (0,07), 1,318 (0,14), 1,349 (16,00), 1,398 (0,94),
Зо 1,505 (0,07), 1,871 (0,13), 1,894 (0,17), 1,909 (0,20), 2,004 (0,25), 2,024 (0,50), 2,039 (0,49), 2,058 (0,33), 2,087 (0,27), 2,240 (0,18), 2,366 (0,11), 2,670 (0,06), 3,670 (0,14), 3,752 (0,17), 5,754 (0,11), 7,487 (0,36), 7,505 (0,24), 7,692 (0,19), 7,712 (0,44), 7,728 (0,81), 7,747 (0,98), 7,765 (0,28), 7,904 (2,33), 7,930 (0,08), 8,907 (0,34).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (7,0 г) розчиняли в ізопропанолі (140 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади З9А та 40А) ІКолонка: Оаїсеї
СпігаІсе! О0Б-Н, 5 мкм, 250 мм х 50 мм; потік: 175 мл/хв.; впорскування: 1,2 мл; елюєнт: 1790 ізопропанол / 8395 діоксид вуглецю; тривалість проходження 15 хв., ізократичний, УФф- детектування 210 нм, температура 38 "Сі)|. Об'єднані цільові фракції в кожному випадку концентрували, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад З9А (-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі З8А, давало 3,37 г (10095 чистота, показник е.н. 299965) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
І(оЧо-о - -19,3"7, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 599/601 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б Гм.ч.|: -0,009 (0,17), 0,007 (0,15), 1,029 (2,07), 1,044 (2,09), 5О0
1,187 (0,07), 1,310 (0,10), 1,317 (0,13), 1,348 (16,00), 1,503 (0,06), 1,871 (0,11), 1,894 (0,15), 1,908 (0,18), 1,918 (0,15), 1,941 (0,10), 1,963 (0,05), 1,984 (0,07), 2,003 (0,23), 2,023 (0,46), 2,038 (0,45), 2,057 (0,31), 2,080 (0,22), 2,087 (0,25), 2,100 (0,18), 2,117 (0,18), 2,130 (0,14), 2,151 (0,11), 2,239 (0,15), 2,365 (0,07), 2,669 (0,04), 3,669 (0,12), 3,751 (0,22), 3,762 (0,20), 3,766 (0,22), 3,777 (0,19), 3,782 (0,16), 3,792 (0,14), 4,323 (0,26), 4,334 (0,26), 7,467 (0,17), 7,485 (0,32), 7,503 (0,21), 7,691 (0,18), 7,710 (0,40), 7,727 (0,74), 7,745 (0,90), 7,764 (0,24), 7,881 (0,08), 7,902 (2,20), 7,929 (0,06), 8,907 (0,31).
Приклад 40А (з1)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі З8А, давало 3,32 г (10095 чистота, показник е.н. 99965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера. (оЧо-о - 18,07, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 599/601 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 1,029 (2,26), 1,044 (2,27), 1,187 (0,07), 1,317 (0,13), 1,347 (16,00), 1,503 (0,06), 1,870 (0,12), 1,894 (0,16), 1,908 (0,19), 1,941 (0,10), 2,003 (0,24), 2,023 (0,48), 2,038 (0,47), 2,057 (0,32), 2,086 (0,26), 2,117 (0,18), 2,222 (0,16), 2,365 (0,08), 2,669 (0,05), 3,669 (0,13), 3,751 (0,24), 3,762 (0,22), 3,766 (0,24), 3,777 (0,21), 3,792 (0,15), 4,323 (0,32), 4,333 (0,931), 7,466 (0,17), 7,484 (0,34), 7,503 (0,23), 7,691 (0,18), 7,710 (0,42), 7,727 (0,77), 7,745 (0,94), 7,764 (0,25), 7,881 (0,08), 7,902 (2,28), 7,929 (0,07), 8,906 (0,32).
Приклад АТА (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е Е висо о СН» сна
ОХ МН ОО сн,
М СІ
До суспензії з (ж/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-«(трифторметокси)феніл|пентаноату (10,0 г, 7890 чистота, 23,4 ммоль, Приклад 27А) в дихлорметані (250 мл) при к.т. додавали ДІПЕА (10 мл, 58 ммоль). Потім додатково додавали суспензію з /б-бром-2-хлор-З-метилхінолін-4-
Зо карбонілхлориду (6,21 г, 19,5 ммоль, Приклад ЗА) в дихлорметані (50 мл), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім до суміші додавали воду (400 мл) та перемішували. Після розділення фаз водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (200 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагіідде Шпга, градієнт циклогексан/етилацетат- 97:3 -» 75:25, Із0Іега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 9,91 г (9295 чистота, 7695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,63 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 615/617 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,202 (0,07), 1,300 (0,34), 1,361 (16,00), 1,787 (0,09), 1,807 (0,20), 1,830 (0,19), 2,038 (0,28), 2,062 (0,92), 2,069 (1,14), 2,096 (0,23), 2,219 (0,18), 2,308 (0,23), 2,365 (0,08), 3,385 (0,19), 3,632 (0,13), 3,650 (0,24), 3,665 (0,91), 3,683 (0,28), 3,702 (0,29), 3,720 (0,24), 7,370 (0,40), 7,405 (0,64), 7,428 (0,48), 7,554 (0,40), 7,567 (0,37), 7,578 (0,29), 7,879 (0,11), 7,901 (1,98), 8,882 (0,34).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (5,26 г) завантажували в ізопропанол (120 мл). Потім фільтрували, залишок на фільтрі додатково промивали 12 мл ізопропанолу, та водний розчин розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 42А та 43ЗА)
ІКолонка: Оаїсеї! СпігаІсе! О0О-Н, 5 мкм, 250 мм х 50 мм; потік: 175 мл/хв.; впорскування: 0,8 мл;
елюєнт: 1595 ізопропанол / 8595 діоксид вуглецю; тривалість проходження 14,5 хв., ізократичний,
Уф-детектування 210 нм, температура 40 "С). Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 42А (з1)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 41А, давало 2,37 г (10095 чистота, показник е.н. 10095) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера. (оЧо-о - 16,37, 589 нм, с - 0,45 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,64 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 615/617 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.Ї: 1,029 (0,18), 1,044 (0,18), 1,201 (0,07), 1,300 (0,06), 1,317 (0,07), 1,325 (0,09), 1,361 (16,00), 1,517 (0,07), 1,788 (0,10), 1,807 (0,21), 1,830 (0,21), 1,877 (0,06), 2,038 (0,31), 2,063 (1,04), 2,069 (1,28), 2,096 (0,25), 2,223 (0,20), 2,365 (0,06), 2,669 (0,05), 3,384 (0,22), 3,617 (0,08), 3,632 (0,14), 3,650 (0,27), 3,665 (0,35), 3,683 (0,32), 3,702 (0,31), 3,720 (0,26), 3,735 (0,13), 3,754 (0,08), 7,370 (0,43), 7,405 (0,68), 7,422 (0,54), 7,428 (0,52), 7,554 (0,44), 7,567 (0,41), 7,577 (0,32), 7,879 (0,11), 7,901 (2,03), 7,928 (0,08), 8,882 (0,39).
Приклад 43А (-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 41А, давало 2,40 г (10095 чистота, показник е.н. 99965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧо-о - -15,97, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,63 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 615/617 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б |м.ч.Ї: 1,029 (0,50), 1,044 (0,50), 1,201 (0,07), 1,316 (0,07), 1,325 (0,09), 1,361 (16,00), 1,517 (0,06), 1,788 (0,09), 1,807 (0,20), 1,830 (0,20), 2,038 (0,28), 2,063 (0,96), 2,069 (1,20), 2,096 (0,22), 2,222 (0,17), 2,308 (0,19), 2,365 (0,06), 2,669 (0,05), 3,384 (0,20), 3,617 (0,08), 3,632 (0,13), 3,650 (0,25), 3,666 (0,32), 3,683 (0,29), 3,702 (0,29), 3,720 (0,24), 3,736 (0,12), 3,754 (0,08), 4,323 (0,07), 4,333 (0,07), 7,369 (0,40), 7,405 (0,64), 7,421 (0,50), 7,428 (0,50), 7,554 (0,40), 7,567 (0,37), 7,57 7 (0,31), 7,879 (0,11), 7,901 (1,97), 8,882 (0,36).
Приклад 44А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3- фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ
5 їз сн» (в) Мн (в) СНУ пове Нз кої
До розчину (17/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-3-фторфеніл)пентаноату (1,40 г, 8595 чистота, 3,94 ммоль, Приклад 28А) в дихлорметані (45 мл) при к.т. додавали ДІПЕА (1,7 мл, 9,9 ммоль).
Потім додатково додавали б-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлорид (1,07 г, 9895 чистота, 3,29 ммоль, Приклад ЗА), та суміш перемішували протягом 20 год. при к.т. Потім до суміші додавали воду та дихлорметан (в кожному випадку по 150 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (150 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагігідде ОКга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -- 7:3, ІвоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 206 мг (10095 чистота, 1195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,32 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 583/585 |М-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,210 (0,08), 1,370 (16,00), 1,397 (2,57), 1,828 (0,24),
2,035 (0,25), 2,052 (0,26), 2,071 (0,32), 2,090 (1,00), 2,106 (1,01), 2,126 (0,40), 2,218 (0,37), 3,603 (0,25), 3,733 (0,32), 7,313 (0,33), 7,335 (0,25), 7,355 (0,33), 7,374 (0,52), 7,419 (0,29), 7,896 (2,22), 7,923 (0,14), 8,855 (0,29), 8,870 (0,52).
Приклад 45А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(б-хлор-2,3- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ Е сн о З снз (в) Мн (в) сна -
М СІ
До розчину (17/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(б-хлор-2,3-дифторфеніл)пентаноату (400 мг, 96905 чистота, 1,20 ммоль, Приклад 29А) в дихлорметані (12 мл) при к.т. додавали ДІПЕА (520 мкл, 3,0 ммоль). Потім додатково додавали 6б-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлорид (326 мг, 9895 чистота, 1,00 ммоль, Приклад ЗА), та суміш перемішували протягом 20 год. при к.т. Потім до суміші додавали воду та дихлорметан (в кожному випадку по 10 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (100 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (25 г силікагелю Віоїаде Ззпар-Саггідде ОГга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -- 7:3, ІвоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 156 мг (87905 чистота, 2395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,34 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 601/603 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б |м.ч.|: 0,007 (0,31), 1,203 (0,08), 1,260 (0,09), 1,309 (0,11), 1,363 (16,00), 1,397 (2,44), 1,970 (0,12), 2,056 (0,23), 2,075 (0,22), 2,159 (0,48), 2,176 (0,70), 2,242 (1,02), 2,351 (0,88), 2,365 (0,11), 2,669 (0,08), 2,709 (0,08), 3,097 (0,10), 3,702 (0,26), 3,804 (0,30), 7,402 (0,45), 7,737 (0,19), 7,878 (0,19), 7,901 (1,91), 7,908 (1,10), 7,929 (0,48), 8,965 (0,37).
Приклад 46А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(5-фтор-2- метилфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
Нзо сн о З снз о Мн ОО сну -
М СІ
Коо)
До розчину ((ч/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(5-фтор-2-метилфеніл)пентаноату (1,40 г, 9295 чистота, 4,58 ммоль, Приклад ЗОА) в дихлорметані (45 мл) при к.т. додавали ДІПЕА (2,0 мл, 11 ммоль). Потім додатково додавали б-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлорид (1,25 г, 97
Фо чистота, 3,81 ммоль, Приклад ЗА), та суміш перемішували протягом 20 год. при к.т. Потім до суміші додавали воду та дихлорметан (в кожному випадку по 150 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (100 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагігідде ОКга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -- 7:3, ІвоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 538 мг (10095 чистота, 2595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,34 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 563/565 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б (м.ч.І1: 0,007 (0,21), 1,211 (0,07), 1,300 (0,11), 1,332 (0,11), 1,372 (16,00), 1,397 (2,79), 1,755 (0,12), 1,789 (0,19), 1,812 (0,17), 1,969 (0,16), 1,982 (0,20), 1,999 (0,20), 2,019 (0,15), 2,032 (0,13), 2,067 (0,69), 2,084 (0,98), 2,103 (0,46), 2,283 (1,44), 3,504 (0,12), 3,517 (0,18), 3,537 (0,20), 3,551 (0,24), 3,565 (0,15), 3,706 (0,13), 3,724 (0,19), 3,744 (0,16), 3,758 (0,14), 6,957 (0,24), 7,156 (0,31), 7,162 (0,31), 7,183 (0,32), 7,206 (0,36), 7,221 (0,40), 7,242 (0,91), 7,876 (0,11), 7,898 (2,22), 7,925 (0,09), 8,851 (0,91).
Приклад 47А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
54 СН (в) сн» (в) Мн в) СНз ще
М СІ
До розчину (з/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (9,53 г, 81905 чистота, 24,0 ммоль, Приклад З1А) в дихлорметані (200 мл) при к.т. додавали ДІПЕА (10 мл, 60 ммоль). Потім додатково додавали б-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлорид (6,38 г, 20,0 ммоль, Приклад ЗА), та суміш перемішували протягом 20 год. при к.т. Потім до суміші додавали воду та дихлорметан (в кожному випадку по 150 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (150 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю
Віоїаде Зпар-Сагпігідде ШОПйга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -з 7:3, ІзоЇега Опе).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 8,40 г (9095
Зо чистота, 63905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,54 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 601/603 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 1,157 (0,23), 1,175 (0,45), 1,193 (0,24), 1,202 (0,08), 1,268 (0,07), 1,311 (0,35), 1,321 (0,40), 1,363 (16,00), 1,380 (0,76), 1,407 (0,25), 1,519 (0,07), 1,989 (0,95), 2,046 (0,21), 2,060 (0,26), 2,077 (0,24), 2,097 (0,18), 2,143 (0,58), 2,161 (0,76), 2,237 (0,60), 35 2,351 (0,07), 2,366 (0,05), 2,670 (0,04), 2,711 (0,03), 3,697 (0,24), 3,800 (0,28), 4,003 (0,08), 4,021 (0,21), 4,039 (0,21), 4,057 (0,08), 7,312 (0,25), 7,327 (0,19), 7,417 (0,21), 7,750 (0,05), 7,882 (0,18), 7,905 (2,10), 7,934 (0,14), 8,950 (0,24), 8,964 (0,43).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (4,8 г) розчиняли в ацетонітрилі та розділяли на енантіомери з 40 використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (приклади 48А та 49А) |Колонка: Оаїсеї
СпігаІсеІ ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; детектування: 220 нм; температура: "С; впорскування: 30 мл; елюєнт: 2090 ізопропанол / 8095 гептан; тривалість проходження 18 хв., ізократичний|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок сушили в вакуумі.
Приклад 48А (з1)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 47А, давало 1,52 г (8195 чистота, показник е.н.
10095) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера. (оЧого - -31,97, 589 нм, с - 0,31 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,56 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 601/603 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,151 (0,03), 1,009 (0,23), 1,029 (3,00), 1,044 (3,00), 1,105 (0,49), 1,108 (0,83), 1,120 (0,35), 1,139 (0,06), 1,201 (0,08), 1,267 (0,07), 1,309 (0,32), 1,362 (16,00), 1,406 (0,23), 1,518 (0,07), 1,595 (0,04), 1,681 (0,12), 1,979 (0,14), 2,045 (0,23), 2,059 (0,28), 2,075 (0,27), 2,096 (0,21), 2,142 (0,65), 2,160 (0,82), 2,236 (0,67), 2,350 (0,12), 2,417 (0,04), 2,669 (0,04), 3,533 (0,53), 3,696 (0,29), 3,741 (0,21), 3,756 (0,35), 3,772 (0,47), 3,787 (0,49), 3,802 (0,40), 7,311 (0,29), 7,326 (0,21), 7,417 (0,25), 7,748 (0,07), 7,881 (0,20), 7,904 (2,30), 7,928 (0,16), 8,963 (0,48).
Приклад 49А (-)-трет-бутил-5-Ц((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі47А, давало 1,46 г (8295 чистота, показник е.н. 9795) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
ІоЧого - -32,37, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,56 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 601/603 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І!: 0,850 (0,05), 1,009 (0,34), 1,029 (2,07), 1,044 (2,03), 1,104 (0,77), 1,108 (1,13), 1,120 (0,64), 1,139 (0,11), 1,155 (0,06), 1,201 (0,08), 1,267 (0,10), 1,309 (0,37), 1,320 (0,47), 1,362 (16,00), 1,378 (0,57), 1,406 (0,24), 1,518 (0,07), 1,681 (0,09), 1,974 (0,16), 2,044 (0,25), 2,061 (0,32), 2,075 (0,30), 2,095 (0,24), 2,142 (0,72), 2,159 (0,86), 2,236 (0,75), 2,669 (0,05), 3,533 (0,56), 3,567 (0,54), 3,697 (0,34), 3,756 (0,32), 3,771 (0,43), 3,787 (0,47), 3,802 (0,41), 4,270 (0,05), 7,311 (0,32), 7,326 (0,22), 7,417 (0,28), 7,763 (0,07), 7,881 (0,28), 7,904 (2,52), 7,932 (0,15), 8,963 (0,51).
Приклад 50А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е й сн
Е Е ої 3 (в) Мн в) СН -
М СІ
Коо)
До розчину (ч/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноату (2,15 г, 92965 чистота, 5,91 ммоль, Приклад З32А) та ДІПЕА (2,6 мл, 15 ммоль) в дихлорметані (57 мл) при кт. додавали розчин 6б-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлориду (1,57 г, 4,92 ммоль,
Приклад ЗА) в невеликій кількості дихлорметану. Суміш перемішували протягом ночі при к.т.
Для розділення додавали воду та дихлорметан (в кожному випадку по 200 мл). Фази розділялися. Водну фазу екстрагували додатковим дихлорметаном (200 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в невеликій кількості циклогексану та етилацетату та чистили з використанням колонкової хроматографії (Віоїтаде, 100 г силікагелю, Ззпар-Саггідде ОКга, елюєнт циклогексан / етилацетат 8:2). Отриману фракцію продукту концентрували в вакуумі, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,20 г (9795 чистота, 7095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,57 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 617 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б |м.ч.|: 8,96 (т, 1Н), 7,94-7,86 (м, 2Н) 7,87-7,25 (м, 4Н), 3,93 (ш. с, 1Н), 3,73 (ш. с, 1Н), 3,34-3,24 (1Н, замаскований), 2,45-1,99 (м, 7Н), 1,34 (с, 9Н).
Приклад 51А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ
(Фі (7 о СН ос МН о сну -
М СІ
До розчину (з7/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (1,84 г, 8995 чистота, 4,64 ммоль, Приклад З3ЗА) та ДІПЕА (2,0 мл, 12 ммоль) в дихлорметані (45 мл) при к.т. додавали розчин 6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлориду (1,23 г, 3,87 ммоль, Приклад ЗА) в невеликій кількості дихлорметану. Суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Для розділення додавали воду та дихлорметан (в кожному випадку по 200 мл). Фази розділяли. Водну фазу додатково екстрагували дихлорметаном (200 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 13). Отриману фракцію продукту концентрували в вакуумі, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,03 г (93905 чистота, 7790 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Ех - 1,75 хв.; Іонізація без виявлення цільової маси "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 8,98-8,88 (м, 1Н), 7,97-7,34 (м, 5Н), 4,22-3,95 (м, 2Н), 3,95-3,79 (м, 1Н), 2,35-1,99 (м, 7Н), 1,37-1,34 (м, 9Н).
Приклад 52А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (дифторметокси)-6-фторфеніл|пентаноат (Рацемат)
А
Е (е,; Е о ЄНз ос Мн о снНз мс
До розчину (ч/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2--дифторметокси)-6-фторфеніл|пентаноат (5,51 г, 6595 чистота, 10,7 ммоль, Приклад З4А) в дихлорметані (100 мл) при к.т. додавали ДІПЕА (4,7 мл, 27 ммоль). Потім додатково додавали б-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлорид (2,85 г, 8,94 ммоль, Приклад ЗА), та суміш перемішували протягом 20 год. при к.т. Потім до суміші додавали воду та дихлорметан (в кожному випадку по 150 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (150 мл). Об'єднані
Зо органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагігідде ОКга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 --з 7:3,
ІбоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 4,78 г (9195 чистота, 7995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,49 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 615/617 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І 1,158 (0,05), 1,175 (0,11), 1,199 (0,07), 1,292 (0,08), 1,308 (0,28), 1,320 (0,37), 1,337 (1,76), 1,360 (16,00), 1,372 (0,72), 1,394 (0,28), 1,516 (0,07), 1,957 (0,22), 1,989 (0,32), 1,998 (0,30), 2,011 (0,25), 2,031 (0,28), 2,047 (0,23), 2,067 (0,18), 2,086 (0,80),
2,103 (0,80), 2,120 (0,32), 2,224 (0,28), 2,343 (0,12), 2,635 (0,07), 2,672 (0,09), 2,848 (0,04), 3,522 (0,22), 3,741 (0,20), 3,797 (0,16), 4,021 (0,05), 4,039 (0,05), 6,965 (0,07), 6,985 (0,12), 7,028 (0,46), 7,048 (0,53), 7,069 (0,41), 7,097 (0,32), 7,120 (0,46), 7,144 (0,34), 7,161 (0,08), 7,179 (0,10), 7,253 (0,70), 7,288 (0,09), 7,305 (0,11), 7,323 (0,07), 7,364 (0,17), 7,385 (0,25), 7,402 (0,24), 7,436 (0,37), 007,751 (0,07), 7,878 (0,17), 7,901 (1,98), 7,930 (0,15), 8,918 (0,25), 8,933 (0,50), 8,948 (0,26).
Приклад 5З3А (з/-)-трет-бутил-4-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-3-(2-хлор- б-фторфеніл)бутаноат (Рацемат)
С Е
);
СН» (о, МН о-і-сназ
СНз
Вг с СН
М 0
До суспензії з (/-)-трет-бутил-4--(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- хлор-6-фторфеніл)бутаноату (300 мг, 526 мкмоль, Приклад З5А) в 1-бутанолі (3,8 мл) додавали піперидин (160 мкл, 1,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при 100 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду та етилацетат (в кожному випадку по 50 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та спочатку чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (25 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар-
Саптідде КР-5ІЇ, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -» 6:4, Ізо0Їега Опе). Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 9). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 184 мг (9895 чистота, 5595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,74 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 618/620 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,236 (16,00), 1,613 (0,55), 1,678 (1,07), 2,169 (1,96), 2,758 (0,44), 2,772 (0,40), 3,161 (1,37), 3,704 (0,19), 4,052 (0,23), 7,213 (0,31), 7,239 (0,27), 7,326 (1,03), 7,333 (0,91), 7,354 (0,27), 7,647 (0,36), 7,669 (1,51), 7,678 (0,99), 7,683 (0,88), 7,705 (0,21), 8,825 (0,26), 8,840 (0,53), 8,855 (0,26). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,84 (т, 1Н), 7,72-7,63 (м, 2Н), 7,50 (ш. с, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,25-7,17 (м, 1Н), 4,13-3,96 (м, 1Н), 3,87-3,57 (м, 2Н), 3,16 (ш. с, 4Н), 2,86-2,60 (м, 2Н), 002,17 (с, ЗН), 1,79-1,55 (м, 6Н), 1,24 (с, 9Н).
Приклад 54А (з/-)-трет-бутил-4-(((6-бром-3-метил-2-(2-фенілетил)аміноЇхінолін-4-ілукарбоніл)аміно |-3-(2- хлор-6-фторфеніл)бутаноат (Рацемат)
СІ Е
(о)
СН ос мн о-і-сн»
Сну
Вг. с сСНУз
М М
До суспензії з (/-)-трет-бутил-4--(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-3-(2- хлор-6-фторфеніл)бутаноату (300 мг, 526 мкмоль, Приклад З5А) в 1-бутанолі (3,8 мл) додавали 2-фенілетанамін (200 мкл, 1,6 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при 100 "С. Потім суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при 130 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду та етилацетат (в кожному випадку по 50 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та спочатку чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (25 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар-Саптдадє КР-5ІЇ, градієнт циклогексан/ етилацетат- 93:7 --» 6:4, ІзоЇІега Опе). Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 9). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 162 мг (9895 чистота, 4695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,41 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 654/656 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,88 (ш. с, 1Н), 7,68 (ш. с, 1Н), 7,41-7,15 (м, 11Н), 4,04 (ш. с, 1Н), 3,90-3,62 (м, 4Н), 2,97 (ш. т., 2Н), 2,82-2,66 (м, 2Н), 2,10-1,88 (м, ЗН), 1,24 (с, 9Н).
Приклад 55А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлор-
Б-фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е с. сн о З
СН
ОХ АН О сна
Вг хх СН»
СО
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (1,10 г, 1,88 ммоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (14 мл) додавали піперидин (560 мкл, 5,6 ммоль), та суміш перемішували протягом трьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду та етилацетат (в кожному випадку по 50 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та
Зо концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар-Сангідде КР-5ІЇ, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -» 6:4, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 676 мг (9895 чистота, 5695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 632/634 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,72 (т, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,47 (ш. с, 1ТН, частково замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,74-3,64 (м, 2Н), 3,63-3,53 (м, 1Н), 3,17- 3,10 (м, 4Н), 2,17-1,94 (м, 6Н), 1,86-1,74 (м, 1Н), 1,72-1,55 (м, 6Н), 1,37 (с, 9Н).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (675 мг) розчиняли в етанолі (7 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (приклади 56А та 57А) ІКолонка: Оаїсе
СпігаІсеІ ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 40 мл/хв.; впорскування: 0,1 мл; елюєнт: 2090 етанол / 8095 гептан; тривалість проходження 10 хв., ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 56А (-)-трет-бутил-5-(Т6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 55А, давало 237 мг (9895 чистота, показник е.н. 99965) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
ІоЧого - -12,87, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 632/634 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,72 (т, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,47 (ш. с, 1ТН, частково замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,74-3,64 (м, 2Н), 3,63-3,53 (м, 1Н), 3,17- 3,09 (м, 4Н), 2,16-1,97 (м, 6Н), 1,87-1,74 (м, 1Н), 1,72-1,55 (м, 6Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 57А (1)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 55А, давало 207 мг (9895 чистота, показник е.н. 99965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера. (оЧо-о - 13,17, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 632/634 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,72 (т, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,47 (ш. с,
Зо 1ТН, частково замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,74-3,64 (м, 2Н), 3,63-3,53 (м, 1Н), 3,17- 3,10 (м, 4Н), 2,16-1,96 (м, 6Н), 1,87-1,74 (м, 1Н), 1,73-1,54 (м, 6Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 58А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
(7 р Ї: сн» ос МН о (снНз
Вг с СН
С Ї Тк Е
М 0:
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (135 мг, 231 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,7 мл) додавали 4,4-дифторпіперидин (84 мг, 693 мкмоль), та суміш перемішували протягом чотирьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду та етилацетат (в кожному випадку по 20 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та спочатку чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (25 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар-
Саптідде КР-5ІЇ, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -» 5:5, І50Їега Опе). Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 9). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 19 мг (7295 чистота, 995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,72 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 668/670 МАНІ".
Приклад 59А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(морфолін-4-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-
Б-фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ о сна сн» о. МН о сна
Вг СНз
Х
СОУ -
А-М (6)
М х /
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (135 мг, 231 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,7 мл) додавали морфолін (60 мкл, 690 мкмоль), та суміш перемішували протягом чотирьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду та етилацетат (в кожному випадку по 20 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу екстрагували одноразово етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та спочатку чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (25 г силікагелевий картридж Віоїаде 5пар-
Саптідде КР-5ІЇ, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -» 6:4, Ізо0Їега Опе). Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 9). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 61 мг (9895 чистота, 4195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,55 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 634/636 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б Гм.ч.|: -0,009 (0,21), 0,007 (0,19), 1,211 (0,06), 1,296 (0,07), 1,328 (0,09), 1,371 (16,00), 1,527 (0,06), 1,773 (0,12), 1,790 (0,14), 1,808 (0,16), 1,829 (0,13), 1,999 (0,14), 2,011 (0,18), 2,029 (0,18), 2,050 (0,15), 2,063 (0,12), 2,085 (0,65), 2,102 (0,88), 2,122 (0,35), 2,147 (1,79), 2,327 (0,04), 2,365 (0,04), 2,669 (0,04), 2,709 (0,04), 3,172 (1,20), 3,177 (1,21), 3,185 (0,93), 3,587 (0,21), 3,692 (0,46), 3,753 (1,33), 3,764 (1,83), 3,775 (1,35), 3,838 (0,55), 7,115 (0,13), 7,123 (0,15), 7,137 (0,24), 7,143 (0,26), 7,157 (0,15), 7,165 (0,15), 7,395 (0,34), 7,402 (0,35), 7,420 (0,36), 7,428 (0,34), 7,483 (0,48), 7,496 (0,50), 7,505 (0,47), 7,518 (0,43), 7,661 (0,18), 7,683 (1,46), 7,691 (0,90), 7,708 (0,11), 7,713 (0,13), 8,731 (0,20), 8,746 (0,40), 8,760 (0,19). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,75 (т, 1Н), 7,73-7,65 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, 1Н, замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,80-3,65 (м, 6Н, частково замаскований), 3,59 (ш. с, 1Н), 3,25-3,12 (м, 4Н), 2,20-1,95 (м, 6Н), 1,87-1,73 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад бОА (з/-)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-(3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Рацемат) бо
Е щ сн о З
СН
(в) МН (в) СН
Вг х СНз ще ще
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (100 мг, 171 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,2 мл) додавали 1,2,3,6-тетрагідропіридин (43 мг, 513 мкмоль), та суміш перемішували протягом трьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 18). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 50 мг (9895 чистота, 45 95 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,73 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 630/632 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,150 (0,07), -0,009 (0,56), 0,007 (0,62), 0,146 (0,07), 1,213 (0,06), 1,297 (0,06), 1,331 (0,09), 1,373 (16,00), 1,529 (0,07), 1,780 (0,12), 1,814 (0,18), 1,836 (0,14), 2,007 (0,15), 2,019 (0,18), 2,037 (0,18), 2,057 (0,17), 2,070 (0,16), 2,086 (0,71), 2,103 (0,93), 2,124 (0,46), 2,140 (2,18), 2,302 (0,44), 2,365 (0,07), 2,669 (0,07), 2,709 (0,06), 3,274 (0,91), 3,587 (0,19), 3,689 (0,35), 3,795 (0,79), 5,817 (0,15), 5,843 (0,49), 5,863 (0,45), 5,888 (0,14), 7,123 (0,16), 7,144 (0,28), 7,158 (0,16), 7,165 (0,16), 7,397 (0,35), 7,404 (0,37), 7,422 (0,38), 7,429 (0,37), 7,482 (0,48), 7,496 (0,48), 7,504 (0,45), 7,517 (0,41), 7,619 (0,38), 7,641 (1,32), 7,654 (0,81), 7,659 (0,75), 7,677 (0,22), 7,682 (0,24), 8,720 (0,21), 8,734 (0,41), 8,748 (0,20). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,73 (т, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,47 (ш. с, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 5,91-5,79 (м, 2Н), 3,80 (ш. с, 2Н), 3,69 (ш. с, 2Н), 3,59 (ш. с, 1Н), 3,27 (ш. с, 2Н, частково замаскований), 2,30 (ш. с, 2Н), 2,18-1,97 (м, 6Н), 1,88-1,74 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 6ТА (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(тіоморфолін-4-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ о СНз сна о Мн о (сНз
Вг с СНз
М ие що
До суспензії з (ж/-)-трет-бутил-5-/(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-
Зо хлор-5-фторфеніл)пентаноату (100 мг, 171 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,2 мл) додавали тіоморфолін (53 мг, 513 мкмоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при 100 "С.
Потім додатково додавали тіоморфолін (53 мг, 513 мкмоль), та суміш перемішували додатково протягом чотирьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 18). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 55 мг (9895 чистота, 4890 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,69 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 650/652 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,150 (0,07), -0,009 (0,65), 0,007 (0,57), 0,145 (0,08), 1,212 (0,06), 1,298 (0,07), 1,329 (0,09), 1,372 (16,00), 1,528 (0,07), 1,775 (0,12), 1,809 (0,18), 1,830 (0,15), 2,000 (0,15), 2,013 (0,19), 2,030 (0,19), 2,051 (0,16), 2,064 (0,14), 2,084 (0,71), 2,101 (0,99), 2,128 (2,24), 2,327 (0,06), 2,365 (0,05), 2,669 (0,07), 2,709 (0,06), 2,785 (1,20), 2,797 (1,13), 3,424 (1,18), 3,583 (0,20), 3,687 (0,35), 7,124 (0,16), 7,144 (0,28), 7,165 (0,17), 7,395 (0,35), 7,402 (0,36), 7,420 (0,37), 7,427 (0,36), 7,482 (0,49), 7,495 (0,51), 7,504 (0,48), 7,517 (0,44), 7,656 (0,22), 7,678 (1,47), 7,683 (1,07), 7,688 (0,88), 7,706 (0,15), 7,710 (0,17), 8,714 (0,22), 8,728 (0,43), 8,742 (0,21). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,73 (т, 1Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, 1Н, частково замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,69 (ш. с, 2Н), 3,58 (ш. с, 1Н), 3,46-3,39 (м, 4Н), 2,82-2,75 (м, 4Н), 2,17-1,97 (м, 6Н), 1,88-1,74 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 62А (з/-)-трет-бутил-5-((/6-бром-2-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
(Фі сн, ря ох МН о сн,
М уия у? сн,
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (100 мг, 171 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,2 мл) додавали цис-2,6-диметилморфолін (59 мг, 513 мкмоль), та суміш перемішували протягом трьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 18). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 70 мг (98905 чистота, 6090 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,71 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 662/664 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,149 (0,06), 0,007 (0,42), 0,146 (0,06), 1,133 (3,52), 1,148 (3,54), 1,212 (0,07), 1,299 (0,08), 1,330 (0,09), 1,372 (16,00), 1,528 (0,07), 1,813 (0,18), 2,017
Коо) (0,18), 2,035 (0,17), 2,055 (0,15), 2,067 (0,15), 2,085 (0,69), 2,101 (0,90), 2,121 (0,34), 2,156 (2,92), 2,327 (0,08), 2,366 (0,07), 2,669 (0,09), 2,709 (0,08), 3,431 (0,58), 3,461 (0,54), 3,581 (0,19), 3,685 (0,91), 3,777 (0,41), 7,124 (0,16), 7,145 (0,28), 7,159 (0,16), 7,393 (0,35), 7,400 (0,35), 7,418 (0,36), 7,425 (0,35), 7,483 (0,49), 7,496 (0,50), 7,505 (0,46), 7,518 (0,42), 7,655 (0,08), 7,676 (2,30), 8,707 (0,22), 8,721 (0,42). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,72 (т, 1Н), 7,71-7,64 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, 1ТН, частково замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,84-3,73 (м, 2Н), 3,69 (ш. с, 2Н), 3,58 (ш. с, 1Н), 3,45 (ш. а, 2Н), 2,54-2,48 (замаскований, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,13-1,96 (м, ЗН), 1,87-1,75 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,15 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН).
Приклад 63А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлор-
Б-фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е с. о СНз о. Мн о снз що,
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (100 мг, 171 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,2 мл) додавали піролідин (43 мкл, 510 мкмоль), та суміш перемішували протягом трьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 63 мг (9895 чистота, 5895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 618/620 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,150 (0,06), -0,008 (0,54), 0,007 (0,50), 0,146 (0,06), 1,211 (0,06), 1,299 (0,08), 1,332 (0,11), 1,343 (0,12), 1,371 (16,00), 1,527 (0,07), 1,775 (0,13), 1,791 (0,16), 1,809 (0,20), 1,831 (0,21), 1,870 (1,32), 1,999 (0,16), 2,012 (0,20), 2,030 (0,20), 2,050 (0,18), 2,083 (0,71), 2,100 (0,91), 2,120 (0,36), 2,155 (1,44), 2,327 (0,05), 2,366 (0,05), 2,669 (0,06), 2,709 (0,06), 3,567 (1,08), 3,670 (0,36), 7,118 (0,15), 7,138 (0,27), 7,152 (0,16), 7,385 (0,41), 7,392 (0,43), 7,410 (0,41), 7,418 (0,40), 7,466 (0,74), 7,474 (0,45), 7,488 (1,61), 7,496 (0,45), 7,510 (0,39), 7,544 (0,66), 7,549 (0,62), 7,566 (0,39), 7,572 (0,38), 8,674 (0,39). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б |м.ч.І: 8,67 (т, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,52-7,46 (м, 2Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,37 (ш. с, 1Н, замаскований), 7,14 (тд, 1Н), 3,67 (ш. с, 2Н), 3,57 (ш. с, 5Н), 2,20-1,96 (м, 6Н), 1,91-1,74 (м, 5Н).
Приклад 64А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(1,2-оксазолідин-2-іл)хінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е с сн
ІФ) 3 т|-снз
Ос Мн о (снНз
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (100 мг, 171 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,2 мл) додавали 1,2-оксазолідин (37,5 мг, 513 мкмоль), та суміш перемішували протягом трьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з
Зо використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 23). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 35 мг (9895 чистота, 3295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,57 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 620/622 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,150 (0,04), -0,009 (0,31), 0,145 (0,04), 1,212 (0,06), 1,288 (0,06), 1,324 (0,09), 1,373 (16,00), 1,529 (0,07), 1,757 (0,05), 1,775 (0,13), 1,792 (0,16), 1,810 (0,19), 1,831 (0,15), 2,000 (0,16), 2,013 (0,20), 2,031 (0,20), 2,051 (0,18), 2,062 (0,13), 2,087 (0,71), 2,104 (0,92), 2,122 (0,32), 2,210 (1,47), 2,239 (0,64), 2,257 (0,85), 2,275 (0,62), 2,293 (0,19), 2,331 (0,05), 2,365 (0,04), 2,669 (0,04), 2,709 (0,04), 3,590 (0,20), 3,686 (0,39), 3,700 (0,53), 3,773 (0,37),
3,819 (0,64), 3,837 (1,08), 3,856 (0,58), 7,124 (0,15), 7,145 (0,27), 7,159 (0,16), 7,394 (0,36), 7,401 (0,36), 7,419 (0,36), 7,426 (0,35), 7,486 (0,43), 7,499 (0,46), 7,508 (0,45), 7,521 (0,43), 7,709 (0,11), 7,731 (2,33), 7,757 (0,09), 8,772 (0,22), 8,787 (0,42), 8,600 (0,21). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.чд - 8,79 (т, 1Н), 7,77-7,69 (м, 2Н), 7,53 (ш. с, 1Н, замаскований), 7,50 (дд, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,84 (т, 2Н), 3,77 (ш. с, 2Н), 3,74-3,65 (м, 2Н), 3,65-3,54 (м, 1Н), 2,31-2,17 (м, 5Н), 2,15-2,07 (м, 2Н), 2,07-1,97 (м, 1Н), 1,88-1,73 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 65А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)- 4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ сн о З сна в) чн (о, СНз
Вг сн
ГГ
-
До суспензії з (-/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (100 мг, 171 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,2 мл) додавали 2,5-дигідро-1Н-пірол (36 мг, 513 мкмоль), та суміш перемішували протягом трьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 23). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 32 мг (81 95 чистота, 2595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,55 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 616/618 МАНІ". 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-аб): б |м.ч.| - 8,69 (т, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,52-7,46 (м, 2Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,36 (широкий, замаскований, 1Н), 7,17-7,10 (м, 1Н), 5,96 (с, 2Н), 4,53 (ш. с, 4Н), 3,77-3,52 (м, ЗН), 2,25 (ш. с, ЗН), 2,14-1,95 (м, ЗН), 1,87-1,74 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 6бА трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-гідроксипіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іл)іукарбоніл)аміно|-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е
СІ
СНУ
(в) снз (в) Мн о сн;
Вг с СНз
Зо До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (100 мг, 171 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,2 мл) додавали (/-)-піролідин-3-ол (45 мг, 513 мкмоль), та суміш перемішували протягом трьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 60 мг (9895 чистота, 5495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 634/636 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.|: -0,008 (0,82), 0,008 (0,78), 1,371 (16,00), 1,832 (0,42), 2,084 (0,90), 2,101 (1,17), 2,122 (0,54), 2,146 (1,73), 3,669 (0,41), 4,331 (0,42), 4,897 (0,43), 4,905 (0,74), 4,912 (0,46), 7,390 (0,51), 7,416 (0,50), 7,466 (0,85), 7,478 (0,44), 7,488 (1,75), 7,497 (0,43), 7,500 (0,41), 7,545 (0,70), 7,548 (0,65), 7,567 (0,41), 8,696 (0,44). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 8,70 (ш. т., 1Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,52-7,46 (м, 2Н), 7,А3-7,38 (м, 1Н), 7,36 (ш. с, частково замаскований, 1Н), 7,18-7,09 (м, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 4,33 (ш. с, 1Н), 3,90-3,46 (м, 7Н), 2,19-1,72 (м, 9Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 67А трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-І(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е
СІ
СНУ
(в) сну (Ф) МН о снз сн
М І З
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (100 мг, 171 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,2 мл) додавали (ч/-)-3-метилпіперидин (51 мг, 513 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 18). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 78 мг (9895 чистота, 69905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,89 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 646/648 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.І: 0,008 (0,63), 0,919 (1,45), 0,936 (1,34), 1,373 (16,00), 1,794 (0,50), 2,084 (0,80), 2,101 (1,03), 2,132 (2,37), 3,459 (0,49), 3,678 (0,42), 7,483 (0,57), 7,496 (0,55), 7,505 (0,51), 7,518 (0,42), 7,648 (1,52), 7,656 (0,95), 8,717 (0,41). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,72 (т, 1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, частково замаскований, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,19-7,10 (м, 1Н), 3,78-3,39 (м, 5Н), 2,69 (ш. а, 1Н), 2,45-2,А41 (замаскований, 1Н), 2,18-1,94 (м, 6Н), 1,86-1,58 (м, 5Н), 1,37 (с, 9Н), 1,17-1,01 (м, 1Н),
Коо) 0,93 (д, ЗН).
Приклад 68А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(4-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4- (2-хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
(1
СНз (в) ос Мн о сн,» я о сн
З
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноат (100 мг, 171 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,2 мл) додавали 4-метилпіперидин (51 мг, 513 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С.
Після охолодження до кт. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 18). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 72 мг (9895 чистота, 6495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,88 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 646/648 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,009 (0,32), 0,007 (0,30), 0,865 (0,06), 0,964 (1,71), 0,980 (1,80), 1,212 (0,06), 1,285 (0,931), 1,314 (0,35), 1,372 (16,00), 1,562 (0,16), 1,717 (0,43), 1,747 (0,39), 1,774 (0,14), 1,809 (0,17), 1,829 (0,14), 2,001 (0,14), 2,014 (0,18), 2,031 (0,18), 2,051 (0,17), 2,065 (0,15), 2,084 (0,69), 2,100 (0,98), 2,119 (2,48), 2,327 (0,06), 2,365 (0,07), 2,669 (0,07), 2,709 (0,10), 2,756 (0,29), 2,777 (0,32), 2,805 (0,16), 3,508 (0,47), 3,540 (0,46), 3,580 (0,20), 3,683 (0,41), 7,123 (0,16), 7,144 (0,28), 7,157 (0,17), 7,165 (0,17), 7,391 (0,36), 7,398 (0,37), 7,416 (0,38), 7,424 (0,36), 7,481 (0,49), 7,495 (0,48), 7,503 (0,44), 7,517 (0,40), 7,618 (0,33), 7,640 (1,38), 7,650 (0,88), 7,655 (0,78), 7,673 (0,19), 7,678 (0,21), 8,704 (0,21), 8,719 (0,42), 8,733 (0,21). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,72 (т, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,47 (ш. с, частково замаскований, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,74-3,64 (м, 2Н), 3,63-3,56 (м, 1Н), 3,52 (ш. а, 2Н), 2,83-2,70 (м, 2Н), 2,15-1,97 (м, 6Н), 1,86-1,76 (м, 1Н), 1,73 (ш. д, 2Н), 1,62-1,50 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,36-1,22 (м, 2Н), 0,97 (д, ЗН).
Приклад 69А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-метоксипіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е о К! т|- сн»
Ос Мн о сну по
М Су»
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (100 мг, 171 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,2 мл) додавали (/-)-3-метоксипіперидин (59,1 мг, 513 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох
Ко) днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 18). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 68 мг (9895 чистота, 5895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,66 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 662/664 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 0,007 (0,53), 1,233 (0,14), 1,373 (16,00), 1,573 (0,15), 1,794 (0,35), 2,035 (0,36), 2,085 (0,75), 2,102 (0,96), 2,133 (2,46), 2,731 (0,18), 2,840 (0,18), 3,301 (6,14), 3,425 (0,25), 3,585 (0,45), 3,614 (0,33), 3,687 (0,47), 7,122 (0,18), 7,143 (0,30), 7,156 (0,18), 7,395 (0,37), 7,402 (0,37), 7,420 (0,38), 7,428 (0,36), 7,479 (0,54), 7,493 (0,55), 7,502 (0,49), 7,515 (0,43), 7,635 (0,30), 7,657 (1,46), 7,664 (1,01), 7,669 (0,84), 7,691 (0,18), 8,721 (0,43). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,72 (т, 1Н), 7,70-7,62 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, частково замаскований, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,76-3,64 (м, 2Н), 3,64-3,54 (м, 2Н), 3,47- 3,38 (м, 1Н), 3,30 (с, частково замаскований, ЗН), 2,92-2,79 (м, 1Н), 2,78-2,67 (м, 1Н), 2,18-1,95 (м, 7Н), 1,87-1,74 (м, 2Н), 1,65-1,52 (м, 1Н), 1,46-1,32 (м, частково замаскований, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 70А трет-бутил-5-(((6-бром-2-(2-«гідроксиметил)морфолін-4-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е
СІ сн
Ге) З сн»
Ос МН о снз
М моуттон
Со
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентаноату (100 мг, 171 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,2 мл) додавали (ч/-)-морфолін-2-ілметанол (60 мг, 513 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 23). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 35 мг (9895 чистота, 3095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 664/666 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,009 (0,40), 0,007 (0,40), 1,213 (0,06), 1,329 (0,08), 1,372 (16,00), 1,529 (0,06), 1,776 (0,12), 1,810 (0,17), 1,832 (0,14), 2,000 (0,14), 2,013 (0,18), 2,031 (0,17), 2,051 (0,15), 2,086 (0,66), 2,103 (0,89), 2,123 (0,35), 2,153 (1,90), 2,327 (0,08), 2,366 (0,07), 2,669 (0,23), 2,692 (0,17), 2,710 (0,12), 2,898 (0,16), 3,380 (0,32), 3,417 (0,42), 3,481 (0,21), 3,494 (0,42), 3,508 (0,51), 3,522 (0,45), 3,535 (0,25), 3,549 (0,29), 3,618 (0,29), 3,680 (0,41), 3,708 (0,52), 3,737 (0,22), 3,908 (0,32), 3,935 (0,26), 4,748 (0,34), 4,762 (0,68), 4,776 (0,32), 7,123 (0,15), 7,144 (0,27), 7,158 (0,15), 7,396 (0,30), 7,403 (0,91), 7,421 (0,32), 7,428 (0,30), 7,482 (0,48), 7,496 (0,50), 7,504 (0,47), 7,517 (0,43), 7,661 (0,14), 7,683 (1,97), 7,689 (0,99), 7,711 (0,12), 8,749 (0,37). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,75 (т, 1Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,47 (ш с, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 4,76 (т, 1Н), 3,92 (Бг а, 1Н), 3,77-3,47 (м, 7Н), 3,46-3,35 (м, 2Н), 2,96-2,82 (м, 1Н), 2,74-2,60 (м, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 2,13-2,07 (м, 2Н), 2,07-1,96 (м, 1Н), 1,88-1,73 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад /1А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-(гідроксиметил)піперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е о о СНз сне
Ос Мн о сн, ще
М Су
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-
Зо хлор-5-фторфеніл)пентаноату (100 мг, 171 мкмоль, Приклад ЗбА) в 1-бутанолі (1,2 мл) додавали (ч/-)-піперидин-3-ілметанол (59 мг, 513 мкмоль), та суміш перемішували протягом трьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 23). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 63 мг (9895 чистота, 5495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 662/664 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,154 (0,04), 0,142 (0,04), 1,118 (0,19), 1,141 (0,21),
1,209 (0,07), 1,295 (0,07), 1,326 (0,10), 1,369 (16,00), 1,525 (0,07), 1,640 (0,17), 1,747 (0,56), 1,773 (0,71), 1,807 (0,34), 1,999 (0,16), 2,011 (0,20), 2,029 (0,20), 2,049 (0,18), 2,062 (0,16), 2,081 (0,76), 2,098 (1,02), 2,128 (2,35), 2,323 (0,05), 2,362 (0,04), 2,665 (0,06), 2,721 (0,17), 2,741 (0,19), 3,356 (0,20), 3,368 (0,37), 3,381 (0,33), 3,394 (0,23), 3,407 (0,13), 3,438 (0,24), 3,468 (0,21), 3,585 (0,48), 3,613 (0,36), 3,680 (0,34), 4,505 (0,34), 4,517 (0,69), 4,530 (0,33), 7,118 (0,17), 7,139 (0,91), 7,153 (0,18), 7,160 (0,18), 7,388 (0,36), 7,395 (0,37), 7,413 (0,38), 7,421 (0,37), 7,477 (0,50), 7,490 (0,50), 7,499 (0,45), 7,513 (0,41), 7,623 (0,21), 7,645 (1,52), 7,654 (0,92), 7,676 (0,15), 8,728 (0,41). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,73 (т, 1Н), 7,69-7,62 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,47 (ш. с, частково замаскований, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 3,75-3,53 (м, АН), 3,46 (ш. а, 1Н), 3,42-3,35 (м, 1Н), 3,33-3,26 (м, замаскований, 2Н), 2,81-2,64 (м, 1Н), 2,18-1,96 (м, 6Н), 1,87- 1,71 (м, 4Н), 1,69-1,57 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,21-1,05 (м, 1Н).
Приклад 72А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Рацемат) с о СН т|--снз ос Мн о сн,
Се ще
М ІФ
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (1,10 г, 1,94 ммоль, Приклад 37А) в 1-бутанолі (14 мл) додавали піперидин (580 мкл, 5,8 ммоль), та суміш перемішували протягом трьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду та етилацетат (в кожному випадку по 50 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар-Сангідде КР-5ІЇ, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -» 6:4, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 557 мг (8495 чистота, 3995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,82 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 614/616 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,72 (т, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,51-7,43 (м, 2Н), 7,49
Зо (ш., 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 3,73-3,53 (м, ЗН), 3,13 (ш с, 4Н), 2,17-2,00 (м, 6Н), 1,87-1,75 (м, 1Н), 1,71-1,55 (м, 6Н), 1,37 (с, 9Н).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (550 мг) розчиняли в метанолі (20 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 7ЗА та 74А) ІКолонка: Оаїсеї
Спігаірак ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; детектування: 210 нм; температура: "С; впорскування: 0,3 мл; елюєнт: 1595 ізопропанол / 8595 гептан; тривалість проходження 16 хв., ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Приклад 7ЗА (-)-трет-бутил-5-(Т6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- 40 хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 72А, давало очищену названу сполуку у вигляді раніше елюйованого енантіомера (показник е.н. 9995). Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 150 мг (9595 чистота) очищеної названої сполуки.
ІоЧо-о - -8,47, 589 нм, с - 0,31 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,51 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 614/616 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,208 (0,07), 1,312 (0,09), 1,333 (0,12), 1,368 (16,00), 1,525 (0,08), 1,604 (0,60), 1,668 (1,18), 1,814 (0,26), 2,045 (0,27), 2,074 (1,54), 2,085 (0,84), 2,108 (0,38), 2,131 (1,97), 3,132 (1,52), 3,584 (0,27), 3,671 (0,49), 7,251 (0,23), 7,270 (0,53), 7,289 (0,37),
7,351 (0,32), 7,370 (0,57), 7,388 (0,30), 7,438 (0,79), 7,458 (0,67), 7,479 (0,73), 7,497 (0,64), 7,623 (0,30), 7,645 (1,58), 7,652 (1,07), 7,675 (0,20), 8,705 (0,28), 8,720 (0,54), 8,733 (0,26). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|. 8,72 (т, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,47 (дд, 2Н), 7,49 (ш,., замаскований, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 3,74-3,50 (м, ЗН), 3,13 (ш. с, 4Н), 2,17-1,98 (м, 6Н), 1,89-1,74 (м, 1Н), 1,72-1,55 (м, 6Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 74А (1)-трет-бутил-5-(І6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі/2А, давало очищену названу сполуку у вигляді пізніше елюйованого енантіомера (показник е.н. 9895) отримували. Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 141 мг (9895 чистота) очищеної названої сполуки.
І(оЧо-о - 8,07, 589 нм, с - 0,26 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,51 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 614/616 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,368 (16,00), 1,604 (0,61), 1,669 (1,21), 1,814 (0,27), 2,073 (1,61), 2,085 (0,85), 2,107 (0,39), 2,131 (2,06), 3,132 (1,57), 3,584 (0,28), 3,672 (0,51), 7,251 (0,24), 7,270 (0,55), 7,289 (0,39), 7,351 (0,33), 7,370 (0,60), 7,388 (0,91), 7,438 (0,83), 7,458 (0,71), 7,479 (0,78), 7,498 (0,66), 7,622 (0,31), 7,645 (1,57), 7,653 (1,05), 7,675 (0,20), 8,720 (0,56). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.Ї. 8,72 (т, 1Н), 7,70-7,61 (м, 2Н), 7,47 (дд, 2Н), 7,49 (ш,., 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 3,74-3,52 (м, ЗН), 3,13 (ш. с, 4Н), 2,18-1,99 (м, 6Н), 1,88-1,74 (м, 1Н), 1,72-1,54 (м, 6Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 75А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(тіоморфолін-4-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Рацемат) о Кк з|--снз о Мн о (снНЗз
Вг с СНз
М м що
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (250 мг, 9195 чистота, 402 мкмоль, Приклад 37А) в 1-бутанолі (2,9 мл)
Зо додавали тіоморфолін (124 мг, 1,21 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 77 мг (9895 чистота, 3095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,42 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 632/634 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.|: -0,008 (0,51), 0,008 (0,46), 1,369 (16,00), 2,073 (1,08), 2,086 (0,66), 2,132 (1,34), 2,774 (0,88), 2,786 (1,01), 2,798 (0,95), 3,413 (0,94), 3,419 (0,94), 3,426 (0,99), 3,437 (0,86), 7,372 (0,41), 7,438 (0,61), 7,441 (0,57), 7,458 (0,51), 7,461 (0,48), 7,479 (0,49), 7,482 (0,49), 7,499 (0,41), 7,678 (1,34), 7,684 (0,99), 7,688 (0,81). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 8,72 (т, 1Н), 7,74-7,62 (м, 2Н), 7,60-7,42 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 3,67 (ш. с, 2Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,46-3,38 (м, 4Н), 2,83-2,74 (м, 4Н), 2,19- 1,97 (м, 6Н), 1,88-1,73 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 76А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
с о СНз сн» о. МН О сну ов
М М
(.
Е
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (100 мг, 8895 чистота, 155 мкмоль, Приклад 37А) в 1-бутанолі (1,1 мл) додавали 4,4-дифторпіперидин (94 мг, 777 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 18). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 28 мг (9895 чистота, 2795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,71 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 650/652 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.|: -0,008 (0,67), 1,369 (16,00), 2,075 (1,36), 2,088 (0,85), 2,111 (0,57), 2,167 (1,98), 2,523 (0,67), 7,272 (0,44), 7,373 (0,48), 7,439 (0,66), 7,459 (0,57), 7,486 (0,59), 7,503 (0,48), 7,682 (1,32), 7,691 (0,87), 7,695 (0,76), 8,738 (0,45). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 8,74 (т, 1Н), 7,74-7,64 (м, 2Н), 7,59-7,42 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,30-7,23 (м, 1Н), 3,68 (ш. с, 2Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 2,23-1,94 (м, 11Н), 1,89-1,70 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 77А (з/-)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-(3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ
СНУ тот, о. ян о сна о
М М У
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (250 мг, 9195 чистота, 402 мкмоль, Приклад 37А) в 1-бутанолі (2,9 мл) додавали 1,2,3,6-тетрагідропіридин (100 мг, 1,21 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 158 мг (9895 чистота, 63905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,75 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 612/614 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,370 (16,00), 2,077 (1,26), 2,089 (0,70), 2,144 (1,50), 2,303 (0,46), 3,797 (0,80), 5,844 (0,51), 5,864 (0,46), 7,273 (0,41), 7,374 (0,45), 7,439 (0,61), 7,441 (0,64), 7,458 (0,53), 7,461 (0,54), 7,485 (0,60), 7,502 (0,47), 7,642 (1,32), 7,655 (0,81), 7,660 (0,74), 8,732 (0,44). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 8,73 (т, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 7,58-7,41 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 5,95-5,77 (м, 2Н), 3,80 (ш. с, 2Н), 3,68 (ш. с, 2Н), 3,63-3,53 (м, 1Н), 3,28 (ш. с, 2Н), 2,30 (ш. с, 2Н), 2,18-1,98 (м, 6Н), 1,87-1,74 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 78А (з4/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(1,2-оксазинан-2-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ о СНз ос Мн о сн, 4 о
М С)
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (100 мг, 8895 чистота, 155 мкмоль, Приклад 37А) в 1-бутанолі (1,1 мл) додавали 1,2-оксазинан (67,7 мг, 777 мкмоль) та ДІПЕА (140 мкл, 780 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 18). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 24 мг (9895 чистота, 2595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,75 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 616/618 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,369 (16,00), 1,697 (0,63), 1,870 (0,56), 1,884 (0,67), 1,898 (0,45), 2,075 (1,56), 2,086 (0,82), 2,145 (1,44), 3,573 (0,69), 3,680 (0,54), 4,041 (0,59), 4,053 (0,94), 4,065 (0,59), 7,274 (0,52), 7,371 (0,56), 7,444 (0,75), 7,464 (0,65), 7,479 (0,65), 7,498 (0,50), 7,731 (2,67), 8,805 (0,54). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 8,81 (т, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,55 (ш. с, 1Н), 7,47 (дд, 2Н), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,77-3,48 (м, 5Н), 2,20-1,98 (м, 6Н), 1,93-1,75 (м, ЗН), 1,74-1,64 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 79А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Рацемат) с о сСНз т|--снз ел! о сну ще ще,
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (500 мг, 9195 чистота, 803 мкмоль, Приклад 37А) в 1-бутанолі (5,8 мл) додавали піролідин (200 мкл, 2,4 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб б). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 450 мг (9695 чистота, 8995 від теорет.) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 600/602 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 |м.ч.|: 8,67 (т, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,52-7,40 (м, 4Н), 7,37 (т, 1Н), 7,30-7,23 (м, 1Н), 3,76-3,47 (м, 7Н), 2,23-1,98 (м, 6Н), 1,92-1,73 (м, 5Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 80А трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіролідин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
СІ о сСнНз сн» о. МН о сна
Вг х СН
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (100 мг, 8895 чистота, 155 мкмоль, Приклад 37А) в 1-бутанолі (1,1 мл) додавали (ч/-)-3-метилпіролідину гідрохлорид (95 мг, 777 мкмоль) та ДІПЕА (140 мкл, 780 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 19). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 27 мг (9895 чистота відповідно до РХ-
МС, 2895 від теорет.) названої сполуки в суміші з відповідним н-бутиловим складним ефіром.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,41 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 614/616 МАНІ".
Приклад 8Т1А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)- 4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ о СН сн, ос МН о (снз
Е
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (100 мг, 8895 чистота, 155 мкмоль, Приклад 37А) в 1-бутанолі (1,1 мл) додавали дифторпіролідину гідрохлорид (112 мг, 777 мкмоль) та ДІПЕА (140 мкл, 780 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 18). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 32 мг (9895 чистота відповідно до РХ-МС, 3295 від теорет.) названої сполуки в суміші з відповідним н-бутиловим складним ефіром.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,66 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 636/638 МАНІ".
Приклад 82А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(1,2-оксазолідин-2-іл)хінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
с о СН с Нз
Ос МН о (снз
Се
М У
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (250 мг, 9195 чистота, 402 мкмоль, Приклад 37А) в 1-бутанолі (2,9 мл) додавали 1,2-оксазолідин (88 мг, 1,21 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 137 мг (9895 чистота, 5595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,31 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 602/604 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,326 (0,11), 1,345 (0,22), 1,368 (16,00), 1,812 (0,20), 2,051 (0,20), 2,073 (1,19), 2,085 (0,63), 2,102 (0,25), 2,212 (0,90), 2,239 (0,67), 2,257 (0,83), 2,275 (0,61), 2,293 (0,19), 3,594 (0,21), 3,681 (0,40), 3,773 (0,40), 3,819 (0,60), 3,838 (1,03), 3,856 (0,56), 7,253 (0,18), 7,272 (0,41), 7,291 (0,29), 7,352 (0,24), 7,371 (0,44), 7,390 (0,23), 7,443 (0,65), 7,461 (0,53), 7,483 (0,54), 7,501 (0,42), 7,708 (0,11), 7,730 (2,34), 8,783 (0,42), 8,797 (0,22). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 8,78 (т, 1Н), 7,79-7,69 (м, 2Н), 7,55 (ш. с, 1Н), 7,51-7,43 (м, 2Н), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 3,84 (т, 2Н), 3,80-3,52 (м, 5Н), 2,31-2,15 (м, 5Н), 2,12-1,98 (м, ЗН), 1,89-1,74 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 83А
Бутил-5-(6-бром-2-(З-метоксипіролідин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
СІ
Он СН» о. МН (в
Вг хи На ще
М 1-9
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (100 мг, 8895 чистота, 155 мкмоль, Приклад 37А) в 1-бутанолі (1,1 мл) додавали (ч/-)-3-метоксипіролідину гідрохлорид (107 мг, 777 мкмоль) та ДІПЕА (140 мкл, 780 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 19). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 36 мг (9895 чистота, 3695 від теорет.)
Зо названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,38 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 630/632 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 0,841 (6,92), 0,859 (16,00), 0,878 (8,20), 1,242 (0,62), 1,260 (2,27), 1,279 (3,99), 1,297 (4,01), 1,316 (2,45), 1,335 (0,68), 1,472 (1,34), 1,488 (3,43), 1,508 (4,15), 1,525 (3,19), 1,542 (0,92), 1,836 (0,66), 1,849 (0,86), 1,870 (1,04), 1,884 (0,78), 1,904 (0,42), 2,050 (0,40), 2,070 (1,08), 2,082 (1,26), 2,101 (1,32), 2,123 (1,34), 2,132 (1,26), 2,170 (7,46), 2,190 (4,09), 2,209 (1,68), 2,229 (0,50), 2,327 (0,46), 2,422 (0,74), 2,440 (1,52), 2,458 (2,17), 2,476 (3,21), 2,669 (0,40), 3,585 (1,18), 3,675 (1,62), 3,783 (2,51), 3,910 (0,72), 3,926 (1,48), 3,937 (3,09), 3,944 (3,49), 3,953 (5,65), 3,961 (5,89), 3,970 (3,85), 3,978 (3,23), 3,988 (1,62), 4,004 (1,04), 7,252 (0,96), 7,211 (2,27), 7,289 (1,70), 7,351 (1,40), 7,369 (2,51), 7,388 (1,38), 7,436 (4,09), 7,455 (3,47), 7,480
(3,91), 7,500 (2,49), 7,570 (3,37), 7,592 (6,68), 7,630 (3,79), 7,636 (3,45), 7,653 (1,86), 7,658 (1,76), 8,693 (1,22), 8,706 (2,39), 8,720 (1,20).
Приклад 84А (з/-)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)-З3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат) й о УНз сн» о. МН О сна
Вг Зх СН сна
До суспензії з (-/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (500 мг, 883 мкмоль, Приклад 37А) в 1-бутанолі (6,4 мл) додавали 3,3- диметилпіперидин (370 мкл, 2,6 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С.
Потім додатково додавали 3,3-диметилпіперидин (370 мкл, 2,6 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових трьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелю, Віоїаде 5пар-Сагпгідде ОГга, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -- 7:3, ІвоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 420 мг (9495 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,58 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 642/644 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 8,72 (т, 1Н), 7,70-7,61 (м, 2Н), 7,59-7,42 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 3,75-3,62 (м, 2Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,05 (ш. с, 2Н), 2,86 (с, 2Н), 2,17 (с,
ЗН), 2,13-1,99 (м, ЗН), 1,92-1,75 (м, 1Н), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,44-1,35 (м, 2Н, частково замаскований), 1,37 (с, 9Н), 1,00 (с, 6Н).
Приклад 85А трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-І(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів) сі сна ря о. МН о сна
Вг с СНнз
М Су
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-
Зо хлорфеніл)пентаноату (1,10 г, 1,94 ммоль, Приклад 37А) в 1-бутанолі (14 мл) додавали (/-)-3- метилпіперидин (680 мкл, 5,8 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 100 "С.
Після охолодження до к.т. суміш концентрували, та залишок завантажували в дихлорметані та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелю, Віоїаде зЗпар-
Сагігідде ОКга, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -» 7:3, ІвоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 982 мг (9695 чистота, 77905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Вк - 1,54 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 628/630 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 8,72 (т, 1Н), 7,71-7,60 (м, 2Н), 7,59-7,41 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 3,67 (ш. с, 2Н), 3,62-3,54 (м, 1Н), 3,46 (ш. т., 2Н), 2,78-2,64 (м, 1Н), 2,48-
2,39 (м, 1Н), 2,19-2,00 (м, 6Н), 1,89-1,57 (м, 5Н), 1,37 (с, 9Н), 1,15-1,02 (м, 1Н), 0,93 (д, ЗН).
Розділення діастереомерів/енантіомерів:
Названу сполуку (850 мг) розчиняли в суміші із ізопропанол (5 мл) та гептан (6 мл) та спочатку попередньо розділяли з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі
ІКолонка: Оаїсеї! СпігаІсе! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; впорскування: 0,13 мл; елюєнт: 2095 ізопропанол / 8095 гептан; тривалість проходження 16 хв., ізократичний|.
Отримували достатньо чисту фракцію (Пік 1, дивіться приклад 86А) та дві змішані фракції.
Першу змішану фракцію (Пік 2 та Пік 3) чистили з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (Колонка: Оаїсеї! СпігаІсе! О2-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; елюєнт: 1595 ізопропанол / 8595 гептан| (приклади 87А та 88А). Другу змішану фракцію (переважний пік 4) чистили аналогічним чином з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (Колонка:
Оаїсеї! СпігаІсе! О2-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; елюєнт: 1095 ізопропанол / 9090 гептані (дивіться приклад 89А). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та залишок в кожному випадку ліофілізували.
Приклад 86А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 1)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 85А, давало 194 мг (9695 чистота, показник е.н. 99965) названої сполуки у вигляді першого елюйованого діастереомера (Пік 1).
І(оЧого - -16,27, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,90 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 628/630 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 0,945 (1,66), 0,961 (1,68), 1,103 (0,18), 1,131 (0,20), 1,159 (0,16), 1,177 (0,21), 1,195 (0,10), 1,235 (0,07), 1,340 (0,34), 1,359 (0,12), 1,395 (16,00), 1,420 (0,91), 1,551 (0,07), 1,645 (0,16), 1,676 (0,19), 1,755 (0,33), 1,790 (0,37), 1,817 (0,52), 1,846 (0,44), 2,056 (0,20), 2,073 (0,25), 2,082 (0,22), 2,100 (1,91), 2,111 (0,75), 2,127 (0,30), 2,134 (0,28), 2,162 (1,64), 2,353 (0,03), 2,392 (0,03), 2,443 (0,15), 2,472 (0,24), 2,711 (0,14), 2,737 (0,26), 2,768 (0,14), 2,928 (0,08), 2,947 (0,08), 3,463 (0,27), 3,486 (0,45), 3,514 (0,24), 3,610 (0,23), 3,698 (0,40), 7,280 (0,20), 7,296 (0,45), 7,314 (0,35), 7,351 (0,07), 7,379 (0,28), 7,397 (0,47), 7,415 (0,24), 7,464 (0,64), 7,466 (0,61), 7,483 (0,54), 7,507 (0,60), 7,523 (0,51), 7,652 (0,18), 7,674 (1,58), 7,682 (0,94), 7,699
Зо (0,12), 7,704 (0,14), 8,727 (0,22), 8,741 (0,43), 8,755 (0,20).
Приклад 87А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно |-4- (2-хлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 2)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 85А, давало 157 мг (10095 чистота, показник е.н. 99905) названої сполуки у вигляді другого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 2). (оЧого - 15,57, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,90 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 628/630 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 0,919 (1,60), 0,935 (1,63), 1,077 (0,18), 1,101 (0,19), 1,139 (0,11), 1,157 (0,10), 1,176 (0,05), 1,208 (0,07), 1,311 (0,08), 1,333 (0,11), 1,368 (16,00), 1,525 (0,07), 1,619 (0,15), 1,649 (0,18), 1,729 (0,91), 1,764 (0,36), 1,791 (0,51), 1,820 (0,43), 2,046 (0,24), 2,056 (0,21), 2,074 (1,34), 2,085 (0,75), 2,101 (0,29), 2,107 (0,27), 2,136 (1,68), 2,327 (0,04), 2,365 (0,04), 2,417 (0,15), 2,446 (0,24), 2,475 (0,18), 2,685 (0,14), 2,710 (0,26), 2,741 (0,13), 3,437 (0,27), 3,461 (0,45), 3,488 (0,24), 3,584 (0,23), 3,672 (0,40), 7,253 (0,19), 7,271 (0,44), 7,288 (0,31), 7,353 (0,27), 7,371 (0,48), 7,389 (0,25), 7,440 (0,63), 7,457 (0,54), 7,480 (0,62), 7,497 (0,52), 7,625 (0,20), 7,648 (1,58), 7,655 (0,94), 7,673 (0,12), 7,678 (0,14), 8,701 (0,23), 8,715 (0,44), 8,729 (0,21).
Приклад 88А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно |-4- (2-хлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 3)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 85А, давало 169 мг (10095 чистота, показник е.н. 99905) названої сполуки у вигляді третього позиційно елюйованого діастереомера (Пік 3). (оЧо-о - 9,6", 436 нм, с - 0,42 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,91 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 628/630 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 0,920 (1,65), 0,936 (1,68), 1,078 (0,18), 1,101 (0,19), 1,139 (0,15), 1,157 (0,18), 1,176 (0,09), 1,208 (0,07), 1,314 (0,08), 1,331 (0,10), 1,369 (16,00), 1,525 (0,07), 1,626 (0,16), 1,656 (0,19), 1,728 (0,33), 1,760 (0,36), 1,794 (0,49), 1,820 (0,43), 2,047 (0,23), 2,056 (0,21), 2,074 (1,37), 2,085 (0,79), 2,102 (0,29), 2,137 (1,81), 2,327 (0,04), 2,365 (0,04), 2,431 (0,17), 2,459 (0,27), 2,669 (0,16), 2,699 (0,24), 2,728 (0,13), 2,923 (0,03), 3,434 (0,28), 3,462 (0,49), 3,492 (0,23), 3,583 (0,23), 3,668 (0,37), 7,253 (0,19), 7,272 (0,44), 7,292 (0,31), 7,353 (0,27), 7,372 (0,49), 7,390 (0,26), 7,440 (0,66), 7,460 (0,56), 7,481 (0,65), 7,498 (0,52), 7,626 (0,18), 7,649 (1,66), (510) 7,655 (0,96), 7,677 (0,14), 8,702 (0,25), 8,716 (0,49), 8,730 (0,24).
Приклад 89А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 4)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 85А, давало 158 мг (9695 чистота, показник е.н. 99905) названої сполуки у вигляді кінцевого елюйованого діастереомера (Пік 4) отримували.
ІоЧого - -10,47, 436 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,90 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 628/630 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І: 0,920 (1,61), 0,936 (1,63), 1,077 (0,17), 1,100 (0,18), 1,139 (0,09), 1,157 (0,06), 1,208 (0,06), 1,314 (0,10), 1,331 (0,09), 1,369 (16,00), 1,525 (0,06), 1,626 (0,15), 1,657 (0,18), 1,728 (0,32), 1,761 (0,34), 1,794 (0,46), 1,820 (0,40), 2,047 (0,22), 2,056 (0,20), 2,074 (1,27), 2,086 (0,74), 2,102 (0,28), 2,137 (1,67), 2,327 (0,04), 2,365 (0,04), 2,431 (0,16), 2,460 (0,25), 2,669 (0,16), 2,699 (0,22), 2,728 (0,12), 3,433 (0,26), 3,462 (0,46), 3,493 (0,21), 3,583 (0,21), 3,667 (0,34), 7,254 (0,18), 7,272 (0,43), 7,288 (0,33), 7,325 (0,05), 7,353 (0,26), 7,372 (0,46), 7,390 (0,24), 7,437 (0,63), 7,440 (0,64), 7,457 (0,54), 7,460 (0,54), 7,481 (0,60), 7,498 (0,48), 7,626 (0,18), 7,649 (1,60), 7,655 (0,94), 7,678 (0,14), 8,702 (0,23), 8,716 (0,45), 8,730 (0,22).
Приклад 90А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат) сна
Ос мн о сна
Се
Е
М Су
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (1,50 г, 9895 чистота, 2,60 ммоль, Приклад 37А) в ММР (24 мл) додавали
З,З-дифторпіперидину гідрохлорид (3,27 г, 20,8 ммоль) та ДІПЕА (5,42 мл, 31,15 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при 120 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (200 мл) та етилацетат (100 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу декілька разів екстрагували етилацетатом (в кожному випадку 100 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю, Віоїаде Зпар-Саптідде Ока,
Зо градієнт циклогексан/етилацетат- 97:3 -- 9:1, ІбоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 933 мг (9695 чистота, 53965 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,70 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 650/652 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,149 (0,04), 0,146 (0,04), 1,210 (0,08), 1,234 (0,04), 1,311 (0,07), 1,333 (0,09), 1,370 (16,00), 1,398 (3,71), 1,526 (0,08), 1,764 (0,07), 1,797 (0,17), 1,817 (0,23), 1,880 (0,52), 2,046 (0,34), 2,056 (0,38), 2,076 (1,68), 2,088 (1,06), 2,110 (0,55), 2,152 (1,68), 2,327 (0,05), 2,366 (0,05), 2,670 (0,04), 2,710 (0,04), 3,167 (0,60), 3,447 (0,40), 3,476 (0,76), 3,505 (0,38), 3,587 (0,24), 3,683 (0,40), 7,254 (0,20), 7,273 (0,48), 7,291 (0,35), 7,355 (0,28), 7,374 (0,51), 7,392 (0,26), 7,441 (0,69), 7,461 (0,57), 7,485 (0,60), 7,504 (0,47), 7,674 (0,26), 7,696 (1,50), 7,703 (0,97), 7,707 (0,83), 7,729 (0,17), 8,718 (0,24), 8,732 (0,49), 8,746 (0,24).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (1,51 г) розчиняли в метанолі (40 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 91А та 92А) |Колонка: Оаїсе
СпігаІсе! О2-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 114 мл/хв.; впорскування: 0,40 мл; елюєнт: 2290 метанол / 7895 діоксид вуглецю; тривалість проходження 9 хв., ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок сушили в вакуумі.
Приклад УТА трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3З-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2-хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 90А, давало 672 мг (9795 чистота, показник е.н. 9895) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
А: 2,35 хв. (хіральна аналітична 5ЕС; колонка Адіїепі фенілцелюлоза-2, З мкм, 50 мм х 4,6 мм, елюєнт діоксид вуглецю / метанол 95:5 -» 4:6; потік З мл/хв.; температура 40 "С; детектування 220 нм).
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,70 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 650/652 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,009 (0,28), 0,007 (0,29), 1,038 (0,05), 1,055 (0,10), 1,073 (0,05), 1,209 (0,06), 1,310 (0,07), 1,332 (0,10), 1,369 (16,00), 1,525 (0,06), 1,795 (0,14), 1,816 (0,18), 1,879 (0,44), 2,045 (0,28), 2,075 (1,41), 2,087 (0,90), 2,109 (0,46), 2,151 (1,41), 2,327 (0,05), 2,669 (0,06), 2,709 (0,04), 3,162 (0,52), 3,446 (0,34), 3,475 (0,65), 3,504 (0,32), 3,586 (0,20), 3,681 (0,34), 7,255 (0,17), 7,273 (0,40), 7,290 (0,30), 7,355 (0,24), 7,373 (0,43), 7,391 (0,22), 7,439 (0,60), 7,442 (0,58), 7,459 (0,50), 7,462 (0,48), 7,486 (0,50), 7,502 (0,40), 7,674 (0,24), 7,696 (1,37), 7,702 (0,97), 7,707 (0,83), 7,724 (0,15), 7,729 (0,17), 8,716 (0,21), 8,731 (0,43), 8,745 (0,21).
Приклад 92А трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3З-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2-хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 90А, давало 634 мг (9895 чистота, показник е.н. 98965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
А: 2,67 хв. (хіральна аналітична 5ЕС; колонка Адіїепі фенілцелюлоза-2, З мкм, 50 мм х 4,6 мм, елюєнт діоксид вуглецю / метанол 95:5 -» 4:6; потік З мл/хв.; температура 40 "С; детектування 220 нм).
РХ-МС (Спосіб 1): Вк - 2,70 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 650/652 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 1,038 (0,09), 1,055 (0,18), 1,073 (0,09), 1,208 (0,06), 1,310 (0,06), 1,332 (0,09), 1,369 (16,00), 1,525 (0,07), 1,796 (0,15), 1,816 (0,20), 1,878 (0,45), 2,045 (0,28), 2,075 (1,47), 2,087 (0,94), 2,110 (0,47), 2,151 (1,50), 2,327 (0,05), 2,669 (0,06), 3,162 (0,54), 3,446 (0,36), 3,475 (0,67), 3,504 (0,33), 3,587 (0,21), 3,681 (0,36), 4,335 (0,06), 7,254 (0,17), 7,273 (0,41), 7,290 (0,29), 7,355 (0,24), 7,373 (0,45), 7,391 (0,23), 7,439 (0,64), 7,459 (0,53), 7,483 (0,52), 7,502 (0,42), 7,674 (0,24), 7,696 (1,40), 7,702 (0,97), 7,707 (0,62), 7,724 (0,15), 7,729 (0,17), 8,717 (0,22), 8,731 (0,45), 8,745 (0,22).
Приклад 93А
Зо трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-ІЗ-«трифторметил)піперидин-1-іл)хінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
СІ роя о. МН о сн.
Се ЕЕ -
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (250 мг, 9895 чистота, 433 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (4 мл) додавали (у-)-3-«трифторметил)піперидин (530 мг, 3,46 ммоль) та ДІПЕА (602 мкл, 3,46 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 120 "С. Після охолодження до к.т. суміш концентрували, та залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 156 мг (9895 чистота, 5295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,85 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 682/684 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б Ім.ч.Ї 1,153 (3,05), 1,181 (2,46), 1,268 (0,43), 1,284 (0,44), 1,308 (0,41), 1,370 (16,00), 1,504 (0,40), 1,521 (0,50), 2,076 (1,13), 2,089 (0,66), 2,144 (1,11), 7,271 (0,44), 7,373 (0,43), 7,436 (0,60), 7,456 (0,49), 7,484 (0,58), 7,488 (0,55), 7,503 (0,47), 7,689 (2,18).
Приклад 94А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(4-метилрірегаліп-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4- (2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ сна ря о. Мн о снз
Се ле
Сон,
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (200 мг, 9895 чистота, 346 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (4 мл) додавали 1-метилпіперазин (277 мг, 2,77 ммоль) та ДІПЕА (482 мкл, 2,77 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 120 "С. Після охолодження до к.т. суміш концентрували, та залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб б).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 135 мг (9895 чистота, 6195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,72 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 629/631 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,023 (0,08), -0,008 (0,22), 0,008 (0,24), 1,027 (0,04), 1,208 (0,06), 1,234 (0,21), 1,312 (0,07), 1,333 (0,09), 1,368 (16,00), 1,525 (0,06), 1,793 (0,13), 1,813 (0,17), 2,052 (0,17), 2,073 (1,11), 2,085 (0,60), 2,102 (0,29), 2,108 (0,28), 2,132 (1,91), 2,242 (3,22), 2,327 (0,06), 2,366 (0,06), 2,670 (0,06), 2,710 (0,06), 3,178 (1,02), 3,584 (0,19), 3,672 (0,32), 7,253 (0,17), 7,272 (0,37), 7,289 (0,27), 7,353 (0,23), 7,371 (0,42), 7,388 (0,21), 7,438 (0,59), 7,441 (0,57), 7,458 (0,50), 7,461 (0,48), 7,481 (0,52), 7,497 (0,44), 7,640 (0,20), 7,662 (1,35), 7,666 (1,05), 7,671 (0,81), 7,688 (0,12), 7,693 (0,14), 8,712 (0,20), 8,727 (0,40), 8,741 (0,19).
Приклад 95А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-гідроксипіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно |-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів) сі о сна 5 | сн» од Мн о сн
Се р он
М ГУ
До суспензії з (ж/-)-трет-бутил-5-/(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (200 мг, 98 95 чистота, 346 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (З мл) додавали (14/-)-піперидин-З-ол (280 мг, 2,77 ммоль) та ДІПЕА (482 мкл, 2,77 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 120 "С. Після охолодження до к.т. суміш концентрували, та залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 154 мг
Зо (9895 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,39 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 630/632 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,008 (0,24), 0,008 (0,23), 1,209 (0,06), 1,313 (0,17), 1,369 (16,00), 1,526 (0,07), 1,603 (0,13), 1,783 (0,25), 1,813 (0,28), 1,922 (0,18), 1,943 (0,17), 2,052 (0,18), 2,074 (1,10), 2,087 (0,64), 2,110 (0,30), 2,132 (1,38), 2,327 (0,05), 2,366 (0,06), 2,635 (0,16), 2,665 (0,13), 2,710 (0,07), 2,778 (0,17), 3,356 (0,21), 3,387 (0,19), 3,512 (0,22), 3,543 (0,22), 3,589 (0,19), 3,677 (0,47), 4,852 (0,66), 4,864 (0,65), 7,254 (0,16), 7,272 (0,37), 7,291 (0,27), 7,353 (0,22), 7,372 (0,41), 7,391 (0,21), 7,439 (0,62), 7,442 (0,63), 7,458 (0,53), 7,462 (0,52), 7,482 (0,55), 7,501 (0,44), 7,621 (0,36), 7,643 (1,27), 7,656 (0,83), 7,661 (0,76), 7,678 (0,23), 7,684 (0,24), 8,713 (0,19), 8,727 (0,39), 8,741 (0,19).
Приклад 96А трет-бутил-5-(6-бром-2-13-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-ілу-З-метилхінолін-4- ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
СІ о сну ос Мн о (снз
Вг ж СН - М Ге); оНз
ММ Вій т|- сна о (снз
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (200 мг, 9895 чистота, 346 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (З мл) додавали (з4/-)-трет-бутил-піперидин-3-ілкарбамат (555 мг, 2,77 ммоль) та ДІПЕА (482 мкл, 2,77 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 120 "С. Після охолодження до кт. суміш концентрували, та залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 162 мг (9895 чистота, 6395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,78 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 729/731 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.І: 1,209 (0,07), 1,235 (0,09), 1,369 (16,00), 1,395 (10,53), 1,525 (0,08), 1,551 (0,07), 1,643 (0,13), 1,797 (0,32), 1,831 (0,36), 2,073 (1,14), 2,086 (0,69), 2,103 (0,26), 2,155 (0,93), 2,328 (0,06), 2,615 (0,10), 2,670 (0,10), 2,752 (0,19), 3,369 (0,20), 3,401 (0,18), 3,473 (0,18), 3,501 (0,18), 3,581 (0,33), 3,679 (0,35), 6,961 (0,19), 7,251 (0,16), 7,269 (0,39), 7,289 (0,27), 7,352 (0,22), 7,371 (0,41), 7,389 (0,22), 7,436 (0,57), 7,455 (0,49), 7,482 (0,55), 7,499 (0,46), 7,631 (0,91), 7,653 (1,19), 7,665 (0,76), 7,670 (0,69), 7,687 (0,20), 7,692 (0,21), 8,730 (0,34).
Приклад 97А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів) о сн
Ге) З сн» о МН о сн» -
М Су»
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (2,50 г, 9895 чистота, 4,33 ммоль, Приклад 37А) в ММР (37 мл) додавали (у-)-3-етилпіперидин (3,92 г, 34,6 ммоль) та ДІПЕА (6,0 мл, 34,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 4 год. при 120 "С. Після охолодження до к.т. суміш концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та воду та промивали насиченим водним розчином натрію хлориду. Потім об'єднані водні фази двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,40 г (9895 чистота, 8595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 642/644 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,078 (0,08), 0,218 (0,08), 0,962 (0,85), 0,980 (2,01), 0,999 (1,05), 1,195 (0,19), 1,158 (0,20), 1,187 (0,09), 1,228 (0,15), 1,246 (0,30), 1,264 (0,15), 1,281 (0,08), 1,329 (0,39), 1,347 (0,51), 1,364 (0,36), 1,403 (0,11), 1,440 (16,00), 1,636 (0,22), 1,817 (0,28),
1,849 (0,27), 1,889 (0,24), 1,917 (0,27), 1,948 (0,22), 2,059 (0,56), 2,118 (0,24), 2,146 (1,40), 2,157 (0,81), 2,201 (1,34), 2,816 (0,18), 3,566 (0,40), 3,591 (0,36), 3,658 (0,24), 3,744 (0,46), 4,092 (0,14), 4,110 (0,13), 5,825 (0,10), 7,322 (0,20), 7,341 (0,49), 7,359 (0,36), 7,423 (0,27), 7,442 (0,51), 7,460 (0,26), 7,506 (0,65), 7,526 (0,55), 7,554 (0,67), 7,571 (0,54), 7,697 (0,19), 7,720 (1,78), 7,749 (0,15), 8,772 (0,24), 8,787 (0,50), 8,801 (0,24).
Розділення діастереомерів/енантіомерів:
Названу сполуку (2,4 г) розчиняли в метанолі (60 мл) та розділення діастереомерів з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі давало ІКолонка: Оаїсе! СпігаісеІ ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм, потік: 80 мл/хв., детектування: 210 нм; температура: 40 "С, впорскування: 0,40 мл; елюєнт: 22965 метанол / 7895 діоксид вуглецю, ізократичний)|. Отримували одну змішану фракцію (Пік 1 та Пік 2) та дві достатньо чисті Фракції (Пік 3, дивіться приклад 100А, рм. Пік 4, дивіться приклад 101А). Змішану фракцію додатково знову піддавали розділенню діастереомерів з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (Колонка: Оаїсеї! Спіга!сеї
ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм, потік: 80 мл/хв., детектування: 210 нм; температура: 40 "С, впорскування: 2,20 мл; елюєнт: 1595 ізопропанол / 8595 діоксид вуглецю, ізократичнийі)|.
Отримували дві достатньо чисті фракції (Пік 1, дивіться приклад 98А, або Пік 2, дивіться приклад 99А). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 98А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 1)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 97А, давало 200 мг (10095 чистота, показник е.н. 299965) названої сполуки у вигляді першого елюйованого діастереомера (Пік 1).
І(оЧого - 7,7, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 642/644 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 0,976 (0,88), 0,995 (2,21), 1,014 (1,10), 1,121 (0,06), 1,149 (0,17), 1,179 (0,17), 1,200 (0,08), 1,294 (0,07), 1,325 (0,13), 1,342 (0,35), 1,360 (0,47), 1,377 (0,32), 1,397 (0,17), 1,415 (0,11), 1,454 (16,00), 1,611 (0,12), 1,649 (0,22), 1,682 (0,20), 1,713 (0,17), 1,631 (0,24), 1,872 (0,23), 1,902 (0,21), 1,930 (0,23), 1,961 (0,19), 2,131 (0,24), 2,140 (0,20), 2,158
Зо (1,28), 2,169 (0,75), 2,203 (1,17), 2,413 (0,04), 2,755 (0,04), 2,804 (0,13), 2,832 (0,23), 2,861 (0,13), 3,584 (0,38), 3,607 (0,28), 3,671 (0,21), 3,757 (0,39), 7,336 (0,18), 7,354 (0,42), 7,371 (0,30), 7,436 (0,25), 7,455 (0,46), 7,473 (0,23), 7,519 (0,57), 7,537 (0,47), 7,568 (0,57), 7,584 (0,48), 7,711 (0,19), 7,733 (1,47), 7,741 (0,89), 7,759 (0,12), 7,764 (0,14), 8,786 (0,21), 8,801 (0,43), 8,815 (0,21).
Приклад 99А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-|(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 2)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 97А, давало 219 мг (10095 чистота, показник е.н. 95965) названої сполуки у вигляді другого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 2).
І(оЧого - -23,17, 589 нм, с - 0,42 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 642/644 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І!: 0,961 (0,87), 0,979 (2,07), 0,998 (1,02), 1,107 (0,07), 1,135 (0,17), 1,157 (0,17), 1,187 (0,08), 1,280 (0,08), 1,311 (0,15), 1,329 (0,34), 1,346 (0,45), 1,364 (0,91), 1,385 (0,18), 1,440 (16,00), 1,597 (0,15), 1,629 (0,19), 1,675 (0,18), 1,706 (0,16), 1,816 (0,25), 1,849 (0,24), 1,888 (0,21), 1,917 (0,23), 1,948 (0,19), 2,118 (0,22), 2,128 (0,23), 2,147 (1,23), 2,158 (0,74), 2,180 (0,37), 2,201 (1,75), 2,239 (0,09), 2,399 (0,04), 2,473 (0,12), 2,776 (0,11), 2,603 (0,20), 2,831 (0,11), 3,559 (0,38), 3,588 (0,35), 3,658 (0,21), 3,744 (0,41), 3,791 (0,10), 3,896 (0,07), 4,109 (0,04), 7,324 (0,19), 7,342 (0,41), 7,362 (0,30), 7,425 (0,25), 7,443 (0,44), 7,461 (0,23), 7,507 (0,62), 7,509 (0,57), 7,526 (0,53), 7,529 (0,49), 7,554 (0,60), 7,570 (0,47), 7,697 (0,19), 7,720 (1,51), 7,727 (0,87), 7,744 (0,12), 7,749 (0,14), 7,960 (0,11), 8,773 (0,23), 8,787 (0,45), 8,801 (0,21).
Приклад 100А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-|(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 3)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 97А, давало 462 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді третього позиційно елюйованого діастереомера (Пік 3).
ІоЧого - -6,97, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 642/644 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І1: 0,077 (0,11), 0,093 (0,12), 0,976 (0,84), 0,995 (2,12), 1,014 (1,04), 1,121 (0,06), 1,150 (0,16), 1,179 (0,16), 1,201 (0,08), 1,294 (0,07), 1,325 (0,13), 1,342 (0,33), 1,359 (0,45), 1,377 (0,91), 1,397 (0,16), 1,416 (0,11), 1,454 (16,00), 1,611 (0,12), 1,649 (0,20), 60 1,682 (0,19), 1,713 (0,15), 1,831 (0,23), 1,863 (0,22), 1,901 (0,20), 1,930 (0,22), 1,961 (0,18), 2,131
(0,22), 2,140 (0,19), 2,158 (1,19), 2,169 (0,70), 2,203 (1,05), 2,413 (0,04), 2,755 (0,04), 2,805 (0,12), 2,832 (0,21), 2,861 (0,11), 3,584 (0,35), 3,605 (0,26), 3,671 (0,19), 3,757 (0,36), 7,336 (0,17), 7,354 (0,39), 7,371 (0,29), 7,437 (0,24), 7,455 (0,43), 7,474 (0,22), 7,517 (0,53), 7,520 (0,55), 7,537 (0,44), 7,539 (0,45), 7,565 (0,52), 7,568 (0,53), 7,584 (0,45), 7,711 (0,18), 7,734 (1,41), 7,736 (1,18), 7,741 (0,85), 7,759 (0,12), 7,764 (0,14), 8,786 (0,20), 8,801 (0,40), 8,815 (0,20).
Приклад ТО1А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 4)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 97А, давало 483 мг (10095 чистота, показник е.н. 9390) названої сполуки у вигляді кінцевого елюйованого діастереомера (Пік 4). (ооо - 23,37, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 642/644 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|Ї: 0,931 (0,89), 0,950 (2,16), 0,968 (1,10), 1,077 (0,07), 1,106 (0,18), 1,136 (0,19), 1,156 (0,08), 1,251 (0,08), 1,282 (0,15), 1,299 (0,35), 1,317 (0,48), 1,334 (0,34), 1,356 (0,18), 1,374 (0,13), 1,411 (16,00), 1,599 (0,20), 1,646 (0,19), 1,677 (0,19), 1,787 (0,27), 1,819 (0,26), 1,858 (0,23), 1,886 (0,26), 1,919 (0,21), 2,089 (0,21), 2,099 (0,21), 2,117 (1,38), 2,129 (0,83), 2,151 (0,35), 2,172 (2,06), 2,370 (0,04), 2,445 (0,13), 2,472 (0,21), 2,746 (0,12), 2,775 (0,23), 2,804 (0,13), 3,530 (0,42), 3,559 (0,40), 3,628 (0,24), 3,715 (0,46), 7,294 (0,20), 7,312 (0,47), 7,330 (0,33), 7,395 (0,28), 7,414 (0,51), 7,432 (0,27), 7,478 (0,68), 7,498 (0,58), 7,524 (0,68), 7,541 (0,54), 7,668 (0,17), 7,691 (1,78), 7,697 (0,99), 7,719 (0,14), 8,743 (0,25), 8,758 (0,50), 8,772 (0,24).
Приклад 102А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-гідрокси-3-метилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів) 5 сСНУз (о)
І сн» (в) І! о (СН он -
М ре
До суспензії з (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (200 мг, 9895 чистота, 346 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (3,0 мл) додавали (ч/-)-3-метилпіперидин-3-олу гідрохлорид (420 мг, 2,77 ммоль) та ДІПЕА (482 мкл, 2,77 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 120 "С. Після охолодження до к.т. суміш концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 148 мг (9895 чистота, 6595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,52 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б |м.ч.Ї|: 1,024 (0,28), 1,190 (2,69), 1,333 (0,13), 1,356 (0,61), 1,370 (16,00), 1,558 (0,67), 1,571 (0,73), 1,612 (0,18), 1,819 (0,32), 2,047 (0,21), 2,075 (1,34), 2,087 (0,74), 2,103 (0,26), 2,167 (1,65), 2,327 (0,05), 2,393 (0,05), 2,411 (0,05), 3,022 (1,29), 3,076 (0,57), 3,587 (0,22), 3,672 (0,40), 4,100 (0,08), 4,603 (0,40), 4,617 (0,43), 7,254 (0,20), 7,273 (0,46), 7,290 (0,32), 7,354 (0,28), 7,372 (0,50), 7,391 (0,26), 7,439 (0,70), 7,459 (0,60), 7,483 (0,66), 7,500 (0,53), 7,616 (0,38), 7,638 (1,32), 7,651 (0,85), 7,656 (0,75), 7,674 (0,23), 7,678 (0,23), 8,709 (0,24), 8,723 (0,48), 8,737 (0,23).
Приклад 103А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ,5-диметилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4- (2-хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
ч сн
ГФ) З т сна о МН о сн
Вг ; с СНз
М о сна
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (200 мг, 353 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (2,5 мл) додавали (/-)-(цис- транс)-3,5-диметилпіперидин (80 мг, 706 мкмоль, суміш діастереомерів, САБ-НМ 35794-11-7) та
ДІПЕА (140 мкл, 780 мкмоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при 100 "С. Потім додатково додавали (/-)-(цис-транс)-3,5-диметилпіперидин (40 мг, 353 мкмоль, суміш діастереомерів, САБ-АМ 35794-11-7) та ДІПЕА (76 мкл, 425 мкмоль), та суміш перемішували далі при 100 "С. Після сумарних 42 год суміш до кт. знову охолоджували та фільтрували.
Фільтрат чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 91 мг (10095 чистота, 4095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Вк - 1,59 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 642/644 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І!: 0,008 (0,63), 0,719 (0,19), 0,749 (0,22), 0,897 (2,28), 0,913 (2,32), 1,007 (0,49), 1,020 (0,49), 1,234 (0,932), 1,369 (16,00), 1,438 (0,18), 1,807 (0,53), 1,988 (0,18), 2,074 (1,32), 2,085 (0,78), 2,137 (1,33), 2,170 (0,39), 2,327 (0,25), 3,490 (0,35), 3,518 (0,33), 3,583 (0,21), 3,669 (0,33), 5,754 (1,78), 7,255 (0,17), 7,272 (0,41), 7,290 (0,29), 7,354 (0,24), 7,373 (0,45), 7,391 (0,25), 7,440 (0,61), 7,458 (0,53), 7,481 (0,59), 7,498 (0,47), 7,649 (2,04), 8,708 (0,37).
Приклад 104А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-(дифторметил)піперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
СІ о СНз т|- сн» ос Мн о сн») що
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (200 мг, 353 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (2,5 мл) додавали (/-)-
З-(дифторметил)піперидину гідрохлорид (121 мг, 706 мкмоль) та ДІПЕА (140 мкл, 780 мкмоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при 100"С. Потім додатково додавали (4у-)-3-(-дифторметил)піперидину гідрохлорид (60 мг, 353 мкмоль) та ДІПЕА (70 мкл, 390
Зо мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при 100 "С. Після того, як суміш перемішували протягом 15 хв., її в закритій скляній ємності перемішували в мікрохвильовій камері (Віоїаде) при 100 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату та декілька разів екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю, Віоїаде Зпар-Сагігідде ОГга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 95:5 -» 20:80,
ІоЇїега Опе). Дві об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок сушили в вакуумі. Отримували 98 мг (4195 чистота, 1795 від теорет.) першої партії названої сполуки та 18 г (5495 чистота, 495 від теорет., дивіться аналітичні дані) другої партії названої сполуки, які потім об'єднували.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,75 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 664/666 МАНІ".
Приклад 105А трет-бутил-5-(((6-бром-2-((35)-3-фторпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Суміш епімерів) й сн, (в) сн,
ОХ МН о сн,
Вг с сн, --
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (200 мг, 353 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (2,5 мл) додавали (35)-3- фторпіролідину гідрохлорид (89 мг, 706 мкмоль) та ДІПЕА (140 мкл, 780 мкмоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при 100 "С. Потім додатково додавали (35)-3- фторпіролідину гідрохлорид (45 мг, 353 мкмоль) та ДІПЕА (76 мкл, 425 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували. Фільтрат чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 141 мг (8995 чистота, 57905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,26 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 618/620 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,150 (0,32), -0,008 (3,09), 0,007 (3,00), 0,146 (0,31), 1,156 (0,938), 1,175 (0,78), 1,192 (0,41), 1,366 (15,46), 1,370 (16,00), 1,818 (0,30), 1,988 (1,44), 2,074 (1,85), 2,175 (1,40), 2,327 (0,23), 2,366 (0,27), 2,523 (0,66), 2,669 (0,21), 2,709 (0,24), 3,598 (0,58), 3,867 (0,24), 4,020 (0,45), 4,038 (0,40), 5,330 (0,35), 5,464 (0,34), 7,260 (0,44), 7,277 (0,49), 7,362 (0,56), 7,380 (0,52), 7,435 (0,94), 7,454 (0,79), 7,476 (0,57), 7,504 (0,83), 7,526 (1,00), 7,531 (1,04), 7,575 (0,54), 7,581 (0,97), 7,587 (0,53), 7,603 (0,55), 7,895 (0,27), 8,688 (0,52).
Приклад 106А трет-бутил-5-(((6-бром-2-(ЗА)-3-фторпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-
Зо хлорфеніл)пентаноат (Суміш епімерів) й сн, 6) сн, (о) МН 6) сн,
Вг хх сн, -
М я
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-/(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)/укарбоніл|Іаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (200 мг, 353 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (2,6 мл) додавали (ЗК)-3- фторпіролідину гідрохлорид (89 мг, 706 мкмоль) та ДІПЕА (140 мкл, 780 мкмоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при 100 "С. Потім додатково додавали (З3К)-3- фторпіролідину гідрохлорид (45 мг, 353 мкмоль) та ДІПЕА (76 мкл, 425 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при 100 С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату та декілька разів екстрагували дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю, Віоїаде Зпар-Саптідде ОКга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 - 4:6, ІвоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі.
Отримували 98 мг (4195 чистота, 1795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,50 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 618/620 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,008 (1,50), 0,008 (0,91), 1,157 (0,46), 1,175 (0,91), 1,192 (0,46), 1,366 (16,00), 1,370 (14,91), 1,817 (0,28), 1,988 (1,65), 2,074 (1,82), 2,085 (1,02), 2,174 (1,43), 2,327 (0,20), 2,366 (0,24), 2,669 (0,21), 2,709 (0,24), 3,595 (0,63), 3,867 (0,27), 4,020 (0,51), 4,038 (0,47), 5,330 (0,36), 5,465 (0,36), 7,261 (0,44), 7,278 (0,48), 7,344 (0,31), 7,363 (0,56), 7,379 (0,49), 7,435 (0,95), 7,455 (0,80), 7,476 (0,59), 7,504 (0,86), 7,508 (0,77), 7,526 (1,06), 7,530 (1,06), 7,575 (0,58), 7,581 (1,00), 7,587 (0,55), 7,598 (0,33), 7,603 (0,57), 7,609 (0,32), 8,689 (0,55).
Приклад 107А трет-бутил-5-(((6-бром-2-Ітранс-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів) с о сн, сн, (в) МН о сн,
Вг хх сн, -
М -
Е
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (200 мг, 353 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (2,5 мл) додавали (/-)-транс-
З,4-дифторпіролідину гідрохлорид (101 мг, 706 мкмоль) та ДІПЕА (140 мкл, 780 мкмоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при 100 "С. Потім додатково додавали (/-)-трано-3,4- дифторпіролідину гідрохлорид (50 мг, 353 мкмоль) та ДІПЕА (70 мкл, 390 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при 100 "С. Після того, як суміш перемішували протягом 15 хв. її в закритій скляній ємності перемішували в мікрохвильовій камері (Віоїаде) при 100 С. Після охолодження до кт. суміш фільтрували та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в
Зо вакуумі. Отримували 169 мг (7795 чистота, 5895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,33 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 636/638 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І: 0,008 (0,49), 1,157 (2,03), 1,175 (4,09), 1,193 (2,07), 1,333 (0,19), 1,367 (13,18), 1,371 (16,00), 1,820 (0,30), 1,988 (7,63), 2,076 (1,81), 2,089 (1,06), 2.106 (0,39), 2,192 (1,13), 2,327 (0,11), 2,366 (0,09), 3,596 (0,92), 3,714 (0,37), 4,003 (0,63), 4,021 (1,85), 4,039 (1,84), 4,056 (0,69), 4,185 (0,19), 5,360 (0,41), 5,494 (0,41), 7,261 (0,39), 7,280 (0,47), 7,345 (0,22), 7,364 (0,49), 7,382 (0,47), 7,437 (0,79), 7,457 (0,66), 7,480 (0,48), 7,490 (0,55), 7,508 (0,39), 7,549 (0,48), 7,568 (0,84), 7,571 (0,84), 7,617 (0,73), 7,639 (0,40), 7,895 (0,86), 8,696 (0,43), 8,859 (0,16).
Приклад 108А (з/-)-трет-бутил-5-((/6-бром-2-(цис-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ сн. ро
Ох МН о сн,
Вг «ОН --
М О-
Е
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (200 мг, 353 мкмоль, Приклад З37А) в ММР (2,5 мл) додавали цис-3,4- дифторпіролідину гідрохлорид (101 мг, 706 мкмоль) та ДІПЕА (140 мкл, 780 мкмоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при 100"С. Потім додатково додавали цис-3,4- дифторпіролідину гідрохлорид (50 мг, 353 мкмоль) та ДІПЕА (70 мкл, 390 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при 100 С. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок сушили в вакуумі.
Отримували 60 мг (9795 чистота, 2695 від теорет.) першої партії названої сполуки та 100 мг (88905 чистота, 3995 від теорет.) другої партії названої сполуки, які в наступній реакції об'єднували.
Аналітичні дані для першої партії:
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,31 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 636/638 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 1,157 (1,14), 1,175 (2,31), 1,192 (1,17), 1,308 (0,09), 1,335 (0,15), 1,368 (16,00), 1,818 (0,20), 1,988 (4,34), 2,074 (1,23), 2,086 (0,67), 2,103 (0,28), 2,159 (0,85), 3,581 (0,22), 3,670 (0,24), 3,782 (0,23), 4,002 (0,52), 4,020 (1,17), 4,038 (1,12), 4,056 (0,38), 5,298 (0,23), 5,426 (0,20), 5,435 (0,20), 5,461 (0,22), 7,251 (0,17), 7,269 (0,39), 7,289 (0,28), 7,353 (0,25), 7,371 (0,44), 7,389 (0,25), 7,435 (0,70), 7,455 (0,58), 7,481 (0,56), 7,498 (0,41), 7,542 (0,67), 7,564 (1,21), 7,610 (0,68), 7,616 (0,62), 7,633 (0,36), 7,638 (0,35), 8,690 (0,40).
Аналітичні дані для другої партії:
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,31 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 636/638 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,009 (0,47), 0,007 (0,35), 1,156 (1,58), 1,174 (3,21), 1,192 (1,61), 1,208 (0,07), 1,308 (0,10), 1,335 (0,15), 1,368 (16,00), 1,524 (0,06), 1,817 (0,19), 1,988 (5,93), 2,046 (0,19), 2,074 (1,20), 2,086 (0,64), 2,103 (0,26), 2,158 (0,75), 2,327 (0,06), 2,365 (0,06), 3,582 (0,21), 3,670 (0,22), 3,779 (0,20), 4,002 (0,61), 4,020 (1,51), 4,038 (1,48), 4,056 (0,49), 5,298 (0,20), 5,324 (0,16), 5,426 (0,17), 5,435 (0,18), 5,460 (0,20), 7,251 (0,15), 7,269 (0,34), 7,288 (0,25), 7,353 (0,22), 7,371 (0,40), 7,390 (0,23), 7,434 (0,64), 7,437 (0,62), 7,454 (0,55), 7,481 (0,51), 7,497 (0,39), 7,542 (0,63), 7,564 (1,13), 7,610 (0,63), 7,616 (0,57), 7,632 (0,34), 7,638 (0,33), 7,894 (0,26),
Коо) 8,690 (0,36).
Приклад 109А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фтор-3-метилпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|- 4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів) а о СНуз сн» о. МН О сна ов ро Е
М М
Ген»
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (200 мг, 353 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (2,5 мл) додавали (/-)-3-фтор-
З-метилпіролідину гідрохлорид (99 мг, 706 мкмоль) та ДІПЕА (140 мкл, 780 мкмоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при 100 "С. Потім повторно додатково додавали (/-)-3-фтор-3- метилпіролідину гідрохлорид (50 мг, 353 мкмоль) та ДІПЕА (76 мкл, 425 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при 100 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату та декілька разів екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелю, Віоїаде Ззпар-Сагігідде Окга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -» 4:6, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 98 мг (4195 чистота, 1795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): В, - 2,58 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 632/634 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,009 (0,89), 0,007 (0,80), 1,366 (11,66), 1,370 (10,65), 1,398 (16,00), 1,539 (2,15), 1,591 (2,13), 1,815 (0,21), 2,073 (1,38), 2,084 (0,84), 2,100 (0,38), 2,169 (1,12), 2,327 (0,17), 2,365 (0,21), 2,669 (0,18), 2,709 (0,21), 3,608 (0,44), 3,798 (0,16), 3,920 (0,28), 7,259 (0,33), 7,278 (0,37), 7,343 (0,23), 7,362 (0,42), 7,378 (0,36), 7,434 (0,71), 7,454 (0,59), 7,473 (0,40), 7,494 (0,66), 7,499 (0,63), 7,517 (0,80), 7,521 (0,79), 7,567 (0,41), 7,573 (0,72), 7,579 (0,39), 7,595 (0,43), 8,688 (0,37).
Приклад 110А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат) (Фі о сна сн» ос Мн о снНз ев - Е
М М бе. в
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (200 мг, 353 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (2,5 мл) додавали (/-)-3,3,4,4- тетрафторпіролідину гідрохлорид (127 мг, 706 мкмоль) та ДІПЕА (140 мкл, 780 мкмоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при 100 "С. Потім додатково додавали повторно (/-)- 3,3,4,4-тетрафторпіролідину гідрохлорид (64 мг, 353 мкмоль) та ДІПЕА (76 мкл, 425 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при 100"С. Після того, як суміш
Зо перемішували протягом 15 хв. її в закритій скляній ємності перемішували в мікрохвильовій камері (Віоїаде) при 100С. Потім суміш протягом 1 год. в закритій скляній ємності перемішували в мікрохвильовій камері (Віоїтаде) при 120 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату та декілька разів екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелю, Віоїаде Ззпар-Сагігідде Окга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -» 7:3, Іоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 71 мг (995 чистота, 395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 672/674 МАНІ".
Приклад 111А (з/-)-трет-бутил-5-|((2-(З-азабіцикло/3.1.1|гепт-3-іл|-6-бром-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ сна од о. МН о сна
Вг ся СН
М Їй /
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (200 мг, 353 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (1,9 мл) додавали 3- азабіцикло|3.1.1|гептану гідрохлорид (92 мг, 689 мкмоль) та ДІПЕА (150 мкл, 860 мкмоль), та суміш перемішували протягом чотирьох днів при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 66 мг (10095 чистота, 3195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,81 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 626/628 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,234 (0,16), 1,330 (0,12), 1,367 (16,00), 1,438 (0,73), 1,444 (0,67), 1,454 (0,69), 1,460 (0,77), 1,816 (0,21), 2,045 (0,25), 2,074 (1,55), 2,086 (1,09), 2,102 (0,76), 2,192 (1,21), 3,584 (0,24), 3,663 (0,33), 3,868 (0,34), 7,249 (0,19), 7,269 (0,44), 7,287 (0,92), 7,351 (0,28), 7,370 (0,51), 7,388 (0,29), 7,436 (0,77), 7,456 (0,61), 7,480 (0,59), 7,497 (0,43), 7,524 (0,63), 7,546 (1,26), 7,583 (0,68), 7,588 (0,63), 7,605 (0,33), 7,610 (0,32), 8,713 (0,45).
Приклад 112А (з/-)-трет-бутил-5-|((2-(З-азабіцикло/3,2,1|окт-3-іл|-6-бром-3-метилухінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат) с о СНз зрена о. Мн о сна пов
А-М
М / Й
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (108 мг, 9895 чистота, 185 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (1,0 мл) додавали
З-азабіциклоЇ3,2.1|октану гідрохлорид (219 мг, 1,48 ммоль) та ДІПЕА (390 мкл, 2,2 ммоль), та суміш перемішували протягом 4 год. при 100 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду та етилацетат (в кожному випадку 50 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 8). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Зо Отримували 80 мг (100905 чистота, 6795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 640/642 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Гм.ч.1: -0,028 (0,90), -0,013 (0,70), 0,848 (0,17), 1,229 (2,08), 1,254 (0,24), 1,364 (16,00), 1,547 (0,92), 1,659 (0,41), 1,742 (0,48), 1,761 (0,50), 1,810 (0,21), 2,040 (0,21), 2,068 (1,18), 2,079 (0,59), 2,095 (0,22), 2,178 (1,29), 2,292 (0,63), 2,361 (0,15), 2,664 (0,12), 2,705 (0,16), 2,906 (0,935), 2,932 (0,29), 3,577 (0,20), 3,662 (0,935), 7,251 (0,17), 7,270 (0,38), 7,286 (0,28), 7,349 (0,24), 7,368 (0,43), 7,386 (0,22), 7,440 (0,60), 7,460 (0,54), 7,475 (0,59), 7,491 (0,44), 7,602 (0,41), 7,624 (1,25), 7,642 (0,77), 7,647 (0,69), 7,664 (0,25), 7,669 (0,25), 8,728 (0,42).
Приклад 113А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторазетидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)- 4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ сна
ТО ст о. чн о сна
Се"
ММ я
Е
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (200 мг, 353 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (2,5 мл) додавали 3,3- дифторазетидину гідрохлорид (92 мг, 706 мкмоль) та ДІПЕА (140 мкл, 780 мкмоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при 100 "С. Потім повторно додавали 3,3-дифторазетидину гідрохлорид (46 мг, 353 мкмоль) та ДІПЕА (76 мкл, 425 мкмоль), та суміш перемішували протягом 24 год. при 100 "С. Після того, як суміш перемішували протягом 15 хв. її в закритій скляній ємності перемішували в мікрохвильовій камері (Віоїаде) при 100 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату та декілька разів екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю, Віоїаде Зпар-Саптідде Ока, градієнт циклогексан/ етилацетат- 95:5 -» 5:5, ІбоІега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 32 мг (9695 чистота, 1495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,35 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 622/624 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,48), -0,008 (4,16), 0,008 (4,20), 0,146 (0,48), 1,367 (16,00), 1,398 (1,97), 2,070 (1,48), 2,084 (0,81), 2,327 (0,52), 2,366 (0,69), 2,523 (1,89), 2,670 (0,58), 2,710 (0,67), 4,581 (0,48), 4,613 (0,89), 4,645 (0,44), 7,435 (0,60), 7,455 (0,50), 7,475 (0,50), 7,492 (0,40), 7,589 (0,60), 7,611 (1,20), 7,648 (0,64), 7,654 (0,60).
Приклад 114А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-ціанопіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
Ге сна о, о. Мн ОО сна
Се м - м С
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-
Зо хлорфеніл)пентаноату (250 мг, 441 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (2,0 мл) додавали (/-)- піперидин-З-карбонітрил (389 мг, 3,53 ммоль) та ДІПЕА (620 мкл, 3,5 ммоль), та суміш перемішували протягом 42 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 197 мг (9195 чистота, 6395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,58 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 639/641 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,209 (0,07), 1,309 (0,05), 1,333 (0,10), 1,369 (16,00), 1,526 (0,08), 1,714 (0,17), 1,819 (0,35), 1,876 (0,37), 1,889 (0,55), 1,902 (0,46), 2,046 (0,19), 2,075 (1,26), 2,088 (0,72), 2,104 (0,25), 2,183 (1,43), 2,327 (0,05), 2,365 (0,05), 2,669 (0,05), 2,709 (0,05), 3,020 (0,16), 3,268 (0,30), 3,293 (0,34), 3,444 (0,22), 3,458 (0,22), 3,475 (0,18), 3,490 (0,14), 3,588 (0,21), 3,683 (0,36), 7,254 (0,18), 7,272 (0,41), 7,292 (0,29), 7,354 (0,25), 7,373 (0,45), 7,391 (0,23),
7,441 (0,59), 7,461 (0,49), 7,486 (0,54), 7,505 (0,42), 7,671 (0,21), 7,693 (1,42), 7,697 (1,08), 7,702 (0,683), 7,724 (0,14), 7,894 (0,21), 8,723 (0,21), 8,737 (0,42), 8,751 (0,20).
Приклад 115А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,6-дигідро-2Н-1,2-оксазин-2-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат) сі сНз ре о. МН о снз
С мимо
Са
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (300 мг, 530 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (3,0 мл) додавали 3,б-дигідро- 2Нн-1,2-оксазину гідрохлорид (515 мг, 4,24 ммоль) та ДІПЕА (920 мкл, 5,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 44 год. при 120 "С. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок завантажували в ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 70 мг (10095 чистота, 2195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,70 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 614/616 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,150 (0,08), -0,023 (0,15), 0,007 (0,69), 0,146 (0,08), 1,233 (0,28), 1,312 (0,08), 1,330 (0,11), 1,370 (16,00), 1,826 (0,20), 2,051 (0,24), 2,079 (1,25), 2,090 (0,67), 2,106 (0,25), 2,188 (0,96), 2,327 (0,08), 2,669 (0,08), 3,596 (0,21), 3,691 (0,36), 4,069 (0,88), 4,503 (0,49), 5,991 (0,19), 6,017 (0,46), 6,050 (0,40), 6,075 (0,17), 7,259 (0,21), 7,275 (0,39), 7,294 (0,27), 7,356 (0,23), 7,375 (0,42), 7,393 (0,22), 7,445 (0,61), 7,465 (0,51), 7,486 (0,48), 7,502 (0,37), 7,749 (2,16), 7,752 (2,17), 8,830 (0,21), 8,844 (0,42).
Приклад 116А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів) о о СН сн» ос Мн о сн, - Е що!
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-
Зо хлорфеніл)пентаноату (3,00 г, 9890 чистота, 5,19 ммоль, Приклад З37А) в ММР (48 мл) додавали (ї4у-)-3-фторпіперидину гідрохлорид (3,99 г, 28,6 ммоль) та ДІПЕА (5,0 мл, 29 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 120 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (200 мл) та етилацетат (100 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу декілька разів екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 100 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде Зпар-
Сагігідде ОКга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 95:5 -» 7:3, ІвоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,61 г (9895 чистота, 7895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,69 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 632/634 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,209 (0,07), 1,333 (0,09), 1,369 (16,00), 1,398 (5,31), 1,526 (0,07), 1,644 (0,17), 1,813 (0,31), 1,898 (0,28), 2,054 (0,19), 2,074 (1,20), 2,087 (0,67), 2,103 (0,27), 2,144 (1,42), 2,327 (0,06), 2,670 (0,06), 3,093 (0,19), 3,160 (0,20), 3,376 (0,18), 3,406 (0,10), 3,433 (0,17), 3,466 (0,11), 3,586 (0,20), 3,677 (0,36), 4,815 (0,13), 4,938 (0,13), 7,254 (0,17), 7,272 (0,41), 7,290 (0,30), 7,354 (0,24), 7,373 (0,45), 7,391 (0,23), 7,439 (0,61), 7,458 (0,52), 7,484 (0,54), 7,500 (0,45), 7,647 (0,26), 7,669 (1,41), 7,676 (0,96), 7,681 (0,83), 7,699 (0,17), 7,704 (0,18), 8,712 (0,21), 8,726 (0,43), 8,740 (0,20).
Приклад 117А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(25)-2-метилпіролідин-1-іліхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4- (2-хлорфеніл)пентаноат (Суміш епімерів)
СІ сн,
РОК ох МН о сн, пово «-
М І, с
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (450 мг, 795 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (4,0 мл) додавали (25)-2- метилпіролідин (650 мкл, 6,4 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 7,9 ммоль), та суміш перемішували протягом З годин при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 391 мг (10095 чистота, 8095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,70 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 614/616 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,008 (0,42), 0,008 (0,37), 1,142 (2,75), 1,157 (2,75), 1,208 (0,09), 1,234 (0,15), 1,301 (0,11), 1,330 (0,16), 1,366 (16,00), 1,369 (14,87), 1,541 (0,23), 1,557 (0,27), 1,579 (0,27), 1,607 (0,18), 1,687 (0,22), 1,812 (0,28), 1,897 (0,31), 2,045 (0,38), 2,072 (1,98), 2,084 (1,41), 2,103 (1,71), 2,327 (0,10), 2,366 (0,10), 2,669 (0,09), 2,710 (0,09), 3,610 (0,34), 3,694 (0,29), 3,716 (0,45), 3,736 (0,45), 4,361 (0,23), 4,376 (0,38), 4,398 (0,35), 4,414 (0,21), 7,241 (0,17), 7,259 (0,47), 7,278 (0,52), 7,296 (0,22), 7,341 (0,28), 7,360 (0,62), 7,379 (0,55), 7,398 (0,22), 7,434 (0,98), 7,454 (0,83), 7,474 (0,62), 7,499 (0,87), 7,503 (0,682), 7,521 (1,03), 7,526 (1,04), 7,569
Коо) (0,53), 7,575 (0,94), 7,580 (0,52), 7,591 (0,30), 7,597 (0,51), 7,603 (0,30), 8,698 (0,57).
Розділення епімерної суміші:
Названу сполуку (376 мг) розчиняли в метанолі (30 мл) та розділення на енантіомери/епімери здійснювали з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 118А та 119А) Колонка: Оаїсеї! СпігаІсе! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: 1,0 мл; елюєнт: 1795 етанол/8395 діоксид вуглецю; тривалість проходження 11 хв., ізократичний, УФ-детектування 210 нм, температура 40 "СІ. Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 118А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(25)-2-метилпіролідин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно |- 4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Епімер 1)
Розділення на епімери, описане в прикладі 117А, давало 150 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого епімера/енантіомера.
ІоЧо-о - -29,3"7, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,67 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 614/616 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б |м.ч.Ї: 1,140 (1,67), 1,155 (1,68), 1,205 (0,07), 1,300 (0,10), 1,333 (0,09), 1,365 (16,00), 1,540 (0,14), 1,556 (0,16), 1,562 (0,16), 1,578 (0,16), 1,606 (0,10), 1,662 (0,14), 1,688 (0,14), 1,708 (0,09), 1,794 (0,13), 1,812 (0,18), 1,895 (0,18), 2,050 (0,22), 2,072 (1,24), 2,085 (1,14), 2,124 (0,28), 2,327 (0,03), 2,669 (0,03), 3,285 (0,15), 3,580 (0,24), 3,625 (0,16), 3,691 (0,14), 3,715 (0,33), 3,732 (0,36), 3,755 (0,21), 4,360 (0,14), 4,375 (0,23), 4,390 (0,19), 4,397 (0,22), 4,413 (0,14), 7,259 (0,15), 7,277 (0,35), 7,295 (0,25), 7,360 (0,26), 7,379 (0,43), 7,397 (0,25), 7,434
(0,62), 7,436 (0,60), 7,454 (0,50), 7,456 (0,48), 7,481 (0,42), 7,499 (0,90), 7,521 (1,12), 7,568 (0,59), 7,573 (0,55), 7,590 (0,32), 7,596 (0,32), 8,683 (0,19), 8,697 (0,32).
Приклад 119А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(25)-2-метилпіролідин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно |- 4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Епімер 2)
Розділення на епімери, описане в прикладі117А, давало 147 мг (10095 чистота, показник е.н. 97965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого епімера/енантіомера.
ІоЧого - -10,37, 589 нм, с - 0,46 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,64 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 614/616 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 1,142 (2,01), 1,157 (2,03), 1,209 (0,07), 1,318 (0,08), 1,329 (0,15), 1,369 (16,00), 1,512 (0,06), 1,527 (0,12), 1,540 (0,15), 1,556 (0,18), 1,563 (0,17), 1,579 (0,17), 1,591 (0,13), 1,607 (0,12), 1,659 (0,14), 1,684 (0,14), 1,793 (0,15), 1,813 (0,19), 1,896 (0,20), 1,910 (0,19), 2,045 (0,28), 2,073 (1,27), 2,105 (1,49), 2,156 (0,20), 2,202 (0,04), 2,327 (0,03), 2,669 (0,03), 3,605 (0,29), 3,695 (0,27), 3,712 (0,27), 3,720 (0,35), 3,736 (0,91), 3,744 (0,19), 3,760 (0,13), 4,362 (0,15), 4,377 (0,24), 4,392 (0,20), 4,399 (0,23), 4,414 (0,14), 7,240 (0,20), 7,259 (0,44), 7,275 (0,92), 7,278 (0,32), 7,340 (0,29), 7,359 (0,55), 7,376 (0,28), 7,432 (0,65), 7,435 (0,65), 7,452 (0,59), 7,470 (0,64), 7,474 (0,65), 7,490 (0,49), 7,504 (0,76), 7,526 (1,26), 7,575 (0,72), 7,580 (0,63), 7,597 (0,39), 7,602 (0,36), 8,685 (0,22), 8,699 (0,41).
Приклад 120А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-К2А)-2-метилпіролідин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4- (2-хлорфеніл)пентаноат (Суміш епімерів) 5 сн, в) сн,
ОХ МН о сн, - що, нс
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (450 мг, 795 мкмоль, Приклад 37А) в ММР (4,0 мл) додавали (2К)-2- метилпіролідин (650 мкл, 6,4 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 7,9 ммоль), та суміш перемішували протягом З годин при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та
Зо залишок сушили в вакуумі. Отримували 391 мг (10095 чистота, 8095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,69 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 614/616 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.Ї. 1,141 (2,84), 1,156 (2,86), 1,207 (0,09), 1,234 (0,15), 1,300 (0,09), 1,329 (0,14), 1,365 (16,00), 1,369 (15,64), 1,540 (0,25), 1,557 (0,29), 1,579 (0,29), 1,607 (0,20), 1,662 (0,25), 1,812 (0,31), 1,896 (0,33), 2,044 (0,39), 2,072 (2,12), 2,084 (1,52), 2,103 (1,85), 2,327 (0,07), 2,365 (0,06), 2,669 (0,08), 2,709 (0,06), 3,610 (0,37), 3,694 (0,31), 3,718 (0,49), 3,735 (0,50), 4,361 (0,23), 4,376 (0,39), 4,398 (0,37), 4,413 (0,23), 7,240 (0,18), 7,259 (0,50), 7,278 (0,56), 7,295 (0,24), 7,340 (0,30), 7,359 (0,66), 7,378 (0,59), 7,397 (0,23), 7,434 (1,03), 7,454 (0,88), 7,474 (0,66), 7,499 (0,93), 7,503 (0,87), 7,521 (1,07), 7,525 (1,10), 7,568 (0,54), 7,574 (0,96), 7,580 (0,54), 7,591 (0,91), 7,596 (0,54), 7,602 (0,31), 8,698 (0,61).
Розділення епімерної суміші:
Названу сполуку (376 мг) розчиняли в суміші із метанолу та ацетонітрилу (5 мл) та розділення на енантіомери/епімери здійснювали з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 121А та 122А) |Колонка: Оаїсеї! СпігаІсе! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: 0,3 мл; елюєнт: 1795 ізопропанол / 8395 діоксид вуглецю; тривалість проходження 15 хв., ізократичний, УФ-детектування 210 нм, температура 40 "СІ.
Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 121А
(1)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-К2А)-2-метилпіролідин-1-ілі)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно |- 4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Епімер 1)
Розділення на епімери, описане в прикладі 120А, давало 144 мг (9595 чистота, показник е.н. »9990) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого епімера/енантіомера.
І(оЧого ---7,97, 589 нм, с - 0,49 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,37 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 614/616 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) б (|м.ч.І. 1,142 (2,00), 1,157 (2,00), 1,209 (0,08), 1,231 (0,05), 1,317 (0,09), 1,329 (0,16), 1,369 (16,00), 1,511 (0,06), 1,526 (0,13), 1,540 (0,16), 1,556 (0,19), 1,562 (0,19), 1,578 (0,18), 1,606 (0,12), 1,658 (0,15), 1,684 (0,16), 1,702 (0,10), 1,794 (0,17), 1,812 (0,21), 1,895 (0,22), 1,909 (0,21), 2,033 (0,19), 2,045 (0,32), 2,073 (1,39), 2,105 (1,59), 2,156 (0,22), 2,202 (0,04), 2,327 (0,03), 2,365 (0,03), 2,669 (0,02), 2,709 (0,02), 3,605 (0,32), 3,694 (0,29), 3,711 (0,29), 3,719 (0,36), 3,735 (0,32), 3,760 (0,13), 4,361 (0,15), 4,377 (0,25), 4,392 (0,21), 4,399 (0,24), 4,414 (0,14), 7,240 (0,21), 7,258 (0,47), 7,275 (0,35), 7,340 (0,31), 7,357 (0,55), 7,376 (0,30), 7,432 (0,68), 7,452 (0,62), 7,470 (0,69), 7,490 (0,53), 7,504 (0,73), 7,526 (1,19), 7,575 (0,69), 7,580 (0,61), 7,597 (0,38), 7,602 (0,35), 7,845 (0,02), 8,685 (0,23), 8,699 (0,42).
Приклад 122А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-К2А)-2-метилпіролідин-1-ілі)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно |- 4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Епімер 2)
Розділення на епімери, описане в прикладі 120А, давало 142 мг (10095 чистота, показник е.н. 9695) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого епімера/енантіомера.
І(оЧого - 25,97, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,36 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 614/616 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.Ї. 1,141 (1,99), 1,155 (1,99), 1,205 (0,10), 1,232 (0,06), 1,301 (0,11), 1,334 (0,13), 1,365 (16,00), 1,540 (0,17), 1,556 (0,22), 1,579 (0,21), 1,606 (0,13), 1,663 (0,20), 1,687 (0,20), 1,794 (0,20), 1,812 (0,27), 1,896 (0,26), 2,072 (1,75), 2,085 (1,56), 2,327 (0,04), 3,285 (0,22), 3,581 (0,34), 3,625 (0,25), 3,690 (0,20), 3,715 (0,43), 3,732 (0,47), 3,755 (0,28), 4,360 (0,18), 4,376 (0,31), 4,397 (0,29), 4,413 (0,17), 7,258 (0,24), 7,277 (0,49), 7,295 (0,35), 7,360 (0,39), 7,378 (0,60), 7,397 (0,35), 7,435 (0,82), 7,454 (0,66), 7,481 (0,59), 7,499 (1,04), 7,521 (1,19), 7,569 (0,66), 7,591 (0,36), 8,697 (0,45).
Приклад 123А (з4/-)-трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ сна ря о. МН о сн, пев
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (1,50 г, 2,65 ммоль, Приклад 37А) в ММР (15 мл) додавали азепан (2.4 мл, 21 ммоль) та ДІПЕА (4,6 мл, 26 ммоль), та суміш перемішували протягом З годин при 100 "С.
Після охолодження до к.т. суміш концентрували, та залишок завантажували в ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 1,40 г (9795 чистота, 8495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,89 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 628/630 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,234 (0,16), 1,368 (16,00), 1,602 (1,61), 1,779 (1,14), 2,046 (0,30), 2,073 (1,46), 2,085 (0,83), 2,126 (1,55), 2,731 (2,95), 2,890 (3,44), 3,489 (1,34), 3,503 (1,682), 3,518 (1,20), 3,582 (0,26), 3,662 (0,35), 7,251 (0,21), 7,270 (0,46), 7,289 (0,33), 7,352 (0,30), 7,371 (0,51), 7,389 (0,29), 7,436 (0,80), 7,456 (0,65), 7,479 (0,61), 7,498 (0,44), 7,526 (0,69), 7,548 (1,23), 7,593 (0,70), 7,598 (0,62), 7,615 (0,37), 7,621 (0,34), 7,952 (0,45), 8,696 (0,47).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (1,4 г) розчиняли в суміші з метанолу та ацетонітрилу (70 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 124А та 125А)
ІКолонка: Оаїсеї! СпігаІсе! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: 1,50 мл;
УФ -детектування: 210 нм, температура: 40 "С; елюєнт: 1795 етанол / 8395 діоксид вуглецю; тривалість проходження 14 хв., ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 124А (-)-трет-бутил-5-(Щ2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 123А, давало 496 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
ІоЧого - -7,27, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,90 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 628/630 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,208 (0,07), 1,309 (0,09), 1,330 (0,12), 1,368 (16,00), 1,524 (0,07), 1,602 (1,44), 1,779 (0,99), 1,838 (0,14), 2,046 (0,23), 2,055 (0,20), 2,074 (1,33), 2,085 (0,74), 2,107 (0,35), 2,127 (1,42), 3,489 (1,18), 3,503 (1,67), 3,517 (1,15), 3,583 (0,22), 3,661 (0,30), 7,252 (0,18), 7,270 (0,42), 7,288 (0,31), 7,352 (0,26), 7,371 (0,47), 7,389 (0,26), 7,437 (0,73), 7,455 (0,58), 7,480 (0,56), 7,497 (0,40), 7,526 (0,66), 7,548 (1,22), 7,592 (0,66), 7,598 (0,62), 7,615 (0,35), 7,620 (0,34), 8,682 (0,22), 8,696 (0,43), 8,710 (0,21).
Приклад 125А (1)-трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 123А, давало 490 мг (10095 чистота, показник е.н. 97965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧо-о - -8,67, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,90 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 628/630 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,208 (0,07), 1,309 (0,09), 1,331 (0,14), 1,368 (16,00), 1,524 (0,08), 1,601 (1,71), 1,779 (1,22), 1,838 (0,16), 2,046 (0,29), 2,074 (1,56), 2,085 (0,86), 2,108 (0,48), 2,127 (1,68), 2,327 (0,03), 2,669 (0,03), 3,488 (1,38), 3,503 (1,93), 3,517 (1,26), 3,584 (0,28), 3,661 (0,37), 7,251 (0,22), 7,270 (0,48), 7,288 (0,33), 7,351 (0,31), 7,370 (0,54), 7,388 (0,30), 7,436 (0,62), 7,456 (0,67), 7,479 (0,65), 7,498 (0,47), 7,526 (0,69), 7,548 (1,24), 7,593 (0,69), 7,597 (0,62),
Коо) 7,615 (0,36), 7,620 (0,34), 8,682 (0,28), 8,696 (0,50), 8,710 (0,25).
Приклад 126А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е сн
Е Е З о. сн, ос МН о сну ов
М ІФ
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноату (1,00 г, 1,67 ммоль, Приклад З8ВА) в ММР (6 мл) додавали піперидин (1,3 мл, 13 ммоль) та ДІПЕА (2,3 мл, 13 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 110 С. Після охолодження до кт. суміш чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде зпар-Сагігідде ОПга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -» 8:2, Ізоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 648 мг (10095 чистота, 6095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,84 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 648/650 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,008 (0,31), 0,008 (0,32), 0,924 (0,26), 0,939 (1,95), 0,955 (1,87), 1,186 (0,07), 1,346 (16,00), 1,398 (0,63), 1,503 (0,09), 1,613 (0,43), 1,679 (0,81), 1,919 (0,14), 1,949 (0,10), 1,971 (0,09), 1,989 (0,24), 2,012 (0,34), 2,024 (0,27), 2,033 (0,32), 2,054 (0,25), 2,074 (0,09), 2,094 (0,21), 2,166 (1,19), 2,328 (0,07), 2,366 (0,07), 2,417 (0,11), 2,435 (0,11), 2,670 (0,07), 2,968 (0,10), 3,151 (1,04), 3,225 (0,08), 3,680 (0,18), 7,462 (0,25), 7,481 (0,41), 7,500 (0,24),
7,636 (0,22), 7,658 (1,37), 7,663 (1,06), 7,668 (0,86), 7,685 (0,27), 7,706 (0,42), 7,722 (0,85), 7,733 (0,64), 8,761 (0,20), 8,776 (0,41), 8,791 (0,19).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (560 мг) розчиняли в суміші із ізопропанолу та гептану (в кожному випадку по 4 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (приклади 127А та 1284А) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак ІА, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; впорскування: 0,14 мл; УФ-детектування: 220 нм, температура: 40 "С; елюєнт: 1595 ізопропанол / 8595 гептан; тривалість проходження 11 хв., ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода.
Приклад 127А (-)-трет-бутил-5-(Т6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 126А, давало 241 мг (10095 чистота, показник е.н. 99905) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - -14,57, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,50 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 648/650 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 1,187 (0,07), 1,243 (0,06), 1,258 (0,07), 1,273 (0,05), 1,912 (0,11), 1,324 (0,17), 1,347 (16,00), 1,503 (0,08), 1,613 (0,49), 1,679 (0,96), 1,888 (0,16), 1,897 (0,16), 1,909 (0,16), 1,920 (0,16), 1,949 (0,12), 1,972 (0,10), 1,990 (0,27), 2,003 (0,20), 2,013 (0,39), 2,025 (0,32), 2,034 (0,36), 2,056 (0,28), 2,075 (0,11), 2,096 (0,24), 2,110 (0,18), 2,128 (0,24), 2,167 (1,40), 2,328 (0,03), 2,671 (0,02), 3,151 (1,24), 3,640 (0,20), 3,662 (0,18), 3,680 (0,22), 3,696 (0,17), 7,462 (0,30), 7,481 (0,47), 7,499 (0,29), 7,636 (0,21), 7,658 (1,49), 7,663 (1,15), 7,668 (0,90), 7,686 (0,29), 7,706 (0,48), 7,721 (0,97), 7,734 (0,78), 7,751 (0,24), 8,763 (0,23), 8,778 (0,46), 8,792 (0,22).
Приклад 128А (1)-трет-бутил-5-(І6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 126А, давало 249 мг (10095 чистота, показник е.н. 99965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
Ко) І(оЧого - -14,37, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,50 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 648/650 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 1,187 (0,07), 1,243 (0,08), 1,258 (0,09), 1,273 (0,06), 1,312 (0,09), 1,324 (0,16), 1,347 (16,00), 1,503 (0,08), 1,612 (0,48), 1,679 (0,94), 1,897 (0,15), 1,508 (0,16), 1,920 (0,16), 1,949 (0,12), 1,971 (0,09), 1,990 (0,26), 2,012 (0,38), 2,025 (0,91), 2,034 (0,36), 2,055 (0,28), 2,074 (0,10), 2,095 (0,24), 2,109 (0,17), 2,128 (0,23), 2,167 (1,39), 2,328 (0,04), 2,670 (0,03), 3,151 (1,22), 3,639 (0,20), 3,662 (0,18), 3,680 (0,21), 3,696 (0,17), 7,462 (0,30), 7,481 (0,47), 7,499 (0,29), 7,636 (0,21), 7,658 (1,47), 7,663 (1,14), 7,667 (0,91), 7,685 (0,29), 7,706 (0,48), 7,721 (0,97), 7,734 (0,76), 7,750 (0,24), 8,762 (0,23), 8,777 (0,46), 8,792 (0,22).
Приклад 129А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е
ЕОСЕ о УНз сн» (Ф) Мн в) СНз що,
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноату (600 мг, 1,00 ммоль, Приклад З8А) в ММР (4 мл) додавали піролідин (670 мкл, 8,0 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 8,0 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 110 С. Після охолодження до кт. суміш чистили з використанням флеш-
колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде зпар-Сагігідде ОПга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -» 8:2, Ізоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 551 мг (10095 чистота, 8790 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,27 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 634/636 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,008 (0,58), 0,008 (0,56), 0,923 (0,30), 0,938 (2,40), 0,955 (2,28), 1,344 (16,00), 1,398 (1,68), 1,879 (1,44), 1,942 (0,15), 1,965 (0,11), 1,983 (0,24), 2,006 (0,30), 2,018 (0,37), 2,034 (0,32), 2,056 (0,27), 2,074 (0,12), 2,093 (0,27), 2,182 (0,53), 2,327 (0,08), 2,416 (0,14), 2,434 (0,14), 2,967 (0,12), 3,584 (1,09), 3,689 (0,17), 7,457 (0,19), 7,478 (0,97), 7,501 (1,24), 7,553 (0,65), 7,558 (0,60), 7,575 (0,36), 7,580 (0,35), 7,684 (0,16), 7,703 (0,47), 7,713 (0,66), 7,731 (1,08), 7,747 (0,20), 8,719 (0,37).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (463 мг) розчиняли в метанолі (30 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 1З0А та 131А) (Колонка: Оаїсеї
СпігаІсе! О0-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: 1,0 мл; УФ-детектування: 210 нм, температура: 40 "С; елюєнт: 1595 етанол / 8595 діоксид вуглецю; тривалість проходження 10 хв., ізократичний|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода.
Приклад 130А (1)-трет-бутил-5-(І6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 129А, давало 177 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера. (оЧо-о - 13,97, 589 нм, с - 0,43 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,26 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 634/636 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,184 (0,07), 1,312 (0,12), 1,323 (0,19), 1,344 (16,00), 1,501 (0,07), 1,880 (1,62), 1,944 (0,17), 1,967 (0,12), 1,985 (0,28), 1,998 (0,19), 2,007 (0,35), 2,019 (0,42), 2,035 (0,37), 2,057 (0,91), 2,076 (0,14), 2,094 (0,31), 2,122 (0,25), 2,138 (0,26), 2,183 (0,61), 2,281 (0,04), 2,327 (0,04), 2,670 (0,03), 3,585 (1,24), 3,689 (0,20), 7,344 (0,07), 7,457 (0,21), 7,480 (0,76), 7,503 (0,95), 7,554 (0,56), 7,559 (0,55), 7,577 (0,32), 7,582 (0,32), 7,684 (0,18), 7,704 (0,52),
Зо 7,714 (0,75), 7,731 (1,21), 7,748 (0,24), 8,707 (0,21), 8,721 (0,41), 8,736 (0,21).
Приклад 131А (-)-трет-бутил-5-(Т6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 1294А, давало 183 мг (10095 чистота, показник е.н. 9695) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера. (одо-о - -11,97, 589 нм, с - 0,41 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,27 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 634/636 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,183 (0,07), 1,311 (0,28), 1,343 (16,00), 1,499 (0,07), 1,878 (1,68), 1,942 (0,18), 1,966 (0,13), 1,984 (0,29), 2,006 (0,37), 2,018 (0,44), 2,034 (0,38), 2,056 (0,32), 2,075 (0,15), 2,093 (0,32), 2,121 (0,27), 2,137 (0,30), 2,180 (0,64), 2,279 (0,05), 2,327 (0,04), 2,669 (0,03), 3,583 (1,31), 3,688 (0,21), 7,347 (0,07), 7,456 (0,24), 7,479 (0,86), 7,502 (1,07), 7,553 (0,64), 7,558 (0,57), 7,575 (0,36), 7,580 (0,33), 7,683 (0,21), 7,703 (0,58), 7,712 (0,81), 7,730 (1,20), 7,746 (0,24), 8,705 (0,24), 8,720 (0,43), 8,734 (0,21).
Приклад 132А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-«(трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е
ЕЕ о. УНз сн»
Ос Мн о сн» о
Е
-
М С
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноату (600 мг, 1,00 ммоль, Приклад З8А) в ММР (4 мл) додавали
З,З-дифторпіперидину гідрохлорид (1,26 г, 8,00 ммоль) та ДІПЕА (1,7 мл, 10 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 110 "С. Після охолодження до к.т. суміш чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде 5пар-Саптддає Опга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:33 -» 8:2, ІбоІега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 415 мг (9895 чистота, 59965 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,72 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 684/686 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,009 (0,79), 0,919 (0,53), 0,934 (4,45), 0,950 (4,42), 1,345 (16,00), 1,397 (0,88), 1,889 (0,53), 1,992 (0,25), 2,014 (0,44), 2,033 (0,37), 2,054 (0,35), 2,093 (0,42), 2,187 (1,12), 2,327 (0,16), 2,391 (0,18), 2,408 (0,52), 2,426 (0,52), 2,444 (0,19), 2,944 (0,28), 2,960 (0,37), 2,976 (0,28), 3,183 (0,51), 3,462 (0,31), 3,491 (0,60), 3,519 (0,29), 3,689 (0,17), 5,753 (1,38), 7,483 (0,46), 7,502 (0,29), 7,686 (0,32), 7,708 (1,77), 7,716 (1,09), 7,738 (1,04), 8,785 (0,41).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (327 мг) розчиняли в метанолі (30 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 133А та 134А) Колонка: Оаїсеї
СпігаІсе! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 100 мл/хв.; впорскування: 3,0 мл; УФ-детектування: 210 нм, температура: 40 "С; елюєнт: 1595 метанол / 8595 діоксид вуглецю; тривалість проходження 15 хв., ізократичний|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 133А (-)-трет-бутил-5-(Т6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)- 4--2--трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 132А, давало 104 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
ІоЧого - -12,17, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,71 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 684/686 МАНІ".
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І: 1,185 (0,06), 1,305 (0,17), 1,311 (0,11), 1,322 (0,16), 1,345 (16,00), 1,502 (0,06), 1,889 (0,64), 1,946 (0,12), 1,974 (0,09), 1,993 (0,27), 2,016 (0,49), 2,034 (0,42), 2,055 (0,40), 2,095 (0,51), 2,119 (0,41), 2,141 (0,36), 2,188 (1,32), 2,327 (0,03), 2,669 (0,03), 3,183 (0,62), 3,463 (0,37), 3,492 (0,71), 3,520 (0,36), 3,648 (0,19), 3,689 (0,20), 7,463 (0,27), 7,482 (0,52), 7,500 (0,33), 7,686 (0,34), 7,708 (2,09), 7,715 (1,26), 7,721 (0,97), 7,738 (1,17), 7,755 (0,24), 8,772 (0,24), 8,787 (0,48), 8,801 (0,23).
Приклад 134А (1)-трет-бутил-5-(ЦІ6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4--2--трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 132А, давало 75 мг (10095 чистота, показник е.н. 97905) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - 13,57, 589 нм, с - 0,45 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,70 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 684/686 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,009 (0,18), 1,185 (0,06), 1,311 (0,08), 1,322 (0,14), 1,345 (16,00), 1,502 (0,06), 1,889 (0,54), 1,945 (0,10), 1,974 (0,08), 1,993 (0,24), 2,016 (0,43), 2,034 (0,37), 2,055 (0,35), 2,095 (0,44), 2,119 (0,35), 2,188 (1,15), 2,327 (0,04), 3,184 (0,52), 3,463 (0,33), 3,492 (0,63), 3,520 (0,31), 3,648 (0,16), 3,689 (0,17), 7,463 (0,24), 7,482 (0,47), 7,501 (0,30), 7,686 (0,32), 7,708 (1,90), 7,715 (1,12), 7,721 (0,84), 7,738 (1,08), 7,755 (0,22), 8,772 (0,21), 8,787 (0,43), 8,802 (0,20).
Приклад 135А (з/-)-трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е сн
Е Е З о сн» ос МН о сНнз пев ще о
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (600 мг, 1,00 ммоль, Приклад З8А) в ММР (4 мл) додавали азепан (900 мкл, 8,0 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 8,0 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 110 С. Після охолодження до кт. суміш чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде зпар-Сагігідде ОПга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -» 8:2, Ізоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 303 мг (10095 чистота, 4695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,91 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 662/664 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,150 (0,09), -0,009 (0,77), 0,007 (0,77), 0,146 (0,09), 0,926 (0,28), 0,941 (2,02), 0,957 (1,89), 1,184 (0,07), 1,345 (16,00), 1,501 (0,07), 1,609 (1,32), 1,789 (0,66), 1,905 (0,16), 1,946 (0,13), 1,987 (0,25), 2,009 (0,38), 2,029 (0,34), 2,051 (0,26), 2,070 (0,10), 2,092 (0,19), 2,153 (0,93), 2,327 (0,10), 2,366 (0,11), 2,440 (0,12), 2,669 (0,08), 2,709 (0,10), 2,973 (0,08), 3,505 (1,11), 3,519 (1,48), 3,534 (1,07), 3,623 (0,14), 3,680 (0,16), 7,389 (0,08), 7,461 (0,19), 7,479 (0,39), 7,498 (0,24), 7,538 (0,60), 7,560 (1,16), 7,601 (0,65), 7,607 (0,60), 7,624 (0,33), 7,629 (0,33), 7,686 (0,16), 7,705 (0,45), 7,717 (0,69), 7,735 (1,02), 7,751 (0,20), 8,734 (0,20), 8,749 (0,41), 8,764 (0,19).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (215 мг) розчиняли в метанолі (30 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 136А та 137А) (Колонка: Оаїсеї
СпігаІсе! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: 1,0 мл; УФ-детектування: 210 нм, температура: 40 "С; елюєнт: 1795 метанол / 8395 діоксид вуглецю; тривалість проходження 9 хв., ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 136А (-)-трет-бутил-5-(Щ2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 135А, давало 86 мг (9995 чистота, показник
Зо е.н. 299965) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
ІоЧого - -12,17, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,53 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 662/664 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,185 (0,07), 1,311 (0,12), 1,346 (16,00), 1,502 (0,08), 1,610 (1,59), 1,790 (1,05), 1,908 (0,19), 1,947 (0,16), 1,970 (0,11), 1,988 (0,30), 2,011 (0,46), 2,023 (0,36), 2,031 (0,42), 2,052 (0,32), 2,072 (0,13), 2,094 (0,24), 2,109 (0,24), 2,154 (1,14), 2,327 (0,05), 2,670 (0,05), 3,505 (1,26), 3,520 (1,78), 3,534 (1,23), 3,625 (0,18), 3,682 (0,20), 7,393 (0,10), 7,461 (0,23), 7,480 (0,47), 7,498 (0,30), 7,539 (0,64), 7,561 (1,22), 7,602 (0,67), 7,607 (0,62), 7,625 (0,34), 7,630 (0,33), 7,686 (0,19), 7,706 (0,54), 7,718 (0,85), 7,736 (1,20), 7,751 (0,26), 8,735 (0,24), 8,751 (0,48), 8,765 (0,24).
Приклад 137А (1)-трет-бутил-5-(ЦЦ2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 135А, давало 83 мг (10095 чистота, показник е.н. 97965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - -12,67, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,53 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 662/664 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,185 (0,06), 1,310 (0,09), 1,322 (0,15), 1,344 (16,00), 1,501 (0,07), 1,609 (1,35), 1,789 (0,88), 1,907 (0,16), 1,946 (0,14), 1,969 (0,09), 1,987 (0,26), 2,010
(0,38), 2,023 (0,30), 2,030 (0,36), 2,052 (0,28), 2,071 (0,11), 2,094 (0,20), 2,154 (0,96), 3,504 (1,11), 3,519 (1,52), 3,533 (1,10), 3,623 (0,15), 3,681 (0,17), 7,390 (0,09), 7,460 (0,20), 7,479 (0,41), 7,497 (0,26), 7,538 (0,62), 7,560 (1,18), 7,601 (0,65), 7,606 (0,63), 7,623 (0,33), 7,629 (0,33), 7,686 (0,17), 7,705 (0,47), 7,717 (0,73), 7,734 (1,07), 7,751 (0,22), 8,735 (0,20), 8,750 (0,41), 8,765 (0,20).
Приклад 138А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е
ЕЕ о СН»з о) Мн в) СН»
Вг хх СН» - Е
ЩО,
До суміші із /(-4/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноату (600 мг, 1,00 ммоль, Приклад З8А) в ММР (4,0 мл) додавали (ї4у-)-3-фторпіперидину гідрохлорид (1,12 г, 8,00 ммоль) та ДІПЕА (1,7 мл, 10 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 110 "С. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде зЗпар-
Сагігідде ОКга, градієнт циклогексан/етилацетат- 97:3 -» 8:2, ІвоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 452 мг (10095 чистота, 6890 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,69 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 666/668 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І: 0,007 (0,52), 0,923 (0,29), 0,939 (2,28), 0,955 (2,16), 1,345 (16,00), 1,397 (1,13), 1,652 (0,17), 1,906 (0,40), 1,990 (0,32), 2,013 (0,41), 2,033 (0,34), 2,054 (0,26), 2,093 (0,24), 2,178 (1,15), 2,435 (0,12), 2,669 (0,12), 3,115 (0,19), 3,173 (0,19), 3,393 (0,19), 3,451 (0,17), 3,684 (0,18), 4,823 (0,14), 4,942 (0,14), 7,463 (0,27), 7,482 (0,45), 7,500 (0,27), 7,659 (0,19), 7,681 (1,39), 7,685 (1,19), 7,690 (0,93), 7,707 (0,53), 7,721 (0,80), 7,738 (0,86), 8,780 (0,39).
Приклад 139А (з/-)-трет-бутил-5-((/6-бром-2-|(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е
ЕЕ о. УНз сн» о Мн о); СНз я щоде
Зо
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноату (600 мг, 1,00 ммоль, Приклад З8А) в ММР (4,0 мл) додавали (у-)-3-етилпіперидин (906 мг, 8,00 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 8,0 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 110 "С. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде 5пар-Саптддає Опга, градієнт циклогексан/етилацетат- 97:3 -- 8:2, ІбоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 546 мг (10095 чистота, 81905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 676/678 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І!: 0,895 (0,88), 0,913 (2,18), 0,934 (3,62), 0,950 (2,84), 1,072 (0,17), 1,102 (0,18), 1,185 (0,09), 1,263 (0,33), 1,281 (0,44), 1,346 (16,00), 1,397 (2,53), 1,569 (0,21), 1,641 (0,17), 1,753 (0,24), 1,884 (0,32), 1,990 (0,26), 2,012 (0,49), 2,027 (0,45), 2,051 (0,24), 2,140 (0,56), 2,166 (0,81), 2,327 (0,08), 2,390 (0,14), 2,408 (0,42), 2,426 (0,43), 2,443 (0,27), 2,669 (0,08), 2,727 (0,13), 2,755 (0,23), 2,784 (0,13), 2,927 (0,08), 2,943 (0,19), 2,960 (0,24), 2,976 (0,18), 2,993 (0,07), 3,514 (0,34), 3,536 (0,91), 3,635 (0,20), 3,696 (0,21), 5,753 (0,93), 7,461 (0,28), 7,479 (0,46), 7,497 (0,27), 7,637 (0,13), 7,659 (1,99), 7,686 (0,26), 7,706 (0,49), 7,720 (0,60), 7,735 (1,01), 7,753 (0,22), 8,753 (0,22), 8,768 (0,44), 8,782 (0,21).
Приклад 140А трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е
ЕЕ о СН» зЇ|- с Нз о. МН ОО сна
Вг хх СНУ - (Ф; Нз
Що!
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (600 мг, 1,00 ммоль, Приклад З8А) в ММР (4,0 мл) додавали (14/-)-3-метилпіперидин (940 мкл, 8,0 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 8,0 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 110 "С. Після охолодження до к.т. суміш чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде 5пар-Саптддає Опга, градієнт циклогексан/етилацетат- 97:3 -- 8:2, ІбоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 543 мг (10095 чистота, 82965 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 662/664 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І1: 0,007 (0,26), 0,927 (1,58), 0,936 (2,24), 0,942 (1,80),
Коо) 0,953 (1,81), 1,086 (0,16), 1,109 (0,17), 1,186 (0,07), 1,305 (0,09), 1,322 (0,14), 1,346 (16,00), 1,397 (0,61), 1,502 (0,07), 1,633 (0,14), 1,662 (0,17), 1,737 (0,28), 1,797 (0,34), 1,828 (0,22), 1,908 (0,15), 1,948 (0,11), 1,970 (0,08), 1,989 (0,25), 2,011 (0,46), 2,029 (0,38), 2,051 (0,26), 2,070 (0,09), 2,096 (0,14), 2,110 (0,17), 2,169 (1,03), 2,327 (0,06), 2,365 (0,05), 2,413 (0,12), 2,431 (0,18), 2,466 (0,24), 2,694 (0,12), 2,722 (0,23), 2,750 (0,12), 2,948 (0,07), 2,964 (0,08), 2,980 (0,06), 3,453 (0,24), 3,480 (0,44), 3,510 (0,21), 3,679 (0,18), 7,461 (0,26), 7,481 (0,42), 7,500 (0,25), 7,638 (0,13), 7,660 (2,06), 7,665 (1,00), 7,687 (0,26), 7,706 (0,45), 7,721 (0,82), 7,737 (0,60), 7,751 (0,21), 8,757 (0,21), 8,771 (0,42), 8,786 (0,20).
Приклад 141А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Рацемат)
х. ке) сна в) о Мн о СН»
М ІФ
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноату (1,00 г, 1,62 ммоль, Приклад 41А) в ММР (6 мл) додавали піперидин (1,3 мл, 13 ммоль) та ДІПЕА (2,3 мл, 13 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 110 С. Після охолодження до кт. суміш чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагігідде ОПга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -» 8:2, Ізоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 351 мг (9295 чистота, 3095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,86 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 664/666 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,009 (0,40), 0,007 (0,37), 0,922 (0,14), 0,937 (1,10), 0,953 (1,05), 1,200 (0,07), 1,301 (0,27), 1,325 (0,11), 1,360 (16,00), 1,373 (0,47), 1,381 (0,28), 1,397 (0,20), 1,516 (0,08), 1,610 (0,44), 1,674 (0,84), 1,805 (0,19), 1,829 (0,19), 1,855 (0,11), 2,033 (0,24), 2,066 (1,13), 2,088 (0,27), 2,142 (0,91), 2,208 (0,15), 2,327 (0,08), 2,366 (0,07), 2,430 (0,08), 2,669 (0,08), 2,709 (0,07), 2,965 (0,07), 3,143 (1,07), 3,386 (0,18), 3,612 (0,21), 3,628 (0,40), 3,643 (0,37), 3,661 (0,20), 7,362 (0,35), 7,386 (0,19), 7,398 (0,69), 7,403 (0,52), 7,410 (0,51), 7,416 (0,48), 7,422 (0,61), 7,472 (0,12), 7,544 (0,44), 7,557 (0,35), 7,568 (0,30), 7,631 (0,24), 7,653 (1,28), 7,661 (0,88), 7,665 (0,76), 7,683 (0,18), 7,688 (0,17), 8,729 (0,19), 8,744 (0,39), 8,758 (0,19).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (262 мг) розчиняли в суміші із етанолу (З мл) та ацетонітрилу (2 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (приклади 142А та 143А) (Колонка: Оаїсе! СВігаїсеІ О2-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; впорскування: 0,04 мл; УФ-детектування: 220 нм, температура: 40 "С; елюєнт: 2095 етанол / 8095 гептан; тривалість проходження 7 хв., ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 142А (-)-трет-бутил-5-(Т6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 141А, давало 104 мг (8995 чистота, показник
Зо е.н. 100905) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
ІоЧого - -11,97, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,86 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 664/666 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,150 (0,03), 0,857 (0,03), 1,038 (0,14), 1,055 (0,28), 1,073 (0,15), 1,199 (0,09), 1,210 (0,06), 1,242 (0,24), 1,257 (0,25), 1,272 (0,18), 1,301 (0,54), 1,316 (0,11), 1,325 (0,13), 1,360 (16,00), 1,381 (0,51), 1,516 (0,09), 1,609 (0,55), 1,673 (1,07), 1,787 (0,10), 1,805 (0,23), 1,830 (0,22), 1,855 (0,13), 2,015 (0,07), 2,034 (0,27), 2,045 (0,33), 2,066 (1,36), 2,089 (0,32), 2,142 (1,11), 2,208 (0,29), 2,327 (0,04), 2,669 (0,04), 2,974 (0,07), 3,143 (1,36), 3,369 (0,25), 3,386 (0,24), 3,431 (0,10), 3,449 (0,09), 3,466 (0,04), 3,612 (0,26), 3,628 (0,49), 3,644 (0,46), 3,661 (0,25), 7,362 (0,41), 7,378 (0,22), 7,385 (0,25), 7,398 (0,84), 7,410 (0,60), 7,416 (0,56), 7,421 (0,67), 7,434 (0,15), 7,474 (0,15), 7,544 (0,52), 7,557 (0,40), 7,568 (0,33), 7,631 (0,26), 7,653 (1,42), 7,661 (0,97), 7,665 (0,83), 7,683 (0,20), 7,687 (0,17), 8,730 (0,23), 8,744 (0,46), 8,758 (0,23).
Приклад 143А (1)-трет-бутил-5-(І6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 141А, давало 95 мг (9795 чистота, показник е.н. 97965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
(оЧо-о - -13,87, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,86 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 664/666 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 0,857 (0,06), 1,101 (0,05), 1,119 (0,05), 1,199 (0,08), 1,242 (0,43), 1,257 (0,43), 1,272 (0,28), 1,325 (0,11), 1,359 (16,00), 1,373 (0,55), 1,516 (0,08), 1,609 (0,49), 1,673 (0,95), 1,805 (0,22), 1,830 (0,22), 1,856 (0,12), 2,034 (0,28), 2,066 (1,32), 2,089 (0,30), 2,143 (1,07), 3,144 (1,24), 3,369 (0,27), 3,613 (0,26), 3,628 (0,48), 3,644 (0,43), 3,662 (0,21), 7,362 (0,40), 7,385 (0,18), 7,398 (0,76), 7,410 (0,57), 7,416 (0,55), 7,421 (0,67), 7,474 (0,16), 7,544 (0,45), 7,557 (0,38), 7,568 (0,32), 7,631 (0,26), 7,653 (1,39), 7,660 (0,96), 7,665 (0,682), 7,683 (0,16), 7,687 (0,17), 8,730 (0,22), 8,744 (0,44), 8,759 (0,21).
Приклад 144А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Рацемат)
Ба
Е (в) о СН сн» в) Мн (в) СНз ще що,
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноату (600 мг, 974 мкмоль, Приклад 41А) в ММР (4 мл) додавали піролідин (650 мкл, 7,8 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 7,8 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 110 С. Після охолодження до к.т. суміш чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагігідде ОкКга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -» 8:2, Ізоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 564 мг (9595 чистота, 8595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,41 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 650/652 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І: 0,920 (0,21), 0,935 (1,75), 0,951 (1,69), 1,198 (0,08), 1,301 (0,37), 1,314 (0,09), 1,326 (0,12), 1,358 (16,00), 1,380 (0,40), 1,397 (0,73), 1,514 (0,07), 1,805 (0,23), 1,827 (0,26), 1,875 (1,57), 2,033 (0,27), 2,043 (0,32), 2,064 (1,48), 2,085 (0,30), 2,160 (0,54), 2,239 (0,17), 2,327 (0,06), 2,365 (0,05), 2,391 (0,06), 2,409 (0,17), 2,427 (0,17), 2,444 (0,07), 2,669 (0,05), 2,944 (0,10), 2,961 (0,13), 2,977 (0,10), 3,367 (0,22), 3,384 (0,23), 3,575 (1,25), 3,627 (0,32), 3,645 (0,31), 3,663 (0,24), 7,355 (0,49), 7,379 (0,30), 7,394 (0,81), 7,405 (0,62), 7,417 (0,64), 7,475
Зо (0,67), 7,497 (1,15), 7,541 (0,49), 7,552 (0,93), 7,557 (0,88), 7,564 (0,41), 7,574 (0,40), 7,579 (0,37), 8,679 (0,21), 8,693 (0,40), 8,707 (0,21).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (475 мг) розчиняли в метанолі (30 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 145А та 146А) Колонка: Оаїсеї
СПпігаісеІ ОН-Х, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 100 мл/хв.; впорскування: 1,00 мл; УФф- детектування: 210 нм, температура: 40 "С; елюєнт: 2095 метанол / 8095 діоксид вуглецю; тривалість проходження 9 хв., ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 145А (-)-трет-бутил-5-(Т6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 144А, давало 159 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
І(одо-о - -13,27, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,34 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 650/652 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б |м.ч.|: 0,145 (0,03), 1,198 (0,07), 1,301 (0,28), 1,314 (0,08), 1,327 (0,12), 1,358 (16,00), 1,380 (0,29), 1,514 (0,07), 1,786 (0,10), 1,805 (0,22), 1,828 (0,25), 1,875
(1,49), 2,034 (0,25), 2,043 (0,91), 2,065 (1,44), 2,085 (0,29), 2,161 (0,52), 2,240 (0,07), 2,327 (0,04), 2,669 (0,03), 3,311 (6,84), 3,367 (0,22), 3,384 (0,23), 3,627 (0,31), 3,646 (0,28), 3,663 (0,22), 7,355 (0,47), 7,379 (0,27), 7,394 (0,78), 7,405 (0,61), 7,417 (0,63), 7,429 (0,15), 7,475 (0,66), 7,497 (1,12), 7,541 (0,48), 7,552 (0,91), 7,557 (0,687), 7,564 (0,39), 7,574 (0,38), 7,579 (0,36), 8,680 (0,20), 8,694 (0,39), 8,708 (0,20).
Приклад 146А (1)-трет-бутил-5-(І6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 144А, давало 146 мг (10095 чистота, показник е.н. 9895) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера. (Чого - 14,42, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,33 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 650/652 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,198 (0,07), 1,315 (0,08), 1,327 (0,12), 1,358 (16,00), 1,515 (0,07), 1,806 (0,24), 1,828 (0,28), 1,876 (1,60), 2,034 (0,28), 2,044 (0,34), 2,065 (1,61), 2,086 (0,32), 2,161 (0,57), 2,327 (0,04), 3,311 (7,94), 3,367 (0,24), 3,385 (0,25), 3,628 (0,33), 3,646 (0,91), 3,663 (0,23), 7,356 (0,52), 7,380 (0,27), 7,394 (0,84), 7,405 (0,66), 7,417 (0,71), 7,430 (0,17), 7,475 (0,70), 7,498 (1,19), 7,541 (0,51), 7,553 (1,00), 7,557 (0,92), 7,564 (0,44), 7,574 (0,41), 7,579 (0,38), 8,680 (0,23), 8,694 (0,43), 8,708 (0,23).
Приклад 147А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-«(трифторметокси)феніл|пентаноат (Рацемат) й роо висо
СН» )
ОХ МН ОО сн,
Е
-
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноату (600 мг, 974 мкмоль, Приклад 41А) в ММР (4 мл) додавали
З,З-дифторпіперидину гідрохлорид (1,23 г, 7,79 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 7,8 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 110 "С. Після охолодження до к.т. суміш чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде 5пар-Саптддає Опга,
Зо градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:33 -» 8:2, ІбоІега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 493 мг (9295 чистота, 6695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,73 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 700/702 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,937 (0,80), 0,953 (0,74), 1,301 (0,37), 1,360 (16,00), 1,398 (0,44), 1,808 (0,24), 1,831 (0,25), 1,884 (0,57), 2,067 (1,68), 2,098 (0,61), 2,161 (1,10), 2,227 (0,16), 2,327 (0,12), 2,366 (0,11), 3,176 (0,67), 3,370 (0,24), 3,455 (0,39), 3,484 (0,73), 3,512 (0,38), 3,638 (0,46), 3,654 (0,43), 7,363 (0,43), 7,401 (0,82), 7,413 (0,62), 7,424 (0,67), 7,549 (0,49), 7,561 (0,43), 7,572 (0,35), 7,683 (0,24), 7,704 (1,40), 7,710 (1,04), 7,732 (0,18), 8,755 (0,46).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (405 мг) розчиняли в метанолі (30 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 148А та 149А) ІКолонка: Оаїсеї
СпігаІсе! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 100 мл/хв.; впорскування: 0,7 мл; УФ-детектування: 210 нм, температура: 40 "С; елюєнт: 1295 метанол / 8895 діоксид вуглецю; тривалість проходження 11 хв., ізократичний|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 148А
(-)-трет-бутил-5-(Т6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)- 4--2--трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 147А, давало 134 мг (9895 чистота, показник е.н. 299965) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - -12,47, 589 нм, с - 0,41 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,73 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 700/702 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 1,199 (0,07), 1,269 (0,03), 1,301 (0,37), 1,314 (0,07), 1,325 (0,09), 1,360 (16,00), 1,380 (0,42), 1,516 (0,07), 1,789 (0,09), 1,808 (0,23), 1,832 (0,24), 1,885 (0,53), 2,017 (0,08), 2,036 (0,30), 2,067 (1,63), 2,098 (0,58), 2,162 (1,09), 2,327 (0,04), 2,669 (0,03), 3,177 (0,64), 3,371 (0,23), 3,388 (0,23), 3,455 (0,39), 3,484 (0,74), 3,513 (0,37), 3,623 (0,25), 3,639 (0,46), 3,654 (0,42), 3,673 (0,21), 7,363 (0,41), 7,387 (0,19), 7,400 (0,78), 7,412 (0,60), 7,418 (0,56), 7,424 (0,67), 7,436 (0,13), 7,511 (0,14), 7,549 (0,50), 7,561 (0,43), 7,572 (0,36), 7,682 (0,23), 7,704 (1,46), 7,709 (1,06), 7,714 (0,88), 7,732 (0,14), 7,736 (0,16), 8,740 (0,24), 8,755 (0,48), 8,769 (0,24).
Приклад 149А (1)-трет-бутил-5-(ЦІ6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4--2--трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 147А, давало 122 мг (10095 чистота, показник е.н. 9895) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - 13,3", 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,73 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 700/702 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 1,200 (0,07), 1,315 (0,08), 1,325 (0,11), 1,360 (16,00), 1,516 (0,07), 1,790 (0,09), 1,809 (0,23), 1,833 (0,24), 1,885 (0,51), 2,018 (0,08), 2,037 (0,30), 2,068 (1,61), 2,099 (0,56), 2,162 (1,07), 2,326 (0,04), 3,177 (0,62), 3,371 (0,22), 3,388 (0,22), 3,456 (0,38), 3,485 (0,72), 3,513 (0,36), 3,624 (0,24), 3,639 (0,45), 3,655 (0,41), 3,673 (0,20), 7,363 (0,42), 7,387 (0,18), 7,400 (0,78), 7,412 (0,59), 7,418 (0,56), 7,424 (0,67), 7,436 (0,13), 7,509 (0,14), 7,549 (0,49), 7,561 (0,42), 7,572 (0,35), 7,682 (0,24), 7,704 (1,48), 7,709 (1,07), 7,714 (0,88), 7,736 (0,16), 8,741 (0,24), 8,755 (0,48), 8,770 (0,24).
Приклад 150А (з/-)-трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-
Зо (трифторметокси)феніл|пентаноат (Рацемат) й роо о
СН» в) (в) Мн (в) СН»з що,
До суміші із /(ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноату (600 мг, 974 мкмоль, Приклад 41А) в ММР (4 мл) додавали азепан (880 мкл, 7,8 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 7,8 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали дихлорметан (150 мл) та промивали одноразово водою (120 мл) та одноразово сумішшю із 1 М хлороводневої кислоти (20 мл) у воді (100 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (50 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагігідде ОКга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -» 7:3, Іоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 557 мг (10095 чистота, 8495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,94 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 678/680 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,009 (0,15), 0,007 (0,15), 1,199 (0,06), 1,234 (0,05), 1,301 (0,35), 1,313 (0,08), 1,324 (0,10), 1,359 (16,00), 1,373 (0,45), 1,382 (0,35), 1,397 (1,92), 1,515
(0,07), 1,606 (1,33), 1,786 (0,91), 1,829 (0,22), 1,856 (0,12), 2,014 (0,06), 2,033 (0,25), 2,044 (0,27), 2,065 (1,16), 2,089 (0,32), 2,097 (0,28), 2,128 (0,68), 2,201 (0,10), 2,327 (0,04), 2,669 (0,03), 3,369 (0,18), 3,387 (0,19), 3,496 (1,06), 3,511 (1,44), 3,525 (1,04), 3,602 (0,18), 3,618 (0,24), 3,631 (0,24), 3,646 (0,24), 3,663 (0,18), 7,358 (0,37), 7,362 (0,34), 7,384 (0,23), 7,397 (0,75), 7,401 (0,60), 7,408 (0,60), 7,414 (0,57), 7,420 (0,68), 7,432 (0,18), 7,534 (0,65), 7,545 (0,46), 7,557 (1,42), 7,569 (0,32), 7,600 (0,64), 7,606 (0,60), 7,623 (0,34), 7,628 (0,33), 8,704 (0,19), 8,718 (0,37), 8,733 (0,19).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (450 мг) розчиняли в метанолі (30 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 151А та 152А) Колонка: Оаїсеї
СпігаІсе! ОН-Х, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: 0,40 мл; УФ-детектування: 210 нм, температура: 40 "С; елюєнт: 2095 метанол / 8095 діоксид вуглецю; тривалість проходження 5 хв., ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 151А (-)-трет-бутил-5-(Щ2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 150А, давало 154 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
ІоЧого - -12,07, 589 нм, с - 0,47 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,95 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 678/680 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.Ї: 1,200 (0,08), 1,301 (0,35), 1,313 (0,09), 1,324 (0,11), 1,359 (16,00), 1,381 (0,38), 1,515 (0,08), 1,606 (1,70), 1,786 (1,21), 1,856 (0,15), 2,033 (0,91), 2,066 (1,56), 2,089 (0,40), 2,129 (0,92), 2,201 (0,09), 3,369 (0,24), 3,387 (0,25), 3,496 (1,27), 3,511 (1,87), 3,525 (1,28), 3,602 (0,24), 3,618 (0,33), 3,631 (0,32), 3,646 (0,31), 3,663 (0,23), 7,358 (0,47), 7,397 (0,94), 7,408 (0,75), 7,420 (0,83), 7,534 (0,71), 7,546 (0,53), 7,557 (1,60), 7,569 (0,39), 7,601 (0,64), 7,605 (0,67), 7,623 (0,35), 7,627 (0,36), 8,704 (0,25), 8,718 (0,49), 8,733 (0,25).
Приклад 152А (1)-трет-бутил-5-(ЦЦ2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 150А, давало 149 мг (10095 чистота, показник е.н. 97965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - 13,3", 589 нм, с - 0,40 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,95 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 678/680 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: -0,150 (0,03), 0,145 (0,03), 1,199 (0,06), 1,313 (0,08), 1,324 (0,10), 1,359 (16,00), 1,515 (0,07), 1,606 (1,36), 1,786 (0,95), 1,829 (0,23), 1,856 (0,12), 2,014 (0,07), 2,033 (0,27), 2,044 (0,29), 2,065 (1,27), 2,089 (0,32), 2,096 (0,28), 2,128 (0,72), 2,327 (0,04), 2,669 (0,04), 3,369 (0,20), 3,386 (0,20), 3,496 (1,10), 3,511 (1,53), 3,525 (1,08), 3,602 (0,20), 3,618 (0,27), 3,630 (0,26), 3,645 (0,24), 3,663 (0,18), 7,358 (0,39), 7,384 (0,20), 7,397 (0,78), 7,408 (0,64), 7,414 (0,61), 7,420 (0,72), 7,432 (0,19), 7,534 (0,65), 7,546 (0,46), 7,556 (1,45), 7,569 (0,34), 7,600 (0,62), 7,606 (0,59), 7,623 (0,33), 7,628 (0,32), 8,703 (0,21), 8,718 (0,40), 8,732 (0,20).
Приклад 153А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів) х. нке; о СН» сн» о. МН ОО сна - Е
Що)
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноату (600 мг, 974 мкмоль, Приклад 41А) в ММР (3,9 мл) додавали (4у-)-3-фторпіперидину гідрохлорид (1,09 г, 7,79 ммоль) та ДІПЕА (1,7 мл, 9,7 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали дихлорметан (150 мл) та промивали одноразово водою (120 мл) та одноразово сумішшю із 1 М хлороводневої кислоти (25 мл) у воді (100 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелю Віоїаде 5пар-Сапідде пга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:33 --з 7:3, ІбоІега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 463 мг (9295 чистота, 6495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,74 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 682/684 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б |м.ч.Ї: 1,199 (0,07), 1,233 (0,05), 1,301 (0,32), 1,314 (0,07), 1,325 (0,09), 1,360 (16,00), 1,381 (0,37), 1,397 (3,74), 1,516 (0,07), 1,646 (0,18), 1,807 (0,33), 1,831 (0,91), 1,855 (0,18), 1,902 (0,27), 1,952 (0,17), 2,036 (0,24), 2,067 (1,20), 2,089 (0,27), 2,156 (0,93), 2,222 (0,14), 2,327 (0,04), 3,104 (0,18), 3,181 (0,18), 3,333 (0,26), 3,353 (0,21), 3,387 (0,36), 3,412 (0,15), 3,444 (0,16), 3,472 (0,10), 3,618 (0,21), 3,634 (0,38), 3,650 (0,35), 4,818 (0,14), 4,938 (0,14), 7,362 (0,37), 7,386 (0,19), 7,399 (0,69), 7,410 (0,52), 7,417 (0,49), 7,422 (0,59), 7,434 (0,12), 7,491 (0,13), 7,546 (0,43), 7,559 (0,38), 7,570 (0,30), 7,656 (0,23), 7,677 (1,30), 7,683 (0,96), 7,688 (0,80), 7,706 (0,17), 7,711 (0,16), 7,901 (0,04), 8,735 (0,20), 8,750 (0,39), 8,765 (0,19).
Приклад 154А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів) х. вто сна в) о Мн о СН»
М у Нз
До суміші із /(ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноату (600 мг, 974 мкмоль, Приклад 41А) в ММР (4,0 мл) додавали (у-)-3-етилпіперидин (882 мг, 7,79 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 7,8 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при 110 "С. Після охолодження до к.т. суміш чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагпідде МОкКга, градієнт циклогексан/етилацетат- 97:3 -» 8:2, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 501 мг (9895 чистота, 7395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 692/694 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 0,964 (0,91), 0,983 (2,24), 1,002 (1,37), 1,023 (0,48), 1,141 (0,18), 1,170 (0,19), 1,271 (0,09), 1,333 (0,37), 1,350 (0,49), 1,372 (0,61), 1,432 (16,00), 1,452 (0,95), 1,469 (0,15), 1,636 (0,22), 1,822 (0,26), 1,855 (0,25), 1,873 (0,25), 1,898 (0,22), 1,924 (0,91), 1,952 (0,22), 2,103 (0,27), 2,137 (1,26), 2,188 (0,46), 2,215 (0,65), 2,272 (0,11), 2,398 (0,08), 2,437 (0,09), 2,741 (0,08), 2,823 (0,23), 2,852 (0,13), 3,458 (0,21), 3,569 (0,37), 3,598 (0,35), 3,701 (0,91), 3,716 (0,34), 3,733 (0,27), 3,750 (0,17), 7,430 (0,34), 7,468 (0,71), 7,480 (0,54), 7,492 (0,61), 7,549 (0,12), 7,620 (0,40), 7,632 (0,34), 7,643 (0,28), 7,705 (0,17), 7,727 (1,51), 7,757 (0,11), 8,795 (0,22), 8,810 (0,42), 8,825 (0,21).
Приклад 155А трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів)
Ка
Е в)
СНУ в) о Мн о СН»
Вг с СН» г СН
Що;
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (600 мг, 974 мкмоль, Приклад 41А) в ММР (3,9 мл) додавали (ї4/-)-3-метилпіперидин (910 мкл, 7,8 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 7,8 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали дихлорметан (150 мл) та промивали одноразово водою (120 мл) та одноразово сумішшю із 1 М хлороводневої кислоти (20 мл) у воді (100 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелю Віоїаде 5пар-Сапідде пга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:33 --з 7:3, ІбоІега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 646 мг (10095 чистота, 9895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 678/680 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 0,833 (0,04), 0,849 (0,05), 0,922 (1,43), 0,938 (1,46), 1,082 (0,16), 1,111 (0,18), 1,200 (0,08), 1,233 (0,08), 1,301 (0,935), 1,324 (0,10), 1,360 (16,00), 1,381 (0,36), 1,397 (3,29), 1,516 (0,07), 1,628 (0,15), 1,657 (0,17), 1,733 (0,30), 1,765 (0,31), 1,804 (0,43), 1,830 (0,37), 2,014 (0,07), 2,033 (0,25), 2,066 (1,17), 2,092 (0,29), 2,146 (0,69), 2,210 (0,14), 2,327 (0,03), 2,435 (0,12), 2,461 (0,19), 2,687 (0,12), 2,717 (0,21), 2,747 (0,12), 3,369 (0,19), 3,386 (0,20), 3,442 (0,24), 3,471 (0,44), 3,502 (0,21), 3,611 (0,21), 3,629 (0,35), 3,647 (0,31), 3,666 (0,20), 7,361 (0,38), 7,378 (0,15), 7,385 (0,20), 7,398 (0,74), 7,403 (0,56), 7,410 (0,55), 7,416 (0,51), 7,421 (0,63), 7,434 (0,15), 7,472 (0,14), 7,546 (0,43), 7,558 (0,35), 7,570 (0,29), 7,634 (0,17), 7,657 (1,59), 7,663 (0,95), 7,681 (0,13), 7,685 (0,12), 8,725 (0,20), 8,739 (0,40), 8,754 (0,20).
Приклад 156А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлор-
З-фторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ
СНз
Ф) сн»
ОХ МН о сна
Вг с СН»
А-М
М
Зо До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-3-фторфеніл)пентаноату (204 мг, 349 мкмоль, Приклад 44А) в ММР (3,4 мл) додавали піперидин (280 мкл, 2,8 ммоль) та ДІПЕА (490 мкл, 2,8 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 175 мг (10095 чистота, 7995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,81 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 632/634 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,150 (0,06), -0,023 (0,27), 0,007 (0,41), 0,145 (0,05), 1,208 (0,07), 1,233 (0,57), 1,303 (0,08), 1,327 (0,10), 1,368 (16,00), 1,525 (0,07), 1,606 (0,45), 1,670 (0,88), 1,808 (0,14), 1,826 (0,19), 2,048 (0,17), 2,061 (0,18), 2,086 (1,12), 2,100 (0,81), 2,130 (1,45), 2,327 (0,06), 2,365 (0,06), 2,669 (0,06), 2,709 (0,06), 3,134 (1,16), 3,604 (0,21), 3,692 (0,32), 7,286 (0,18), 7,306 (0,40), 7,329 (0,27), 7,345 (0,30), 7,363 (0,54), 7,394 (0,26), 7,413 (0,35), 7,427 (0,36), 7,447 (0,19), 7,624 (0,26), 7,646 (1,35), 7,653 (0,89), 7,658 (0,80), 7,675 (0,17), 7,680 (0,19), 8,716 (0,21), 8,730 (0,45), 8,744 (0,22).
Приклад 157А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(б-хлор- 2,3-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ Е ще (Ф: Нз
Ф) т|- сна ,; МН (е); СН
Вг хх СН»
А-М со о,
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(6- хлор-2,3-дифторфеніл)пентаноату (154 мг, 87 9о чистота, 222 мкмоль, Приклад 45А) в ММР (2 мл) додавали піперидин (180 мкл, 1,8 ммоль) та ДІПЕА (310 мкл, 1,8 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 126 мг (10095 чистота, 87905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,82 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 650/652 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,150 (0,07), -0,023 (0,47), 1,202 (0,10), 1,233 (0,72), 1,362 (16,00), 1,518 (0,09), 1,606 (0,59), 1,670 (1,09), 1,981 (0,14), 2,064 (0,26), 2,143 (3,28), 2,169 (0,73), 2,327 (0,09), 2,365 (0,09), 2,670 (0,08), 2,709 (0,07), 3,134 (1,42), 3,689 (0,24), 3,766 (0,34), 7,377 (0,42), 7,389 (0,49), 7,412 (0,33), 7,433 (0,29), 7,627 (0,40), 7,649 (1,50), 7,659 (0,92), 7,664 (0,81), 7,681 (0,21), 7,686 (0,21), 8,811 (0,45).
Приклад 158А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(5-фтор- 2-метилфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е нзе сн о З
СН»
Ф) Мн е) СН
Вг с СН»
І ІФ
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(5- фтор-2-метилфеніл)пентаноату (200 мг, 355 мкмоль, Приклад 46А) в ММР (2 мл) додавали піперидин (280 мкл, 2,8 ммоль) та ДІПЕА (620 мкл, 3,5 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 190 мг (10095 чистота, 8795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 612/614 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,023 (0,35), 0,852 (0,06), 1,211 (0,08), 1,233 (0,83), 1,317 (0,07), 1,337 (0,10), 1,371 (16,00), 1,528 (0,08), 1,606 (0,47), 1,669 (0,92), 1,754 (0,13), 1,787 (0,20), 1,811 (0,16), 2,000 (0,19), 2,016 (0,18), 2,036 (0,20), 2,061 (0,78), 2,077 (0,97), 2,099 (1,51), 2,291 (2,74), 2,365 (0,06), 2,669 (0,07), 2,709 (0,06), 3,135 (1,22), 3,478 (0,17), 3,497 (0,20), 3,512 (0,23), 3,635 (0,15), 3,653 (0,23), 3,671 (0,21), 3,686 (0,17), 3,706 (0,10), 6,928 (0,17), 6,943 (0,33), 6,949 (0,37), 6,971 (0,20), 7,136 (0,36), 7,142 (0,37), 7,163 (0,37), 7,169 (0,36), 7,198 (0,35), 7,213 (0,40), 7,234 (0,31), 7,455 (0,20), 7,628 (0,26), 7,650 (1,44), 7,657 (0,95), 7,662 (0,83), 7,679 (0,16), 7,684 (0,18), 8,702 (0,23), 8,717 (0,39), 8,730 (0,23).
Приклад 159А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(5-фтор-2-метилфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е нНзс
СН» в) (в) Мн (в) СН»
Вг с СН»
Я
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-/(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)/укарбоніл|аміно)-4-(5- фтор-2-метилфеніл)пентаноат (336 мг, 596 мкмоль, Приклад 46А) в ММР (4,0 мл) додавали 3,3- дифторпіперидину гідрохлорид (751 мг, 4,77 ммоль) та ДІПЕА (1,0 мл, 6,0 ммоль), та суміш перемішували протягом 44 год. при 100 "С. Потім температуру підвищували до 120 "С, та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції
Зо концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 265 мг (10095 чистота, 69905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,70 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 648/650 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,212 (0,07), 1,316 (0,06), 1,337 (0,10), 1,372 (16,00), 1,528 (0,07), 1,757 (0,13), 1,790 (0,21), 1,814 (0,18), 1,829 (0,12), 1,878 (0,50), 1,988 (0,16), 2,002 (0,21), 2,018 (0,21), 2,064 (0,98), 2,080 (1,25), 2,099 (0,84), 2,119 (1,49), 2,291 (2,79), 3,166 (0,61), 3,449 (0,39), 3,478 (0,84), 3,507 (0,56), 3,523 (0,27), 3,646 (0,16), 3,664 (0,25), 3,681 (0,22), 3,698 (0,18), 3,717 (0,10), 6,930 (0,19), 6,945 (0,35), 6,951 (0,38), 6,972 (0,20), 7,142 (0,38), 7,148 (0,38), 7,169 (0,39), 7,175 (0,37), 7,199 (0,37), 7,215 (0,43), 7,236 (0,33), 7,492 (0,19), 7,679 (0,24), 7,701 (1,55), 7,706 (1,07), 7,711 (0,88), 7,734 (0,16), 8,716 (0,25), 8,730 (0,42), 8,744 (0,25).
Приклад 160А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
(Фі Е сн о З
СН» о. МН о сна
Вг с СН»
І ІФ
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (314 мг, 521 мкмоль, Приклад 47А) в ММР (3,1 мл) додавали піперидин (410 мкл, 4,2 ммоль) та ДІПЕА (730 мкл, 4,2 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш фільтрували та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 272 мг (10095 чистота, 8095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,80 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 650/652 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,022 (0,18), -0,008 (0,77), 0,008 (0,66), 1,234 (0,33), 1,361 (16,00), 1,608 (0,43), 1,673 (0,83), 2,142 (2,24), 2,366 (0,22), 2,710 (0,22), 3,138 (1,09), 3,759 (0,22), 7,303 (0,24), 7,317 (0,19), 7,421 (0,24), 7,630 (0,32), 7,652 (1,33), 7,662 (0,94), 7,667 (0,81), 7,684 (0,21), 7,690 (0,22), 8,814 (0,34).
Приклад 161А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ Е
СНз е)
ОХ МН ОО сн,
Вг хх СН»
Шк,
Зо
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-
хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноат (600 мг, 996 мкмоль, Приклад 47А) в ММР (4,0 мл) додавали піролідин (670 мкл, 8,0 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 8,0 ммоль), та суміш перемішували протягом 5 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали дихлорметан (150 мл) та послідовно промивали водою та 1 М розчином хлороводневої кислоти (в кожному випадку 100 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сапгідде ОКга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -» 7:3, І5оЇега
Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 90 мг (10095 чистота, 1495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,25 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 636/638 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б |м.ч.Ї: 0,007 (0,21), 1,211 (0,07), 1,300 (0,11), 1,332 (0,11), 1,372 (16,00), 1,397 (2,79), 1,755 (0,12), 1,789 (0,19), 1,812 (0,17), 1,969 (0,16), 1,982 (0,20), 1,999 (0,20), 2,019 (0,15), 2,032 (0,13), 2,067 (0,69), 2,084 (0,98), 2,103 (0,46), 2,283 (1,44), 3,504 (0,12), 3,517 (0,18), 3,537 (0,20), 3,551 (0,24), 3,565 (0,15), 3,706 (0,13), 3,724 (0,19), 3,744 (0,16), 3,758 (0,14), 6,957 (0,24), 7,156 (0,31), 7,162 (0,31), 7,183 (0,32), 7,206 (0,36), 7,221 (0,40), 7,242 (0,31), 7,876 (0,11), 7,898 (2,22), 7,925 (0,09), 8,851 (0,91).
Приклад 162А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
(І Е во СН сна о. МН ОО сна
Вг с СН
Е
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноат (536 мг, 890 мкмоль, Приклад 47А) в ММР (3,6 мл) додавали
З,З-дифторпіперидину гідрохлорид (1,12 г, 7,12 ммоль) та ДІПЕА (1,6 мл, 8,9 ммоль), та суміш перемішували протягом трьох днів при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали дихлорметан (150 мл) та промивали одноразово водою (120 мл) та одноразово сумішшю із 1 М хлороводневої кислоти (25 мл) у воді (100 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з
Зо використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелю Віоїаде 5пар-Сапідде пга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:33 --з 7:3, ІбоІега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 204 мг (10095 чистота, 33905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,67 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 686/688 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І 1,156 (0,07), 1,174 (0,12), 1,200 (0,08), 1,233 (0,12), 1,269 (0,09), 1,315 (0,44), 1,360 (16,00), 1,377 (0,68), 1,406 (0,22), 1,517 (0,07), 1,883 (0,55), 1,987 (0,32), 2,082 (0,53), 2,097 (0,54), 2,136 (0,81), 2,163 (2,62), 2,327 (0,07), 2,669 (0,05), 3,171 (0,66), 3,450 (0,40), 3,479 (0,77), 3,508 (0,39), 3,696 (0,24), 3,771 (0,26), 4,020 (0,06), 4,038 (0,05), 7,270 (0,14), 7,281 (0,16), 7,294 (0,28), 7,305 (0,29), 7,319 (0,22), 7,330 (0,20), 7,410 (0,28), 7,421 (0,27), 7,681 (0,32), 7,703 (1,51), 7,711 (1,02), 7,716 (0,87), 7,734 (0,20), 7,738 (0,21), 8,828 (0,41).
Приклад 163А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е
(Фі Е сн о З
СН» о Мн (в) СН
Вг хх СН» - Е
ЩО,
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (600 мг, 996 мкмоль, Приклад 47А) в ММР (4,0 мл) додавали (ї4у-)-3-фторпіперидину гідрохлорид (1,11 г, 7,97 ммоль) та ДІПЕА (1,7 мл, 10 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали дихлорметан (150 мл) та промивали одноразово водою (120 мл) та одноразово сумішшю із 1 М хлороводневої кислоти (25 мл) у воді (100 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелю Віоїаде 5пар-Сапідде пга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:33 --з 7:3, ІбоІега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 463 мг (10095 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,68 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 668/670 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Гм.ч.1: -0,008 (0,17), 1,157 (0,10), 1,175 (0,20), 1,193 (0,11), 1,201 (0,08), 1,235 (0,07), 1,268 (0,07), 1,316 (0,43), 1,361 (16,00), 1,378 (0,68), 1,398 (2,22), 1,518 (0,07), 1,646 (0,20), 1,808 (0,18), 1,901 (0,32), 1,920 (0,30), 1,952 (0,27), 1,989 (0,53), 2,067 (0,21), 2,084 (0,21), 2,103 (0,18), 2,137 (0,65), 2,157 (2,66), 2,260 (0,06), 2,670 (0,04), 3,099 (0,21), 3,168 (0,22), 3,349 (0,16), 3,380 (0,21), 3,410 (0,11), 3,437 (0,19), 3,468 (0,12), 3,698 (0,22), 3,767 (0,25), 4,003 (0,04), 4,021 (0,09), 4,039 (0,09), 4,057 (0,04), 4,820 (0,15), 4,940 (0,15), 7,269 (0,13), 7,280 (0,15), 7,293 (0,26), 7,304 (0,28), 7,318 (0,21), 7,329 (0,19), 7,410 (0,26), 7,421 (0,26), 7,499 (0,08), 7,655 (0,32), 7,677 (1,46), 7,686 (0,97), 7,691 (0,89), 7,709 (0,21), 7,713 (0,23), 7,906 (0,04), 8,823 (0,97).
Приклад 164А трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-І(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е
(І Е сн о З
СН» од МН ОО сна
Вг хх СН - СНз у
Зо До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (600 мг, 996 мкмоль, Приклад 47А) в ММР (4,0 мл) додавали
(14/-)-3-метилпіперидин (940 мкл, 8,0 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 8,0 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали дихлорметан (150 мл) та промивали одноразово водою (120 мл) та одноразово сумішшю із 1 М хлороводневої кислоти (20 мл) у воді (100 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (50 г силікагелю Віоїаде 5пар-Сапідде пга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:33 --з 7:3, ІбоІега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 550 мг (10095 чистота, 8395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,90 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 664/666 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 0,867 (0,06), 0,884 (0,06), 0,954 (1,62), 0,970 (1,65), 1,114 (0,19), 1,142 (0,20), 1,165 (0,08), 1,235 (0,08), 1,267 (0,11), 1,303 (0,07), 1,348 (0,51), 1,395 (16,00), 1,411 (0,72), 1,431 (5,54), 1,551 (0,07), 1,663 (0,17), 1,686 (0,19), 1,765 (0,35), 1,796 (0,33), 1,626 (0,41), 1,857 (0,26), 2,017 (0,12), 2,102 (0,22), 2,118 (0,22), 2,138 (0,22), 2,181 (2,31), 2,280 (0,06), 2,361 (0,04), 2,478 (0,17), 2,752 (0,17), 3,470 (0,28), 3,498 (0,51), 3,528 (0,24), 3,730 (0,23), 3,795 (0,26), 7,301 (0,14), 7,312 (0,16), 7,325 (0,27), 7,336 (0,28), 7,351 (0,22), 7,362 (0,20), 7,421 (0,18), 7,432 (0,21), 7,443 (0,28), 7,454 (0,28), 7,465 (0,18), 7,476 (0,15), 7,667 (0,24), 7,689 (1,52), 7,694 (1,18), 7,698 (0,95), 7,716 (0,16), 7,721 (0,18), 8,828 (0,22), 8,842 (0,38), 11,235 (0,02).
Приклад 165А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е
СІ Е п, Ти сна о. МН О сна
М Су
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (600 мг, 996 мкмоль, Приклад 47А) в ММР (4,0 мл) додавали (чу-)-3-етилпіперидин (1,1 мл, 8,0 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 8,0 ммоль), та суміш перемішували протягом 30 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали дихлорметан (150 мл) та промивали одноразово водою (150 мл) та одноразово сумішшю із 1 М хлороводневої
Зо кислоти (20 мл) у воді (100 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (50 г силікагелю Віоїаде 5пар-Сагігідде ОКга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -» 7:3, Іоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 558 мг (10095 чистота, 8395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ах - 3,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 678/680 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І!: 0,890 (0,96), 0,909 (2,20), 0,927 (1,16), 1,065 (0,24), 1,095 (0,25), 1,200 (0,09), 1,259 (0,54), 1,276 (0,70), 1,294 (0,48), 1,313 (0,75), 1,360 (16,00), 1,377 (0,79), 1,396 (1,93), 1,566 (0,29), 1,747 (0,34), 1,779 (0,23), 1,847 (0,29), 1,877 (0,29), 1,973 (0,15), 2,066 (0,28), 2,082 (0,29), 2,139 (2,33), 2,241 (0,08), 2,424 (0,20), 2,695 (0,12), 2,752 (0,22), 3,490 (0,54), 3,519 (0,51), 3,694 (0,28), 3,763 (0,32), 7,276 (0,19), 7,290 (0,33), 7,300 (0,34), 7,314 (0,25), 7,325 (0,22), 7,404 (0,35), 7,415 (0,35), 7,632 (0,27), 7,654 (1,72), 7,686 (0,19), 8,809 (0,48).
Приклад 166А (з/-)-трет-бутил-5-(ЦЦ2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е
СІ Е
СН» (в) сна (Ф) Мн 6) СН»
Вг СН
Зх -
В,
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (600 мг, 996 мкмоль, Приклад 47А) в ММР (4,0 мл) додавали азепан (900 мкл, 8,0 ммоль) та ДІПЕА (1,4 мл, 8,0 ммоль), та суміш перемішували протягом 5 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали дихлорметан (150 мл) та промивали одноразово сумішшю із 1 М хлороводневої кислоти (20 мл) у воді (100 мл) та одноразово водою (150 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (50 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагігідде ОКга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -» 7:3, Іоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 599 мг (10095 чистота, 9095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,85 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 664/666 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.Ії: 0,851 (0,05), 1,200 (0,08), 1,234 (0,20), 1,267 (0,10), 1,312 (0,62), 1,360 (16,00), 1,377 (0,75), 1,397 (4,30), 1,517 (0,09), 1,602 (1,91), 1,780 (1,21), 1,882 (0,08), 1,901 (0,11), 1,920 (0,13), 1,972 (0,15), 2,065 (0,25), 2,082 (0,27), 2,133 (2,63), 2,150 (1,06), 2,195 (0,12), 2,236 (0,07), 2,328 (0,05), 2,670 (0,04), 2,695 (0,40), 3,285 (0,13), 3,492 (1,43), 3,506 (2,16), 3,520 (1,38), 3,708 (0,30), 7,266 (0,15), 7,277 (0,18), 7,290 (0,31), 7,301 (0,33), 7,315 (0,24), 7,326 (0,22), 7,407 (0,35), 7,418 (0,34), 7,532 (0,71), 7,554 (1,27), 7,602 (0,76), 7,607 (0,67), 7,624 (0,42), 7,629 (0,39), 8,789 (0,43).
Приклад 167А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-фтор- б-«(трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е й сн
Е Е ої 3 (в) Мн в) СН»
Вг сн ех З - що
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноату (300 мг, 9790 чистота, 471 мкмоль, Приклад 50А) в
ММР (4,0 мл) у скляній ємності з товстими стінками (мікрохвильовій ємності) додавали
Зо піперидин (230 мкл, 2,4 ммоль) та ДІПЕА (410 мкл, 2,4 ммоль). Ємність продували аргоном, герметично закривали та протягом ночі перемішували з використанням нагрівального шейкера при 100 "С. Потім перемішували протягом додаткових 24 год. при 130 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан , повторно концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 258 мг (10095 чистота, 8295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Ех - 1,80 хв.; Іонізація без виявлення цільової маси. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,149 (0,10), -0,008 (0,85), 0,008 (0,95), 0,146 (0,10), 1,307 (0,15), 1,340 (16,00), 1,613 (0,43), 1,678 (0,85), 2,042 (0,25), 2,073 (0,48), 2,093 (0,35), 2,114 (0,48), 2,141 (0,39), 2,168 (1,23), 2,328 (0,11), 2,670 (0,11), 3,151 (1,11), 3,700 (0,12), 3,849 (0,11), 5,754 (0,33), 7,561 (0,48), 7,571 (0,44), 7,594 (0,69), 7,622 (0,44), 7,634 (0,51), 7,656 (1,32), 7,661 (0,97), 7,666 (0,84), 7,688 (0,17), 8,803 (0,21), 8,818 (0,42), 8,833 (0,21).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (188 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 1684А та 169А) ІКолонка: Оаїсеї! СпігаІсе! О2-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 60 мл/хв.; УФ-детектування: 260 нм, температура: 25 "С; елюєнт: 1095 метанол / 90905 діоксид вуглецю; Вихідний тиск 150 бар, ізократичний|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок сушили в вакуумі.
Приклад 168А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 167А, давало 85 мг (10095 чистота, показник е.н. 99965) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
ВА - 11,5 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; колонка СпПігаІрак ІЕ, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюєнт гептан / ізопропанол / дієтиламін 80:20:0,1; потік 1 мл/хв.; температура 25 "С; детектування 225 нм).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,48 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 666/668 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,348 (16,00), 1,621 (0,41), 1,687 (0,81), 2,080 (0,44), 2,122 (0,46), 2,177 (1,18), 3,158 (1,06), 7,569 (0,47), 7,579 (0,44), 7,603 (0,69), 7,631 (0,44), 7,642 (0,51), 7,664 (1,33), 7,669 (1,00), 7,674 (0,86), 8,826 (0,40).
Приклад 169А
Зо трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 167А, давало 93 мг (10095 чистота, показник е.н. 97965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
А - 10,3 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; колонка СпПігаІрак ІЕ, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюєнт гептан / ізопропанол / дієтиламін 80:20:0,1; потік 1 мл/хв.; температура 25 "С; детектування 225 нм).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,48 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 666/668 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,009 (0,46), 0,007 (0,43), 1,029 (0,54), 1,044 (0,55), 1,235 (0,26), 1,307 (0,15), 1,340 (16,00), 1,613 (0,42), 1,678 (0,83), 2,041 (0,24), 2,072 (0,47), 2,092 (0,34), 2,114 (0,47), 2,140 (0,39), 2,167 (1,21), 2,327 (0,11), 2,669 (0,11), 3,154 (1,12), 3,714 (0,12), 3,847 (0,11), 7,561 (0,47), 7,570 (0,43), 7,594 (0,69), 7,622 (0,44), 7,633 (0,49), 7,655 (1,31), 7,661 (0,93), 7,666 (0,80), 7,688 (0,16), 8,802 (0,20), 8,817 (0,41), 8,832 (0,20).
Приклад 170А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-фтор- б-«(трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е й сн о - сн» (в) Мн (в) СНз - що,
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноату (300 мг, 97905 чистота, 471 мкмоль, Приклад 50А) в
ММР (4,0 мл) у скляній ємності з товстими стінками (мікрохвильовій ємності) додавали піролідин (200 мкл, 2,4 ммоль) та ДІПЕА (410 мкл, 2,4 ммоль). Ємність продували аргоном, герметично закривали та протягом ночі перемішували з використанням нагрівального шейкера при 100 С перемішували. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан , повторно концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 239 мг (10095 чистота, 7890 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Ех - 1,46 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 652/654 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,149 (0,10), -0,008 (0,85), 0,008 (0,95), 0,146 (0,10), 1,290 (0,07), 1,308 (0,14), 1,337 (16,00), 1,879 (1,23), 2,038 (0,27), 2,067 (0,53), 2,093 (0,41), 2,115 (0,61), 2,144 (0,39), 2,178 (0,48), 2,328 (0,11), 2,669 (0,10), 3,581 (0,86), 3,867 (0,11), 5,754 (0,65), 7,476 (0,63), 7,499 (1,10), 7,552 (0,74), 7,557 (0,95), 7,574 (0,65), 7,580 (0,59), 7,590 (0,62), 7,613 (0,41), 8,745 (0,19), 8,760 (0,38), 8,775 (0,20).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (163 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 171А та 172А) ІКолонка: Оаїсе! СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 60 мл/хв.; УФ-детектування: 230 нм, температура: 25 "С; елюєнт: 2095 (Метанол ж 190 діетиламін) / 8095 діоксид вуглецю; Вихідний тиск 150 бар, ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок сушили в вакуумі.
Приклад 171А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 170А, давало 75 мг (9895 чистота, показник е.н. 9895) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
А - 10,8 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; колонка СпПігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюєнт гептан / ізопропанол / дієтиламін 70:30:0,1; потік 1 мл/хв.; температура 25 "С;
Зо детектування 260 нм)
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 652/654 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,029 (0,47), 1,045 (0,47), 1,337 (16,00), 1,879 (1,24), 2,038 (0,29), 2,067 (0,55), 2,092 (0,43), 2,115 (0,62), 2,144 (0,40), 2,179 (0,49), 2,327 (0,16), 2,669 (0,15), 3,581 (0,87), 7,476 (0,64), 7,498 (1,12), 7,552 (0,76), 7,557 (0,98), 7,574 (0,67), 7,580 (0,60), 7,590 (0,64), 7,613 (0,42), 8,760 (0,38).
Приклад 172А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 170А, давало 79 мг (9795 чистота, показник е.н. 9895) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
ВА - 13,4 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; колонка СпПігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюєнт гептан / ізопропанол / дієтиламін 70:30:0,1; потік 1 мл/хв.; температура 25 "С; детектування 260 нм)
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 652/654 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б |м.ч.Ї: 1,030 (1,27), 1,045 (1,26), 1,235 (0,11), 1,308 (0,16), 1,337 (16,00), 1,879 (1,30), 1,960 (0,11), 2,037 (0,29), 2,067 (0,56), 2,093 (0,44), 2,115 (0,64), 2,144 (0,41), 2,178 (0,52), 2,327 (0,12), 3,580 (0,92), 3,864 (0,12), 7,476 (0,67), 7,498 (1,16), 7,552 (0,83), 7,557 (1,01), 7,574 (0,69), 7,580 (0,63), 7,589 (0,66), 7,613 (0,43), 8,760 (0,40).
Приклад 173А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-фтор-6-«(трифторметил)феніл|пентаноат (Рацемат)
Е й сн : сна о. МН ОО сн,
Е
-
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноат (300 мг, 9895 чистота, 476 мкмоль, Приклад 50А) в ММР 5 (4,00 мл) у скляній ємності з товстими стінками (мікрохвильовій ємності) додавали 3,3- дифторпіперидину гідрохлорид (387 мг, 9790 чистота, 2,38 ммоль) та ДІПЕА (410 мкл, 2,4 ммоль). Ємність продували аргоном, герметично закривали та протягом ночі перемішували з використанням нагрівального шейкера при 100 "С. Потім перемішували протягом додаткових 24 год. при 130 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, повторно концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 248 мг (10095 чистота, 74905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,72 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 702/704 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,149 (0,05), -0,008 (0,42), 0,008 (0,38), 0,146 (0,05), 1,180 (0,06), 1,290 (0,07), 1,307 (0,14), 1,340 (16,00), 1,497 (0,06), 1,889 (0,41), 2,049 (0,30), 2,078 (0,59), 2,100 (0,65), 2,117 (0,70), 2,141 (0,44), 2,189 (1,10), 2,328 (0,07), 2,670 (0,07), 3,181 (0,46), 3,462 (0,32), 3,491 (0,63), 3,520 (0,31), 3,717 (0,11), 3,864 (0,10), 5,754 (0,18), 7,565 (0,44), 7,574 (0,43), 7,598 (0,65), 7,625 (0,43), 7,634 (0,28), 7,648 (0,20), 7,684 (0,20), 7,706 (1,32), 7,710 (1,02), 7,715 (0,83), 7,733 (0,12), 7,737 (0,15), 8,815 (0,20), 8,831 (0,42), 8,846 (0,20).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (179 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 174А та 175А) (Колонка: Оаїсеї! СпігаІрак АСБ-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 120 мл/хв.; УФ-детектування: 260 нм, температура: 25 "С; елюєнт: 1095 ізопропанол / 9090 діоксид вуглецю; Вихідний тиск 150 бар, ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок сушили в вакуумі.
Приклад 174А трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3З-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2-фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 17ЗА, давало 91 мг (10095 чистота, показник
Зо е.н. 299965) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
А - 18,1 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; колонка СпПігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюєнт гептан / ізопропанол / дієтиламін 90:10:0,1; потік 1 мл/хв.; температура 25 "С; детектування 225 нм).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 702/704 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,008 (0,91), 0,008 (0,87), 1,030 (1,67), 1,045 (1,69), 1,237 (0,39), 1,340 (16,00), 1,888 (0,40), 2,100 (0,64), 2,117 (0,68), 2,141 (0,43), 2,189 (1,08), 2,328 (0,16), 2,670 (0,17), 3,187 (0,45), 3,462 (0,32), 3,491 (0,62), 3,520 (0,31), 4,323 (0,21), 4,334 (0,21), 7,565 (0,44), 7,575 (0,42), 7,598 (0,64), 7,625 (0,42), 7,684 (0,20), 7,706 (1,29), 7,710 (1,00), 7,715 (0,682), 7,737 (0,15), 8,830 (0,40).
Приклад 175А трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3З-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2-фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 17З3А, давало 93 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
Ві - 21,4 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; колонка СпПігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюєнт гептан / ізопропанол / дієтиламін 90:10:0,1; потік 1 мл/хв.; температура 25 "С;
детектування 225 нм).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 702/704 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І1: 0,007 (0,93), 1,029 (1,51), 1,044 (1,53), 1,236 (0,47), 1,340 (16,00), 1,889 (0,45), 2,100 (0,71), 2,115 (0,76), 2,140 (0,47), 2,188 (1,18), 2,327 (0,16), 2,669 (0,17), 3,183 (0,50), 3,462 (0,34), 3,490 (0,67), 3,519 (0,33), 4,922 (0,21), 4,333 (0,20), 7,564 (0,46), 7,574 (0,46), 7,597 (0,67), 7,624 (0,45), 7,683 (0,20), 7,705 (1,37), 7,709 (1,07), 7,714 (0,86), 7,737 (0,15), 8,830 (0,43).
Приклад 176А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е й сн
Е Е ої 3 зЇ|- с Нз
ОХ МН ОО сну - Е
Що!
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноат (400 мг, 9895 чистота, 634 мкмоль, Приклад 50А) в ММР (4,00 мл) у скляній ємності з товстими стінками (мікрохвильовій ємності) додавали (/-)-3- фторпіперидину гідрохлорид (457 мг, 9795 чистота, 3,17 ммоль) та ДІПЕА (550 мкл, 3,2 ммоль).
Ємність продували аргоном, герметично закривали та протягом ночі перемішували з використанням нагрівального шейкера при 130С. Після охолодження до кт. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан , повторно концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 351 мг (10095 чистота, 8195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,71 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 684/686 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: -0,008 (0,42), 0,008 (0,45), 1,307 (0,13), 1,340 (16,00), 1,654 (0,14), 1,813 (0,14), 1,906 (0,24), 2,075 (0,45), 2,097 (0,36), 2,116 (0,48), 2,142 (0,91), 2,181 (1,06), 2,328 (0,11), 2,670 (0,12), 3,113 (0,17), 3,179 (0,17), 3,391 (0,18), 3,449 (0,16), 3,482 (0,10), 3,705 (0,11), 3,861 (0,11), 4,825 (0,12), 4,945 (0,12), 5,754 (0,82), 7,562 (0,45), 7,573 (0,42), 7,595 (0,65), 7,623 (0,43), 7,636 (0,28), 7,657 (0,21), 7,679 (1,15), 7,712 (0,12), 8,824 (0,35).
Приклад 177А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е й сн
Е БЕ ої 3
І с Нз о. МН ОО сну
Вг сн
ХУ З
-
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноату (400 мг, 98950 чистота, 634 мкмоль, Приклад 50А) в
ММР (4,0 мл) у скляній ємності з товстими стінками (мікрохвильовій ємності) додавали (/-)-3- етилпіперидин (378 мг, 95950 чистота, 3,17 ммоль) та ДІПЕА (550 мкл, 3,2 ммоль). Ємність продували аргоном, герметично закривали та протягом ночі перемішували з використанням нагрівального шейкера при 130 С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, повторно концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 383 мг (10095 чистота, 8795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 684/686 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: -0,009 (0,42), 0,007 (0,45), 1,306 (0,13), 1,339 (16,00), 1,653 (0,14), 1,812 (0,14), 1,905 (0,24), 2,075 (0,45), 2,096 (0,36), 2,116 (0,48), 2,141 (0,91), 2,180 (1,06), 2,327 (0,11), 2,669 (0,12), 3,112 (0,17), 3,178 (0,17), 3,390 (0,18), 3,448 (0,16), 3,482 (0,10), 3,704 (0,11), 3,860 (0,11), 4,825 (0,12), 4,944 (0,12), 5,753 (0,82), 7,562 (0,45), 7,572 (0,42), 7,595 (0,65), 7,622 (0,43), 7,635 (0,28), 7,656 (0,21), 7,679 (1,15), 7,711 (0,12), 8,823 (0,35).
Приклад 178А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ
(і СІ сн о З
СНз (в) Мн (в) СН»
Вг сн
ХУ К) -
І ІФ
До суміші із (ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноату (300 мг, 472 мкмоль, Приклад 51А) в ММР (4,0 мл) у скляній ємності з товстими стінками (мікрохвильовій ємності) додавали піперидин (230 мкл, 2,4 ммоль) та ДІПЕА (410 мкл, 2,4 ммоль). Ємність продували аргоном, герметично закривали та протягом ночі перемішували з використанням нагрівального шейкера при 130 "С. Після охолодження до к.т.
Зо суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, повторно концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 242 мг (10095 чистота,
7595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Ех - 1,87 хв.; Іонізація без виявлення цільової маси. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Ім.ч.1: -0,008 (1,20), 0,008 (1,91), 1,351 (14,79), 1,355 (16,00), 1,610 (0,78), 1,674 (1,51), 2,073 (3,11), 2,138 (2,16), 2,156 (0,92), 2,169 (3,50), 2,327 (0,31), 2,670 (0,18), 3,141 (1,94), 3,819 (0,29), 4,033 (0,51), 7,473 (0,58), 7,495 (0,81), 7,532 (0,71), 7,554 (1,23), 7,593 (0,84), 7,614 (0,57), 7,631 (0,37), 7,637 (0,35), 7,653 (1,38), 7,659 (1,35), 7,669 (1,22), 7,674 (0,69), 7,691 (0,30), 8,806 (0,51).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (194 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної ЕС на хіральній фазі (приклади 179А та 180А) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 60 мл/хв.; УФ-детектування: 260 нм, температура: 25 "С; елюєнт: 3595 (Ізопропанол ж 1905 діетиламін) / 6595 діоксид вуглецю; Вихідний тиск 150 бар, ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок сушили в вакуумі. Пік 2 з'явився після розділення з використанням хіральної ВЕРХ ІКолонка: Оаїсе! СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; УФ-детектування: 260 нм, температура: 25 "С; елюєнт: 20905 етилацетат / 8095 гептан, ізократичний|.
Приклад 179А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 178А, давало 92 мг (10095 чистота, показник е.н. 9895) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
А - 8,3 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; колонка СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюєнт гептан / ізопропанол / діетиламін 70:30:0,1; потік 1 мл/хв.; температура 25 "С; детектування 225
НМ).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,58 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 682/684/686 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|. -0,008 (0,84), 0,008 (0,66), 1,029 (4,38), 1,045 (4,40), 1,236 (0,62), 1,351 (15,34), 1,355 (16,00), 1,609 (0,80), 1,673 (1,53), 2,083 (0,46), 2,098 (0,48), 2,112 (0,60), 2,137 (2,18), 2,156 (0,97), 2,169 (3,55), 2,523 (0,44), 3,141 (1,98), 4,032 (0,52), 4,323 (0,54), 4,334 (0,53), 7,473 (0,56), 7,495 (0,78), 7,532 (0,67), 7,554 (1,18), 7,593 (0,80), 7,599 (0,70),
Зо 7,615 (0,56), 7,653 (1,35), 7,659 (1,31), 7,662 (1,07), 7,669 (1,19), 7,674 (0,67), 8,792 (0,44), 8,806 (0,51).
Приклад 180А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 178А, давало 96 мг (10095 чистота, показник е.н. »9995) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
ВА - 11,0 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; колонка СпПігаірак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюєнт гептан / ізопропанол / дієтиламін 70:30:0,1; потік 1 мл/хв.; температура 25 "С; детектування 225 нм).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,58 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 682/684/686 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|. -0,008 (0,62), 0,008 (0,63), 0,854 (0,49), 0,858 (0,46), 1,237 (2,83), 1,249 (1,11), 1,258 (0,60), 1,336 (0,75), 1,351 (15,06), 1,355 (16,00), 1,610 (0,78), 1,673 (1,51), 2,083 (0,45), 2,098 (0,47), 2,111 (0,58), 2,137 (2,17), 2,156 (0,95), 2,169 (3,50), 3,141 (1,96), 4,032 (0,52), 7,473 (0,54), 7,495 (0,77), 7,532 (0,67), 7,554 (1,15), 7,593 (0,79), 7,599 (0,69), 7,615 (0,55), 7,653 (1,32), 7,658 (1,27), 7,662 (1,06), 7,668 (1,15), 7,674 (0,65), 8,791 (0,43), 8,806 (0,50).
Приклад 181А (з4/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ
(Фі (Фі
СН»
Ф) рої тр ен» о. МН ОО сн, -- що,
До суміші із (ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (300 мг, 472 мкмоль, Приклад 51А) в ММР (4,0 мл) у скляній ємності з товстими стінками (мікрохвильовій ємності) додавали піролідин (200 мкл, 2,4 ммоль) та ДІПЕА (410 мкл, 2,4 ммоль). Ємність продували аргоном, герметично закривали та протягом ночі перемішували з використанням нагрівального шейкера при 130 "С перемішували. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, повторно концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 261 мг (10095 чистота, 8295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 668/670/672 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,149 (0,69), -0,008 (5,80), 0,008 (5,56), 0,146 (0,67), 1,349 (16,00), 1,353 (15,98), 1,875 (2,13), 2,073 (0,92), 2,095 (0,52), 2,121 (0,62), 2,134 (1,09), 2,158 (1,22), 2,174 (0,95), 2,193 (2,16), 2,327 (0,75), 2,669 (0,62), 3,575 (1,49), 4,035 (0,47), 7,473 (1,07), 7,480 (0,77), 7,495 (1,59), 7,502 (1,19), 7,522 (0,70), 7,544 (1,21), 7,553 (0,77), 7,560 (0,99), 7,566 (0,60), 7,576 (0,52), 7,587 (0,94), 7,608 (0,50), 8,754 (0,54).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (199 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 182А та 183А) ІКолонка: Оаїсе! СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 60 мл/хв.; УФ-детектування: 230 нм, температура: 25 "С; елюєнт: 4095 (Ізопропанол ж 1905 діетиламін) / 6095 діоксид вуглецю; Вихідний тиск 150 бар, ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок сушили в вакуумі.
Приклад 182А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 181А, давало 92 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
ВА - 12,0 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; колонка СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюєнт гептан/ізопропанол/діетиламін 70:30:0,1; потік 1 мл/хв.; температура 25 "С; детектування 225 нм).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 668/670/672 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|. -0,008 (0,88), 0,008 (0,72), 1,030 (1,55), 1,045 (1,56), 1,236 (1,18), 1,349 (15,95), 1,353 (16,00), 1,875 (2,18), 2,080 (0,50), 2,095 (0,55), 2,108 (0,59), 2,121 (0,86), 2,135 (1,11), 2,158 (1,23), 2,174 (0,99), 2,193 (2,17), 2,327 (0,41), 3,574 (1,54), 4,037 (0,49), 7,473 (1,01), 7,480 (0,76), 7,495 (1,53), 7,502 (1,18), 7,522 (0,66), 7,544 (1,14), 7,554 (0,74), 7,560 (0,96), 7,566 (0,59), 7,576 (0,51), 7,588 (0,95), 7,609 (0,51), 8,755 (0,50).
Приклад 183А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 181А, давало 98 мг (10095 чистота, показник е.н. 99965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
А - 16,7 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; колонка СпПігаірак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюєнт гептан/ізопропанол/діетиламін 70:30:0,1; потік 1 мл/хв.; температура 25 "С; детектування 225 нм).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 668/670/672 МАНІ".
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|. -0,008 (0,95), 0,008 (0,59), 0,854 (0,51), 1,030 (1,60), 1,045 (1,59), 1,092 (0,52), 1,236 (2,83), 1,259 (0,57), 1,331 (0,85), 1,349 (16,00), 1,353 (15,73), 1,875 (2,07), 1,961 (0,65), 2,081 (0,48), 2,095 (0,54), 2,108 (0,58), 2,120 (0,84), 2,134 (1,06), 2,158 (1,19), 2,174 (0,97), 2,193 (2,12), 2,327 (0,40), 3,574 (1,44), 4,037 (0,47), 7,473 (1,00), 7,480 (0,76), 7,495 (1,52), 7,502 (1,18), 7,522 (0,67), 7,544 (1,15), 7,554 (0,74), 7,560 (0,97), 7,567 (0,59), 7,576 (0,49), 7,588 (0,93), 7,609 (0,51), 8,756 (0,50).
Приклад 184А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ
СІ СІ о СН» сна о. МН ОО сна
Е
-
До суміші із (ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноату (300 мг, 472 мкмоль, Приклад 51А) в ММР (4,0 мл) у скляній ємності з товстими стінками (мікрохвильовій ємності) додавали 3,3-дифторпіперидину гідрохлорид (372 мг, 2,36 ммоль) та ДІПЕА (410 мкл, 2,4 ммоль). Ємність продували аргоном, герметично закривали та протягом ночі перемішували з використанням нагрівального шейкера при 130 "С.
Потім перемішували протягом 24 год. при 140"С. Після охолодження до кт. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, повторно концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 241 мг (10095 чистота, 71905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 718/720/722 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.): -0,008 (2,55), 0,008 (2,50), 1,331 (0,53), 1,351 (14,99), 1,355 (16,00), 1,883 (0,79), 2,100 (0,98), 2,115 (0,97), 2,128 (1,23), 2,159 (1,91), 2,189 (3,51), 2,328 (0,53), 3,177 (0,91), 3,453 (0,61), 3,483 (1,16), 3,511 (0,61), 4,035 (0,51), 7,476 (0,52), 7,498 (0,75), 7,534 (0,65), 7,556 (1,20), 7,595 (0,89), 7,617 (0,61), 7,704 (1,44), 7,711 (1,65), 7,718 (1,30), 7,724 (0,76), 8,819 (0,53).
Розділення на енантіомери:
Зо Названу сполуку (172 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 185А та 186А) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 60 мл/хв.; УФ-детектування: 260 нм, температура: 25 "С; елюєнт: 2595 ізопропанол / 7590 діоксид вуглецю; Вихідний тиск 150 бар, ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок сушили в вакуумі. Пік 2 з'явився після розділення з використанням хіральної ВЕРХ ІКолонка: Оаїсе! СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; УФ-детектування: 260 нм, температура: 25 "С; елюєнт: 2095 етилацетат / 8095 гептан, ізократичний|.
Приклад 185А трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3З-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2,3,6-трихлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 184А, давало 79 мг (10095 чистота, показник е.н. 97965) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
Ак - 7,9 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; колонка СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюєнт гептан / ізопропанол / діетиламін 70:30:0,1; потік 1 мл/хв.; температура 25 "С; детектування 225 нм).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,49 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 718/720/722 |МАНІ".
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,18), 0,008 (1,05), 1,029 (2,87), 1,045 (2,90), 1,236 (1,65), 1,330 (0,53), 1,351 (15,41), 1,355 (16,00), 1,884 (0,77), 2,085 (0,83), 2,100 (0,95), 2,115 (0,96), 2,128 (1,21), 2,159 (1,89), 2,173 (0,76), 2,189 (3,45), 3,176 (0,89), 3,453 (0,59), 3,482 (1,14), 3,511 (0,60), 4,036 (0,49), 7,476 (0,50), 7,498 (0,72), 7,534 (0,62), 7,556 (1,17), 7,595 (0,80), 7,617 (0,56), 7,704 (1,34), 7,711 (1,51), 7,718 (1,22), 7,724 (0,71), 8,805 (0,43), 8,819 (0,52).
Приклад 186А трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3З-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2,3,6-трихлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 184А, давало 100 мг (10095 чистота, показник е.н. 299965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
А - 10,1 хв. (хіральна аналітична ВЕРХ; колонка СпПігаірак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм, елюєнт гептан/ізопропанол/діетиламін 70:30:0,1; потік 1 мл/хв.; температура 25 "С; детектування 225 нм).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,49 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 718/720/722 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,56), 0,008 (1,36), 0,836 (0,55), 0,854 (1,20), 0,858 (0,83), 0,870 (0,53), 1,237 (6,54), 1,249 (2,69), 1,259 (1,82), 1,298 (1,07), 1,335 (1,81), 1,351 (15,42), 1,355 (16,00), 1,883 (0,75), 2,085 (0,81), 2,100 (0,95), 2,115 (0,92), 2,128 (1,16), 2,159 (1,85), 2,189 (3,47), 2,322 (0,42), 2,327 (0,45), 3,176 (0,687), 3,453 (0,60), 3,482 (1,12), 3,511 (0,57), 4,036 (0,49), 7,476 (0,51), 7,498 (0,72), 7,534 (0,62), 7,556 (1,16), 7,595 (0,680), 7,617 (0,57), 7,704 (1,36), 7,711 (1,52), 7,718 (1,22), 7,724 (0,72), 8,806 (0,41), 8,819 (0,51).
Приклад 187А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
СІ
(І СІ о СН (в) Мн (в) СН» - Е
Що)
До суміші із (ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноату (400 мг, 630 мкмоль, Приклад 51А) в ММР (4,0 мл) у скляній ємності з товстими стінками (мікрохвильовій ємності) додавали (ж/-)-3-фторпіперидину гідрохлорид (440
Зо мг, 3,15 ммоль) та ДІПЕА (550 мкл, 3,1 ммоль). Ємність продували аргоном, герметично закривали та протягом ночі перемішували з використанням нагрівального шейкера при 130 "С.
Після охолодження до кт. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан , повторно концентрували та сушили в вакуумі.
Отримували 355 мг (10095 чистота, 8095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Ех - 1,80 хв.; Іонізація без виявлення цільової маси. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 1,330 (0,83), 1,351 (14,93), 1,354 (16,00), 1,899 (0,53), 2,085 (0,47), 2,099 (0,52), 2,126 (0,99), 2,139 (1,04), 2,155 (2,15), 2,182 (3,06), 2,327 (0,43), 4,036 (0,55), 5,754 (0,98), 7,475 (0,50), 7,496 (0,70), 7,533 (0,63), 7,554 (1,12), 7,593 (0,76), 7,615 (0,53), 7,677 (1,36), 7,683 (1,42), 7,692 (1,25), 8,800 (0,49), 8,814 (0,55).
Приклад 188А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
СІ
(І СІ сн о З
СНз (в) Мн (в) СН»
Вг сн
ХУ К) --
До суміші із (ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноату (400 мг, 630 мкмоль, Приклад 51А) в ММР (4,0 мл) у скляній ємності з товстими стінками (мікрохвильовій ємності) додавали (/-)-3-етилпіперидин (356 мг, 3,15 ммоль) та ДІПЕА (550 мкл, 3,1 ммоль). Ємність продували аргоном, герметично закривали та протягом ночі перемішували з використанням нагрівального шейкера при 130 "С. Після охолодження до к.т. суміш безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 14). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, повторно концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 383 мг (10095 чистота, 8595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Ех - 1,80 хв.; Іонізація без виявлення цільової маси. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,66), 0,008 (1,50), 0,893 (1,23), 0,912 (2,91), 0,930 (1,51), 1,263 (0,60), 1,281 (0,76), 1,303 (0,62), 1,352 (15,56), 1,356 (16,00), 2,086 (0,46), 2,099 (0,52), 2,133 (1,62), 2,158 (2,77), 2,163 (1,99), 3,494 (0,64), 3,525 (0,59), 4,025 (0,41), 4,037 (0,41), 5,754 (1,33), 7,473 (0,59), 7,495 (0,85), 7,527 (0,71), 7,549 (1,21), 7,588 (0,74), 7,596 (0,78), 7,610 (0,51), 7,617 (0,44), 7,656 (1,49), 7,660 (2,02), 7,665 (1,35), 8,790 (0,44).
Приклад 189А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- (дифторметокси)-6-фторфеніл|пентаноат (Рацемат)
А
Е в) Е сн о З
СН в) Мн (в) СН»
Вг сн в -
І ІФ
До суміші із /((ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (дифторметокси)-6-фторфеніл|пентаноату (1,00 г, 1,62 ммоль, Приклад 52А) в ММР (5,8 мл) додавали піперидин (1,3 мл, 13 ммоль) та ДІПЕА (2,3 мл, 13 ммоль), та суміш перемішували протягом 5 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали дихлорметан (150 мл) та промивали одноразово водою (150 мл) та одноразово сумішшю із 1 М хлороводневої кислоти (40 мл) у воді (100 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (50 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагігідде ОКга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -» 7:3, Іоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 933 мг (9695 чистота, 8395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,73 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 664/666 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І!: 0,833 (0,05), 0,850 (0,06), 1,196 (0,08), 1,234 (0,17), 1,289 (0,08), 1,307 (0,33), 1,311 (0,43), 1,356 (16,00), 1,369 (0,64), 1,397 (5,74), 1,512 (0,08), 1,607 (0,50), 1,672 (0,95), 1,881 (0,06), 1,901 (0,09), 1,920 (0,12), 1,937 (0,14), 1,954 (0,18), 2,027 (0,16), 2,042 (0,21), 2,056 (0,20), 2,079 (1,01), 2,093 (0,71), 2,114 (0,39), 2,133 (1,36), 2,175 (0,13), 2,195 (0,07), 2,240 (0,10), 2,294 (0,03), 2,327 (0,03), 2,669 (0,03), 2,694 (0,32), 3,137 (1,23), 3,284 (0,10), 3,516 (0,18), 3,661 (0,08), 3,676 (0,13), 3,693 (0,24), 3,709 (0,30), 3,727 (0,24), 3,746 (0,21), 3,765 (0,17), 3,799 (0,06), 7,019 (0,42), 7,039 (0,45), 7,060 (0,33), 7,089 (0,29), 7,111 (0,42), 7,135 (0,91), 7,244 (0,63), 7,357 (0,17), 7,378 (0,33), 7,395 (0,31), 7,415 (0,15), 7,428 (0,34), 7,485 (0,11), 7,627 (0,32), 7,650 (1,43), 7,659 (0,90), 7,664 (0,80), 7,682 (0,20), 7,686 (0,21), 8,772 (0,23), 8,787 (0,45), 8,801 (0,22).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (810 мг) розчиняли в метанолі (30 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 190А та 191А) (Колонка: Оаїсеї
СпігаІсе! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 90 мл/хв.; впорскування: 0,3 мл; УФ-детектування: 210 нм, температура: 40 "С; елюєнт: 1595 метанол / 8595 діоксид вуглецю; тривалість проходження 6 хв., ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 190А (-)-трет-бутил-5-(Т6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- (дифторметокси)-6-фторфеніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 189А, давало 810 мг (9695 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
ІоЧо-о - -23,0"7, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,47 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 664/666 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,889 (5,96), 0,908 (13,53), 0,926 (6,80), 1,034 (0,52), 1,062 (1,29), 1,085 (1,91), 1,114 (0,57), 1,240 (1,11), 1,256 (2,40), 1,274 (3,14), 1,283 (2,64), 1,291 (2,25), 1,301 (1,76), 1,558 (1,43), 1,604 (1,33), 1,635 (1,24), 1,665 (0,54), 1,745 (1,84), 1,779 (1,51),
Зо 1,813 (1,49), 1,835 (2,39), 1,854 (2,18), 1,877 (1,62), 2,033 (1,16), 2,048 (3,43), 2,077 (3,31), 2,085 (3,74), 2,093 (4,43), 2,124 (16,00), 2,138 (2,92), 2,162 (0,92), 2,402 (0,93), 2,429 (1,47), 2,701 (0,89), 2,730 (1,56), 2,757 (0,85), 3,484 (2,87), 3,515 (2,61), 3,596 (1,53), 3,661 (1,81), 3,675 (2,56), 7,254 (1,40), 7,271 (3,10), 7,289 (2,16), 7,355 (1,92), 7,374 (3,34), 7,392 (1,74), 7,438 (4,62), 7,458 (4,18), 7,481 (4,49), 7,500 (3,11), 7,624 (1,91), 7,647 (11,41), 7,671 (0,73), 7,675 (0,682), 8,697 (1,73), 8,712 (3,17), 8,726 (1,55), 12,043 (3,91).
Приклад 191А (1)-трет-бутил-5-(І6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- (дифторметокси)-6-фторфеніл|пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 1894А, давало 159 мг (10095 чистота, показник е.н. 9495) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - 24,97, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,47 хв.; МС (ЕСІ нег.): т/72 - 664/666 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 1,197 (0,07), 1,290 (0,06), 1,311 (0,12), 1,356 (16,00), 1,513 (0,08), 1,608 (0,51), 1,672 (0,99), 1,955 (0,20), 2,043 (0,23), 2,056 (0,21), 2,079 (1,09), 2,093 (0,76), 2,134 (1,45), 3,138 (1,29), 3,518 (0,20), 3,676 (0,14), 3,694 (0,25), 3,709 (0,91), 3,727 (0,26), 3,747 (0,24), 3,765 (0,19), 7,019 (0,44), 7,040 (0,49), 7,061 (0,33), 7,089 (0,29), 7,112 (0,45), 7,136 (0,33), 7,245 (0,65), 7,358 (0,17), 7,378 (0,34), 7,395 (0,32), 7,416 (0,16), 7,429 (0,36), 7,489 (0,12), 7,628 (0,33), 7,650 (1,42), 7,659 (0,88), 7,664 (0,86), 7,682 (0,19), 7,686 (0,22), 8,772 (0,24), 8,787 (0,47), 8,802 (0,24).
Приклад 192А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-І(З-фторпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 116А (Суміш діастереомерів)
Розділення діастереомерів/енантіомерів з приклада 1164А:
Трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів, 2,53 г, Приклад 116А) завантажували в етанол (60 мл), фільтрували, та спочатку попередньо розділяли з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (Колонка: Оаїсе! СВігаїрак ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 125 мл/хв.; впорскування: 0,6 мл; температура 38 "С, УФ-детектування 210 нм, елюєнт: 8095 діоксид бо вуглецю / 2095 етанол; тривалість проходження 19 хв., ізократичний)|. Отримували одну змішану фракцію (Пік 1) та дві достатньо чисті Фракції (Пік 2 та Пік 3, приклади 194А та 195А). Змішану фракцію (Пік 1) знову чистили з використанням препаративної 5ЕС |Колонка: Оаїсеї СпігаІрак ІС, мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: 0,35 мл; температура 40 "С, УФ- детектування 210 нм, елюєнт: 76905 діоксид вуглецю / 2495 етанол; тривалість проходження 10,5 5 хв., ізократичний| (приклади 192А та 193А). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та залишок в кожному випадку ліофілізували. (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-І(З-фторпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 1)
При описаному розділенні діастереомерів змішаної фракції (Пік 1, вищий) отримували 485 мг (10095 чистота, показник е.н. 299956) названої сполуки у вигляді першого елюйованого діастереомера (Пік 1-1).
ІоЧо-о - -6,37, 589 нм, с - 0,40 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,66 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 632/634 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,370 (16,00), 1,639 (0,22), 1,795 (0,34), 1,815 (0,41), 1,837 (0,27), 1,898 (0,35), 1,917 (0,31), 1,948 (0,22), 2,027 (0,17), 2,047 (0,24), 2,055 (0,24), 2,075 (1,54), 2,087 (0,82), 2,104 (0,33), 2,110 (0,30), 2,145 (1,93), 3,092 (0,24), 3,160 (0,26), 3,177 (0,25), 3,292 (0,20), 3,341 (0,17), 3,380 (0,23), 3,437 (0,22), 3,589 (0,26), 3,678 (0,51), 4,817 (0,18), 4,937 (0,18), 7,252 (0,21), 7,271 (0,50), 7,289 (0,36), 7,352 (0,30), 7,371 (0,55), 7,389 (0,29), 7,439 (0,71), 7,459 (0,59), 7,482 (0,67), 7,501 (0,56), 7,648 (0,27), 7,670 (1,50), 7,677 (1,05), 7,681 (0,86), 7,699 (0,17), 7,704 (0,18), 8,712 (0,27), 8,727 (0,54), 8,741 (0,26).
Приклад 193А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-І(З-фторпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 2)
При розділенні діастереомерів змішаної фракції (Пік 1, вищий), описаному в прикладі 192А, отримували 437 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді другого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 1-2). (одого - -11,57, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,66 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 632/634 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б |м.ч.І: 1,369 (16,00), 1,644 (0,19), 1,802 (0,30), 1,814 (0,35),
Зо 1,837 (0,23), 1,900 (0,32), 1,921 (0,26), 1,947 (0,16), 2,046 (0,20), 2,055 (0,21), 2,075 (1,37), 2,087 (0,76), 2,104 (0,30), 2,110 (0,28), 2,144 (1,53), 3,102 (0,22), 3,148 (0,23), 3,164 (0,22), 3,295 (0,18), 3,324 (0,30), 3,377 (0,21), 3,434 (0,19), 3,586 (0,23), 3,676 (0,39), 7,254 (0,19), 7,273 (0,44), 7,292 (0,91), 7,354 (0,27), 7,373 (0,49), 7,391 (0,25), 7,439 (0,64), 7,441 (0,64), 7,459 (0,54), 7,484 (0,60), 7,503 (0,51), 7,648 (0,25), 7,670 (1,41), 7,676 (0,97), 7,681 (0,63), 7,703 (0,17), 8,712 (0,24), 8,726 (0,46), 8,740 (0,23).
Приклад 194А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 3)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі192А, давало 593 мг (10095 чистота) названої сполуки у вигляді третього позиційно елюйованого діастереомера (Пік 3) отримували.
І(оЧого - 27, 436 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,69 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 632/634 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,008 (0,40), 0,008 (0,38), 1,369 (16,00), 1,640 (0,16), 1,795 (0,24), 1,813 (0,29), 1,836 (0,19), 1,897 (0,25), 1,918 (0,22), 2,047 (0,17), 2,053 (0,17), 2,074 (1,13), 2,086 (0,61), 2,103 (0,24), 2,109 (0,23), 2,144 (1,45), 2,523 (0,16), 3,092 (0,17), 3,161 (0,19), 3,178 (0,18), 3,380 (0,18), 3,438 (0,16), 3,589 (0,19), 3,677 (0,36), 7,254 (0,17), 7,272 (0,38), 7,289 (0,27), 7,292 (0,27), 7,354 (0,24), 7,372 (0,43), 7,391 (0,22), 7,439 (0,59), 7,441 (0,58), 7,458 (0,50), 7,462 (0,48), 7,480 (0,51), 7,484 (0,52), 7,500 (0,43), 7,503 (0,42), 7,648 (0,26), 7,670 (1,32), 7,677 (0,92), 7,682 (0,81), 7,704 (0,18), 8,712 (0,21), 8,726 (0,42), 8,741 (0,20).
Приклад 195А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 4)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі192А, давало 621 мг (10095 чистота) названої сполуки у вигляді червертого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 4).
І(оЧого --20,87, 589 нм, с - 0,49 г100 мл, ДМСО.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,69 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 632/634 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,038 (0,20), 1,056 (0,41), 1,073 (0,21), 1,369 (16,00), 1,644 (0,19), 1,795 (0,28), 1,814 (0,34), 1,837 (0,22), 1,900 (0,32), 1,921 (0,26), 1,948 (0,16), 2,045 (0,19), 2,054 (0,21), 2,075 (1,91), 2,087 (0,75), 2,103 (0,29), 2,109 (0,28), 2,143 (1,52), 3,101 (0,22), 60 3,147 (0,23), 3,162 (0,33), 3,175 (0,25), 3,376 (0,21), 3,426 (0,26), 3,438 (0,22), 3,456 (0,17), 3,585
(0,22), 3,675 (0,39), 7,255 (0,19), 7,273 (0,43), 7,291 (0,30), 7,354 (0,26), 7,373 (0,48), 7,392 (0,25), 7,441 (0,63), 7,459 (0,52), 7,484 (0,59), 7,501 (0,50), 7,648 (0,26), 7,670 (1,41), 7,676 (0,95), 7,681 (0,62), 7,699 (0,16), 7,703 (0,17), 8,711 (0,24), 8,726 (0,47), 8,740 (0,23).
Приклад 196А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 138А (Суміш діастереомерів)
Розділення діастереомерів/енантіомерів з приклада 1384А:
Трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів, 364 мг, Приклад 138А) розчиняли в суміші із метанолу та ацетонітрилу (5 мл) та чистили з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (Колонка: ОаїсеІ! Спігазрак ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: 0,35 мл; температура 40 "С, УФ-детектування 210 нм, елюєнт: 8695 діоксид вуглецю / 1495 етанол; тривалість проходження 15 хв., ізократичний)|. Отримували одну змішану фракцію (Пік 1) та дві достатньо чисті фракції (Пік 2 та Пік 3, приклади 196А та 197А). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та залишок в кожному випадку ліофілізували.
Змішану фракцію (Пік 1) використовували безпосередньо в реакції, описаній в прикладі 191. (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Діастереомер 1)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі, давало 72 мг (10095 чистота, показник е.н. »9990) названої сполуки як пік 2. (оЧо-о - -10,97, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 666/668 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,323 (0,17), 1,347 (16,00), 1,650 (0,21), 1,813 (0,20), 1,875 (0,22), 1,907 (0,50), 1,921 (0,44), 1,953 (0,29), 1,973 (0,18), 1,992 (0,39), 2,005 (0,26), 2,015 (0,49), 2,027 (0,37), 2,035 (0,42), 2,057 (0,32), 2,095 (0,29), 2,108 (0,18), 2,126 (0,24), 2,143 (0,25), 2,180 (1,55), 3,114 (0,24), 3,174 (0,25), 3,190 (0,24), 3,340 (0,48), 3,359 (0,23), 3,395 (0,23), 3,452 (0,21), 3,631 (0,18), 3,646 (0,22), 3,667 (0,23), 3,684 (0,25), 3,700 (0,19), 4,824 (0,17), 4,943 (0,17), 7,462 (0,34), 7,481 (0,58), 7,500 (0,35), 7,661 (0,24), 7,683 (1,73), 7,707 (0,62), 7,722 (1,07), 7,738
Коо) (0,99), 7,753 (0,27), 8,768 (0,26), 8,783 (0,53), 8,797 (0,25).
Приклад 197А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Діастереомер 2)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 196А, давало 72 мг (10095 чистота, показник е.н. 299965) названої сполуки як пік 3. (оЧого - 16,27, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 666/668 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,324 (0,18), 1,347 (16,00), 1,652 (0,22), 1,812 (0,20), 1,830 (0,18), 1,907 (0,53), 1,920 (0,46), 1,944 (0,28), 1,953 (0,30), 1,974 (0,19), 1,992 (0,41), 2,016 (0,56), 2,027 (0,39), 2,034 (0,45), 2,056 (0,33), 2,095 (0,29), 2,108 (0,20), 2,126 (0,25), 2,143 (0,27), 2,179 (1,49), 3,117 (0,25), 3,172 (0,25), 3,187 (0,24), 3,341 (0,50), 3,359 (0,23), 3,394 (0,24), 3,452 (0,22), 3,628 (0,19), 3,644 (0,23), 3,671 (0,18), 3,688 (0,24), 3,704 (0,20), 4,823 (0,18), 4,942 (0,18), 7,463 (0,34), 7,482 (0,56), 7,500 (0,35), 7,660 (0,21), 7,682 (1,69), 7,708 (0,67), 7,722 (0,98), 7,738 (1,19), 7,754 (0,28), 8,766 (0,26), 8,780 (0,52), 8,795 (0,26).
Приклад 198А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 139А (Суміш діастереомерів)
Розділення діастереомерів/енантіомерів з приклада 139А:
Трет-бутил-5-(((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів, 548 мг, 677 мкмоль, Приклад 139А) розчиняли в суміші із метанолу (20 мл) та ацетонітрилу (20 мл), та здійснювали розділення діастереомерів з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (Колонка: Оаїсеї Спіга!сеї 02-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 100 мл/хв.; впорскування: 0,3 мл; температура 40 "С, УФ- детектування 210 нм, елюєнт: 8095 діоксид вуглецю / 2095 метанол; тривалість проходження 9,8 хв., ізократичний)Ї. Отримували чотири фракції (Пік 1 до Пік 4, приклади 198А та 2014А).
Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та залишок в кожному випадку ліофілізували. (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- бо (трифторметил)феніл|пентаноат (Діастереомер 1)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі, давало 63 мг (10095 чистота) названої сполуки у вигляді першого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 1).
І(оЧого - -19,17, 436 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 676/678 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І: 0,895 (0,93), 0,914 (2,23), 0,932 (1,13), 1,070 (0,18), 1,101 (0,20), 1,264 (0,37), 1,281 (0,50), 1,299 (0,36), 1,321 (0,27), 1,347 (16,00), 1,570 (0,23), 1,608 (0,22), 1,639 (0,18), 1,754 (0,27), 1,786 (0,18), 1,884 (0,36), 1,991 (0,29), 2,014 (0,51), 2,031 (0,44), 2,053 (0,32), 2,094 (0,28), 2,140 (1,02), 2,431 (0,21), 2,758 (0,27), 3,514 (0,39), 3,536 (0,35), 3,619 (0,19), 3,637 (0,21), 3,680 (0,17), 3,697 (0,29), 3,713 (0,24), 7,461 (0,35), 7,480 (0,56), 7,498 (0,33), 7,661 (2,27), 7,687 (0,30), 7,706 (0,58), 7,714 (0,73), 7,724 (0,54), 7,735 (1,21), 7,755 (0,27), 8,755 (0,24), 8,770 (0,47), 8,785 (0,24).
Приклад 199А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-|(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Діастереомер 2)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 198А, давало 57 мг (10095 чистота) названої сполуки у вигляді другого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 2).
ІоЧого - -25,07, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,03 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 676/678 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І: 0,895 (0,88), 0,914 (2,18), 0,932 (1,09), 1,073 (0,17), 1,102 (0,18), 1,263 (0,32), 1,281 (0,45), 1,293 (0,39), 1,310 (0,31), 1,346 (16,00), 1,570 (0,20), 1,612 (0,19), 1,643 (0,17), 1,753 (0,24), 1,786 (0,16), 1,853 (0,24), 1,886 (0,33), 1,917 (0,16), 1,993 (0,27), 2,014 (0,51), 2,029 (0,56), 2,050 (0,27), 2,113 (0,18), 2,133 (0,26), 2,168 (1,42), 2,444 (0,23), 2,473 (0,16), 2,753 (0,22), 3,508 (0,36), 3,540 (0,33), 3,621 (0,18), 3,637 (0,21), 3,684 (0,21), 3,699 (0,18), 7,461 (0,27), 7,480 (0,46), 7,499 (0,28), 7,660 (2,23), 7,687 (0,27), 7,707 (0,49), 7,720 (0,80), 7,737 (1,06), 7,754 (0,23), 8,754 (0,23), 8,769 (0,47), 8,784 (0,22).
Приклад 200А
Трет-бутил-5-(((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Діастереомер 3)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 1984А, давало 72 мг (10095 чистота) названої
Зо сполуки у вигляді третього позиційно елюйованого діастереомера (Пік 3).
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 676/678 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І!: 0,895 (0,90), 0,913 (2,13), 0,932 (1,03), 1,071 (0,16), 1,093 (0,17), 1,246 (0,17), 1,263 (0,36), 1,281 (0,46), 1,287 (0,39), 1,298 (0,36), 1,306 (0,38), 1,312 (0,35), 1,322 (0,43), 1,347 (16,00), 1,570 (0,21), 1,596 (0,19), 1,606 (0,19), 1,753 (0,23), 1,850 (0,24), 1,884 (0,32), 1,991 (0,27), 2,014 (0,46), 2,032 (0,37), 2,053 (0,27), 2,094 (0,27), 2,139 (0,86), 2,432 (0,18), 2,755 (0,23), 3,505 (0,34), 3,515 (0,35), 3,535 (0,30), 3,619 (0,18), 3,636 (0,19), 3,697 (0,25), 3,713 (0,21), 7,461 (0,32), 7,479 (0,48), 7,497 (0,28), 7,639 (0,19), 7,661 (2,09), 7,666 (1,01), 7,688 (0,28), 7,706 (0,54), 7,714 (0,66), 7,724 (0,49), 7,735 (1,00), 7,755 (0,22), 8,755 (0,22), 8,770 (0,40), 8,785 (0,19).
Приклад 201А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Діастереомер 4)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 1984А, давало 62 мг (10095 чистота) названої сполуки у вигляді червертого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 4).
І(оЧого - 27,07, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,63 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 676/678 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І: 0,895 (0,96), 0,914 (2,24), 0,932 (1,16), 1,072 (0,21), 1,101 (0,22), 1,246 (0,17), 1,263 (0,37), 1,280 (0,53), 1,292 (0,48), 1,310 (0,38), 1,346 (16,00), 1,569 (0,24), 1,612 (0,23), 1,643 (0,21), 1,753 (0,29), 1,784 (0,20), 1,862 (0,29), 1,884 (0,41), 1,992 (0,32), 2,013 (0,61), 2,028 (0,66), 2,049 (0,32), 2,098 (0,17), 2,112 (0,22), 2,132 (0,29), 2,167 (1,77), 2,415 (0,18), 2,443 (0,29), 2,501 (6,18), 2,754 (0,27), 3,508 (0,44), 3,538 (0,40), 3,619 (0,22), 3,637 (0,25), 3,652 (0,17), 3,666 (0,18), 3,682 (0,27), 3,699 (0,21), 7,461 (0,32), 7,480 (0,54), 7,499 (0,33), 7,659 (2,38), 7,686 (0,30), 7,706 (0,57), 7,720 (0,97), 7,736 (1,22), 7,753 (0,27), 8,754 (0,27), 8,768 (0,55), 8,783 (0,27).
Приклад 202А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно |-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 140А (Суміш діастереомерів)
Розділення діастереомерів/енантіомерів з приклада 140А: 60 Трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-ілі)хінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2-
(трифторметил)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів, 455 мг, Приклад 140А) розчиняли в суміші (б мл) з метанолу та ацетонітрилу та чистили з використанням препаративної ЗЕС на хіральній фазі (Колонка: ОаїсеІ Спігаїрак ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: 0,25 мл; температура 40 "С, УФ-детектування 210 нм, елюєнт: 8995 діоксид вуглецю / 1195 етанол; тривалість проходження 19 хв., ізократичний)|. Отримували одну змішану фракцію (Пік 1) та дві достатньо чисті фракції (Пік 2 та Пік 3, приклади 202А та 203А). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та залишок в кожному випадку ліофілізували.
Змішану фракцію (Пік 1) безпосередньо використовували в реакції, описаній в прикладі 199. (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно |-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Діастереомер 1)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі, давало 80 мг (10095 чистота) названої сполуки як пік 2. (оЧого - -17,07, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,59 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 662/664 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б |м.ч.|: 0,927 (1,56), 0,943 (1,58), 1,085 (0,17), 1,116 (0,17), 1,324 (0,18), 1,347 (16,00), 1,662 (0,17), 1,737 (0,30), 1,772 (0,30), 1,798 (0,37), 1,828 (0,23), 1,908 (0,16), 1,990 (0,27), 2,013 (0,47), 2,031 (0,39), 2,052 (0,28), 2,097 (0,16), 2,111 (0,18), 2,130 (0,24), 2,166 (1,28), 2,465 (0,25), 2,723 (0,25), 3,454 (0,25), 3,480 (0,47), 3,510 (0,23), 3,640 (0,19), 3,659 (0,21), 3,677 (0,22), 3,694 (0,17), 7,462 (0,29), 7,481 (0,47), 7,500 (0,29), 7,661 (2,16), 7,688 (0,27), 7,707 (0,48), 7,721 (0,89), 7,737 (0,91), 7,752 (0,24), 8,757 (0,21), 8,772 (0,44), 8,787 (0,21).
Приклад 203А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно |-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Діастереомер 2)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 202А, давало 82 мг (10095 чистота) названої сполуки як пік 3.
І(оЧого - 7,37, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,59 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 662/664 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 0,928 (1,80), 0,944 (1,86), 1,087 (0,22), 1,115 (0,23), 1,324 (0,21), 1,347 (16,00), 1,635 (0,20), 1,665 (0,23), 1,738 (0,39), 1,771 (0,38), 1,798 (0,48), 1,829
Коо) (0,30), 1,889 (0,20), 1,898 (0,20), 1,909 (0,22), 1,920 (0,21), 1,990 (0,33), 2,013 (0,63), 2,030 (0,55), 2,052 (0,35), 2,099 (0,18), 2,114 (0,23), 2,133 (0,28), 2,174 (1,76), 2,440 (0,22), 2,469 (0,35), 2,694 (0,17), 2,722 (0,30), 2,751 (0,16), 3,455 (0,35), 3,482 (0,62), 3,513 (0,29), 3,619 (0,21), 3,634 (0,24), 3,683 (0,26), 3,698 (0,21), 7,463 (0,34), 7,482 (0,56), 7,501 (0,34), 7,661 (2,34), 7,688 (0,31), 7,707 (0,59), 7,722 (1,10), 7,737 (1,07), 7,752 (0,29), 8,759 (0,29), 8,774 (0,57), 8,788 (0,28).
Приклад 204А (-)-трет-бутил-5-((/6-бром-2-І(З-фторпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно |-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 153А (Суміш діастереомерів)
Розділення діастереомерів/енантіомерів з приклада 153А:
Трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів, 359 мг, 486 мкмоль, Приклад 153А) розділяли на діастереомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (Спосіб 1: колонка: Оаїсе! СпігаІісеІ О2-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; температура 25 "С, елюєнт: 9095 гептан / 1095 етанол; УФ-детектування 255 нм, ізократичний; Спосіб 2: колонка:
Оаїсеї! СпігаІсе! О2-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; температура 25 "С, елюєнт: 9090 гептан / 1095 ізопропанол, УФ-детектування 255 нм, ізократичний)|. Отримували чотири фракції (від Піку 1 до Піку 4, приклади 204А та 207А). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку (Умови: 25 "С, 40 мбар). (-)-трет-бутил-5-((/6-бром-2-І(З-фторпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно |-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 1)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі, давало 85 мг (9095 чистота, показник е.н. »989с) названої сполуки у вигляді першого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 1).
І(оЧого - -9,47, 436 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 682/684 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.Ї 1,234 (0,80), 1,258 (0,70), 1,301 (0,94), 1,336 (0,21), 1,360 (16,00), 1,381 (0,64), 1,646 (0,25), 1,808 (0,42), 1,831 (0,39), 1,855 (0,23), 1,903 (0,37), 1,922 (0,32), 1,954 (0,23), 2,036 (0,29), 2,068 (1,52), 2,089 (0,32), 2,156 (1,22), 2,222 (0,27), 3,106 (0,24), 3,168 (0,25), 3,186 (0,25), 3,333 (0,33), 3,352 (0,27), 3,388 (0,45), 3,413 (0,20), 3,445 (0,21), 3,619 (0,28), 3,634 (0,50), 3,650 (0,49), 3,666 (0,27), 4,820 (0,18), 4,940 (0,19), 7,363 (0,48), 7,379 (0,23), 60 7,386 (0,26), 7,399 (0,90), 7,411 (0,64), 7,417 (0,60), 7,422 (0,70), 7,495 (0,17), 7,547 (0,52), 7,559
(0,48), 7,570 (0,36), 7,656 (0,27), 7,678 (1,54), 7,685 (1,05), 7,689 (0,93), 7,707 (0,21), 8,736 (0,25), 8,751 (0,50), 8,765 (0,25).
Приклад 205А (-)-трет-бутил-5-((/6-бром-2-І(З-фторпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно |-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 2)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 204А, давало 85 мг (10095 чистота, показник е.н. 97965) названої сполуки у вигляді другого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 2).
І(оЧого - -14,37, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,42 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 682/684 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І: 0,853 (0,18), 1,234 (1,31), 1,249 (0,44), 1,259 (1,44), 1,299 (1,16), 1,326 (0,17), 1,336 (0,40), 1,360 (16,00), 1,381 (0,22), 1,646 (0,21), 1,808 (0,39), 1,831 (0,36), 1,856 (0,20), 1,903 (0,32), 1,924 (0,27), 1,951 (0,18), 2,036 (0,27), 2,067 (1,41), 2,090 (0,29), 2,156 (1,05), 3,109 (0,21), 3,164 (0,22), 3,179 (0,21), 3,337 (0,29), 3,356 (0,26), 3,387 (0,42), 3,412 (0,16), 3,444 (0,19), 3,618 (0,24), 3,635 (0,44), 3,651 (0,38), 3,671 (0,21), 4,938 (0,16), 7,363 (0,45), 7,388 (0,19), 7,400 (0,79), 7,412 (0,61), 7,418 (0,58), 7,424 (0,68), 7,548 (0,45), 7,560 (0,40), 7,571 (0,33), 7,656 (0,24), 7,678 (1,42), 7,684 (1,00), 7,689 (0,87), 7,707 (0,18), 7,711 (0,19), 8,736 (0,22), 8,751 (0,44), 8,765 (0,23).
Приклад 206А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 3)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 204А, давало 79 мг (9895 чистота, показник е.н. 29895) названої сполуки у вигляді третього позиційно елюйованого діастереомера (Пік 3). (оЧого - 14,17, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 682/684 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,360 (16,00), 1,644 (0,23), 1,808 (0,45), 1,830 (0,42), 1,854 (0,24), 1,901 (0,38), 1,922 (0,32), 1,953 (0,23), 2,036 (0,38), 2,067 (1,64), 2,089 (0,34), 2,156 (1,92), 3,100 (0,25), 3,168 (0,28), 3,185 (0,26), 3,332 (0,40), 3,353 (0,30), 3,388 (0,49), 3,413 (0,21), 3,445 (0,23), 3,620 (0,33), 3,634 (0,56), 3,649 (0,52), 3,666 (0,26), 4,820 (0,18), 4,939 (0,19), 7,363 (0,47), 7,386 (0,25), 7,399 (0,89), 7,410 (0,66), 7,417 (0,62), 7,422 (0,72), 7,495 (0,17), 7,547 (0,53),
Коо) 7,559 (0,45), 7,570 (0,37), 7,656 (0,31), 7,678 (1,54), 7,684 (0,98), 7,688 (0,86), 7,711 (0,16), 8,737 (0,29), 8,751 (0,53), 8,765 (0,25).
Приклад 207А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 4)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 204А, давало 79 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді червертого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 4).
І(оЧоо - 55,17, 436 нм, с - 0,081 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,42 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 682/684 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.: 1,234 (0,20), 1,258 (0,18), 1,360 (16,00), 1,646 (0,22), 1,789 (0,23), 1,808 (0,43), 1,831 (0,41), 1,855 (0,23), 1,903 (0,36), 1,923 (0,30), 1,953 (0,20), 2,036 (0,30), 2,068 (1,63), 2,090 (0,33), 2,156 (1,21), 3,110 (0,24), 3,169 (0,27), 3,335 (0,42), 3,356 (0,32), 3,387 (0,49), 3,412 (0,20), 3,443 (0,22), 3,618 (0,28), 3,635 (0,50), 3,652 (0,43), 3,670 (0,24), 4,819 (0,17), 4,938 (0,17), 7,363 (0,46), 7,388 (0,20), 7,400 (0,86), 7,412 (0,65), 7,418 (0,63), 7,423 (0,73), 7,435 (0,16), 7,486 (0,17), 7,548 (0,49), 7,560 (0,44), 7,571 (0,36), 7,656 (0,26), 7,678 (1,51), 7,684 (1,05), 7,688 (0,92), 7,711 (0,17), 8,737 (0,26), 8,752 (0,50), 8,766 (0,25).
Приклад 208А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 154А (Суміш діастереомерів)
Розділення діастереомерів/енантіомерів з приклада 154А:
Трет-бутил-5-(((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів, 458 мг, 648 мкмоль, Приклад 154А) розчиняли в суміші із метанолу (12 мл) та ацетонітрилу (5 мл) та здійснювали розділення діастереомерів з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (Колонка: Оаїсеї Спіга!сеї 02-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: 0,3 мл; температура 40 "С, УФ- детектування 210 нм, елюєнт: 8895 діоксид вуглецю / 1295 метанол; тривалість проходження 9,5 хв., ізократичний)Ї. Отримували чотири фракції (Пік 1 до Пік 4, приклади 208А та 2114А).
Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та залишок в кожному випадку ліофілізували. 60 (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-
(трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 1)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі, давало 64 мг (9995 чистота, показник е.н. 29590) названої сполуки у вигляді першого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 1).
І(оЧого - -17,07, 436 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 692/694 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,893 (0,87), 0,912 (2,16), 0,930 (1,06), 1,069 (0,16), 1,098 (0,17), 1,260 (0,35), 1,278 (0,46), 1,301 (0,60), 1,315 (0,18), 1,360 (16,00), 1,382 (0,29), 1,565 (0,20), 1,600 (0,18), 1,751 (0,23), 1,784 (0,23), 1,802 (0,23), 1,827 (0,20), 1,854 (0,28), 1,881 (0,19), 2,033 (0,24), 2,065 (1,20), 2,089 (0,38), 2,118 (0,69), 2,422 (0,17), 2,755 (0,23), 3,370 (0,19), 3,388 (0,19), 3,497 (0,33), 3,525 (0,32), 3,609 (0,23), 3,625 (0,27), 3,644 (0,26), 3,661 (0,28), 3,679 (0,23), 7,356 (0,37), 7,383 (0,18), 7,396 (0,70), 7,408 (0,57), 7,414 (0,51), 7,420 (0,62), 7,549 (0,44), 7,555 (0,28), 7,562 (0,37), 7,573 (0,32), 7,635 (0,19), 7,657 (1,45), 7,664 (0,92), 8,725 (0,20), 8,740 (0,38), 8,754 (0,20).
Приклад 209А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-|(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 2)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 208А, давало 48 мг (10095 чистота, показник е.н. 29595) названої сполуки у вигляді другого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 2).
ІоЧого - -25,77, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 692/694 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І: 0,893 (0,84), 0,912 (2,08), 0,930 (1,04), 1,070 (0,16), 1,101 (0,17), 1,261 (0,91), 1,270 (0,28), 1,279 (0,42), 1,287 (0,37), 1,297 (0,32), 1,325 (0,18), 1,361 (16,00), 1,564 (0,19), 1,607 (0,18), 1,640 (0,17), 1,749 (0,23), 1,784 (0,22), 1,803 (0,23), 1,828 (0,21), 1,854 (0,28), 1,883 (0,20), 2,033 (0,26), 2,047 (0,31), 2,067 (1,23), 2,092 (0,29), 2,144 (1,08), 2,437 (0,20), 2,749 (0,20), 3,370 (0,20), 3,388 (0,20), 3,499 (0,35), 3,530 (0,33), 3,617 (0,27), 3,632 (0,46), 3,647 (0,43), 3,663 (0,22), 7,359 (0,37), 7,385 (0,17), 7,398 (0,72), 7,410 (0,57), 7,416 (0,53), 7,421 (0,65), 7,547 (0,42), 7,560 (0,36), 7,571 (0,30), 7,634 (0,16), 7,657 (1,61), 7,663 (0,91), 8,725 (0,22), 8,739 (0,44), 8,754 (0,22).
Приклад 210А
Зо (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-|(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 3)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 208А, давало 59 мг (9895 чистота, показник е.н. 29395) названої сполуки у вигляді третього позиційно елюйованого діастереомера (Пік 3).
ІоЧого - -17,57, 436 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 692/694 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І!: 0,893 (0,89), 0,912 (2,18), 0,930 (1,08), 1,069 (0,17), 1,091 (0,17), 1,261 (0,36), 1,278 (0,48), 1,296 (0,34), 1,315 (0,18), 1,361 (16,00), 1,565 (0,21), 1,601 (0,20), 1,633 (0,16), 1,750 (0,23), 1,784 (0,23), 1,802 (0,24), 1,828 (0,22), 1,853 (0,30), 1,880 (0,20), 2,033 (0,26), 2,065 (1,28), 2,090 (0,38), 2,119 (0,72), 2,422 (0,18), 2,754 (0,24), 3,371 (0,20), 3,388 (0,20), 3,495 (0,35), 3,526 (0,33), 3,610 (0,24), 3,625 (0,29), 3,643 (0,28), 3,662 (0,28), 3,679 (0,24), 7,356 (0,38), 7,396 (0,72), 7,408 (0,57), 7,414 (0,52), 7,420 (0,65), 7,550 (0,45), 7,555 (0,29), 7,562 (0,38), 7,573 (0,33), 7,635 (0,19), 7,657 (1,52), 7,665 (0,91), 8,726 (0,20), 8,740 (0,41), 8,754 (0,20).
Приклад 211А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 4)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі208А, давало 65 мг (10095 чистота, показник е.н. 29595) названої сполуки у вигляді червертого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 4). (оЧо-о - 26,97, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 3,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 692/694 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 0,893 (0,99), 0,912 (2,18), 0,930 (1,09), 1,071 (0,20), 1,092 (0,21), 1,261 (0,41), 1,269 (0,39), 1,279 (0,52), 1,287 (0,46), 1,297 (0,39), 1,305 (0,36), 1,325 (0,40), 1,361 (16,00), 1,565 (0,24), 1,607 (0,22), 1,639 (0,20), 1,749 (0,29), 1,784 (0,27), 1,803 (0,29), 1,828 (0,28), 1,854 (0,36), 1,884 (0,23), 2,033 (0,35), 2,048 (0,45), 2,066 (1,46), 2,092 (0,36), 2,144 (1,32), 2,408 (0,17), 2,436 (0,27), 2,747 (0,25), 3,369 (0,25), 3,387 (0,25), 3,498 (0,46), 3,529 (0,40), 3,618 (0,36), 3,632 (0,57), 3,648 (0,52), 3,663 (0,26), 7,359 (0,46), 7,385 (0,25), 7,398 (0,86), 7,410 (0,67), 7,416 (0,62), 7,421 (0,72), 7,434 (0,20), 7,466 (0,19), 7,547 (0,50), 7,560 (0,42), 7,571 (0,34), 7,633 (0,22), 7,656 (1,687), 8,725 (0,29), 8,740 (0,51), 8,754 (0,24).
Приклад 212А трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- бо (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 155А (Суміш діастереомерів)
Розділення діастереомерів/енантіомерів з приклада 155А:
Трет-бутил-5-(((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Суміш діастереомерів, 539 мг, 781 мкмоль, Приклад 155А) розділяли на діастереомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (Колонка:
Оаїсе!І СПігаїсе! АЮ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 7 мл/хв.; температура 25 "С, УФ- детектування 240 нм, елюєнт: 9595 гептан / 595 ізопропанол; ізократичний|. Отримували чотири фракції (від Піку 1 до Піку 4, приклади 212А та 215А). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та в кожному випадку чистили від одного до трьох разів за одним і тим самим способом, потім знову концентрували (Застосовуючи роторний випарник Ббеї 40 "С) та сушили в вакуумі. трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 1)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі, давало 55 мг (10095 чистота) названої сполуки у вигляді першого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 1).
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 678/680 МАНІ".
Приклад 213А трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 2)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 212А, давало 54 мг (10095 чистота) названої сполуки у вигляді другого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 2).
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 678/680 МАНІ".
Приклад 214А трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 3)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 212А, давало 43 мг (10095 чистота) названої сполуки у вигляді третього позиційно елюйованого діастереомера (Пік 3).
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 678/680 МАНІ".
Приклад 215А
Зо трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Діастереомер 4)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 212А, давало 53 мг (10095 чистота) названої сполуки у вигляді червертого позиційно елюйованого діастереомера (Пік 4).
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,99 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 678/680 МАНІ".
Приклад 216А (1)-трет-бутил-5-(ЦІ6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 162А (Рацемат))
Розділення на енантіомери з приклада 162А: (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат, 185 мг, 269 мкмоль, Приклад 162А) розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі
ІКолонка: Оаїсе! СпігаІрак АСБ-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 120 мл/хв.; температура 25 "С,
Уф-детектування 230 нм, елюєнт: 8595 гептан / 1595 ізопропанол; ізократичний). Об'єднані цільові фракції в кожному випадку концентрували при 30 "С / 30 мбар. (1)-трет-бутил-5-(ЦІ6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі, давало 85 мг (9895 чистота, показник е.н. »9990) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
БО І(оЧого - 32,27, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,40 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 686/688 МАНІ": "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,235 (0,22), 1,311 (0,16), 1,362 (16,00), 1,884 (0,53), 2,066 (0,38), 2,083 (0,51), 2,099 (0,52), 2,115 (0,43), 2,137 (0,79), 2,165 (2,62), 3,172 (0,64), 3,451 (0,40), 3,480 (0,76), 3,509 (0,38), 3,699 (0,23), 3,774 (0,26), 7,295 (0,27), 7,306 (0,28), 7,321 (0,21), 7,332 (0,19), 7,390 (0,16), 7,402 (0,20), 7,412 (0,27), 7,423 (0,26), 7,682 (0,31), 7,704 (1,50), 7,712 (0,98), 7,717 (0,88), 7,735 (0,19), 7,739 (0,20), 8,815 (0,22), 8,830 (0,41), 8,844 (0,21).
Приклад 217А (-)-трет-бутил-5-(Т6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)- 4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2) 60 Енантіомерне розділення, описане в прикладі 216А, давало 85 мг (10095 чистота, показник е.н. 29895) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧо-о - -28,07, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,40 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 686/688 МАНІ": "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,235 (0,31), 1,361 (16,00), 1,884 (0,70), 1,975 (0,18), 2,082 (0,68), 2,098 (0,69), 2,115 (0,58), 2,137 (1,03), 2,164 (3,20), 3,172 (0,85), 3,451 (0,49), 3,480 (0,92), 3,508 (0,47), 3,699 (0,91), 3,773 (0,36), 7,271 (0,16), 7,282 (0,19), 7,295 (0,34), 7,305 (0,35), 7,320 (0,26), 7,331 (0,23), 7,391 (0,21), 7,412 (0,34), 7,422 (0,33), 7,444 (0,17), 7,681 (0,34), 7,704 (1,55), 7,712 (1,11), 7,716 (0,97), 7,735 (0,21), 7,739 (0,22), 8,829 (0,52).
Приклад 218А трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 166А (Рацемат))
Розділення на енантіомери з приклада 1664А: (4/-)-Трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат, 489 мг, 735 мкмоль, Приклад 166А) розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак
АЮ0Б-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: 0,3 мл; температура 40 "С, УФ- детектування 210 нм, елюєнт: 8595 гептан / 1595 ізопропанол; тривалість проходження 13 хв., ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі, давало 39 мг (9395 чистота, показник е.н. »9990) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,50 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 664/666 МАНІ": "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,360 (16,00), 1,371 (1,06), 1,603 (1,40), 1,780 (0,84), 2,080 (0,23), 2,133 (1,95), 2,150 (0,79), 3,492 (1,08), 3,506 (1,58), 3,521 (1,04), 3,706 (0,25), 7,278 (0,16), 7,290 (0,27), 7,302 (0,27), 7,316 (0,21), 7,327 (0,19), 7,408 (0,31), 7,420 (0,29), 7,552 (0,64), 7,554 (1,12), 7,602 (0,66), 7,607 (0,60), 7,624 (0,35), 7,629 (0,34), 8,788 (0,31).
Приклад 219А трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 218А, давало 32 мг (93965 чистота, показник е.н. 89965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,50 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 664/666 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,309 (0,17), 1,361 (16,00), 1,603 (1,35), 1,780 (0,81), 2,066 (0,24), 2,082 (0,22), 2,103 (0,22), 2,134 (1,94), 2,151 (0,80), 3,492 (1,06), 3,507 (1,53), 3,521 (1,01), 3,711 (0,25), 7,278 (0,16), 7,290 (0,27), 7,301 (0,27), 7,316 (0,22), 7,327 (0,19), 7,386 (0,20), 7,398 (0,24), 7,408 (0,91), 7,419 (0,29), 7,532 (0,60), 7,555 (1,06), 7,602 (0,61), 7,607 (0,55), 7,624 (0,34), 7,630 (0,32), 8,775 (0,18), 8,789 (0,32).
Приклад 220А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 187А (Суміш діастереомерів)
Розділення діастереомерів/енантіомерів з приклада 187А:
Трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів, 294 мг, 419 мкмоль, Приклад 187А) розділяли на діастереомери з використанням препаративної ВЕРХ із застосуванням трьох різних препаративних способів розділення на хіральній фазі (Спосіб 1: колонка: Оаїсе! СпігаІрак А0-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 14 мл/хв.; температура 25 "С, УФ-детектування 240 нм, елюєнт: 9095 гептан / 1095 ізопропанол; ізократичний; Спосіб 2: колонка: Оаїсе! Спігаїрак А0С-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 9 мл/хв.; температура 25 "С, УФ-детектування 240 нм, елюєнт: 10090 етанол; Спосіб 3: колонка: ЮаїсеІ! СПігаїсе! О0Б-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 9 мл/хв.; температура 25 "С, УФ-детектування 240 нм, елюєнт: 9095 гептан / 1095 ізопропанол; ізократичний|Ї. Отримували чотири фракції (приклади 219А та 222А) отримували, причому послідовність піків частково залежала від використовуваного препаративного способу розділення. Послідовність прикладів 219А-222А корелювала з послідовністю елюювання піків 1- 4 в наступному аналітичному способі ВЕРХ: колонка: Оаїсе! Спігаїрак О0О-Н, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм; потік: 0,3 мл/хв.; температура 25 "С, УФ-детектування 240 нм, елюєнт: 9095 гептан / 10905 бо ізопропанол; ізократичний. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку
(Застосовуючи роторний випарник при 40 "С) та потім сушили в вакуумі. трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 1)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі, давало 14 мг (10095 чистота) названої сполуки (Пік 1 за аналітичними даними ВЕРХ, вищий).
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 700/702/704 МАНІ".
Приклад 221А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 2)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 220А, давало 17 мг (10095 чистота) названої сполуки (Пік 2 за аналітичними даними ВЕРХ, дивіться приклад 220А).
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,84 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 700/702/704 МАНІ".
Приклад 222А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 3)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 220А, давало 32 мг (10095 чистота) названої сполуки (Пік З за аналітичними даними ВЕРХ, дивіться приклад 220А).
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 700/702/704 МАНІ".
Приклад 223А трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентаноат (Діастереомер 4)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 220А, давало 27 мг (9495 чистота) названої сполуки (Пік 4 за аналітичними даними ВЕРХ, дивіться приклад 220А).
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 700/702/704 МАНІ".
Приклад 224А (з/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2,5-дифторфеніл)бутаноате (Рацемат)
Е
Е
То. Из є тен»
О сна
Зо В атмосфері аргону для того, щоб отримати розчин І БА, завантажували діїзопропіламін (10 мл, 74 ммоль) в ТГФ (44 мл) при -78 "С та повільно додавали розчин н-бутиллітію (1,6 М в гексані, 44 мл, 70 ммоль). Після завершення додавання розчин перемішували протягом 10 хв. при 0 "С. Отриманий ІГОА-розчин повільно додавали по краплям до охолодженого до -78 "С розчину (2,5-дифторфеніл)ацетонітрилу (8,1 мл, 9895 чистота, 64 ммоль) в ТГФ (120 мл). Після завершення додавання охолоджуючу баню видаляли, реакційній суміші давали постояти при 0 "С та через 15 хв. охолоджували до -78 "С. Потім повільно по краплям додавали розчин трет- бутил-3-бромпропаноату (13 мл, 9795 чистота, 77 ммоль) в 44 мл ТГФ та суміш далі перемішували протягом 1 год. при -78 "С, потім нагрівали в приміщенні до к.т. та далі перемішували протягом ночі при к.т. Для розділення додавали розчин амонію хлориду (300 мл, 1095 у воді). Суміш інтенсивно перемішували протягом 5 хвилин, та потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази послідовно промивали двічі 1 М розчином хлороводневої кислоти, один раз насиченим водним розчином натрію бікарбонату та один раз насиченим водним розчином натрію хлориду. Органічну фазу потім сушили над сульфатом натрію та концентрували, застосовуючи роторний випарник. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили 4 порціями з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 29).
Фракції, які містять продукт, об'єднували та концентрували на роторному випарнику.
Отримували 8,05 г (10095 чистота, 4595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 282 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,381 (16,00), 2,313 (0,86), 2,332 (1,28), 2,350 (0,44), 4,414 (0,63), 7,353 (0,40), 7,366 (0,62), 7,374 (0,51), 7,377 (0,49).
Приклад 225А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2,5-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е й сн о З
СНз мно ОО сна (4/-)-Трет-бутил-4-ціано-4-(2,5-дифторфеніл)бутаноат (Рацемат, 8,05 г, 10095 чистота, 28,6 ммоль), отриманий в прикладі 224А, завантажували в трет-бутанол (210 мл, 2,2 моль) та метанол (9,3 мл) та додавали нікель Ренея (1,68 г, 28,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 9 днів при нормальному тиску водню. Незважаючи на неповне проходження, реакція була зупинена. Каталізатор відфільтровували на діаматовій землі та тричі промивали метанолом (в кожному випадку 30 мл). Фільтрат випаровували на роторному випарнику та залишок завантажували в етилацетат (200 мл). Органічну фазу двічі екстрагували 1 М розчином хлороводневої кислоти (в кожному випадку по 200 мл). Об'єднані водні фази доводили до рН 8 шляхом повільного додавання натрію бікарбонату, та двічі екстрагували дихлорметаном (в кожному випадку по 200 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Отримували 3,84 г (10095 чистота, 4795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/: - 286 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 7,29-7,04 (м, ЗН), 2,92-2,84 (м, 1Н), 2,79-2,67 (м, 2Н), 2,05-1,91 (м, ЗН), 1,74-1,61 (м, 1Н), 1,35 (с, 9Н). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,111 (0,42), 1,354 (16,00), 2,012 (1,26), 2,025 (0,85), 20.2,728 (0,47), 2,736 (0,51), 2,747 (0,69), 2,751 (0,69).
Приклад 226А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е й СН
ГФ) З сн 6) МН (6) СНз
Вг хх СНз
М с (4/-)-Трет-бутил-5-аміно-4--2,5-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат, 3,00 г, 10,5 ммоль), отриманий в прикладі 225А в дихлорметані (80 мл) завантажували та при к.т. додавали ДІПЕА (4,6 мл, 26 ммоль), потім розчин б-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлориду (2,79 г, 8,76
Зо ммоль, Приклад ЗА) в дихлорметані (20 мл). Реакційну суміш перемішували протягом двох годин, потім розбавляли дихлорметаном (100 мл) та промивали двічі 1 М розчином хлороводневої кислоти, потім двічі насиченим водним розчином натрію бікарбонату. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок сушили в вакуумі.
Отримували 4,92 г (9995 чистота, 9895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,48 хв.; МС (ЕСІ нег.): т/7 - 565/567 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 8,89 (т, 1Н), 7,94-7,86 (м, 2Н), 7,82-7,40 (ш. т, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,24 (тд, 1Н), 7,19-7,07 (м, 1Н), 3,81-3,62 (м, 2Н), 3,41-3,34 (м, 1Н), 2,30-2,15 (м,
ЗН), 2,14-2,06 (м, 2Н), 2,05-1,98 (м, 1Н), 1,88-1,73 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 227А трет-бутил-5-(((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е
Е о СН» сн» (,; Мн (,; СН» -
М у Нз
Трет-бутил-5-Ц((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (400 мг, 704 мкмоль, Приклад 226А) завантажували в мікрохвильову ємність з товстими стінками в ММР (4,5 мл) та послідовно додавали З-етилпіперидин (399 мг, 3,52 ммоль) та ДІПЕА (610 мкл, 3,5 ммоль). Ємність закривали та перемішували протягом ночі при 130 "С. Реакційному розчину давали охолонути до к.т. та безпосередньо (без додаткової обробки) чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Фракції, які містять продукт, концентрували та сушили в вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в невеликій кількості дихлорметану та вспінювали в вакуумі. Отримували 375 мг (10095 чистота, 8395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,90 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 8,73 (ш т, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 7,44 (ш с, 1Н), 7,33- 7,27 (м, 1Н), 7,26-7,19 (м, 1Н), 7,16-7,09 (м, 1Н), 3,74-3,59 (м, 2Н), 3,55-3,42 (м, 2Н), 3,40-3,34 (м, 1Н), 2,80-2,69 (м, 1Н), 2,48-2,37 (м, 1Н), 2,16-1,98 (м, 6Н), 1,91-1,72 (м, ЗН), 1,68-1,51 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,34-1,21 (м, 2Н), 1,13-1,02 (м, 1Н), 0,91 (т, ЗН).
Розділення діастереомерів/енантіомерів:
Названу сполуку (316 мг, 490 мкмоль) розчиняли в метанолі (12 мл) та намагалися розділити на діастереомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі Колонка:
Оаїсе! СпігаІсеІ ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; впорскування: 0,30 мл; елюєнт: 8295 діоксид вуглецю / 1895 метанол; потік: 80 мл/хв.; температура 40 "С, УФ-детектування 210 нм, тривалість проходження 6,1 хв., ізократичний)|. Отримували три фракції (Пік 1-3), даний пік 1 отримували у вигляді суміші з двох діастереомерів/енантіомерів (дивіться приклад 2284А) та Пік 2 та Пік З в кожному випадку у вигляді окремого діастереомеру (приклади 229А та 230А).
Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та залишок в кожному випадку ліофілізували.
Приклад 228А трет-бутил-5-(((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Суміш з двох діастереомерів)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 227А, давало 125 мг (10095 чистота) названої сполуки у вигляді фракції 1 (Суміш з двох діастереомерів).
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І!: 0,893 (0,86), 0,908 (1,93), 0,923 (0,96), 1,084 (0,16), 1,090 (0,16), 1,244 (0,19), 1,258 (0,30), 1,272 (0,40), 1,281 (0,30), 1,286 (0,31), 1,294 (0,24), 1,372 (16,00), 1,560 (0,17), 1,748 (0,23), 1,754 (0,20), 1,774 (0,26), 1,799 (0,17), 1,848 (0,19), 1,873 (0,18), 2,010 (0,19), 2,025 (0,20), 2,085 (0,63), 2,099 (1,07), 2,104 (0,83), 2,113 (1,02), 2,741 (0,18), 3,340 (1,17), 3,358 (0,24), 3,360 (0,22), 3,494 (0,35), 3,512 (0,29), 3,642 (0,21), 3,651 (0,22), 7,122 (0,24), 7,203 (0,20), 7,212 (0,21), 7,222 (0,33), 7,231 (0,32), 7,240 (0,17), 7,289 (0,20), 7,296 (0,27), 7,304 (0,20), 7,632 (0,23), 7,649 (1,27), 7,655 (0,79), 7,658 (0,68), 8,725 (0,21), 8,736 (0,36), 8,747 (0,20).
Приклад 229А трет-бутил-5-(((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Діастереомер 1)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 227А, давало 43 мг (10095 чистота) названої сполуки як пік 2.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І: 0,894 (0,95), 0,909 (2,24), 0,924 (1,09), 1,084 (0,16), 1,090 (0,16), 1,244 (0,20), 1,258 (0,30), 1,272 (0,42), 1,286 (0,35), 1,294 (0,23), 1,372 (16,00), 1,560 (0,18), 1,567 (0,16), 1,748 (0,23), 1,754 (0,20), 1,773 (0,27), 1,786 (0,20), 1,792 (0,16), 1,800 (0,18), 1,606 (0,16), 1,849 (0,19), 1,873 (0,18), 2,010 (0,20), 2,024 (0,21), 2,051 (0,17), 2,085 (0,68), 2,098 (1,17), 2,111 (0,81), 2,743 (0,21), 3,494 (0,35), 3,511 (0,26), 3,631 (0,20), 3,642 (0,27), 3,689 (0,16), 7,122 (0,23), 7,203 (0,19), 7,212 (0,21), 7,221 (0,32), 7,231 (0,31), 7,240 (0,16), 7,277 (0,17), 7,283 (0,21), 7,288 (0,21), 7,295 (0,29), 7,302 (0,21), 7,306 (0,20), 7,313 (0,16), 7,632 (0,26), 7,650 (1,35), 7,655 (0,95), 7,659 (0,81), 7,673 (0,16), 7,677 (0,17), 8,723 (0,23), 8,734 (0,39), 8,746 (0,22).
Приклад 230А трет-бутил-5-(((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Діастереомер 2)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 227А, давало 48 мг (10095 чистота) названої сполуки як пік 3.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,892 (1,06), 0,907 (2,36), 0,922 (1,19), 1,066 (0,21), 1,084 (0,22), 1,245 (0,24), 1,260 (0,41), 1,274 (0,54), 1,287 (0,40), 1,372 (16,00), 1,558 (0,23), 1,580 (0,20), 1,606 (0,21), 1,631 (0,22), 1,748 (0,31), 1,773 (0,34), 1,783 (0,30), 1,797 (0,25), 1,604 (0,22), 1,817 (0,20), 1,848 (0,26), 1,872 (0,25), 1,999 (0,20), 2,010 (0,25), 2,024 (0,25), 2,041 (0,18), 2,050 (0,19), 2,085 (0,75), 2,099 (1,24), 2,114 (1,70), 2,421 (0,19), 2,737 (0,25), 3,490 (0,48), 3,512 (0,43), 3,624 (0,19), 3,639 (0,29), 3,651 (0,40), 3,662 (0,30), 3,682 (0,23), 7,105 (0,16), 7,122 (0,32), 7,138 (0,21), 7,203 (0,24), 7,213 (0,27), 7,222 (0,40), 7,231 (0,39), 7,241 (0,20), 7,250 (0,18), 7,279 (0,22), 7,285 (0,27), 7,290 (0,28), 7,297 (0,37), 7,304 (0,28), 7,315 (0,20), 7,631 (0,27), 7,649 (1,49), 7,653 (1,13), 7,657 (0,93), 7,671 (0,18), 7,675 (0,18), 8,725 (0,30), 8,737 (0,53), 8,748 (0,28).
Приклад 231А (з4/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2-метилфеніл)бутаноат (Рацемат) оо о СсНз с тр ен»
ОО сна
Коо) (2-метилфеніл)ацетонітрил (7,08 г, 54,0 ммоль) розчиняли в ДМФ, повільно додавали натрію гідрид та далі перемішували протягом 10 хв. при к.т. Потім повільно по краплям додавали трет- бутил-3-бромпропаноат (9,0 мл, 54 ммоль), причому відбувалося незначне піноутворення та нагрівання до прибл. 35 "С. Реакційну ємність охолоджували на водяній бані під час подальшого додавання. Потім водяну баню видаляли та далі перемішували протягом 2,5 год. при к.т. До реакційної суміші додавали воду, екстрагували дихлорметаном, сушили (сульфат натрію) та концентрували, застосовуючи роторний випарник. Сирий продукт чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (ІзоІега, КР-5ІЇ, І аштіце!: гексан/етилацетат, градієнт: 1-3095 етилацетат). Отримували 8,32 г (7495 чистота, 4495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,39 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 260 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б |м.ч.|: 1,494 (16,00), 2,146 (0,44), 2,148 (0,40), 2,382 (0,77), 2,411 (3,67), 2,491 (0,43), 2,522 (0,58), 3,702 (0,51), 7,241 (0,45), 7,279 (0,68), 7,288 (0,62).
Приклад 232А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-метилфеніл)пентаноат (Рацемат)
нзо
З о ЄНз сн»
Мне» (в) СН» (4/-)-Трет-бутил-4-ціано-4-(2-метилфеніл)бутаноат (Рацемат, 8,32 г, 7495 чистота, 23,8 ммоль, Приклад 231А) завантажували в трет-бутанол (200 мл) та додавали нікель Ренея (1,88 г, 32,1 ммоль). Гідрогенізували при нормальному тиску водню протягом 6 год. Потім повторно додатково додавали нікель Ренея (1,88 г, 32,1 ммоль) та гідрогенізували протягом додаткових 8 год. Після цього знову додавали таку саму додаткову кількість каталізатора та гідрогенізували протягом додаткових 5 год. Реакційну суміш фільтрували на діаматовій землі, фільтрат концентрували, застосовуючи роторний випарник, та залишок чистили із застосуванням колонкової хроматографії (ІзоЇїега, КРІ8, Іацйпійе!: воду 0,1 0б.-95 мурашиної кислоти/Ацетонітрил, градієнт: 5-9595 ацетонітрил). Отримували 5,74 г (9895 чистота, 9095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 0,71 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 264 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б (м.ч.|; 1,517 (16,00), 2,171 (1,18), 2,178 (0,59), 2,432 (3,54), 3,574 (2,02), 7,250 (0,67), 7,254 (0,75), 7,256 (0,51), 7,400 (1,05), 8,286 (0,70).
Приклад 233А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- метилфеніл)пентаноат (Рацемат)
Нзо
З сн (в) (е); Мн о СН
Вг с СНз
М с (4/-)-Трет-бутил-5-аміно-4-(2-метилфеніл)пентаноат (5,74 г, 9895 чистота, 21,4 ммоль,
Приклад 232А) та 6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлорид (6,32 г, 19,8 ммоль, Приклад
ЗА) розчиняли в дихлорметані, додавали водний розчин натрію гідрокарбонату (240 мл, 1,0 М, 240 ммоль), та реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом 1,5 год. при к.т. До реакційної суміші додавали воду, екстрагували дихлорметаном, органічну фазу промивали 1 М розчином хлороводневої кислоти та насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, застосовуючи роторний випарник. Сирий продукт чистили із застосуванням колонкової хроматографії (ІзоІїега, КР-5ІіЇ, Розчинник:
Зо гексан/етилацетат, градієнт: 0-10095 етилацетат). Отримували 7,72 г (8495 чистота, 61905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 26): Кі - 1,59 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 545/547 |МАНІ".
Приклад 234А (4-9/-)-5-1(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-метилфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Нзо он (в) МН (е) о
М СІ
(4/-)-Трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-метилфеніл)- пентаноат (Рацемат, 7,72 г, 8495 чистота, 11,9 ммоль, Приклад 233А) розчиняли в дихлорметані (25 мл). Потім додатково додавали ТФО (22 мл, 280 ммоль) та перемішували протягом ночі при к.т. Реакційну суміш концентрували, та залишок чистили із застосуванням колонкової хроматографії (Ізоїега, ГіСпгоргер, КР-18 (40-63 мкм), Розчинник: воду 0,1 об.-95 аміак/Ацетонітрил, градієнт: 10-90 95 ацетонітрил). Отримували 6,71 г (8695 чистота, 9995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 26): К- 0,76 хв.; МС (ЕСІ нег.): т/2 - 487/489 |М-НІ.
Приклад 235А (з/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2-метоксифеніл)бутаноат (Рацемат) ооо Її" о З
М тр сна о /снНз
Спосіб А:
До розчину (2-метоксифеніл)ацетонітрилу (2,00 г, 13,6 ммоль) в ТГФ (17 мл) в атмосфері аргону при -78 "С повільно при перемішуванні додавали 2 М розчин ОСА в ТГФ (10 мл, 20 ммоль). Суміші при 0 "С давали постояти та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С. Потім при перемішуванні при -78 "С додатково повільно по краплям додавали трет-бутил-3- бромпропаноат (2,6 мл, 16 ммоль). Суміш далі перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (твердий діоксид вуглецю/ацетон) давали повільно нагрітися до к.т. Потім до суміші повільно додавали воду, та двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали одноразово насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок спочатку чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелевий картридж Віоїаде Зпар-Сангідде КР-5ІЇ, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -» 6:4, Ізоїега Опе). Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 12). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 495 мг (9895 чистота, 1395 від теорет.) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 276 МАНІ".
Спосіб В: (2-Метоксифеніл)ацетонітрил (7,98 г, 54,2 ммоль) розчиняли в ДМФ (200 мл), повільно додавали натрію гідрид, та суміш перемішували протягом 10 хв. при к.т. Потім повільно по краплям при охолодженні (водяна баня) додавали трет-бутил-3-бромпропаноат (11,3 г, 54,2 ммоль), причому реакційний розчин нагрівався до прибл. 35 "С. Після З год. перемішування при к.т. до реакційної суміші додавали воду та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (силікагель, градієнт 1-3095 етилацетат в гексані). Отримували 9,79 г (6295 чистота, 4095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,32-1,35 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 276 (МАНІ.
Приклад 236А (34/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-метоксифеніл)пентаноат (Рацемат)
Нзе. у о СН сн»
Мне о сну
Спосіб А:
До розчину (чз/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2-метоксифеніл)/бутаноату (495 мг, 1,80 ммоль,
Приклад 235А, Спосіб А) в трет-бутанолі (11 мл) додавали нікель Ренея (106 мг, 1,80 ммоль) та гідрогенізували протягом ночі при нормальному тиску. Потім каталізатор відфільтровували на діаматовій землі та маточний розчин концентрували. Отримували 269 мг (8595 чистота, 4695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0,68 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 280 МАНІ"
Спосіб В:
До розчину (17-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2-метоксифеніл) бутаноату (9,79 г, 6295 чистота 22,4 ммоль, Приклад 235А, Спосіб В) в трет-бутанолі (350 мл) додавали нікель Ренея (2,09 г, 35,6 ммоль), та гідрогенізували протягом 6 год. при нормальному тиску. Потім до суміші повторно додавали нікель Ренея (2,09 г, 35,6 ммоль) та гідрогенізували протягом додаткових 8 год. Після повторного додавання нікелю Ренея (2,09 г, 35,6 ммоль) гідрогенізували додатково протягом 5 год. Тверді речовини відфільтровували на діаматовій землі, додатково промивали етилацетатом, та фільтрат концентрували. Сирий продукт чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (ГіСпгоргер КР-18 40-63 мкм; градієнт: 5-95 95 ацетонітрил в 0,190 водному розчині мурашиної кислоти). Отримували 2,69 г (9995 чистота, 42905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 0,74 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 280 МАНІ.
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (2,69 г, 9995 чистота, зі способу В) розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (Колонка: СеїЇшіозе 5С 10н 250 х 50мм; потік: 120 мл/хв.; елюєнт: 2095 ізопропанол / (8095 гексан ї- 0,195 діетиламін), ізократичний|.
Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та залишки сушили в вакуумі.
Приклад 237А трет-бутил-5-аміно-4-(2-метоксифеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 236А, давало 1,16 г (4595 чистота, показник е.н. 9995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера (Домішки отримували при роздіденні).
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 0,74 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 280 |МАНІ..
Приклад 238А трет-бутил-5-аміно-4-(2-метоксифеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 236А, давало 1,19 г (3395 чистота, показник е.н. 9995) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера (Домішки отримували при роздіденні).
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 0,75 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 280 МАНІ".
Приклад 239А трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Нзе. у о сНз т|- сна о МН о сн» ев п
М СІ
До суміші із б6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлориду (1,21 г, 3,78 ммоль, Приклад
ЗА) та трет-бутил-5-аміно-4-(2-метоксифеніл)пентаноату (1,16 г, 4595 чистота, 1,87 ммоль,
Енантіомер 1, Приклад 237А) в дихлорметані (25 мл) додавали 1 М водний розчин натрію гідрокарбонату (25 мл), та реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом 2 год. при к.т.
Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (ПСпгоргер ВР-18 40-63 мкм; градієнт: 50-10095 ацетонітрил у воді). Отримували 1,27 г (73965 чистота, 8895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,54 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 561/563 МАНІ".
Приклад 240А трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
До суміші із б6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлориду (1,24 г, 3,90 ммоль, Приклад
ЗА) та трет-бутил-5-аміно-4-(2-метоксифеніл)пентаноату (1,19 г, 3395 чистота, 1,41 ммоль,
Енантіомер 2, Приклад 238А) в дихлорметані (25 мл) додавали 1 М водний розчин натрію гідрокарбонату (25 мл), та реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом 2 год. при к.т.
Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (ПСпгоргер АР-18 40-63 мкм; градієнт: 50-10095 ацетонітрил у воді). Отримували 693 мг (97965 чистота, 8595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,54 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 561/563 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б |м.ч.|: 1,390 (0,43), 1,428 (16,00), 2,160 (0,41), 2,190 (0,50), 2,280 (1,48), 3,751 (5,16), 6,858 (0,50), 6,878 (0,54), 6,994 (0,51), 7,218 (0,55), 7,237 (0,47), 7,243 (0,46), 7,720 (0,49), 7,725 (0,70), 7,761 (1,42), 7,783 (0,51).
Приклад 241А 5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-метоксифеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Зо
Нзс. у он
Ос МН (Ф) ев ря
М сі
До розчину трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентаноату (1,27 г, 7395 чистота, 1,65 ммоль, Енантіомер 1, Приклад 239А) в дихлорметані (15 мл) додавали ТФО (3,5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при к.т.
Потім реакційну суміш концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (ГіСпгоргер КР-18 40-63 мкм; градієнт: 20-9095 ацетонітрил у воді). Отримували 800 мг (8595 чистота, 8195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 505/507 МАНІ".
Приклад 242А 5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-метоксифеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентаноату (690 мг, 9790 чистота, 1,19 ммоль, Енантіомер 2, Приклад 240А) в дихлорметані (7 мл) додавали ТФО (1,9 мл), та суміш перемішували протягом ночі при к.т.
Потім реакційну суміш концентрували, та залишок чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (ГіСпгоргер КР-18 40-63 мкм; градієнт: 20-8095 ацетонітрил у воді). Отримували 482 мг (8795 чистота, 7095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 505/507 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) 5 Гм.ч.|: 1,262 (0,78), 2,044 (0,43), 2,049 (0,43), 2,132 (0,59), 2,144 (0,71), 2,152 (0,41), 2,165 (0,59), 2,279 (4,28), 2,291 (1,50), 2,301 (1,46), 2,306 (1,22), 2,311 (1,15), 2,320 (1,60), 2,340 (0,70), 2,472 (0,42), 3,480 (0,50), 3,492 (0,62), 3,504 (0,52), 3,713 (0,42), 3,760 (16,00), 3,861 (0,44), 3,875 (0,40), 3,943 (0,42), 3,957 (0,72), 3,972 (0,45), 3,991 (0,41), 5,945 (0,48), 5,959 (0,94), 5,972 (0,47), 6,867 (1,49), 6,887 (1,60), 6,977 (0,69), 6,980 (0,68), 6,996 (1,56), 6,998 (1,55), 7,015 (0,94), 7,017 (0,87), 7,218 (1,09), 7,221 (1,57), 7,233 (1,33), 7,237 (1,62), 7,240 (1,40), 7,254 (1,31), 7,693 (0,80), 7,698 (0,88), 7,715 (1,75), 7,720 (2,24), 7,750 (3,37), 7,761 (1,28), 7,772 (1,63).
Приклад 243А (з/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2,6-дихлорфеніл)бутаноат (Рацемат)
СІ СІ о СН» ої тр-енз (в) СНз (2,6-Дихлорфеніл)ацетонітрил (10,0 г, 54,0 ммоль) розчиняли в ДМФ (200 мл, 2,6 моль), повільно додавали Ман (2,59 г, 6095 чистота, 64,8 ммоль) та далі перемішували протягом 10 хв. при к.т. Потім повільно по краплям додавали трет-бутил-3-бромпропаноат (9,0 мл, 54 ммоль), відбувалося незначне піноутворення та нагрівання до прибл. 35 "С. Реакційну ємність охолоджували на водяній бані під час подальшого додавання, потім водяну баню видаляли та перемішували протягом 2,5 год. при к.т. До реакційної суміші додавали воду та екстрагували
Зо дихлорметаном. Органічну фазу сушили та концентрували, застосовуючи роторний випарник.
Сирий продукт чистили із застосуванням колонкової хроматографії (ІзоІега, КР-5ІЇ, Розчинник: гексан/етилацетат, градієнт: 1-3095 етилацетат). Отримували 13,2 г (7595 чистота, 5995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 314 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б (м.ч.1|: 1,170 (0,43), 1,369 (16,00), 1,957 (0,77), 2,323 (0,44), 2,343 (0,91), 2,354 (0,40), 4,770 (0,57), 7,128 (0,41), 7,147 (0,55), 7,150 (0,58), 7,169 (0,69).
Приклад 244А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2,6-дихлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ СІ о сна сн» чн. о снНз (4/-)-Трет-бутил-4-ціано-4-(2,6-дихлорфеніл)бутаноат (Рацемат, 2,00 г, 7595 чистота, 4,78 ммоль, Приклад 243А) завантажували в трет-бутанол (3,9 мл, 67 ммоль) та додавали нікель
Ренея. Реакційну суміш гідрогенізували при нормальному тиску водню протягом 6 год. Потім повторно додавали каталізатор, та гідрогенізували протягом додаткових 8 год. Каталізатор відфільтровували на діаматовій землі та фільтрат концентрували, застосовуючи роторний випарник. Залишок чистили із застосуванням колонкової хроматографії (ІзоЇега, ГіІСпгоргер КР- 18, Розчинник: воду 0,1 об.-96 мурашиної кислоти/ацетонітрил, градієнт: 5-9595 ацетонітрил).
Отримували 660 мг (9995 чистота, 4495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 25): К- 0,76 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 318 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б |м.ч.|: 1,403 (16,00), 7,115 (0,42), 7,135 (1,08), 7,155 (0,65), 7,287 (0,47), 7,290 (0,46), 7,321 (0,70), 7,324 (0,62), 7,341 (0,67), 7,344 (0,61).
Приклад 245А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,6- дихлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
СІ СІ о сНз
Ос МН о (снНнз -
М (7 6-Бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлорид (4,31 г, 13,5 ммоль, Приклад ЗА) та (ж/-)- трет-бутил-5-аміно-4-(2,6-дихлорфеніл)пентаноат (Рацемат, 4,74 г, 14,9 ммоль, Приклад 244А) розчиняли в дихлорметані (25 мл, 390 ммоль), та додавали водний розчин натрію гідрокарбонату (25 мл, 1,0 М, 25 ммоль). Реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом 1,5 год. при к.т. Потім до реакційної суміші додавали воду, екстрагували дихлорметаном, органічну фазу промивали 1 М розчином хлороводневої кислоти та насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом натрію та концентрували, застосовуючи роторний випарник. Сирий продукт чистили із застосуванням колонкової хроматографії (Ізоїега,
ПСПгоргер ВР-18, Розчинник: воду/ацетонітрил, градієнт: 40-10095 ацетонітрил). Отримували 2,33 г названої сполуки (з домішками), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,60 хв.; МС (ЕСІ нег.): т/2 - 597/599 |М-НІ
Приклад 246А (4-3/-)-5-1(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2,6-дихлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ СІ он в) Мн (6) я
М" ОСІ
Коо) (4/-)-Трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,6- дихлорфеніл)пентаноат (Рацемат, 2,33 г, Приклад 245А) розчиняли в дихлорметані (29 мл, 460 ммоль). При к.т. додавали ТФО (6,0 мл, 77 ммоль) та перемішували протягом 16 год. при к.т. згодом реакційну суміш концентрували, застосовуючи роторний випарник та декілька разів повторно завантажували в дихлорметан та концентрували. Сирий продукт чистили із застосуванням колонкової хроматографії (ІзоЇега, ГіСпгоргер КР-18, Розчинник: воду 0,1 об.-95 аміак/ацетонітрил, градієнт: 5-4095 ацетонітрил, потім споліскували метанолом, для того, щоб повністю змити продукт). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 950 мг (72905 чистота, 2695 від теорет. йрег 2меї БіШтеп) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 26): Кі - 0,74 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 543/545 |МАНІ..
Приклад 247А (4/-)-Трет-бутил-4-ціано-4-(2,6-дифторфеніл)бутаноат (Рацемат) м тр-сн» о сн
Спосіб А:
До розчину (2,6-дифторфеніл)ацетонітрилу (5,00 г, 32,7 ммоль) в ТГФ (30 мл) в атмосфері аргону при -78 "С при перемішуванні повільно додавали 2 М розчин ОА в ТГФ (20 мл, 39 ммоль). Суміш давали постояти при 0 "С та через 15 хв. знову охолоджували до -78 "С.
Потім додатково повільно по краплям при перемішуванні при -78 "С додавали розчин трет- бутил-3-бромпропаноату (6,2 мл, 39 ммоль) в ТГФ (10 мл). Суміш далі перемішували протягом ночі, причому охолоджуючій бані (твердий діоксид вуглецю/ацетон) давали повільно нагрітися до к.т. Потім до суміші при прибл. 0 "С повільно додавали воду та етилацетат (в кожному випадку 100 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази промивали одноразово насиченим водним розчином натрію хлориду (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде 5пар-Саптддає Опга, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:17 -- 73, Ібоїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 4,87 г (7695 чистота, 4095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,06 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 282 |МАНІ".
Спосіб В:
В атмосфері аргону для того, щоб отримати розчин ОА, при -15 "С завантажували діізопропіламін (10 мл, 71 ммоль) в ТГФ (43 мл) та повільно додавали розчин н-бутиллітію (1,6
М в гексані, 43 мл, 68 ммоль). Після завершення додавання розчин перемішували 10 хв. при 0 "С далі. Отриманий розчин ОА повільно по краплям додавали до охолодженого до -78 "С
Зо розчину (2,6-дифторфеніл)ацетонітрилу (9,90 г, 9695 чистота, 62,1 ммоль) в ТГФ (119 мл). Після завершення додавання реакційній суміші давали постояти при 0 "С та через 15 хв. охолоджували до -78 "С. Потім повільно по краплям додавали водний розчин трет-бутил-3- бромпропаноату (13 мл, 9795 чистота, 74 ммоль) в 45 мл ТГФ. Суміш перемішували протягом 1 год. при -78 "С та потім протягом ночі далі перемішували при к.т. Для розділення додавали розчин амонію хлориду (400 мл, 1095 у воді). Суміш інтенсивно перемішували протягом 5 хвилин та потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази послідовно промивали двічі 1 М розчином хлороводневої кислоти, один раз насиченим водним розчином натрію бікарбонату та один раз насиченим водним розчином натрію хлориду. Органічну фазу потім сушили над сульфатом натрію та концентрували, застосовуючи роторний випарник.
Олійний залишок розчиняли в дихлорметані, додавали діатомову землю та концентрували, застосовуючи роторний випарник. Отриманий залишок чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (Кіезеїде!, ІзоІїега, 100 г Шпга пар Кагпи5спеп; градієнт циклогексан/етилацетат від 100:0 до 70:30) через декілька проходів. Фракції, які містять продукт, разом концентрували. Отримували 12,9 г (10095 чистота, 7495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): пту/2 - 282 |МАНЕ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,374 (16,00), 2,313 (0,89), 2,331 (1,31), 2,349 (0,45), 4,499 (0,52), 7,197 (0,60), 7,219 (1,24), 7,240 (0,68), 7,519 (0,45).
Приклад 248А (з4/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2,6-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
ра сСНз (в) т|-снз мно о (снз
Спосіб А:
До розчину (ч/-)-трет-бутил-4-ціано-4-(2,6-дифторфеніл)бутаноату (4,80 г, 17,1 ммоль,
Приклад 247А, Спосіб А) в трет-бутанолі (100 мл) додавали нікель Ренея (1,00 г, 17,1 ммоль) та гідрогенізували протягом ночі при нормальному тиску. Потім каталізатор відфільтровували на діаматовій землі та маточний розчин концентрували. Отримували 4,06 г (8195 чистота, 6795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0,64 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 286 (МАНІ.
Спосіб В: (4/-)-Трет-бутил-4-ціано-4-(2,6-дифторфеніл)бутаноат (12,9 г, 10095 чистота, 46,0 ммоль,
Приклад 247А, Спосіб В) завантажували в суміш із трет-бутанолу (340 мл) та метанолу (15 мл) та додавали нікель Ренея (2,00 г, 34,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при нормальному тиску водню. До реакційної суміші після цього додавали додаткові 2 г нікель
Ренея, та реакційну суміш перемішували додаткові дві ночі при нормальному тиску водню.
Каталізатор відфільтровували на діаматовій землі та промивали тричі метанолом (в кожному випадку 50 мл). Фільтрат концентрували, та залишок розчиняли в 400 мл етилацетату. Водний розчин двічі екстрагували 1 М розчином хлороводневої кислоти (в кожному випадку 400 мл).
Об'єднані водні фази були розділені на три колби Ерленмайєра. Одну з трьох порцій доводили до рН 8-9 шляхом додавання натрію бікарбонату (порошок) та двічі екстрагували 200 мл етилацетату. Через те, що велика кількість натрію бікарбонату була потрібна, рН наступних двох водних порцій доводили до рН 8-10 літію гідроксидом та в кожному випадку двічі екстрагували 200 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок обробляли етилацетатом та водою. Після того, як фази розділяли, водні фази двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 7,76 г (7695 чистота, 4595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,05 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 286 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1| 2 7,35-7,24 (м, 1Н), 7,08-6,98 (м, 2Н), 3,10-2,95 (м, 1Н), 02,91-2,73 (м, 2Н), 2,09-1,99 (м, ЗН), 1,85-1,70 (м, 1Н), 1,60-1,40 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
Приклад 249А (з/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е Е ще
К! сн ос Мн о (снНз
Вг с СН -
МС
(4/-)-Трет-бутил-5-аміно-4-(2,6-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат, 3,12 г, 7695 чистота, 8,31 ммоль, Приклад 2484А, Спосіб В) завантажували в дихлорметан (65 мл) при к.т. Додавали ДІПЕА (3,6 мл, 21 ммоль), після цього розчин б-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлориду (2.21 г, 6,93 ммоль, Приклад ЗА) в дихлорометані (15 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, та потім додавали воду та дихлорметан (в кожному випадку по 200 мл). Фази розділяли, та водну фазу екстрагували дихлорметаном (200 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (200 мл), сушили над сульфатом натрію,
фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили двома порціями з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 30). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 3,77 г (9895 чистота, 9495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,30 хв.; МС (ЕСІ нег.): т/2 - 565/567 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б Ім.ч.| - 8,97 (т, 1Н), 7,94-7,86 (м, 2Н), 7,84-7,46 (дуже широкий м, 1Н), 7,43-7,29 (м, 1Н), 7,09 (т, 2Н), 3,83-3,68 (м, 2Н), 3,57-3,41 (м, 1Н), 2,35-1,99 (м, 6Н), 1,96-1,83 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н).
Приклад 250А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат) рої
СНз (о; сн»
Ос мн о сн» ев п--
М ІФ
(4/-)-Трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (300 мг, 9895 чистота, 518 мкмоль, Приклад 249А) завантажували в мікрохвильову ємність з товстими стінками в ММР (4,4 мл) та послідовно додавали піперидин (260 мкл, 2,6 ммоль) та ДІПЕА (450 мкл, 2,6 ммоль). Ємність закривали та заповнювали аргоном через канюлю. Реакційному розчину перемішували протягом ночі при 1007С та потім протягом додаткових 20 год. при 130 "С. Після охолодження до к.т. реакційний розчин чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Фракції, які містять продукт, концентрували та сушили в вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані та вспінювали в вакуумі. Отримували 252 мг (100 95 чистота, 7995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,76 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 616/618 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 8,81 (т, 1Н), 7,71-7,61 (м, 2Н), 7,57-7,42 (м, 1Н), 7,42- 7,30 (м, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 3,83-3,63 (м, 2Н), 3,56-3,42 (м, 1Н), 3,13 (ш. а, 4Н), 2,22-2,00 (м, 6Н), 1,97-1,84 (м, 1Н), 1,73-1,54 (м, 6Н), 1,36 (с, 9Н).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (169 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ
Зо на хіральній фазі (приклади 251А та 252А) |Колонка: Оаїсе! СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюєнт н-гептан / ізопропанол 90:10; потік: 25 мл/хв.; УФ-детектування: 225 нм, температура: 25"СІ. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку (22 "С, 40 мбар).
Приклад 251А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 250А, давало 88 мг (9995 чистота, показник е.н. 29595) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
Хіральна аналітична ВЕРХ (|Колонка: Оаїсеї! СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм; Елюєнт н- гептан / ізопропанол 90:10; потік: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 225 нм, температура: 25"С|: г - 28,9 хв.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,73 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 616/618 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,236 (0,76), 1,259 (0,48), 1,364 (16,00), 1,607 (0,49), 1,671 (0,94), 2,096 (0,45), 2,113 (0,86), 2,135 (1,82), 3,134 (1,22), 3,707 (0,42), 7,057 (0,50), 7,079 (0,89), 7,102 (0,58), 7,647 (1,36), 7,658 (0,88), 7,663 (0,81), 8,811 (0,46).
Приклад 252А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 250А, давало 66 мг (9595 чистота, показник е.н. 9895) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
Хіральна аналітична ВЕРХ ІГІКолонка: Оаїсеї! СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм; елюєнт н- гептан / ізопропанол 90:10; потік: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 225 нм, температура: 25"С|: г - 34,9 хв.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,73 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 616/618 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,236 (0,63), 1,259 (0,47), 1,364 (16,00), 1,606 (0,44), 1,670 (0,85), 2,095 (0,41), 2,112 (0,81), 2,135 (1,69), 3,133 (1,12), 7,057 (0,47), 7,079 (0,84), 7,101 (0,55), 7,647 (1,32), 7,658 (0,86), 7,663 (0,75), 8,811 (0,44).
Приклад 253А (з/-)-трет-бутил-(5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Й Й сн
З
ОЇ сн» ос Мн о (сн,з
Вг зи ОН - зах (4/-)-Трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (300 мг, 9895 чистота, 518 мкмоль, Приклад 249А) завантажували в мікрохвильову ємність в ММР (4,4 мл) та послідовно додавали піролідин (220 мкл, 2,6 ммоль) та
ДІПЕА (450 мкл, 2,6 ммоль). Ємність закривали та заповнювали аргоном через канюлю.
Реакційний розчин перемішували протягом ночі при 100"С. Після охолодження до к.т. реакційний розчин чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Фракції, які містять продукт, концентрували та сушили в вакуумі. Залишок розчиняли в невеликій кількості дихлорометан та вспінювали в вакуумі. Отримували 193 мг (10095 чистота, 6295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 4): Ех - 1,37 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 602/604 МАНІ": "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): б |м.ч.) - 8,76 (т, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,42-7,27 (м, 2Н), 7,07 (т, 2Н), 3,73 - 3,66 (м, 2Н), 3,57 (ш с, 4Н), 3,52-3,40 (м, 1Н), 2,22-2,01 (м, 6Н), 1,95-1,82 (м, 5Н), 1,36 (с, 9Н).
Розділення на енантіомери: 119 мг названої сполуки розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на
Зо хіральній фазі (приклади 254А та 255А) |Колонка: Оаїсе! СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; елюєнт н-гептан / ізопропанол 80:20; потік: 42,5 мл/хв.; УФ-детектування: 225 нм, температура: 25"СІ. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку (22"С, 40 мбар).
Приклад 254А трет-бутил-(5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 253А, давало 57 мг (9595 чистота, показник е.н. 9695) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
Хіральна аналітична ВЕРХ ІГІКолонка: Оаїсеї СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм; елюєнт н- гептан / ізопропанол 80:20; потік: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 260 нм, температура: 25"С|: г - 23,1 хв.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 602/604 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,235 (0,87), 1,258 (0,56), 1,298 (0,40), 1,362 (16,00), 1,671 (1,37), 2,095 (0,48), 2,111 (0,81), 2,129 (0,63), 2,160 (0,80), 3,566 (0,86), 7,050 (0,50), 7,072 (0,90), 7,094 (0,57), 7,467 (0,69), 7,489 (1,13), 7,549 (0,60), 7,554 (0,55), 8,763 (0,47).
Приклад 255А трет-бутил-(5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 253А, давало 50 мг (9595 чистота, показник е.н. 99965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
Хіральна аналітична ВЕРХ ІГІКолонка: Оаїсеї СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм; елюєнт н- гептан / ізопропанол 80:20; потік: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 260 нм, температура: 25"С| ЕК - 28,2 хв.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 602/604 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,15), 0,008 (0,74), 0,859 (0,62), 1,245 (0,48), 1,362 (16,00), 1,872 (1,21), 2,096 (0,42), 2,111 (0,72), 2,129 (0,57), 2,160 (0,70), 2,523 (0,69), 3,566 (0,77), 7,050 (0,45), 7,072 (0,79), 7,095 (0,51), 7,468 (0,69), 7,490 (1,11), 7,549 (0,62), 7,555 (0,57), 8,763 (0,41).
Приклад 256А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат) еЕ Е сн
З сна од МН о сна ев ру Е (4/-)-Трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат, 300 мг, 9895 чистота, 518 мкмоль, Приклад 249А) завантажували в мікрохвильову ємність з товстими стінками в ММР (4,4 мл) та послідовно додавали 3,3-дифторпіперидину гідрохлорид (421 мг, 9795 чистота, 2,59 ммоль) та ДІПЕА (450 мкл, 2,6 ммоль). Ємність закривали та заповнювали аргоном через канюлю. Реакційний розчин перемішували протягом ночі при 100"С, та потім протягом додаткових 20 год. при 130 "С. Після охолодження до к.т. реакційний розчин чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Фракції, які містять продукт, концентрували та сушили в вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані та вспінювали в вакуумі. Отримували 234 мг (10095 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,64 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 652/654 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 8,83 (т, 1Н), 7,76-7,65 (м, 2Н), 7,61-7,43 (м, 1Н), 7,42- 7,30 (м, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 3,83-3,64 (м, 2Н), 3,53 - 3,42 (м, ЗН), 3,22-3,11 (м, 2Н), 2,22-1,99 (м, 8Н), 1,97-1,82 (м, ЗН), 1,36 (с, 9Н).
Розділення на енантіомери:
Зо 170 мг названої сполуки розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (приклади 257А та 258А) Колонка: Оаїсе! СпігаІрак ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюєнт н-гептан / ізопропанол 82:18; потік: 30 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм, температура:
ЕТІ. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, застосовуючи роторний випарник.
Приклад 257А трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3З-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2,6-дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 256А, давало 82 мг (9895 чистота, показник е.н. 9895) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
Хіральна аналітична ВЕРХ (Колонка: Оаїсе! Спігаірак ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм; елюєнт н-гептан / ізопропанол 80:20; потік: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм, температура: ЗО"СІ|: Ех - 2,13 хв.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,65 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 652/654 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (0,49), 0,008 (0,47), 1,105 (0,66), 1,120 (0,67), 1,364 (16,00), 1,887 (0,54), 2,071 (0,51), 2,097 (0,69), 2,114 (0,87), 2,135 (0,66), 2,154 (1,54), 3,166 (0,53), 3,448 (0,62), 3,478 (1,91), 7,059 (0,45), 7,081 (0,83), 7,104 (0,53), 7,698 (1,28), 7,707 (0,88), 7,712 (0,77), 8,825 (0,44).
Приклад 258А трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3З-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-
(2,6-дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 256А, давало 73 мг (9895 чистота, показник е.н. 95965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
Хіральна аналітична ВЕРХ (Колонка: Оаїсеї! Спігаірак ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм; елюєнт н-гептан / ізопропанол 80:20; потік: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм, температура: ЗО"СІ|: Ех - 3,23 хв.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,65 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 652/654 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (0,50), 0,008 (0,51), 1,105 (0,61), 1,120 (0,60), 1,364 (16,00), 1,888 (0,54), 2,072 (0,50), 2,097 (0,68), 2,114 (0,86), 2,136 (0,64), 2,154 (1,50), 3,166 (0,52), 3,475 (1,28), 3,504 (0,56), 7,059 (0,46), 7,081 (0,80), 7,104 (0,52), 7,698 (1,25), 7,707 (0,84), 7,712 (0,75), 8,825 (0,43).
Приклад 259А трет-бутил-5-(((6-бром-2-(3-фторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е Е о СНз
З|- сн» ос МН о (сНнз - Е
Що) (4/-)-Трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат, 400 мг, 9895 чистота, 690 мкмоль, Приклад 249А) завантажували в мікрохвильову ємність з товстими стінками в ММР (4,0 мл) та послідовно додавали 3-фторпіперидину гідрохлорид (497 мг, 9795 чистота, 3,45 ммоль) та ДІПЕА (600 мкл, 3,5 ммоль). Ємність закривали та перемішували протягом ночі при 130 "С. Після охолодження до к.т. реакційний розчин чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Фракції, які містять продукт, концентрували та сушили в вакуумі. Залишок розчиняли в невеликій кількості дихлорметану та вспінювали в вакуумі. Отримували 343 мг (10095 чистота, 7890 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 634/636 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 8,82 (т, 1Н), 7,72-7,64 (м, 2Н), 7,61-7,43 (м, 1Н), 7,41- 7,30 (м, 1Н), 7,08 (д, 2Н), 4,98-4,76 (м, 1Н), 3,82-3,63 (м, 2Н), 3,56-3,30 (м, ЗН), 3,24-3,02 (м, 2Н),
Зо 2,23-1,72 (м, ТОН), 1,70-1,57 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Приклад 260А трет-бутил-5-(((6-бром-2-(3З-етилпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
Й Й сн
З о. сна о. АН о сна -
М у
(4/-)-Трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат, 400 мг, 9895 чистота, 690 мкмоль, Приклад 249А) завантажували в мікрохвильову ємність з товстими стінками в ММР (4,0 мл) та послідовно додавали З-етилпіперидин (411 мг, 9595 чистота, 3,45 ммоль) та ДІПЕА (600 мкл, 3,5 ммоль).
Ємність закривали та перемішували протягом ночі при 130 "С. Після охолодження до кт. реакційний розчин чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Фракції, які містять продукт, концентрували та сушили в вакуумі. Залишок розчиняли в невеликій кількості дихлорметану та вспінювали в вакуумі. Отримували 365 мг (10095 чистота, 8290 від теорет.) названої сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 8,81 (т, 1Н), 7,71-7,59 (м, 2Н), 7,56-7,42 (м, 1Н), 7,42- 7,29 (м, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 3,80-3,64 (м, 2Н), 3,57-3,42 (м, ЗН), 2,83-2,69 (м, 1Н), 2,48-2,36 (м, 1Н), 2,2А-1,99 (м, 6Н), 1,98-1,81 (м, 2Н), 1,81-1,70 (м, 1Н), 1,68-1,48 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,32-1,20 (м, 2Н), 1,16-1,00 (м, 1Н), 0,97-0,83 (м, ЗН).
Приклад 261А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е о К! сн»
Од Мн о сн ев -
М 0 (4/-)-Трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат, 300 мг, 528 мкмоль, Приклад 226А) завантажували в мікрохвильову ємність з товстими стінками в ММР (4,0 мл) та послідовно додавали піперидин (260 мкл, 2,6 ммоль) та ДІПЕА (460 мкл, 2,6 ммоль). Ємність закривали та перемішували протягом ночі при 130 "С. Після охолодження до к.т. реакційний розчин розділяли з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Фракції, які містять продукт, концентрували та сушили в вакуумі. Залишок розчиняли в невеликій кількості дихлорметану та вспінювали в вакуумі. Отримували 265 мг (10095 чистота, 8195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,72 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 616/618 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 8,81-8,67 (м, 1Н), 7,73-7,58 (м, 2Н), 7,55-7,36 (м, 1Н),
Зо 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,27-7,19 (м, 1Н), 7,18-7,06 (м, 1Н), 3,76 - 3,56 (м, 2Н), 3,40-3,33 (м, 1Н), 3,19- 3,07 (м, 4Н), 2,16-2,07 (м, 5Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,86-1,73 (м, 1Н), 1,73 - 1,55 (м, 6Н), 1,37 (с, 9Н).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (268 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (дивіться проміжні сполуки 262 та 263) |Колонка: Оаїсе! СпігаІрак ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; елюєнт н-гептан / етанол 80:20; потік: 20 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм, температура: 23"СІ. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, застосовуючи роторний випарник. До відповідного залишку додавали 2 мл ацетонітрилу та 15 мл води та ліофілізували.
Приклад 262А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 261А, давало 82 мг (9995 чистота, показник е.н. 10095) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
Хіральна аналітична ВЕРХ (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак ОХ-3, З мкм, 50 мм х 4,6 мм; елюєнт іво-Гексан / етанол 80:20; потік: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм, температура: 25"СІ. Ех - 2,24
ХВ.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,74 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 616/618 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.|: -0,008 (0,46), 0,008 (0,40), 1,371 (16,00), 1,607 (0,40), 1,670 (0,79), 2,079 (0,65), 2,096 (0,94), 2,115 (1,18), 3,132 (1,05), 7,646 (1,28), 7,655 (0,84), 7,660 (0,76).
Приклад 263А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 261А, давало 90 мг (9895 чистота, показник е.н. 97965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
Хіральна аналітична ВЕРХ (Колонка: Оаїсе! Спігаірак ОХ-3, З мкм, 50 мм х 4,6 мм; елюєнт ізо-гексан / етанол 80:20; потік: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм, температура: 25"СІ.: Ех - 2,60
ХВ.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,74 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 616/618 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.): -0,008 (0,44), 1,372 (16,00), 1,605 (0,43), 1,670 (0,83), 2,080 (0,67), 2,096 (0,97), 2,115 (1,24), 3,133 (1,10), 7,646 (1,31), 7,655 (0,88), 7,660 (0,81), 8,740 (0,40).
Приклад 264А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е й сн
Ге) З (в) Мн о (сНнз рих
ШО, (4/-)-Трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат, 300 мг, 528 мкмоль, Приклад 226А) завантажували в мікрохвильову ємність з товстими стінками в ММР (4,0 мл) та послідовно додавали піролідин (220 мкл, 2,6 ммоль) та ДІПЕА (460 мкл, 2,6 ммоль). Ємність закривали та перемішували протягом ночі при 130 "С. Після охолодження до кт. реакційний розчин чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Фракції, які містять продукт, концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 245 мг (10095 чистота, 7790 від теорет.) названої сполуки.
Зо РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 602/604 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.) - 8,69 (т, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,44-7,18 (м,
ЗН), 7,17-7,08 (м, 1Н), 3,73-3,50 (м, 6Н), 3,39-3,33 (м, 1Н), 2,20-1,97 (м, 6Н), 1,91-1,84 (м, 4Н), 1,85-1,73 (м, 1Н), 1. 37 (с, 9Н).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (173 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (приклади 265А та 266А) ІКолонка: Оаїсеї! СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; елюєнт н-гептан / ізопропанол 80:20; потік: 42,5 мл/хв.; УФ-детектування: 260 нм, температура: 25"СІ. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку (25"С, 40 мбар).
Приклад 265А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 264А, давало 83 мг (9095 чистота, розчинник, показник е.н. 96905) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
Хіральна аналітична ВЕРХ ІГІКолонка: Оаїсеї СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм; елюєнт н- гептан / ізопропанол 80:20; потік: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 260 нм, температура: 25"С|: г - 19,2 хв.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 602/604 МАНІ".
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (0,81), 0,008 (0,79), 1,236 (0,96), 1,259 (0,72), 1,298 (0,54), 1,370 (16,00), 1,871 (1,18), 2,078 (0,65), 2,095 (0,85), 2,115 (0,44), 2,142 (0,50), 2,523 (0,56), 3,565 (0,80), 7,466 (0,63), 7,488 (1,07), 7,545 (0,55), 7,551 (0,50).
Приклад 266А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 264А, давало 86 мг (9095 чистота розчинникпанкід, показник ен. 9695) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
Хіральна аналітична ВЕРХ І|Колонка: Оаїсеї! СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 4,6 мм; Елюєнт н- гептан / ізопропанол 80:20; потік: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 260 нм, температура: 25"С|: г - 23,1 хв.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 602/604 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|. -0,008 (0,66), 0,008 (0,62), 0,839 (0,47), 1,235 (1,44), 1,259 (1,15), 1,298 (0,84), 1,352 (0,50), 1,370 (16,00), 1,871 (1,21), 2,078 (0,67), 2,095 (0,87), 2,115 (0,46), 2,141 (0,51), 2,523 (0,47), 3,567 (0,83), 7,466 (0,64), 7,488 (1,07), 7,545 (0,55), 7,551 (0,51).
Приклад 267А (з/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,5-дифторфеніл)пентаноат (Рацемат)
Е о К! снз
Ос МН о снНуЗ
Вг зо Нз
А Е
М и (4/-)-Трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат, 300 мг, 528 мкмоль, Приклад 226А) завантажували в мікрохвильову ємність з товстими стінками в ММР (4,0 мл) та послідовно додавали 3,3- дифторпіперидину гідрохлорид (416 мг, 2,64 ммоль) та ДІПЕА (460 мкл, 2,6 ммоль). Ємність закривали та протягом ночі при 130 "С та перемішували протягом додаткових 20 год. при 140 "С. Після охолодження до к.т. реакційний розчин розділяли з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 14). Фракції, які містять продукт, концентрували та сушили в вакуумі. Залишок
Зо розчиняли в невеликій кількості дихлорметану та вспінювали в вакуумі. Отримували 253 мг (10095 чистота, 7395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 652/654 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 8,75 (т, 1Н), 7,74-7,67 (м, 2Н), 7,48 (ш с, 1Н), 7,39-7,20 (м, 2Н), 7,17-7,09 (м, 1Н), 3,78-3,56 (м, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,40-3,29 (м, 1Н), 3,17 (ш с, 2Н), 2,20- 1,97 (м, 8Н), 1,92-1,75 (м, ЗН), 1,39-1,29 (м, 9Н).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (202 мг) розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (дивіться проміжні сполуки 268А та 269А) |Колонка: Оаїсе! Спігарак ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; елюєнт н-гептан / етанол 85:15; потік: 42,5 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм, температура: 20"С)|. Об'єднані цільові сполуки концентрували в кожному випадку, та залишок в кожному випадку сушили в вакуумі.
Приклад 268А трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3З-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2,5-дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 267А, давало 71 мг (99965 чистота, показник е.н. 99965) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
Хіральна аналітична ВЕРХ (Колонка: Оаїсе! Спігаірак ОхХ-3, З мкм, 50 мм х 4,6 мм; елюєнт і-Гексан / етанол 80:20; потік: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм, температура: 257СІ: Кк - 1,10
ХВ.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 652/654 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.|: -0,008 (0,84), 0,008 (0,94), 1,358 (0,70), 1,371 (16,00), 1,880 (0,44), 2,081 (0,90), 2,098 (1,18), 2,120 (0,74), 2,134 (1,11), 3,164 (0,56), 3,475 (0,68), 7,697 (1,91), 7,704 (0,89), 7,709 (0,81), 8,752 (0,43).
Приклад 269А трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3З-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2,5-дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 267А, давало 71 мг (9595 чистота, показник е.н. 93965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
Хіральна аналітична ВЕРХ (Колонка: Оаїсе! Спігаірак ОХ-3, З мкм, 50 мм х 4,6 мм; елюєнт і-Гексан / етанол 80:20; потік: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 220 нм, температура: 257СІ: Кк - 1,10
ХВ.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 652/654 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Ім.ч.|: -0,008 (1,68), 0,008 (1,48), 1,372 (16,00), 1,879 (0,41), 2,081 (0,84), 2,098 (1,10), 2,119 (0,69), 2,134 (1,02), 3,165 (0,52), 3,475 (0,62), 7,697 (1,27), 7,704 (0,89), 7,709 (0,79), 8,752 (0,41).
Приклад 270А трет-бутил-5-(((6-бром-2-(3-фторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів)
Е й сн (Ф) З сн» о Мн о (СН
Вг с СН 2 Е са (4/-)-Трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Рацемат, 400 мг, 704 мкмоль, Приклад 226А) завантажували в мікрохвильову ємність з товстими стінками в ММР (4,5 мл) та послідовно додавали 3- фторпіперидину гідрохлорид (492 мг, 3,52 ммоль) та ДІПЕА (610 мкл, 3,5 ммоль). Ємність закривали та перемішували протягом ночі при 130 "С. Після охолодження до к.т. реакційний
Зо розчин чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 14). Фракції, які містять продукт, концентрували та сушили в вакуумі. Отримували 293 мг (10095 чистота, 6695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,59 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 634/636 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 8,75 (т, 1Н), 7,71-7,64 (м, 2Н), 7,60-7,36 (м, 1Н), 7,33- 7,20 (м, 2Н), 7,17-7,08 (м, 1Н), 4,98-4,76 (м, 1Н), 3,77-3,57 (м, 2Н), 3,50-3,35 (м, 2Н), 3,23-3,14 (м, 1Н), 3,13-3,03 (м, 1Н), 2,16-1,87 (м, 8Н), 1,86-1,73 (м, 2Н), 1,71-1,57 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), ІН замаскований.
Приклад 271А (з4/-)-трет-бутил-5-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Рацемат)
с. о СНз сна
ОиМН о снНз изо,ду9
Нзе сен,
До суміші із (ї/-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (6,57 г, 8395 чистота, 19,2 ммоль, Приклад 25А) в дихлорметані (40 мл) при к.т. спочатку додавали триетиламін (3,0 мл, 21,5 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонат (4,70 г, 21,5 ммоль) (газоутворення), та суміш перемішували при к.т. та потім давали постояти п'ять днів. Потім до суміші додавали дихлорметан (60 мл) та промивали одноразово водним розчином натрію гідрокарбонату та одноразово насиченим водним розчином натрію хлориду. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагігідде ОкКга, градієнт циклогексан/ етилацетат- 97:3 -» 7:3, І0Їега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, застосовуючи роторний випарник при 20"С, та залишок сушили в вакуумі. Отримували дві фракції названої сполуки із трохи різною чистотою: фракція 1: 4,33 г (10095 чистота, 5995 від теорет., дивіться аналітичні дані) та фракція 2: 1,66 г (9495 чистота, 2195 від теорет.).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,26 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 384 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,333 (9,46), 1,353 (16,00), 1,398 (0,17), 1,692 (0,21), 1,708 (0,24), 1,716 (0,21), 1,731 (0,18), 1,933 (0,16), 1,947 (0,27), 1,957 (0,23), 1,976 (0,92), 1,999 (0,91), 2,012 (0,23), 3,038 (0,18), 3,055 (0,25), 3,072 (0,28), 3,087 (0,19), 3,183 (0,25), 3,200 (0,23), 3,335 (0,25), 3,352 (0,23), 3,363 (0,16), 6,843 (0,18), 6,857 (0,33), 6,871 (0,17), 7,220 (0,26), 7,227 (0,32), 7,238 (0,32), 7,248 (0,27), 7,311 (0,94), 7,320 (1,08), 7,395 (0,60), 7,415 (0,50).
Розділення на енантіомери:
Об'єднані фракції названої сполуки (5,9 г) завантажували в етанол (100 мл), фільтрували та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ЗЕС на хіральній фазі (приклади 272А та 27З3А) І(Колонка: Оаїсе! СПігаїсеІ ОХ, 20 мкм, 380 мм х 50 мм; потік: 300 мл/хв.; впорскування: 1,2 мл; УФ-детектування: 210 нм, температура: 40 "С; елюєнт: 9095 діоксид вуглецю / 1095 етанол; тривалість проходження 10 хв., ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку та сушили в вакуумі.
Приклад 272А (1)-трет-бутил-5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 271А, давало 2,59 г (9995 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
І(оЧо-о - 8,57, 589 нм, с - 0,41 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,42 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 384 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,332 (9,45), 1,352 (16,00), 1,691 (0,22), 1,706 (0,24), 1,715 (0,21), 1,730 (0,18), 1,946 (0,27), 1,955 (0,24), 1,975 (0,91), 2,011 (0,23), 3,037 (0,17), 3,054 (0,24), 3,071 (0,28), 3,086 (0,19), 3,182 (0,25), 3,198 (0,23), 3,334 (0,28), 3,351 (0,24), 6,843 (0,19), 6,857 (0,33), 6,871 (0,18), 7,219 (0,26), 7,227 (0,33), 7,238 (0,32), 7,247 (0,27), 7,311 (0,98), 7,320 (1,08), 7,395 (0,60), 7,415 (0,51).
Приклад 273А (-)-трет-бутил-5-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 271А, давало 2,47 г (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
ІоЧо-о - -8,27, 589 нм, с - 0,65 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,42 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 384 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: -0,008 (0,33), 0,008 (0,34), 1,332 (8,75), 1,352 (16,00), 1,691 (0,19), 1,706 (0,22), 1,715 (0,19), 1,730 (0,16), 1,946 (0,22), 1,955 (0,20), 1,975 (0,81), 2,012 (0,21), 3,053 (0,22), 3,071 (0,25), 3,086 (0,17), 3,162 (0,18), 3,175 (0,18), 3,181 (0,23), 3,198 (0,20), 3,333 (0,28), 3,351 (0,22), 6,858 (0,30), 7,219 (0,23), 7,227 (0,30), 7,238 (0,30), 7,248 (0,25), 7,911 (0,89), 7,320 (0,99), 7,396 (0,57), 7,415 (0,48).
Приклад 274А
(-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлорфеніл)пентаноату гідрохлорид (Енантіомер 1) х НОЇ с о СН сн»
Мне» о СН»з
До суміші із (ї)-трет-бутил-5-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (2,55 г, 6,64 ммоль, Приклад 272А) в діоксані (13 мл) при к.т. повільно по краплям додавали 4 М розчин гідрогенхлориду в діоксані (3,3 мл, 13,28 ммоль), та суміш перемішували протягом 22 год при к.т. Потім повторно додавали по краплям 4 М розчин гідрогенхлориду в діоксані (830 мкл, 3,32 ммоль), та суміш перемішували додаткову годину при к.т. Потім повторно додавали по краплям 4 М розчин гідрогенхлориду в діоксані (830 мкл, 3,32 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових двох годин при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,29 г (6795 чистота, 7295 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -4,47, 589 нм, с - 0,72 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 284 МАНІ".
Приклад 275А (1)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлорфеніл)пентаноат-Гідрохлорид (Енантіомер 2)
До суміші із (-)-трет-бутил-5-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (2,42 г, 6,30 ммоль, Приклад 273ЗА) в діоксані (12 мл) при к.т. повільно по краплям додавали 4 М розчин гідрогенхлориду в діоксані (3,2 мл, 12,61 ммоль), та суміш перемішували протягом 22 год при к.т. Потім повторно додавали по краплям 4 М розчин гідрогенхлориду в діоксані (790 мкл, 3,16 ммоль), та суміш перемішували додаткову годину при к.т. Потім повторно додавали по краплям 4 М розчин гідрогенхлориду в діоксані (790 мкл, 3,16 ммоль), та суміш перемішували додаткові протягом двох годин при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,15 г (6895 чистота, 7395 від теорет.) названої сполуки. (оЧого - -5,97, 589 нм, с - 0,66 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 284 МАНІ".
Приклад 276А
Зо (1)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 37А (Рацематі))
До суспензії з (-)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлорфеніл)пентаноату гідрохлориду (2,25 г, 6790 чистота, 5,29 ммоль, Приклад 274А) в дихлорметані (50 мл) при к.т. додавали ДІПЕА (2,3 мл, 13,22 ммоль). Потім додатково додавали 6б-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлорид (1,41 г, 4,41 ммоль, Приклад ЗА), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім до суміші додавали воду (100 мл) та перемішували. Після розділення фаз водну фазу одноразово екстрагували дихлорметаном (100 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде 5пар-Саптддає Опга, градієнт циклогексан/етилацетат- 97:3 -- 7:33, ІбоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,26 г (10095 чистота, 91965 від теорет.) названої сполуки. (оЧо-о - -12,87, 589 нм, с - 0,59 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,33 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 565/567/569 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,157 (0,24), 1,175 (0,47), 1,193 (0,24), 1,371 (16,00), 1,816 (0,18), 1,820 (0,18), 1,989 (0,88), 2,028 (0,18), 2,033 (0,17), 2,045 (0,19), 2,051 (0,17), 2,065 (0,28), 2,077 (0,96), 2,093 (0,81), 2,110 (0,29), 2,114 (0,28), 2,213 (0,28), 3,569 (0,16), 3,589 (0,19), 3,713 (0,29), 4,021 (0,20), 4,039 (0,20), 7,279 (0,27), 7,297 (0,20), 7,360 (0,17), 7,378 (0,29), 7,396 (0,16), 7,448 (0,58), 7,451 (0,58), 7,468 (0,48), 7,471 (0,48), 7,491 (0,44), 7,509 (0,33), 7,894 (2,14), 7,899 (1,08), 8,847 (0,21), 8,861 (0,40), 8,874 (0,20).
Приклад 277А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-
хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
До суспензії з (ї)-трет-бутил-5-аміно-4-(2-хлорфеніл)пентаноату гідрохлориду (2,12 г, 68905 чистота, 5,08 ммоль, Приклад 275А) в дихлорметані (50 мл) при к.т. додавали ДІПЕА (2,2 мл, 12,70 ммоль). Потім додатково додавали 6б-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-карбонілхлорид (1,35 г, 4,23 ммоль, Приклад ЗА), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім до суміші додавали воду (100 мл) та перемішували. Після розділення фаз водну фазу екстрагували одноразово дихлорметаном (100 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та чистили з використанням флеш-колонкової хроматографії (100 г силікагелю Віоїаде 5пар-Саптддає Опга, градієнт циклогексан/етилацетат- 97:3 -- 7:33, ІбоЇїега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,21 г (9995 чистота, 9195 від теорет.) названої сполуки. (одо-о - -12,27, 589 нм, с - 0,43 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,33 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 565/567/569 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,008 (0,24), 0,008 (0,21), 1,157 (0,30), 1,175 (0,59), 1,193 (0,30), 1,371 (16,00), 1,815 (0,17), 1,989 (1,13), 2,027 (0,17), 2,045 (0,18), 2,050 (0,16), 2,064 (0,27), 2,076 (0,96), 2,092 (0,80), 2,109 (0,28), 2,210 (0,28), 3,588 (0,19), 3,712 (0,28), 4,021 (0,26), 4,039 (0,26), 7,279 (0,27), 7,298 (0,19), 7,359 (0,17), 7,377 (0,29), 7,396 (0,16), 7,448 (0,59), 7,451 (0,63), 7,468 (0,50), 7,470 (0,52), 7,491 (0,44), 7,509 (0,33), 7,894 (2,22), 8,846 (0,20), 8,860 (0,39), 8,874 (0,20).
Приклад 278А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(2Ніо)піперидин- 1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1) о Кк сн (о) МН о сНнз
Вг СНз -
М М р р р ор р ро
До розчину (я)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (283 мг, 0,5 ммоль, Приклад 276А) в ММР (2 мл) додавали піперидин-О11 (148 мкл, 1,50 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при 110 "С. Після охолодження
Зо до кл. до суміші додавали воду (75 мл), та тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували та промивали двічі водою (в кожному випадку по 4 мл). Після висушування в вакуумі отримували 284 мг (9295 чистота, 8395 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧо-о - 9,27, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Вк - 2,79 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 624/626 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,087 (1,47), 1,369 (16,00), 1,814 (0,16), 2,055 (0,21), 2,075 (1,01), 2,085 (0,55), 2,099 (0,27), 2,104 (0,27), 2,129 (1,02), 2,695 (0,24), 3,585 (0,18), 3,671 (0,28), 7,255 (0,18), 7,271 (0,36), 7,285 (0,23), 7,356 (0,22), 7,371 (0,39), 7,385 (0,20), 7,440 (0,61), 7,442 (0,58), 7,456 (0,53), 7,458 (0,48), 7,479 (0,49), 7,482 (0,50), 7,495 (0,41), 7,624 (0,34), 7,641 (1,25), 7,651 (0,85), 7,655 (0,79), 7,669 (0,21), 7,673 (0,23), 8,709 (0,23), 8,720 (0,41), 8,732 (0,19).
Приклад 279А (-)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(2Ніо)піперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (283 мг, 0,5 ммоль, Приклад 277А) в ММР (2 мл) додавали піперидин-О11 (148 мкл, 1,50 ммоль), та суміш перемішували протягом 4 год. при 110 "С. Після охолодження до кл. до суміші додавали воду (75 мл), та тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували та промивали двічі водою (в кожному випадку по 4 мл). Після висушування в вакуумі отримували 276 мг (10095 чистота, 8895 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧо-о - -9,37, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,78 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 624/626 (МАНІ. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,087 (0,22), 1,369 (16,00), 1,807 (0,17), 2,041 (0,18), 2,045 (0,16), 2,053 (0,21), 2,056 (0,23), 2,073 (1,08), 2,083 (0,72), 2,095 (0,33), 2,098 (0,34), 2,126 (0,65), 2,695 (0,20), 3,585 (0,20), 3,670 (0,22), 7,262 (0,16), 7,274 (0,33), 7,286 (0,21), 7,361 (0,21), 7,373 (0,37), 7,385 (0,20), 7,444 (0,62), 7,446 (0,64), 7,458 (0,55), 7,459 (0,55), 7,487 (0,49), 7,499 (0,40), 7,628 (0,47), 7,643 (1,32), 7,656 (0,76), 7,660 (0,72), 7,671 (0,26), 7,674 (0,27), 8,734 (0,24), 8,744 (0,45), 8,753 (0,23).
Приклад 280А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-((2Ніо)піперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Е
ЕЕ о.УНз сн» ос Мн о снНз
Вг СНз ру в)
МОМ р р р о в р р
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноату (234 мг, 391 мкмоль, Приклад З39А) в ММР (1,6 мл) додавали піперидин-О11 (116 мкл, 1,17 ммоль), та суміш перемішували протягом 4 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (75 мл) та тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували та промивали двічі водою (в кожному випадку по 4 мл). Після висушування в вакуумі отримували 228 мг (8695 чистота, 9795 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -14,07, 589 нм, с - 0,48 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,80 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 658/660 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,346 (16,00), 1,889 (0,17), 1,903 (0,18), 1,913 (0,17), 1,991 (0,23), 2,001 (0,18), 2,006 (0,26), 2,015 (0,21), 2,022 (0,23), 2,034 (0,30), 2,049 (0,29), 2,116 (0,17), 2,128 (0,26), 2,140 (0,30), 2,163 (0,54), 2,696 (0,21), 3,303 (0,21), 3,315 (0,26), 7,470 (0,21), 7,483 (0,41), 7,495 (0,24), 7,640 (0,39), 7,655 (1,29), 7,665 (0,77), 7,669 (0,70), 7,680 (0,22), 7,684 (0,24), 7,697 (0,18), 7,709 (0,43), 7,726 (0,60), 7,739 (0,99), 7,752 (0,27), 8,790 (0,23), 8,800 (0,46), 8,809 (0,23).
Приклад 281А (з)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-К(2Н:о)піперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
До розчину (я)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноату (234 мг, 391 мкмоль, Приклад 40А) в ММР (1,6 мл) додавали піперидин-О11 (116 мкл, 1,17 ммоль), та суміш перемішували протягом 4 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (75 мл), та тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували та промивали двічі водою (в кожному випадку по 4 мл). Після висушування в вакуумі отримували 221 мг (10095 чистота, 8695 від теорет.) названої сполуки. (оЧо-о - 13,97, 589 нм, с - 0,49 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,80 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2 - 658/660 МАНІ. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,346 (16,00), 1,890 (0,18), 1,898 (0,18), 1,905 (0,19), 1,913 (0,18), 1,991 (0,24), 2,001 (0,19), 2,006 (0,28), 2,016 (0,22), 2,023 (0,25), 2,034 (0,32), 2,049 (0,91), 2,116 (0,19), 2,129 (0,28), 2,140 (0,33), 2,163 (0,58), 3,303 (0,19), 3,314 (0,26), 3,322 (0,25), 7,А7О (0,23), 7,482 (0,45), 7,495 (0,27), 7,641 (0,40), 7,655 (1,33), 7,665 (0,80), 7,669 (0,72), 7,680 (0,23), 7,683 (0,24), 7,696 (0,20), 7,709 (0,47), 7,726 (0,64), 7,739 (1,05), 7,752 (0,29), 8,790 (0,25), 8,800 (0,49), 8,810 (0,24).
Приклад 282А
(1)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(2Ніо)піперидин- 1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 1) й роо о
СН
(); т|--снз (6) МН (в) СНз
Вг с СН ро о «-
М М р во р ро ор
До розчину (я)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноату (241 мг, 391 мкмоль, Приклад 42А) в ММР (1,6 мл) додавали піперидин-О11 (116 мкл, 1,17 ммоль), та суміш перемішували протягом 4 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (75 мл) та тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували та двічі промивали водою (в кожному випадку по 4 мл). Після висушування в вакуумі отримували 211 мг (10095 чистота, 8095 від теорет.) названої сполуки. (ооо - -12,47, 589 нм, с - 0,45 г/100 мл, ДМСО.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,82 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 674/676 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,360 (16,00), 1,374 (0,22), 1,809 (0,20), 1,824 (0,21), 15. 2,038 (0,29), 2,052 (0,31), 2,055 (0,30), 2,065 (1,21), 2,085 (0,35), 2,089 (0,32), 2,097 (0,18), 2,138 (0,38), 3,383 (0,27), 3,615 (0,18), 3,626 (0,22), 3,636 (0,22), 3,648 (0,20), 3,659 (0,16), 7,352 (0,25), 7,364 (0,40), 7,394 (0,18), 7,407 (0,67), 7,413 (0,58), 7,419 (0,65), 7,554 (0,41), 7,564 (0,31), 7,569 (0,91), 7,637 (0,43), 7,652 (1,21), 7,665 (0,69), 7,668 (0,64), 7,679 (0,23), 7,683 (0,23), 8,758 (0,21), 8,767 (0,40), 8,777 (0,21).
Приклад 283А (-)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(2Ніо)піперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноату (241 мг, 391 мкмоль, Приклад 43А) в ММР (1,6 мл) додавали піперидин-О11 (116 мкл, 1,17 ммоль), та суміш перемішували протягом 4 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (75 мл), та тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували та двічі промивали водою (в кожному випадку по 4 мл). Після висушування в вакуумі отримували 196 мг (9495 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки. (Чого - -11,97, 589 нм, с - 0,49 г100 мл, ДМСО.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 674/676 МАНІ" "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І1: 1,360 (16,00), 1,817 (1,14), 2,064 (3,81), 2,137 (2,64), 2,694 (0,27), 3,635 (1,64), 7,362 (1,83), 7,410 (3,01), 7,562 (1,69), 7,657 (2,27), 8,767 (1,34).
Приклад 284А (з)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-ілІхінолін-4-іл)укарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
щ о СНз сн» о. МН ОО сна
Вг СНз сс хо сага фи ор ор ро щі
До розчину (я)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (283 мг, 0,5 ммоль, Приклад 276А) в ММР (2 мл) додавали піролідин- 2,2,3,3,4,4,5,5-08 (150 мкл, 1,50 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при 110 76.
Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (75 мл), та тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували та двічі промивали водою (в кожному випадку по 4 мл). Після висушування в вакуумі отримували 254 мг (9395 чистота, 7795 від теорет.) названої сполуки. (оЧо-о - 9,07, 589 нм, с - 0,47 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,085 (1,40), 1,334 (0,21), 1,367 (16,00), 1,798 (0,21), 1,815 (0,28), 2,028 (0,20), 2,038 (0,23), 2,044 (0,23), 2,052 (0,34), 2,073 (1,32), 2,083 (0,78), 2,097 (0,37), 2,103 (0,32), 2,156 (0,92), 2,694 (0,20), 3,578 (0,30), 3,655 (0,31), 7,250 (0,26), 7,266 (0,49), 7,281 (0,32), 7,352 (0,34), 7,367 (0,56), 7,381 (0,34), 7,434 (0,682), 7,449 (0,69), 7,468 (0,97), 7,474 (0,78), 7,486 (1,43), 7,545 (0,71), 7,549 (0,68), 7,562 (0,47), 7,567 (0,44), 8,658 (0,91), 8,669 (0,50), 8,680 (0,26).
Приклад 285А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-|((Нав)піролідин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (283 мг, 0,5 ммоль, Приклад 277А) в ММР (2 мл) додавали піролідин- 2,2,3,3,4,4,5,5-08 (150 мкл, 1,50 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при 110 "с.
Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (75 мл), та тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували, та двічі промивали водою (в кожному випадку по 4 мл). Після висушування в вакуумі отримували 274 мг (10095 чистота, 90905 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -9,27, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,085 (0,23), 1,367 (16,00), 1,809 (0,17), 2,039 (0,17), 2,051 (0,20), 2,055 (0,24), 2,072 (0,92), 2,081 (0,59), 2,093 (0,27), 2,098 (0,25), 2,152 (0,30), 2,162
Зо (0,29), 2,175 (0,22), 2,694 (0,25), 3,580 (0,19), 7,268 (0,25), 7,280 (0,18), 7,357 (0,18), 7,369 (0,29), 7,381 (0,17), 7,437 (0,60), 7,439 (0,60), 7,451 (0,53), 7,452 (0,51), 7,471 (0,89), 7,482 (0,51), 7,486 (1,92), 7,493 (0,39), 7,550 (0,57), 7,553 (0,53), 7,564 (0,40), 7,568 (0,38), 8,686 (0,18), 8,695 (0,92), 8,703 (0,18).
Приклад 286А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-|(Нав)піролідин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
Е
ЕЕ о УНз сн»
Ос Мн о (снз
Вг ся СНз
І Ї Зо
М М р ор р ро р
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (234 мг, 391 мкмоль, Приклад З9А) в ММР (1,6 мл) додавали піролідин-2,2,3,3,4,4,5,5-08 (98 мкл, 1,17 ммоль), та суміш перемішували протягом З годин при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (75 мл), та тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували та двічі промивали водою (в кожному випадку по 4 мл).
Після висушування в вакуумі отримували 218 мг (10095 чистота, 8795 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -13,17, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,16 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 642/644 |МАНЕІ. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,324 (0,18), 1,345 (16,00), 1,890 (0,20), 1,898 (0,21), 1,904 (0,21), 1,913 (0,21), 1,987 (0,25), 1,997 (0,20), 2,002 (0,28), 2,012 (0,21), 2,027 (0,24), 2,038 (0,33), 2,053 (0,33), 2,065 (0,17), 2,103 (0,18), 2,113 (0,24), 2,125 (0,32), 2,136 (0,33), 2,148 (0,28), 2,163 (0,25), 2,177 (0,27), 2,190 (0,23), 2,696 (0,25), 3,302 (0,24), 3,313 (0,29), 7,465 (0,22), 7,478 (0,42), 7,484 (0,92), 7,499 (1,13), 7,559 (0,59), 7,562 (0,58), 7,574 (0,41), 7,577 (0,41), 7,694 (0,20), 7,706 (0,48), 7,719 (0,84), 7,736 (0,81), 7,750 (0,34), 8,746 (0,35).
Приклад 287А (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-ілі|хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
До розчину (я)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентаносату (234 мг, 391 мкмоль, Приклад 40А) в ММР (1,6 мл) додавали піролідин-2,2,3,3,4,4,5,5-08 (98 мкл, 1,17 ммоль), та суміш перемішували протягом З годин при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (75 мл), та тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували та двічі промивали водою (в кожному випадку по 4 мл).
Після висушування в вакуумі отримували 239 мг (10095 чистота, 9595 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -14,17, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,16 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 642/644 МАНІ".
Зо "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,345 (16,00), 1,890 (0,16), 1,897 (0,17), 1,904 (0,17), 1,913 (0,17), 1,987 (0,22), 1,997 (0,17), 2,002 (0,24), 2,012 (0,18), 2,027 (0,21), 2,038 (0,30), 2,053 (0,30), 2,112 (0,19), 2,125 (0,27), 2,136 (0,27), 2,144 (0,22), 2,148 (0,22), 2,159 (0,20), 2,176 (0,21), 2,186 (0,18), 2,696 (0,17), 3,302 (0,19), 3,313 (0,23), 7,465 (0,18), 7,477 (0,35), 7,484 (0,89), 7,499 (1,12), 7,559 (0,56), 7,562 (0,52), 7,573 (0,39), 7,577 (0,37), 7,694 (0,17), 7,706 (0,41), 7,719 (0,73), 7,736 (0,68), 7,750 (0,28), 8,736 (0,17), 8,745 (0,30).
Приклад 288А (з)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-ілІхінолін-4-іл)укарбоніл)аміно1-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 1)
ве
ЕР о СНз т|--снз о. МН о сна
Вг СНз
СО хе ак оф р в) ро р
До розчину (я)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноату (241 мг, 391 мкмоль, Приклад 42А) в ММР (1,6 мл) додавали піролідин-2,2,3,3,4,4,5,5-08 (98 мкл, 1,17 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (75 мл), та тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували та двічі промивали водою (в кожному випадку по 4 мл).
Після висушування в вакуумі отримували 241 мг (9895 чистота, 9195 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 13,97, 589 нм, с - 0,46 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 658/660 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,358 (16,00), 1,372 (0,17), 1,806 (0,22), 1,823 (0,20), 2,039 (0,27), 2,049 (0,34), 2,062 (1,24), 2,080 (0,32), 2,084 (0,26), 2,16 (0,14), 3,369 (0,20), 3,381 (0,20), 3,61 (0,14), 3,65 (0,15), 7,345 (0,26), 7,357 (0,41), 7,402 (0,47), 7,407 (0,47), 7,414 (0,50), 7,478 (0,71), 7,493 (0,98), 7,550 (0,42), 7,557 (0,64), 7,561 (0,73), 7,565 (0,37), 7,572 (0,36), 7,575 (0,33), 8,715 (0,25).
Приклад 289А (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-|(Нав)піролідин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноат (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентаноату (241 мг, 391 мкмоль, Приклад 43А) в ММР (1,6 мл) додавали піролідин-2,2,3,3,4,4,5,5-08 (98 мкл, 1,17 ммоль), та суміш перемішували протягом З годин при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (75 мл), та тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували та двічі промивали водою (в кожному випадку по 4 мл).
Після висушування в вакуумі отримували 225 мг (10095 чистота, 8890 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -13,7"7, 589 нм, с - 0,43 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,24 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 658/660 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,359 (16,00), 1,807 (0,21), 1,824 (0,20), 2,040 (0,26),
Зо 2,050 (0,33), 2,064 (1,21), 2,081 (0,31), 2,086 (0,25), 2,16 (0,14), 3,383 (0,24), 3,61 (0,13), 3,65 (0,13), 7,345 (0,25), 7,355 (0,33), 7,358 (0,41), 7,402 (0,47), 7,408 (0,47), 7,414 (0,49), 7,480 (0,71), 7,495 (0,99), 7,550 (0,40), 7,553 (0,33), 7,558 (0,60), 7,562 (0,71), 7,565 (0,38), 7,573 (0,35), 7,576 (0,33), 8,718 (0,24).
Приклад 290А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-ілі|хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
Е
СІ Е о сна сн»
Ос мн о сн
Вг СН
СО іо каф в) в) ро щі
До розчину (ж)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноату (241 мг, 400 мкмоль, Приклад 48А) в ММР (1,6 мл) додавали піролідин-2,2,3,3,4,4,5,5-08 (100 мкл, 1,20 ммоль), та суміш перемішували протягом 20 год. при 110 С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (100 мл) додавали, та двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 80 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 32). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували дві фракції: як фракцію 1 отримували 34 мг (10095 чистота) (юк)-5-((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентанової кислоти (дивіться приклад 281, Спосіб В). Як фракцію 2 отримували 42 мг (9395 чистота, 1595 від теорет., дивіться аналітичні дані) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 1,231 (0,25), 1,359 (16,00), 2,053 (0,22), 2,061 (0,26), 2,074 (0,26), 2,084 (0,19), 2,139 (0,80), 2,151 (1,21), 2,162 (0,89), 3,689 (0,28), 7,302 (0,28), 7,413 (0,24), 7,475 (1,03), 7,490 (1,40), 7,558 (0,72), 7,562 (0,66), 7,573 (0,51), 7,576 (0,48), 8,786 (0,36).
Приклад 291А трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-ілі|хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноату (241 мг, 400 мкмоль, Приклад 49А) в ММР (1,6 мл) додавали піролідин-2,2,3,3,4,4,5,5-08 (100 мкл, 1,20 ммоль), та суміш перемішували протягом 20 год. при 110 С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (100 мл) та двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 80 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 32). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували дві фракції отримували: Як фракцію 1 отримували 55 мг (10095 чистота) (-)-5-((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-3,6-
Зо дифторфеніл)пентанової кислоти, описаної в прикладі 282. Як фракцію 2 отримували 24 мг (10095 чистота, 995 від теорет., дивіться аналітичні дані) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646 МАНІ. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 1,231 (0,36), 1,359 (16,00), 1,962 (0,21), 2,054 (0,30), 2,063 (0,36), 2,075 (0,36), 2,086 (0,28), 2,097 (0,23), 2,141 (1,07), 2,152 (1,57), 3,692 (0,39), 3,751 (0,22), 7,301 (0,37), 7,412 (0,33), 7,476 (0,97), 7,491 (1,32), 7,558 (0,76), 7,573 (0,56), 8,786 (0,47).
Приклад 292А трет-бутил-(4Н8)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 79А (Рацематі))
До розчину (я)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат у(2,30 г, 4,06 ммоль, Приклад 276А) в ММР (34 мл) додавали піролідин (1,0 мл, 12,18 ммоль), та суміш перемішували протягом 17 год. при 100 "С. Після охолодження до к.т. суміш концентрували, та до залишку додавали воду (100 мл) та етилацетат (100 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (75 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (50 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагпгідде ОПга, градієнт циклогексан/етилацетат- 93:7 -» 6:4, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,19 г (10095 чистота, 9095 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -6,37, 589 нм, с - 0,45 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 600/602 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 1,175 (0,27), 1,367 (16,00), 1,794 (0,16), 1,814 (0,23), 1,870 (1,42), 1,988 (0,49), 2,034 (0,17), 2,044 (0,23), 2,051 (0,21), 2,072 (1,29), 2,083 (0,65), 2,100 (0,28), 2,107 (0,25), 2,158 (0,97), 3,567 (1,19), 3,657 (0,32), 7,248 (0,18), 7,266 (0,42), 7,285 (0,91), 7,349 (0,28), 7,368 (0,50), 7,386 (0,30), 7,432 (0,66), 7,434 (0,67), 7,452 (0,54), 7,454 (0,54), 7,467 (0,78), 7,473 (0,61), 7,490 (1,36), 7,544 (0,64), 7,550 (0,60), 7,567 (0,38), 7,572 (0,37), 8,657 (0,22), 8,671 (0,42), 8,685 (0,22).
Абсолютну конфігурацію сполуки визначали за допомогою МСО-спектроскопії (дивіться
Кирреп5 еї аїЇ. ,Оєїептіпайноп ої арзоїше сопіїдигайоп міа мібгайопаї! сігошаг аіспгоїзт", Огид
Рівсомегу Тодау: ТесппоЇодіе5 2004, 1, 269-275; 5іерпепв, Р. 9., ,Мібганопаї! сігошаг аіспгоїзт зресігозсору: А пему/ ї001 Тог Ше 5іегеоспетісаї! спагасіегігайіоп ої спіга! тоїесшев", Сотршиайопаї
Меадісіпа! Спетівігу ог Огид Оібсомегу 2004, 699-725).
Таким чином, названа сполука має К-конфігурацію.
Приклад 293А (-)-трет-бутил-5-(Т6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноат (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (2,25 г, 3,р97 ммоль, Приклад 277А) в ММР (34 мл) додавали піролідин (1,0 мл, 11,92 ммоль), та суміш перемішували 17 год. при 100 "С. Після охолодження до кт. суміш концентрували, та до залишку додавали воду (100 мл) та етилацетат (100 мл), та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (75 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан, та чистили з використанням флеш- колонкової хроматографії (50 г силікагелю Віоїаде Зпар-Сагпгідде ОПга, градієнт
Зо циклогексан/етилацетат- 93:7 -» 6:4, ІзоЇега Опе). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 2,14 г (9895 чистота, 8895 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -10,47, 589 нм, с - 0,46 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 600/602 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 1,157 (0,18), 1,175 (0,36), 1,192 (0,18), 1,367 (16,00), 1,814 (0,20), 1,870 (1,24), 1,988 (0,67), 2,044 (0,20), 2,051 (0,18), 2,072 (1,15), 2,083 (0,57), 2,100 (0,24), 2,108 (0,22), 2,158 (0,85), 3,311 (8,02), 3,657 (0,27), 7,248 (0,16), 7,266 (0,37), 7,286 (0,27), 7,349 (0,25), 7,368 (0,45), 7,386 (0,27), 7,432 (0,64), 7,434 (0,64), 7,451 (0,53), 7,454 (0,52), 7,467 (0,78), 7,473 (0,55), 7,476 (0,54), 7,490 (1,36), 7,544 (0,64), 7,550 (0,59), 7,567 (0,37), 7,572 (0,36), 8,657 (0,20), 8,671 (0,38), 8,686 (0,19).
Ілюстративні приклади:
Приклад 1 (4/-)-4-(Ц6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-3-(2-хлор-6- фторфеніл)бутанова кислота (Рацемат) в) 9) Мн он
Се
М 0
До розчину (1У-)-трет-бутил-4-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-3-(2-хлор-6-фторфеніл)бутаноату (150 мг, 242 мкмоль, Рацемат,
Приклад 53А) в дихлорметані (2,3 мл) додавали ТФО (370 мкл, 4,8 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 125 мг (9895 чистота, 9095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 562/564 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (3,57), 0,008 (2,96), 0,146 (0,41), 1,611 (4,57), 1,676 (8,94), 2,072 (0,69), 2,150 (16,00), 2,327 (0,68), 2,366 (0,48), 2,670 (0,79), 2,709 (0,98), 2,774 (1,22), 2,796 (3,04), 2,812 (3,09), 2,835 (1,38), 2,851 (1,09), 3,153 (11,54), 3,711 (1,62), 3,816 (1,22), 4,070 (2,46), 4,089 (3,00), 4,106 (2,39), 7,176 (1,51), 7,186 (1,95), 7,200 (2,59), 7,208 (2,12), 7,227 (2,29), 7,303 (2,07), 7,315 (8,43), 7,323 (9,04), 7,341 (2,19), 7,362 (0,73), 7,481 (0,59), 7,637 (3,03), 7,659 (13,06), 7,669 (8,47), 7,673 (7,54), 7,691 (1,75), 7,695 (1,86), 8,799 (2,25), 8,815 (4,44), 8,829 (2,18). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б |м.ч.|: 12,21 (с, 1Н), 8,81 (т, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,48 (ш. с, 1Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,24-7,16 (м, 1Н), 4,14-4,06 (м, 1Н), 3,82 (ш. с, 1Н), 3,71 (ш. с, 1Н), 3,19-3,12 (м, 4Н), 2,89-2,62 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,74-1,52 (м, 6Н).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (100 мг) розчиняли в ізопропанолі (2,5 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (приклади 2 та 3) (Колонка: Оаїсеї
СпігаІрак ІОЮ, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 20 мл/хв.; впорскування: 0,06 мл; елюєнт: З09о ізопропанол / 7095 гептан; тривалість проходження 15 хв., ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ з ахіральною фазою (Градієнт - ацетонітрил/вода). Залишок повторно ліофілізували.
Приклад 2 (-)-4-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-3-(2-хлор-6- фторфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 1, давало 29 мг (показник е.н. 99905) попередньо очищеної названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера. Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 9). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та промивали насиченим водним
Зо розчином натрію гідрокарбонату. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 13 мг (9895 чистота, 1395 від теорет.) очищеної названої сполуки.
І(одо-о - -16,97, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Вк - 2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 562/564 МАНІ": "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б |м.ч.1: -0,149 (1,61), -0,008 (16,00), 0,008 (195,21), 0,146 (1,69), 0,959 (0,44), 1,040 (0,73), 1,235 (2,64), 1,374 (0,95), 1,607 (3,23), 1,673 (6,17), 2,150 (9,39), 2,327 (2,50), 2,366 (2,57), 2,518 (10,06), 2,523 (8,00), 2,670 (3,23), 2,674 (2,50), 2,710 (3,38), 2,777 (1,25), 3,140 (7,93), 3,510 (1,54), 3,689 (1,03), 3,819 (0,81), 4,076 (1,39), 7,193 (1,47), 7,216 (1,17), 7,317 (5,06), 7,624 (1,91), 7,646 (8,22), 7,657 (5,28), 7,661 (4,70), 7,684 (1,25), 8,900 (0,73).
Приклад З (ї3-4-(Т16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-3-(2-хлор-6- фторфеніл)бутанова кислота (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 1, давало 26 мг (показник е.н. 9695) попередньо очищеної названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера. Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 9). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок завантажували в дихлорметан та промивали насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 12 мг (9895 чистота, 1295 від теорет.) очищеної названої сполуки. 5О І(оЧо-о - 15,67, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 562/564 МАНІ": "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б |м.ч.1: -0,150 (1,51), -0,008 (16,00), 0,008 (12,20), 0,146 (1,58), 1,234 (2,73), 1,372 (1,87), 1,610 (1,72), 1,669 (3,23), 2,149 (5,60), 2,327 (3,01), 2,366 (2,65), 2,523 (10,48), 2,669 (3,23), 2,709 (3,30), 2,799 (1,00), 3,139 (4,23), 3,509 (0,93), 3,707 (0,86), 4,084 (0,86), 7,198 (1,08), 7,321 (3,01), 7,625 (1,22), 7,647 (4,74), 7,658 (3,09), 7,663 (2,58), 7,680 (1,00), 8,842 (0,57).
Приклад 4 (я4/-)-4-((6-бром-3-метил-2-(К2-фенілетил)аміно)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-3-(2-хлор-6- фторфеніл)бутанова кислота (Рацемат) бо і) в) Мн он
Се
Ж А З
М М н
До розчину (1у-)-трет-бутил-4-(((6-бром-3-метил-2-(2-фенілетил)аміної|хінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-3-(2-хлор-6-фторфеніл)бутаноату (150 мг, 229 мкмоль, Рацемат,
Приклад 54А) в дихлорметані (2,2 мл) додавали ТФО (350 мкл, 4,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 9). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 55 мг (9895 чистота, 3995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0,92 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 598/600 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 12,23 (ш. с, 1Н), 8,88 (ш. с, 1Н), 8,02-7,06 (м, 11Н), 4,07 (ш. с, частково замаскований, 1Н), 3,93-3,63 (м, частково замаскований, 4Н), 3,04-2,90 (м, 2Н), 2,88-2,68 (м, 2Н), 2,11-1,83 (м, ЗН).
Приклад 5 (49/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е сі он о. Мн (в)
Се п
СО
До розчину (1/-)-трет-бутил-5-((16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4- ілікарбоніл)заміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (90 мг, 9895 чистота, 139 мкмоль,
Рацемат, Приклад 55А) в дихлорметані (990 мкл) додавали ТФО (210 мкл, 2,8 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 9). Об'єднані цільові фракції концентрували, та до залишку додавали етилацетат та насичений водний розчин натрію гідрокарбонату (в кожному випадку по 20 мл) та перемішували.
Після того, як фази розділяли, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 20 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 45 мг (9895 чистота, 5595 від теорет.)
Зо названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б Ім.ч.Ї 1,235 (2,02), 1,605 (3,36), 1,670 (6,76), 1,768 (0,41), 1,782 (0,67), 1,804 (1,37), 1,824 (1,54), 1,835 (1,07), 1,865 (0,45), 1,899 (0,47), 2,020 (1,25), 2,041 (2,87), 2,068 (2,26), 2,080 (2,13), 2,090 (2,63), 2,101 (1,69), 2,128 (16,00), 2,160 (1,18), 2,176 (0,61), 2,689 (0,94), 2,731 (0,90), 2,890 (1,03), 3,132 (8,80), 3,585 (1,45), 3,689 (3,38), 7,124 (1,14), 7,144 (2,04), 7,159 (1,20), 7,165 (1,14), 7,385 (2,26), 7,392 (2,36), 7,410 (2,44), 7,417 (2,40), 7,484 (2,83), 7,497 (2,85), 7,506 (2,61), 7,519 (2,32), 7,622 (1,58), 7,644 (8,32), 7,651 (5,86), 7,655 (5,07), 7,674 (1,01), 7,678 (1,08), 8,719 (1,55), 8,734 (2,96), 8,747 (1,48). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,73 (т, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, 1ТН, частково замаскований), 7,40 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,78-3,51 (м, ЗН), 3,13 (ш. с, АН), 2,20-
1,96 (м, 6Н), 1,91-1,75 (м, 1Н), 1,72-1,52 (м, 6Н).
Приклад 6 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (230 мг, 9895 чистота, 356 мкмоль, Енантіомер 1,
Приклад 56А) в дихлорметані (2,5 мл) додавали ТФО (550 мкл, 7,1 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (270 мкл,
З,б ммоль), та суміш додатково перемішували протягом ночі при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 165 мг (9895 чистота, показник е.н. 99925, 7990 від теорет.) названої сполуки.
І(одо-о - -18,7"7, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,18 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 |МАНІ": "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,97), 0,008 (1,54), 1,604 (2,79), 1,670 (5,48), 1,786 (0,53), 1,808 (1,09), 1,829 (1,31), 1,850 (0,77), 2,012 (0,76), 2,023 (1,05), 2,041 (1,18), 2,055 (2,69), 2,082 (2,31), 2,095 (2,27), 2,102 (2,81), 2,128 (16,00), 2,149 (2,04), 2,172 (0,75), 3,132 (7,19), 3,590 (1,09), 3,692 (2,69), 7,119 (0,93), 7,126 (1,05), 7,140 (1,72), 7,147 (1,83), 7,160 (1,06), 7,168 (1,05), 7,390 (2,22), 7,397 (2,22), 7,415 (2,32), 7,422 (2,27), 7,457 (0,69), 7,485 (3,00), 7,499 (2,98), 7,508 (2,75), 7,521 (2,53), 7,622 (1,66), 7,644 (8,81), 7,652 (5,93), 7,657 (5,03), 7,674 (1,03), 7,679 (1,19), 8,711 (1,34), 8,726 (2,72), 8,740 (1,29), 12,066 (0,66). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,07 (ш. с, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, 1Н, частково замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,74-3,64 (м, 2Н), 3,63- 3,54 (м, 1Н), 3,17-3,09 (м, 4Н), 2,20-1,98 (м, 6Н), 1,89-1,76 (м, 1Н), 1,72-1,55 (м, 6Н).
Приклад 7 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-
Зо 4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (200 мг, 9895 чистота, 310 мкмоль, Енантіомер 2,
Приклад 57А) в дихлорметані (2,2 мл) додавали ТФО (480 мкл, 6,2 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (240 мкл,
З, ммоль), та суміш додатково перемішували протягом ночі при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 150 мг (9895 чистота, показник е.н. 9995, 8290 від теорет.) названої сполуки. (оЧого - -17,47, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,18 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 |МАНІ": "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,88), 0,008 (1,49), 1,605 (2,71), 1,670 (5,29), 1,786 (0,50), 1,809 (1,07), 1,830 (1,30), 1,850 (0,76), 2,011 (0,75), 2,024 (0,98), 2,042 (1,13), 2,056 (2,63), 2,083 (2,20), 2,097 (2,19), 2,103 (2,78), 2,128 (16,00), 2,150 (2,00), 2,173 (0,74), 3,134 (6,98), 3,591 (1,11), 3,692 (2,69), 7,119 (0,86), 7,127 (1,00), 7,141 (1,66), 7,147 (1,80), 7,161 (1,03), 7,168 (1,04), 7,390 (2,13), 7,398 (2,20), 7,416 (2,28), 7,423 (2,26), 7,486 (2,99), 7,499 (2,96), 7,508 (2,77), 7,521 (2,58), 7,624 (1,61), 7,646 (8,66), 7,654 (5,91), 7,658 (5,11), 7,676 (1,01), 7,681 (1,11), 8,712 (1,32), 8,727 (2,75), 8,741 (1,30). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,06 (ш. с, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 7,70-7,61 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, 1Н, частково замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,75-3,64 (м, 2Н), 3,63- 3,53 (м, 1Н), 3,19-3,08 (м, 4Н), 2,21-1,98 (м, 6Н), 1,88-1,75 (м, 1Н), 1,72-1,52 (м, 6Н).
Приклад 8 (-/-)-5-(Ц6-бром-2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-
Б-фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
СІ он (Ф) я! (9)
СО
-
МОМ є
Е
До розчину (17-)-трет-бутил-5-((6б-бром-2-(4,4-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (19 мг, 7295 чистота, 20,4 мкмоль,
Рацемат, Приклад 58А) в дихлорметані (140 мкл) додавали ТФО (32 мкл, 410 мкмоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (32 мкл, 410 мкмоль), та суміш додатково перемішували протягом ночі при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 10). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 8 мг (98905 чистота, 61905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 612/614 МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б Ім.ч.Ї 1,242 (0,50), 1,789 (0,50), 1,811 (1,11), 1,832 (1,34), 1,854 (0,80), 2,012 (0,86), 2,025 (1,09), 2,044 (1,23), 2,058 (2,67), 2,085 (2,29), 2,105 (3,75), 2,119 (3,73), 2,134 (4,47), 2,167 (16,00), 3,302 (5,23), 3,315 (7,55), 3,598 (1,20), 3,702 (2,68), 4,410 (1,45), 6,962 (0,45), 7,090 (0,51), 7,121 (0,84), 7,128 (0,99), 7,148 (1,77), 7,163 (1,04), 7,169 (1,00), 7,218 (0,48), 7,398 (2,06), 7,405 (2,18), 7,423 (2,18), 7,430 (2,11), 7,486 (2,77), 7,499 (2,87), 7,508 (2,68), 7,521 (2,39), 7,661 (1,50), 7,684 (7,74), 7,691 (5,10), 7,696 (4,49), 7,714 (0,99), 7,718 (1,05), 8,736 (1,40), 8,750 (2,79), 8,764 (1,38). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) 5 Гм.ч.|: 8,75 (т, 1Н), 7,73-7,63 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, 1ТН, замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,15 (тд, 1Н), 3,70 (ш. с, 2Н), 3,60 (ш. с, 1Н), 3,38-3,24 (м, 4Н), 2,2А-1,97 (м, ТОН), 1,89-1,74 (м, 1Н).
Приклад 9 (4-9/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(морфолін-4-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е сі он од мн (в)
Се
МОм
Со
До розчину (я/-)-трет-бутил-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(морфолін-4-іл)хінолін-4-
Зо іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (55 мг, 9895 чистота, 84,9 мкмоль,
Рацемат, Приклад 59А) в дихлорметані (600 мкл) додавали ТФО (130 мкл, 1,7 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 9). Об'єднані цільові фракції концентрували, та до залишку додавали етилацетат та насичений водний розчин натрію гідрокарбонату (в кожному випадку по 20 мл), та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 20 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 37 мг (9895 чистота, 7495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): А, - 1,89 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 578/580 МАНІ": "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,061 (0,65), 0,854 (0,64), 1,175 (0,42), 1,235 (4,42), 1,769 (0,44), 1,783 (0,75), 1,805 (1,56), 1,826 (1,77), 1,837 (1,11), 1,847 (0,98), 1,866 (0,49), 1,988 (0,93), 2,005 (1,13), 2,019 (1,47), 2,045 (3,35), 2,072 (2,85), 2,084 (2,55), 2,093 (3,17), 2,105 (1,88), 2123 (3,22), 2,151 (16,00), 2,690 (0,60), 2,890 (0,46), 3,175 (11,00), 3,184 (8,56), 3,510 (0,50), 3,586 (1,72), 3,696 (3,93), 3,755 (9,55), 3,766 (12,93), 3,777 (8,58), 7,119 (1,16), 7,125 (1,35), 7,140 (2,19), 7,146 (2,28), 7,160 (1,91), 7,167 (1,25), 7,390 (2,73), 7,397 (2,79), 7,415 (2,82), 7,423 (2,73), 7,485 (3,89), 7,499 (3,92), 7,507 (3,56), 7,521 (3,08), 7,659 (1,54), 7,682 (12,34), 7,688 (712), 7,706 (0,79), 7,711 (0,94), 8,743 (1,86), 8,757 (3,48), 8,771 (1,67). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,03 (ш. с, 1Н), 8,76 (т, 1Н), 7,73-7,63 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, 1Н, замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,82-3,64 (м, 6Н), 3,59 (ш. с, 1Н), 3,20-3,12 (м, 4Н), 2,21-1,95 (м, 6Н), 1,88-1,75 (м, 1Н).
Приклад 10 (/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)-3-метилхінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
СІ он! (в) МН (Ф) нс -
М М
8
До о розчину /((4/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,6-дигідропіридин-1(2Н)-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (50 мг, 79,2 мкмоль, Рацемат,
Приклад бОА) в дихлорметані (580 мкл) додавали ТФО (61 мкл, 790 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 25 мг (9895 чистота, 5395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 574/576 |МАНІ" "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,369 (0,42), 1,787 (0,60), 1,809 (1,26), 1,829 (1,41), 1,841 (0,94), 1,870 (0,43), 1,989 (0,41), 2,010 (0,86), 2,027 (1,19), 2,046 (2,98), 2,073 (2,55), 2,085 (2,25), 2,093 (2,89), 2,106 (1,49), 2,124 (2,93), 2,141 (16,00), 2,163 (1,30), 2,180 (0,59), 2,304 (2,87), 3,275 (3,32), 3,309 (3,34), 3,590 (1,91), 3,795 (5,16), 5,817 (0,94), 5,843 (3,17), 5,863 (2,80), 5,889 (0,85), 7,117 (0,97), 7,124 (1,11), 7,139 (1,80), 7,145 (1,90), 7,159 (1,09), 7,166 (1,06), 7,390 (2,34), 7,398 (2,37), 7,416 (2,44), 7,423 (2,38), 7,484 (3,06), 7,497 (3,07), 7,506 (2,86), 7,519 (2,63), 7,617 (2,21), 7,639 (8,00), 7,653 (5,10), 7,658 (4,43), 7,675 (1,38), 7,680 (1,36), 8,731 (1,43), 8,745 (2,71), 8,759 (1,30). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,15 (ш. с, 1Н), 8,75 (т, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, 1Н, частково замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 5,92-5,79 (м, 2Н), 3,80 (ш. с, 2Н), 3,75-3,65 (м, 2Н), 3,59 (ш. с, 1Н), 3,35-3,22 (замаскований, 2Н), 2,30 (ш. с, 2Н), 2,22- 1,96 (м, 6Н), 1,90-1,73 (м, 1Н).
Приклад 11 (4-9/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(тіоморфолін-4-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
СІ он в) я! (9)
МОм
Св
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(тіоморфолін-4-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (55 мг, 84,5 мкмоль, Рацемат,
Приклад 61А) в дихлорметані (620 мкл) додавали ТФО (65 мкл, 840 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 41 мг (9895 чистота, 8095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,10 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 594/596 |МАНІ": "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,05), 0,008 (0,98), 1,788 (0,49), 1,810 (1,08), 1,820 (0,71), 1,831 (1,32), 1,852 (0,79), 2,011 (0,78), 2,024 (1,04), 2,042 (1,18), 2,056 (2,70), 2,074 (0,77), 2,083 (2,28), 2,097 (2,36), 2,103 (2,82), 2,131 (16,00), 2,149 (2,40), 2,172 (0,86), 2,189 (0,44), 2,523 (0,52), 2,775 (6,19), 2,767 (7,27), 2,798 (6,78), 3,413 (6,57), 3,419 (6,69), 3,426 (7,12), 3,436 (6,16), 3,590 (1,20), 3,695 (2,52), 7,120 (0,86), 7,127 (1,01), 7,141 (1,67), 7,147 (1,76), 7,161 (1,04), 7,169 (1,00), 7,393 (2,19), 7,401 (2,24), 7,418 (2,29), 7,426 (2,20), 7,485 (3,17), 7,499 (3,20), 7,507 (2,93), 7,521 (2,65), 7,656 (1,27), 7,678 (9,12), 7,683 (6,85), 7,687 (5,30), 7,705 (0,85), 7,709 (0,91), 8,720 (1,43), 8,734 (2,85), 8,748 (1,36), 12,055 (0,73). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,06 (ш. с, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 7,73-7,63 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, 1Н, частково замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,69 (ш. с, 2Н), 3,59 (ш. с, 1Н), 3,46-3,39 (м, 4Н), 2,83-2,75 (м, 4Н), 2,21-1,97 (м, 6Н), 1,89-1,75 (м, 1Н).
Приклад 12 (-/-)-5-((6-бром-2-Іцис-2,6-диметилморфолін-4-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
СІ он
ОХ МН (6)
М ие у сн,
До розчину (/-)-трет-бутил-5-|((/6-бром-2-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл|-З-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-5-фторфеніл)упентаноату (70 мг, 106 мкмоль, Рацемат,
Зо Приклад 62А) в дихлорметані (780 мкл) додавали ТФО (81 мкл, 1,1 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 47 мг (9895 чистота, 7195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,10 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 606/608 МАНІ": "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 1,134 (16,00), 1,149 (15,70), 1,793 (0,43), 1,814 (0,86), 1,835 (1,00), 1,856 (0,57), 2,013 (0,68), 2,026 (0,87), 2,045 (1,01), 2,057 (2,01), 2,084 (1,82), 2,098
(1,682), 2,104 (2,14), 2,119 (1,55), 2,132 (2,14), 2,157 (11,42), 2,190 (0,41), 2,469 (1,68), 3,431 (2,87), 3,462 (2,59), 3,589 (0,93), 3,693 (1,77), 3,756 (1,66), 3,776 (2,04), 7,120 (0,71), 7,127 (0,80), 7,142 (1,27), 7,148 (1,30), 7,162 (0,75), 7,169 (0,70), 7,391 (1,65), 7,398 (1,65), 7,416 (1,69), 7,423 (1,58), 7,486 (2,10), 7,499 (2,07), 7,508 (1,83), 7,521 (1,63), 7,655 (0,55), 7,676 (9,58), 8,710 (1,15), 8,725 (2,08), 8,739 (0,98), 12,063 (4,18). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,06 (с, 1Н), 8,72 (т, 1Н), 7,72-7,63 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,47 (ш. с, 1Н, частково замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,84-3,53 (м, 5Н), 3,45 (ш. а, 2Н), 2,53-2,45 (замаскований, 2Н), 2,21-1,97 (м, 6Н), 1,91-1,75 (м, 1Н), 1,15 (с, ЗН), 1,13 (с,
ЗН).
Приклад 13 (4-у/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
СІ он о) Мн ів) - що,
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (63 мг, 102 мкмоль, Рацемат,
Приклад 6ЗА) в дихлорметані (750 мкл) додавали ТФО (78 мкл, 1,0 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 36 мг (9895 чистота, 6295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0,77 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 562/564 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,06 (ш. с, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,50 (дд, 2Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,35 (ш. с, частково замаскований), 7,14 (тд, 1Н), 3,68 (ш. с, 2Н), 3,57 (ш. с,
БН), 2,26-1,97 (м, 6Н), 1,94-1,74 (м, 5Н).
Приклад 14 (/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(1,2-оксазолідин-2-іл)хінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Коо)
Е
(Фі он (в) Мн (в) 2 (в)
До розчину (17-)-трет-бутил-5-(І6-бром-3-метил-2-(1,2-оксазолідин-2-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)упентаноату (35 мг, 56,4 мкмоль, Рацемат,
Приклад 64А) в дихлорметані (410 мкл) додавали ТФО (43 мкл, 560 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 24 мг (9595 чистота, 7295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 564/566 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,04), 0,008 (0,83), 1,134 (1,33), 1,150 (1,34), 1,788 (0,58), 1,810 (1,36), 1,820 (0,87), 1,831 (1,64), 1,853 (1,06), 1,873 (0,44), 1,989 (0,45), 2,010 (0,97), 2,023 (1,32), 2,041 (1,43), 2,057 (3,36), 2,073 (2,58), 2,085 (2,55), 2,098 (2,36), 2,106 (2,63), 002120 (1,78), 2,134 (2,29), 2,138 (2,23), 2,156 (2,79), 2,179 (1,33), 2,209 (10,75), 2,242 (4.23), 2,260 (5,79), 2,278 (4,24), 2,296 (1,91), 2,523 (0,63), 3,432 (0,53), 3,463 (0,64), 3,658 (0,84), 3,693 (2,87), 3,706 (3,75), 3,777 (2,81), 3,825 (4,26), 3,844 (7,14), 3,862 (3,86), 7,121 (0,95), 7,128 (1,11), 7,142 (1,89), 7,149 (1,96), 7,163 (1,16), 7,170 (1,12), 7,394 (2,57), 7,401 (2,60), 7,419 (2,65), 7,426 (2,51), 7,489 (3,30), 7,502 (3,52), 7,511 (3,35), 7,525 (3,11), 7,677 (0,66), 7,712 (0,64), 7,733 (16,00), 7,759 (0,50), 8,775 (1,61), 8,790 (3,19), 8,804 (1,53). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 8,79 (т, 1Н), 7,78-7,70 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, 1Н, замаскований), 7,41 (дд, 1Н), 7,15 (тд, 1Н), 3,84 (т, 2Н), 3,78 (ш. с, 2Н), 3,74-3,67 (м, 2Н), 3,65-3,55 (м, 1Н), 2,32-1,95 (м, 8Н), 1,90-1,74 (м, 1Н).
Приклад 15 (-/-)-5-(Ц6-бром-2-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
СІ он од Мн (6) ов Нз -
ММ
0;
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-(І6б-бром-2-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (32 мг, 51,9 мкмоль, Рацемат,
Приклад 65А) в дихлорметані (380 мкл) додавали ТФО (40 мкл, 520 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 20 мг (9095 чистота, 6195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0,87 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 560/562 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б Ім.ч.Ї: 1,773 (0,50), 1,787 (0,88), 1,808 (1,83), 1,819 (1,42), 1,629 (2,14), 1,840 (1,55), 1,851 (1,30), 1,870 (0,65), 2,026 (1,76), 2,048 (4,09), 2,075 (3,34), 2,087
Коо) (3,15), 2,097 (3,64), 2,108 (2,21), 2,128 (2,86), 2,145 (2,35), 2,169 (1,45), 2,188 (2,40), 2,247 (7,74), 2,324 (0,57), 3,586 (1,76), 3,677 (2,88), 4,527 (3,34), 5,964 (16,00), 6,305 (1,64), 6,311 (2,40), 6,916 (1,56), 7,141 (2,44), 7,256 (1,95), 7,262 (2,79), 7,267 (1,88), 7,384 (3,11), 7,391 (3,20), 7,409 (3,34), 7,416 (3,32), 7,439 (0,90), 7,446 (0,82), 7,474 (5,90), 7,479 (3,94), 7,496 (10,52), 7,501 (4,70), 7,515 (3,18), 7,525 (0,90), 7,553 (4,95), 7,558 (4,50), 7,575 (2,94), 7,580 (2,80), 7,880 (3,13), 8,688 (1,91), 8,702 (3,51), 8,716 (1,74), 8,886 (0,68). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,09 (ш. с, 1Н), 8,70 (т, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,53-7,46 (м, 2Н), 7,46 (широкий, замаскований, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,18-7,10 (м, 1Н), 5,96 (с, 2Н), 4,53 (ш. с,
АН), 3,78-3,53 (м, ЗН), 2,29-1,97 (м, 6Н), 1,88-1,72 (м, 1Н).
Приклад 16 5-((6-бром-2-ІЗ-гідроксипіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е
СІ он о. МН (в) о
М 1 у-он
До розчину трет-бутил-5-|(((6-бром-2-ІЗ-гідроксипіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (60 мг, 94,5 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 6бА) в дихлорметані (690 мкл) додавали ТФО (73 мкл, 940 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 50 мг (9895 чистота, 9095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0,69 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 578/580 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,27), 0,008 (1,10), 1,772 (0,54), 1,786 (0,97), 1,808 (2,80), 1,830 (3,88), 1,850 (3,12), 1,920 (1,78), 1,938 (1,54), 1,988 (0,75), 2,023 (1,72), 2,040 (1,99), 2,053 (4,47), 2,081 (3,66), 2,094 (3,39), 2,102 (4,12), 2,115 (3,02), 2,147 (16,00), 2,171 (1,97), 2,189 (1,08), 2,327 (0,57), 2,523 (1,83), 2,669 (0,59), 2,710 (0,40), 3,356 (2,29), 3,569 (2,21), 3,667 (3,45), 3,678 (3,50), 3,782 (2,75), 4,331 (3,12), 4,898 (3,56), 4,905 (5,60), 4,912 (3,39), 7,130 (2,10), 7,138 (2,24), 7,149 (2,13), 7,262 (0,51), 7,381 (2,88), 7,388 (3,99), 7,406 (2,94), 7,414 (3,80), 7,466 (5,93), 7,480 (3,91), 7,488 (11,07), 7,500 (3,34), 7,514 (3,02), 7,544 (5,14), 7,566 (2,99), 8,699 (3,26), 12,057 (4,53). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-авб) б |м.ч.|: 12,06 (ш. с, 1Н), 8,70 (ш. т., 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,52- 7,45 (м, 2Н), 7,40 (ш. ак, тн), 7,34 (ш. с, ївіїімеїзе замаскований, 1Н), 7,19-7,09 (м, 1Н), 4,91 (т, 1Н), 4,33 (ш. с, 1Н), 3,88-3,47 (м, 7Н), 2,19-1,78 (м, 9Н).
Приклад 17 5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е
СІ он о АН (в)
Вг ех СН
До розчину трет-бутил-5-І((/6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (75 мг, 116 мкмоль, суміш діастереомерів,
Зо Приклад 67А) в дихлорметані (850 мкл) додавали ТФО (89 мкл, 1,2 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 12). Об'єднані цільові фракції концентрували, та до залишку додавали етилацетат та насичений водний розчин натрію гідрокарбонату (в кожному випадку по 10 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 57 мг (9895 чистота, 8295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,34 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 590/592 МАНІ".
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,022 (0,66), -0,008 (1,50), 0,008 (1,14), 0,920 (8,53), 0,936 (8,61), 0,963 (0,41), 1,077 (0,96), 1,099 (1,00), 1,127 (0,40), 1,233 (1,61), 1,627 (0,77), 1,650 (0,89), 1,729 (1,77), 1,767 (1,86), 1,783 (2,28), 1,791 (2,42), 1,801 (2,33), 1,823 (2,39), 2,001 (0,74), 2,015 (1,13), 2,034 (2,73), 2,048 (0,97), 2,060 (2,13), 2,072 (1,97), 2,083 (2,19), 2,093 (1,23), 2,115 (2,53), 2,131 (16,00), 2,153 (1,13), 2,169 (0,45), 2,417 (0,53), 2,458 (0,99), 2,523 (0,79), 2,670 (0,67), 2,696 (0,88), 2,710 (1,15), 3,432 (1,94), 3,459 (2,87), 3,487 (1,47), 3,579 (1,20), 3,686 (2,45), 7,116 (0,84), 7,123 (0,97), 7,137 (1,62), 7,144 (1,72), 7,158 (0,99), 7,165 (0,98), 7,381 (2,07), 7,389 (2,10), 7,407 (2,19), 7,414 (2,11), 7,456 (0,62), 7,482 (2,69), 7,495 (2,67), 7,504 (2,47), 7,517 (2,35), 7,624 (0,93), 7,647 (9,27), 7,654 (5,14), 7,672 (0,63), 7,676 (0,73), 8,719 (1,20), 8,733 (2,27), 8,746 (1,13). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 6 |м.ч.|: 12,26 (ш. с, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, частково замаскований, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,76-3,40 (м, 5Н), 2,80- 2,61 (м, 1Н), 2,48-2,34 (м, 1Н), 2,20-1,95 (м, 6Н), 1,88-1,55 (м, 5Н), 1,17-1,01 (м, 1Н), 0,93 (д, ЗН).
Приклад 18 (4-9/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(4-метилпіперидин- 1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
СІ он ос Мн (в)
Се -
Ох
СНз
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(4-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-5-фторфеніл)упентаноату (70 мг, 108 мкмоль, Рацемат,
Приклад 68А) в дихлорметані (790 мкл) додавали ТФО (83 мкл, 1,1 ммоль), та суміш перемішували протягом двох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 12). Об'єднані цільові фракції концентрували, та до залишку додавали етилацетат та насичений водний розчин натрію гідрокарбонату (в кожному випадку по 10 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 35 мг (9895 чистота, 5395 від теорет.) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,33 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 590/592 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 0,964 (10,37), 0,980 (10,93), 1,233 (0,56), 1,256 (0,68), 1,286 (1,96), 1,315 (2,22), 1,345 (0,95), 1,552 (0,89), 1,562 (1,05), 1,578 (0,95), 1,588 (0,80), 1,718 (2,85), 1,746 (2,59), 1,780 (0,68), 1,802 (1,29), 1,821 (1,41), 1,833 (0,90), 1,844 (0,79), 1,863 (0,41), 2,001 (0,79), 2,017 (1,16), 2,036 (3,01), 2,063 (2,22), 2,075 (2,05), 2,086 (2,34), 2,097 (1,62), 2,119 (16,00), 2,156 (0,97), 2,173 (0,46), 2,730 (1,03), 2,759 (2,00), 2,774 (2,10), 2,802 (1,10), 3,302 (2,59), 3,314 (2,67), 3,508 (3,25), 3,540 (3,16), 3,580 (1,37), 3,688 (2,97), 7,116 (0,92), 7,123 (1,05), 7,137 (1,77), 7,144 (1,90), 7,157 (1,08), 7,165 (1,08), 7,383 (2,21), 7,390 (2,26), 7,408 (2,34), 7,415 (2,30), 7,457 (0,72), 7,482 (2,87), 7,495 (2,84), 7,504 (2,61), 7,517 (2,39), 7,617 (1,88), 7,639 (8,36), 7,648 (5,27), 7,653 (4,59), 7,671 (1,10), 7,676 (1,17), 8,719 (1,41), 8,734 (2,79), 8,748 (1,35). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Гм.ч.|: 12,16 (ш. с, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, частково замаскований, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,74-3,48 (м, 5Н), 2,82- 2,69 (м, 2Н), 2,19-1,96 (м, 6Н), 1,88-1,67 (м, ЗН), 1,63-1,50 (м, 1Н), 1,38-1,19 (м, 2Н), 0,97 (д, ЗН).
Приклад 19 5-((6-бром-2-ІЗ-метоксипіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-5- фторфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е
СІ он о. Мн (в)
Се - (9)
М СУ "сн
До розчину трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-метоксипіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (65 мг, 98,0 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 69А) в дихлорметані (720 мкл) додавали ТФО (76 мкл, 980 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 12). Об'єднані цільові фракції концентрували, та до залишку додавали етилацетат та насичений водний розчин натрію гідрокарбонату (в кожному випадку по 10 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 35 мг (9895 чистота, 57905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 606/608 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 1,400 (0,45), 1,806 (0,89), 1,817 (0,65), 1,828 (0,90), 2,020 (0,80), 2,048 (1,24), 2,076 (0,89), 2,089 (0,77), 2,097 (1,04), 2,131 (6,49), 2,732 (0,44), 2,845 (0,41), 2,861 (0,42), 3,301 (16,00), 3,313 (7,33), 3,425 (0,66), 3,434 (0,65), 3,588 (1,07), 3,616 (0,82), 3,694 (1,18), 7,123 (0,42), 7,138 (0,70), 7,144 (0,75), 7,158 (0,43), 7,165 (0,42), 7,390 (0,84), 7,398 (0,87), 7,416 (0,89), 7,423 (0,87), 7,481 (1,16), 7,495 (1,15), 7,503 (1,03), 7,517 (0,93), 7,633 (0,58), 7,656 (3,28), 7,662 (2,19), 7,667 (1,89), 8,714 (0,52), 8,727 (1,00), 8,741 (0,50). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,09 (ш. с, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 7,70-7,62 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,46 (ш. с, частково замаскований, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 3,75-3,66 (м, 2Н), 3,65- 3,54 (м, 2Н), 3,47-3,39 (м, 1Н), 3,30 (с, частково замаскований, ЗН), 2,93-2,80 (м, 1Н), 2,78-2,65 (м, 1Н), 2,18-1,96 (м, 7Н), 1,89-1,75 (м, 2Н), 1,66-1,51 (м, 1Н), 1,46-1,32 (м, 1Н).
Приклад 20 5-((6-бром-2-(2-(гідроксиметил)морфолін-4-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-
Б-фторфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е сі он ос ян (в) пов м зму тон о
Коо)
До розчину / трет-бутил-5-((6-бром-2-(2-(гідроксиметил)/морфолін-4-іл|-З3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (35 мг, 52,6 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 70А) в дихлорметані (390 мкл) додавали ТФО (41 мкл, 530 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів
З5 додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 12). Об'єднані цільові фракції концентрували, та до залишку додавали етилацетат та насичений водний розчин натрію гідрокарбонату (в кожному випадку по 10 мл) та перемішували. Після того, як фази розділяли, водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 10 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 26 мг
(9895 чистота, 7895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,67 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б Ім.ч.Ї: 1,788 (0,65), 1,810 (1,36), 1,831 (1,64), 1,852 (0,96), 1,871 (0,44), 1,991 (0,46), 2,011 (0,97), 2,024 (1,28), 2,042 (1,48), 2,055 (3,21), 2,082 (2,67), 2,095 (2,49), 2,102 (3,16), 2,116 (1,97), 2,131 (3,02), 2,157 (16,00), 2,189 (0,75), 2,643 (0,63), 2,670 (1,36), 2,691 (1,24), 2,710 (0,74), 2,717 (0,78), 2,891 (1,17), 2,921 (0,67), 3,385 (3,18), 3,415 (3,71), 3,428 (2,50), 3,490 (2,32), 3,502 (3,16), 3,517 (3,57), 3,529 (2,32), 3,551 (2,26), 3,605 (2,21), 3,619 (2,39), 3,644 (1,89), 3,659 (1,32), 3,688 (3,34), 3,710 (4,45), 3,739 (1,84), 3,909 (2,58), 3,936 (2,02), 4,762 (0,56), 7,120 (1,03), 7,126 (1,19), 7,141 (2,03), 7,147 (2,14), 7,161 (1,24), 7,168 (1,20), 7,394 (2,43), 7,401 (2,44), 7,419 (2,54), 7,426 (2,41), 7,486 (3,59), 7,499 (3,61), 7,508 (3,33), 7,521 (2,98), 7,661 (0,94), 7,683 (14,87), 7,706 (0,58), 7,710 (0,70), 8,743 (1,59), 8,756 (2,91), 8,770 (1,45). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,07 (ш. с, 1Н), 8,76 (т, 1Н), 7,72-7,64 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,47 (ш. с, частково замаскований, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,14 (тд, 1Н), 4,76 (ш. с, 1Н), 3,92 (ш. 9, 1Н), 3,78-3,36 (м, 9Н), 2,97-2,80 (м, 1Н), 2,77-2,60 (м, 1Н), 2,21-1,95 (м, 6Н), 1,90-1,71 (м, 1Н).
Приклад 21 5-((6-бром-2-ІЗ-(гідроксиметил)піперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлор-5-фторфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е
СІ он в) МН в) оф пл
М С
До о розчину / трет-бутил-5-((6-бром-2-(3-(гідроксиметил)піперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-5-фторфеніл)пентаноату (63 мг, 95,0 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 71А) в дихлорметані (700 мкл) додавали ТФО (73 мкл, 950 мкмоль), та суміш перемішували протягом двох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 12). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 20 мг (9895 чистота, 3495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ах - 1,80 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 606/608 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б Ім.ч.Ї: 1,089 (0,50), 1,117 (1,29), 1,140 (1,38), 1,622 (1,10),
Коо) 1,648 (1,20), 1,676 (0,84), 1,746 (5,89), 1,773 (5,29), 1,812 (1,66), 1,833 (1,70), 1,857 (2,04), 1,871 (1,27), 1,885 (1,70), 1,904 (1,40), 1,917 (1,91), 1,924 (1,32), 1,959 (0,47), 2,151 (16,00), 2,566 (0,62), 2,723 (1,19), 2,747 (1,22), 2,776 (0,57), 3,336 (11,62), 3,450 (2,50), 3,481 (3,01), 7,083 (1,12), 7,090 (1,27), 7,105 (2,10), 7,111 (2,23), 7,125 (1,26), 7,132 (1,23), 7,298 (2,44), 7,305 (2,40), 7,323 (2,44), 7,330 (2,25), 7,458 (3,55), 7,471 (3,44), 7,479 (3,00), 7,493 (2,57), 7,621 (1,06), 7,643 (11,76), 7,672 (0,74), 8,997 (1,74). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 |м.ч.|: 9,00 (ш. с, 1Н), 7,69-7,60 (м, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,43 (ш. с, частково замаскований, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,11 (тд, 1Н), 4,63 (ш. с, 1Н), 3,74-3,18 (м, частково замаскований, 8Н), 2,82-2,62 (м, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 1,99-1,55 (м, 8Н), 1,21-1,04 (м, 1Н).
Приклад 22 (4-3/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-іл)ікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
с он о) МН (Ф)
Се пл
СО
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (100 мг, 163 мкмоль, Рацемат, Приклад 72А) в дихлорметані (2,9 мл) додавали ТФО (130 мкл, 1,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 66 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували. Залишок декілька разів завантажували в дихлорметан та знову концентрували, та потім сушили в вакуумі. Отримували 62 мг (10095 чистота, 6895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,18 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 558/560 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,58), -0,008 (7,08), 0,008 (4,63), 0,146 (0,60), 1,235 (0,47), 1,370 (2,53), 1,605 (4,27), 1,670 (8,18), 1,793 (0,89), 1,811 (1,74), 1,834 (2,19), 1,857 (1,16), 2,045 (4,22), 2,081 (5,18), 2,089 (5,36), 2,103 (3,13), 2,130 (16,00), 2,159 (1,61), 2,327 (0,92), 15. 2,366 (0,92), 2,518 (4,78), 2,523 (4,22), 2,669 (1,05), 2,710 (0,87), 3,119 (8,34), 3,132 (10,53), 3,591 (1,94), 3,674 (3,53), 5,754 (4,60), 7,257 (1,835), 7,275 (3,80), 7,291 (2,79), 7,295 (2,66), 7,356 (2,55), 7,373 (4,60), 7,391 (2,66), 7,441 (6,50), 7,444 (6,06), 7,461 (5,90), 7,464 (5,52), 7,479 (5,92), 7,482 (5,83), 7,498 (4,36), 7,622 (2,73), 7,643 (12,72), 7,651 (9,12), 7,656 (7,69), 7,673 (1,72), 7,678 (1,77), 8,707 (2,17), 8,722 (4,09), 8,736 (1,92), 12,039 (6,06).
Приклад 23 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4-(2-хлорфеніл)пентаноат (70 мг, 114 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 7ЗА) в дихлорметані (2,0 мл) додавали ТФО (88 мкл, 1,1 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували.
Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 48 мг (9895 чистота, показник е.н. 9995, 7395 від теорет.) названої сполуки.
Ко) ІоЧого - -17,07, 589 нм, с - 0,27 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 558/560 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,060 (0,99), -0,008 (2,24), 0,008 (1,64), 0,084 (0,74), 1,607 (4,12), 1,672 (7,98), 1,782 (0,53), 1,793 (0,79), 1,812 (1,62), 1,835 (2,14), 1,858 (1,17), 2,014 (0,51), 2,035 (1,18), 2,046 (4,07), 2,073 (4,15), 2,082 (4,75), 2,089 (5,01), 2,103 (2,60), 2,132 (16,00), 2,159 (1,48), 2,327 (0,44), 2,366 (0,43), 2,523 (1,22), 2,670 (0,41), 3,143 (10,38), 3,595 (3,12), 3,620 (2,84), 3,676 (7,44), 3,690 (7,13), 7,257 (1,62), 7,275 (3,74), 7,292 (2,72), 7,295 (2,61), 7,356 (2,25), 7,374 (4,12), 7,392 (2,14), 7,441 (5,77), 7,444 (5,50), 7,461 (5,08), 7,464 (4,86), 7,480 (5,49), 7,482 (5,54), 7,499 (4,21), 7,630 (2,09), 7,652 (11,83), 7,658 (8,30), 7,663 (7,08), 7,680 (1,37), 7,685 (1,52), 8,712 (2,04), 8,726 (4,16), 8,740 (2,01). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 |м.ч.|: 12,02 (ш. с, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 7,71-7,62 (м, 2Н), 7,54-7,42 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 3,95-3,45 (м, ЗН, частково замаскований), 3,19-3,08 (м,
АН), 2,20-2,01 (м, 6Н), 1,95-1,73 (м, 1Н), 1,72-1,49 (м, 6Н).
Приклад 24 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4-(2-хлорфеніл)пентаноату (70 мг, 114 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 74А) в дихлорметані (2,0 мл) додавали ТФО (88 мкл, 1,1 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували.
Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 43 мг (9895 чистота, показник е.н. 96905, 6695 від теорет.) названої сполуки. (оЧого - 86,17, 589 нм, с - 0,26 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 558/560 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,47), -0,008 (3,94), 0,008 (4,07), 0,146 (0,50), 1,606 (3,77), 1,671 (7,49), 1,793 (0,66), 1,810 (1,47), 1,834 (2,05), 1,857 (1,10), 2,024 (0,78), 2,044 (3,30), 2,077 (4,23), 2,086 (4,55), 2,094 (2,58), 2,131 (16,00), 2,155 (1,53), 2,327 (0,52), 2,366 (0,40), 2,523 (1,73), 2,670 (0,61), 2,710 (0,46), 3,133 (9,79), 3,591 (1,72), 3,674 (3,17), 3,687 (2,47), 7,256 (1,53), 7,274 (3,55), 7,291 (2,47), 7,294 (2,51), 7,355 (2,17), 7,374 (3,95), 7,392 (2,04), 7,441 (5,56), 7,444 (5,59), 7,461 (4,94), 7,464 (4,94), 7,481 (5,29), 7,497 (3,95), 7,622 (2,32), 7,644 (12,05), 7,651 (8,27), 7,656 (7,28), 7,673 (1,50), 7,678 (1,62), 8,712 (1,684), 8,726 (3,79), 8,740 (1,84). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 |м.ч.|: 12,05 (ш. с, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 7,53-7,42 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 3,76-3,62 (м, 2Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,20-3,06 (м, 4Н), 2,20- 1,98 (м, 6Н), 1,90-1,75 (м, 1Н), 1,72-1,50 (м, 6Н).
Приклад 25 (49/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(тіоморфолін-4-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он ос Мн (о;
М ми
Сов
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(тіоморфолін-4-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (70 мг, 111 мкмоль, Рацемат, Приклад 75А) в дихлорметані (810 мкл) додавали ТФО (85 мкл, 1,1 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 58 мг (9895 чистота, 8995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Ім.ч.|: -0,022 (0,68), 1,004 (2,17), 1,234 (1,54), 1,394 (0,86),
Зо 1,809 (1,65), 1,831 (2,44), 1,854 (1,44), 2,037 (3,90), 2,064 (5,65), 2,072 (5,19), 2,085 (3,39), 2,095 (2,40), 2,134 (16,00), 2,196 (0,47), 2,327 (0,57), 2,670 (0,65), 2,710 (0,50), 2,787 (11,08), 2,798 (10,38), 2,864 (0,71), 3,045 (0,42), 3,414 (11,05), 3,425 (11,71), 3,584 (2,28), 3,676 (3,53), 7,255 (1,81), 7,273 (4,16), 7,293 (2,93), 7,353 (2,45), 7,372 (4,50), 7,391 (2,36), 7,442 (6,27), 7,462 (5,42), 7,478 (5,58), 7,495 (4,58), 7,655 (2,31), 7,677 (13,29), 7,681 (10,73), 7,686 (8,04), 7,704 (1,13), 7,708 (1,41), 8,732 (2,04), 8,745 (3,71), 8,759 (1,92). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: 12,01 (ш. с, 1Н), 8,75 (т, 1Н), 7,73-7,64 (м, 2Н), 7,58-7,42 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 3,78-3,63 (м, 2Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,46-3,39 (м, 4Н), 2,85-2,74 (м, 4Н), 2,22-1,98 (м, 6Н), 1,92-1,74 (м, 1Н).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (50 мг) розчиняли в метанолі (50 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ЗЕС на хіральній фазі (приклади 26 та 27) (Колонка: Оаїсеї
Спігаірак ІО, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 70 мл/хв.; впорскування: 0,40 мл; елюєнт: 3090 метанол / 7095 діоксид вуглецю; тривалість проходження 7 хв., ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 26 (ї)-5-(416-бром-3-метил-2-(тіоморфолін-4-іл)хінолін-4-іл)ікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 25, давало 8 мг (9895 чистота, показник е.н. 9995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
(ооо - 8,97, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб6) б Ім.ч.|: -0,149 (1,02), 0,068 (1,62), 0,146 (1,00), 0,940 (0,50), 0,955 (0,52), 1,139 (0,50), 1,157 (0,52), 1,811 (1,54), 1,835 (2,04), 1,857 (1,14), 2,042 (3,63), 2,076 (4,73), 2,083 (5,00), 2,133 (16,00), 2,327 (1,22), 2,366 (1,12), 2,402 (0,95), 2,669 (1,42), 2,710 (1,29), 2,188 (10,55), 3,425 (10,48), 3,587 (1,94), 3,677 (3,31), 7,256 (1,72), 7,275 (3,73), 7,294 (2,66), 7,355 (2,26), 7,374 (4,08), 7,391 (2,24), 7,443 (5,60), 7,463 (4,80), 7,481 (5,08), 7,499 (4,23), 7,655 (1,74), 7,677 (11,84), 7,686 (7,42), 7,709 (1,39), 8,720 (1,84), 8,735 (3,66), 8,749 (1,97), 12,054 (0,80). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 12,05 (ш. с, 1Н), 8,74 (т, 1Н), 7,74-7,62 (м, 2Н), 7,58-7,42 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 3,76-3,63 (м, 2Н), 3,62-3,54 (м, 1Н), 3,47-3,38 (м, 4Н), 2,83- 2,74 (м, 4Н), 2,19-1,99 (м, 6Н), 1,89-1,76 (м, 1Н).
Приклад 27 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(тіоморфолін-4-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 25, давало 8 мг (9895 чистота, показник е.н. 9395) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - -6,47, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,149 (1,15), 0,008 (8,73), 0,069 (2,56), 0,146 (1,10), 1,812 (1,58), 1,834 (2,06), 1,859 (1,15), 2,043 (3,66), 2,083 (5,02), 2,133 (16,00), 2,328 (1,39), 2,366 (0,98), 2,523 (6,60), 2,670 (1,39), 2,709 (1,15), 2,786 (10,64), 3,425 (10,43), 3,588 (2,08), 3,677 (3,35), 7,256 (1,77), 7,274 (3,85), 7,292 (2,63), 7,354 (2,37), 7,374 (4,14), 7,391 (2,20), 7,441 (6,07), 7,461 (5,33), 7,481 (5,14), 7,498 (4,21), 7,655 (2,20), 7,677 (13,30), 7,686 (7,49), 7,709 (1,43), 8,734 (3,56), 12,050 (0,84). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 |м.ч.|: 12,05 (ш. с, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 7,73-7,63 (м, 2Н), 7,59-7,41 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,22 (м, 1Н), 3,76-3,63 (м, 2Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,47-3,38 (м, 4Н), 2,83- 2,73 (м, 4Н), 2,18-1,98 (м, 6Н), 1,89-1,74 (м, 1Н).
Приклад 28
Зо (4-9/-)-5-(Ц6-бром-2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он в) тя! (Ф) -
М М
СХ
Е
До розчину (17-)-трет-бутил-5-((6б-бром-2-(4,4-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (28 мг, 43,0 мкмоль, Рацемат, Приклад 76А) в дихлорметані (320 мкл) додавали ТФО (33 мкл, 430 мкмоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 6 мг (9895 чистота, 2395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 594/596 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,57), -0,008 (8,43), 0,008 (4,79), 0,146 (0,52), 1,234 (0,75), 1,810 (1,45), 1,831 (1,86), 1,854 (1,14), 2,034 (3,35), 2,062 (5,16), 2,093 (2,83), 2,118 (5,33), 2,170 (16,00), 2,327 (1,03), 2,366 (0,89), 2,523 (6,12), 2,669 (0,98), 2,710 (0,58), 3,586 (1,93), 3,681 (3,12), 7,255 (1,54), 7,272 (3,22), 7,290 (2,24), 7,355 (2,13), 7,373 (3,61), 7,391 (1,95), 7,440 (5,04), 7,459 (4,37), 7,481 (4,37), 7,499 (3,62), 7,658 (2,37), 7,680 (10,19), 7,688 (6,97), 7,693 (5,96), 7,710 (1,28), 7,715 (1,33), 8,771 (2,79).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: 12,14 (ш. с, 1Н), 8,77 (т, 1Н), 7,74-7,62 (м, 2Н), 7,59-7,41 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 3,76-3,62 (м, 2Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 2,24-1,97 (м, 11Н), 1,89-1,75 (м, 1Н).
Приклад 29 (/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)-3-метилхінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он ос Мн (о; -
М М
З
До о розчину /((4/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,6-дигідропіридин-1(2Н)-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (80 мг, 131 мкмоль, Рацемат, Приклад 77А) в дихлорметані (960 мкл) додавали ТФО (100 мкл, 1,3 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 65 мг (9895 чистота, 8895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,15 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 556/558 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,195 (1,62), 1,211 (1,64), 1,233 (0,51), 1,242 (0,74), 1,257 (0,81), 1,272 (0,44), 1,800 (0,79), 1,819 (1,67), 1,842 (2,17), 1,865 (1,23), 2,052 (3,96), 2,086 (5,33), 2,093 (5,55), 2,143 (16,00), 2,303 (4,60), 3,271 (3,84), 3,596 (2,12), 3,680 (3,38), 3,796 (7,68), 5,818 (1,47), 5,844 (4,74), 5,863 (4,13), 5,889 (1,26), 7,256 (1,75), 7,274 (3,79), 7,293 (2,71), 7,357 (2,33), 7,376 (4,04), 7,394 (2,21), 7,442 (5,66), 7,462 (5,13), 7,484 (5,68), 7,502 (4,18), 7,618 (2,71), 7,640 (9,36), 7,653 (6,42), 7,657 (5,51), 7,675 (1,77), 7,680 (1,64), 8,721 (2,17), 8,735 (3,91), 8,748 (1,96), 12,047 (4,68). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) 5 |м.ч.|: 12,05 (с, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 7,57-7 41 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 5,93-5,79 (м, 2Н), 3,80 (ш. с, 2Н), 3,73-3,63 (м, 2Н), 3,63-3,54 (м, 1Н), 3,27 (ш. с, 2Н, частково замаскований), 2,30 (ш. с, 2Н), 2,19-1,99 (м, 6Н), 1,91-1,72 (м, 1Н).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (60 мг) попередньо розчиняли в суміші із ізопропанолу (З мл), гептану (2
Зо мл) та ацетонітрилу (1 мл) на ультразвуковій бані, фільтрували та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (приклади 30 та 31) (Колонка: Оаїсеї
СпігаІсеІ ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; детектування: 220 нм; температура: "С; впорскування: 0,40 мл; елюєнт: 8095 гептан / 2095 ізопропанол; тривалість проходження 16 хв., ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок 35 ліофілізували із суміші ацетонітрил/вода.
Приклад 30 5-(6-бром-2-(3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 29, давало очищену названу сполуку у вигляді раніше елюйованого енантіомера (показник е.н. 9995). Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували із суміші ацетонітрил/вода. Отримували 22 мг (9895 чистота, 3795 від теорет.) очищеної названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,15 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 556/558 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,150 (1,15), 0,145 (1,01), 1,234 (0,91), 1,836 (2,69), 1,859 (1,58), 2,044 (4,28), 2,072 (6,37), 2,143 (16,00), 2,302 (4,72), 2,366 (1,79), 2,669 (1,95), 2,709 (1,62), 3,589 (2,46), 3,677 (3,54), 3,796 (7,65), 5,844 (4,82), 5,863 (4,28), 7,253 (2,12), 7,273 (4,35), 7,291 (3,03), 7,356 (2,86), 7,374 (4,65), 7,392 (2,49), 7,441 (6,91), 7,461 (6,23), 7,481 (6,16), 7,498 (4,58), 7,617 (3,40), 7,639 (11,59), 7,652 (7,07), 7,657 (6,27), 7,674 (2,19), 8,750 (3,57).
Приклад 31 5-(6-бром-2-(3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 29, давало очищену названу сполуку у вигляді пізніше елюйованого енантіомера (показник е.н. 99905). Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували із суміші ацетонітрил/'вода. Отримували 11 мг (9895 чистота, 1895 від теорет.) очищеної названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,15 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2 - 556/558 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,150 (2,35), 0,146 (2,13), 0,936 (2,03), 0,952 (2,03), 1,234 (6,29), 1,795 (2,13), 1,996 (4,48), 2,154 (16,00), 2,327 (8,96), 2,366 (4,59), 2,670 (6,72), 2,709 (5,01), 3,545 (3,09), 3,661 (4,16), 3,801 (10,77), 5,844 (6,61), 7,260 (4,05), 7,362 (4,27), 7,429 (6,08), 7,450 (6,93), 7,615 (3,84), 7,637 (14,83), 7,650 (10,03), 8,925 (1,71).
Приклад 32 (/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(1,2-оксазинан-2-іл)хінолін-4-ілІікарбоніл)аміно) -4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат) сі он о. МН (в)
СС
- 6)
М С
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(1,2-оксазинан-2-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (24 мг, 38,9 мкмоль, Рацемат, Приклад 78А) в дихлорметані (1,0 мл) додавали ТФО (30 мкл, 390 мкмоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 12 мг (9895 чистота, 5695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 560/562 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМОО-аб) б Гм.ч.|: 0,008 (1,62), 1,172 (0,42), 1,189 (0,42), 1,696 (3,60), 1,708 (2,94), 1,784 (0,42), 1,795 (0,61), 1,813 (1,91), 1,836 (1,81), 1,868 (3,91), 1,883 (3,96), 1,897
Коо) (2,58), 2,046 (3,08), 2,081 (3,58), 2,089 (3,69), 2,141 (10,12), 3,575 (3,73), 3,647 (0,92), 3,667 (1,81), 3,681 (2,72), 3,695 (1,97), 3,723 (1,12), 4,041 (3,52), 4,054 (5,58), 4,066 (3,45), 7,255 (1,27), 7,274 (2,96), 7,293 (2,11), 7,354 (1,73), 7,373 (3,18), 7,391 (1,68), 7,445 (4,44), 7,465 (3,92), 7,478 (3,64), 7,497 (2,80), 7,533 (0,87), 7,727 (16,00), 8,789 (1,61), 8,804 (3,12), 8,818 (1,54), 12,028 (0,59). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 12,03 (ш. с, 1Н), 8,80 (т, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,53 (ш. с, 1Н), 7,47 (дд, 2Н), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,80-3,47 (м, 5Н), 2,21-1,98 (м, 6Н), 1,94-1,77 (м, ЗН), 1,75-1,64 (м, 2Н).
Приклад 33 (49/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он в); МН в)
Се пл
М І;
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (380 мг, 632 мкмоль, Рацемат, Приклад 79А) в дихлорметані (4,6 мл) додавали ТФО (490 мкл, 6,3 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 256 мг (9895 чистота, 73905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 544/546 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,19), 0,008 (1,14), 1,241 (0,73), 1,256 (0,78), 1,271 (0,46), 1,785 (0,59), 1,796 (0,85), 1,814 (1,80), 1,838 (3,17), 1,871 (12,01), 2,026 (1,00), 2,047 (3,97), 2,080 (4,63), 2,090 (4,73), 2,111 (1,81), 2,119 (1,82), 2,138 (3,86), 2,161 (9,89), 3,322 (16,00), 3,659 (2,60), 7,251 (1,67), 7,268 (3,84), 7,286 (2,77), 7,352 (2,63), 7,370 (4,65), 7,389 (2,83), 7,435 (6,55), 7,437 (6,28), 7,455 (5,45), 7,457 (5,19), 7,474 (6,87), 7,494 (8,62), 7,547 (4,32), 7,551 (4,10), 7,569 (2,55), 7,573 (2,43), 8,662 (1,99), 8,677 (3,85), 8,690 (1,92), 12,041 (3,75). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО- аб) 6 |м.ч.|: 8,68 (т, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,52-7,40 (м, 4Н), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 3,78-3,48 (м, 7Н), 2,22-1,98 (м, 6Н), 1,93-1,75 (м, 5Н).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (220 мг) завантажували в метанол (15 мл), фільтрували та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ЗЕС на хіральній фазі (приклади 34 та 35)
ІКолонка: Оаїсеї! СпігаІсе! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; детектування: 210 нм; температура: 40 "С; впорскування: 0,15 мл; елюєнт: 3595 метанол / 6595 діоксид вуглецю; тривалість проходження 5 хв., ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 34 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 33, давало очищену названу сполуку у вигляді
Зо раніше елюйованого енантіомера (показник е.н. 9995) отримували. Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 35 мг (9895 чистота) очищеної названої сполуки.
І(оЧого - -11,47, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,49 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 544/546 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|. 1,811 (2,39), 1,835 (4,10), 1,871 (16,00), 2,043 (5,13), 2,076 (6,19), 2,086 (6,23), 2,134 (4,98), 2,158 (13,15), 2,286 (0,46), 2,328 (1,03), 2,366 (0,61), 2,670 (1,10), 2,710 (0,68), 3,567 (13,61), 3,656 (3,65), 7,251 (2,39), 7,268 (5,05), 7,287 (3,69), 7,352 (3,53), 7,370 (6,08), 7,388 (3,80), 7,435 (8,06), 7,455 (6,95), 7,466 (9,27), 7,474 (6,88), 7,488 (14,78), 7,543 (7,22), 7,548 (6,31), 7,565 (4,14), 7,570 (3,76), 8,661 (2,89), 8,676 (5,21), 8,690 (2,58), 12,038 (0,57). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,04 (ш. с, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,52-7,40 (м,
АН), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 3,77-3,48 (м, 7Н), 2,24-1,97 (м, 6Н), 1,95-1,75 (м, 5Н).
Спосіб В:
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6б-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4-(2-хлорфеніл)пентаноату (2,11 г, 3,51 ммоль, Енантіомер 2, Приклад 293А) в дихлорметані (27 мл) додавали ТФО (6,0 мл, 77,24 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 1,44 г (10095 чистота, 7595 від теорет.) названої сполуки.
БО ІоЧого - -13,17, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,44 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 544/546 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.Ї: 1,795 (0,23), 1,814 (0,53), 1,837 (0,93), 1,871 (3,68), 2,026 (0,28), 2,046 (1,18), 2,079 (1,39), 2,089 (1,41), 2,110 (0,55), 2,118 (0,54), 2,137 (1,15), 2,160 (3,09), 3,316 (16,00), 3,658 (0,81), 7,251 (0,50), 7,269 (1,13), 7,289 (0,82), 7,352 (0,77), 7,371 (1,38), 7,389 (0,85), 7,437 (1,84), 7,457 (1,53), 7,469 (1,47), 7,477 (1,68), 7,491 (2,55), 7,545 (1,30), 7,549 (1,92), 7,567 (0,78), 7,571 (0,80), 8,661 (0,60), 8,675 (1,17), 8,689 (0,60), 12,039 (1,84).
Приклад 35 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Спосіб А:
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 33, давало очищену названу сполуку у вигляді пізніше елюйованого енантіомера (показник е.н. 9395). Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 37 мг (9895 чистота) очищеної названої сполуки.
І(оЧого - 11,47, 589 нм, с - 0,29 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,49 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 544/546 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,794 (1,17), 1,811 (2,44), 1,836 (4,11), 1,872 (16,00), 2,045 (5,39), 2,078 (6,39), 2,088 (6,44), 2,117 (2,50), 2,136 (5,11), 2,159 (13,11), 2,241 (0,50), 2,288 (0,50), 2,327 (0,83), 2,366 (0,67), 2,670 (0,83), 2,710 (0,67), 3,570 (13,00), 3,656 (3,56), 7,251 (2,33), 7,269 (5,06), 7,287 (3,61), 7,352 (3,56), 7,371 (6,17), 7,389 (3,78), 7,435 (8,33), 7,437 (8,00), 7,455 (6,94), 7,457 (6,67), 7,473 (8,39), 7,493 (11,33), 7,546 (5,61), 7,551 (5,22), 7,568 (3,33), 7,573 (3,17), 8,661 (2,72), 8,676 (5,11), 8,689 (2,56), 12,040 (3,78). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- 46) 5 Гм.ч.|: 12,04 (ш. с, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,53-7,40 (м, 4Н), 7,37 (т, 1Н), 7,30-7,23 (м, 1Н), 3,79-3,48 (м, 7Н), 2,21-2,00 (м, 6Н), 1,92-1,77 (м, 5Н).
Спосіб В:
До розчину трет-бутил-(4Н)-5-(І6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (2,16 г, 3,59 ммоль, Енантіомер 1, Приклад 292А) в дихлорметані (28 мл) додавали ТФО (6,1 мл, 79,07 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан
Зо та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 1,37 г (10095 чистота, 7095 від теорет.) названої сполуки. ЕБйг діе Для вихідної сполуки конфігурацію К визначали за допомогою МСО-спектроскопії (дивіться приклад 292А), тому названа сполука за аналогією також має К-конфігурацію. (оЧого - 11,37, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,44 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 544/546 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.|: 1,784 (0,16), 1,795 (0,23), 1,813 (0,53), 1,837 (0,95), 1,870 (3,74), 2,026 (0,28), 2,046 (1,18), 2,079 (1,40), 2,089 (1,42), 2,110 (0,56), 2,118 (0,55), 2,137 (1,18), 2,159 (3,13), 3,315 (16,00), 3,658 (0,81), 7,249 (0,49), 7,268 (1,13), 7,287 (0,62), 7,352 (0,77), 7,370 (1,38), 7,388 (0,85), 7,435 (1,80), 7,455 (1,49), 7,467 (1,84), 7,475 (1,60), 7,489 (3,11), 7,543 (1,54), 7,548 (1,45), 7,565 (0,91), 7,570 (0,88), 8,660 (0,62), 8,674 (1,23), 8,688 (0,62), 12,038 (2,54).
Приклад 36 5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіролідин-1-іліхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів) сі
То я (в) Мн о
Се
До розчину трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(З-метилпіролідин-1-іл)хінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (25 мг, 40,6 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад ВОА) в дихлорметані (1,0 мл) додавали ТФО (31 мкл, 410 мкмоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (31 мкл, 410 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (31 мкл, 410 мкмоль), та суміш перемішували додаткові 6 год. при 60 "С. Потім повторно додатково додавали ТФО (31 мкл, 410 мкмоль), та суміш перемішували додаткові 8 год. при 60 "С. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 7 мг (9895 чистота, 3195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,59 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 560 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 Гм.ч.|: -0,150 (0,99), -0,008 (14,17), 0,008 (8,09), 0,062 (1,26), 0,146 (1,04), 1,059 (16,00), 1,075 (15,93), 1,235 (1,80), 1,367 (2,66), 1,472 (1,69), 1,494 (2,37), 1,522 (1,83), 1,806 (2,03), 1,827 (2,59), 1,851 (1,76), 2,029 (6,85), 2,057 (7,55), 2,114 (3,25), 2,159 (12,03), 2,237 (2,23), 2,327 (1,40), 2,366 (0,95), 2,670 (1,78), 2,689 (10,39), 2,709 (1,91), 2,731 (5,54), 2,890 (6,63), 3,209 (2,70), 3,230 (4,30), 3,592 (4,55), 3,653 (6,72), 7,264 (3,47), 7,283 (2,64), 7,363 (4,26), 7,372 (3,74), 7,433 (8,11), 7,460 (8,29), 7,482 (12,53), 7,539 (6,04), 7,561 (3,58), 7,951 (0,86), 8,699 (3,61). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б |м.ч.|: 8,74-8,65 (м, 1Н), 7,59-7,51 (м, 1Н), 7,51-7,40 (м, 4Н), 7,40-7,33 (м, 1Н), 7,31-7,22 (м, 1Н), 3,76-3,52 (м, 6Н), 3,28-3,17 (м, 1Н, частково замаскований), 2,29-1,97 (м, 8Н), 1,90-1,76 (м, 1Н), 1,58-1,42 (м, 1Н), 1,07 (д, ЗН).
Приклад 37 (-9/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он ос ян (Ф)
ММ Е
Е
До розчину (17-)-трет-бутил-5-(І6-бром-2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (30 мг, 47,1 мкмоль, Рацемат, Приклад 81А) в дихлорметані (1,0 мл) додавали ТФО (36 мкл, 470 мкмоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (31 мкл, 410 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (31 мкл, 410 мкмоль), та суміш перемішували додаткові б год. при 60 "С. Потім повторно додатково додавали ТФО (31 мкл, 410 мкмоль), та суміш перемішували додаткові 8 год. при 60 "С. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 12 мг (9895 чистота, 4495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 580/582 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (1,00), -0,008 (8,49), 0,008 (8,89), 0,049 (0,70), 0,063 (1,25), 0,146 (1,05), 0,943 (1,12), 0,960 (1,05), 1,235 (0,75), 1,813 (2,12), 1,836 (3,07), 1,860 (1,72), 2,041 (5,02), 2,071 (6,34), 2,082 (6,27), 2,104 (2,65), 2,130 (4,19), 2,165 (12,61), 2,327 (1,40), 2,366 (0,92), 2,421 (1,70), 2,440 (3,49), 2,457 (4,82), 2,475 (7,21), 2,523 (5,14), 2,669 (1,50), 2,689 (10,68), 2,709 (1,05), 2,731 (5,17), 2,890 (6,34), 3,584 (2,77), 3,671 (3,42), 3,781 (5,62), 3,965 (3,17), 7,253 (2,12), 7,271 (4,89), 7,290 (3,59), 7,354 (3,10), 7,372 (5,57), 7,391 (3,17), 7,437 (8,89), 7,440 (8,96), 7,457 (7,54), 7,460 (7,51), 7,480 (6,99), 7,497 (5,12), 7,568 (8,01), 7,590 (16,00), 7,628 (8,79), 7,633 (8,11), 7,650 (4,27), 7,655 (4,19), 7,952 (0,85), 8,699 (2,67), 8,712 (5,19), 8,726 (2,70). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,04 (ш. с, 1Н), 8,71 (т, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,52-1,42 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 4,11-3,87 (м, 2Н), 3,85-3,50 (м, 5Н), 2,51-2,40 (м, 2Н, замаскований), 2,23-1,96 (м, 6Н), 1,90-1,74 (м, 1Н).
Приклад 38 (/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(1,2-оксазолідин-2-іл)хінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он (в) Мн (в)
Се 2 о;
М 17
До розчину (17-)-трет-бутил-5-(І6-бром-3-метил-2-(1,2-оксазолідин-2-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (110 мг, 182 мкмоль, Рацемат, Приклад 82А) в дихлорметані (1,3 мл) додавали ТФО (140 мкл, 1,8 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 80 мг (9895 чистота, 7995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2 - 546/548 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,94), 0,008 (1,90), 1,782 (0,41), 1,793 (0,66), 1,814 (1,34), 1,835 (1,71), 1,858 (0,99), 2,033 (0,92), 2,045 (3,57), 2,073 (2,81), 2,081 (3,16), 2,093 (3,30), 2,121 (1,33), 2,129 (1,23), 2,141 (2,11), 2,164 (1,10), 2,210 (7,16), 2,240 (4,55), 2,257 (5,85), 2,216 (4,31), 2,294 (1,35), 3,604 (1,49), 3,651 (0,90), 3,670 (1,66), 3,684 (2,28), 3,698 (2,02), 3,714 (1,56), 3,771 (3,06), 3,822 (4,25), 3,840 (7,28), 3,859 (3,97), 7,257 (1,29), 7,275 (2,94), 7,293 (2,07), 7,356 (1,72), 7,375 (3,14), 7,393 (1,64), 7,445 (4,53), 7,447 (4,50), 7,465 (3,83), 7,467 (3,73), 7,486 (3,85), 7,502 (3,01), 7,707 (0,71), 7,729 (16,00), 7,756 (0,60), 8,767 (1,66), 8,782 (3,27), 8,796 (1,64), 12,043 (3,12). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 12,04 (с, 1Н), 8,78 (т, 1Н), 7,78-7,69 (м, 2Н), 7,53 (ш. с, 1Н), 7,51-7,43 (м, 2Н), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 3,84 (т, 2Н), 3,81-3,52 (м, 5Н), 2,31-1,99 (м, 8Н), 1,90-1,74 (м, 1Н).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (70 мг) розчиняли в суміші із ізопропанолу (2 мл) та гептану (2 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (приклади 39 та 40) (Колонка: Оаїсе! СпігаІрак І, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 15 мл/хв.; впорскування: 0,4 мл; елюєнт: 5095 ізопропанол / 5095 (Неріап ї- 0,295 ТФО); тривалість проходження 13 хв., ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 39 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(1,2-оксазолідин-2-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-
Зо хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 38, давало очищену названу сполуку у вигляді раніше елюйованого енантіомера (показник е.н. 9995). Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували із суміші ацетонітрил/вода. Отримували 39 мг (9895 чистота) очищеної названої сполуки.
ІоЧого - -8,07, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0,94 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 546/548 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,87), -0,008 (7,75), 0,008 (6,54), 0,146 (0,84), 1,809 (1,24), 1,832 (1,61), 1,856 (0,90), 2,039 (2,88), 2,073 (3,07), 2,084 (2,79), 2,133 (1,83), 2,209 (6,54), 2,240 (4,16), 2,257 (5,49), 2,276 (4,09), 2,294 (1,27), 2,327 (1,27), 2,366 (1,27), 2,523 (3,57), 2,669 (1,36), 2,710 (1,27), 3,600 (1,43), 3,667 (1,55), 3,682 (2,14), 3,697 (1,86), 3,771 (2,82), 3,822 (4,09), 3,840 (6,98), 3,859 (3,88), 7,256 (1,27), 7,274 (2,79), 7,292 (1,98), 7,355 (1,58), 7,374 (2,95), 7,392 (1,55), 7,444 (4,43), 7,464 (3,78), 7,484 (3,53), 7,501 (2,79), 7,707 (0,68), 7,729 (16,00), 8,777 (1,33), 8,791 (2,73), 8,805 (1,43).
Приклад 40 ()-5-((6-бром-3-метил-2-(1,2-оксазолідин-2-іл)хінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 38, давало очищену названу сполуку у вигляді пізніше елюйованого енантіомера (показник е.н. 9795) отримували. Потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували із суміші ацетонітрил/вода. Отримували 30 мг (9895 чистота) очищеної названої сполуки.
І(оЧого - -14,07, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0,94 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 546/548 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,149 (0,52), 0,146 (0,52), 1,790 (0,55), 1,808 (1,29), 1,831 (1,85), 1,854 (0,98), 2,014 (0,69), 2,036 (2,96), 2,067 (3,48), 2,078 (3,21), 2,088 (2,20), 2,102 (1,35), 2,128 (2,06), 2,152 (0,94), 2,211 (7,24), 2,240 (4,66), 2,258 (6,01), 2,276 (4,41), 2,294 (1,36), 2,327 (0,74), 2,366 (0,66), 2,670 (0,77), 2,710 (0,69), 3,595 (1,54), 3,648 (0,94), 3,667 (1,68), 3,681 (2,27), 3,695 (2,04), 3,712 (1,60), 3,732 (1,47), 3,772 (3,13), 3,822 (4,34), 3,841 (7,47), 3,859 (4,08), 7,256 (1,29), 7,274 (2,92), 7,294 (2,04), 7,355 (1,74), 7,373 (3,20), 7,392 (1,67), 7,446 (4,48), 7,466 (3,78), 7,483 (3,92), 7,502 (3,00), 7,707 (0,67), 7,729 (16,00), 7,756 (0,66), 8,784 (1,45), 8,799 (2,85), 8,812 (1,52).
Приклад 41 5-((6-бром-2-|З-метоксипіролідин-1-іл|-З-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ он (в) МН (в)
Вг Зх Снз р
М 1-9 сн
До розчину Бутил-5-(6-бром-2-(3З-метоксипіролідин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (30 мг, 47,5 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 83А) в дихлорметані (1,0 мл) додавали ТФО (37 мкл, 480 мкмоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 10 мг (9895 чистота, 37905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0,80 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 574/576 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,41), 0,008 (1,36), 1,812 (0,64), 1,834 (0,89), 1,858 (0,55), 1,954 (0,60), 2,018 (1,00), 2,040 (1,85), 2,068 (2,03), 2,079 (1,86), 2,103 (0,85), 2,129 (1,23), 2,158 (3,82), 2,523 (0,81), 3,199 (0,60), 3,245 (16,00), 3,417 (0,42), 3,511 (1,14), 3,551 (0,87), 3,572 (0,89), 3,591 (0,88), 3,659 (0,88), 3,714 (0,98), 3,778 (0,79), 3,807 (0,63), 4,017 (1,34), 7,245 (0,44), 7,263 (0,96), 7,275 (0,93), 7,293 (0,63), 7,346 (0,69), 7,364 (1,23), 7,378 (1,10), 7,395 (0,66), 7,435 (2,45), 7,437 (2,36), 7,455 (2,05), 7,457 (1,93), 7,478 (2,83), 7,500 (3,63), 7,556 (1,97), 7,561 (1,29), 7,579 (1,19), 8,694 (1,08). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,05 (ш. с, 1Н), 8,69 (ш. с, 1Н), 7,62-7,53 (м, 1Н), 7,53- 7,41 (м, 4Н), 7,40-7,33 (м, 1Н), 7,31-7,22 (м, 1Н), 4,02 (ш. с, 1Н), 3,84-3,46 (м, 7Н), 3,24 (с, ЗН), 2,22-1,77 (м, 9Н).
Приклад 42 (/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он 6) МН ІФ)
Се сн - м Су
До оорозчину // (47/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (80 мг, 124 мкмоль, Рацемат, Приклад 84А) в дихлорметані (910 мкл) додавали ТФО (96 мкл, 1,2 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Отримували 65 мг (9895 чистота, 8795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 586/588 (МАНІ. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: 1,007 (16,00), 1,377 (1,50), 1,386 (2,45), 1,392 (2,05), 1,723 (2,48), 1,731 (2,30), 1,740 (1,95), 1,753 (1,20), 1,762 (0,78), 1,818 (0,64), 1,829 (0,83), 1,839 (0,50), 1,919 (0,68), 1,929 (0,67), 2,182 (3,52), 2,386 (0,52), 2,614 (0,58), 2,868 (3,61), 3,043 (1,14), 3,476 (0,92), 3,635 (0,64), 7,232 (0,61), 7,244 (1,47), 7,256 (1,05), 7,339 (0,71), 7,351 (1,38), 7,364 (0,79), 7,420 (2,16), 7,433 (2,83), 7,442 (1,31), 7,632 (0,62), 7,646 (4,36), 7,668 (0,51), 9,138 (0,94). "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: 9,14 (ш. с, 1Н), 7,69-7,60 (м, 2Н), 7,48 (ш. с, 1Н), 7,45- 7,40 (м, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 3,64 (ш. с, 2Н), 3,52-3,44 (м, 1Н), 3,04 (ш. с, 2Н), 2,87 (с, 2Н), 2,18 (ш. с, ЗН), 1,98-1,88 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,78-1,68 (м, 4Н), 1,41-1,34 (м, 2Н), 1,01 (с, 6Н).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (50 мг) розчиняли в метанолі (25 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 43 та 44) |Колонка: Оаїсеї
Спігаїрак АЮ, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: З мл; елюєнт: 2590 ізопропанол / 7595 діоксид вуглецю; тривалість проходження 9 хв., ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували.
Приклад 43 (-)-5-(16-бром-2-(3,3-диметилпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 42, давало 10 мг (9895 чистота, показник е.н.
Зо 9995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
ІоЧого - -12,07, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 586/588 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б ГІм.ч.|: -0,008 (2,83), 0,008 (3,24), 1,004 (16,00), 1,373 (1,13), 1,387 (1,81), 1,402 (1,39), 1,721 (1,36), 1,805 (0,50), 1,827 (0,66), 1,850 (0,42), 2,024 (1,09), 2,054 (1,93), 2,070 (1,15), 2,106 (0,65), 2,165 (5,23), 2,710 (0,41), 2,864 (4,18), 3,044 (1,53), 3,576 (0,67), 3,669 (0,97), 7,253 (0,55), 7,272 (1,28), 7,289 (0,91), 7,353 (0,75), 7,371 (1,38), 7,389 (0,74), 7,438 (1,91), 7,440 (1,92), 7,458 (1,75), 7,461 (1,78), 7,475 (1,85), 7,491 (1,37), 7,628 (0,41), 7,650 (5,99), 7,655 (2,96), 8,762 (0,98). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 |м.ч.|: 12,15 (ш. с, 1Н), 8,76 (т, 1Н), 7,70-7,61 (м, 2Н), 7,58-7,41 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 3,75-3,62 (м, 2Н), 3,61-3,54 (м, 1Н), 3,04 (ш. с, 2Н), 2,86 (с, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,13-1,97 (м, ЗН), 1,90-1,77 (м, 1Н), 1,76-1,65 (м, 2Н), 1,45-1,32 (м, 2Н), 1,00 (с, бН).
Приклад 44 ()-5-(Ц(6-бром-2-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІікарбоніл)аміно) -4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 42, давало 10 мг (9895 чистота, показник е.н. 9995) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера. (оЧо-о - 9,37, 589 нм, с - 0,25 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 586/588 МАНІ".
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.): -0,008 (3,58), 0,008 (3,59), 0,146 (0,41), 1,004 (16,00), 1,372 (1,15), 1,386 (1,87), 1,401 (1,40), 1,720 (1,37), 1,810 (0,50), 1,833 (0,71), 1,857 (0,42), 2,039 (1,14), 2,067 (1,73), 2,122 (0,84), 2,163 (5,91), 2,327 (0,42), 2,669 (0,46), 2,863 (4,18), 3,044 (1,59), 3,583 (0,66), 3,673 (1,01), 7,256 (0,55), 7,274 (1,29), 7,291 (0,94), 7,355 (0,79), 7,373 (1,42), 7,393 (0,73), 7,440 (2,01), 7,442 (2,03), 7,460 (1,83), 7,478 (1,90), 7,495 (1,41), 7,628 (0,41), 7,650 (6,13), 7,655 (3,12), 7,678 (0,41), 8,737 (1,17). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,1 (ш. с, 1Н), 8,74 (т, 1Н), 7,71-7,59 (м, 2Н), 7,58-7,41 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 3,76-3,62 (м, 2Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,04 (ш. с, 2Н), 2,86 (с, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,14-2,00 (м, ЗН), 1,90-1,76 (м, 1Н), 1,76-1,67 (м, 2Н), 1,43-1,34 (м, 2Н), 1,00 (с, бН).
Приклад 45 5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ он в) Мн 6)
М С
До розчину трет-бутил-5-І((/6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (100 мг, 159 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 85А) в дихлорметані (1,2 мл) додавали ТФО (120 мкл, 1,6 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 82 мг (9895 чистота, 8895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,33 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 572/574 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 0,921 (4,93), 0,936 (4,95), 1,077 (0,56), 1,107 (0,57), 1,625 (0,46), 1,654 (0,54), 1,730 (1,03), 1,761 (1,00), 1,793 (1,35), 1,821 (1,21), 1,837 (1,07), 1,860 (0,44), 2,049 (1,51), 2,083 (1,79), 2,091 (1,94), 2,135 (6,39), 2,160 (0,58), 2,491 (0,42), 2,501 (16,00), 2,675 (0,41), 2,709 (0,64), 3,489 (3,11), 3,574 (1,10), 3,591 (1,05), 3,677 (1,20), 7,255 (0,62), 7,274 (1,47), 7,292 (1,12), 7,355 (0,86), 7,374 (1,53), 7,392 (0,80), 7,441 (2,18), 7,461 (1,95), 7,480 (2,10),
Коо) 7,499 (1,51), 7,626 (0,50), 7,648 (5,52), 8,704 (0,73), 8,719 (1,40), 8,732 (0,68). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 |м.ч.|: 12,05 (ш. с, 1Н), 8,72 (т, 1Н), 7,70-7,61 (м, 2Н), 7,58-7,41 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,32-7,23 (м, 1Н), 3,82-3,26 (м, 5Н, частково замаскований), 2,78-2,62 (м, 1Н), 2,48-2,38 (м, 1Н, частково замаскований), 2,20-1,98 (м, 6Н), 1,90-1,54 (м, 5Н), 1,17-1,01 (м, 1Н), 0,93 (д, ЗН).
Приклад 46 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (185 мг, 294 мкмоль, Діастереомер 1,
Приклад 86А) в дихлорметані (2,2 мл) додавали ТФО (230 мкл, 2,9 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували із суміші ацетонітрил/вода. Отримували 117 мг (9895 чистота, показник е.н. 299905, 6895 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧо-о - -20,67, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,20 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 572/574 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: -0,008 (1,52), 0,920 (13,64), 0,936 (13,90), 1,048 (0,47), 1,077 (1,44), 1,106 (1,50), 1,128 (0,61), 1,234 (0,50), 1,589 (0,44), 1,621 (1,24), 1,651 (1,47), 1,679
(0,69), 1,729 (2,53), 1,765 (2,53), 1,791 (3,56), 1,821 (3,15), 1,837 (2,76), 1,861 (1,16), 2,016 (0,54), 2,029 (0,87), 2,049 (3,74), 2,082 (4,70), 2,090 (5,03), 2,134 (16,00), 2,160 (1,56), 2,186 (0,52), 2,419 (1,30), 2,447 (2,04), 2,476 (1,42), 2,523 (0,75), 2,682 (1,18), 2,710 (2,27), 2,738 (1,14), 3,439 (2,24), 3,460 (3,55), 3,486 (1,99), 3,577 (1,53), 3,593 (1,74), 3,680 (3,29), 7,256 (1,62), 7,274 (3,82), 7,291 (2,89), 7,355 (2,22), 7,374 (4,05), 7,392 (2,09), 7,441 (5,61), 7,443 (5,48), 7,461 (4,98), 7,463 (4,84), 7,482 (5,43), 7,498 (4,02), 7,624 (1,48), 7,647 (14,26), 7,654 (7,96), 7,672 (0,97), 7,676 (1,18), 8,700 (1,90), 8,715 (3,84), 8,729 (1,85), 12,043 (2,06). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 |м.ч.|: 12,04 (ш. с, 1Н), 8,71 (т, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 7,53-7,42 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 3,78-3,63 (м, 2Н), 3,63-3,52 (м, 1Н), 3,51-3,38 (м, 2Н), 2,71 (т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 2,21-1,98 (м, 6Н), 1,91-1,55 (м, 5Н), 1,17-1,02 (м, 1Н), 0,93 (д, ЗН).
Приклад 47 ()-5-((6-бром-3-метил-2-|З-метилпіперидин-1-ілхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 2)
До розчину (я)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (185 мг, 294 мкмоль, Діастереомер 2,
Приклад 87А) в дихлорметані (1,6 мл) додавали ТФО (170 мкл, 2,2 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували із суміші ацетонітрил/вода. Отримували 117 мг (9895 чистота, показник е.н. 29995, 6895 від теорет.) названої сполуки. (ооо - 24,97, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,20 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 572/574 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: -0,008 (2,59), 0,008 (2,07), 0,921 (13,42), 0,937 (13,48), 1,055 (0,46), 1,081 (1,40), 1,105 (1,43), 1,134 (0,56), 1,623 (1,22), 1,653 (1,43), 1,682 (0,67), 1,732 (2,48), 1,766 (2,50), 1,793 (3,54), 1,814 (2,99), 1,823 (3,07), 1,837 (2,80), 1,861 (1,12), 2,048 (3,60), 2,083 (4,54), 2,091 (4,85), 2,136 (16,00), 2,160 (1,50), 2,432 (1,28), 2,461 (2,09), 2,524 (0,99), 2,670 (0,41), 2,695 (1,08), 2,724 (1,92), 2,752 (1,03), 3,448 (2,22), 3,471 (3,55), 3,497 (1,95), 3,577 (1,64), 3,593 (1,85), 3,681 (3,38), 3,973 (1,91), 7,257 (1,61), 7,275 (3,65), 7,292 (2,61), 7,295 (2,61), 7,357
Зо (2,19), 7,375 (4,01), 7,394 (2,04), 7,441 (5,78), 7,444 (5,83), 7,461 (5,09), 7,464 (5,09), 7,483 (5,41), 7,499 (3,99), 7,634 (1,40), 7,657 (14,87), 7,663 (8,60), 7,680 (0,93), 7,685 (1,10), 8,706 (1,85), 8,720 (3,73), 8,734 (1,82).
Приклад 48 ()-5-((6-бром-3-метил-2-|З-метилпіперидин-1-ілхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 3)
До розчину (я)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (150 мг, 238 мкмоль, Діастереомер 3,
Приклад 88А) в дихлорметані (1,8 мл) додавали ТФО (180 мкл, 2,4 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували із суміші ацетонітрил/вода. Отримували 102 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995, 7495 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 7,57, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,20 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 572/574 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 0,921 (11,56), 0,937 (11,71), 1,050 (0,44), 1,077 (1,30), 1,106 (1,33), 1,128 (0,54), 1,234 (0,56), 1,626 (1,13), 1,657 (1,935), 1,686 (0,66), 1,729 (2,37), 1,760 (2,30), 1,794 (2,97), 1,821 (2,75), 1,836 (2,48), 1,660 (1,04), 2,048 (3,26), 2,083 (4,03), 2,090 (4,91), 2,104 (2,16), 2,135 (16,00), 2,159 (1,29), 2,429 (1,25), 2,458 (1,97), 2,669 (1,11), 2,697 (1,76), 2,726 (0,96), 3,434 (2,04), 3,461 (3,58), 3,492 (1,67), 3,592 (1,60), 3,670 (2,24), 7,256 (1,35), 7,274 (3,19), 7,292 (2,26), 7,356 (1,92), 7,374 (3,51), 7,392 (1,85), 7,441 (4,84), 7,461 (4,35), 7,480 (4,74), 7,499 (3,41), 7,625 (1,11), 7,648 (12,30), 7,654 (6,45), 7,672 (0,76), 7,676 (0,88), 8,703 (1,72), 8,717 (3,36), 8,731 (1,65), 12,052 (0,67).
Приклад 49 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 4)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (140 мг, 223 мкмоль, Діастереомер «4,
Приклад 89А) в дихлорметані (1,6 мл) додавали ТФО (170 мкл, 2,2 ммоль), та суміш залишали у бо спокої протягом 30 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували із суміші ацетонітрил/вода. Отримували 78 мг (9795 чистота, показник е.н. 29995, 5995 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -17,37, 436 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,20 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 572/574 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б Ім.ч.І1 0,921 (6,01), 0,936 (6,18), 1,077 (0,69), 1,106 (0,70), 1,626 (0,59), 1,657 (0,70), 1,729 (1,24), 1,760 (1,21), 1,792 (1,61), 1,812 (1,34), 1,820 (1,42), 1,834 (1,41), 1,858 (0,57), 2,045 (1,68), 2,078 (2,14), 2,086 (2,32), 2,134 (8,43), 2,155 (0,682), 2,429 (0,64), 2,500 (16,00), 2,669 (0,63), 2,698 (0,92), 2,726 (0,50), 3,433 (1,14), 3,461 (1,93), 3,491 (0,91), 3,574 (0,74), 3,590 (0,85), 3,669 (1,16), 7,255 (0,73), 7,273 (1,75), 7,292 (1,28), 7,355 (1,03), 7,374 (1,87), 7,392 (0,98), 7,441 (2,63), 7,461 (2,35), 7,480 (2,52), 7,498 (1,77), 7,624 (0,61), 7,647 (6,71), 7,675 (0,51), 8,705 (0,85), 8,719 (1,68), 8,733 (0,85).
Приклад 50 (4-9/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат) сі он ол! (в)
Е
М С
До розчину (17-)-трет-бутил-5-((6б-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (100 мг, 154 мкмоль, Рацемат, Приклад 90А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (120 мкл, 1,5 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок розчиняли в ацетонітрилі та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 70 мг (9895 чистота, 7595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 594/596 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,008 (2,73), 0,008 (2,65), 1,795 (0,82), 1,814 (1,76), 1,838 (2,35), 1,881 (4,53), 2,047 (5,28), 2,082 (7,13), 2,091 (7,78), 2,150 (16,00), 2,225 (0,40), 2,327
Коо) (0,75), 2,366 (0,66), 2,670 (0,74), 2,709 (0,63), 3,164 (5,24), 3,447 (3,36), 3,476 (6,42), 3,505 (3,20), 3,593 (1,89), 3,686 (3,935), 7,256 (1,75), 7,275 (4,05), 7,293 (2,86), 7,358 (2,48), 7,375 (4,44), 7,394 (2,29), 7,443 (6,36), 7,462 (5,35), 7,486 (5,22), 7,502 (4,30), 7,673 (2,44), 7,695 (13,97), 7,700 (9,61), 7,705 (8,12), 7,723 (1,34), 7,728 (1,56), 8,720 (2,31), 8,734 (4,37), 8,748 (2,09), 12,047 (1,44). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 |м.ч.|: 12,05 (ш. с, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 7,76-7,64 (м, 2Н), 7,59-7,42 (м, ЗН), 7,38 (т, 1Н), 7,32-7,22 (м, 1Н), 3,80-3,64 (м, 2Н), 3,63-3,54 (м, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,23-3,07 (м, 2Н), 2,20-2,00 (м, 8Н), 1,94-1,74 (м, ЗН).
Приклад 51 (-)-5-(16-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину трет-бутил-5-(6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноат (660 мг, 1,01 ммоль, Енантіомер 1, Приклад 91А) в дихлорметані (8,0 мл) додавали ТФО (1,6 мл, 20 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода.
Отримували 479 мг (10095 чистота, показник е.н. »9995, 7995 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -17,67, 589 нм, с - 0,39 г100 мл, ДМСО.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 594/596 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.1: -0,149 (0,52), -0,008 (6,12), 0,008 (4,60), 0,146 (0,48),
1,797 (0,95), 1,815 (1,92), 1,838 (2,60), 1,881 (4,78), 2,048 (5,58), 2,083 (7,57), 2,092 (8,27), 2,150 (16,00), 2,327 (0,76), 2,366 (0,59), 2,669 (0,62), 2,710 (0,52), 3,162 (5,51), 3,447 (3,52), 3,476 (6,45), 3,504 (3,21), 3,596 (2,04), 3,686 (3,52), 7,258 (1,92), 7,276 (4,03), 7,296 (2,81), 7,358 (2,54), 7,377 (4,41), 7,395 (2,25), 7,442 (6,36), 7,445 (6,48), 7,462 (5,42), 7,465 (5,37), 7,486 (5,36), 7,503 (4,30), 7,673 (2,60), 7,695 (13,64), 7,700 (10,23), 7,705 (8,55), 7,723 (1,42), 7,728 (1,67), 8,719 (2,31), 8,734 (4,43), 8,748 (2,10), 12,048 (3,00).
Приклад 52 (їу-5-(4Т6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину трет-бутил-5-(6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (620 мг, 952 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 92А) в дихлорметані (8,0 мл) додавали ТФО (1,5 мл, 19 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода.
Отримували 397 мг (10095 чистота, показник е.н. 9895, 70905 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -12,17, 589 нм, с - 0,37 г100 мл, ДМСО.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 594/596 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (3,83), 0,008 (3,53), 0,146 (0,41), 1,784 (0,53), 1,795 (0,82), 1,814 (1,73), 1,837 (2,38), 1,881 (4,61), 2,013 (0,53), 2,047 (5,23), 2,082 (7,24), 2,090 (7,79), 2,110 (4,09), 2,150 (16,00), 2,327 (0,51), 2,366 (0,50), 2,670 (0,53), 2,709 (0,51), 3,163 (5,34), 3,447 (3,40), 3,476 (6,48), 3,504 (3,25), 3,594 (1,94), 3,685 (3,39), 7,258 (1,69), 7,275 (3,92), 7,293 (2,77), 7,358 (2,34), 7,376 (4,30), 7,393 (2,26), 7,442 (6,13), 7,445 (5,76), 7,462 (5,14), 7,465 (4,75), 7,486 (5,18), 7,503 (4,26), 7,673 (2,10), 7,695 (193,05), 7,700 (9,57), 7,705 (8,01), 7,723 (1,37), 7,728 (1,62), 8,720 (2,18), 8,734 (4,42), 8,748 (2,14), 12,051 (1,27).
Приклад 53 5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-«трифторметил)піперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ он (Ф) МН (о) сс ЕЕ ой
М М Е
Коо)
До розчину / трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-ІЗ-«трифторметил)піперидин-1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (156 мг, 228 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 93А) в дихлорметані (1,7 мл) додавали ТФО (180 мкл, 2,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 89 мг (9895 чистота, 6195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,33 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 626/628 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 1,367 (0,99), 1,466 (0,45), 1,487 (1,20), 1,496 (1,31), 1,517 (1,47), 1,525 (1,47), 1,547 (0,69), 1,555 (0,65), 1,656 (1,14), 1,680 (1,14), 1,815 (3,30), 1,838 (2,92), 2,004 (1,84), 2,034 (2,50), 2,048 (3,94), 2,083 (3,91), 2,092 (4,19), 2,140 (13,11), 2,753 (1,91), 2,871 (1,12), 2,900 (1,56), 2,926 (0,80), 3,482 (1,80), 3,513 (1,67), 3,599 (1,70), 3,686 (2,90), 3,713 (3,39), 3,742 (2,39), 7,255 (1,45), 7,274 (3,31), 7,292 (2,33), 7,356 (2,00), 7,375 (3,62), 7,393 (1,90), 7,А4О (4,78), 7,459 (4,01), 7,487 (4,49), 7,506 (3,81), 7,668 (0,50), 7,689 (16,00), 8,714 (1,66), 8,727 (3,04), 8,741 (1,61), 12,057 (0,83).
Приклад 54 (/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он в) я! (9)
СС
М м
С
СНУ
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-(І6б-бром-3-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (135 мг, 214 мкмоль, Рацемат, Приклад 94А) в дихлорметані (1,6 мл) додавали ТФО (170 мкл, 2,1 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 115 мг (9895 чистота, 9295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,23 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 573/575 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|. -0,008 (2,30), 0,008 (2,32), 1,784 (0,56), 1,795 (0,95), 1,815 (1,86), 1,837 (2,38), 1,861 (1,34), 2,034 (1,33), 2,046 (5,04), 2,082 (4,92), 2,092 (5,45), 2,104 (2,68), 2,143 (16,00), 2,236 (0,40), 2,328 (0,48), 2,366 (0,50), 2,524 (3,16), 2,670 (0,68), 2,710 (0,66), 15.2,923 (3,22), 3,599 (2,22), 3,650 (1,13), 3,670 (2,61), 3,684 (4,10), 3,699 (3,14), 7,254 (1,94), 7,274 (4,49), 7,293 (3,29), 7,356 (2,73), 7,374 (4,99), 7,392 (2,56), 7,441 (7,40), 7,444 (6,82), 7,461 (6,18), 7,464 (5,59), 7,484 (5,88), 7,487 (5,82), 7,503 (4,97), 7,664 (2,93), 7,686 (13,99), 7,694 (9,19), 7,699 (7,680), 7,717 (1,75), 7,721 (1,89), 8,719 (2,52), 8,734 (5,03), 8,748 (2,36).
Приклад 55 5-((6-бром-2-ІЗ-гідроксипіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ он о Мн (в)
Се
Ме Су
До розчину трет-бутил-5-|((6-бром-2-(З-гідроксипіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (154 мг, 244 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 95А) в дихлорметані (1,8 мл) додавали ТФО (190 мкл, 2,4 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ
Зо (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 55 мг (9895 чистота, 3895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,71 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 574/576 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (3,27), 0,008 (3,32), 0,146 (0,42), 1,284 (0,43), 1,295 (0,55), 1,315 (1,91), 1,347 (1,48), 1,368 (0,70), 1,378 (0,62), 1,576 (1,16), 1,604 (1,23), 1,775 (1,85), 1,783 (1,97), 1,795 (1,76), 1,810 (2,61), 1,835 (2,19), 1,857 (1,20), 1,882 (0,40), 1,913 (1,55), 1,922 (1,62), 1,944 (1,55), 2,044 (3,61), 2,078 (4,46), 2,086 (4,74), 2,133 (16,00), 2,156 (1,71), 2,327 (0,48), 2,366 (0,49), 2,523 (1,40), 2,631 (1,40), 2,664 (1,04), 2,710 (0,51), 2,745 (0,93), 2,775 (1,64), 2,804 (0,95), 3,357 (2,61), 3,388 (1,92), 3,512 (2,02), 3,543 (1,94), 3,593 (1,70), 3,682 (4,41), 4,864 (1,91), 7,256 (1,56), 7,274 (3,58), 7,294 (2,49), 7,355 (2,13), 7,374 (3,85), 7,393 (2,01), 7,441 (5,79),
7,444 (5,77), 7,461 (5,11), 7,464 (5,07), 7,481 (5,24), 7,501 (3,83), 7,619 (3,18), 7,642 (11,39), 7,654 (7,20), 7,659 (6,40), 7,676 (1,90), 7,682 (1,95), 8,721 (1,91), 8,735 (3,83), 8,749 (1,84).
Приклад 56 5-((2-І3-Амінопіперидин-1-іл|-6-бром-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ он о. ЛНн (е)
Се
М С
До розчину трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-13-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-3- метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (162 мг, 222 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 96А) в дихлорметані (1,6 мл) додавали ТФО (170 мкл, 2,2 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 38 мг (9895 чистота, 29905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,27 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 573/575 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,47), -0,008 (4,19), 0,008 (4,66), 0,146 (0,47), 1,442 (1,31), 1,469 (1,48), 1,676 (1,39), 1,836 (4,04), 1,859 (2,54), 1,961 (1,72), 1,985 (1,67), 2,043 (3,81), 2,074 (5,01), 2,081 (5,07), 2,129 (2,81), 2,164 (16,00), 2,327 (0,88), 2,366 (0,73), 2,670 (0,84), 20.2,710 (0,82), 2,875 (1,93), 3,228 (2,34), 3,303 (2,21), 3,578 (3,96), 3,671 (3,59), 3,685 (3,79), 7,257 (1,85), 7,276 (4,22), 7,295 (2,95), 7,356 (2,51), 7,375 (4,55), 7,393 (2,37), 7,444 (6,60), 7,463 (5,53), 7,484 (5,50), 7,504 (4,53), 7,647 (4,15), 7,669 (12,29), 7,686 (7,15), 7,691 (6,32), 7,709 (2,23), 7,713 (2,15), 8,751 (1,26), 8,765 (2,72), 8,782 (2,10).
Приклад 57 (/-)-5-К(6-бром-2-|З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ он ос Мн (9)
Се «-
М Су
До розчину трет-бутил-5-((6-бром-2-(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (157 мг, 244 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 97А) в дихлорметані (1,8 мл) додавали ТФО (190 мкл, 2,4 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 93 мг (9895 чистота, 6495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 586/588 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.І: 0,890 (7,22), 0,909 (15,43), 0,927 (7,98), 1,033 (0,70), 1,062 (1,77), 1,085 (1,79), 1,114 (0,79), 1,239 (1,58), 1,256 (3,34), 1,274 (4,29), 1,291 (3,01), 1,563 (2,10), 1,598 (1,87), 1,631 (1,58), 1,745 (2,50), 1,780 (2,02), 1,814 (2,13), 1,837 (3,69), 1,876 (2,18),
2,049 (4,75), 2,080 (5,39), 2,093 (6,18), 2,124 (14,79), 2,163 (1,56), 2,367 (0,47), 2,426 (1,73), 2,710 (1,27), 2,738 (1,77), 3,493 (3,77), 3,516 (3,09), 3,596 (2,29), 3,678 (3,79), 7,252 (1,99), 7,271 (4,31), 7,290 (2,97), 7,354 (2,63), 7,373 (4,57), 7,392 (2,44), 7,437 (6,02), 7,457 (5,32), 7,483 (6,32), 7,502 (4,67), 7,624 (1,86), 7,647 (16,00), 7,676 (1,20), 8,699 (2,34), 8,713 (4,23), 8,727 (2,09). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 (м.ч.|: 11,86 (ш. с, 1Н), 8,71 (т, 1Н), 7,71-7,59 (м, 2Н), 7,56-7,42 (м, ЗН), 7,37 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 3,78-3,43 (м, 5Н), 2,82-2,61 (м, 1Н), 2,48-2,34 (м, 1Н), 2,21-1,97 (м, 6Н), 1,94-1,69 (м, ЗН), 1,68-1,46 (м, 2Н), 1,37-1,18 (м, 2Н), 1,16-0,98 (м, 1Н), 0,91 (т, ЗН).
Приклад 58 ()-5-((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 1)
До розчину (я)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(З-етилпіперидин- 1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (180 мг, 280 мкмоль, Діастереомер 1,
Приклад 98А) в дихлорметані (2,4 мл) додавали ТФО (470 мкл, 6,2 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 139 мг (10095 чистота, 8595 від теорет.) названої сполуки. (оЧого - -4,87, 589 нм, с - 0,42 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 586/588 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|. 0,892 (6,73), 0,910 (16,00), 0,929 (8,30), 1,034 (0,54), 1,064 (1,47), 1,093 (1,52), 1,115 (0,67), 1,240 (1,18), 1,257 (2,88), 1,275 (3,82), 1,292 (2,63), 1,563 (1,682), 1,598 (1,77), 1,629 (1,43), 1,658 (0,62), 1,746 (2,07), 1,780 (1,69), 1,812 (1,62), 1,837 (2,98), 1,855 (2,28), 1,876 (1,78), 2,025 (0,94), 2,046 (3,88), 2,080 (4,53), 2,091 (5,07), 2,114 (11,74), 2,138 (3,29), 2,162 (1,21), 2,390 (0,94), 2,418 (1,59), 2,445 (0,97), 2,713 (1,14), 2,742 (2,05), 2,772 (1,11), 3,475 (2,07), 3,498 (3,51), 3,520 (2,33), 3,596 (1,74), 3,678 (3,39), 3,693 (2,66), 7,252 (1,52), 7,271 (3,65), 7,289 (2,67), 7,353 (2,16), 7,372 (3,99), 7,390 (2,07), 7,436 (5,20), 7,456 (4,37), 7,484 (5,31), 7,502 (4,33), 7,624 (1,33), 7,647 (13,21), 7,676 (1,03), 8,697 (1,687), 8,711 (3,78), 8,725 (1,91), 12,043 (4,25).
Приклад 59
Зо (-)-5-((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (200 мг, 311 мкмоль, Діастереомер 2,
Приклад 99А) в дихлорметані (2,6 мл) додавали ТФО (530 мкл, 6,8 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 143 мг (10095 чистота, 7895 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -26,07, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 586/588 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,889 (5,96), 0,908 (13,53), 0,926 (6,80), 1,034 (0,52), 1,062 (1,29), 1,085 (1,91), 1,114 (0,57), 1,240 (1,11), 1,256 (2,40), 1,274 (3,14), 1,283 (2,64), 1,291 (2,25), 1,301 (1,76), 1,558 (1,43), 1,604 (1,33), 1,635 (1,24), 1,665 (0,54), 1,745 (1,84), 1,779 (1,51), 1,813 (1,49), 1,835 (2,39), 1,854 (2,18), 1,877 (1,62), 2,033 (1,16), 2,048 (3,43), 2,077 (3,91), 2,085 (3,74), 2,093 (4,43), 2,124 (16,00), 2,138 (2,92), 2,162 (0,92), 2,402 (0,93), 2,429 (1,47), 2,701 (0,89), 2,730 (1,56), 2,757 (0,85), 3,484 (2,87), 3,515 (2,61), 3,596 (1,53), 3,661 (1,81), 3,675 (2,56), 7,254 (1,40), 7,271 (3,10), 7,289 (2,16), 7,355 (1,92), 7,374 (3,34), 7,392 (1,74), 7,438 (4,62), 7,458 (4,18), 7,481 (4,49), 7,500 (3,11), 7,624 (1,91), 7,647 (11,41), 7,671 (0,73), 7,675 (0,682), 8,697 (1,73), 8,712 (3,17), 8,726 (1,55), 12,043 (3,91).
Приклад 60 (-)-5-((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 3)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (420 мг, 650 мкмоль, Діастереомер 3,
Приклад 100А) в дихлорметані (5,5 мл) додавали ТФО (1,1 мл, 14 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 348 мг (10095 чистота, 9195 від теорет.) названої сполуки. 60 ІоЧо-о - -5,17, 589 нм, с - 0,48 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 586/588 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|. 0,891 (6,76), 0,910 (16,00), 0,928 (8,20), 1,034 (0,55), 1,063 (1,49), 1,085 (1,52), 1,093 (1,51), 1,114 (0,67), 1,239 (1,17), 1,257 (2,87), 1,274 (3,81), 1,292 (2,60), 1,563 (1,83), 1,597 (1,73), 1,629 (1,44), 1,660 (0,62), 1,745 (2,09), 1,779 (1,67), 1,812 (1,63), 1,836 (3,03), 1,853 (2,24), 1,876 (1,77), 2,013 (0,54), 2,025 (0,97), 2,046 (3,88), 2,080 (4,59), 2,090 (5,07), 2,114 (11,27), 2,138 (3,27), 2,162 (1,16), 2,390 (0,94), 2,418 (1,57), 2,713 (1,09), 2,742 (1,95), 2,771 (1,06), 3,474 (2,09), 3,498 (3,43), 3,520 (2,33), 3,596 (1,71), 3,678 (3,91), 3,693 (2,57), 7,252 (1,56), 7,271 (3,74), 7,289 (2,72), 7,353 (2,19), 7,372 (4,02), 7,390 (2,08), 7,436 (5,26), 7,456 (4,43), 7,484 (5,27), 7,502 (4,30), 7,624 (1,39), 7,647 (13,75), 7,676 (1,02), 8,697 (1,88), 8,712 (3,76), 8,726 (1,687), 12,047 (1,45).
Приклад 61 ()-5-((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 4)
До розчину (я)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(З-етилпіперидин- 1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (463 мг, 720 мкмоль, Діастереомер «4,
Приклад 101А) в дихлорметані (6,1 мл) додавали ТФО (1,2 мл, 16 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 360 мг (10095 чистота, 8595 від теорет.) названої сполуки. (оЧоо - 27,77, 589 нм, с - 0,48 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 586/588 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,888 (5,59), 0,907 (13,71), 0,925 (6,95), 1,033 (0,43), 1,062 (1,18), 1,084 (1,19), 1,092 (1,20), 1,113 (0,54), 1,123 (0,48), 1,238 (0,87), 1,256 (2,08), 1,265 (1,91), 1,273 (2,87), 1,282 (2,43), 1,290 (2,12), 1,300 (1,70), 1,317 (0,67), 1,557 (1,25), 1,565 (1,23), 1,573 (1,20), 1,603 (1,20), 1,635 (1,16), 1,665 (0,50), 1,744 (1,64), 1,778 (1,28), 1,793 (0,94), 1,814 (1,27), 1,836 (2,25), 1,854 (1,87), 1,876 (1,47), 2,033 (0,90), 2,049 (3,07), 2,078 (2,80), 2,085 (3,19), 2,094 (3,73), 2,125 (16,00), 2,139 (2,89), 2,163 (0,88), 2,402 (0,81), 2,430 (1,33), 2,458 (0,81), 2,701 (0,82), 2,731 (1,48), 2,759 (0,82), 3,485 (2,59), 3,515 (2,44), 3,599 (1,42), 3,624 (0,88), 3,642 (0,73),
Коо) 3,662 (1,56), 3,676 (2,32), 7,253 (1,31), 7,272 (3,02), 7,292 (2,12), 7,355 (1,80), 7,374 (3,28), 7,392 (1,70), 7,440 (4,50), 7,460 (3,99), 7,483 (4,32), 7,501 (2,96), 7,624 (1,00), 7,647 (12,31), 7,652 (6,71), 7,670 (0,66), 7,675 (0,81), 8,699 (1,53), 8,713 (3,02), 8,727 (1,49), 12,053 (0,70).
Приклад 62 5-((6-бром-2-ІЗ-гідрокси-3-метилпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Сі он ос Мн (в;
Се он «о
М Ср
До о розчину /трет-бутил-5-((6-бром-2-ІЗ-гідрокси-3-метилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (148 мг, 229 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 102А) в дихлорметані (1,7 мл) додавали ТФО (180 мкл, 2,3 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 106 мг (9895 чистота, 7790 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 588/560 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.): -0,008 (2,69), 1,190 (16,00), 1,557 (3,93), 1,570 (4,21), 1,613 (1,10), 1,627 (1,00), 1,796 (0,66), 1,814 (1,72), 1,836 (2,49), 1,859 (1,71), 2,045 (2,66), 2,061 (1,71), 2,079 (3,37), 2,086 (4,47), 2,134 (2,03), 2,165 (10,97), 2,855 (0,60), 3,021 (7,70), 3,075 (3,50),
3,592 (1,35), 3,676 (2,23), 4,614 (1,55), 7,254 (1,18), 7,274 (2,80), 7,292 (1,97), 7,356 (1,67), 7,374 (3,07), 7,392 (1,61), 7,441 (4,38), 7,461 (3,98), 7,481 (4,14), 7,499 (2,92), 7,614 (2,20), 7,636 (7,81), 7,649 (5,05), 7,654 (4,49), 7,671 (1,34), 7,676 (1,37), 8,712 (1,50), 8,727 (2,91), 8,741 (1,39).
Приклад 63 5-((6-бром-2-ІЗ,5-диметилпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів) сі он о. МН Ге)
Се
СНУ
До розчину трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ,5-диметилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (91 мг, 142 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад ТОЗ3А) в дихлорметані (4,8 мл) додавали ТФО (110 мкл, 1, ммоль), та суміш перемішували протягом 42 год при к.т.. Потім повторно додатково додавали ТФО (105 мкл, 0,7 ммоль), та суміш додатково перемішували протягом 6б год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок спочатку чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6) та потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 47 мг (10095 чистота, 5795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,42 8. 2,44 хв.; МС (ЕСІ поз.): птп/2 - 586/586 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 0,718 (1,40), 0,748 (1,54), 0,778 (0,50), 0,898 (15,75), 0,913 (16,00), 1,005 (3,11), 1,021 (3,17), 1,234 (0,86), 1,424 (0,56), 1,437 (1,00), 1,451 (0,61), 1,808 (3,64), 1,839 (3,30), 1,861 (1,10), 2,049 (3,42), 2,083 (3,96), 2,090 (4,17), 2,134 (11,83), 2,164 (3,04), 2,266 (1,30), 2,294 (2,05), 2,323 (1,27), 2,848 (0,48), 3,116 (0,65), 3,146 (0,56), 3,488 (2,66), 3,517 (2,54), 3,592 (1,54), 3,674 (2,27), 7,256 (1,27), 7,274 (2,92), 7,292 (2,07), 7,356 (1,74), 7,375 (3,20), 7,393 (1,71), 7,440 (4,43), 7,460 (4,05), 7,480 (4,37), 7,499 (3,07), 7,625 (0,76), 7,647 (13,38), 7,673 (0,59), 8,692 (1,42), 8,705 (2,74), 12,049 (1,42).
Приклад 64 5-((6-бром-2-ІЗ-(дифторметил)піперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Зо
СІ он (о) Мн 0)
Вг с СН Е я
М М Е
До розчину / трет-бутил-5-((6-бром-2-ІЗ-(дифторметил)піперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (116 мг, 4895 чистота, 83,0 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 104А) в дихлорметані (2,9 мл) додавали ТФО (64 мкл, 830 мкмоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (64 мкл, 830 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (64 мкл, 830 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 34 мг (9395 чистота, 6390 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,149 (1,13), -0,008 (16,00), 0,008 (9,90), 0,146 (1,18), 1,235 (0,65), 1,397 (0,96), 1,427 (1,09), 1,664 (0,92), 1,812 (2,31), 1,853 (2,49), 2,044 (2,96), 2,088 (3,57), 2,139 (9,68), 2,327 (1,57), 2,366 (1,57), 2,523 (9,59), 2,669 (1,96), 2,710 (2,40), 2,838 (1,48), 3,413 (1,57), 3,553 (2,18), 3,581 (2,75), 3,681 (2,44), 5,754 (0,70), 5,941 (0,70), 6,083 (1,40), 6,096 (1,91), 6,237 (0,74), 7,257 (1,26), 7,274 (2,57), 7,293 (1,87), 7,356 (1,61), 7,375 (2,92), 7,392 (1,66), 7,439 (4,40), 7,459 (3,75), 7,485 (3,79), 7,502 (3,10), 7,677 (13,34), 8,734 (2,31), 12,043 (1,13).
Приклад 65 5-((6-бром-2-((35)-3-фторпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш епімерів)
СІ он ох МН (в,
Ве - сн, «-
До розчину трет-бутил-5-((6-бром-2-(35)-3-фторпіролідин-1-іл|-З-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (141 мг, 8995 чистота, 203 мкмоль, Суміш епімерів, Приклад 105А) в дихлорметані (2,2 мл) додавали ТФО (160 мкл, 2,0 ммоль), та суміш перемішували протягом 42 год при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (80 мкл, 1,0 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 44 мг (9495 чистота, 3695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,75 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 562/564 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,50), -0,008 (4,85), 0,008 (4,45), 0,146 (0,45), 1,235 (0,77), 1,797 (1,23), 1,818 (2,56), 1,838 (3,44), 1,862 (1,98), 1,988 (0,79), 2,047 (7,30), 2,076 (7,77), 2,088 (7,95), 2,138 (4,97), 2,176 (16,00), 2,327 (0,92), 2,366 (0,79), 2,669 (0,79), 2,709 (0,74),
Коо) 3,600 (6,02), 3,866 (2,36), 3,884 (2,32), 3,911 (2,23), 3,944 (1,37), 4,013 (1,48), 4,046 (1,24), 5,330 (3,51), 5,464 (3,44), 5,754 (5,44), 7,245 (1,57), 7,261 (4,38), 7,280 (5,05), 7,297 (2,40), 7,346 (2,58), 7,364 (5,51), 7,382 (5,14), 7,401 (2,31), 7,437 (10,14), 7,440 (9,69), 7,457 (8,61), 7,459 (8,00), 7,473 (5,24), 7,476 (5,21), 7,491 (5,14), 7,504 (8,41), 7,508 (7,91), 7,526 (10,05), 7,530 (9,68), 7,574 (5,17), 7,579 (8,88), 7,585 (4,72), 7,596 (2,97), 7,602 (5,05), 7,607 (2,72), 7,893 (1,57), 8,694 (4,86), 12,050 (1,46).
Приклад 66 5-((6-бром-2-((3А8)-3-фторпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш епімерів)
СІ он
ОХ МН (в)
До розчину трет-бутил-5-((/6-бром-2-(ЗА)-3-фторпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (120 мг, 9695 чистота, 187 мкмоль, Суміш епімерів, Приклад 106А) в дихлорметані (2,4 мл) додавали ТФО (140 мкл, 1,9 ммоль), та суміш перемішували протягом 42 год при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (80 мкл, 1,0 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (80 мкл, 1,0 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т.
Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 86 мг (97905 чистота, 7990 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,76 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 562/564 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,149 (0,49), 0,146 (0,51), 1,798 (1,12), 1,817 (2,38), 1,839 (3,22), 1,862 (1,84), 2,049 (7,23), 2,078 (7,50), 2,089 (7,59), 2,121 (3,46), 2,139 (4,86), 2,176 (16,00), 2,327 (0,85), 2,366 (0,67), 2,670 (0,79), 2,710 (0,70), 3,600 (5,99), 3,626 (4,79), 3,657 (4,00), 3,867 (2,42), 3,883 (2,41), 3,912 (2,32), 3,945 (1,44), 4,012 (1,54), 4,046 (1,33), 5,331 (3,59), 5,465 (3,56), 5,754 (6,66), 7,245 (1,53), 7,263 (4,27), 7,280 (4,74), 7,297 (2,23), 7,326 (0,79), 7,346 (2,69), 7,364 (5,42), 7,383 (4,83), 7,400 (2,08), 7,437 (9,28), 7,440 (9,14), 7,457 (7,78), 7,477 (5,10), 7,492 (4,88), 7,504 (7,74), 7,508 (7,57), 7,526 (9,34), 7,530 (9,61), 7,574 (4,77), 7,580 (8,37), 7,585 (4,71), 7,596 (2,81), 7,602 (4,80), 7,607 (2,77), 8,693 (4,97), 12,045 (3,38).
Розділення епімерної суміші:
Названу сполуку (72 мг) розчиняли в метанолі (12 мл) та розділення на енантіомери/епімери здійснювали з використанням препаративної ЗЕС на хіральній фазі (приклади 67 та 68)
ІКолонка: Оаїсеї! СпігаІсе! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 100 мл/хв.; впорскування: 1,0 мл; елюєнт: 2095 метанол / 8095 діоксид вуглецю; тривалість проходження 21 хв., ізократичний, УФ- детектування 210 нм, температура 40 "СІ|. Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 67 (у-5-((6-бром-2-(ЗА)-3-фторпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-
Зо хлорфеніл)пентанова кислота (Епімер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 66, давало 16 мг (10095 чистота, показник е.н. »9990) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого епімера/енантіомера. (оЧо-о - 22,17, 589 нм, с - 0,29 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,79 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 562/564 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,64), -0,008 (5,27), 0,008 (5,32), 0,070 (0,55), 0,146 (0,62), 1,236 (0,44), 1,359 (1,61), 1,754 (0,54), 1,819 (2,40), 1,840 (3,08), 1,865 (1,93), 2,025 (2,41), 2,051 (6,86), 2,078 (7,50), 2,092 (6,21), 2,100 (4,56), 2,115 (3,52), 2,141 (5,17), 2,177 (16,00), 2,295 (0,60), 2,327 (0,93), 2,670 (0,75), 2,994 (0,93), 3,207 (0,79), 3,601 (5,46), 3,672 (4,92), 3,840 (1,34), 3,867 (2,43), 3,884 (2,44), 3,913 (2,25), 3,946 (1,30), 4,023 (1,47), 4,047 (1,26), 5,331 (3,06), 5,466 (3,06), 6,311 (0,64), 7,246 (2,55), 7,264 (5,98), 7,283 (4,16), 7,347 (3,88), 7,366 (6,57), 7,384 (3,70), 7,437 (8,61), 7,440 (9,05), 7,457 (7,58), 7,460 (7,75), 7,477 (7,69), 7,493 (5,77), 7,496 (5,99), 7,508 (8,92), 7,530 (14,54), 7,580 (8,24), 7,585 (7,42), 7,602 (4,52), 7,608 (4,33), 7,879 (0,83), 8,680 (2,80), 8,695 (5,16), 8,708 (2,51), 12,041 (3,60).
Приклад 68 (у-5-((6-бром-2-(ЗА)-3-фторпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Епімер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 66, давало 14 мг (10095 чистота, показник е.н. 8295) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого епімера/енантіомера. (оЧо-о - 40,77, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,79 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 562/564 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (1,09), -0,008 (9,27), 0,008 (8,56), 0,069 (2,49), 0,146 (1,09), 1,235 (0,52), 1,359 (1,59), 1,754 (0,45), 1,798 (1,61), 1,819 (2,89), 1,839 (3,82), 1,861 (2,49), 2,048 (7,89), 2,089 (9,53), 2,136 (6,02), 2,174 (14,55), 2,327 (1,47), 2,366 (0,43), 2,670 (1,33), 2,994 (0,52), 3,207 (1,14), 3,462 (0,47), 3,578 (4,81), 3,602 (6,35), 3,627 (5,43), 3,640 (5,24), 3,703 (2,56), 3,857 (2,49), 3,876 (2,44), 3,903 (2,23), 3,944 (1,37), 4,011 (1,49), 4,044 (1,23), 5,330 (3,56), 5,464 (3,51), 6,305 (0,71), 6,310 (1,02), 6,316 (0,69), 7,260 (4,27), 7,280 (5,78), 7,298 (3,93), 7,365 (4,76), 7,383 (6,42), 7,400 (3,96), 7,421 (1,75), 7,437 (10,38), 7,440 (10,05), 7,457 (8,53), 7,460 (8,18), 7,486 (6,83), 7,504 (13,27), 7,525 (16,00), 7,574 (8,23), 7,579 (8,63), 7,596 (4,62), 7,601 (5,03), 7,879 (1,37), 8,675 (3,25), 8,689 (5,67), 8,703 (3,18), 9,688 (0,50), 12,040 (7,44). 60 Приклад 69
5-((6-бром-2-Ігранс-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ он
ОХ МН (в)
Вг с сн. -
М О-
Е
До о орозчину / трет-бутил-5-(((6-бром-2-Ітранс-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (169 мг, 7795 чистота, 204 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 107А) в дихлорметані (2,3 мл) додавали ТФО (160 мкл, 2,0 ммоль), та суміш перемішували протягом 42 год при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували. Отримували 8 мг (10095 чистота, 795 від теорет.) першої партії названої сполуки, та 57 мг (9895 чистота, 4795 від теорет.) другої партії названої сполуки.
Аналітичні дані для першої партії:
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2 - 580/582 |МАНІ. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-абв) б (|м.ч.Ї. 1,235 (1,28), 1,258 (0,52), 1,372 (6,58), 1,822 (1,87), 1,836 (3,94), 1,851 (4,34), 1,866 (2,51), 1,986 (0,72), 2,065 (8,57), 2,083 (9,10), 2,108 (4,07), 2,130 (4,83), 2,141 (4,69), 2,162 (3,43), 2,198 (16,00), 2,308 (0,51), 3,613 (3,36), 3,645 (3,02), 3,758 (4,47), 4,101 (3,01), 4,175 (3,15), 5,378 (6,46), 5,468 (6,57), 5,743 (0,97), 7,252 (2,23), 7,264 (4,72), 7,218 (4,83), 7,352 (2,93), 7,365 (5,53), 7,37 7 (4,90), 7,441 (9,98), 7,454 (9,21), 7,477 (6,06), 7,490 (8,21), 7,501 (4,48), 7,555 (5,84), 7,570 (8,53), 7,616 (6,75), 7,630 (4,65), 7,888 (1,25), 8,680 (7,05), 12,012 (1,02).
Аналітичні дані для другої партії:
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 580/582 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,66), -0,008 (6,04), 0,008 (5,65), 0,146 (0,64), 1,157 (0,68), 1,175 (1,34), 1,192 (0,75), 1,234 (0,57), 1,367 (1,36), 1,801 (1,23), 1,819 (2,68), 1,842 (3,65), 1,865 (2,07), 1,988 (2,50), 2,049 (6,83), 2,077 (7,97), 2,089 (8,19), 2,114 (3,09), 2,139 (3,90), 2,192 (16,00), 2,304 (0,43), 2,327 (1,16), 2,366 (0,91), 2,523 (3,13), 2,670 (1,02), 2,710 (1,00), 3,600 (3,25), 3,647 (2,77), 3,741 (3,54), 4,020 (0,79), 4,038 (0,93), 4,074 (2,36), 4,100 (2,22), 4,183 (2,45),
Коо) 5,354 (5,11), 5,360 (5,45), 5,494 (5,49), 5,500 (5,36), 5,754 (2,75), 7,246 (1,66), 7,264 (4,63), 7,282 (5,06), 7,301 (2,25), 7,348 (2,63), 7,366 (5,81), 7,385 (5,15), 7,403 (2,16), 7,439 (10,44), 7,458 (8,76), 7,476 (5,56), 7,479 (5,83), 7,494 (6,33), 7,509 (3,43), 7,544 (5,83), 7,548 (6,45), 7,566 (10,80), 7,571 (11,57), 7,609 (5,56), 7,615 (9,74), 7,621 (5,65), 7,631 (3,13), 7,637 (5,38), 7,643 (3,27), 7,893 (0,68), 8,688 (3,29), 8,702 (6,42), 8,716 (3,43), 12,035 (0,98).
Приклад 70 (/-)-5-((6-бром-2-Іцис-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он ох МН (в)
Вг хх сн, -
М од-
Е
До розчину (ч/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-Іцис-3,4-дифторпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (160 мг, 9395 чистота, 233 мкмоль, Рацемат,
Приклад 108А) в дихлорметані (2,3 мл) додавали ТФО (180 мкл, 2,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 66 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 68 мг (9395 чистота, 47905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,93 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 580/582 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б |м.ч.1: -0,149 (1,26), -0,008 (12,03), 0,008 (11,85), 0,146 (1,32), 1,157 (0,60), 1,174 (1,32), 1,192 (0,60), 1,236 (0,54), 1,368 (0,42), 1,797 (1,08), 1,816 (2,41), 1,839 (3,25), 1,862 (1,80), 1,988 (2,47), 2,046 (5,95), 2,080 (7,04), 2,090 (7,22), 2,137 (6,02), 2,160 (14,20), 2,297 (0,42), 2,327 (1,80), 2,366 (1,86), 2,523 (6,44), 2,669 (2,11), 2,710 (2,05), 3,586 (2,89), 3,671 (3,55), 3,782 (3,19), 3,994 (2,53), 4,021 (2,47), 5,298 (3,07), 5,311 (2,29), 5,324 (2,41), 5,333 (2,47), 5,426 (2,65), 5,435 (2,77), 5,448 (2,41), 5,460 (3,07), 5,754 (7,10), 7,254 (2,35), 7,271 (5,17), 7,290 (3,73), 7,356 (3,25), 7,374 (5,95), 7,392 (3,43), 7,438 (9,32), 7,440 (9,44), 7,458 (7,70), 7,460 (7,58), 7,482 (7,46), 7,499 (5,53), 7,541 (8,78), 7,563 (16,00), 7,609 (8,54), 7,614 (8,18), 7,631 (4,63), 7,636 (4,69), 8,678 (3,13), 8,693 (6,38), 8,707 (3,13), 12,043 (7,52).
Приклад 71 5-((6-бром-2-ІЗ-фтор-3З-метилпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ он о МН (в) пове Нз . Е
М М
До розчину трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фтор-З-метилпіролідин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (120 мг, 9695 чистота, 181 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 109А) в дихлорметані (2,4 мл) додавали ТФО (140 мкл, 1,8 ммоль), та суміш перемішували протягом 42 год. при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (70 мкл,
Зо 0,9 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 83 мг (10095 чистота, 7995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,89 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМОСО-аб) б |м.ч.|: 0,008 (2,03), 1,157 (4,22), 1,175 (8,34), 1,192 (4,18), 1,541 (8,21), 1,593 (8,22), 1,817 (0,84), 1,839 (1,06), 1,862 (0,58), 1,988 (16,00), 2,018 (0,92), 2,048 (2,34), 2,078 (2,77), 2,088 (2,72), 2,114 (1,68), 2,134 (2,41), 2,170 (5,51), 2,327 (0,45), 2,523 (1,92),
2,670 (0,43), 3,616 (1,97), 3,798 (0,72), 3,829 (0,51), 3,890 (0,85), 3,921 (1,25), 3,947 (0,84), 4,003 (1,38), 4,021 (3,82), 4,038 (3,71), 4,056 (1,22), 7,246 (0,61), 7,262 (1,49), 7,281 (1,62), 7,298 (0,74), 7,346 (1,01), 7,365 (1,86), 7,382 (1,59), 7,401 (0,70), 7,437 (3,28), 7,457 (2,76), 7,474 (1,73), 7,494 (3,00), 7,499 (2,45), 7,516 (3,28), 7,521 (3,10), 7,566 (1,68), 7,572 (2,81), 7,578 (1,55), 7,589 (0,99), 7,594 (1,61), 7,600 (0,88), 8,692 (1,46), 12,038 (3,86).
Приклад 72 (49/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он ос мн (в) ов - Е
МОМ ох.
Е
Е
До розчину (/-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (69 мг, 995 чистота, 9,49 мкмоль, Рацемат,
Приклад 110А) в дихлорметані (910 мкл) додавали ТФО (7,3 мкл, 95 мкмоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім додатково додавали повторно ТФО (7,3 мкл, 95 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 4 год при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 4 мг (10095 чистота, 6895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 616/618 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,052 (0,83), 0,854 (0,54), 0,901 (1,54), 0,911 (1,52), 1,236 (2,63), 1,262 (1,41), 1,300 (0,66), 1,338 (0,74), 1,369 (1,41), 1,820 (1,99), 1,834 (4,21), 1,848 (4,54), 1,864 (2,58), 2,047 (3,16), 2,060 (9,95), 2,078 (9,12), 2,083 (7,22), 2,092 (4,10), 2,099 (3,52), 2,107 (3,71), 2,125 (4,63), 2,132 (5,17), 2,139 (6,68), 2,156 (4,33), 2,184 (16,00), 2,256 (0,78), 2,313 (0,61), 2,383 (0,51), 2,611 (0,63), 3,512 (0,66), 3,589 (4,04), 3,689 (4,56), 4,258 (10,47), 7,261 (3,41), 7,274 (6,97), 7,286 (4,66), 7,360 (4,30), 7,373 (7,46), 7,385 (4,17), 7,443 (11,50), 7,457 (10,28), 7,482 (9,64), 7,495 (8,17), 7,648 (9,39), 7,662 (15,42), 7,697 (9,84), 7,712 (5,70), 7,888 (0,93), 8,680 (4,82), 8,689 (8,49), 8,698 (4,46), 12,010 (4,14).
Приклад 73 (-/-)-5-((2-І3-Азабіциклої3.1.1|гепт-3-іл|І-6-бром-3-метилхінолін-4-ілі/карбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он в) МН (в)
Се
До розчину /((7-)-трет-бутил-5-(((2-І(З-азабіциклої|3.1.1|гепт-3-іл|-6-бром-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (63 мг, 100 мкмоль, Рацемат, Приклад 111А) в дихлорметані (2,5 мл) додавали ТФО (120 мкл, 1,5 ммоль), та суміш перемішували протягом 24 год. при кт. Потім повторно додатково додавали ТФО (7,3 мкл, 95 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 4 год при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 38 мг (10095 чистота, 6695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 570/572 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (1,04), -0,008 (9,81), 0,008 (9,81), 0,146 (1,07), 1,235 (0,70), 1,369 (1,83), 1,426 (1,48), 1,439 (9,09), 1,445 (8,32), 1,455 (8,53), 1,461 (9,55), 1,474 (1,76), 1,796 (1,00), 1,814 (2,18), 1,838 (3,04), 1,861 (1,76), 1,885 (0,56), 2,046 (5,15), 2,076 (9,00), 2,087 (12,29), 2,102 (8,74), 2,108 (8,81), 2,124 (4,50), 2,134 (4,24), 2,158 (2,02), 2,195 (16,00), 2,274 (0,46), 2,300 (0,56), 2,327 (0,86), 2,366 (0,93), 2,670 (0,83), 2,710 (0,93), 3,591 (2,83), 3,666 (3,99), 3,867 (3,83), 7,253 (2,32), 7,272 (5,24), 7,291 (3,69), 7,354 (3,39), 7,373 (6,14), 7,391 (3,73), 7,438 (8,74), 7,441 (8,70), 7,458 (7,05), 7,461 (6,91), 7,480 (6,61), 7,498 (4,78), 7,524 (7,63), 7,546 (15,61), 7,581 (8,77), 7,587 (8,16), 7,603 (4,20), 7,609 (4,20), 8,705 (2,81), 8,720 (5,43), 8,734 (2,81), 11,983 (0,42).
Приклад 74 (-/-)-5-((2-І3-АзабіциклоїЇ3,2,1|окт-3-іл|-6-бром-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он ос Мн Ге)
Вг с СН
М Ї ))
До оорозчину // (47/-)-трет-бутил-5-((2-(З-азабіцикло(/3,2,ПЦокт-3-іл|-6-бром-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (77 мг, 120 мкмоль, Рацемат, Приклад 112А) в дихлорметані (2,0 мл) додавали ТФО (140 мкл, 1,8 ммоль), та суміш протягом 4 год. при к.т. перемішували. Потім повторно додатково додавали ТФО (140 мкл, 1,8 ммоль), та суміш перемішували додаткові протягом 18 год при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 38 мг (10095 чистота, 5495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,40 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 584/586 МАНІ".
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,42), -0,008 (3,49), 0,008 (3,22), 0,147 (0,42), 1,236 (0,97), 1,325 (1,08), 1,349 (4,20), 1,552 (10,36), 1,652 (4,29), 1,664 (4,68), 1,702 (1,24), 1,749 (5,47), 1,768 (5,29), 1,808 (2,02), 1,830 (2,75), 1,853 (1,69), 2,039 (4,17), 2,067 (6,22), 2,074 (5,47), 2,088 (3,49), 2,097 (2,29), 2,123 (3,05), 2,146 (1,53), 2,182 (16,00), 2,226 (0,73), 2,299 (7,19), 2,366 (0,81), 2,670 (0,80), 2,710 (0,78), 2,890 (2,64), 2,907 (3,61), 2,934 (3,27), 3,133 (0,41), 3,583 (2,22), 3,668 (3,76), 7,256 (2,02), 7,274 (4,53), 7,292 (3,24), 7,354 (2,83), 7,373 (5,00), 7,391 (2,71), 7,443 (7,29), 7,445 (7,37), 7,466 (7,25), 7,475 (6,63), 7,494 (4,54), 7,605 (4,66), 7,627 (14,17), 7,643 (8,36), 7,648 (7,56), 7,666 (2,56), 7,671 (2,59), 8,734 (2,17), 8,748 (4,20), 8,762 (2,05).
Приклад 75 (у/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІікарбоніліаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
сі он ос МН (в)
Вг с сНз ще
М М
Е
До розчину (17-)-трет-бутил-5-(І6-бром-2-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (30 мг, 9695 чистота, 46,2 мкмоль, Рацемат,
Приклад 113А) в дихлорметані (1,9 мл) додавали ТФО (36 мкл, 460 мкмоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (36 мкл, 460 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (18 мкл, 230 мкмоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 18 мг (10095 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 566/568 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.): -0,149 (1,80), 0,008 (14,73), 0,146 (1,67), 1,236 (1,47), 1,367 (1,27), 1,793 (1,20), 1,813 (2,47), 1,835 (3,20), 1,858 (1,80), 2,041 (9,47), 2,066 (14,00), 2,085 (9,27), 2,113 (3,20), 2,133 (3,93), 2,156 (1,80), 2,327 (2,40), 2,366 (2,07), 2,523 (8,00), 2,669 (2,73), 2,710 (2,13), 3,585 (2,80), 3,673 (3,73), 4,581 (6,73), 4,613 (12,67), 4,644 (6,60), 5,754 (9,53), 7,254 (2,20), 7,271 (5,00), 7,290 (3,53), 7,352 (3,00), 7,371 (5,47), 7,389 (3,00), 7,438 (9,33), 7,458 (8,07), 7,476 (7,53), 7,493 (5,67), 7,588 (7,67), 7,610 (16,00), 7,647 (8,87), 7,652 (7,80), 7,669 (4,27), 7,674 (4,07), 8,693 (3,07), 8,707 (5,87), 8,722 (2,93), 12,045 (3,13).
Приклад 76 5-((6-бром-2-ІЗ-ціанопіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ он в) Мн (9)
ДМ
М СУ
До розчину трет-бутил-5-|((/6-бром-2-І|З-ціанопіперидин- 1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (197 мг, 308 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 114А) в дихлорметані (4,0 мл) додавали ТФО (360 мкл, 4,6 ммоль), та суміш
Зо перемішували протягом ночі при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок спочатку чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 8) та потім додатково знову чистили двічі таким самим способом.
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 55 мг (9596 чистота, 2995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 583/585 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (3,11), 0,008 (3,20), 0,938 (0,76), 0,955 (0,75), 1,488 (9,73), 1,656 (0,56), 1,667 (0,80), 1,719 (1,80), 1,802 (2,69), 1,825 (3,97), 1,846 (2,65), 1,876 (4,02), 1,888 (5,87), 1,901 (4,88), 2,003 (1,54), 2,015 (3,69), 2,041 (6,06), 2,063 (3,89), 2,073 (3,24), 2,100 (2,40), 2,122 (1,26), 2,181 (16,00), 2,239 (0,56), 2,327 (0,59), 2,366 (0,58), 2,523 (1,43), 2,665
(0,46), 2,670 (0,55), 2,710 (0,66), 2,756 (4,54), 3,020 (2,08), 3,212 (2,91), 3,268 (4,82), 3,276 (4,72), 3,295 (4,84), 3,328 (5,24), 3,441 (3,75), 3,456 (3,51), 3,473 (2,89), 3,487 (2,47), 3,580 (2,53), 3,681 (3,48), 7,252 (1,84), 7,270 (4,21), 7,287 (2,95), 7,352 (2,53), 7,371 (4,60), 7,389 (2,37), 7,436 (6,16), 7,440 (5,96), 7,456 (5,23), 7,459 (4,98), 7,478 (5,40), 7,495 (4,41), 7,669 (1,98), 7,691 (14,43), 7,694 (12,09), 7,699 (8,72), 7,717 (1,143, 7,721 (1,37), 7,891 (0,91), 8,753 (2,20), 8,767 (4,21), 8,781 (2,02).
Приклад 77 (/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,6-дигідро-2Н-1,2-оксазин-2-іл)-3-метилхінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он в) Мн (е)
М ІФ
-
До розчину (17-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(3,6-дигідро-2Н-1,2-оксазин-2-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (65 мг, 106 мкмоль, Рацемат, Приклад 115А) в дихлорметані (2,0 мл) додавали ТФО (160 мкл, 2,1 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 51 мг (97905 чистота, 8390 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 558/560 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.Ї: 0,935 (1,33), 0,952 (1,27), 1,066 (1,35), 1,082 (1,38), 1,531 (8,69), 1,809 (1,67), 1,830 (1,32), 1,945 (1,75), 1,972 (2,68), 1,992 (3,01), 2,006 (3,92), 2,033 (2,92), 2,187 (8,46), 2,327 (0,72), 2,365 (0,70), 2,669 (0,84), 2,730 (4,10), 3,334 (2,23), 3,556 (1,91), 3,673 (2,35), 4,069 (6,50), 4,505 (4,29), 5,990 (1,44), 6,015 (3,42), 6,049 (2,99), 6,074 (1,24), 7,246 (1,38), 7,264 (3,21), 7,282 (2,18), 7,346 (1,76), 7,365 (3,36), 7,384 (1,70), 7,436 (4,65), 7,459 (5,68), 7,481 (2,65), 7,548 (0,84), 7,743 (15,75), 7,745 (16,00), 8,955 (2,23).
Приклад 78 5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ он ос Мн (в)
Се ро Е
Що)
Коо)
До розчину трет-бутил-5-(((/6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (75 мг, 118 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 116А) в дихлорметані (870 мкл) додавали ТФО (91 мкл, 1,2 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 56 мг (9895 чистота, 8095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б Ім.ч.|: -0,008 (2,24), 0,008 (2,48), 1,642 (1,63), 1,765 (0,52), 1,793 (1,91), 1,810 (3,01), 1,819 (2,66), 1,834 (3,26), 1,858 (1,97), 1,900 (2,78), 1,920 (2,26), 1,950 (1,57), 1,982 (0,97), 2,011 (0,73), 2,034 (1,27), 2,045 (4.21), 2,079 (5,00), 2,088 (5,22), 2,143 (16,00), 2,217 (0,40), 2,327 (0,45), 2,366 (0,51), 2,523 (1,47), 2,669 (0,48), 2,710 (0,56), 3,094 (1,88), 3,159 (2,00), 3,377 (2,00), 3,410 (1,07), 3,434 (1,75), 3,465 (1,09), 3,593 (1,93), 3,679 (3,48), 4,816 (1,35), 4,936 (1,931), 7,256 (1,72), 7,274 (4,01), 7,294 (2,80), 7,356 (2,44), 7,374 (4,45), 7,393 (2,29), 7,441 (6,25), 7,444 (6,25), 7,461 (5,34), 7,464 (5,25), 7,484 (5,69), 7,500 (4,68), 7,647 (2,48), 7,669 (13,43), 7,675 (9,66), 7,680 (8,33), 7,697 (1,60), 7,702 (1,84), 8,715 (2,20), 8,730 (4,40), 8,744 (2,14), 12,062 (0,87).
Приклад 79 5-((6-бром-3-метил-2-(2-метилпіролідин-1-іліхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів) сі он о МН (в) оо рих
ЩО, нзС
З
(14/-)-2-метилпіролідин (9 мг, 100 мкмоль) завантажували в лунку 9б-лункового МТР та обробляли розчином (/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4- (2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат, Приклад 37А) в ММР (800 мкл), та після цього додавали ДІПЕА (50 мкл, 287 мкмоль). МТР герметично закривали адгезивною плівкою та перемішували протягом ночі при 120 "С. Потім розчинник видаляли за допомогою відцентрової сушарки та до залишку додавали ТФО (800 мкл, 10,4 ммоль). МТР знову герметично закривали адгезивною плівкою та перемішували протягом ночі при к.т. Потім ТФО видаляли за допомогою відцентрової сушарки, та залишок розчиняли в ДМФ (600 мкл). Розчин фільтрували через фільтрувальну пластину, та фільтрат чистили з використанням препаративної ВЕРХ-МС (Спосіб 17). Після видалення розчинників та висушування в вакуумі отримували б мг (10095 чистота, 1195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): К - 0,95 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 558/560 МАНІ".
Приклад 80
Коо) (-)-5-((6-бром-3-метил-2-((25)-2-метилпіролідин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Епімер 1)
СІ он
ОХ МН (в) - ща, вс
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-((25)-2-метилпіролідин-1-ілі|хінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (135 мг, 220 мкмоль, Епімер 1, Приклад 1184А) в дихлорметані (1,7 мл) додавали ТФО (370 мкл, 4,8 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 56 мг (10095 чистота, 4695 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -33,37, 589 нм, с - 0,40 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,88 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 558/560 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 1,141 (15,77), 1,156 (16,00), 1,370 (0,82), 1,512 (0,44), 1,539 (1,29), 1,557 (1,57), 1,579 (1,54), 1,606 (0,94), 1,663 (1,38), 1,689 (1,45), 1,709 (0,94), 1,792 (0,79), 1,810 (1,53), 1,832 (1,99), 1,854 (1,21), 1,896 (1,94), 2,041 (4,08), 2,097 (10,55), 2,127 (4,78), 10.2,327 (0,46), 2,669 (0,44), 3,587 (2,86), 3,610 (1,84), 3,623 (2,08), 3,691 (1,33), 3,716 (2,88), 3,732 (3,30), 3,756 (2,27), 4,360 (1,38), 4,375 (2,28), 4,397 (2,15), 4,413 (1,32), 7,260 (1,69), 7,278 (3,73), 7,297 (2,73), 7,362 (2,89), 7,381 (4,34), 7,398 (2,39), 7,436 (6,24), 7,455 (5,02), 7,481 (4,21), 7,498 (8,03), 7,520 (9,92), 7,566 (5,37), 7,571 (4,99), 7,588 (2,85), 7,594 (2,78), 8,688 (2,06), 8,702 (3,28).
Приклад 81 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-((25)-2-метилпіролідин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Епімер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-((25)-2-метилпіролідин-1-ілі|хінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (130 мг, 211 мкмоль, Епімер 2, Приклад 119А) в дихлорметані (1,6 мл) додавали ТФО (360 мкл, 4,7 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 71 мг (10095 чистота, 6095 від теорет.) названої сполуки. (оЧо-о - -9,27, 589 нм, с - 0,47 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,87 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 558/560 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 1,142 (15,85), 1,157 (16,00), 1,346 (0,61), 1,511 (0,44), 1,540 (1,91), 1,556 (1,56), 1,563 (1,55), 1,579 (1,52), 1,607 (0,99), 1,660 (1,92), 1,684 (1,35), 1,705 (0,686), 1,793 (0,68), 1,813 (1,62), 1,835 (2,04), 1,859 (1,20), 1,897 (1,92), 1,912 (1,682), 2,021 (0,92), 2,047 (4,11), 2,075 (5,50), 2,104 (14,49), 2,142 (4,74), 2,164 (2,34), 2,201 (0,49), 3,611 (2,35), 3,661
Коо) (2,85), 3,678 (2,70), 3,695 (2,70), 3,712 (2,42), 3,720 (2,96), 3,737 (2,63), 3,761 (1,12), 4,362 (1,27), 4,377 (2,15), 4,392 (1,83), 4,399 (2,04), 4,414 (1,23), 7,242 (1,76), 7,260 (4,06), 7,279 (2,87), 7,343 (2,51), 7,362 (4,68), 7,380 (2,49), 7,438 (6,32), 7,458 (5,90), 7,472 (5,71), 7,491 (4,08), 7,503 (5,93), 7,525 (9,65), 7,573 (5,51), 7,579 (5,04), 7,596 (2,97), 7,601 (2,83), 8,689 (2,01), 8,703 (3,73), 11,998 (0,66).
Приклад 82 ()-5-((6-бром-3-метил-2-(2А)-2-метилпіролідин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Епімер 1) с он
Ох МН (в) оо -
М у; но
До розчину (я)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(2А)-2-метилпіролідин-1-іл)хінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (135 мг, 220 мкмоль, Епімер 1, Приклад 1214А) в дихлорметані (1,6 мл) додавали ТФО (360 мкл, 4,7 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 66 мг (10095 чистота, 5695 від теорет.) названої сполуки. (оЧо-о - -10,37, 589 нм, с - 0,27 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 558/560 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.): -0,008 (1,99), 0,008 (1,83), 0,069 (0,74), 1,142 (15,94),
1,157 (16,00), 1,512 (0,42), 1,540 (1,20), 1,556 (1,41), 1,563 (1,38), 1,579 (1,40), 1,591 (1,01), 1,607 (0,94), 1,659 (1,18), 1,684 (1,19), 1,703 (0,76), 1,813 (1,41), 1,832 (1,75), 1,857 (1,04), 1,897 (1,67), 1,911 (1,60), 2,014 (0,79), 2,041 (3,65), 2,068 (4,96), 2,103 (12,77), 2,135 (4,21), 2,158 (2,42), 2,200 (0,41), 2,327 (0,42), 2,669 (0,40), 3,616 (1,97), 3,661 (2,55), 3,676 (2,39), 3,695 (2,33), 3,712 (2,11), 3,720 (2,73), 3,736 (2,47), 3,745 (1,54), 3,761 (1,03), 4,361 (1,20), 4,377 (2,01), 4,392 (1,64), 4,399 (1,683), 4,414 (1,14), 7,242 (1,70), 7,260 (3,70), 7,277 (2,72), 7,280 (2,68), 7,342 (2,47), 7,361 (4,37), 7,377 (2,29), 7,435 (5,99), 7,438 (5,94), 7,455 (5,61), 7,458 (5,42), 7,469 (5,23), 7,473 (5,18), 7,489 (3,79), 7,502 (6,11), 7,524 (10,25), 7,573 (6,05), 7,578 (5,39), 7,595 (3,25), 7,601 (3,05), 8,693 (1,77), 8,708 (3,30).
Приклад 83 ()-5-((6-бром-3-метил-2-(2А)-2-метилпіролідин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Епімер 2)
До розчину (я)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(2А)-2-метилпіролідин-1-іл)хінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (130 мг, 211 мкмоль, Епімер 2, Приклад 122А) в дихлорметані (1,6 мл) додавали ТФО (360 мкл, 4,7 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 67 мг (10095 чистота, 5795 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 32,37, 589 нм, с - 0,29 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,82 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 558/560 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.): -0,008 (1,45), 0,008 (1,37), 0,070 (1,15), 1,141 (15,90), 1,156 (16,00), 1,234 (0,48), 1,511 (0,49), 1,540 (1,33), 1,556 (1,56), 1,563 (1,54), 1,578 (1,53), 1,591 (1,12), 1,607 (1,00), 1,618 (0,48), 1,646 (0,89), 1,663 (1,38), 1,688 (1,40), 1,708 (0,86), 1,792 (0,76), 1,810 (1,48), 1,832 (1,92), 1,854 (1,17), 1,879 (1,22), 1,895 (1,83), 1,910 (1,71), 1,924 (1,44), 2,040 (3,92), 2,082 (7,77), 2,097 (9,79), 2,127 (4,49), 2,149 (2,42), 3,551 (1,52), 3,586 (2,61), 3,609 (1,77), 3,623 (1,97), 3,636 (1,06), 3,691 (1,34), 3,708 (1,88), 3,715 (2,78), 3,732 (3,09), 3,740 (2,44), 3,756 (2,09), 4,360 (1,33), 4,375 (2,20), 4,382 (1,74), 4,391 (1,81), 4,397 (2,08), 4,413 (1,27), 7,260 (1,62), 7,218 (3,41), 7,297 (2,41), 7,362 (2,67), 7,381 (3,92), 7,399 (2,14), 7,435 (5,68), 7,438 (5,69), 7,455
Коо) (4,64), 7,458 (4,55), 7,481 (3,87), 7,498 (7,60), 7,520 (9,64), 7,566 (5,08), 7,572 (4,98), 7,588 (2,76), 7,594 (2,84), 8,688 (1,91), 8,703 (3,11), 8,715 (1,87).
Приклад 84 (/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он о. МН (в)
СО
1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (13 мг, 100 мкмоль) завантажували в лунку 96-лункового МТР та додавали розчин (/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат, Приклад 37А) в ММР (800 мкл), та після цього додавали ДІПЕА (50 мкл, 287 мкмоль). МТР герметично закривали адгезивною плівкою та перемішували протягом ночі при 120 "С. Потім розчинник видаляли за допомогою відцентрової сушарки та до залишку додавали ТФО (800 мкл, 10,4 ммоль). МТР знову герметично закривали адгезивною плівкою та перемішували протягом ночі при к.т. Потім ТФО видаляли за допомогою віддентрової сушарки та залишок розчиняли в ДМФ (600 мкл). Розчин фільтрували через фільтрувальну пластину, та фільтрат чистили з використанням препаративної ВЕРХ-М5 (Спосіб 17). Після видалення розчинників та висушування в вакуумі отримували 12 мг (9695 чистота, 1995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): Кі - 1,26 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 606/608 МАНІ".
Приклад 85
5-((6-бром-2-ІЗ-сагратоуїіІпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів) сі он о. МН (е) 7 бу"
МОм Мне
Виходячи з (47-)-піперидин-З-карбоксаміду (13 мг, 100 мкмоль) та (ч/-)-трет-бутил-5-/((6- бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль,
Рацемат, Приклад 37А) отримували 11 мг (9595 чистота, 1895 від теорет.) названої сполуки аналогічно до отримання (/-)-5-((6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-З-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентановаої кислоти (Приклад 84).
РХ-МС (Спосіб 16): Кі - 1,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 601/603 МАНІ".
Приклад 86 (4у/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(осіагідро-2Н-ізоіндол-2-іл)хінолін-4-іл)ікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат або суміш діастереомерів) сі он о. МН (в; пд
МОм
Виходячи з октагідро-1Н-ізоіндолу гідрохлориду (13 мг, 100 мкмоль, Кількість речовини в перерахунку на вільний амін, стереохімія невідома) та (/-)-трет-бутил-5--(6-бром-2-хлор-3- метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат,
Приклад 37А) отримували 8 мг (10095 чистота, 1395 від теорет.) названої сполуки аналогічно до отримання (ж/-)-5-(Т6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84).
РХ-МС (Спосіб 16): К - 0,95 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 598/600 МАНІ".
Приклад 87 (у/-)-5-(Ц6-бром-2-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
сі он в) я! (Ф)
СО
-
М о
Виходячи з тіоморфолін-1,1-діоксиду (14 мг, 100 мкмоль) та (7/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2- хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль,
Рацемат, Приклад 37А) отримували 1 мг (10095 чистота, 295 від теорет.) названої сполуки аналогічно до отримання (/-)-5-((6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-З-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84).
РХ-МС (Спосіб 16): ЕК - 1,08 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 608/610 МАНІ".
Приклад 88 (/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(4-оксоїмідазолідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно) -4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат) сі он о. МН (в)
Вг. ж СнНз
М м 0-
Н
Виходячи з імідазолідин-4-ону гідрохлориду (9 мг, 100 мкмоль, Кількість речовини в перерахунку на вільний амін) та (ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат, Приклад 37А) отримували 1,7 мг (10095 чистота, 395 від теорет.) названої сполуки аналогічно до отримання (/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84).
РХ-МС (Спосіб 16): Кі - 1,00 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 559/561 МАНІ".
Приклад 89 5-((6-бром-3-метил-2-(2-метилморфолін-4-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ он о Мн Ф)
Вг ся СНз сна - М о)
МОХ у
Виходячи з (/-)-2-метилморфоліну (10 мг, 100 мкмоль) та (ч/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2- хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль,
Рацемат, Приклад 37А) аналогічно до отримання (/-)-5-(Т6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)-З-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентанової кислоти (Приклад 84) отримували 1,7 мг (10095 чистота, 395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): Кі - 1,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 574/576 МАНІ Кк.
Приклад 90 (/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(1,4-оксазепан-4-іл)хінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат) (о он в) я! (в)
Вг с сна /7то --м
М ХА
Виходячи з 1,4-оксазепану гідрохлориду (10 мг, 100 мкмоль, кількість речовини в перерахунку на вільний амін) та (ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат, Приклад 37А) аналогічно до отримання (/-)-5-((6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-З-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84) отримували 3,4 мг (10095 чистота, 695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): Ву - 1,10 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 574/576 МАНІ Кк.
Приклад 91 5-((6-бром-2-ІЗ-ізопропілпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ он (е) МН (о;
Вг сну ех СНУ - дове
Виходячи з (/-)-3-ізопропілпіперидину (13 мг, 100 мкмоль) та (ж7/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2- хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль,
Рацемат, Приклад 37А) аналогічно до отримання (/-)-5-(Т6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-
Зо іл)-З-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентанової кислоти (Приклад 84) отримували 10 мг (9995 чистота, 1695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): Кі - 1,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 600/602 (МАНІ к.
Приклад 92 (/-)-5-(Ц6-бром-2-(3-метоксиазетидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он о. МН (в) се --
М ц
Виходячи з З-метоксиазетидину гідрохлориду (9 мг, 100 мкмоль, кількість речовини в перерахунку на вільний амін) та (ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат, Приклад 37А) аналогічно до отримання (/-)-5-((6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-З-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84) отримували 3,2 мг (10095 чистота, 795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): КЕ: - 0,88 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 560/562 МАНІ".
Приклад 93 5-((6-бром-2-І|З-(метоксиметил)піперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ он в) МН (е) оо
М Су
Виходячи з (/-)-3-(метоксиметил)піперидину (13 мг, 100 мкмоль) та (ч7-)-трет-бутил-5-((6- бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль,
Рацемат, Приклад 37А) аналогічно до отримання (/-)-5-(Т6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)-З-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентанової кислоти (Приклад 84) отримували 10 мг (10095 чистота, 1695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): Кі - 1,18 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 602/604 МАНІ Кк.
Приклад 94 (/-)-5-К(6-бром-3-метил-2-(2-фенілетил)аміноїхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он о. МН (в) 2 АД
МОм
Н
Виходячи з 2-фенілетанаміну (12 мг, 100 мкмоль) та (ж/-)-трет-бутил-5-Ц((6-бром-2-хлор-3-
метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат,
Приклад 37А) аналогічно до отримання (ж/-)-5-((6-бром-2-(3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-іл)-3- метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84) отримували 8,5 мг (9795 чистота, 1495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): К- 0,97 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 594/596 М--НІ к.
Приклад 95 (43/-)-5-((6-бром-3-метил-2-(метил(2-фенілетил)аміноїхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат) сі он о. ян (в) по у пд
Мт сн
Виходячи з М-метил-2-фенілетанаміну (14 мг, 100 мкмоль) та (ж7/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2- хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль,
Рацемат, Приклад 37А) аналогічно до отримання (/-)-5-(Т6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)-З-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлорфенілупентанової кислоти (Приклад 84) отримували 8 мг (9895 чистота, 1295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): Кі - 1,23 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 608/610 (МАНІ Кк.
Приклад 96 (4-/-)-5-(Ц2-(Бензиламіно)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он о. чн (в) п
МОм
КО
Виходячи з 1-фенілметанаміну (11 мг, 100 мкмоль) та (ж/-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3- метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат,
Приклад 37А) аналогічно до отримання (ж/-)-5-(Т6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3- метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84) отримували 4 мг (9495 чистота, 695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): В, - 1,04 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 580/582 МАНІ Кк.
Приклад 97 (-/-)-5-(ЦЦ6-бром-2-(циклобутиламіно)-З-метилхінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
сі он (о) МН ів)
СО
М МИ
Н
Виходячи з циклобутанаміну гідрохлориду (7 мг, 100 мкмоль, Кількість речовини в перерахунку на вільний амін) та (ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат, Приклад 37А) аналогічно до отримання (/-)-5-((6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-З-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)упентанової кислоти (Приклад 84) отримували 2 мг (10095 чистота, 495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): К- 0,87 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 544/546 МАНІ кю.
Приклад 98 (49/-)-5-((6-бром-3-метил-2-((3,3,3-трифторпропіл)аміно)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат) сі он о. МН (в) аа
Н Е
Виходячи з 3,3,3-трифторпропан-1-аміну (11 мг, 100 мкмоль) та (ж/-)-трет-бутил-5- (6-бром- 2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль,
Рацемат, Приклад 37А) аналогічно до отримання (/-)-5-(Т6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)-З-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлорфенілупентанової кислоти (Приклад 84) отримували 1,5 мг (9895 чистота, 295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): Кі - 1,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 586/588 (МАНІ Кк.
Приклад 99 (49/-)-5-((6-бром-2-((циклогексилметил)аміно|-З-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он о. МН (в! п
МОМ
Фе
Виходячи з 1-циклогексилметанаміну (11 мг, 100 мкмоль) та (ж7/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2- хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль,
Рацемат, Приклад 37А) аналогічно до отримання (/-)-5-(Т6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)-З-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентанової кислоти (Приклад 84) отримували 5 мг (9895 чистота, 995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): К - 0,96 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 586/588 (МАНІ Кк.
Приклад 100 (49/-)-5-((6-бром-2-((циклопропілметил)аміно|-З-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он в) МН о)
Вг с СН
ММ т
Виходячи з 1-циклопропілметанаміну гідрохлориду (7 мг, 100 мкмоль, Кількість речовини в перерахунку на вільний амін) та (ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат, Приклад 37А) аналогічно до отримання (/-)-5-((6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-З-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84) отримували 1,7 мг (10095 чистота, 395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): Ех - 0,86 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 544/546 МАНІ к.
Приклад 101 (-/-)-5-(Ц6-бром-2-(бутиламіно)-3-метилхінолін-4-іл|ікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он о. Мн (в)
М Мен»
Виходячи з бутан-1-аміну (7,31 мг, 100 мкмоль) та (-/-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3- метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат,
Приклад 37А) аналогічно до отримання (ж/-)-5-((6-бром-2-(3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-іл)-3- метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84) отримували 1,7 мг (10095 чистота, 395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): Ех - 0,88 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 546/548 МАНІ Кк.
Приклад 102 (/-)-5-(Ц6-бром-2-(ізобутиламіно)-3-метилхінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
сі он о. МН (о)
МОМ ча сна
Виходячи з 2-метилпропан-1-аміну (7 мг, 100 мкмоль) та (ж/-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-
З-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат,
Приклад 37А) аналогічно до отримання (ж/-)-5-(Т6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3- метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84) отримували 1,6 мг (10095 чистота, 395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): Ех - 0,88 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 546/548 МАНІ Кк.
Приклад 103 (4-9/-)-5-(ЦЦ6-бром-2-(циклопентиламіно)-З-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он о Мн (Ф) в сн
АХ г
М М
Н
Виходячи з циклопентанаміну (8,5 мг, 100 мкмоль) та (ж/-)-трет-бутил-5-Ц((6-бром-2-хлор-3- метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат,
Приклад 37А) аналогічно до отримання (ж/-)-5-((6-бром-2-(3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-іл)-3- метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84) отримували 6 мг (9895 чистота, 1095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): ЕК - 0,89 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 558/560 (МАНІ к.
Приклад 104 (/-)-5-К(6-бром-2-(2-метоксіетил)аміно|-З-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат) (Фі он в) МН (в) - Ге)
МИ Зона й
Виходячи з 2-метоксіетанаміну (7,5 мг, 100 мкмоль) та (ж/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-хлор-3- метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат,
Приклад 37А) аналогічно до отримання (ж/-)-5-(Т6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3- метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84) отримували мг (10095 чистота, 1095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): К - 0,83 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 548/550 МАНІ Кк. 5 Приклад 105 (/-)-5-(Ц2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат) сі он в) Мн (в)
Вг Фе
Виходячи з азепану (10 мг, 100 мкмоль) та (ч/-)-трет-бутил-5-Ц(6-бром-2-хлор-3- метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат,
Приклад 37А) аналогічно до отримання (ж/-)-5-(Т6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3- метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84) отримували 9 мг (10095 чистота, 15905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): Кі - 1,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 572/574 |МАНІ Кк.
Приклад 106 (-)-5-(Щ2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4- (2-хлорфеніл)пентаноату (460 мг, 731 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 124А) в дихлорметані (5,6 мл) додавали ТФО (1,2 мл, 16 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 22 год при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 353 мг (10095 чистота, 8490 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -11,07, 589 нм, с - 0,45 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,24 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 572/574 |МАНЕІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,234 (0,92), 1,602 (13,71), 1,781 (9,13), 1,838 (2,48),
Коо) 1,861 (1,35), 1,885 (0,41), 2,015 (0,52), 2,027 (0,93), 2,047 (3,94), 2,080 (5,20), 2,088 (5,61), 2,097 (3,42), 2,126 (16,00), 2,158 (1,47), 2,188 (0,52), 3,488 (10,68), 3,503 (15,64), 3,517 (10,53), 3,575 (1,79), 3,591 (2,07), 3,666 (2,69), 7,254 (1,70), 7,273 (4,00), 7,292 (2,84), 7,355 (2,46), 7,374 (4,52), 7,392 (2,65), 7,440 (6,52), 7,460 (5,09), 7,481 (5,13), 7,500 (3,64), 7,525 (5,49), 7,547 (10,22), 7,591 (5,50), 7,596 (5,36), 7,613 (2,93), 7,618 (2,95), 8,684 (2,11), 8,698 (4,20), 8,712 (2,10), 12,061 (0,74).
Приклад 107 (ї)-5-(Щ2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4- (2-хлорфеніл)пентаноату (460 мг, 731 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 125А) в дихлорметані (5,6 мл) додавали ТФО (1,2 мл, 16 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 22 год при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 312 мг (10095 чистота, 7495 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -12,57, 589 нм, с - 0,50 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,25 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 572/574 |МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,602 (13,76), 1,780 (9,07), 1,839 (2,47), 1,861 (1,35), 1,884 (0,43), 2,048 (3,93), 2,082 (5,18), 2,089 (5,61), 2,126 (16,00), 2,159 (1,44), 2,188 (0,56), 3,488 (10,85), 3,503 (15,65), 3,517 (10,64), 3,592 (2,07), 3,666 (2,71), 7,255 (1,73), 7,273 (4,04), 7,293 (2,84), 7,355 (2,51), 7,374 (4,61), 7,392 (2,69), 7,438 (6,62), 7,441 (6,85), 7,458 (5,22), 7,461 (5,35),
7,482 (5,16), 7,499 (3,67), 7,525 (5,79), 7,547 (10,73), 7,591 (5,94), 7,596 (5,65), 7,613 (3,13), 7,618 (3,13), 8,684 (2,16), 8,698 (4,91), 8,712 (2,14), 12,058 (0,92).
Приклад 108 5-((6-бром-3-метил-2-(2-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів) сі он (в) МН (в) со
Й-- во нНзсе
Виходячи з (ч/-)-2-метилпіперидину (10 мг, 100 мкмоль) та (ч7/-)-трет-бутил-5-((6-бром-2- хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль,
Рацемат, Приклад 37А) аналогічно до отримання (/-)-5-(Т6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)-З-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлорфеніл)упентанової кислоти (Приклад 84) отримували 2 мг (9495 чистота, 395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): Кі - 1,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 572/574 |МАНІ Кк.
Приклад 109 (4-у/-)-5-(ЦЦ6-бром-2-(етиламіно)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он о); Мн 6) се Нз
М Мен»
Н
Виходячи з етан аміну гдрохлориду (5 мг, 100 мкмоль, Кількість речовини в перерахунку на вільний амін) та (ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат, Приклад 37А) аналогічно до отримання (/- )-5-((6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84) отримували 1,8 мг (10095 чистота, 3905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): К - 0,8 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 518/520 МАНІ Кк.
Приклад 110 (-н/-)-5-(Ц2-(5-азаспіро|(2, 5|окт-5-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-
Зо хлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ он (в) Мн (в) в н - ог
Виходячи з 5-азаспіро|2,5|октану гідрохлориду (11 мг, 100 мкмоль, Кількість речовини в перерахунку на вільний амін) та (ж/-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (57 мг, 100 мкмоль, Рацемат, Приклад 37А) аналогічно до отримання (/-)-5-((6-бром-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-З-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Приклад 84) отримували 2,6 мг (10095 чистота, 495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 16): Кі - 1,23 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 584/586 (МАНІ Кк.
Приклад 111 (4-3/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Рацемат)
Е о. ян (в) ов
М ІФ
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-(трифторметил)феніл|пентаноату (85 мг, 131 мкмоль, Рацемат,
Приклад 126А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (200 мкл, 2,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 52 мг (10095 чистота, 6795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,23 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 592/594 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,611 (5,32), 1,679 (10,54), 1,897 (1,82), 1,907 (1,73), 1,928 (2,08), 1,942 (1,97), 1,962 (1,64), 1,979 (2,69), 1,992 (1,70), 2,003 (3,05), 2,023 (0,92), 2,040 (1,68), 2,055 (3,02), 2,078 (3,08), 2,096 (1,81), 2,114 (3,33), 2,165 (16,00), 3,150 (193,69), 3,606 (1,92), 3,623 (2,06), 3,639 (2,27), 3,684 (1,45), 3,700 (2,32), 3,716 (1,96), 3,733 (1,91), 7,435 (1,23), 7,463 (2,79), 7,482 (4,90), 7,501 (3,01), 7,634 (2,00), 7,656 (15,77), 7,664 (9,55), 7,687 (3,06), 7,707 (5,08), 7,724 (11,45), 7,733 (8,28), 7,742 (6,88), 8,767 (2,49), 8,782 (4,97), 8,796 (2,45), 12,044
Коо) (0,78).
Приклад 112 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4--2--трифторметил)феніл|пентаноату (225 мг, 347 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 127А) в дихлорметані (2,6 мл) додавали ТФО (590 мкл, 7,6 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 142 мг (10095 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -20,57, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,25 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2 - 592/594 |МаНІ| Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б Ім.ч.Ї 1,163 (1,22), 1,181 (2,62), 1,199 (1,29), 1,614 (4,47), 1,681 (8,91), 1,897 (1,55), 1,907 (1,43), 1,928 (1,72), 1,942 (1,72), 1,964 (1,35), 1,981 (2,37), 1,993 (1,47), 2,005 (2,77), 2,024 (0,81), 2,041 (1,51), 2,055 (2,72), 2,078 (2,75), 2,096 (1,57), 2,114 (2,87), 2,166 (193,61), 2,328 (0,45), 3,077 (0,70), 3,089 (0,80), 3,095 (0,79), 3,107 (0,82), 3,160 (11,47), 3,324 (2,20), 3,345 (2,07), 3,589 (2,39), 3,605 (2,50), 3,622 (2,85), 3,638 (2,83), 3,685 (1,74), 3,700 (2,38), 3,716 (2,02), 3,733 (1,42), 7,432 (0,97), 7,464 (2,39), 7,483 (4,25), 7,501 (2,59), 7,643 (1,56), 7,665 (16,00), 7,672 (8,78), 7,689 (2,46), 7,708 (4,46), 7,724 (9,86), 7,734 (6,97), 7,742 (5,94), 8,769 (2,26), 8,784 (4,59), 8,799 (2,17).
Приклад 113 (їу-5-(416-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4--2--трифторметил)феніл|Іпентаноату (230 мг, 355 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 128А) в дихлорметані (2,7 мл) додавали ТФО (600 мкл, 7,8 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 158 мг (10095 чистота, 7595 від теорет.) названої сполуки. (ооо - 22,77, 589 нм, с - 0,49 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,25 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 592/594 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б Ім.ч.Ї: 1,614 (4,61), 1,681 (9,03), 1,896 (1,62), 1,907 (1,52), 1,928 (1,80), 1,942 (1,79), 1,963 (1,45), 1,980 (2,43), 1,993 (1,57), 2,004 (2,84), 2,025 (0,92), 2,040 (1,60), 2,055 (2,81), 2,078 (2,82), 2,096 (1,75), 2,113 (3,02), 2,165 (15,52), 2,328 (0,42), 3,160 (11,56), 3,324 (2,39), 3,492 (2,62), 3,589 (1,71), 3,606 (1,97), 3,622 (2,44), 3,639 (2,48), 3,684 (1,64), 3,699 (2,30), 3,716 (1,91), 3,732 (1,31), 7,463 (2,54), 7,483 (4,26), 7,501 (2,53), 7,643 (1,92), 7,666
Коо) (16,00), 7,672 (8,62), 7,689 (2,69), 7,694 (2,06), 7,708 (4,85), 7,724 (10,06), 7,734 (7,01), 7,742 (5,89), 8,769 (2,40), 8,784 (4,53), 8,799 (2,10).
Приклад 114 (4-3/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Рацемат)
Е в) МН 6) пев я ще;
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-«(трифторметил)феніл|пентаноату (85 мг, 134 мкмоль, Рацемат,
Приклад 129А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (210 мкл, 2,7 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 40 мг (10095 чистота, 5295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,54 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 578/580 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 1,879 (16,00), 1,924 (3,02), 1,951 (2,34), 1,968 (2,79), 1,980 (1,68), 1,992 (2,98), 2,011 (1,08), 2,037 (1,55), 2,053 (3,01), 2,076 (3,20), 2,093 (2,11), 2,113 (3,51), 2,181 (6,81), 2,281 (0,57), 2,327 (0,41), 3,318 (6,26), 3,709 (2,16), 3,725 (1,96), 3,741 (1,48), 7,341 (0,65), 7,434 (0,44), 7,457 (2,26), 7,477 (11,20), 7,500 (13,68), 7,550 (6,77), 7,555 (6,41),
7,572 (3,79), 7,578 (3,74), 7,685 (1,66), 7,705 (5,30), 7,716 (8,48), 7,733 (10,38), 7,747 (2,43), 8,715 (2,47), 8,729 (4,76), 8,744 (2,37).
Приклад 115 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4--2--трифторметил)феніл|Іпентаноату (160 мг, 252 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 130А) в дихлорметані (1,9 мл) додавали ТФО (430 мкл, 5,5 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 22 год при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 73 мг (10095 чистота, 5095 від теорет.) названої сполуки. (оЧо-о - 18,97, 589 нм, с - 0,47 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,52 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 578/580 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,879 (16,00), 1,925 (2,74), 1,954 (2,21), 1,971 (2,77), 1,984 (1,69), 1,996 (3,01), 2,014 (1,13), 2,041 (1,58), 2,055 (3,04), 2,079 (3,17), 2,096 (2,13), 2,115 (3,52), 2,138 (2,71), 2,181 (6,83), 2,281 (0,59), 2,328 (0,43), 3,583 (12,90), 3,693 (1,38), 3,709 (2,16), 3,725 (1,92), 3,742 (1,48), 7,335 (0,61), 7,459 (2,16), 7,477 (10,75), 7,500 (13,45), 7,551 (6,29), 7,556 (6,19), 7,573 (3,60), 7,578 (3,64), 7,686 (1,82), 7,706 (5,20), 7,717 (8,11), 7,734 (10,70), 7,749 (2,41), 8,711 (2,44), 8,726 (4,79), 8,741 (2,38), 12,044 (0,69).
Приклад 116 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6б-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4--2--трифторметил)феніл|Іпентаноату (170 мг, 268 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 131А) в дихлорметані (2,1 мл) додавали ТФО (450 мкл, 5,9 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 22 год при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 81 мг (10095
Зо чистота, 52905 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -17,57, 589 нм, с - 0,41 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,52 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 578/580 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,236 (0,42), 1,885 (16,00), 1,935 (2,55), 1,957 (2,22), 1,974 (2,98), 1,986 (1,84), 1,998 (3,37), 2,016 (1,29), 2,041 (1,73), 2,056 (3,35), 2,080 (3,42), 2,097 (2,31), 2,115 (3,73), 2,137 (2,74), 2,186 (6,71), 2,328 (0,54), 2,670 (0,46), 3,597 (11,63), 3,711 (2,35), 3,727 (2,10), 3,744 (1,60), 7,246 (0,44), 7,334 (0,66), 7,459 (2,46), 7,478 (5,04), 7,497 (4,57), 7,519 (2,99), 7,567 (3,96), 7,588 (2,35), 7,687 (1,96), 7,706 (5,62), 7,717 (8,55), 7,734 (12,13), 7,750 (2,51), 8,719 (2,21), 8,734 (4,05), 8,748 (2,14), 12,028 (1,34).
Приклад 117 (4у/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Рацемат)
Е
ЕЕ он
Ос Мн в)
Вг с СНЗ
Е
-
До розчину (17-)-трет-бутил-5-((6б-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-(трифторметил)феніл|пентаноату (85 мг, 124 мкмоль, Рацемат,
Приклад 132А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (190 мкл, 2,5 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 46 мг (10095 чистота, 5995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,17 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 628/630 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 1,896 (6,19), 1,980 (2,25), 2,004 (2,45), 2,055 (3,73), 2,078 (4,51), 2,114 (5,44), 2,136 (4,06), 2,185 (12,02), 2,670 (0,22), 3,180 (6,09), 3,463 (3,22), 3,492 (5,91), 3,520 (3,16), 3,648 (1,96), 3,710 (1,91), 7,465 (2,61), 7,483 (4,20), 7,501 (2,79), 7,707 (16,00), 7,125 (9,34), 7,738 (8,33), 8,793 (3,72), 12,049 (0,53).
Приклад 118 (-)-5-(16-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(І6б-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-«(трифторметил)феніл|пентаноату (85 мг, 124 мкмоль, Енантіомер 1,
Приклад 133А) в дихлорметані (960 мкл) додавали ТФО (210 мкл, 2,7 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 22 год при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 65 мг (10095 чистота, 8395 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -18,27, 589 нм, с - 0,49 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 628/630 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б Ім.ч.Ї: 1,899 (4,56), 1,946 (1,50), 1,953 (1,22), 1,967 (1,16), 1,984 (1,98), 1,997 (1,22), 2,008 (2,30), 2,028 (0,88), 2,043 (1,59), 2,057 (3,11), 2,065 (2,55), 2,081 (3,682), 2,099 (3,51), 2,118 (4,18), 2,137 (2,87), 2,152 (2,34), 2,186 (10,54), 2,227 (0,62), 3,182 (4,64), 3,464 (2,89), 3,493 (5,52), 3,522 (2,77), 3,617 (0,87), 3,634 (1,31), 3,649 (1,45), 3,712 (1,41), 3,727 (1,22), 7,467 (2,12), 7,486 (3,75), 7,504 (2,35), 7,685 (1,58), 7,692 (1,59), 7,708 (16,00), 7,713 (10,69), 7,727 (7,64), 7,743 (7,02), 7,758 (1,87), 8,777 (1,83), 8,792 (3,78), 8,807 (1,84), 12,035 (1,20).
Приклад 119 (їу-5-(4Т6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-
Зо (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (я)-трет-бутил-5-(6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-«(трифторметил)феніл|пентаноату (60 мг, 87,6 мкмоль, Енантіомер 2,
Приклад 134А) в дихлорметані (670 мкл) додавали ТФО (150 мкл, 1,9 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 22 год при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів
З5 додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 38 мг (10095 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки. (ооо - 18,97, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 628/630 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 1,898 (4,75), 1,944 (1,51), 1,965 (1,18), 1,982 (1,96), 1,995 (1,22), 2,006 (2,25), 2,026 (0,88), 2,041 (1,53), 2,055 (3,13), 2,063 (2,55), 2,079 (3,69), 2,097 (3,46), 2,116 (4,22), 2,136 (2,97), 2,150 (2,39), 2,185 (10,76), 2,225 (0,69), 3,180 (4,82), 3,463 (2,94), 3,492 (5,61), 3,520 (2,84), 3,632 (1,38), 3,648 (1,51), 3,710 (1,47), 3,726 (1,28), 7,466 (2,20), 7,485 (3,79), 7,503 (2,39), 7,684 (1,67), 7,691 (1,73), 7,707 (16,00), 7,726 (7,79), 7,742 (6,86), 7,757 (1,83), 8,777 (1,83), 8,791 (3,69), 8,806 (1,78), 12,037 (0,82).
Приклад 120 (/-)-5-(Ц2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Рацемат)
Е
ЕЕ он ос Мн ) пове Нз о
До розчину (17-)-трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4- (2-«трифторметил)феніл|Іпентаноату (85 мг, 128 мкмоль, Рацемат, Приклад 135А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (200 мкл, 2,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 60 мг (10095 чистота, 7795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 606/608 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,610 (14,32), 1,791 (9,69), 1,899 (1,71), 1,908 (1,60), 1,930 (2,04), 1,945 (1,85), 1,961 (1,78), 1,978 (2,56), 1,990 (1,59), 2,002 (2,80), 2,011 (1,67), 2,041 (1,48), 2,056 (2,80), 2,079 (3,00), 2,097 (1,87), 2,116 (3,51), 2,152 (11,34), 3,505 (10,82), 3,519 (16,00), 3,533 (10,80), 3,609 (1,63), 3,624 (1,73), 3,705 (1,75), 3,720 (1,56), 7,371 (0,83), 7,463 (2,07), 7,482 (4,24), 7,501 (2,63), 7,537 (5,32), 7,559 (10,25), 7,599 (5,62), 7,604 (5,69), 7,622 (2,80), 7,626 (2,98), 7,689 (1,75), 7,709 (4,73), 7,722 (8,25), 7,739 (9,99), 7,754 (2,31), 8,739 (2,25), 8,754 (4,52), 8,769 (2,24), 12,037 (1,01).
Приклад 121 (-)-5-ЦЩ2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4- (2-«трифторметил)феніл|Іпентаноату (70 мг, 106 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 136А) в дихлорметані (810 мкл) додавали ТФО (180 мкл, 2,3 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 44 мг (10095 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -17,27, 589 нм, с - 0,43 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,30 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 606/608 МАНІ".
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,609 (14,30), 1,790 (9,46), 1,896 (1,66), 1,905 (1,58), 1,927 (2,05), 1,942 (1,89), 1,957 (1,86), 1,973 (2,51), 1,986 (1,54), 1,997 (2,79), 2,007 (1,65), 2,037 (1,43), 2,052 (2,75), 2,075 (2,90), 2,093 (1,79), 2,112 (3,33), 2,150 (11,02), 2,328 (0,44), 2,670 (0,42), 3,504 (11,33), 3,518 (16,00), 3,533 (11,13), 3,607 (1,63), 3,621 (1,70), 3,704 (1,72), 7,369 (0,84), 7,462 (2,12), 7,481 (4,20), 7,500 (2,62), 7,536 (5,72), 7,558 (10,90), 7,599 (6,17), 7,604 (5,82), 7,621 (3,10), 7,626 (3,06), 7,688 (1,73), 7,707 (4,75), 7,721 (8,19), 7,737 (9,36), 7,752 (2,20), 8,740 (2,23), 8,755 (4,40), 8,770 (2,18), 12,042 (0,47).
Приклад 122 ()-5-(ЦЦ2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилухінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4- (2-«трифторметил)феніл|пентаноату (65 мг, 98,1 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 137А) в дихлорметані (750 мкл) додавали ТФО (170 мкл, 2,2 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 44 мг (10095 чистота, 7495 від теорет.) названої сполуки. (оЧо-о - 16,97, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,30 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 606/608 |МАНІ..
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б Ім.ч.| 1,234 (0,46), 1,341 (0,42), 1,353 (0,63), 1,371 (2,44), 1,609 (14,42), 1,790 (9,61), 1,896 (1,69), 1,906 (1,59), 1,927 (2,08), 1,942 (1,89), 1,957 (1,81), 1,974 (2,47), 1,987 (1,58), 1,998 (2,65), 2,038 (1,46), 2,053 (2,67), 2,076 (2,81), 2,094 (1,80), 2,114 (3,37), 2,151 (11,17), 3,504 (11,21), 3,518 (16,00), 3,533 (11,08), 3,608 (1,66), 3,622 (1,72), 3,704 (1,75), 3,720 (1,56), 7,367 (0,82), 7,462 (2,06), 7,481 (4,17), 7,499 (2,61), 7,536 (5,40), 7,558 (10,42), 7,599 (5,89), 7,604 (5,66), 7,621 (2,99), 7,626 (2,99), 7,688 (1,66), 7,707 (4,67), 7,721 (8,20), 7,737 (9,48), 7,152 (2,35), 8,740 (2,22), 8,755 (4,42), 8,770 (2,21).
Приклад 123 5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е
ЕЕ он ос Мн о
Вг ся СНз - Е
Що)
До розчину трет-бутил-5-(((/6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-(трифторметил)феніл|пентаноату (85 мг, 128 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 138А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (200 мкл, 2,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 55 мг (100905 чистота, 7195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 610/612 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б Ім.ч.Ї: 1,652 (1,93), 1,773 (0,54), 1,812 (1,78), 1,829 (1,51), 1,908 (4,68), 1,928 (4,50), 1,943 (3,34), 1,952 (3,13), 1,982 (3,45), 1,994 (2,44), 2,006 (3,39), 2,041 (1,73), 2,057 (2,96), 2,080 (3,00), 2,097 (1,82), 2,116 (3,20), 2,140 (2,39), 2,178 (14,18), 3,084 (1,27), 3,114 (2,24), 3,170 (2,37), 3,186 (2,31), 3,214 (1,29), 3,317 (12,17), 3,395 (2,33), 3,428 (1,26), 3,452 (2,01), 3,480 (1,30), 3,613 (1,25), 3,628 (1,89), 3,644 (2,09), 3,707 (1,99), 4,824 (1,57), 4,945 (1,58), 7,465 (2,95), 7,484 (4,87), 7,502 (3,00), 7,658 (2,05), 7,681 (16,00), 7,688 (10,91), 7,710 (6,16), 7,7125(10,19), 7,741 (8,20), 7,755 (2,49), 8,772 (2,36), 8,767 (4,50), 8,801 (2,20), 12,043 (0,89).
Приклад 124
Зо 5-((6-бром-2-|(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е
Е ЕЕ он о. ян (в) оф
М Су
До розчину трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-(трифторметил)феніл|пентаноату (85 мг, 126 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 139А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (190 мкл, 2,5 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 45 мг (10095 чистота, 5895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,48 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 620/622 |МАНЕІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|. 0,895 (6,54), 0,913 (16,00), 0,932 (8,08), 1,042 (0,48), 1,070 (1,30), 1,092 (1,32), 1,099 (1,35), 1,121 (0,59), 1,131 (0,54), 1,245 (1,03), 1,262 (2,36), 1,279 (3,38), 1,296 (2,77), 1,310 (1,63), 1,570 (1,54), 1,578 (1,49), 1,596 (1,25), 1,611 (1,37), 1,642 (1,23), 1,752 (1,86), 1,785 (1,25), 1,853 (1,69), 1,892 (2,33), 1,926 (1,42), 1,939 (1,34), 1,948 (1,17), 1,961 (1,05), 1,978 (1,80), 1,991 (1,10), 2,002 (2,03), 2,019 (0,80), 2,041 (1,16), 2,056 (2,01), 2,079 (2,14), 2,097 (1,54), 2,115 (3,36), 2,133 (4,50), 2,159 (7,40), 2,417 (0,90), 2,443 (1,33), 2,474 (0,85), 2,721 (1,01), 2,749 (1,83), 2,778 (1,01), 3,513 (2,86), 3,534 (2,38), 3,614 (1,11), 3,628 (1,30), 3,701 (0,98), 3,717 (1,62), 3,734 (1,43), 3,751 (0,99), 3,767 (0,53), 7,462 (1,95), 7,481 (3,47), 7,499 (2,11), 7,635 (0,62), 7,657 (15,46), 7,686 (1,56), 7,707 (3,81), 7,723 (5,27), 7,738 (7,56), 7,756 (1,73), 8,753 (1,67), 8,768 (3,28), 8,782 (1,65), 12,055 (0,48).
Приклад 125 5-((6-бром-3-метил-2-|ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е
Е Е он
Ос Мн (е) ов
М С Нз
До розчину трет-бутил-5-І((/6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-(трифторметил)феніл|пентаноату (85 мг, 128 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 140А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (200 мкл, 2,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 66 мг (100905 чистота, 8595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,36 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 606/608 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.1: 0,961 (11,43), 0,977 (11,69), 1,119 (1,33), 1,142 (1,37), 1,170 (0,55), 1,668 (1,15), 1,698 (1,36), 1,772 (2,38), 1,805 (2,36), 1,831 (3,01), 1,861 (1,82), 1,931 (1,91), 1,942 (1,22), 1,963 (1,52), 1,977 (1,40), 1,995 (1,27), 2,012 (1,97), 2,025 (1,20), 2,036 (2,22),
Зо 2,045 (1,32), 2,073 (1,16), 2,088 (2,19), 2,112 (2,28), 2,129 (1,30), 2,148 (2,41), 2,202 (9,83), 2,362 (0,23), 2,401 (0,17), 2,472 (1,26), 2,724 (1,08), 2,753 (1,97), 2,781 (1,07), 3,488 (2,15), 3,514 (3,81), 3,543 (1,91), 3,647 (1,13), 3,663 (1,43), 3,678 (1,25), 3,745 (1,32), 7,468 (0,77), 7,498 (1,91), 7,517 (3,49), 7,535 (2,12), 7,670 (0,683), 7,692 (16,00), 7,721 (1,57), 7,742 (3,68), 7,758 (7,71), 7,770 (5,90), 8,795 (1,69), 8,809 (3,31), 8,824 (1,65), 12,057 (0,39).
Приклад 126 (4-3/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Рацемат)
Е Є висо он ос Мн о
Вг зи ОН
С І Я
М ІФ
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-«(трифторметокси)феніл|пентаноату (85 мг, 128 мкмоль, Рацемат,
Приклад 141А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (200 мкл, 2,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 58 мг (10095 чистота, 7595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,609 (5,45), 1,674 (10,79), 1,802 (1,40), 1,816 (1,97), 1,826 (1,94), 1,836 (2,70), 1,860 (2,03), 1,888 (0,49), 2,034 (0,85), 2,048 (3,13), 2,062 (3,86), 2,074 (15,09), 2,105 (2,80), 2,141 (13,35), 2,223 (0,46), 3,142 (14,21), 3,358 (1,72), 3,378 (2,31), 3,389 (2,71), 3,405 (2,55), 3,585 (0,80), 3,600 (1,32), 3,618 (2,89), 3,634 (3,97), 3,644 (3,21), 3,659 (3,20), 15. 3,677 (2,34), 3,693 (1,16), 3,711 (0,65), 7,362 (4,71), 7,366 (4,18), 7,380 (1,52), 7,386 (2,11), 7,401 (8,29), 7,411 (6,88), 7,418 (6,54), 7,423 (7,52), 7,436 (2,09), 7,462 (1,58), 7,548 (5,03), 7,554 (3,43), 7,561 (4,22), 7,572 (3,66), 7,630 (2,79), 7,652 (16,00), 7,658 (11,38), 7,663 (9,59), 7,680 (1,69), 7,685 (1,88), 8,732 (2,66), 8,746 (5,24), 8,761 (2,61), 12,069 (0,60).
Приклад 127 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4--2--трифторметокси)феніл|пентаноату (90 мг, 135 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 142А) в дихлорметані (1,0 мл) додавали ТФО (230 мкл, 3,0 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 22 год при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 50 мг (10095 чистота, 6195 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -18,07, 589 нм, с - 0,49 г/100 мл, метанол.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,29 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,609 (5,83), 1,674 (11,45), 1,803 (1,47), 1,817 (2,13), 1,826 (2,21), 1,837 (2,80), 1,861 (2,09), 1,888 (0,51), 2,051 (3,70), 2,077 (16,00), 2,107 (3,39), 2,140 (13,75), 2,222 (0,47), 3,142 (14,84), 3,390 (2,52), 3,405 (2,42), 3,585 (0,89), 3,600 (1,48), 3,618 (3,15), 3,634 (4,30), 3,648 (3,40), 3,659 (3,41), 3,677 (2,42), 3,693 (1,19), 3,711 (0,64), 7,358 (3,80), 7,362 (4,85), 7,366 (4,34), 7,381 (1,93), 7,387 (2,65), 7,401 (8,69), 7,412 (7,29), 7,418 (6,79), 7,424 (7,60), 7,436 (2,21), 7,443 (1,73), 7,458 (1,58), 7,549 (5,35), 7,554 (3,69), 7,561 (4,42), 7,572 (3,74), 7,630 (3,18), 7,651 (15,85), 7,658 (11,08), 7,663 (9,30), 7,680 (1,75), 7,685 (1,89), 8,729 (2,97), 8,744 (5,43), 8,758 (2,65), 12,048 (9,94).
Приклад 128 (їу-5-(416-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4--2--трифторметокси)феніл|пентаноату (80 мг, 120 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 143А) в дихлорметані (930 мкл) додавали ТФО (200 мкл, 2,6 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 22 год при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 45 мг (10095 чистота, 6295 від теорет.) названої сполуки. (ооо - 18,67, 589 нм, с - 0,42 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,29 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,609 (5,47), 1,674 (10,78), 1,802 (1,28), 1,815 (1,94), 1,825 (1,99), 1,836 (2,69), 1,860 (2,04), 1,887 (0,50), 2,049 (3,08), 2,075 (15,31), 2,105 (2,79), 2,140 (13,35), 2,222 (0,46), 2,327 (0,57), 2,670 (0,58), 3,142 (14,18), 3,390 (2,48), 3,403 (2,39), 3,585 (0,80), 3,599 (1,32), 3,617 (2,90), 3,633 (3,99), 3,659 (3,26), 3,676 (2,36), 3,693 (1,16), 3,709 (0,65), 7,362 (4,65), 7,380 (1,46), 7,387 (2,06), 7,401 (8,36), 7,412 (6,83), 7,418 (6,44), 7,424 (7,64), 7,436 (2,15), 7,460 (1,59), 7,548 (5,00), 7,561 (4,22), 7,572 (3,68), 7,629 (2,93), 7,651 (16,00), 7,658 (10,68), 7,662 (9,54), 7,680 (1,74), 7,685 (1,95), 8,729 (2,66), 8,744 (5,30), 8,758 (2,62), 12,050 (3,04).
Приклад 129 (4-3/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Рацемат)
Е ЕЕ во он ос Мн Ф) пове Нз що,
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-«(трифторметокси)феніл|пентаноату (85 мг, 131 мкмоль, Рацемат,
Приклад 144А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (200 мкл, 2,6 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 53 мг (10095 чистота, 6895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,60 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 594/596 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,22), 0,008 (1,27), 1,803 (0,93), 1,816 (1,30), 1,825 (1,46), 1,837 (2,26), 1,875 (10,81), 2,032 (0,74), 2,046 (2,32), 2,056 (1,86), 2,073 (10,27), 2,081 (6,67), 2,103 (1,93), 2,115 (1,46), 2,125 (1,55), 2,161 (4,17), 3,315 (16,00), 3,356 (0,63), 3,386 (1,60), 3,401 (1,57), 3,613 (2,82), 3,628 (1,60), 3,643 (1,41), 3,660 (1,95), 3,677 (1,62), 3,694 (0,98), 3,712 (0,55), 7,337 (1,93), 7,341 (2,10), 7,346 (2,33), 7,351 (2,89), 7,356 (3,69), 7,360 (3,24), 7,375 (1,47), 7,381 (1,74), 7,398 (5,84), 7,407 (4,63), 7,415 (4,68), 7,432 (1,15), 7,473 (5,13), 7,495 (8,79),
Зо 7,549 (6,82), 7,555 (6,12), 7,571 (4,26), 7,577 (2,97), 8,680 (1,74), 8,695 (3,33), 8,709 (1,70), 12,049 (1,68).
Приклад 130 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6б-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4--2--трифторметокси)феніл|пентаноату (140 мг, 215 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 145А) в дихлорметані (1,7 мл) додавали ТФО (360 мкл, 4,7 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 22 год при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб б).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 97 мг (10095 чистота, 7695 від теорет.) названої сполуки.
І(одо-о - -16,7"7, 589 нм, с - 0,41 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,58 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 594/596 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б Ім.ч.Ї: 1,825 (0,44), 1,836 (0,68), 1,875 (3,31), 2,046 (0,70), 2,074 (2,84), 2,103 (0,59), 2,116 (0,44), 2,125 (0,47), 2,162 (1,28), 3,313 (16,00), 3,386 (0,48), 3,401 (0,47), 3,612 (0,87), 3,628 (0,48), 3,643 (0,43), 3,660 (0,59), 3,677 (0,50), 7,346 (0,74), 7,355 (1,15), 7,359 (1,03), 7,375 (0,46), 7,381 (0,54), 7,398 (1,81), 7,407 (1,42), 7,415 (1,45), 7,473 (1,56), 7,495 (2,67), 7,549 (2,09), 7,555 (1,90), 7,571 (1,91), 7,577 (0,92), 8,679 (0,54), 8,694 (1,03), 8,709 (0,52), 12,043 (2,77).
Приклад 131 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4--2--трифторметокси)феніл|пентаноату (130 мг, 200 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 146А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (340 мкл, 4,44 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 22 год при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 94 мг (10095 чистота, 7990 від теорет.) названої сполуки. (ооо - 48,57, 589 нм, с - 0,41 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,58 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 594/596 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (3,65), 1,815 (2,03), 1,825 (2,29), 1,836 (3,45), 1,879 (16,00), 2,007 (0,46), 2,032 (1,10), 2,046 (3,63), 2,055 (2,83), 2,074 (14,77), 2,102 (2,92), 2,124 (2,33), 2,163 (6,20), 2,327 (0,57), 2,669 (0,50), 3,385 (2,83), 3,401 (2,67), 3,581 (11,94), 3,612 (5,50), 3,628 (2,90), 3,644 (2,39), 3,661 (3,14), 3,678 (2,59), 3,694 (1,61), 3,712 (0,91), 7,346 (3,62), 7,356 (5,66), 7,375 (2,23), 7,381 (2,65), 7,398 (9,07), 7,407 (7,10), 7,416 (7,30), 7,433 (1,86), 7,482 (2,36), 7,504 (3,73), 7,546 (6,03), 7,559 (7,96), 7,569 (5,48), 7,578 (3,09), 8,685 (2,29), 8,699 (4,21), 8,713 (2,32), 12,044 (3,05).
Приклад 132 (4у/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Рацемат)
Е Е висо он о. Мн (в;
Вг хх сСНз
Е
М С
До розчину (17-)-трет-бутил-5-((6б-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-«(трифторметокси)феніл|пентаноату (85 мг, 121 мкмоль, Рацемат,
Приклад 147А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (190 мкл, 2,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали
Зо дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 56 мг (10095 чистота, 7295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б Ім.ч.Ї: 1,805 (1,11), 1,818 (1,77), 1,828 (1,91), 1,839 (2,54), 1,887 (5,28), 2,050 (4,05), 2,077 (16,00), 2,115 (4,22), 2,159 (11,45), 2,245 (0,46), 3,174 (6,42), 3,360 (1,50), 3,391 (2,46), 3,406 (2,34), 3,456 (3,91), 3,485 (7,30), 3,513 (3,66), 3,595 (0,77), 3,610 (1,24), 3,628 (2,53), 3,644 (3,42), 3,657 (3,10), 3,672 (2,69), 3,689 (1,99), 3,705 (1,05), 3,722 (0,56), 7,363 (4,21), 7,382 (1,32), 7,388 (1,84), 7,403 (7,29), 7,414 (6,03), 7,421 (5,78), 7,425 (6,39), 7,438 (1,46), 7,495 (1,18), 7,553 (4,60), 7,566 (3,87), 7,576 (3,35), 7,680 (2,13), 7,702 (14,18), 7,707 (10,77), 7,712 (8,50), 7,729 (1,33), 7,734 (1,48), 8,743 (2,48), 8,758 (4,81), 8,772 (2,40), 12,069 (0,56).
Приклад 133 (-)-5-(16-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(І6б-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-«(трифторметокси)феніл|пентаноату (115 мг, 164 мкмоль, Енантіомер 1,
Приклад 148А) в дихлорметані (1,3 мл) додавали ТФО (280 мкл, 3,6 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 22 год при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ
(Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 92 мг (10095 чистота, 8695 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -15,97, 589 нм, с - 0,39 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,17 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б Ім.ч.Ї: 1,806 (0,97), 1,818 (1,67), 1,829 (1,78), 1,840 (2,38), 1,887 (4,81), 2,054 (3,60), 2,080 (16,00), 2,093 (6,95), 2,115 (3,93), 2,159 (10,72), 2,245 (0,45), 3,174 (5,85), 3,362 (0,96), 3,392 (2,07), 3,407 (2,04), 3,456 (3,60), 3,485 (6,81), 3,513 (3,40), 3,595 (0,68), 3,611 (1,12), 3,628 (2,37), 3,644 (3,21), 3,658 (2,83), 3,671 (2,52), 3,689 (1,85), 3,704 (0,96), 3,722 (0,52), 7,364 (4,04), 7,368 (3,55), 7,383 (1,21), 7,389 (1,74), 7,404 (6,92), 7,414 (5,86), 7,421 (5,49), 7,426 (6,17), 7,439 (1,40), 7,494 (1,13), 7,554 (4,44), 7,559 (3,07), 7,566 (3,66), 7,577 (3,23), 7,680 (2,15), 7,702 (14,00), 7,707 (10,50), 7,712 (8,41), 7,730 (1,33), 7,734 (1,49), 8,741 (2,35), 8,755 (4,60), 8,770 (2,27), 12,052 (2,47).
Приклад 134 (їу-5-(4Т6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (я)-трет-бутил-5-(6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-«(трифторметокси)феніл|пентаноату (105 мг, 150 мкмоль, Енантіомер 2,
Приклад 149А) в дихлорметані (1,2 мл) додавали ТФО (250 мкл, 3,3 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 22 год при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 81 мг (9995 чистота, 8395 від теорет.) названої сполуки. (Чого - -17,27, 589 нм, с - 0,42 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,17 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Ім.ч.|: -0,008 (1,53), 0,008 (1,48), 1,806 (1,02), 1,819 (1,71), 1,829 (1,81), 1,840 (2,41), 1,887 (4,81), 2,053 (3,70), 2,079 (16,00), 2,093 (6,81), 2,116 (3,90), 2,159 (10,73), 2,245 (0,44), 3,174 (5,91), 3,392 (2,02), 3,406 (1,98), 3,456 (3,65), 3,485 (6,90), 3,513 (3,41), 3,595 (0,67), 3,610 (1,11), 3,628 (2,38), 3,644 (3,22), 3,658 (2,82), 3,672 (2,49), 3,689 (1,85), 3,704 (0,95), 3,722 (0,52), 7,354 (2,52), 7,359 (3,13), 7,364 (4,16), 7,368 (3,61), 7,382 (1,24), 7,389 (1,78),
Зо 7,404 (7,08), 7,414 (6,10), 7,421 (5,65), 7,426 (6,34), 7,439 (1,47), 7,496 (1,14), 7,554 (4,57), 7,559 (3,07), 7,566 (3,74), 7,577 (3,32), 7,680 (2,29), 7,702 (14,75), 7,707 (10,95), 7,712 (8,88), 7,729 (1,44), 7,734 (1,59), 8,741 (2,36), 8,756 (4,69), 8,770 (2,33), 12,055 (2,70).
Приклад 135 (/-)-5-(Ц2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Рацемат)
ЕЕ во он (в) Мн в) ов
ЩО,
До розчину (17-)-трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4- (2-«трифторметокси)феніл|Іпентаноату (85 мг, 125 мкмоль, Рацемат, Приклад 150А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (210 мкл, 2,8 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 52 мг (10095 чистота, 67905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): В, - 2,34 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 622/624 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 1,234 (0,73), 1,605 (14,46), 1,784 (9,83), 1,835 (2,54), 1,859 (1,84), 1,886 (0,52), 2,032 (0,83), 2,046 (2,81), 2,073 (13,10), 2,124 (8,68), 2,215 (0,46), 2,327 (0,46), 2,669 (0,49), 3,357 (1,19), 3,987 (2,23), 3,402 (2,13), 3,494 (11,26), 3,509 (16,00), 3,523
(10,92), 3,571 (0,90), 3,586 (1,30), 3,604 (2,18), 3,618 (2,63), 3,635 (1,81), 3,662 (2,15), 3,679 (1,80), 7,358 (4,37), 7,385 (2,48), 7,399 (7,73), 7,410 (6,56), 7,417 (6,14), 7,421 (6,49), 7,434 (1,57), 7,531 (6,00), 7,553 (19,64), 7,562 (4,00), 7,573 (3,14), 7,597 (6,11), 7,602 (5,59), 7,619 (3,18), 7,625 (3,00), 8,702 (2,26), 8,717 (4,27), 8,731 (2,14), 12,058 (0,97).
Приклад 136 (-)-5-ЦЩ2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4- (2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (145 мг, 214 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 151А) в дихлорметані (1,6 мл) додавали ТФО (360 мкл, 4,7 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 75 мг (10095 чистота, 5695 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -16,57, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,34 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 622/624 |МАНІ.. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.): -0,008 (1,64), 0,008 (2,00), 1,371 (0,52), 1,605 (14,32), 1,613 (12,24), 1,784 (9,58), 1,824 (2,16), 1,836 (2,49), 1,860 (1,82), 1,887 (0,48), 2,032 (0,82), 2,046 (2,682), 2,061 (3,46), 2,073 (12,90), 2,079 (9,89), 2,124 (8,41), 2,215 (0,43), 3,388 (2,27), 3,404 (2,15), 3,495 (11,59), 3,509 (16,00), 3,524 (11,30), 3,571 (0,87), 3,586 (1,27), 3,604 (2,17), 3,619 (2,60), 3,635 (1,74), 3,645 (1,58), 3,663 (2,15), 3,679 (1,76), 3,694 (1,07), 3,714 (0,57), 7,353 (3,36), 7,358 (4,32), 7,362 (3,85), 7,378 (1,75), 7,385 (2,43), 7,399 (7,64), 7,410 (6,64), 7,417 (6,07), 7,421 (6,62), 7,435 (1,61), 7,532 (6,31), 7,554 (14,24), 7,562 (4,07), 7,573 (3,33), 7,597 (6,38), 7,603 (5,95), 7,620 (3,35), 7,625 (3,23), 8,704 (2,31), 8,718 (4,42), 8,732 (2,22), 12,060 (0,53).
Приклад 137 (ї)-5-(Щ2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4- (2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (140 мг, 206 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 152А) в дихлорметані (1,6 мл) додавали ТФО (350 мкл, 4,5 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 88 мг (10095 чистота, 6895 від теорет.) названої сполуки. (Чого - 16,97, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,34 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 622/624 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,606 (14,31), 1,784 (9,86), 1,837 (2,55), 1,861 (1,79), 1,888 (0,53), 2,049 (2,72), 2,076 (13,15), 2,125 (8,84), 2,215 (0,47), 2,328 (0,42), 2,670 (0,44), 3,390 (2,07), 3,403 (2,07), 3,495 (10,87), 3,510 (16,00), 3,524 (10,86), 3,572 (0,92), 3,587 (1,91), 3,605 (2,21), 3,620 (2,66), 3,637 (1,81), 3,664 (2,19), 3,680 (1,85), 7,359 (4,31), 7,385 (2,45), 7,400 (7,84), 7,410 (6,35), 7,422 (6,61), 7,435 (1,62), 7,532 (5,57), 7,554 (13,16), 7,563 (3,91), 7,574 (3,13), 7,598 (5,67), 7,603 (5,52), 7,620 (2,99), 7,625 (3,00), 8,701 (2,25), 8,716 (4,35), 8,730 (2,19), 12,046 (2,47).
Приклад 138 5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е ЕЕ висо он (о) Мн і) - Е що.
До розчину трет-бутил-5-(((/6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-(трифторметокси)феніл|пентаноату (85 мг, 125 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 153А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (210 мкл, 2,7 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 55 мг (10095 чистота, 7195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,18 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 626/628 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|. -0,008 (2,06), 0,008 (2,52), 1,236 (0,83), 1,646 (1,98), 1,768 (0,68), 1,815 (3,36), 1,826 (3,43), 1,837 (3,81), 1,861 (2,67), 1,902 (3,30), 1,922 (2,78), 1,953 (1,96), 1,987 (1,15), 2,010 (0,72), 2,050 (2,99), 2,077 (14,97), 2,104 (2,52), 2,153 (12,67), 2,328 (0,48), 2,670 (0,45), 3,074 (1,28), 3,104 (2,25), 3,163 (2,42), 3,176 (2,36), 3,208 (1,25), 3,350 (2,24), 3,387 (4,28), 3,411 (3,01), 3,438 (2,24), 3,472 (1,37), 3,590 (0,69), 3,605 (1,17), 3,622 (2,52), 3,639 (3,61), 3,652 (3,10), 3,680 (1,90), 4,820 (1,66), 4,939 (1,69), 7,362 (4,58), 7,366 (4,02), 7,381 (1,37), 7,387 (1,93), 7,402 (7,98), 7,412 (6,54), 7,419 (6,20), 7,424 (7,11), 7,437 (1,74), 7,474 (1,39), 7,551 (4,96), 7,563 (4,09), 7,574 (3,61), 7,654 (2,68), 7,675 (16,00), 7,681 (11,09), 7,686 (9,41), 7,704 (1,75), 7,708 (1,85), 8,736 (2,62), 8,750 (5,19), 8,765 (2,57), 12,057 (1,66).
Приклад 139 5-((6-бром-2-|(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е Е висо он
Ф) Мн Ф)
Ве хиб Нз
С І Я
М Су
До розчину трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-(трифторметокси)феніл|пентаноату (85 мг, 123 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 154А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (190 мкл, 2,5 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок
Зо ліофілізували. Отримували 60 мг (10095 чистота, 77905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,52 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 636/638 (М-А-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,892 (6,52), 0,911 (16,00), 0,930 (8,01), 1,039 (0,62), 1,059 (1,34), 1,067 (1,35), 1,090 (1,31), 1,097 (1,32), 1,119 (0,60), 1,128 (0,53), 1,242 (1,02), 1,260 (2,47), 1,277 (3,35), 1,295 (2,40), 1,564 (1,51), 1,573 (1,45), 1,590 (1,24), 1,601 (1,32), 1,635 (1,16), 1,749 (1,81), 1,782 (1,45), 1,801 (0,96), 1,814 (1,34), 1,825 (1,40), 1,837 (2,34), 1,858 (2,39), 1,884 (1,66), 2,051 (2,07), 2,078 (10,33), 2,109 (4,06), 2,135 (5,81), 2,409 (0,86), 2,435 (1,21), 2,464 (0,70), 2,115 (0,95), 2,745 (1,75), 2,775 (0,94), 3,363 (0,67), 3,393 (1,53), 3,406 (1,51), 3,495 (2,71), 3,525 (2,53), 3,585 (0,64), 3,600 (1,01), 3,618 (1,79), 3,633 (2,24), 3,649 (1,67), 3,660 (1,23), 3,677 (1,52), 3,695 (1,19), 7,357 (2,77), 7,385 (1,24), 7,400 (5,23), 7,410 (4,34), 7,421 (4,73), 7,435 (1,32), 7,456 (0,83), 7,554 (2,88), 7,566 (2,50), 7,576 (2,07), 7,631 (1,14), 7,654 (12,66), 7,682 (0,77), 8,718 (1,71), 8,733 (3,25), 8,747 (1,66), 12,046 (0,84).
Приклад 140 5-((6-бром-3-метил-2-|ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е Є висо он ос Мн о
Вг ся СНуз
М С
До розчину трет-бутил-5-І((/6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-(трифторметокси)феніл|пентаноату (85 мг, 125 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 155А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (210 мкл, 2,8 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 56 мг (10095 чистота, 7195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,42 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 622/624 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 0,923 (14,04), 0,939 (14,42), 1,054 (0,58), 1,080 (1,68), 1,109 (1,75), 1,132 (0,71), 1,235 (0,89), 1,628 (1,42), 1,658 (1,67), 1,685 (0,79), 1,733 (3,00), 1,766 (3,19), 1,800 (3,96), 1,816 (3,37), 1,825 (3,80), 1,835 (3,76), 1,860 (1,79), 1,888 (0,45), 2,050 (2,61), 2,076 (13,15), 2,106 (2,82), 2,140 (8,43), 2,433 (1,30), 2,458 (2,15), 2,684 (1,32), 2,713 (2,46), 2,742 (1,32), 3,358 (0,97), 3,389 (2,11), 3,404 (2,09), 3,440 (2,69), 3,469 (4,76), 3,500 (2,26), 3,598 (1,01), 3,617 (1,92), 3,631 (2,43), 3,647 (2,54), 3,665 (2,40), 3,682 (1,87), 3,698 (1,04), 3,716 (0,56), 7,361 (3,79), 7,387 (1,64), 7,400 (6,96), 7,412 (5,56), 7,423 (6,36), 7,436 (1,82), 7,550 (4,02), 7,563 (3,50), 7,573 (2,95), 7,631 (1,47), 7,654 (16,00), 7,682 (1,06), 8,720 (2,23), 8,735 (4,29), 8,749 (2,17), 12,048 (3,54).
Приклад 141 (49/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3- фторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
СІ он ос МН Ф)
М ІФ
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-3-фторфеніл)пентаноату (172 мг, 272 мкмоль, Рацемат,
Приклад 156А) в дихлорметані (4,0 мл) додавали ТФО (310 мкл, 4,1 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (155 мкл, 2,05
Зо ммоль), та суміш перемішували протягом 26 год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 143 мг (10095 чистота, 9195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 576/578 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 1,606 (4,25), 1,672 (8,45), 1,790 (0,50), 1,806 (0,96), 1,824 (1,50), 1,845 (1,97), 1,667 (1,12), 1,883 (0,52), 2,020 (0,49), 2,039 (1,16), 2,063 (3,60), 2,075 (1,70), 2,090 (4,80), 2,100 (8,16), 2,130 (16,00), 2,165 (1,21), 2,328 (0,48), 2,366 (0,44), 2,669 (0,52),
2,709 (0,44), 3,135 (11,08), 3,616 (1,87), 3,697 (3,00), 7,288 (1,68), 7,309 (3,78), 7,331 (2,61), 7,344 (2,90), 7,363 (4,95), 7,396 (2,49), 7,411 (2,98), 7,416 (3,42), 7,430 (3,39), 7,450 (1,62), 7,624 (2,09), 7,646 (11,69), 7,653 (7,79), 7,658 (6,74), 7,675 (1,30), 7,680 (1,47), 8,718 (2,07), 8,732 (4,17), 8,746 (2,03), 12,059 (0,63).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (125 мг) розчиняли в метанолі (20 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 142 та 143) (Колонка: Оаїсеї
СпігаІсеІ ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; детектування: 210 нм; температура: 40 С; впорскування: 1,0 мл; елюєнт: 1795 етанол / 8395 діоксид вуглецю; тривалість проходження 13 хв., ізократичний|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 142 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3- фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 141, давало 43 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
ІоЧого - -13,87, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,20 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|. -0,008 (2,03), 0,008 (2,00), 1,596 (3,88), 1,605 (4,29), 1,671 (8,19), 1,792 (0,54), 1,807 (1,05), 1,826 (1,62), 1,833 (1,58), 1,846 (2,10), 1,868 (1,23), 1,884 (0,62), 2,021 (0,60), 2,040 (1,29), 2,064 (3,77), 2,077 (1,88), 2,091 (4,95), 2,101 (8,41), 2,131 (16,00), 2,166 (1,27), 2,182 (0,56), 3,121 (7,95), 3,134 (10,68), 3,617 (1,89), 3,644 (1,14), 3,699 (2,96), 7,289 (1,683), 7,309 (3,92), 7,332 (2,80), 7,346 (2,97), 7,364 (5,02), 7,397 (2,62), 7,411 (3,07), 7,416 (3,55), 7,430 (3,51), 7,450 (1,68), 7,624 (2,18), 7,645 (11,92), 7,652 (7,95), 7,657 (7,09), 7,674 (1,32), 7,679 (1,53), 8,719 (2,03), 8,733 (4,07), 8,747 (2,01), 12,066 (5,30).
Приклад 143 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлор-3- фторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 141, давало 37 мг (10095 чистота, показник
Зо е.н. 95965) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - 13,47, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,20 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б Ім.ч.Ї: 1,605 (4,31), 1,671 (8,37), 1,793 (0,53), 1,808 (1,01), 1,627 (1,61), 1,834 (1,61), 1,847 (2,06), 1,869 (1,22), 1,885 (0,62), 2,023 (0,56), 2,041 (1,26), 2,065 (3,63), 2,077 (1,87), 2,092 (4,86), 2,102 (8,13), 2,131 (16,00), 2,167 (1,31), 2,183 (0,60), 3,134 (10,81), 3,618 (1,95), 3,644 (1,18), 3,699 (3,03), 7,288 (1,74), 7,309 (3,75), 7,331 (2,65), 7,346 (2,89), 7,364 (4,84), 7,397 (2,46), 7,411 (3,00), 7,416 (3,41), 7,430 (3,37), 7,450 (1,67), 7,624 (1,92), 7,646 (10,90), 7,652 (7,58), 7,657 (6,58), 7,675 (1,19), 7,679 (1,36), 8,719 (1,99), 8,734 (3,94), 8,748 (1,97), 12,068 (3,84).
Приклад 144 (4у/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(б-хлор-2,3- дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
СІ Е он в) МН в) о
М ІФ
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(б-хлор-2,3-дифторфеніл)пентаноату (123 мг, 189 мкмоль, Рацемат,
Приклад 157А) в дихлорметані (З мл) додавали ТФО (220 мкл, 2,8 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім додатково додавали повторно ТФО (110 мкл, 1,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 26 год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 124 мг (9495 чистота, 10395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 594/596 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,023 (0,44), -0,008 (2,46), 0,008 (2,14), 1,234 (0,89), 1,367 (4,68), 1,606 (2,38), 1,656 (4,36), 1,671 (4,64), 1,979 (0,61), 2,073 (2,70), 2,101 (1,76), 2,128 (2,50), 2,144 (16,00), 2,187 (0,81), 2,327 (0,46), 2,332 (0,40), 2,347 (0,61), 2,366 (0,85), 2,670 (0,52), 2,710 (0,85), 3,135 (6,17), 3,734 (0,97), 3,770 (1,43), 7,376 (1,80), 7,389 (2,16), 7,412 (1,47), 7,433 (1,39), 7,456 (0,69), 7,626 (1,67), 7,648 (6,98), 7,658 (4,62), 7,663 (4,00), 7,680 (1,01), 7,685 (1,05), 8,807 (1,03), 8,822 (2,00), 8,835 (0,99).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (110 мг) розчиняли в метанолі (15 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 145 та 146) (Колонка: Оаїсеї
СпПігаІрак АС, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; детектування: 210 нм; температура: 40 "С; впорскування: 2,0 мл; елюєнт: 30905 ізопропанол / 7095 діоксид вуглецю; тривалість проходження 7 хв., ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 145 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(б-хлор-2,3- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 144, давало 43 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
І(оЧо-о - -31,87, 589 нм, с - 0,41 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 594/596 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б Ім.ч.!: 0,069 (0,50), 1,367 (3,93), 1,606 (2,74), 1,671 (5,29), 1,983 (0,77), 2,065 (1,26), 2,076 (1,30), 2,095 (1,33), 2,110 (1,94), 2,144 (16,00), 2,172 (2,18), 2,195 (0,93), 2,434 (0,58), 3,135 (6,96), 3,738 (1,19), 3,771 (1,70), 7,377 (2,00), 7,389 (2,43), 7,412 (1,72), 7,434 (1,70), 7,456 (1,02), 7,486 (0,51), 7,626 (1,66), 7,648 (6,84), 7,658 (4,26), 7,663 (4,01), 7,681
Коо) (0,93), 7,685 (1,02), 8,803 (1,17), 8,817 (2,27), 8,831 (1,13).
Приклад 146 (їу-5-(Т6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(б-хлор-2,3- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 144, давало 31 мг (9895 чистота, показник е.н. »9990) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера. (оЧо-о - 34,17, 589 нм, с - 0,40 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 594/596 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,37), 0,008 (0,74), 1,368 (0,77), 1,596 (2,49), 1,606 (2,69), 1,671 (5,00), 1,982 (0,72), 2,067 (1,07), 2,079 (1,22), 2,097 (1,31), 2,116 (2,21), 2,145 (16,00), 2,178 (2,09), 2,200 (0,82), 3,122 (5,17), 3,135 (6,49), 3,739 (1,21), 3,771 (1,63), 7,355 (0,86), 7,378 (2,03), 7,390 (2,38), 7,413 (1,64), 7,435 (1,43), 7,457 (0,74), 7,627 (1,88), 7,649 (7,16), 7,659 (4,59), 7,664 (4,01), 7,681 (1,00), 7,686 (1,02), 8,802 (1,22), 8,816 (2,19), 8,830 (1,05).
Приклад 147 (-/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(5-фтор-2- метилфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
НзСе он
Ос Мн (в)
Вг с СНУ
М СГ
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(5-фтор-2-метилфеніл)упентаноату (185 мг, 302 мкмоль, Рацемат,
Приклад 158А) в дихлорметані (4 мл) додавали ТФО (350 мкл, 4,5 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 149 мг (10095 чистота, 8995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 556/558 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Ім.ч.|: -0,008 (2,37), 0,008 (2,26), 1,606 (3,10), 1,670 (6,11), 1,739 (0,41), 1,756 (0,83), 1,772 (0,96), 1,797 (1,23), 1,828 (0,55), 1,993 (0,96), 2,006 (1,24), 2,023 (1,21), 2,043 (1,30), 2,063 (4,89), 2,079 (5,98), 2,100 (10,78), 2,293 (16,00), 2,327 (0,60), 2,669 (0,46), 3,135 (8,13), 3,460 (1,02), 3,473 (1,34), 3,493 (1,53), 3,507 (1,68), 3,521 (1,03), 3,653 (1,00), 3,672 (1,51), 3,690 (1,34), 3,705 (1,15), 3,725 (0,70), 6,921 (1,05), 6,928 (1,22), 6,942 (2,27), 6,949 (2,54), 6,963 (1,30), 6,970 (1,35), 7,132 (2,32), 7,139 (2,36), 7,159 (2,39), 7,166 (2,29), 7,197 (2,30), 7,213 (2,66), 7,218 (2,51), 7,234 (2,07), 7,439 (1,06), 7,626 (1,65), 7,648 (9,38), 7,654 (6,97), 7,659 (5,99), 7,676 (1,07), 7,681 (1,21), 8,711 (1,47), 8,726 (2,38), 8,740 (1,48).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (135 мг) розчиняли в метанолі (20 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 148 та 149) (Колонка: Оаїсеї
СпігаІсеІ ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; детектування: 210 нм; температура: 40 С; впорскування: 2,0 мл; елюєнт: 3095 етанол / 7095 діоксид вуглецю; тривалість проходження 8 хв., ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 148 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(5-фтор-2- метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 147, давало 57 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - -13,87, 589 нм, с - 0,49 г/100 мл, метанол.
Коо) РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 556/558 |М-НІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 1,609 (3,14), 1,673 (6,11), 1,746 (0,41), 1,764 (0,84), 1,760 (1,02), 1,788 (1,06), 1,798 (1,19), 1,803 (1,18), 1,818 (1,00), 1,836 (0,56), 1,980 (0,44), 1,999 (1,06), 2,012 (1,31), 2,030 (1,30), 2,049 (1,40), 2,062 (1,59), 2,075 (5,10), 2,091 (7,94), 2,103 (10,92), 2,294 (16,00), 3,147 (7,87), 3,320 (1,45), 3,432 (0,41), 3,450 (0,52), 3,463 (1,20), 3,476 (1,60), 3,496 (1,88), 3,510 (2,09), 3,524 (1,47), 3,656 (1,37), 3,674 (1,84), 3,693 (1,62), 3,708 (1,41), 3,727 (0,90), 6,924 (1,07), 6,930 (1,25), 6,945 (2,28), 6,951 (2,50), 6,966 (1,28), 6,972 (1,33), 7,137 (2,34), 7,144 (2,41), 7,164 (2,39), 7,171 (2,32), 7,200 (2,34), 7,215 (2,65), 7,220 (2,47), 7,236 (2,02), 7,444 (1,01), 7,638 (1,21), 7,660 (9,17), 7,664 (7,93), 7,669 (5,88), 7,686 (0,75), 7,691 (0,88), 8,714 (1,52), 8,729 (2,41), 8,743 (1,46).
Приклад 149 (їу-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(5-фтор-2- метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 147, давало 51 мг (10095 чистота, показник е.н. 9695) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера. (оЧо-о - 13,47, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 556/558 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,34), 0,008 (1,21), 1,030 (0,40), 1,046 (0,41), 1,609 (3,05), 1,673 (5,95), 1,745 (0,41), 1,763 (0,85), 1,779 (1,01), 1,787 (1,04), 1,797 (1,17), 1,803 (1,15), 1,820 (1,02), 1,835 (0,58), 1,979 (0,43), 1,999 (1,03), 2,012 (1,29), 2,030 (1,29), 2,049 (1,38), 2,062 (1,54), 2,075 (5,05), 2,091 (7,75), 2,103 (10,14), 2,294 (16,00), 3,149 (7,64), 3,319 (1,39), 3,450 (0,41), 3,463 (1,08), 3,476 (1,46), 3,496 (1,72), 3,510 (1,90), 3,524 (1,28), 3,656 (1,43), 3,674 (1,91), 3,693 (1,69), 3,708 (1,48), 3,727 (0,98), 6,923 (1,08), 6,930 (1,25), 6,944 (2,29), 6,951 (2,50), 6,965 (1,28), 6,972 (1,91), 7,137 (2,34), 7,143 (2,38), 7,164 (2,38), 7,170 (2,30), 7,199 (2,38), 7,215 (2,66), 7,220 (2,45), 7,236 (2,05), 7,443 (0,99), 7,640 (1,11), 7,662 (9,23), 7,669 (5,86), 7,687 (0,70), 7,692 (0,82), 8,715 (1,52), 8,730 (2,36), 8,744 (1,44).
Приклад 150 (у/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(5-фтор- 2-метилфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
Нзое он в) МН (9)
Вг с СН
Е
М СУ
До розчину (17-)-трет-бутил-5-((6б-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(5-фтор-2-метилфеніл)упентаноату (263 мг, 406 мкмоль, Рацемат,
Приклад 159А) в дихлорметані (4 мл) додавали ТФО (620 мкл, 8,1 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 211 мг (10095 чистота, 8895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,17 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 592/594 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (2,15), 0,008 (1,52), 1,763 (0,87), 1,779 (1,10), 1,767 (1,11), 1,796 (1,27), 1,802 (1,23), 1,820 (1,00), 1,835 (0,72), 1,880 (3,31), 1,976 (0,53), 1,996 (1,11), 2,009 (1,35), 2,027 (1,46), 2,046 (2,40), 2,071 (6,38), 2,087 (8,11), 2,117 (10,60), 2,292 (16,00), 2,322 (0,52), 2,327 (0,56), 2,524 (1,64), 3,164 (4,06), 3,449 (2,71), 3,479 (5,41), 3,505 (3,74), 3,518 (2,18), 3,533 (1,13), 3,665 (1,08), 3,683 (1,64), 3,702 (1,40), 3,716 (1,20), 3,736 (0,71), 6,924 (1,18), 6,931 (1,33), 6,945 (2,41), 6,952 (2,57), 6,966 (1,34), 6,973 (1,35), 7,141 (2,55), 7,147 (2,54), 7,167 (2,57), 7,174 (2,42), 7,200 (2,58), 7,215 (2,84), 7,221 (2,58), 7,237 (2,16), 7,476 (0,90), 7,678 (1,75), 7,699 (10,07), 7,704 (7,52), 7,709 (6,08), 7,727 (0,97), 7,731 (1,10), 8,722 (1,71), 8,736 (2,53), 8,751 (1,53).
Приклад 151 (4у/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е. сі Е он о. Мн (в) ов
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (269 мг, 413 мкмоль, Рацемат,
Приклад 160А) в дихлорметані (5 мл) додавали ТФО (480 мкл, 6,2 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Потім повторно додатково додавали ТФО (240 мкл, 3,1
Зо ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 24 год. при к.т. Після цього суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 221 мг (10095 чистота, 9095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,19 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 594/596 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|. -0,008 (2,84), 0,008 (2,84), 1,606 (3,28), 1,673 (6,38), 1,980 (0,76), 2,073 (2,12), 2,095 (2,56), 2,122 (4,17), 2,143 (16,00), 2,172 (1,53), 2,194 (0,58), 2,327 (0,55), 2,366 (0,54), 2,669 (0,59), 2,710 (0,57), 3,137 (8,46), 3,722 (1,94), 7,267 (0,88), 7,278 (1,02), 7,290 (1,81), 7,301 (1,87), 7,316 (1,43), 7,327 (1,33), 7,389 (1,13), 7,400 (1,34), 7,410 (1,91), 7,421
(1,92), 7,433 (1,20), 7,444 (1,12), 7,629 (2,29), 7,650 (9,72), 7,660 (6,52), 7,665 (5,84), 7,683 (1,37), 7,687 (1,47), 8,821 (2,50).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (200 мг) розчиняли в метанолі (20 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 152 та 153) (Колонка: Оаїсеї
СпігаІсе! 0О-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; детектування: 210 нм; температура: 40 С; впорскування: 0,5 мл; елюєнт: 1795 метанол / 8395 діоксид вуглецю; тривалість проходження 5 хв., ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 152 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 151, давало 70 мг (9995 чистота, показник е.н. »9990) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
ІоЧого - -35,97, 589 нм, с - 0,45 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 594/596 |МаеНІ| Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (0,78), 0,008 (0,73), 1,597 (2,64), 1,607 (2,93), 1,673 (5,58), 1,980 (0,71), 2,073 (1,02), 2,082 (1,14), 2,089 (1,23), 2,103 (2,10), 2,144 (16,00), 2,161 (3,72), 2,179 (1,26), 2,201 (0,46), 3,125 (5,49), 3,137 (7,35), 3,726 (1,72), 7,268 (0,79), 7,279 (0,89), 7,291 (1,58), 7,302 (1,63), 7,317 (1,24), 7,328 (1,14), 7,390 (1,02), 7,401 (1,20), 7,411 (1,67), 7,422 (1,65), 7,433 (1,05), 7,445 (0,95), 7,629 (1,92), 7,651 (8,28), 7,661 (5,32), 7,665 (4,77), 7,683 (1,12), 7,688 (1,20), 8,804 (1,22), 8,819 (2,19), 12,101 (1,08).
Приклад 153 (їу-5-(Т6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 151, давало 67 мг (9895 чистота, показник е.н. 9995) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - -36,3"7, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,13 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 594/596 МАНІ.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,16), 0,008 (1,02), 1,607 (2,99), 1,673 (5,69), 1,980 (0,73), 2,102 (2,13), 2,144 (16,00), 2,159 (3,78), 2,178 (1,27), 2,201 (0,47), 3,125 (5,63), 3,137 (7,50), 3,725 (1,78), 7,268 (0,83), 7,279 (0,95), 7,291 (1,66), 7,302 (1,69), 7,317 (1,28), 7,328 (1,17), 7,390 (1,09), 7,401 (1,28), 7,411 (1,75), 7,422 (1,72), 7,433 (1,10), 7,445 (0,99), 7,629 (2,00), 7,651 (8,50), 7,661 (5,45), 7,666 (4,83), 7,683 (1,13), 7,688 (1,20), 8,804 (1,26), 8,818 (2,23), 12,101 (0,71).
Приклад 154 (4-4/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
(о Е он () Мн в)
Се я
ШО;
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)упентаноату (84 мг, 131 мкмоль, Рацемат,
Приклад 1614А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (220 мкл, 2,9 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 24 мг (10095 чистота, 3295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,46 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 580/582 МАНІ".
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 0,854 (0,47), 1,236 (2,28), 1,271 (0,43), 1,873 (16,00), 1,969 (1,55), 2,091 (4,87), 2,118 (6,28), 2,131 (8,95), 2,169 (15,24), 2,327 (0,58), 2,342 (0,50), 2,670 (0,47), 3,317 (4,55), 3,713 (4,24), 7,261 (1,77), 7,273 (2,08), 7,285 (3,43), 7,296 (3,55), 7,311 (2,67), 7,322 (2,43), 7,382 (2,28), 7,392 (2,69), 7,403 (3,45), 7,413 (3,29), 7,436 (1,69), 7,471 (8,63), 7,493 (14,06), 7,551 (7,71), 7,556 (7,15), 7,573 (4,50), 7,579 (4,32), 8,756 (2,66), 8,770 (4,44).
Приклад 155 (-/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
(Фі Е он о) т) о)
Вг с СНУ
Е м СУ
До розчину (17-)-трет-бутил-5-((6б-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (68 мг, 8395 чистота, 82,2 мкмоль,
Рацемат, Приклад 162А) в дихлорметані (690 мкл) додавали ТФО (140 мкл, 1,8 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 35 мг (10095 чистота, 6795 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,14 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 630/632 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,30), 0,008 (1,39), 1,236 (0,67), 1,885 (2,91), 1,980 (0,64), 2,082 (2,77), 2,100 (3,27), 2,106 (3,21), 2,134 (4,76), 2,147 (4,55), 2,165 (16,00), 3,170 (3,69), 3,451 (2,24), 3,480 (4,31), 3,509 (2,17), 3,736 (1,60), 7,271 (0,76), 7,282 (0,86), 7,295 (1,56), 7,305 (1,62), 7,320 (1,22), 7,331 (1,11), 7,392 (0,94), 7,403 (1,13), 7,414 (1,56), 7,425 (1,52), 7,436 (0,92), 7,447 (0,78), 7,680 (1,80), 7,702 (8,65), 7,710 (5,87), 7,715 (5,09), 7,733 (1,08), 7,738 (1,16), 8,818 (1,29), 8,833 (2,32), 12,100 (1,60).
Приклад 156 5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е
(о Е он о. МН (в)
Вг Зх СНз - Е
Що
Коо)
До розчину трет-бутил-5-(((/6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)упентаноату (85 мг, 127 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 163А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (220 мкл, 2,8 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 51 мг (10095 чистота, 6595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 612/614 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,33), 1,235 (0,52), 1,647 (1,14), 1,808 (1,08),
1,901 (1,96), 1,921 (1,82), 1,953 (1,67), 1,984 (1,23), 2,099 (2,21), 2,127 (3,58), 2,139 (4,40), 2,157 (16,00), 2,198 (0,59), 3,100 (1,91), 3,166 (1,35), 3,174 (1,95), 3,381 (1,62), 3,413 (0,83), 3,438 (1,26), 3,467 (0,80), 3,728 (1,77), 4,820 (0,94), 4,938 (0,95), 7,268 (0,78), 7,279 (0,90), 7,292 (1,63), 7,303 (1,69), 7,318 (1,28), 7,329 (1,18), 7,390 (0,96), 7,411 (1,63), 7,422 (1,63), 7,445 (0,687), 7,653 (1,94), 7,676 (8,85), 7,684 (5,74), 7,689 (5,25), 7,706 (1,15), 7,711 (1,24), 8,814 (1,27), 8,828 (2,28).
Приклад 157 5-((6-бром-3-метил-2-|ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е
СІ Е он ос Мн (о)
Вг с СН
М Су
До розчину трет-бутил-5-І((/6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)упентаноату (85 мг, 128 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 164А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (220 мкл, 2,8 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 53 мг (10095 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,33 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,922 (10,55), 0,938 (10,81), 1,051 (0,41), 1,080 (1,22), 1,108 (1,27), 1,131 (0,52), 1,235 (0,49), 1,630 (0,96), 1,657 (1,13), 1,732 (2,16), 1,765 (2,08), 1,793 (2,57), 1,824 (1,63), 1,983 (0,80), 2,104 (2,45), 2,145 (16,00), 2,161 (4,62), 2,179 (1,52), 2,203 (0,55), 2,461 (1,21), 2,679 (0,77), 2,711 (1,36), 2,741 (0,72), 3,436 (1,83), 3,464 (3,30), 3,493 (1,55), 3,725 (1,98), 7,268 (0,89), 7,279 (1,01), 7,292 (1,83), 7,303 (1,89), 7,317 (1,40), 7,329 (1,28), 7,390 (1,15), 7,401 (1,39), 7,412 (1,93), 7,423 (1,91), 7,433 (1,23), 7,445 (1,09), 7,632 (1,57), 7,654 (9,91), 7,658 (7,43), 7,663 (5,90), 7,681 (0,88), 7,685 (1,00), 8,796 (1,39), 8,811 (2,45), 12,100 (2,08).
Приклад 158 5-((6-бром-2-|(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Коо)
Е
СІ Е он
Ф) Мн в) ще
М Су
До розчину трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)упентаноату (85 мг, 125 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 165А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (210 мкл, 2,8 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 59 мг (10095 чистота, 7695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,44 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 622/624 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,008 (2,12), 0,891 (5,97), 0,910 (13,55), 0,928 (7,25), 1,038 (0,57), 1,066 (1,50), 1,088 (1,54), 1,096 (1,54), 1,117 (0,72), 1,241 (1,46), 1,259 (3,18), 1,277 (4,17), 1,294 (2,81), 1,566 (1,70), 1,600 (1,55), 1,633 (1,32), 1,748 (2,11), 1,781 (1,43), 1,847 (1,75), 1,878 (1,71), 1,972 (0,97), 2,067 (1,41), 2,104 (3,81), 2,136 (16,00), 2,162 (4,53), 2,181 (1,63), 2,203 (0,64), 2,327 (0,43), 2,423 (1,35), 2,670 (0,43), 2,745 (1,52), 3,488 (3,26), 3,518 (3,03), 3,725 (2,52), 7,266 (1,04), 7,277 (1,19), 7,290 (2,16), 7,300 (2,21), 7,315 (1,62), 7,326 (1,46), 7,386 (1,42), 7,397 (1,68), 7,408 (2,33), 7,419 (2,32), 7,429 (1,44), 7,441 (1,30), 7,631 (1,77), 7,653 (11,15), 7,684 (1,03), 8,794 (1,74), 8,809 (3,01), 12,096 (8,21).
Приклад 159 (-н/-)-5-(ЦЦ2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
СІ Е он о. МН (в)
ЩО,
До розчину (17-)-трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4- (2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (85 мг, 128 мкмоль, Рацемат, Приклад 166А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (210 мкл, 2,8 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 3,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 54 мг (10095 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: 1,603 (11,39), 1,781 (7,18), 1,972 (0,89), 2,104 (2,93), 2,134 (16,00), 2,161 (4,26), 2,179 (1,62), 2,202 (0,64), 3,492 (8,81), 3,506 (13,30), 3,521 (8,69), 3,722 (2,42), 7,267 (1,00), 7,278 (1,15), 7,291 (2,00), 7,301 (2,10), 7,316 (1,57), 7,327 (1,47), 7,388 (1,42), 7,400 (1,68), 7,410 (2,19), 7,421 (2,12), 7,444 (1,08), 7,531 (4,68), 7,553 (8,36), 7,600 (4,67),
Коо) 7,606 (4,40), 7,622 (2,52), 7,628 (2,47), 8,792 (2,66), 12,101 (1,23).
Приклад 160 (-3/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Рацемат)
Е
Е
Ко я (в) Мн (о);
Що
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-
іл)карбоніліаміно)-4-(2-фтор-6-«(трифторметил)феніл|пентаноату (55 мг, 82,5 мкмоль, Рацемат,
Приклад 167А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (610 мкл, 8,3 ммоль), та суміш перемішували протягом 1,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в
ДМСО, та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 45 мг (10095 чистота, 8995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 610/612 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1: -0,149 (1,21), -0,008 (15,78), 0,008 (11,37), 0,146 (1,24), 1,234 (1,30), 1,340 (0,44), 1,611 (5,24), 1,677 (10,32), 2,017 (1,79), 2,030 (3,50), 2,060 (4,14), 2,092 (2,65), 2,121 (5,79), 2,136 (5,10), 2,167 (15,23), 2,268 (0,63), 2,327 (1,41), 2,366 (0,44), 2,670 (1,41), 3,148 (13,24), 3,703 (1,54), 3,873 (1,46), 7,383 (0,58), 7,562 (5,88), 7,571 (5,05), 7,577 (4,94), 7,587 (4,08), 7,595 (8,17), 7,626 (5,79), 7,652 (16,00), 7,658 (11,67), 7,663 (9,57), 7,680 (1,57), 7,685 (1,77), 8,808 (2,37), 8,824 (4,50), 8,839 (2,21), 12,075 (1,49). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,08 (ш. с, 1Н), 8,82 (т, 1Н), 7,74-7,51 (м, 5Н), 7,38 (ш. с, 1Н), 3,87 (ш. с, 1Н), 3,70 (ш. с, 1Н), 3,33-3,27 (1Н, замаскований, умовно), 3,20-3,10 (м, 4Н), 2,25-1,95 (м, 7Н), 1,70-1,55 (м, 6Н).
Приклад 161 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4- (2-фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноату (85 мг, 128 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 1684А) в дихлорметані (1,7 мл) додавали ТФО (950 мкл, 13 ммоль), та суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок завантажували в ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок ліофілізували. Потім ліофілізат завантажували в метанол, об'єднували, та суміш залишали сохнути в умовах навколишнього середовища. Після того, як залишки висушували в вакуумі, отримували 63 мг (9895 чистота, 7995 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - --0,17, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,24 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 610/612 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.): -0,149 (0,84), 0,146 (0,81), 1,612 (5,48), 1,678 (10,55), 2,019 (1,74), 2,031 (3,64), 2,062 (4,46), 2,084 (2,72), 2,122 (6,02), 2,137 (5,09), 2,167 (16,00), 2,268 (0,57), 2,327 (1,29), 2,366 (0,72), 2,670 (1,38), 2,710 (0,81), 3,149 (13,62), 3,162 (14,23), 3,174 (7,58), 3,511 (0,50), 3,694 (1,67), 3,877 (1,54), 4,076 (1,83), 4,089 (1,77), 7,370 (0,63), 7,563 (5,36), 7,577 (5,14), 7,595 (7,85), 7,627 (5,54), 7,652 (14,78), 7,684 (1,70), 8,606 (2,22), 8,821 (4,53), 8,836 (2,38), 12,061 (1,47).
Приклад 162 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4- (2-фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноату (93 мг, 140 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 169А) в дихлорметані (1,9 мл) додавали ТФО (1,0 мл, 14 ммоль), та суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок завантажували в ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок ліофілізували. Потім ліофілізат завантажували в метанол, об'єднували, та суміш залишали сохнути в умовах навколишнього середовища. Після того, як залишки висушували в вакуумі, отримували 68 мг (9895 чистота, 7895 від теорет.) названої сполуки. (оЧо-о - 45,97, 589 нм, с - 0,45 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 610/612 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,70), -0,008 (5,63), 0,008 (5,76), 0,146 (0,70), 1,613 (4,93), 1,679 (9,47), 2,019 (1,64), 2,032 (3,34), 2,062 (4,01), 2,093 (2,39), 2,122 (5,44), 2,137 (4,54), 2,167 (14,53), 2,268 (0,52), 2,327 (1,02), 2,366 (0,57), 2,670 (1,02), 2,710 (0,56), 3,149 (12,27), 3,162 (10,30), 3,174 (4,19), 3,707 (1,42), 3,876 (1,33), 4,075 (0,66), 4,089 (0,66), 7,370 (0,56), 7,563 (5,67), 7,572 (4,77), 7,578 (4,68), 7,587 (3,90), 7,596 (8,06), 7,626 (5,40), 7,653 (16,00), 7,658 (11,01), 7,663 (9,24), 7,681 (1,51), 7,685 (1,70), 8,807 (2,26), 8,822 (4,55), 8,837 (2,29), 12,062 (1,62).
Приклад 163 (-у/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Рацемат)
Е
Е
(в) Мн (9)
Вг с сна - оо
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-фтор-6-«(трифторметил)феніл|пентаноату (55 мг, 84,3 мкмоль, Рацемат,
Приклад 170А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (630 мкл, 8,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 1,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в
ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 41 мг (10095 чистота, 8295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,51 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 596/598 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.|: -0,149 (1,17), -0,008 (10,78), 0,008 (13,42), 0,146 (1,33), 1,879 (16,00), 2,012 (2,39), 2,026 (3,42), 2,056 (4,94), 2,085 (2,81), 2,118 (5,81), 2,125 (5,56), 2,154 (6,67), 2,171 (6,97), 2,328 (2,11), 2,366 (0,53), 2,669 (1,75), 3,581 (11,19), 3,895 (1,53), 7,474 (8,50), 7,496 (14,53), 7,549 (8,683), 7,555 (10,11), 7,571 (10,28), 7,577 (8,56), 7,592 (8,33), 7,617 (5,47), 7,629 (3,89), 7,640 (2,44), 8,139 (1,83), 8,748 (2,86), 8,763 (5,56), 8,778 (2,81), 12,088 (1,00). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.1: 12,09 (ш. с, 1Н), 8,76 (т, 1Н), 7,72-7,52 (м, 4Н), 7,51-7,39 (м, 1Н), 7,28 (ш. с, 1Н), 3,90 (ш. с, 1Н), 3,73-3,49 (м, 5Н), 3,33-2,26 (1Н, замаскований, умовно), 2,21-1,95 (м, 7Н), 1,82-1,83 (м, 4Н).
Приклад 164 (їу-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноату (75 мг, 115 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 1714А) в дихлорметані (1,5 мл) додавали ТФО (850 мкл, 11 ммоль), та суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок завантажували в ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 22). Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок ліофілізували. Потім ліофілізат завантажували в метанол, об'єднували, та суміш залишали сохнути в умовах навколишнього середовища. Після того, як залишки висушували в вакуумі, отримували 55 мг (9995 чистота, 7995 від теорет.) названої сполуки.
Ко) І(оЧого - 38,17, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Вк - 1,54 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 596/598 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б |м.ч.1|: -0,149 (1,69), -0,008 (13,12), 0,146 (1,65), 1,880 (16,00), 2,012 (2,46), 2,027 (3,61), 2,056 (5,18), 2,089 (2,95), 2,118 (5,99), 2,125 (5,83), 2,154 (6,79), 2,176 (6,98), 2,328 (2,53), 2,366 (1,42), 2,670 (2,30), 2,710 (1,50), 2,998 (0,42), 3,071 (2,07), 3,169 (2,76), 3,581 (11,20), 3,926 (2,19), 4,072 (0,42), 4,154 (3,65), 7,431 (0,58), 7,474 (7,60), 7,497 (13,47), 7,549 (8,02), 7,555 (9,63), 7,571 (10,24), 7,577 (8,75), 7,592 (8,71), 7,617 (5,83), 7,629 (4,34), 7,676 (1,96), 8,136 (1,23), 8,748 (2,95), 8,763 (5,76), 8,779 (2,88), 12,062 (1,73).
Приклад 165 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноату (79 мг, 121 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 172А) в дихлорметані (1,6 мл) додавали ТФО (900 мкл, 12 ммоль), та суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок завантажували в ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 21). Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок ліофілізували. Потім ліофілізат завантажували в метанол, об'єднували, та суміш залишали сохнути в умовах навколишнього середовища. Після того, як залишки висушували в вакуумі, отримували 49 мг (9795 чистота, 6695 від теорет.) названої сполуки. (оЧого - -41,47, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,53 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 596/598 |МАНІ к.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б |м.ч.1: -0,150 (1,29), -0,008 (10,93), 0,008 (10,93), 0,146 (1,33), 1,879 (16,00), 2,012 (2,80), 2,026 (3,87), 2,056 (5,56), 2,092 (3,20), 2,118 (6,40), 2,124 (6,22), 2,153 (6,98), 2,171 (7,07), 2,293 (0,58), 2,327 (2,18), 2,366 (0,98), 2,669 (2,22), 2,709 (1,29), 3,162 (0,62), 3,174 (0,71), 3,210 (0,58), 3,472 (0,93), 3,580 (11,02), 3,897 (1,87), 7,393 (0,58), 7,409 (0,62), 7,432 (0,89), 7,474 (6,98), 7,496 (12,49), 7,549 (7,78), 7,555 (9,56), 7,571 (10,22), 7,592 (8,93), 7,617 (5,91), 7,628 (4,44), 7,640 (2,89), 8,748 (3,11), 8,763 (5,69), 8,778 (2,89), 9,693 (0,44), 12,054 (6,53).
Приклад 166 (-9/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-фтор- б-«трифторметил)феніл|пентанова кислота (Рацемат)
Е
Е ос Мн (в) ев Нз
А Е
М С
До розчину (17-)-трет-бутил-5-((6б-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-фтор-6-«(трифторметил)феніл|пентаноату (55 мг, 78,3 мкмоль, Рацемат,
Приклад 173А) в дихлорметані (1,0 мл) додавали ТФО (580 мкл, 7,8 ммоль), та суміш перемішували протягом 1,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в
ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 50 мг (10095 чистота, 9995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,16 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 646/648 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,149 (0,66), -0,008 (8,90), 0,008 (6,39), 0,146 (0,64), 1,890 (5,53), 2,037 (4,19), 2,067 (7,01), 2,087 (6,21), 2,099 (6,24), 2,122 (8,03), 2,137 (6,44), 2,155 (5,81), 2,188 (14,73), 2,293 (0,54), 2,327 (0,78), 2,670 (0,80), 3,175 (6,37), 3,186 (5,71), 3,462 (4,30), 3,491 (7,92), 3,520 (3,94), 3,699 (1,55), 3,891 (1,37), 7,420 (0,55), 7,566 (5,81), 7,575 (5,24), 7,581 (5,08), 7,591 (4,30), 7,599 (7,83), 7,628 (5,37), 7,638 (3,85), 7,652 (2,57), 7,681 (2,59), 7,704 (16,00), 7,707 (13,15), 7,712 (9,58), 7,730 (1,41), 7,734 (1,57), 8,820 (2,64), 8,835 (4,85), 8,850 (2,43), 12,072 (2,23). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 12,07 (ш. с, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 7,77-7,52 (м, 5Н), 7,52- 1,17 (м, 1Н), 4,01-3,81 (м, 1Н), 3,81-3,61 (м, 1Н), 3,49 (т, 2Н), 3,25-3,10 (м, 2Н), 2,30-1,99 (м, ТОН),
Коо) 1,89 (ш. с, 2Н).
Приклад 167 (-)-5-(16-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину трет-бутил-5-(6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-фтор-6-«(трифторметил)феніл|пентаноату (91 мг, 130 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 174А) в дихлорметані (1,7 мл) додавали ТФО (960 мкл, 13 ммоль), та суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок завантажували в
ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 19). Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок ліофілізували. Потім ліофілізат завантажували в метанол, об'єднували, та суміш залишали сохнути в умовах навколишнього середовища. Після того, як залишки висушували в вакуумі, отримували 61 мг (9795 чистота, 7195 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - --0,87, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,16 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 646/648 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,149 (0,45), 0,146 (0,47), 1,891 (5,64), 2,038 (4,28), 2,068 (7,20), 2,088 (6,27), 2,099 (6,42), 2,123 (8,16), 2,137 (6,54), 2,155 (5,94), 2,189 (15,09), 2,293 (0,57), 2,328 (0,70), 2,366 (0,41), 2,670 (0,67), 2,710 (0,41), 3,163 (11,92), 3,175 (14,69), 3,462 (4,32), 3,491 (8,03), 3,520 (4,01), 3,703 (1,56), 3,895 (1,38), 4,063 (1,08), 4,076 (2,53), 4,089 (2,43),
4,102 (0,90), 7,422 (0,55), 7,566 (5,90), 7,575 (5,37), 7,581 (5,29), 7,591 (4,40), 7,599 (7,94), 7,628 (5,40), 7,638 (3,92), 7,651 (2,59), 7,681 (2,56), 7,703 (16,00), 7,712 (9,63), 7,730 (1,32), 7,734 (1,55), 8,819 (2,73), 8,834 (5,02), 8,849 (2,47), 12,066 (3,48).
Приклад 168 (їу-5-(416-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину трет-бутил-5-(6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-фтор-6-«(трифторметил)феніл|пентаноату (93 мг, 132 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 175А) в дихлорметані (1,8 мл) додавали ТФО (980 мкл, 13 ммоль), та суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок завантажували в
ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 19). Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок ліофілізували. Потім ліофілізат завантажували в метанол, об'єднували, та суміш залишали сохнути в умовах навколишнього середовища. Після того, як залишки висушували в вакуумі, отримували 61 мг (9895 чистота, 7095 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - --0,87, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,16 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 646/648 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,149 (1,31), 0,146 (1,38), 1,890 (5,50), 2,034 (3,86), 2,067 (6,68), 2,086 (6,14), 2,097 (5,80), 2,121 (8,32), 2,136 (6,41), 2,153 (5,43), 2,188 (15,23), 2,292 (0,50), 2,327 (1,78), 2,366 (1,11), 2,670 (2,05), 2,710 (1,21), 3,162 (12,11), 3,175 (15,19), 3,462 (4,33), 3,491 (8,18), 3,519 (4,13), 3,708 (1,54), 3,894 (1,44), 4,063 (0,97), 4,074 (2,62), 4,088 (2,65), 4,100 (1,01), 7,424 (0,57), 7,566 (5,47), 7,575 (5,03), 7,599 (8,02), 7,628 (5,27), 7,638 (3,89), 7,651 (2,58), 7,680 (2,11), 7,703 (16,00), 7,734 (1,61), 8,821 (2,28), 8,837 (4,46), 8,851 (2,38), 12,068 (1,91).
Приклад 169 5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е
Е
ІФ) Мн в) кое - Е що)
Зо
До розчину трет-бутил-5-(((/6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноату (55 мг, 80,3 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 176А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (600 мкл, 8,0 ммоль), та суміш перемішували протягом 1,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 43 мг (10095 чистота, 8595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 628/630 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,149 (1,05), -0,008 (8,09), 0,008 (9,08), 0,146 (1,02), 1,654 (2,10), 1,811 (1,98), 1,907 (3,49), 1,927 (3,06), 1,957 (2,29), 2,002 (1,61), 2,021 (2,10), 2,035 (4,08), 2,065 (5,07), 2,087 (3,12), 2,123 (6,15), 2,137 (4,76), 2,156 (5,44), 2,181 (16,00), 2,286 (0,59), 2,328 (1,33), 2,670 (1,36), 3,118 (2,38), 3,178 (2,53), 3,356 (2,47), 3,392 (2,47), 3,424 (1,42), 3,449 (2,29), 3,482 (1,45), 3,705 (1,67), 3,888 (1,51), 4,827 (1,70), 4,939 (1,76), 7,417 (0,65), 7,565 (6,15), 7,573 (5,50), 7,589 (4,36), 7,597 (8,93), 7,627 (5,93), 7,636 (4,26), 7,652 (3,37), 7,677 (15,14), 7,708 (1,64), 8,815 (2,44), 8,829 (4,76), 8,844 (2,44), 12,073 (2,35). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 12,07 (ш. с, 1Н), 8,83 (т, 1Н), 7,73-7,54 (м, 5Н), 7,52- 7,26 (м, 1Н), 4,88 (ш. а, 1Н), 4,00-3,80 (м, 1), 3,77-3,60 (м, 1Н), 3,52-3,33 (м, ЗН, частково замаскований, їепіаїїм), 3,25-3,03 (м, 2Н), 2,26-1,72 (м, ТОН), 1,70-1,57 (м, 1Н).
Приклад 170
5-((6-бром-2-|(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-фтор-6- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е
Е ро ос Мн (е) -
М Су
До розчину трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-фтор-6-(трифторметил)феніл|пентаноату (57 мг, 82 мкмоль, суміш діастереомерів, Приклад 177А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (610 мкл, 8,2 ммоль), та суміш перемішували протягом 1,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 51 мг (10095 чистота, 97905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,46 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 638 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.1: -0,149 (1,26), -0,008 (16,00), 0,008 (10,04), 0,146 (1,52), 0,896 (5,78), 0,914 (13,57), 0,933 (6,59), 1,071 (1,05), 1,092 (1,14), 1,263 (2,01), 1,280 (2,73), 1,290 (2,22), 1,308 (1,53), 1,574 (1,32), 1,640 (1,02), 1,753 (1,53), 1,853 (1,32), 1,882 (1,20), 2,031 (1,92), 2,062 (2,58), 2,086 (1,74), 2,122 (3,69), 2,137 (4,58), 2,162 (6,14), 2,327 (1,44), 2,669 (1,38), 2,710 (0,81), 2,739 (1,05), 3,512 (2,52), 3,688 (0,84), 3,900 (0,84), 7,563 (3,09), 7,573 (2,85), 7,595 (4,28), 7,626 (2,67), 7,654 (9,32), 7,657 (9,41), 7,680 (0,60), 8,813 (2,10), 12,069 (1,14). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 12,07 (ш. с, 1Н), 8,81 (т, 1Н), 7,70-7,52 (м, 5Н), 7,51- 7,19 (ш. т, 1Н), 3,99-3,82 (м, 1Н), 3,76-3,62 (м, 1Н), 3,58-3,45 (м, 2Н), 2,84-2,69 (м, 1Н), 2,50-2,37 (м, 1ТН, частково замаскований), 2,24-1,99 (м, 8Н), 1,93-1,82 (м, 1Н), 1,82-1,71 (м, 1Н), 1,70-1,49 (м, 2Н), 1,38-1,20 (м, 2Н), 1,08 (ш. д, 1Н), 0,91 (т, ЗН).
Приклад 171 (4-3/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ
(Фі СІ он ос Мн Ге) -
М ІФ
Зо До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4- іл)карбоніл)аміно)-4-(2,3,б6-трихлорфеніл)упентаноату (55 мг, 80, мкмоль, Рацемат,
Приклад 178А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (600 мкл, 8,0 ммоль), та суміш перемішували протягом 1,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в
ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 49 мг (10095 чистота, 97905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,34 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 626/628/630 (М--НІ".
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.|: -0,149 (1,91), -0,008 (16,00), 0,008 (14,22), 0,146 (1,95), 1,234 (0,51), 1,610 (3,52), 1,675 (6,66), 2,071 (1,40), 2,085 (1,95), 2,099 (2,63), 2,120 (3,18), 2,136 (7,09), 2,155 (3,52), 2,169 (14,39), 2,180 (3,35), 2,203 (1,49), 2,282 (1,40), 2,327 (2,55), 2,366 (0,42), 2,670 (2,04), 2,710 (0,55), 3,140 (8,79), 3,807 (1,23), 4,065 (1,99), 7,476 (2,50), 7,498 (3,56), 7,533 (3,18), 7,555 (5,43), 7,596 (3,78), 7,617 (2,59), 7,630 (1,74), 7,635 (1,61), 7,652 (6,24), 7,657 (5,90), 7,661 (4,63), 7,667 (5,94), 7,672 (3,01), 7,689 (1,57), 8,813 (2,25), 12,108(1,10). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.|: 12,10 (ш. с, 1Н), 8,92-8,69 (м, 1), 7,77-7,39 (м, 5Н), 4,20-3,92 (м, 2Н), 3,90-3,75 (м, 1Н), 3,14 (ш. с, 4Н), 2,32-2,22 (м, 1Н), 2,21-2,01 (м, 6Н), 1,67 (ш. с,
АН), 1,65-1,55 (м, 2Н).
Приклад 172 (ї)-5-(4Т6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4- (2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (92 мг, 9595 чистота, 128 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 179А) в дихлорметані (1,1 мл) в атмосфері аргону додавали ТФО (960 мкл, 13 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в
ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 68 мг (10095 чистота, 8595 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 31,47, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,36 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 626/628/630 |МА-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 Гм.ч.1: -0,149 (1,92), -0,008 (15,84), 0,146 (1,96), 1,609 (3,95), 1,676 (7,70), 2,075 (1,68), 2,101 (3,23), 2,122 (4,27), 2,136 (8,34), 2,169 (16,00), 2,183 (3,27), 2,206 (1,56), 2,230 (0,76), 2,282 (1,56), 2,327 (2,91), 2,366 (1,52), 2,669 (2,31), 2,710 (1,52), 3,143 (10,13), 3,808 (1,44), 4,057 (2,19), 7,477 (2,67), 7,498 (3,91), 7,533 (3,47), 7,555 (5,79), 7,597 (4,27), 7,618 (2,99), 7,631 (1,76), 7,654 (6,46), 7,658 (6,34), 7,668 (6,30), 7,691 (1,52), 8,808 (2,79), 12,101 (0,48).
Приклад 173 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Зо До розчину трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4- (2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (96 мг, 9595 чистота, 133 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 180А) в дихлорметані (1,1 мл) в атмосфері аргону додавали ТФО (1,0 мл, 13 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в
ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 62 мг (10095 чистота, 74905 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧо-о - -28,87, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,36 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 626/628/630 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Ім.ч.|: -0,149 (1,14), 0,147 (1,14), 1,607 (4,08), 1,675 (8,11), 40. 2,072 (1,61), 2,086 (2,39), 2,099 (3,19), 2,120 (4,11), 2,136 (8,64), 2,156 (4,33), 2,169 (16,00), 2,181 (3,50), 2,203 (1,67), 2,282 (1,64), 2,327 (2,25), 2,367 (1,03), 2,669 (1,69), 2,710 (1,14), 3,141 (10,56), 3,807 (1,42), 4,054 (2,42), 7,476 (2,58), 7,497 (3,81), 7,533 (3,39), 7,555 (5,50), 7,598 (4,42), 7,618 (3,11), 7,629 (2,06), 7,651 (6,64), 7,656 (6,81), 7,666 (6,50), 7,688 (1,56), 8,810 (2,67), 12,111 (1,14).
Приклад 174 (4-9/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ
СІ СІ он ос Мн в)
Се -й
ШО;
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,3,б6-трихлорфеніл)упентаноату (55 мг, 82,1 мкмоль, Рацемат,
Приклад 181А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (610 мкл, 8,2 ммоль), та суміш перемішували протягом 1,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в
ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 41 мг (10095 чистота, 8195 а.Тп.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,66 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 612/614/616 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: -0,150 (1,74), -0,008 (16,00), 0,146 (1,82), 1,875 (15,55), 2,070 (2,64), 2,097 (4,97), 2,118 (5,12), 2,158 (8,72), 2,194 (15,11), 2,277 (2,23), 2,327 (2,78), 2,669 (2,04), 3,573 (11,14), 3,784 (2,12), 4,068 (3,34), 7,472 (8,09), 7,494 (13,07), 7,499 (8,76), 7,522 (4,64), 7,544 (8,24), 7,552 (5,31), 7,558 (7,39), 7,580 (5,16), 7,590 (5,79), 7,611 (3,56), 8,146 (2,26), 8,757 (4,08). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б |м.ч.|: 12,06 (ш. с, 1Н), 8,76 (ш. с, 1Н), 7,73-7,15 (м, 5Н), 4,23- 3,92 (м, 2Н), 3,92-3,69 (м, 1Н), 3,57 (ш. с, АН), 2,39-2,02 (м, 7Н), 1,88 (ш. с, 4Н).
Приклад 175 (ї)-5-(4Т6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4- (2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (92 мг, 9790 чистота, 133 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 182А) в дихлорметані (1,1 мл) в атмосфері аргону додавали ТФО (990 мкл, 13 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в
ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 48 мг (10095 чистота, 5995 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого --31,47, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,63 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 612/614/616 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б |м.ч.1|: -0,149 (1,80), -0,008 (15,65), 0,008 (16,00), 0,147 (1,97),
Коо) 1,875 (15,71), 2,067 (2,90), 2,096 (4,93), 2,108 (5,22), 2,157 (8,64), 2,194 (15,19), 2,276 (2,38), 2,327 (4,81), 2,366 (1,62), 2,669 (3,59), 2,710 (1,39), 3,576 (11,13), 3,785 (2,09), 4,057 (3,36), 7,472 (9,10), 7,494 (14,03), 7,500 (8,93), 7,523 (5,28), 7,544 (9,28), 7,552 (5,74), 7,558 (7,71), 7,580 (5,22), 7,590 (5,97), 7,611 (3,59), 8,206 (1,74), 8,759 (4,00), 12,141 (0,93).
Приклад 176 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанової кислоти форміат (Енантіомер 2) (1
СІ (І он о Мн о) по р (в)
М І; х нон
До розчину трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4- (2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (98 мг, 9490 чистота, 138 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 183А) в дихлорметані (1,2 мл) в атмосфері аргону додавали ТФО (1,0 мл, 14 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в
ДМСО, та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 51 мг (10095 чистота, 5695 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -29,47, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,65 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 612/614/616 МАНІ".
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,68), -0,008 (6,08), 0,008 (5,30), 0,146 (0,67), 1,876 (7,64), 2,070 (1,42), 2,085 (1,86), 2,097 (2,48), 2,110 (2,55), 2,118 (2,55), 2,131 (2,05), 2,159 (4,35), 2,194 (7,61), 2,231 (0,86), 2,281 (1,11), 2,305 (1,13), 2,327 (1,39), 2,366 (0,65), 2,670 (0,99), 2,674 (0,75), 2,710 (0,62), 3,143 (0,56), 3,574 (5,49), 3,769 (0,86), 3,785 (1,00), 3,800 (1,07), 4,034 (1,42), 4,069 (1,66), 4,085 (0,92), 4,102 (0,67), 7,472 (4,33), 7,477 (2,93), 7,495 (7,02), 7,500 (4,41), 7,523 (2,67), 7,544 (4,63), 7,552 (2,80), 7,558 (3,90), 7,564 (1,99), 7,574 (1,77), 7,580 (2,63), 7,590 (2,85), 7,612 (1,83), 8,145 (16,00), 8,757 (2,02).
Приклад 177 (-у/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
СІ
СІ сі он о МН (в; ев
Е
«о
До розчину (17-)-трет-бутил-5-((6б-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,3,б6--трихлорфеніл)упентаноату (56 мг, 77,8 мкмоль, Рацемат,
Приклад 184А) в дихлорметані (1,0 мл) додавали ТФО (580 мкл, 7,8 ммоль), та суміш перемішували протягом 1,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в
ДМСО, та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 48 мг (10095 чистота, 9395 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,25 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 662/664/666 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І: 1,885 (3,71), 2,103 (4,93), 2,116 (5,04), 2,135 (3,96), 2,159 (9,28), 2,188 (16,00), 2,307 (1,63), 2,328 (1,61), 2,670 (1,01), 3,174 (4,63), 3,453 (2,74), 3,483 (5,27), 3,511 (2,65), 3,819 (1,27), 4,071 (2,16), 7,479 (2,26), 7,501 (3,20), 7,535 (3,02), 7,556 (5,36), 7,599 (4,05), 7,620 (2,74), 7,681 (1,38), 7,703 (6,38), 7,709 (6,79), 7,716 (6,35), 7,739 (1,34), 8,822 (2,49), 12,109 (1,24). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 12,10 (ш. с, 1Н), 8,95-8,67 (м, 1Н), 7,78-7,66 (м, 2Н), 7,65-7,47 (м, ЗН), 4,17-3,96 (м, 2Н), 3,92-3,76 (м, 1Н), 3,48 (ш. т., 2Н), 3,17 (ш. с, 2Н), 2,19 (с, 9Н), 1,94-1,82 (м, 2Н).
Приклад 178 (їу-5-(4Т6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину трет-бутил-5-(6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (79 мг, 9595 чистота, 104 мкмоль,
Енантіомер 1, Приклад 185А) в дихлорметані (890 мкл) додавали ТФО (780 мкл, 10 ммоль), та суміш перемішували протягом 1 год. при кт. Потім суміш концентрували, та залишок завантажували в ДМСО, та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 19).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок ліофілізували. Потім ліофілізат завантажували в метанол, об'єднували, та суміш залишали сохнути в умовах навколишнього середовища. Після того, як залишки висушували в вакуумі, отримували 49 мг (9895 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки. (оЧого - 30,47, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 662/664/666 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,149 (0,91), 0,146 (0,82), 1,886 (3,76), 2,102 (4,96), 2,117 (5,16), 2,136 (4,03), 2,158 (9,41), 2,188 (16,00), 2,229 (0,82), 2,307 (1,69), 2,328 (1,71), 2,366 (0,74), 2,669 (1,07), 2,710 (0,60), 3,162 (13,82), 3,175 (14,53), 3,453 (2,72), 3,483 (5,34), 3,512 (2,63), 3,819 (1,31), 3,833 (1,23), 4,062 (2,91), 4,076 (4,18), 4,088 (3,40), 7,479 (2,31), 7,500 (3,29), 7,534 (2,87), 7,556 (5,16), 7,598 (4,34), 7,620 (2,89), 7,685 (1,49), 7,703 (6,67), 7,709 (7,06), 7,716 (6,21), 7,738 (1,33), 8,822 (2,47), 12,100 (1,47).
Приклад 179 (-)-5-(16-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину трет-бутил-5-(6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (10Омг, 9795 чистота, 134 мкмоль,
Енантіомер 2, Приклад 186А) в дихлорметані (1,2 мл) додавали ТФО (1,0 мл, 13 ммоль), та суміш перемішували протягом 1 год. при кт. Потім суміш концентрували, та залишок завантажували в ДМСО, та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 19).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та відповідний залишок ліофілізували. Потім ліофілізат завантажували в метанол, об'єднували, та суміш залишали сохнути в умовах навколишнього середовища. Після того, як залишки висушували в вакуумі, отримували 49 мг (9895 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧо-о - -26,77, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,25 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 662/664/666 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,65), -0,008 (5,21), 0,008 (3,92), 0,146 (0,56), 1,884 (3,63), 2,065 (2,12), 2,078 (3,31), 2,103 (4,75), 2,117 (4,92), 2,136 (3,88), 2,158 (9,19), 2,188 (16,00), 2,206 (1,67), 2,229 (0,81), 2,279 (1,29), 2,307 (1,58), 2,327 (1,60), 2,366 (0,65), 2,670 (1,04), 2,110 (0,56), 3,162 (6,10), 3,175 (6,79), 3,453 (2,73), 3,482 (5,23), 3,511 (2,58), 3,802 (0,90), 3,817 (1,25), 3,833 (1,21), 4,048 (1,81), 4,074 (2,58), 4,106 (0,85), 7,479 (2,23), 7,500 (3,19), 7,535 (2,83), 7,556 (5,19), 7,598 (4,19), 7,620 (2,79), 7,680 (1,40), 7,685 (1,35), 7,703 (6,46), 7,709 (6,79), 7,716 (6,08), 7,738 (1,33), 8,821 (2,46), 12,100 (2,10).
Приклад 180 5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (суміш діастереомерів)
СІ сі сі он ос Мн (в) ев - Е
М ГУ
До розчину трет-бутил-5-(((/6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (55 мг, 78,4 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 187А) в дихлорметані (1,0 мл) додавали ТФО (580 мкл, 7,8 ммоль), та суміш перемішували протягом 1,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в
ДМСО, та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 46 мг (10095 чистота, 91965 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646/648 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.|: -0,149 (1,84), -0,008 (16,00), 0,008 (15,66), 0,146 (1,80), 1,234 (0,68), 1,641 (1,24), 1,811 (1,24), 1,903 (1,88), 2,072 (1,33), 2,100 (2,40), 2,112 (2,70), 2,153 (7,06), 2,182 (12,62), 2,306 (1,37), 2,327 (2,52), 2,366 (0,81), 2,669 (1,84), 2,709 (0,64), 3,105 (1,33), 3,171 (1,45), 3,385 (1,37), 3,441 (1,16), 3,472 (0,68), 3,832 (0,98), 4,060 (1,71), 4,819 (0,98), 4,940 (0,94), 7,477 (2,05), 7,499 (2,82), 7,533 (2,87), 7,555 (4,96), 7,597 (3,17), 7,617 (2,10), 7,654 (1,33), 7,676 (5,48), 7,680 (5,18), 7,690 (5,39), 7,712 (1,28), 8,819 (1,97), 12,102 (0,98).
Приклад 181 5-((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
СІ
СІ СІ он о. МН (в ев -
М у
До розчину трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (55 мг, 77,3 мкмоль, суміш діастереомерів,
Приклад 188А) в дихлорметані (1,0 мл) додавали ТФО (570 мкл, 7,7 ммоль), та суміш перемішували протягом 1,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та залишок розчиняли в
ДМСО, та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 45 мг (10095 чистота, 8995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,58 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 654/656/658 |МАНІ.. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 |м.ч.|: -0,149 (1,89), -0,008 (16,00), 0,008 (15,48), 0,146 (1,85), 0,893 (5,12), 0,912 (12,22), 0,930 (6,41), 1,068 (1,29), 1,092 (1,25), 1,261 (2,41), 1,279 (3,14), 1,571 (1,42), 1,640 (1,20), 1,751 (1,76), 1,850 (1,42), 1,880 (1,46), 2,073 (1,46), 2,127 (5,85), 2,154 (11,44), 2,159 (9,81), 2,184 (2,37), 2,206 (1,29), 2,230 (0,82), 2,276 (1,38), 2,327 (2,37), 2,366 (0,77), 2,426 (1,25), 2,669 (2,11), 2,710 (1,12), 2,754 (1,16), 3,493 (2,80), 3,523 (2,62), 3,819 (1,08), 4,047 (1,76), 4,080 (1,76), 7,475 (2,58), 7,497 (3,74), 7,527 (3,35), 7,549 (5,59), 7,590 (3,44), 7,596 (3,61), 7,612 (2,37), 7,632 (1,25), 7,658 (8,82), 7,663 (6,24), 7,684 (1,03), 8,802 (2,06), 12,107 (1,38).
Приклад 182 (4у/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-(дифторметокси)- б-фторфеніл|пентанова кислота (Рацемат)
Е ко Е он ос Мн о ов
М ІФ
До розчину (1У-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-(дифторметокси)-6-фторфеніл|пентаноату (85 мг, 128 мкмоль, Рацемат,
Приклад 189А) в дихлорметані (1,1 мл) додавали ТФО (220 мкл, 2,8 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 3,5 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 52
Зо мг (10095 чистота, 67905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Вк - 2,16 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,21), 1,608 (4,52), 1,673 (8,82), 1,908 (0,41), 1,924 (0,72), 1,941 (1,34), 1,963 (1,75), 1,986 (1,24), 2,004 (0,65), 2,036 (1,55), 2,055 (3,62), 2,093 (8,19), 2,134 (16,00), 3,139 (11,63), 3,534 (1,87), 3,665 (0,84), 3,680 (1,39), 3,697 (2,25), 3,713 (2,67), 3,728 (1,44), 3,745 (1,52), 3,762 (2,00), 3,781 (1,70), 3,794 (1,07), 3,815 (0,62), 7,020 (4,00), 7,041 (4,62), 7,050 (3,53), 7,091 (2,63), 7,114 (4,09), 7,138 (2,96), 7,234 (5,54), 7,359 (1,55), 7,380 (3,08), 7,397 (3,02), 7,418 (4,11), 7,478 (0,95), 7,628 (2,91), 7,650 (13,17), 7,659 (8,54), 7,664 (7,65), 7,681 (1,71), 7,686 (1,686), 8,775 (2,20), 8,790 (4,37), 8,805 (2,16), 12,045 (0,54).
Приклад 183 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-(дифторметокси)-6- фторфеніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4--2-дифторметокси)-6-фторфеніл|пентаноату (180 мг, 271 мкмоль, Енантіомер 1,
Приклад 190А) в дихлорметані (2,1 мл) додавали ТФО (460 мкл, 6,0 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 121 мг (10095 чистота, 7390 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧо-о - -30,47, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,15 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (1,66), 1,608 (4,73), 1,673 (9,37), 1,921 (0,69), 1,939 (1,41), 1,959 (1,86), 1,984 (1,30), 2,003 (0,64), 2,034 (1,58), 2,050 (3,83), 2,087 (8,86), 2,133 (16,00), 2,327 (0,43), 2,670 (0,46), 3,137 (12,32), 3,532 (1,88), 3,663 (0,85), 3,678 (1,42), 3,696 (2,33), 3,711 (2,76), 3,726 (1,49), 3,744 (1,58), 3,761 (2,09), 3,780 (1,82), 3,793 (1,14), 3,814 (0,67), 7,020 (4,17), 7,040 (4,81), 7,049 (3,58), 7,091 (2,74), 7,113 (4,27), 7,138 (3,06), 7,233 (5,70), 7,359 (1,62), 7,379 (3,26), 7,396 (3,13), 7,417 (4,27), 7,474 (1,00), 7,626 (3,16), 7,648 (13,68), 7,658 (8,84), 7,662 (8,24), 7,680 (1,79), 7,685 (2,02), 8,776 (2,26), 8,791 (4,44), 8,805 (2,18), 12,067 (0,62).
Приклад 184 (їу-5-(416-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-(дифторметокси)- б-фторфеніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4--2-дифторметокси)-б6-фторфеніл|пентаноату (145 мг, 218 мкмоль, Енантіомер 2,
Приклад 1914А) в дихлорметані (1,7 мл) додавали ТФО (370 мкл, 4,8 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 95 мг (10095 чистота, 7295 від теорет.) названої сполуки.
Ко) І(оЧого - -29,97, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,15 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б Ім.ч.І1: 0,070 (0,53), 1,608 (4,56), 1,673 (9,01), 1,921 (0,70), 1,939 (1,37), 1,959 (1,76), 1,984 (1,24), 2,000 (0,64), 2,034 (1,52), 2,052 (3,62), 2,090 (8,27), 2,133 (16,00), 2,669 (0,44), 3,137 (11,85), 3,532 (1,81), 3,664 (0,80), 3,678 (1,36), 3,696 (2,21), 3,712 (2,64), 3,727 (1,46), 3,744 (1,54), 3,763 (2,00), 3,781 (1,73), 3,815 (0,63), 7,020 (4,01), 7,041 (4,64), 7,049 (3,41), 7,091 (2,61), 7,114 (4,15), 7,138 (2,97), 7,234 (5,33), 7,359 (1,49), 7,380 (3,11), 7,397 (2,99), 7,417 (4,01), 7,474 (0,98), 7,626 (2,92), 7,648 (12,70), 7,658 (7,83), 7,662 (7,47), 7,680 (1,63), 7,684 (1,80), 8,775 (2,16), 8,789 (4,27), 8,804 (2,14), 12,053 (1,06).
Приклад 185 (-)-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 78 (Суміш діастереомерів)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (470 мг, 742 мкмоль, Діастереомер 1,
Приклад 192А) в дихлорметані (13 мл) додавали ТФО (1,3 мл, 16 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 32). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 372 мг (10095 чистота, 6895 від теорет.) названої сполуки. 5О І(оЧо-о - -9,37, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,06 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 |МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,007 (1,49), 0,006 (1,24), 1,640 (2,13), 1,775 (0,87), 1,793 (2,38), 1,801 (2,71), 1,818 (3,92), 1,835 (3,85), 1,853 (2,01), 1,906 (3,85), 1,916 (2,80), 1,923 (3,08), 1,944 (1,86), 1,966 (1,19), 1,973 (1,24), 1,990 (0,72), 2,022 (0,95), 2,032 (1,71), 2,049 (6,03), 2,070 (5,11), 2,077 (5,53), 2,094 (4,64), 2,117 (3,43), 2,134 (7,30), 2,146 (15,75), 3,067 (1,67), 3,087 (2,43), 3,161 (2,60), 3,175 (2,56), 3,196 (1,61), 3,281 (1,64), 3,295 (2,57), 3,307 (3,21), 3,320 (3,36), 3,335 (2,14), 3,389 (2,50), 3,410 (1,66), 3,415 (1,66), 3,436 (2,25), 3,457 (1,57), 3,595 (2,39), 4,829 (1,60), 4,919 (1,56), 4,925 (1,81), 4,931 (1,50), 7,259 (2,37), 7,273 (4,84), 7,287 (3,20), 7,289 (3,16), 7,358 (3,08), 7,373 (5,30), 7,387 (2,77), 7,443 (8,03), 7,445 (8,07), 7,459 (6,96), 7,461 (6,79), 7,482 (510) (6,24), 7,485 (6,43), 7,498 (5,40), 7,500 (5,27), 7,651 (4,10), 7,669 (16,00), 7,676 (11,40), 7,680
(9,95), 7,694 (2,38), 7,698 (2,47), 8,720 (3,02), 8,731 (5,62), 8,743 (2,74).
Приклад 186 (-)-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (420 мг, 664 мкмоль, Діастереомер 2,
Приклад 193А) в дихлорметані (12 мл) додавали ТФО (1,1 мл, 15 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 32). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 331 мг (10095 чистота, 8695 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧо-о - -16,57, 589 нм, с - 0,43 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,06 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 |МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,007 (1,47), 0,007 (1,09), 1,644 (1,88), 1,650 (1,80), 1,772 (0,62), 1,791 (2,00), 1,799 (2,22), 1,815 (3,30), 1,833 (3,44), 1,851 (1,68), 1,905 (3,34), 1,922 (2,59), 1,943 (1,35), 1,949 (1,92), 1,967 (1,01), 1,975 (1,02), 1,983 (0,67), 1,991 (0,54), 2,019 (0,68), 2,029 (1,29), 2,038 (1,58), 2,046 (5,27), 2,066 (4,31), 2,073 (4,72), 2,090 (4,20), 2,113 (2,61), 2,130 (5,56), 2,144 (12,88), 2,518 (0,57), 2,522 (0,43), 3,073 (1,31), 3,094 (2,18), 3,108 (1,92), 3,150 (2,24), 3,163 (2,22), 3,185 (1,932), 3,282 (1,40), 3,297 (2,20), 3,309 (2,83), 3,322 (3,01), 3,337 (1,88), 3,385 (2,32), 3,406 (1,51), 3,411 (1,50), 3,427 (2,03), 3,432 (2,11), 3,453 (1,48), 3,592 (2,08), 3,651 (1,20), 3,665 (2,13), 3,676 (2,72), 3,686 (2,31), 4,820 (1,33), 4,826 (1,57), 4,915 (1,34), 4,921 (1,57), 4,927 (1,30), 7,257 (1,94), 7,260 (2,01), 7,273 (4,31), 7,288 (2,95), 7,290 (2,80), 7,359 (2,64), 7,374 (4,73), 7,388 (2,45), 7,442 (8,34), 7,445 (7,88), 7,458 (7,21), 7,461 (6,59), 7,482 (5,70), 7,484 (5,71), 7,497 (4,85), 7,651 (3,74), 7,668 (16,00), 7,675 (11,47), 7,679 (9,85), 7,693 (2,33), 7,697 (2,46), 8,720 (2,73), 8,732 (5,23), 8,743 (2,55).
Приклад 187 (їу-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 3)
До розчину (к)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-
Зо ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (580 мг, 916 мкмоль, Діастереомер 3,
Приклад 194А) в дихлорметані (8 мл) додавали ТФО (1,4 мл, 18 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 470 мг (10095 чистота, показник е.н. 29995, 8990 від теорет.) названої сполуки. (оЧо-о - -10,07, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (3,12), 0,008 (2,34), 1,641 (1,61), 1,793 (1,81), 1,811 (2,86), 1,835 (3,14), 1,858 (1,83), 1,898 (2,57), 1,917 (2,18), 1,948 (1,57), 1,982 (0,97), 2,012 (0,69), 2,045 (4,00), 2,079 (4,65), 2,088 (4,76), 2,143 (16,00), 2,327 (0,60), 2,366 (0,43), 2,670 (0,60), 3,060 (1,10), 3,093 (1,78), 3,158 (1,92), 3,175 (1,84), 3,202 (1,07), 3,380 (1,98), 3,406 (1,07), 3,438 (1,66), 3,464 (1,06), 3,594 (1,82), 3,680 (3,53), 4,817 (1,32), 4,937 (1,32), 7,256 (1,68), 7,274 (3,88), 7,291 (2,78), 7,356 (2,33), 7,374 (4,34), 7,392 (2,23), 7,441 (6,24), 7,444 (5,85), 7,461 (5,31), 7,464 (4,93), 7,484 (5,31), 7,500 (4,60), 7,647 (2,38), 7,668 (13,37), 7,675 (9,32), 7,680 (8,01), 7,698 (1,56), 7,702 (1,76), 8,716 (2,06), 8,730 (4,24), 8,745 (2,04), 12,062 (0,71).
Приклад 188 (їу-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 4)
До розчину (к)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)упентаноату (609 мг, 962 мкмоль, Діастереомер «4,
Приклад 195А) в дихлорметані (8 мл) додавали ТФО (1,5 мл, 19 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 18 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/'вода. Отримували 485 мг (10095 чистота, показник е.н. 29595, 87905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 576/578 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМОО-аб) б Г|м.ч.|: 1,646 (1,83), 1,765 (0,56), 1,792 (1,99), 1,811 (3,13), (510) 1,819 (2,79), 1,834 (3,36), 1,858 (2,09), 1,901 (2,96), 1,921 (2,38), 1,948 (1,57), 1,983 (1,04), 2,011
(0,79), 2,045 (4,41), 2,080 (5,20), 2,088 (5,48), 2,101 (2,64), 2,142 (16,00), 2,218 (0,42), 2,327 (0,45), 2,366 (0,42), 2,670 (0,47), 2,710 (0,44), 3,068 (1,11), 3,100 (2,08), 3,147 (2,16), 3,162 (2,10), 3,190 (1,11), 3,376 (2,35), 3,409 (1,20), 3,433 (1,91), 3,461 (1,20), 3,593 (2,05), 3,645 (1,01), 3,664 (2,25), 3,678 (3,47), 4,814 (1,44), 4,934 (1,43), 7,257 (1,79), 7,275 (4,15), 7,293 (2,91), 7,357 (2,52), 7,375 (4,58), 7,394 (2,42), 7,441 (6,19), 7,444 (6,08), 7,461 (5,32), 7,464 (5,20), 7,484 (5,92), 7,501 (4,82), 7,646 (2,35), 7,668 (13,36), 7,675 (9,12), 7,679 (7,80), 7,697 (1,46), 7,702 (1,63), 8,716 (2,26), 8,730 (4,52), 8,744 (2,19), 12,050 (0,58).
Приклад 189 (їу-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 123 (Суміш діастереомерів)
До розчину (к)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметил)феніл|пентаноату (60 мг, 90 мкмоль, Діастереомер 1,
Приклад 196А) в дихлорметані (690 мкл) додавали ТФО (150 мкл, 2,0 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при кт. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 43 мг (10095 чистота, 77905 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -15,87, 589 нм, с - 0,29 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 610/612 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,008 (2,36), 0,069 (0,58), 1,652 (1,85), 1,773 (0,52), 1,812 (1,73), 1,905 (4,46), 1,925 (4,44), 1,935 (3,90), 1,957 (3,44), 1,974 (3,09), 1,987 (2,33), 1,998 (3,21), 2,036 (1,48), 2,051 (2,71), 2,074 (2,78), 2,092 (1,69), 2,110 (2,91), 2,135 (2,12), 2,177 (14,09), 2,328 (0,51), 2,670 (0,49), 3,113 (2,20), 3,169 (2,39), 3,187 (2,91), 3,213 (1,42), 3,320 (11,51), 3,394 (2,51), 3,420 (1,33), 3,452 (2,05), 3,479 (1,32), 3,627 (1,84), 3,643 (2,09), 3,702 (2,12), 3,718 (1,77), 3,733 (1,19), 4,824 (1,57), 4,944 (1,56), 7,463 (2,86), 7,482 (4,75), 7,500 (2,94), 7,658 (1,91), 7,680 (16,00), 7,687 (11,53), 7,706 (5,71), 7,724 (10,67), 7,733 (7,57), 7,741 (6,70), 8,778 (2,25), 8,793 (4,51), 8,808 (2,24).
Приклад 190 (їу-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 2)
До розчину (к)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметил)феніл|пентаноату (60 мг, 90 мкмоль, Діастереомер 2,
Приклад 197А) в дихлорметані (690 мкл) додавали ТФО (150 мкл, 2,0 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 38 мг (10095 чистота, 7090 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 21,17, 589 нм, с - 0,29 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 610/612 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 0,069 (0,92), 1,651 (1,687), 1,771 (0,52), 1,811 (1,72), 1,903 (4,20), 1,923 (4,35), 1,952 (3,26), 1,968 (3,32), 1,981 (2,34), 1,992 (3,53), 2,030 (1,48), 2,046 (2,71), 2,069 (2,78), 2,086 (1,60), 2,105 (2,86), 2,131 (2,09), 2,177 (13,12), 2,327 (0,52), 2,670 (0,49), 3,083 (1,26), 3,114 (2,23), 3,169 (2,41), 3,184 (2,37), 3,212 (1,51), 3,309 (7,64), 3,322 (8,73), 3,338 (7,92), 3,395 (2,74), 3,420 (1,48), 3,452 (2,14), 3,479 (1,38), 3,605 (1,26), 3,622 (1,90), 3,639 (2,06), 3,708 (2,01), 3,724 (1,76), 3,741 (1,22), 4,824 (1,52), 4,944 (1,52), 7,463 (2,71), 7,482 (4,63), 7,500 (2,86), 7,657 (1,95), 7,679 (16,00), 7,686 (11,33), 7,708 (5,90), 7,723 (10,09), 7,734 (7,42), 7,739 (7,24), 8,784 (2,18), 8,799 (4,37), 8,813 (2,19).
Приклад 191 5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 3)
Взаємодія та розділення змішаної фракції з приклада 196А (Пік 1):
Змішану фракцію (Пік 1), описану в прикладі 196А, розчиняли в дихлорметані (1,5 мл), додавали ТФО (340 мкл, 4,4 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Фракції, які містять продукт, збирали (в процесі відбулася втрата речовини), об'єднували, концентрували, та залишок бо ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 45 мг (10095 чистота) 5-(((6-бром-2-|3-
фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«(трифторметил)феніл|пентанової кислоти (Суміш діастереомерів). 14 мг даної суміш діастереомерів розчиняли в суміші (8 мл) з ацетонітрилу та метанолу, та чистили з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 191 та 192) (Колонка:
Оаїсеї СпігаІсеІ ООБ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: 2,0 мл; температура 40 "С, УФ-детектування 210 нм, елюєнт: 8095 діоксид вуглецю / 2095 етанол; тривалість проходження 6,5 хв., ізократичний). Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та залишок в кожному випадку ліофілізували. (-)-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 3)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі, давало З мг (10095 чистота) названої сполуки у вигляді першого позиційно елюйованого діастереомера.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 610/612 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,007 (0,29), 0,006 (0,25), 0,069 (0,38), 0,843 (0,31), 1,033 (0,89), 1,045 (0,90), 1,236 (0,47), 1,296 (0,21), 1,483 (0,16), 1,498 (0,17), 1,652 (1,74), 1,813 (1,61), 1,829 (1,36), 1,907 (4,05), 1,914 (4,49), 1,924 (3,83), 1,947 (2,99), 1,965 (2,07), 1,979 (3,03), 1,989 (2,09), 1,998 (2,78), 2,007 (1,91), 2,045 (1,72), 2,057 (2,46), 2,076 (2,68), 2,090 (1,44), 2,107 (2,78), 2,118 (1,61), 2,133 (2,08), 2,177 (10,18), 2,215 (0,62), 2,359 (0,30), 2,363 (0,36), 2,432 (1,68), 2,637 (0,45), 2,640 (0,34), 3,087 (1,24), 3,106 (1,94), 3,173 (2,21), 3,188 (2,24), 3,208 (1,55), 3,229 (3,57), 3,396 (3,72), 3,422 (2,39), 3,448 (2,66), 3,469 (1,89), 3,604 (1,48), 3,614 (1,57), 3,629 (1,80), 3,642 (1,90), 3,705 (1,90), 3,717 (1,73), 3,922 (0,24), 3,933 (0,24), 3,962 (0,30), 3,985 (0,27), 4,836 (1,52), 4,923 (1,82), 4,931 (1,65), 4,938 (1,32), 7,467 (2,66), 7,483 (4,72), 7,497 (2,92), 7,662 (3,02), 7,679 (16,00), 7,685 (12,54), 7,689 (11,15), 7,703 (3,21), 7,707 (6,31), 7,724 (9,33), 7,735 (6,85), 7,740 (6,75), 7,749 (2,78), 7,826 (0,92), 8,777 (2,43), 8,789 (4,78), 8,801 (2,35).
Приклад 192 5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 4)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі 191, давало З мг (10095 чистота) названої сполуки у вигляді другого позиційно елюйованого діастереомера.
Коо) РХ-МС Спосіб 1): Ех - 2,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 610/612 |Ма-НІ| Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,150 (0,03), 0,145 (0,03), 1,199 (0,06), 1,313 (0,08), 1,324 (0,10), 1,359 (16,00), 1,515 (0,07), 1,606 (1,36), 1,786 (0,95), 1,829 (0,23), 1,856 (0,12), 2,014 (0,07), 2,033 (0,27), 2,044 (0,29), 2,065 (1,27), 2,089 (0,32), 2,096 (0,28), 2,128 (0,72), 2,327 (0,04), 2,669 (0,04), 3,369 (0,20), 3,386 (0,20), 3,496 (1,10), 3,511 (1,53), 3,525 (1,08), 3,602 (0,20), 3,618 (0,27), 3,630 (0,26), 3,645 (0,24), 3,663 (0,18), 7,358 (0,39), 7,384 (0,20), 7,397 (0,78), 7,408 (0,64), 7,414 (0,61), 7,420 (0,72), 7,432 (0,19), 7,534 (0,65), 7,546 (0,46), 7,556 (1,45), 7,569 (0,34), 7,600 (0,62), 7,606 (0,59), 7,623 (0,33), 7,628 (0,32), 8,703 (0,21), 8,718 (0,40), 8,732 (0,20).
Приклад 193 ()-5-((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 124 (Суміш діастереомерів)
До розчину (1)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметил)феніл|пентаноату (45 мг, 67 мкмоль, Діастереомер 1,
Приклад 198А) в дихлорметані (510 мкл) додавали ТФО (110 мкл, 1,5 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 33 мг (10095 чистота, 8195 від теорет.) названої сполуки.
БО І(оЧого - -11,57, 436 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 620/622 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ДМОО-аб) б |м.ч.|: 0,895 (1,56), 0,913 (3,64), 0,932 (1,85), 1,263 (0,63), 1,281 (0,82), 1,298 (0,59), 1,571 (0,42), 1,753 (0,48), 1,887 (0,65), 1,921 (0,41), 1,965 (0,46), 1,989 (0,49), 2,049 (0,52), 2,072 (0,57), 2,089 (0,48), 2,130 (1,77), 2,434 (0,42), 2,501 (16,00), 2,749 (0,48), 3,511 (0,75), 3,532 (0,62), 3,716 (0,46), 3,732 (0,40), 7,459 (0,53), 7,479 (0,88), 7,497 (0,53), 7,657 (3,66), 7,685 (0,50), 7,706 (0,96), 7,715 (1,30), 7,735 (2,15), 7,754 (0,48), 8,778 (0,74).
Приклад 194 (-)-5-((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 2) бо До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4-
ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметил)феніл|пентаноату (40 мг, 59 мкмоль, Діастереомер 2,
Приклад 199А) в дихлорметані (450 мкл) додавали ТФО (100 мкл, 1,3 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 33 мг (10095 чистота, 8195 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -42,97, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): В - 1,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 620/622 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 0,146 (0,17), 0,896 (6,44), 0,915 (16,00), 0,934 (7,90), 1,060 (0,48), 1,087 (1,16), 1,113 (1,24), 1,139 (0,55), 1,234 (0,82), 1,247 (1,07), 1,264 (2,26), 1,281 (3,55), 1,299 (3,26), 1,915 (1,91), 1,333 (0,76), 1,578 (1,42), 1,618 (1,33), 1,651 (1,17), 1,763 (1,74), 1,797 (1,17), 1,858 (1,58), 1,895 (2,34), 1,927 (1,27), 1,945 (1,22), 1,967 (0,98), 1,985 (1,74), 1,997 (1,06), 2,008 (2,11), 2,025 (0,80), 2,041 (1,12), 2,057 (2,00), 2,080 (2,04), 2,097 (1,20), 2,110 (2,27), 2,165 (10,84), 2,328 (0,56), 2,367 (0,30), 2,671 (0,47), 2,711 (0,25), 2,779 (0,72), 2,809 (1,32), 3,326 (1,42), 3,546 (2,56), 3,577 (2,59), 3,618 (1,37), 3,634 (1,42), 3,724 (1,28), 4,333 (0,69), 7,415 (0,63), 7,465 (1,66), 7,484 (3,16), 7,502 (2,03), 7,706 (10,33), 7,724 (6,22), 7,741 (8,10), 7,758 (1,71), 8,778 (1,46), 8,792 (2,81), 8,807 (1,49).
Приклад 195 5-((6-бром-2-|(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 3)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметил)феніл|пентаноату (55 мг, 81 мкмоль, Діастереомер 3,
Приклад 200А) в дихлорметані (625 мкл) додавали ТФО (138 мкл, 1,78 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при кт. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 33 мг (10095 чистота, 8195 від теорет.) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 620/622 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,896 (6,71), 0,915 (16,00), 0,933 (7,95), 1,060 (0,50), 1,089 (1,32), 1,118 (1,37), 1,140 (0,62), 1,233 (0,74), 1,248 (1,12), 1,265 (2,52), 1,275 (2,32), 1,283 (3,35), 1,292 (2,79), 1,301 (2,42), 1,310 (1,90), 1,344 (0,28), 1,580 (1,69), 1,606 (1,47), 1,616 (1,53), 1,648 (1,30), 1,678 (0,58), 1,763 (1,92), 1,796 (1,91), 1,856 (1,82), 1,895 (2,61), 1,920 (1,46), 1,927 (1,46), 1,943 (1,42), 1,965 (1,14), 1,982 (1,98), 1,995 (1,20), 2,006 (2,34), 2,023 (1,04), 2,044 (1,28), 2,059 (2,27), 2,082 (2,50), 2,137 (6,50), 2,328 (0,40), 2,367 (0,31), 2,671 (0,37), 2,711 (0,24), 2,784 (0,87), 2,812 (1,60), 2,840 (0,89), 3,324 (1,56), 3,545 (2,89), 3,576 (2,80), 3,609 (1,15), 3,626 (1,48), 3,643 (1,56), 3,708 (1,13), 3,725 (1,89), 3,742 (1,68), 3,759 (1,21), 3,775 (0,66), 4,374 (0,60), 7,465 (2,03), 7,483 (3,62), 7,502 (2,29), 7,690 (1,98), 7,710 (13,25), 7,728 (4,42), 7,739 (8,10), 7,761 (2,15), 8,780 (1,62), 8,795 (3,23), 8,809 (1,68).
Приклад 196 ()-5-((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 4)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметил)феніл|пентаноату (45 мг, 67 мкмоль, Діастереомер 4,
Приклад 201А) в дихлорметані (512 мкл) додавали ТФО (113 мкл, 1,46 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 22 мг (10095 чистота, 5495 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -36,57, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 620/622 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,895 (6,49), 0,914 (16,00), 0,933 (7,87), 1,045 (0,48), 1,074 (1,22), 1,097 (1,27), 1,126 (0,56), 1,245 (1,11), 1,262 (2,28), 1,279 (3,44), 1,296 (3,11), 1,312 (1,94), 1,330 (0,77), 1,572 (1,42), 1,615 (1,37), 1,644 (1,20), 1,755 (1,80), 1,788 (1,19), 1,853 (1,63), 1,894 (2,29), 1,926 (1,31), 1,942 (1,33), 1,965 (1,02), 1,982 (1,75), 1,994 (1,19), 2,006 (2,13), 2,024 (0,84), 2,041 (1,16), 2,056 (2,06), 2,079 (2,04), 2,097 (1,29), 2,110 (2,32), 2,159 (11,74), 2,328 (0,58), 2,367 (0,41), 2,429 (1,18), 2,458 (1,97), 2,670 (0,49), 2,710 (0,42), 2,733 (0,86), 2,759 (1,56), 2,790 (510) (0,85), 3,325 (1,61), 3,522 (5,03), 3,543 (4,60), 3,595 (2,21), 3,614 (2,34), 3,631 (2,17), 3,716 (1,56),
7,А14 (0,69), 7,464 (1,69), 7,483 (3,14), 7,501 (1,93), 7,643 (0,61), 7,665 (14,63), 7,690 (1,70), 7,709 (3,46), 7,723 (6,19), 7,740 (7,10), 7,756 (1,65), 8,756 (1,60), 8,770 (3,12), 8,785 (1,58).
Приклад 197 (у-5-((6-бром-3-метил-2-|(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 125 (Суміш діастереомерів)
До розчину (я)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметил)феніл|пентаноату (70 мг, 106 мкмоль, Діастереомер 1,
Приклад 202А) в дихлорметані (810 мкл) додавали ТФО (180 мкл, 2,32 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при кт. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 45 мг (10095 чистота, 70905 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 22,27, 589 нм, с - 0,27 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,34 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 606/608 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,149 (0,18), -0,008 (1,58), 0,008 (1,81), 0,069 (0,44), 0,146 (0,19), 0,927 (10,77), 0,943 (10,98), 0,984 (0,16), 1,056 (0,96), 1,084 (1,12), 1,114 (1,17), 1,135 (0,48), 1,235 (0,33), 1,633 (0,97), 1,663 (1,14), 1,691 (0,56), 1,737 (2,00), 1,771 (1,99), 1,797 (2,53), 1,827 (1,55), 1,893 (1,08), 1,902 (1,01), 1,924 (1,40), 1,938 (1,28), 1,952 (1,21), 1,968 (1,64), 1,981 (0,97), 1,992 (1,83), 2,001 (1,10), 2,032 (0,90), 2,047 (1,77), 2,071 (1,84), 2,088 (1,01), 2,108 (1,88), 2,162 (8,48), 2,328 (0,30), 2,367 (0,19), 2,436 (1,04), 2,465 (1,69), 2,670 (0,37), 2,691 (0,96), 2,118 (1,71), 2,747 (0,94), 3,452 (1,85), 3,479 (3,26), 3,508 (1,63), 3,608 (0,78), 3,625 (1,19), 3,641 (1,32), 3,696 (1,34), 3,712 (1,15), 3,729 (0,76), 7,435 (0,73), 7,462 (1,67), 7,481 (2,99), 7,499 (1,81), 7,636 (0,90), 7,657 (16,00), 7,661 (8,05), 7,684 (1,57), 7,707 (3,18), 7,722 (6,86), 7,732 (4,91), 7,739 (4,39), 8,766 (1,46), 8,781 (2,92), 8,795 (1,44), 12101 (0,17).
Приклад 198 (у-5-((6-бром-3-метил-2-|(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 2)
Зо До розчину (я)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметил)феніл|пентаноату (70 мг, 106 мкмоль, Діастереомер 2,
Приклад 203А) в дихлорметані (810 мкл) додавали ТФО (180 мкл, 2,3 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 47 мг (10095 чистота, 7390 від теорет.) названої сполуки. (оЧого - -11,77, 589 нм, с - 0,29 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,34 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 606/608 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б Гм.ч.|: -0,008 (1,27), 0,008 (1,49), 0,069 (0,30), 0,146 (0,17), 0,928 (11,12), 0,944 (11,35), 1,059 (0,37), 1,085 (1,15), 1,115 (1,18), 1,136 (0,47), 1,235 (0,19), 1,635 (0,98), 1,665 (1,19), 1,695 (0,56), 1,737 (2,01), 1,771 (1,99), 1,797 (2,48), 1,828 (1,54), 1,897 (1,09), 1,907 (1,03), 1,927 (1,25), 1,942 (1,18), 1,961 (1,04), 1,978 (1,67), 1,990 (1,02), 2,002 (1,92), 2,011 (1,17), 2,039 (1,00), 2,053 (1,87), 2,076 (1,89), 2,094 (1,09), 2,113 (1,91), 2,168 (10,24), 2,328 (0,43), 2,366 (0,20), 2,438 (1,20), 2,468 (1,84), 2,670 (0,48), 2,689 (0,90), 2,718 (1,63), 2,746 (0,89), 3,452 (1,81), 3,480 (3,20), 3,508 (1,54), 3,612 (1,12), 3,629 (1,22), 3,707 (1,17), 3,723 (1,04), 7,424 (0,65), 7,465 (1,63), 7,483 (2,97), 7,501 (1,79), 7,636 (0,89), 7,658 (16,00), 7,662 (7,92), 7,685 (1,30), 7,709 (3,20), 7,724 (6,78), 7,735 (4,84), 7,741 (4,46), 8,760 (1,53), 8,775 (3,04), 8,789 (1,47), 12,012 (0,45).
Приклад 199 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 3)
Взаємодія та розділення змішаної фракції з приклада 202А (Пік 1):
Змішану фракцію (Пік 1), описану в прикладі 202А, розчиняли в дихлорметані (1,8 мл), додавали ТФО (390 мкл, 5,05 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т.
Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували.
Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували із суміші ацетонітрил/вода. Отримували 106 мг (10095 чистота) 5-К(6-бром-3-метил-2-(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- бо (трифторметил)феніл|пентанової кислоти (Суміш діастереомерів).
78 мг даної суміш діастереомерів розчиняли в суміші (8 мл) з ацетонітрилу та метанолу та чистили з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 199 та 200) (Колонка:
Оаїсеї СпігаІсеІ ООБ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 80 мл/хв.; впорскування: 2,0 мл; температура 40 "С, УФ-детектування 210 нм, елюєнт: 8095 діоксид вуглецю / 2095 етанол; тривалість проходження 6,5 хв., ізократичний|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та залишок в кожному випадку ліофілізували. (-)-5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 3)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі, давало 24 мг (10095 чистота, показник е.н. »9990) названої сполуки у вигляді першого позиційно елюйованого діастереомера отримували.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 606/608 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 Гм.ч.|: -0,008 (0,79), 0,008 (0,76), 0,069 (0,28), 0,927 (10,81), 0,943 (10,94), 1,056 (0,42), 1,084 (1,13), 1,108 (1,18), 1,136 (0,48), 1,237 (0,16), 1,633 (1,00), 1,663 (1,16), 1,737 (2,02), 1,744 (1,93), 1,772 (2,02), 1,797 (2,51), 1,828 (1,59), 1,898 (1,22), 1,909 (1,22), 1,929 (1,37), 1,942 (1,31), 1,963 (1,20), 1,979 (1,84), 1,992 (1,24), 2,004 (2,13), 2,012 (1,20), 2,040 (1,15), 2,055 (2,08), 2,079 (2,19), 2,096 (1,33), 2,114 (2,35), 2,162 (8,78), 2,328 (0,42), 2,366 (0,91), 2,436 (1,08), 2,466 (1,74), 2,670 (0,48), 2,691 (0,94), 2,718 (1,67), 2,747 (0,93), 3,452 (1,70), 3,479 (3,15), 3,509 (1,53), 3,628 (1,16), 3,644 (1,35), 3,697 (1,39), 3,713 (1,17), 7,432 (0,80), 7,464 (1,77), 7,483 (3,21), 7,502 (1,99), 7,636 (0,94), 7,658 (16,00), 7,662 (7,86), 7,685 (1,53), 7,709 (3,51), 7,724 (6,91), 7,740 (5,40), 7,754 (1,76), 8,756 (1,54), 8,770 (3,12), 8,785 (1,54), 12,030 (2,34).
Приклад 200 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 4)
Розділення діастереомерів, описане в прикладі199, давало 23 мг (10095 чистота, показник е.н. 299965) названої сполуки у вигляді другого позиційно елюйованого діастереомера.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,22 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 606/608 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.1І: 0,008 (0,84), 0,069 (0,29), 0,928 (11,23), 0,944 (11,35), 1,085 (1,20), 1,115 (1,22), 1,136 (0,52), 1,634 (1,04), 1,665 (1,28), 1,692 (0,64), 1,737 (2,13), 1,771 (2,10), 1,797 (2,59), 1,828 (1,65), 1,897 (1,30), 1,909 (1,29), 1,929 (1,44), 1,943 (1,42), 1,963 (1,22),
Зо 1,980 (1,93), 1,993 (1,27), 2,004 (2,23), 2,014 (1,33), 2,040 (1,25), 2,055 (2,17), 2,078 (2,26), 2,096 (1,45), 2,114 (2,23), 2,168 (10,68), 2,255 (0,24), 2,328 (0,50), 2,367 (0,27), 2,438 (1,21), 2,469 (1,90), 2,670 (0,59), 2,690 (0,94), 2,718 (1,67), 2,746 (0,93), 3,453 (1,89), 3,480 (3,27), 3,509 (1,63), 3,613 (1,27), 3,630 (1,33), 3,708 (1,29), 3,724 (1,16), 7,425 (0,71), 7,465 (1,79), 7,484 (3,29), 7,502 (2,08), 7,636 (0,78), 7,658 (16,00), 7,662 (8,26), 7,690 (1,53), 7,709 (3,65), 7,725 (7,44), 7,735 (5,58), 7,742 (5,23), 8,758 (1,60), 8,773 (3,25), 8,788 (1,62), 12,029 (2,27).
Приклад 201 (-)-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 138 (Суміш діастереомерів)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (70 мг, 101 мкмоль, Діастереомер 1,
Приклад 204А) в дихлорметані (1,8 мл) додавали ТФО (172 мкл, 2,23 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 40 мг (10095 чистота, 6295 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧо-о - -20,07, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,15 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 626/628 |МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,007 (1,74), 0,006 (1,29), 0,117 (0,17), 1,234 (0,48), 1,358 (0,18), 1,647 (2,01), 1,777 (0,83), 1,794 (1,85), 1,807 (3,28), 1,815 (3,49), 1,825 (3,10), 1,833 (3,74), 1,851 (2,21), 1,910 (3,53), 1,926 (2,82), 1,948 (1,55), 1,970 (1,09), 1,978 (1,12), 1,995 (0,62), 2,010 (0,51), 2,031 (1,08), 2,042 (2,73), 2,068 (9,82), 2,072 (8,73), 2,093 (2,44), 2,106 (1,59), 2,153 (8,47), 2,242 (0,33), 2,358 (0,91), 2,362 (0,41), 2,519 (0,94), 2,523 (0,70), 2,632 (0,91), 2,636 (0,41), 2,639 (0,31), 3,079 (1,46), 3,100 (2,29), 3,163 (2,39), 3,177 (2,41), 3,198 (1,55), 3,292 (1,73), 3,305 (2,59), 3,318 (3,24), 3,331 (3,42), 3,345 (2,27), 3,390 (4,35), 3,395 (4,39), 3,415 (2,52), 3,441 (2,30), 3,463 (1,61), 3,594 (1,07), 3,605 (1,65), 3,620 (2,70), 3,632 (3,18), 3,645 (1,99), 3,656 (1,71), 3,670 (2,44), 3,684 (2,05), 3,696 (1,26), 3,711 (0,70), 4,831 (1,64), 4,920 (1,40), 4,926 (1,64), 4,932 (1,37), 7,343 (2,70), 7,347 (2,74), 7,351 (2,93), 7,355 (3,78), 7,359 (4,72), 7,362 (3,77), 7,384 (1,38), 7,389 60 (2,08), 7,399 (6,05), 7,403 (8,73), 7,410 (7,42), 7,417 (7,35), 7,431 (1,78), 7,468 (0,96), 7,550 (4,55),
7,554 (3,30), 7,562 (3,39), 7,569 (3,42), 7,657 (3,58), 7,674 (16,00), 7,681 (10,84), 7,685 (9,37), 7,699 (2,17), 7,703 (2,30), 8,746 (2,70), 8,757 (4,94), 8,769 (2,51).
Приклад 202 (-)-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (70 мг, 103 мкмоль, Діастереомер 2,
Приклад 205А) в дихлорметані (1,8 мл) додавали ТФО (174 мкл, 2,26 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 37 мг (10095 чистота, 5895 від теорет.) названої сполуки.
І(одо-о - -14,27, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,15 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 626/628 |МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,120 (0,23), -0,007 (2,56), 0,006 (1,91), 0,070 (0,24), 0,117 (0,21), 1,234 (0,27), 1,249 (0,18), 1,365 (0,16), 1,646 (1,97), 1,779 (0,86), 1,795 (1,89), 1,809 (3,39), 1,818 (3,91), 1,827 (3,12), 1,835 (3,65), 1,854 (2,25), 1,910 (3,52), 1,920 (2,49), 1,927 (2,86), 1,949 (1,66), 1,970 (1,11), 1,978 (1,13), 2,017 (0,45), 2,048 (2,62), 2,070 (10,21), 2,096 (2,46), 2,154 (9,21), 2,240 (0,34), 2,362 (0,39), 2,519 (0,85), 2,523 (0,58), 2,636 (0,37), 3,078 (1,46), 3,098 (2,24), 3,167 (2,44), 3,181 (2,44), 3,202 (1,56), 3,290 (1,92), 3,304 (2,85), 3,316 (3,52), 3,329 (3,62), 3,343 (2,38), 3,395 (4,37), 3,416 (2,57), 3,442 (2,19), 3,464 (1,51), 3,599 (0,89), 3,611 (1,41), 3,625 (2,70), 3,638 (3,40), 3,650 (3,29), 3,664 (2,72), 3,678 (2,12), 3,690 (1,14), 3,705 (0,62), 4,826 (1,45), 4,832 (1,71), 4,921 (1,45), 4,927 (1,72), 4,933 (1,42), 7,345 (2,69), 7,348 (2,70), 7,352 (2,89), 7,356 (3,79), 7,360 (4,70), 7,363 (3,78), 7,384 (1,46), 7,389 (2,13), 7,399 (6,05), 7,403 (8,97), 7,410 (7,38), 7,417 (7,59), 7,431 (1,73), 7,480 (0,99), 7,551 (4,79), 7,555 (3,42), 7,563 (3,46), 7,570 (3,57), 7,658 (3,77), 7,675 (16,00), 7,682 (10,74), 7,686 (9,28), 7,700 (2,17), 7,704 (2,26), 8,743 (2,56), 8,755 (4,81), 8,766 (2,44), 12,171 (0,19).
Приклад 203
Зо (їу-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 3)
До розчину (к)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (64 мг, 92 мкмоль, Діастереомер 3,
Приклад 206А) в дихлорметані (1,62 мл) додавали ТФО (156 мкл, 2,02 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 38 мг (10095 чистота, 6595 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 414,97, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,15 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 626/628 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 Гм.ч.1: -0,007 (1,72), 0,006 (1,14), 0,070 (0,25), 1,233 (0,53), 1,333 (0,22), 1,353 (0,39), 1,371 (0,25), 1,646 (2,02), 1,779 (0,85), 1,795 (1,93), 1,809 (3,59), 1,819 (3,45), 1,827 (3,18), 1,835 (3,82), 1,854 (2,40), 1,911 (3,61), 1,920 (2,55), 1,927 (2,93), 1,949 (1,71), 1,971 (1,13), 1,978 (1,15), 2,015 (0,49), 2,036 (1,12), 2,047 (2,88), 2,069 (10,49), 2,096 (2,64), 2,111 (1,57), 2,154 (9,53), 2,241 (0,34), 2,362 (0,36), 2,519 (0,74), 2,522 (0,54), 2,636 (0,34), 3,078 (1,52), 3,099 (2,33), 3,167 (2,56), 3,181 (2,58), 3,202 (1,69), 3,289 (1,77), 3,303 (2,69), 3,316 (3,34), 3,329 (3,53), 3,343 (2,33), 3,395 (4,62), 3,416 (2,75), 3,442 (2,37), 3,464 (1,65), 3,599 (0,94), 3,611 (1,50), 3,625 (2,85), 3,638 (3,63), 3,650 (3,47), 3,664 (2,87), 3,678 (2,24), 3,690 (1,23), 3,705 (0,71), 4,832 (1,74), 4,921 (1,49), 4,927 (1,76), 4,933 (1,46), 7,345 (2,68), 7,348 (2,69), 7,352 (2,86), 7,357 (3,85), 7,360 (4,78), 7,384 (1,37), 7,389 (2,04), 7,399 (6,17), 7,403 (9,14), 7,410 (7,53), 7,417 (7,95), 7,431 (1,82), 7,481 (1,02), 7,551 (5,06), 7,555 (3,52), 7,563 (3,66), 7,570 (3,84), 7,658 (3,63), 7,675 (16,00), 7,683 (10,62), 7,686 (9,13), 7,700 (2,21), 7,704 (2,30), 8,744 (2,82), 8,756 (5,44), 8,767 (2,75).
Приклад 204 (їу-5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 4)
До розчину (к)-трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (64 мг, 94 мкмоль, Діастереомер 4,
Приклад 207А) в дихлорметані (1,66 мл) додавали ТФО (159 мкл, 2,06 ммоль), та суміш бо залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 31 мг (10095 чистота, 5390 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого --20,07, 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,15 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 626/628 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б Ім.ч.1: -0,120 (0,20), -0,007 (2,68), 0,006 (1,93), 0,117 (0,20), 1,131 (3,23), 1,235 (0,50), 1,353 (0,28), 1,386 (0,19), 1,646 (2,21), 1,778 (0,95), 1,795 (2,07), 1,807 (3,59), 1,816 (3,73), 1,825 (3,47), 1,833 (4,07), 1,852 (2,39), 1,910 (3,89), 1,926 (3,11), 1,947 (1,73), 1,971 (1,24), 1,978 (1,26), 2,047 (2,74), 2,068 (11,03), 2,093 (2,58), 2,153 (9,32), 2,242 (0,35), 2,362 (0,50), 2,636 (0,46), 3,080 (1,61), 3,099 (2,52), 3,163 (2,63), 3,176 (2,67), 3,198 (1,69), 3,291 (2,30), 3,305 (3,33), 3,318 (4,05), 3,331 (4,17), 3,345 (2,80), 3,390 (4,88), 3,415 (2,76), 3,441 (2,48), 3,462 (1,70), 3,594 (1,14), 3,605 (1,76), 3,620 (2,90), 3,632 (3,47), 3,645 (2,18), 3,656 (1,95), 3,670 (2,71), 3,683 (2,24), 3,696 (1,38), 3,711 (0,77), 4,254 (0,23), 4,265 (0,19), 4,831 (1,80), 4,926 (1,80), 7,213 (0,24), 7,286 (0,23), 7,302 (0,26), 7,344 (2,98), 7,347 (3,03), 7,351 (3,22), 7,355 (4,05), 7,359 (4,92), 7,389 (2,26), 7,400 (6,52), 7,403 (9,12), 7,411 (7,68), 7,418 (7,84), 7,432 (1,90), 7,473 (1,07), 7,551 (4,79), 7,562 (3,74), 7,569 (3,59), 7,657 (3,65), 7,674 (16,00), 7,681 (10,76), 7,685 (9,35), 7,699 (2,19), 7,703 (2,29), 8,745 (2,59), 8,756 (4,66), 8,768 (2,45), 12,196 (0,18).
Приклад 205 ()-5-((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 139 (Суміш діастереомерів)
До розчину (я)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(З-етилпіперидин- 1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«(трифторметокси)феніл|пентаноату (45 мг, 65 мкмоль, Діастереомер 1,
Приклад 208А) в дихлорметані (0,5 мл) додавали ТФО (110 мкл, 1,43 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 38 мг (10095 чистота, 9295 від теорет.)
Зо названої сполуки.
І(оЧого - -12,7"7, 436 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,31 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 636/638 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,893 (6,77), 0,911 (16,00), 0,930 (8,24), 1,045 (0,61), 1,067 (1,37), 1,102 (1,47), 1,140 (0,77), 1,242 (1,36), 1,260 (2,97), 1,278 (3,89), 1,296 (2,68), 1,567 (1,79), 1,603 (1,66), 1,636 (1,39), 1,753 (2,05), 1,785 (1,75), 1,812 (1,58), 1,836 (2,59), 1,857 (2,73), 1,882 (1,90), 1,909 (1,96), 2,051 (2,59), 2,077 (12,08), 2,111 (7,17), 2,229 (0,46), 2,246 (0,53), 2,327 (0,72), 2,675 (0,63), 2,739 (1,08), 2,769 (1,95), 2,799 (1,06), 3,390 (1,88), 3,510 (3,52), 3,540 (3,41), 3,567 (1,51), 3,584 (1,48), 3,599 (1,93), 3,617 (2,79), 3,633 (3,92), 3,648 (2,34), 3,661 (2,48), 3,678 (3,22), 3,696 (2,83), 3,711 (2,05), 3,731 (1,49), 7,355 (3,26), 7,385 (1,48), 7,397 (5,85), 7,409 (4,92), 7,420 (5,18), 7,476 (1,21), 7,555 (3,56), 7,567 (3,02), 7,578 (2,59), 7,674 (15,79), 8,734 (1,88), 8,749 (3,42), 8,763 (1,76).
Приклад 206 5-((6-бром-2-|(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (30 мг, 43 мкмоль, Діастереомер 2,
Приклад 209А) в дихлорметані (330 мкл) додавали ТФО (73 мкл, 950 мкмоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 14 мг (10095 чистота, 5095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,31 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 636/638 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: 0,069 (0,21), 0,894 (6,49), 0,913 (16,00), 0,931 (8,01), 1,086 (1,30), 1,114 (1,33), 1,138 (0,60), 1,245 (1,15), 1,262 (2,51), 1,280 (3,24), 1,291 (2,89), 1,298 (2,89), 1,309 (1,93), 1,574 (1,48), 1,614 (1,40), 1,645 (1,26), 1,760 (1,81), 1,792 (1,65), 1,815 (1,52), 1,838 (1,92), 1,858 (2,48), 1,885 (1,73), 1,909 (0,69), 2,054 (2,32), 2,079 (10,90), 2,141 (9,25), 2,328 (0,48), 2,367 (0,29), 2,671 (0,47), 2,710 (0,27), 2,803 (1,91), 3,406 (1,46), 3,536 (2,86), 3,566 (2,69), 3,603 (1,12), 3,621 (1,93), 3,637 (2,39), 3,653 (1,91), 3,675 (1,73), 3,691 (1,41), 4,286 (0,64), 7,358 60 (2,99), 7,387 (1,36), 7,401 (5,34), 7,412 (4,79), 7,419 (4,47), 7,424 (5,17), 7,437 (1,59), 7,554 (3,13),
7,566 (2,68), 7,577 (2,30), 7,702 (8,48), 8,747 (1,57), 8,762 (2,93).
Приклад 207 (-)-5-((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 3)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (45 мг, 65 мкмоль, Діастереомер 3,
Приклад 210А) в дихлорметані (0,5 мл) додавали ТФО (110 мкл, 1,43 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 22 мг (10095 чистота, 5395 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧо-о - -10,67, 436 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,31 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 636/638 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,893 (6,49), 0,912 (16,00), 0,930 (7,83), 1,069 (1,16), 1,098 (1,20), 1,121 (0,54), 1,243 (1,11), 1,260 (2,52), 1,278 (3,35), 1,296 (2,24), 1,564 (1,46), 1,602 (1,36), 1,634 (1,14), 1,751 (1,72), 1,784 (1,42), 1,814 (1,24), 1,825 (1,32), 1,836 (2,15), 1,857 (2,26), 1,883 (1,55), 2,050 (2,20), 2,077 (10,21), 2,109 (5,78), 2,328 (0,41), 2,367 (0,34), 2,404 (0,80), 2,430 (1,91), 2,458 (0,96), 2,670 (0,935), 2,723 (0,91), 2,755 (1,66), 2,783 (0,94), 3,409 (2,32), 3,498 (3,72), 3,528 (3,05), 3,584 (0,97), 3,599 (1,25), 3,617 (1,88), 3,633 (2,25), 3,648 (1,36), 3,660 (1,49), 3,677 (1,98), 3,696 (1,66), 3,712 (0,97), 3,730 (0,63), 7,355 (2,78), 7,384 (1,19), 7,399 (4,88), 7,410 (4,38), 7,417 (3,92), 7,421 (4,57), 7,434 (1,17), 7,472 (0,98), 7,555 (3,27), 7,560 (2,08), 7,567 (2,60), 7,578 (2,44), 7,637 (1,08), 7,660 (13,23), 7,665 (7,07), 7,683 (0,77), 7,688 (0,90), 8,722 (1,55), 8,736 (2,95), 8,750 (1,56), 12,021 (0,18).
Приклад 208 ()-5-((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 4)
До розчину (я)-трет-бутил-5-((6-бром-2-(З-етилпіперидин- 1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (50 мг, 72 мкмоль, Діастереомер 4,
Зо Приклад 211А) в дихлорметані (550 мкл) додавали ТФО (122 мкл, 1,60 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 29 мг (10095 чистота, 6495 від теорет.) названої сполуки. (ооо - 33,27, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,31 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 636/638 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.|: 0,893 (2,80), 0,911 (6,69), 0,930 (3,44), 1,040 (0,22), 1,068 (0,60), 1,098 (0,62), 1,120 (0,28), 1,242 (0,50), 1,260 (1,07), 1,277 (1,46), 1,288 (1,30), 1,306 (0,89), 1,323 (0,36), 1,565 (0,68), 1,608 (0,66), 1,638 (0,61), 1,669 (0,27), 1,749 (0,86), 1,783 (0,69), 1,813 (0,64), 1,825 (0,64), 1,837 (1,03), 1,857 (1,17), 1,883 (0,79), 2,052 (0,97), 2,078 (4,80), 2,104 (0,89), 2,134 (4,71), 2,408 (0,49), 2,436 (0,80), 2,501 (16,00), 2,711 (0,49), 2,743 (0,82), 2,772 (0,45), 3,391 (0,71), 3,405 (0,71), 3,495 (1,33), 3,525 (1,23), 3,585 (0,29), 3,600 (0,45), 3,618 (0,88), 3,633 (1,10), 3,650 (1,01), 3,668 (0,85), 3,686 (0,68), 3,702 (0,37), 3,721 (0,20), 7,357 (1,35), 7,385 (0,60), 7,400 (2,46), 7,410 (2,05), 7,422 (2,29), 7,435 (0,73), 7,551 (1,40), 7,564 (1,20), 7,574 (1,03), 7,630 (0,49), 7,653 (5,71), 7,681 (0,35), 8,718 (0,80), 8,733 (1,55), 8,747 (0,78), 12,050 (0,93).
Приклад 209 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 140 (Суміш діастереомерів))
До розчину трет-бутил-5-І((/6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (55 мг, 81 мкмоль, Діастереомер 1,
Приклад 212А) в дихлорметані (620 мкл) додавали ТФО (140 мкл, 1,78 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 31 мг (10095 чистота, 6295 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧо-о - -10,3"7, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол. (510) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,38 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 622/624 МАНІ Кк.
"Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|І: 0,926 (16,00), 0,936 (15,61), 1,064 (0,58), 1,078 (1,42), 1,084 (1,41), 1,097 (1,41), 1,102 (1,47), 1,117 (0,60), 1,123 (0,56), 1,231 (0,22), 1,613 (0,50), 1,634 (1,34), 1,654 (1,48), 1,675 (0,64), 1,735 (2,32), 1,740 (2,10), 1,757 (2,38), 1,782 (1,39), 1,798 (2,50), 1,805 (2,60), 1,814 (2,76), 1,821 (2,68), 1,828 (2,74), 1,844 (1,25), 1,863 (0,27), 2,010 (0,25), 2,020 (0,39), 2,037 (0,85), 2,046 (2,13), 2,064 (6,16), 2,069 (7,11), 2,090 (2,07), 2,101 (1,52), 2,140 (3,50), 2,223 (0,26), 2,388 (0,21), 2,438 (1,09), 2,457 (1,74), 2,476 (1,11), 2,616 (0,17), 2,685 (0,84), 2,703 (1,42), 2,722 (0,81), 3,446 (3,21), 3,470 (3,69), 3,495 (2,02), 3,599 (1,21), 3,611 (1,68), 3,621 (1,82), 3,671 (1,25), 7,349 (2,25), 7,362 (3,62), 7,394 (1,37), 7,407 (4,92), 7,413 (4,94), 7,419 (5,18), 7,432 (1,39), 7,556 (3,06), 7,567 (2,56), 7,572 (2,44), 7,641 (2,35), 7,655 (10,60), 7,661 (6,80), 7,665 (6,00), 7,676 (1,43), 7,679 (1,49), 8,756 (2,07), 8,765 (3,88), 8,775 (2,04).
Приклад 210 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 2)
До розчину трет-бутил-5-І((/6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (54 мг, 80 мкмоль, Діастереомер 2,
Приклад 213А) в дихлорметані (612 мкл) додавали ТФО (135 мкл, 1,75 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 32 мг (10095 чистота, 6595 від теорет.) названої сполуки. (одо-о - -21,87, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,38 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 622/624 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 0,924 (16,00), 0,935 (15,74), 1,056 (0,52), 1,063 (0,63), 1,076 (1,57), 1,082 (1,58), 1,096 (1,60), 1,100 (1,67), 1,115 (0,68), 1,121 (0,63), 1,231 (0,24), 1,630 (1,33), 1,650 (1,46), 1,736 (2,56), 1,741 (2,31), 1,758 (2,71), 1,777 (1,77), 1,783 (1,70), 1,803 (3,04), 1,812 (3,22), 1,820 (3,18), 1,827 (3,32), 1,843 (1,39), 1,861 (0,33), 1,912 (0,18), 2,015 (0,47), 2,033 (1,03), 2,042 (2,40), 2,060 (6,59), 2,068 (7,94), 2,088 (2,88), 2,098 (2,41), 2,128 (2,87), 2,183 (1,04), 2,203 (0,44), 2,388 (0,27), 2,448 (1,37), 2,616 (0,22), 2,689 (1,13), 2,707 (2,01), 2,727 (1,10), 3,444
Коо) (3,52), 3,470 (3,91), 3,494 (2,73), 3,596 (0,97), 3,606 (1,40), 3,617 (1,98), 3,627 (2,24), 3,637 (1,42), 3,668 (1,72), 3,679 (1,54), 7,349 (2,52), 7,361 (4,01), 7,393 (1,55), 7,406 (5,60), 7,412 (5,50), 7,418 (5,79), 7,431 (1,52), 7,482 (0,41), 7,539 (0,39), 7,557 (3,59), 7,568 (2,93), 7,572 (2,82), 7,640 (3,18), 7,655 (13,58), 7,661 (7,95), 7,665 (7,00), 7,676 (1,83), 7,679 (1,86), 7,691 (0,24), 7,694 (0,24), 8,756 (1,89), 8,765 (3,35), 8,7 74 (1,84).
Приклад 211 (у-5-((6-бром-3-метил-2-|(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 3)
До розчину трет-бутил-5-І((/6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (43 мг, 63 мкмоль, Діастереомер 3,
Приклад 214А) в дихлорметані (490 мкл) додавали ТФО (107 мкл, 1,39 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 32 мг (10095 чистота, 6595 від теорет.) названої сполуки. (ооо - 28,27, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,38 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 622/624 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 0,926 (16,00), 0,937 (15,62), 1,073 (0,62), 1,087 (1,54), 1,092 (1,54), 1,111 (1,60), 1,126 (0,64), 1,132 (0,60), 1,232 (0,37), 1,635 (1,27), 1,654 (1,37), 1,742 (2,59), 1,747 (2,38), 1,753 (1,94), 1,764 (2,85), 1,770 (2,57), 1,782 (1,70), 1,788 (1,71), 1,802 (2,90), 1,810 (2,73), 1,825 (3,13), 1,832 (3,13), 1,848 (1,67), 1,866 (0,40), 2,030 (0,47), 2,048 (1,13), 2,057 (2,98), 2,075 (10,52), 2,082 (8,56), 2,096 (3,00), 2,104 (2,18), 2,110 (2,35), 2,128 (2,72), 2,216 (0,36), 2,389 (0,23), 2,478 (1,40), 2,617 (0,18), 2,720 (1,08), 2,739 (1,95), 2,759 (1,06), 3,394 (1,70), 3,466 (1,91), 3,496 (2,75), 3,518 (2,09), 3,611 (1,33), 3,623 (1,95), 3,633 (2,23), 3,643 (1,46), 3,673 (1,78), 3,684 (1,62), 4,021 (3,98), 7,351 (2,40), 7,361 (3,19), 7,364 (4,04), 7,396 (1,42), 7,405 (3,71), 7,410 (5,53), 7,415 (5,55), 7,422 (5,89), 7,434 (1,58), 7,562 (3,71), 7,573 (3,06), 7,577 (3,13), 7,662 (2,25), 7,677 (12,80), 7,681 (8,38), 7,684 (7,38), 7,696 (1,44), 7,699 (1,60), 8,763 (1,83), 8,773 (3,46), 8,783 (1,97).
Приклад 212 бо (у-5-((6-бром-3-метил-2-|(З-метилпіперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2-
(трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Діастереомер 4)
До розчину трет-бутил-5-І((/6-бром-3-метил-2-ІЗ-метилпіперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (53 мг, 78 мкмоль, Діастереомер 4,
Приклад 215А) в дихлорметані (600 мкл) додавали ТФО (132 мкл, 1,72 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при кт. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 26 мг (10095 чистота, 5395 від теорет.) названої сполуки. (оЧого - -11,87, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,38 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 622/624 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 Ім.ч.|: 0,925 (16,00), 0,936 (15,89), 1,064 (0,59), 1,078 (1,47), 1,083 (1,49), 1,097 (1,49), 1,102 (1,57), 1,116 (0,65), 1,123 (0,61), 1,230 (0,21), 1,613 (0,51), 1,634 (1,38), 1,655 (1,54), 1,675 (0,66), 1,735 (2,39), 1,740 (2,19), 1,757 (2,49), 1,781 (1,46), 1,798 (2,63), 1,604 (2,79), 1,813 (2,92), 1,821 (2,88), 1,828 (2,98), 1,843 (1,28), 1,862 (0,30), 2,018 (0,36), 2,035 (0,83), 2,044 (2,11), 2,063 (6,09), 2,068 (7,27), 2,086 (2,04), 2,089 (2,21), 2,099 (1,65), 2,140 (3,69), 2,222 (0,30), 2,388 (0,20), 2,438 (1,12), 2,457 (1,81), 2,476 (1,13), 2,616 (0,20), 2,684 (0,89), 2,704 (1,50), 2,722 (0,88), 3,447 (3,51), 3,470 (3,99), 3,495 (2,22), 3,599 (1,31), 3,610 (1,79), 3,620 (1,95), 3,670 (1,33), 7,349 (2,41), 7,361 (3,73), 7,393 (1,49), 7,407 (5,12), 7,412 (5,06), 7,419 (5,28), 7,431 (1,38), 7,556 (3,17), 7,567 (2,64), 7,571 (2,47), 7,640 (2,43), 7,655 (10,78), 7,661 (6,89), 7,664 (6,03), 7,676 (1,37), 7,679 (1,44), 8,756 (2,16), 8,766 (3,93), 8,776 (2,02).
Приклад 213 (-)-5-(16-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(5-фтор-2- метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 150 (Рацемат)
Розділення на енантіомери з приклада 150: (у/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(5-фтор- 2-метилфеніл)пентанову кислоту (Рацемат, 183 мг, 309 мкмоль, Приклад 150) розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 213 та 214)
ІКолонка: Оаїсеї! СпігаІсе! ОХ-Н, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; потік: 60 мл/хв.; УФ-детектування: 230 нм, температура: 25 "С; елюєнт: 8095 діоксид вуглецю / 2095 етанол; ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції в кожному випадку концентрували при 30 "С / 30 мбар. (-)-5-(16-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(5-фтор-2- метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі, давало 90 мг (29995 чистота, показник е.н. 29790) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
І(оЧо-о - -10,87, 589 нм, с - 0,46 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 592/594 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б Гм.ч.|: -0,149 (0,17), 0,069 (0,30), 0,146 (0,19), 1,235 (0,96), 1,745 (0,36), 1,763 (0,84), 1,779 (1,06), 1,797 (1,31), 1,819 (1,05), 1,835 (0,71), 1,880 (3,50), 1,976 (0,55), 1,997 (1,12), 2,009 (1,39), 2,028 (1,49), 2,046 (2,35), 2,072 (5,97), 2,088 (7,64), 2,117 (11,26), 2,293 (16,00), 2,366 (0,29), 2,670 (0,41), 2,710 (0,21), 3,165 (4,29), 3,450 (2,65), 3,479 (5,58), 3,506 (3,83), 3,533 (1,13), 3,665 (1,00), 3,683 (1,61), 3,702 (1,45), 3,717 (1,21), 3,736 (0,69), 6,930 (1,26), 6,945 (2,35), 6,951 (2,51), 6,966 (1,32), 6,972 (1,35), 7,141 (2,38), 7,147 (2,44), 7,168 (2,44), 7,174 (2,35), 7,200 (2,42), 7,216 (2,84), 7,237 (2,08), 7,479 (1,02), 7,677 (1,46), 7,699 (9,77), 7,708 (5,87), 7,731 (0,97), 8,722 (1,64), 8,736 (2,62), 8,749 (1,57), 12,074 (0,51).
Приклад 214 (їу-5-(416-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(5-фтор-2- метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 213, давало 91 мг (29995 чистота, показник е.н. 29595) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - -15,67, 589 нм, с - 0,46 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 1,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 592/594 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,149 (0,22), 0,069 (0,40), 0,146 (0,25), 0,854 (0,28), 1,236 (1,91), 1,743 (0,33), 1,761 (0,79), 1,776 (1,03), 1,795 (1,26), 1,817 (1,00), 1,833 (0,64), 1,880 (3,52), 1,974 (0,55), 1,995 (1,09), 2,008 (1,35), 2,025 (1,40), 2,044 (2,36), 2,067 (5,71), 2,083 (7,36), 2,117 (11,16), 2,292 (16,00), 2,327 (0,76), 2,366 (0,39), 2,669 (0,53), 2,710 (0,36), 3,164 (4,38), 3,449 (2,80), 3,479 (5,80), 3,506 (3,89), 3,552 (1,17), 3,665 (1,03), 3,683 (1,64), 3,701 (1,45), 3,717 (1,24), 3,736 (0,71), 6,924 (1,15), 6,930 (1,27), 6,945 (2,41), 6,951 (2,58), 6,966 (1,37), 6,972 (1,37), 60 7,140 (2,43), 7,146 (2,46), 7,167 (2,48), 7,173 (2,37), 7,199 (2,53), 7,215 (2,93), 7,220 (2,73), 7,236
(2,18), 7,477 (1,00), 7,677 (1,54), 7,699 (10,24), 7,704 (7,44), 7,708 (5,90), 7,727 (0,92), 7,731 (1,00), 8,724 (1,65), 8,737 (2,63), 8,752 (1,58), 12,098 (0,31).
Приклад 215 (їу-5-(Т6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 154 (Рацемат)
До суміші із (ї)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноату (301 мг, 500 мкмоль, Приклад 48А) в ММР (2,0 мл) додавали піролідин (125 мкл, 1,50 ммоль), та суміш протягом 2 год. при 110 "С перемішували. Після охолодження до к.т. до суміші додавали етилацетат (100 мл) та одноразово промивали водою (100 мл). Водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 33). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Названу сполуку отримували безпосередньо (без виділення трет-бутилового складного ефіру та наступної стадії гідролізу), оскільки, ймовірно, використовуваний вихідний матеріал вже був частково гідролізованим. Отримували 27 мг (100965 чистота, 995 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 25,17, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 580/582 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч.1: -0,008 (1,81), 1,020 (0,81), 1,029 (0,43), 1,036 (0,81), 1,245 (0,78), 1,261 (0,79), 1,277 (0,42), 1,402 (0,68), 1,838 (0,86), 1,898 (16,00), 1,938 (2,12), 2,066 (2,00), 2,077 (2,29), 2,102 (4,07), 2,129 (6,46), 2,142 (7,04), 2,159 (7,73), 2,178 (7,47), 2,196 (11,68), 2,328 (0,69), 2,367 (0,78), 2,667 (0,96), 2,686 (1,84), 2,695 (8,17), 2,710 (0,72), 3,285 (2,20), 3,303 (3,04), 3,321 (2,14), 3,718 (7,64), 3,816 (7,02), 7,266 (1,61), 7,277 (1,87), 7,290 (3,14), 7,301 (3,22), 7,315 (2,42), 7,326 (2,20), 7,386 (2,00), 7,407 (3,05), 7,418 (2,99), 7,566 (1,86), 7,588 (3,77), 7,615 (5,18), 7,635 (2,29), 8,817 (3,70).
Приклад 216 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3,6-
Зо дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До суміші із (-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноату (301 мг, 500 мкмоль, Приклад 49А) в ММР (2,0 мл) додавали піролідин (125 мкл, 1,50 ммоль), та суміш перемішували протягом 2 год. при 110 "С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали етилацетат (100 мл) та одноразово промивали водою (100 мл). Водну фазу одноразово екстрагували етилацетатом (100 мл). Об'єднані органічні фази одноразово промивали насиченим водним розчином натрію хлориду, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 33). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Названу сполуку отримували безпосередньо (без виділення трет-бутилового складного ефіру та наступної стадії гідролізу), оскільки, ймовірно, використовуваний вихідний матеріал вже був частково гідролізованим. Отримували 15 мг (10095 чистота, 595 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -26,97, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 580/582 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч.1: -0,024 (3,21), 0,853 (0,68), 1,120 (0,42), 1,135 (0,88), 1,150 (0,46), 1,234 (8,39), 1,606 (0,89), 1,667 (1,32), 1,689 (2,77), 1,713 (2,12), 1,872 (16,00), 1,919 (2,19), 1,938 (1,34), 1,987 (2,25), 2,174 (10,50), 2,227 (1,01), 2,248 (0,88), 2,328 (0,52), 2,346 (0,56), 2,366 (0,42), 2,670 (0,49), 2,694 (6,62), 2,710 (0,54), 3,285 (4,71), 3,303 (8,01), 3,526 (6,69), 3,571 (9,55), 3,653 (3,61), 3,822 (1,24), 7,226 (1,39), 7,236 (1,65), 7,249 (2,96), 7,258 (3,79), 7,274 (2,59), 7,219 (2,66), 7,285 (2,57), 7,336 (2,05), 7,348 (2,38), 7,358 (3,09), 7,369 (2,96), 7,391 (1,71), 7,466 (7,59), 7,488 (12,49), 7,544 (6,80), 7,549 (6,31), 7,566 (3,94), 7,571 (3,80), 7,589 (0,63), 7,615 (0,53), 8,526 (0,60), 8,859 (0,49), 8,938 (3,00).
Приклад 217 (їу-5-(4Т6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 155 (Рацемат))
До розчину (я)-трет-бутил-5-(6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (70 мг, 99 мкмоль, Енантіомер 1,
Приклад 216А) в дихлорметані (1,8 мл) додавали ТФО (169 мкл, 2,19 ммоль), та суміш бо залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан, та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 18 мг (10095 чистота, 28905 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 33,17, 589 нм, с - 0,31 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 630/632 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,007 (1,41), 0,006 (1,38), 0,071 (0,81), 1,235 (0,63), 1,353 (0,24), 1,361 (0,68), 1,885 (4,28), 1,969 (0,95), 2,070 (2,84), 2,097 (5,30), 2,111 (4,98), 2,122 (5,25), 2,165 (16,00), 2,292 (0,18), 2,304 (0,18), 2,362 (0,41), 2,523 (0,97), 2,636 (0,39), 3,170 (5,56), 3,317 (1,07), 3,457 (3,41), 3,480 (6,14), 3,503 (3,20), 3,727 (2,01), 7,274 (1,01), 7,283 (1,19), 7,293 (2,09), 7,302 (2,18), 7,313 (1,54), 7,322 (1,36), 7,411 (2,06), 7,419 (2,03), 7,683 (3,35), 7,701 (12,28), 7,711 (8,00), 7,715 (7,27), 7,728 (2,00), 7,732 (2,13), 8,838 (2,94).
Приклад 218 (-)-5-(16-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(І6б-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (70 мг, 102 мкмоль, Енантіомер 2,
Приклад 217А) в дихлорметані (1,8 мл) додавали ТФО (173 мкл, 2,24 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 16 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 7). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 27 мг (10095 чистота, 4295 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧо-о - -33,8"7, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 630/632 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 Гм.ч.1: -0,120 (0,21), -0,007 (2,56), 0,006 (1,56), 0,069 (0,21), 0,117 (0,20), 1,234 (0,54), 1,353 (0,21), 1,361 (0,19), 1,370 (0,20), 1,885 (4,23), 1,967 (0,93), 2,069 (2,85), 2,084 (4,22), 2,094 (5,84), 2,114 (4,95), 2,127 (5,76), 2,164 (16,00), 2,304 (0,18), 2,358 (0,39), 2,362 (0,50), 2,519 (1,30), 2,522 (0,91), 2,635 (0,48), 3,169 (5,45), 3,314 (1,22), 3,457 (3,35), 3,480
Коо) (6,01), 3,503 (3,07), 3,730 (1,95), 7,274 (1,09), 7,283 (1,25), 7,293 (2,14), 7,302 (2,17), 7,313 (1,56), 7,322 (1,38), 7,411 (2,05), 7,419 (1,97), 7,683 (3,38), 7,701 (12,40), 7,710 (8,28), 7,715 (7,26), 7,728 (2,01), 7,732 (2,08), 8,826 (1,80), 8,837 (3,09).
Приклад 219 (ї)-5-(Щ2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 159 (Рацемат))
До розчину трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (35 мг, 49 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 218А) в дихлорметані (378 мкл) додавали ТФО (83 мкл, 1,08 ммоль), та суміш залишали в спокою протягом чотирьох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 15 мг (10095 чистота, 5195 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -31,47, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 (МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,150 (0,18), 1,234 (0,71), 1,259 (0,35), 1,298 (0,28), 1,360 (1,00), 1,602 (13,68), 1,781 (8,50), 1,891 (0,92), 1,965 (1,10), 2,071 (3,58), 2,107 (7,74), 2,133 (15,66), 2,272 (0,34), 2,327 (0,34), 2,366 (0,31), 2,669 (0,32), 2,710 (0,31), 3,318 (2,40), 3,491 (10,92), 3,505 (16,00), 3,520 (10,56), 3,711 (2,90), 7,262 (1,06), 7,273 (1,27), 7,285 (2,29), 7,296 (2,42), 7,311 (1,84), 7,322 (1,74), 7,384 (1,63), 7,395 (1,94), 7,405 (2,60), 7,416 (2,58), 7,438 (1,37), 7,529 (5,55), 7,551 (10,09), 7,599 (5,55), 7,604 (5,36), 7,621 (3,13), 7,626 (3,13), 8,804 (3,10).
Приклад 220 5-((2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину трет-бутил-5-(Ц2-(азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (28 мг, 39 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 219А) в дихлорметані (300 мкл) додавали ТФО (66 мкл, 858 мкмоль), та суміш залишали в спокою протягом чотирьох днів при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ бо (Спосіб 6). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 9 мг (10095 чистота, 3995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,21 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 608/610 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.Ї: 1,235 (0,90), 1,259 (0,51), 1,298 (0,35), 1,360 (0,94), 1,602 (13,49), 1,781 (8,38), 1,880 (2,79), 1,946 (1,09), 2,055 (3,52), 2,085 (6,46), 2,132 (15,36), 2,274 (0,37), 2,326 (0,42), 2,366 (0,38), 2,669 (0,41), 2,710 (0,34), 3,920 (1,46), 3,490 (10,99), 3,505 (16,00), 3,519 (10,58), 3,703 (2,91), 7,259 (1,22), 7,270 (1,40), 7,282 (2,43), 7,293 (2,56), 7,308 (1,90), 7,319 (1,76), 7,401 (2,69), 7,412 (2,69), 7,528 (6,05), 7,551 (10,65), 7,598 (5,94), 7,603 (5,52), 7,620 (3,18), 7,625 (3,14), 8,810 (3,11).
Приклад 221 5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 1)
ІСтруктурну формулу дивіться в прикладі 180 (Суміш діастереомерів)
До розчину трет-бутил-5-(((/6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (14 мг, 20 мкмоль, Діастереомер 1,
Приклад 220А) в дихлорметані (153 мкл) додавали ТФО (34 мкл, 439 мкмоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/'вода. Отримували 7 мг (10095 чистота, 5195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,20 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646/648 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,024 (0,18), 0,852 (0,29), 0,923 (0,20), 1,232 (1,22), 1,369 (0,28), 1,648 (2,02), 1,723 (1,34), 1,809 (1,91), 1,910 (3,93), 1,924 (3,45), 2,040 (1,60), 2,154 (4,33), 2,183 (8,36), 2,299 (0,27), 2,388 (0,91), 2,618 (0,25), 2,695 (0,22), 3,097 (2,45), 3,164 (2,36), 3,330 (5,54), 3,413 (16,00), 3,765 (1,57), 4,002 (1,26), 4,100 (1,07), 4,839 (1,36), 4,919 (1,34), 7,459 (1,70), 7,473 (1,94), 7,519 (2,29), 7,533 (3,23), 7,573 (2,41), 7,658 (2,35), 7,673 (5,57), 7,689 (4,72), 7,704 (1,81), 8,972 (1,67).
Приклад 222 5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6-
Зо трихлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 2)
До розчину трет-бутил-5-(((/6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (17 мг, 24 мкмоль, Діастереомер 2,
Приклад 220А) в дихлорметані (186 мкл) додавали ТФО (41 мкл, 533 мкмоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів
З5 додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/'вода. Отримували 7 мг (10095 чистота, 5195 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,20 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646/648 М.Н". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І: 0,854 (0,19), 1,233 (0,77), 1,645 (1,59), 1,817 (1,51), 1,912 (2,83), 1,925 (2,37), 1,945 (1,40), 1,968 (0,93), 2,060 (0,51), 2,073 (1,19), 2,083 (1,71), 2,097 (3,37), 2,108 (3,12), 2,114 (3,29), 2,128 (2,50), 2,151 (3,80), 2,160 (4,09), 2,184 (16,00), 2,197 (2,28), 2,214 (0,72), 2,290 (1,68), 2,301 (1,57), 2,389 (0,24), 2,617 (0,24), 3,086 (1,75), 3,180 (1,65), 3,192 (1,74), 3,326 (1,77), 3,336 (1,90), 3,395 (1,70), 3,415 (1,17), 3,434 (1,69), 3,453 (1,22), 3,805 (3,40), 3,816 (3,99), 3,826 (4,27), 3,835 (4,43), 3,912 (6,65), 4,040 (3,28), 4,055 (3,16), 4,064 (3,35), 4,073 (3,57), 4,079 (3,71), 4,088 (2,70), 4,098 (2,22), 4,113 (1,56), 4,846 (1,43), 4,925 (1,41), 7,486 (1,89), 7,501 (2,34), 7,543 (2,74), 7,558 (4,14), 7,605 (2,65), 7,619 (2,28), 7,666 (2,31), 7,671 (2,15), 7,680 (6,02), 7,686 (5,41), 7,694 (3,96), 7,697 (4,31), 7,703 (3,05), 7,709 (1,79), 7,712 (1,682), 7,718 (1,29), 8,838 (2,29), 8,848 (2,59).
Приклад 223 5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 3)
До розчину трет-бутил-5-(((/6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (32 мг, 46 мкмоль, Діастереомер 3,
Приклад 220А) в дихлорметані (351 мкл) додавали ТФО (77 мкл, 1,0 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 15 мг (10095 чистота, 5295 від теорет.) названої сполуки. (510) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,20 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646/648 |МАНІ..
"Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб6) б |м.ч.Ї: 1,232 (0,37), 1,244 (0,46), 1,255 (0,44), 1,259 (0,38), 1,270 (0,31), 1,646 (1,40), 1,817 (1,34), 1,912 (2,53), 1,926 (2,11), 1,944 (1,31), 1,968 (0,82), 2,009 (0,20), 2,060 (0,58), 2,074 (1,12), 2,083 (1,63), 2,097 (3,20), 2,109 (2,88), 2,114 (3,11), 2,129 (2,31), 2,151 (3,35), 2,160 (3,84), 2,184 (16,00), 2,197 (2,11), 2,214 (0,68), 2,289 (1,54), 2,301 (1,44), 2,306 (1,91), 2,389 (0,24), 2,617 (0,21), 3,074 (1,12), 3,089 (1,58), 3,185 (1,49), 3,197 (1,59), 3,214 (1,04), 3,320 (1,20), 3,330 (1,56), 3,340 (1,66), 3,351 (0,95), 3,398 (1,52), 3,420 (1,00), 3,437 (1,49), 3,456 (1,05), 3,806 (1,52), 3,817 (1,72), 3,827 (1,71), 3,834 (1,57), 4,040 (4,13), 4,049 (4,31), 4,056 (4,60), 4,064 (5,06), 4,071 (5,46), 4,079 (5,82), 4,088 (5,09), 4,099 (4,83), 4,113 (4,27), 4,847 (1,34), 4,926 (1,33), 7,028 (0,27), 7,113 (0,32), 7,198 (0,28), 7,486 (1,95), 7,501 (2,41), 7,543 (3,07), 7,558 (4,54), 7,605 (2,56), 7,619 (2,13), 7,668 (2,51), 7,674 (2,27), 7,683 (6,65), 7,689 (5,63), 7,696 (4,24), 7,700 (426), 7,702 (3,33), 7,706 (2,72), 7,711 (1,61), 7,715 (1,64), 7,717 (1,20), 7,721 (1,08), 8,835 (2,19), 8,846 (2,41), 9,683 (0,16).
Приклад 224 5-((6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6- трихлорфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 4)
До розчину трет-бутил-5-(((/6-бром-2-ІЗ-фторпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2,3,6-трихлорфеніл)пентаноату (27 мг, 38 мкмоль, Діастереомер 4,
Приклад 220А) в дихлорметані (296 мкл) додавали ТФО (65 мкл, 846 мкмоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/'вода. Отримували 9 мг (10095 чистота, 36905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,20 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 644/646/648 МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб6) б |м.ч.|: 0,841 (0,19), 0,853 (0,24), 0,913 (0,21), 1,231 (0,86), 1,552 (0,61), 1,648 (2,28), 1,674 (0,65), 1,812 (2,09), 1,825 (1,79), 1,910 (4,02), 1,924 (2,87), 1,947 (1,51), 1,970 (1,30), 2,061 (1,95), 2,076 (2,56), 2,083 (3,02), 2,096 (3,15), 2,109 (2,63), 2,121 (2,60), 2,145 (5,67), 2,166 (4,32), 2,180 (16,00), 2,278 (1,99), 2,389 (0,46), 2,616 (0,26), 3,077 (1,94), 3,093 (2,84), 3,174 (2,89), 3,427 (5,68), 3,449 (3,64), 3,783 (0,87), 3,791 (1,60), 3,802 (1,66), 3,812 (1,93), 3,822 (1,47), 4,054 (1,96), 4,062 (1,76), 4,070 (1,68), 4,077 (1,98), 4,088 (1,51), 4,099 (1,29), 4,109 (1,07), 4,124 (0,59), 4,839 (1,68), 4,919 (1,66), 7,484 (2,30), 7,498 (2,76), 7,539 (4,21), 7,554 (6,01), 7,603 (3,12), 7,617 (2,69), 7,662 (3,82), 7,667 (2,96), 7,677 (9,70), 7,682 (7,07), 7,690 (6,12), 7,694 (6,22), 7,700 (3,79), 7,705 (2,38), 7,709 (2,46), 7,715 (1,52), 8,837 (2,65), 8,846 (3,25).
Приклад 225 5-((6-бром-2-|З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5- дифторфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е
Е он в) я! (в)
ЗО
-
М Су
Трет-бутил-5-(((6-бром-2-(З-етилпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2,5- дифторфеніл)пентаноат (Суміш діастереомерів, 56 мг, 86,9 мкмоль, Приклад 227А) розчиняли в дихлорметані (1,2 мл). При к.т. додавали ТФО (650 мкл, 8,7 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 90 хв. при к.т. Леткі компоненти видаляли, застосовуючи роторний випарник. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО, та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 15). Цільові фракції випаровували разом на роторному випарнику, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 48 мг (10095 чистота, 9495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,37 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 588/590 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Ім.ч.|: -0,008 (3,01), 0,890 (6,60), 0,908 (16,00), 0,927 (8,11),
1,035 (0,56), 1,064 (1,36), 1,093 (1,40), 1,116 (0,62), 1,238 (1,14), 1,256 (2,65), 1,275 (3,54), 1,292 (2,47), 1,560 (1,54), 1,602 (1,47), 1,632 (1,91), 1,747 (1,98), 1,786 (1,98), 1,809 (1,45), 1,842 (1,85), 1,877 (1,52), 2,002 (1,18), 2,015 (1,54), 2,034 (1,67), 2,054 (1,89), 2,063 (1,63), 2,108 (12,92), 2,119 (6,84), 2,139 (2,27), 2,160 (0,71), 2,327 (0,67), 2,422 (1,36), 2,670 (0,80), 2,709 (1,23), 2,737 (1,87), 2,766 (1,05), 3,481 (2,87), 3,513 (2,74), 3,616 (1,09), 3,634 (1,63), 3,649 (2,32), 3,662 (1,38), 3,677 (1,11), 3,696 (1,45), 7,122 (2,01), 7,143 (1,43), 7,198 (1,72), 7,209 (1,78), 7,221 (2,79), 7,232 (2,72), 7,244 (1,31), 7,256 (1,20), 7,291 (1,65), 7,300 (2,36), 7,315 (1,65), 7,426 (0,71), 7,624 (1,40), 7,647 (11,57), 7,654 (6,46), 7,677 (1,03), 8,729 (2,85), 12,061 (5,15).
Приклад 226 (-)-5-((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-З-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2,5- дифторфеніл)пентанова кислота (Суміш з двох діастереомерів)
До розчину трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5-дифторфеніл)пентаноату (118 мг, 183 мкмоль, Суміш з двох діастереомерів, Приклад 2284А) в дихлорметані (1,4 мл) додавали ТФО (310 мкл, 4,03 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 88 мг (10095 чистота, 8195 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -32,27, 589 нм, с - 0,46 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,35 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 588/590 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,021 (1,21), 0,839 (0,16), 0,851 (0,32), 0,862 (0,18), 0,895 (7,27), 0,907 (16,00), 0,919 (8,17), 1,036 (0,49), 1,042 (0,58), 1,057 (1,40), 1,062 (1,43), 1,076 (1,48), 1,081 (1,49), 1,096 (0,64), 1,103 (0,57), 1,227 (2,36), 1,245 (1,25), 1,257 (2,57), 1,269 (3,67), 1,280 (3,10), 1,292 (1,60), 1,551 (1,33), 1,556 (1,48), 1,574 (0,99), 1,585 (0,77), 1,606 (1,26), 1,627 (1,34), 1,647 (0,55), 1,748 (2,00), 1,769 (1,82), 1,775 (1,61), 1,791 (1,33), 1,805 (1,44), 1,814 (1,08), 1,829 (0,61), 1,853 (1,68), 1,870 (1,64), 1,997 (0,58), 2,010 (1,28), 2,018 (1,73), 2,032 (1,83), 2,041 (1,27), 2,053 (1,10), 2,064 (1,27), 2,073 (1,48), 2,078 (1,64), 2,091 (4,12), 2,104 (7,92), 2,116 (7,21), 2,130 (3,21), 2,144 (1,34), 2,157 (0,68), 2,414 (0,84), 2,714 (0,86), 2,733 (1,45), 2,752 (0,82), 3,494 (3,60), 3,510 (2,68), 3,627 (1,33), 3,637 (1,69), 3,640 (1,59), 3,649 (2,00), 3,709 (1,15), 7,127 (1,84),
Зо 7,140 (1,20), 7,211 (1,72), 7,219 (1,85), 7,226 (2,96), 7,234 (2,92), 7,242 (1,44), 7,250 (1,30), 7,301 (1,79), 7,309 (2,30), 7,317 (1,78), 7,448 (0,24), 7,635 (2,37), 7,649 (9,88), 7,657 (5,87), 7,672 (1,32), 8,744 (1,47), 8,754 (2,67).
Приклад 227 ()-5-((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2,5- дифторфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 1)
До розчину трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5-дифторфеніл)пентаноату (37 мг, 57 мкмоль, Діастереомер 1,
Приклад 229А) в дихлорметані (442 мкл) додавали ТФО (97 мкл, 1,26 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 20 мг (10095 чистота, 6095 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -17,17, 589 нм, с - 0,31 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,38 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 588/590 МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) 5 Гм.ч.1: -0,021 (1,57), 0,839 (0,20), 0,851 (0,40), 0,862 (0,20), 0,895 (6,95), 0,908 (16,00), 0,920 (7,91), 1,036 (0,39), 1,042 (0,45), 1,057 (1,08), 1,062 (1,11), 1,076 (1,14), 1,081 (1,15), 1,096 (0,50), 1,103 (0,45), 1,228 (3,22), 1,245 (1,13), 1,256 (2,13), 1,268 (3,04), 1,280 (2,59), 1,292 (1,39), 1,539 (0,79), 1,545 (0,94), 1,550 (1,07), 1,557 (1,21), 1,562 (1,04), 1,574 (0,682), 1,605 (0,92), 1,626 (0,99), 1,646 (0,43), 1,747 (1,60), 1,752 (1,34), 1,764 (1,91), 1,769 (1,42), 1,774 (1,36), 1,787 (1,08), 1,796 (1,06), 1,802 (1,15), 1,811 (0,88), 1,817 (0,65), 1,826 (0,52), 1,854 (1,30), 1,862 (0,90), 1,870 (1,27), 1,993 (0,47), 2,006 (1,01), 2,014 (1,35), 2,027 (1,49), 2,036 (0,99), 2,041 (1,03), 2,053 (1,23), 2,062 (1,16), 2,079 (2,91), 2,094 (4,55), 2,108 (4,56), 2,121 (2,74), 2,135 (1,28), 2,148 (0,71), 2,417 (0,69), 2,695 (0,28), 2,713 (0,72), 2,733 (1,24), 2,752 (0,70), 3,478 (2,03), 3,495 (3,09), 3,511 (2,04), 3,612 (0,89), 3,621 (1,38), 3,634 (1,50), 3,643 (1,98), 3,652 (1,12), 3,709 (1,00), 7,125 (1,33), 7,209 (1,28), 7,217 (1,39), 7,225 (2,20), 7,232 (2,18), 7,240 (1,10), 7,247 (0,98), 7,290 (1,07), 7,295 (1,34), 7,299 (1,42), 7,305 (1,91), 7,310 (1,40), 7,314 (1,34), 7,320 (1,05), 7,499 (0,20), 7,634 (2,33), 7,649 (9,46), 7,656 (5,17), 7,659 (4,64), 7,671 (1,16), 7,674 (1,22), 8,745 (1,67), 8,755 (2,75), 8,764 (1,62).
Приклад 228 бо ()-5-((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2,5-
дифторфеніл)пентанова кислота (Діастереомер 2)
До розчину трет-бутил-5-(((6-бром-2-ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5-дифторфеніл)пентаноату (43 мг, 67 мкмоль, Діастереомер 2,
Приклад 230А) в дихлорметані (513 мкл) додавали ТФО (113 мкл, 1,47 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при кт. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 25 мг (10095 чистота, 6395 від теорет.) названої сполуки. (оЧо-о - 47,37, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,38 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 588/590 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) 5 Гм.ч.|: -0,022 (1,15), 0,852 (0,27), 0,895 (6,90), 0,907 (16,00), 0,919 (7,682), 1,037 (0,38), 1,043 (0,44), 1,058 (1,06), 1,063 (1,08), 1,077 (1,11), 1,083 (1,12), 1,097 (0,50), 1,104 (0,44), 1,230 (2,23), 1,247 (0,91), 1,258 (1,89), 1,270 (2,65), 1,281 (2,16), 1,290 (1,20), 1,557 (1,06), 1,586 (0,60), 1,606 (1,01), 1,628 (1,08), 1,648 (0,45), 1,750 (1,55), 1,755 (1,91), 1,760 (1,16), 1,771 (1,65), 1,783 (1,27), 1,791 (1,07), 1,799 (1,12), 1,807 (0,84), 1,813 (0,64), 1,822 (0,50), 1,855 (1,27), 1,871 (1,24), 1,990 (0,41), 2,003 (0,94), 2,012 (1,23), 2,025 (1,35), 2,034 (0,86), 2,038 (0,66), 2,046 (0,75), 2,055 (0,78), 2,064 (0,82), 2,082 (2,33), 2,095 (4,70), 2,108 (7,35), 2,121 (2,98), 2,135 (1,06), 2,148 (0,51), 2,412 (0,62), 2,730 (0,98), 3,491 (2,76), 3,509 (2,34), 3,614 (0,80), 3,623 (1,33), 3,636 (1,50), 3,645 (2,05), 3,654 (1,10), 3,701 (0,84), 7,126 (1,43), 7,140 (0,93), 7,210 (1,92), 7,217 (1,42), 7,225 (2,26), 7,233 (2,23), 7,240 (1,11), 7,248 (1,00), 7,292 (1,09), 7,297 (1,34), 7,301 (1,40), 7,307 (1,90), 7,313 (1,937), 7,317 (1,32), 7,322 (1,04), 7,632 (1,89), 7,647 (7,35), 7,654 (4,76), 7,658 (4,23), 7,669 (1,08), 7,672 (1,12), 8,748 (1,37), 8,757 (2,29), 8,767 (1,29).
Приклад 229 (4-9/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- метилфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Нзо он о Мн о
Е
-
М Се
До ((4н/-)-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл/укарбоніл|аміно)-4-(2-метилфеніл)пентанової кислоти (Рацемат, 500 мг, 8695 чистота, 0,88 ммоль, Приклад 234А) та 3,3-дифторпіперидину гідрохлорид (804 мг, 5,10 ммоль) в ММР (2,6 мл) додавали ДІПЕА (2,1 мл, 12 ммоль), та суміш перемішували протягом 4 днів при 120 "С. Потім знову охолоджували до к.т. та до реакційної суміші додавали 1 М розчин хлороводневої кислоти. Суміш екстрагували дихлорметаном, органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували, застосовуючи роторний випарник. Залишок спочатку чистили із застосуванням колонкової хроматографії (ІзоЇега, КР-5ІЇ,
Розчинник: дихлорметан/Метанол, градієнт: 0-4095 метанол), та потім знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 27). Отримували 212 мг (9995 чистота, 4295 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 26): К: - 0,80 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 574/576 |МАНІ.. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) 5 Гм.ч.|: 1,262 (1,33), 1,935 (1,64), 1,950 (1,86), 1,957 (1,72), 1,967 (1,54), 1,974 (1,08), 1,985 (0,60), 1,991 (0,70), 2,009 (0,48), 2,022 (0,57), 2,039 (0,67), 2,055 (1,10), 2,071 (1,05), 2,087 (0,88), 2,106 (0,65), 2,121 (0,52), 2,142 (0,63), 2,155 (0,735), 2,173 (0,67), 2,190 (0,41), 2,208 (0,49), 2,212 (0,57), 2,244 (16,00), 2,277 (2,20), 2,295 (3,73), 2,315 (1,53), 2,366 (15,79), 2,389 (2,69), 2,628 (2,33), 3,127 (1,35), 3,138 (1,70), 3,389 (0,46), 3,396 (0,53), 3,402 (0,53), 3,410 (0,81), 3,433 (1,79), 3,447 (0,50), 3,461 (2,58), 3,489 (1,35), 3,677 (0,49), 3,690 (0,54), 3,699 (0,48), 3,711 (1,03), 3,725 (0,66), 3,732 (0,61), 3,746 (0,54), 3,933 (0,69), 3,949 (1,16), 3,965 (0,97), 3,982 (0,92), 3,998 (0,46), 5,949 (0,59), 5,963 (1,00), 5,977 (0,56), 7,114 (0,46), 7,122 (0,56), 7,127
(0,44), 7,133 (1,21), 7,142 (1,42), 7,154 (1,65), 7,167 (2,44), 7,185 (0,96), 7,193 (0,71), 7,199 (0,74), 7,204 (0,97), 7,208 (0,67), 7,219 (2,04), 7,223 (3,71), 7,231 (3,85), 7,234 (3,60), 7,602 (1,21), 7,607 (1,30), 7,624 (2,59), 7,629 (2,96), 7,659 (4,47), 7,682 (2,17), 7,692 (3,39), 7,697 (2,97).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (197 мг) розчиняли в суміші дихлорметан/метанол (1:1, 3,3 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (приклади 230 та 231) |Колонка: СпігаїІрак ІА, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 50 мл/хв.; детектування: УФ 254
Нм; впорскування: 0,3 мл; елюєнт: гексан ж 0,1 о0б.95 ТФО (8095) / ізопропанол (2095), ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 230 (-)-5-(16-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 229, давало 71 мг (9895 чистота, показник е.н. »9990) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - -5,07, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
Приклад 231 (їу-5-(4Т6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 229, давало 85 мг (8895 чистота, показник е.н. 8795) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - 7,87, 589 нм, с - 0,28 г/100 мл, метанол.
Приклад 232 (49/-)-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- метилфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Нзе он () Мн (е)
Се п-- ще; (4-9/-)-5-1(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-метилфеніл)пентанову
Зо кислоту (Рацемат, 500 мг, 86905 чистота, 0,88 ммоль, Приклад 234А) перемішували в піролідині (3,0 мл, 2,2 ммоль) 2 год при 100 "С. Після охолодження до к.т. до реакційної суміші додавали 1 М розчин хлороводневої кислоти, та суміш екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували, застосовуючи роторний випарник. Залишок чистили із застосуванням колонкової хроматографії спочатку (ІзоЇега, КР-Б5ІіЇ Розчинник дихлорметан/Метанол, градієнт: 0-4095 метанол) та з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 27) знову чистили. Отримували 375 мг (9995 чистота, 8095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 26): Кк - 0,77 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 524/526 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б |м.ч.|: 0,084 (0,46), 0,087 (0,42), 0,838 (0,57), 0,850 (0,55), 0,871 (0,52), 0,888 (0,83), 1,184 (0,44), 1,217 (0,82), 1,262 (7,00), 1,391 (0,53), 1,918 (2,72), 1,927 (3,16), 1,935 (8,00), 1,942 (3,26), 1,951 (3,35), 1,968 (1,08), 1,977 (0,98), 1,987 (0,95), 1,993 (0,93), 2,012 (0,96), 2,028 (0,87), 2,037 (0,70), 2,049 (0,87), 2,054 (0,66), 2,063 (0,63), 2,075 (0,71), 2,090 (0,74), 2,102 (0,46), 2,108 (0,41), 2,118 (0,55), 2,123 (0,58), 2,147 (0,43), 2,166 (0,78), 2,179 (0,93), 2,186 (0,64), 2,199 (0,90), 2,224 (15,03), 2,282 (0,60), 2,301 (2,74), 2,320 (3,62), 2,339 (1,34), 2,368 (16,00), 2,385 (1,42), 2,392 (11,83), 2,518 (0,66), 2,535 (0,58), 2,545 (0,67), 2,560 (1,05), 2,567 (0,84), 2,574 (0,82), 2,582 (0,76), 2,629 (3,84), 3,246 (0,40), 3,258 (0,54), 3,266 (0,45), 3,273 (0,42), 3,284 (0,50), 3,292 (0,49), 3,297 (0,85), 3,325 (1,15), 3,352 (0,62), 3,401 (0,45), 3,410 (0,84), 3,421 (1,22), 3,431 (0,88), 3,436 (0,94), 3,448 (0,68), 3,459 (0,48), 3,586 (2,41), 3,602 (6,38), 3,618 (2,37), 3,671 (0,54), 3,684 (0,58), 3,693 (0,54), 3,705 (0,95), 3,718 (0,69), 3,727 (0,59), 3,741 (0,56), 3,933
(0,55), 3,949 (0,98), 3,966 (0,89), 3,983 (0,81), 3,999 (0,42), 5,785 (0,65), 7,006 (0,54), 7,114 (0,46), 7,121 (0,50), 7,128 (0,52), 7,133 (1,29), 7,141 (1,26), 7,146 (1,19), 7,154 (1,89), 7,166 (2,94), 7,181 (1,44), 7,193 (2,67), 7,198 (2,32), 7,207 (4,20), 7,221 (2,42), 7,229 (3,00), 7,235 (4,04), 7,238 (3,76), 7,249 (0,51), 7,507 (5,43), 7,528 (0,70), 7,576 (2,43), 7,579 (3,98).
Розділення на енантіомери:
Названу сполуку (360 мг) розчиняли в суміші ДМСО/дихлорметан/метанол (1:1:1, 6 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної 5ЕС на хіральній фазі (приклади 233 та 234) |Колонка: СпігаІрак ІС, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 100 мл/хв.; детектування: МУМО 220 нм; впорскування: 1,0 мл; елюєнт: 2895 метанол / 7295 діоксид вуглецю, ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Приклад 233 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 232, давало 190 мг (9895 чистота, показник е.н. 9895) названої сполуки у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - -12,7"7, 589 нм, с - 0,27 г/100 мл, метанол.
Приклад 234 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- метилфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 232, давало 135 мг (9695 чистота, показник е.н. 9695) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера. (оЧо-о - -4,43", 589 нм, с - 0,35 г/100 мл, метанол.
Приклад 235 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2- метоксифеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Нзе. у он о) І! Ф) ев -
М 0
Суміш із 5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентанової кислоти (Енантіомер 1, 200 мг, 8595 чистота, 336 мкмоль, Приклад 2А1А) та піперидину (5,0 мл) перемішували протягом 2 год. при 100 "С. Після охолодження до кт. до реакційної суміші додавали 1 М розчин хлороводневої кислоти та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 28). Отримували 160 мг (9995 чистота, 8595 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - 4,73", 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,29 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 554/556 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б Гм.ч.|: 1,643 (1,02), 1,653 (1,13), 1,711 (2,01), 1,721 (2,28), 2,018 (0,40), 2,031 (0,46), 2,039 (0,46), 2,054 (0,43), 2,131 (0,52), 2,144 (0,65), 2,151 (0,45), 2,165 (0,67), 2,189 (8,51), 2,279 (0,84), 2,293 (1,56), 2,299 (0,99), 2,313 (1,58), 2,323 (0,57), 2,334 (0,69), 3,173 (2,55), 3,447 (0,48), 3,460 (0,61), 3,472 (0,51), 3,551 (0,42), 3,709 (0,51), 3,740 (16,00), 3,815 (0,58), 3,828 (0,51), 3,838 (0,46), 3,852 (0,42), 3,931 (0,47), 3,946 (0,87), 3,960 (0,54), 3,979 (0,58), 5,824 (0,55), 6,845 (1,50), 6,865 (1,54), 6,958 (0,68), 6,960 (0,70), 6,979 (1,59), 6,995 (0,95), 6,998 (0,90), 7,210 (1,95), 7,212 (1,90), 7,230 (2,18), 7,251 (0,81), 7,255 (0,63), 7,561 (0,88), 7,566 (1,02), 7,583 (1,45), 7,589 (1,81), 7,630 (2,05), 7,635 (1,95), 7,664 (0,46).
Приклад 236 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Суміш із 5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентанової кислоти (Енантіомер 2, 200 мг, 8795 чистота, 344 мкмоль, Приклад 242А) та піперидину (5,0 мл) перемішували протягом 1,5 год. при 100 "С. Після охолодження до кт. до реакційної суміші додавали 1 М розчин хлороводневої кислоти та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 28). Отримували 166 мг (99965 чистота, 8695 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -2,587, 589 нм, с - 0,8 г100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,35 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 554/556 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б (м.ч.1|: 1,036 (0,66), 1,194 (0,73), 1,261 (0,62), 1,276 (16,00), 1,282 (1,00), 1,295 (0,60), 1,610 (0,44), 1,623 (0,62), 1,638 (0,83), 1,650 (0,82), 1,707 (1,46), 1,717 (1,68), 1,745 (0,88), 1,760 (0,72), 2,179 (6,04), 2,225 (0,48), 2,238 (0,80), 2,258 (0,82), 2,299 (0,42), 2,995 (0,57), 3,009 (0,76), 3,023 (0,54), 3,148 (1,64), 3,162 (2,07), 3,173 (1,50), 3,439 (0,43), 3,729 (11,07), 3,791 (0,41), 3,924 (0,61), 3,957 (0,41), 5,978 (0,72), 6,832 (0,97), 6,853 (1,08), 6,942 (0,51), 6,945 (0,50), 6,962 (1,06), 6,963 (1,09), 6,980 (0,68), 6,982 (0,65), 7,199 (2,09), 7,218 (2,39), 7,235 (0,57), 7,552 (0,71), 7,557 (0,73), 7,574 (1,23), 7,579 (1,51), 7,625 (2,89), 7,628 (1,65), 7,634 (1,32), 7,646 (1,30).
Приклад 237 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Не. у он
Ос Мн (о)
ЗО Нз -
М Оу;
Суміш із 5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентанової кислоти (Енантіомер 1, 200 мг, 8595 чистота, 336 мкмоль, Приклад 2А1А) та піролідину (1,5 мл) перемішували протягом 2 год. при 100 "С. Після охолодження до кт. до реакційної суміші додавали 1 М розчин хлороводневої кислоти та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 28). Отримували 65 мг (99965
Зо чистота, 35905 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого --5,197, 589 нм, с - 0,24 г/1100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 25): К - 0,85 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 540/542 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б |м.ч.|: 1,914 (1,96), 1,923 (2,41), 1,930 (5,41), 1,937 (2,38), 1,946 (2,04), 1,962 (0,41), 1,973 (0,52), 1,993 (0,40), 2,007 (0,47), 2,015 (0,41), 2,019 (0,50), 2,028 (0,51), 2,032 (0,50), 2,043 (0,45), 2,126 (0,75), 2,150 (4,86), 2,172 (0,56), 2,179 (0,40), 2,239 (0,55), 2,272 (0,92), 2,285 (1,36), 2,292 (1,07), 2,304 (1,54), 2,324 (0,67), 2,374 (0,50), 2,635 (2,71), 3,462 (0,51), 3,475 (0,63), 3,487 (0,53), 3,566 (1,94), 3,577 (2,68), 3,583 (4,90), 3,599 (1,79), 3,717 (0,65), 3,741 (16,00), 3,753 (0,68), 3,828 (0,47), 3,841 (0,44), 3,896 (0,41), 3,911 (0,69), 3,926 (0,48), 6,082 (0,69), 6,847 (1,55), 6,867 (1,61), 6,954 (0,76), 6,956 (0,75), 6,974 (1,66), 6,991 (1,01), 6,993 (0,94), 7,211 (3,38), 7,230 (3,74), 7,249 (0,85), 7,253 (0,61), 7,408 (0,72), 7,430 (1,91), 7,450 (1,96), 7,456 (2,06), 7,473 (0,66), 7,478 (0,82), 7,528 (1,65).
Приклад 238 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Суміш із 5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентанової кислоти (Енантіомер 2, 127 мг, 8795 чистота, 218 мкмоль, Приклад 242А) та піролідину (1,0 мл) перемішували протягом 1,5 год. при 100 "С. Після охолодження до кт. до реакційної суміші додавали 1 М розчин хлороводневої кислоти та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 28). Отримували 24 мг (9995 чистота, 2095 від теорет.) названої сполуки.
Для визначення значення кута обертання площини поляризації зрозок названої сполуки розчиняли в дихлорметані та промивали водою. Органічну фазу концентрували, та залишок сушили та для вимірювання значення кута обертання розчиняли в хлороформі.
І(оЧого - -2,07, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 25): К - 0,85 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 540/542 |МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б Гм.ч.|: 1,260 (1,06), 1,649 (2,69), 1,790 (1,96), 1,911 (2,71), 1,928 (7,02), 1,944 (3,21), 1,978 (0,87), 1,998 (0,87), 2,016 (0,86), 2,035 (0,46), 2,085 (0,76), 2,099 (0,91), 2,118 (0,91), 2,139 (0,64), 2,171 (6,76), 2,220 (1,98), 2,238 (1,97), 2,257 (0,91), 3,028 (2,58), 3,042 (3,03), 3,056 (2,57), 3,423 (0,94), 3,435 (1,21), 3,448 (1,02), 3,568 (3,20), 3,584 (7,25), 3,665 (0,70), 3,727 (16,00), 3,767 (0,91), 3,786 (1,16), 3,799 (1,04), 3,822 (0,82), 3,884 (0,81), 3,899 (1,23), 3,913 (0,97), 3,931 (0,85), 6,149 (1,09), 6,827 (1,86), 6,848 (2,18), 6,935 (1,01), 6,953 (2,11), 6,971 (1,26), 7,192 (1,35), 7,206 (3,26), 7,225 (2,36), 7,452 (0,52), 7,476 (4,64), 7,504 (0,56), 7,551 (2,52).
Приклад 239 ()-5-(ЦЦ2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилухінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Нзе. у он (Ф) Мн (6) ев ш-О о
Суміш із 5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентанової кислоти (Енантіомер 1, 200 мг, 8595 чистота, 336 мкмоль, Приклад 2А41А) та азепану (1,5 мл) перемішували протягом 2 год. при 100 "С. Після охолодження до к.т. до реакційної суміші додавали 1 М розчин хлороводневої кислоти та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 28). Отримували 65 мг (99965 чистота, 3495 від теорет.) названої сполуки.
Для визначення значення кута обертання площини поляризації зрозок названої сполуки розчиняли в дихлорметані та промивали водою. Органічну фазу концентрували, та залишок
Зо сушили, та для вимірювання значення кута обертання розчиняли в метанолі. (оЧого - -11,07, 589 нм, с - 0,47 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,26 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 568/570 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б Гм.ч.|: 1,261 (0,55), 1,654 (1,36), 1,660 (2,71), 1,669 (3,59), 1,677 (3,06), 1,684 (2,08), 1,815 (2,31), 2,019 (0,45), 2,032 (0,49), 2,041 (0,52), 2,055 (0,47), 2,066 (0,43), 2,130 (0,58), 2,144 (0,76), 2,151 (0,58), 2,171 (7,20), 2,278 (0,94), 2,292 (1,65), 2,299 (1,06), 2,313 (1,86), 2,332 (0,76), 2,632 (0,59), 3,446 (0,53), 3,459 (0,68), 3,471 (0,60), 3,495 (2,65), 3,509 (3,27), 3,524 (2,42), 3,563 (0,58), 3,715 (0,51), 3,739 (16,00), 3,808 (0,60), 3,821 (0,53), 3,831 (0,48), 3,845 (0,45), 3,922 (0,49), 3,936 (0,88), 3,951 (0,55), 3,969 (0,59), 5,825 (0,48), 6,843 (1,57), 6,863 (1,56), 6,956 (0,77), 6,958 (0,74), 6,977 (1,60), 6,993 (1,04), 7,210 (2,73), 7,229 (3,12), 7,249 (0,85), 7,253 (0,63), 7,523 (0,48), 7,528 (0,63), 7,545 (1,76), 7,549 (1,96), 7,561 (0,89), 7,590 (1,96).
Приклад 240 (-)-5-ЦЩ2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Суміш із 5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2- метоксифеніл)пентанової кислоти (Енантіомер 2, 70 мг, 87950 чистота, 120 мкмоль, Приклад 242А) та азепану (0,5 мл) перемішували протягом 1,5 год. при 100 "С. Після охолодження до к.т. до реакційної суміші додавали 1 М розчин хлороводневої кислоти та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 28). Отримували 58 мг (9996 чистота, 8495 від теорет.) названої сполуки.
Для визначення значення кута обертання площини поляризації зрозок названої сполуки розчиняли в дихлорметані та промивали водою. Органічну фазу концентрували, та залишок сушили та для вимірювання значення кута обертання розчиняли в метанолі.
І(оЧого - -8,87, 589 нм, с - 0,40 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,38 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 568/570 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б Ім.ч.1: 1,287 (0,66), 1,430 (0,60), 1,435 (0,60), 1,440 (0,59), 1,447 (0,68), 1,451 (0,68), 1,459 (0,66), 1,464 (0,82), 1,475 (0,64), 1,480 (0,66), 1,487 (0,79), 1,589 (0,72), 1,620 (0,90), 1,671 (2,26), 1,676 (2,27), 1,681 (2,15), 1,688 (2,69), 1,692 (2,40), 1,700 (2,08), 1,706 (2,52), 1,710 (2,46), 1,715 (1,42), 1,722 (1,23), 1,728 (1,45), 1,739 (0,58), 1,746 (0,66), 2,074 (9,60), 2,080 (9,89), 2,088 (10,03), 2,225 (8,25), 2,392 (1,01), 2,413 (1,28), 2,427 (1,51), 2,449 (1,17), 2,463 (0,78), 2,508 (1,34), 2,523 (1,47), 2,542 (1,59), 2,562 (3,91), 2,583 (5,23), 2,597 (6,79), 2,607 (4,51), 2,618 (6,43), 2,636 (2,19), 2,653 (2,10), 2,673 (1,04), 3,403 (1,36), 3,408 (1,53), 3,413 (1,92), 3,427 (2,90), 3,432 (3,63), 3,437 (4,40), 3,442 (4,50), 3,448 (3,86), 3,453 (4,66), 3,460 (4,20), 3,467 (3,15), 3,476 (2,60), 3,481 (1,25), 3,488 (1,49), 3,852 (1,68), 3,879 (2,23), 3,885 (2,31), 3,915 (6,23), 3,930 (6,53), 3,944 (4,69), 3,966 (2,11), 4,116 (4,77), 4,120 (4,83), 4,126 (4,65), 4,133 (5,54), 4,136 (5,90), 4,139 (5,58), 4,144 (5,35), 4,150 (8,43), 4,154 (7,75), 4,160 (4,77), 4,166 (5,01), 4,173 (7,65), 4,188 (0,85), 4,202 (1,00), 4,223 (0,87), 4,324 (0,95), 4,338 (1,27), 4,358 (1,14), 4,372 (0,79), 6,547 (1,48), 7,235 (1,36), 7,251 (1,79), 7,292 (1,11), 7,347 (1,00), 7,364 (1,59), 7,382 (2,13), 7,400 (1,78), 7,420 (0,70), 7,580 (0,44), 7,585 (0,42), 7,599 (1,69), 7,604 (1,77), 7,609 (1,76), 7,620 (2,87), 7,628 (2,62), 7,635 (3,96), 7,660 (12,32), 7,664 (11,67), 7,670 (10,66), 7,677 (12,09), 7,680 (12,39), 7,683 (11,15), 7,688 (11,09), 7,694 (15,57), 7,699 (14,56), 7,702 (2,63), 7,704 (10,36), 7,710 (10,63), 7,715 (12,08), 7,717 (16,00), 7,931 (0,88), 7,936 (1,58), 7,942 (1,97), 7,948 (2,49), 7,954 (2,68), 7,960 (2,75), 7,965 (3,65), 7,970 (3,52), 7,981 (3,59), 7,988 (3,08), 7,995 (3,43), 8,001 (3,64), 8,015 (1,81), 8,031 (2,10), 8,049 (1,69).
Приклад 241 (4-9/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,6- дихлорфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Зо
СІ (Фі он (е) МН () ов
М ІФ
Спосіб А: (4-3/-)-5-1(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2,6-дихлорфеніл)пентанову кислоту (Рацемат, 45,0 мг, 7295 чистота, 59,5 мкмоль, Приклад 246А) та піперидин (1,0 мл, 180 мкмоль) перемішували протягом 1,5 год. при 100 "С.
Спосіб В: (4-3/-)-5-1(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2,6-дихлорфеніл)пентанову кислоту (Рацемат, 123 мг, 72 95 чистота, 163 мкмоль, Приклад 246А) та піперидин (50 мкл, 500 мкмоль) перемішували в 1-бутанолі (6 мл) протягом 8 год при 100 "С.
До об'єднаних реакційних сумішей зі способу А та способу В додавали 1 М розчин хлороводневої кислоти та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували, застосовуючи роторний випарник. Сирий продукт з використанням препаративної ВЕРХ (Спготаїйогех С-18, 10 мкм, 125 мм х 30 мм, елюєнт А: вода в- 0,195 мурашиної кислоти, елюєнт В: ацетонітрил; градієнт: 50-9595 В) знову чистили.
Отримували 69 мг (9795 чистота, 5095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,39 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 592/594/596 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б Гм.ч.|: 0,959 (0,56), 1,185 (1,50), 1,200 (2,54), 1,205 (0,61),
1,219 (0,63), 1,370 (12,44), 1,561 (0,53), 1,604 (1,80), 1,614 (1,57), 1,650 (3,36), 1,659 (3,52), 2,069 (0,76), 2,079 (0,72), 2,085 (0,73), 2,088 (0,75), 2,102 (1,06), 2,113 (0,71), 2,121 (0,58), 2,133 (1,46), 2,158 (16,00), 2,172 (1,46), 2,187 (1,38), 2,205 (1,47), 2,223 (1,78), 2,242 (1,01), 2,264 (0,61), 2,283 (0,41), 2,287 (0,43), 2,307 (0,42), 2,313 (0,79), 2,317 (0,72), 2,336 (0,48), 2,353 (0,58), 2,366 (0,61), 2,378 (0,60), 2,390 (0,61), 2,534 (1,04), 2,931 (0,65), 3,214 (4,22), 3,783 (3,91), 3,991 (0,77), 4,006 (0,82), 4,019 (1,17), 4,033 (1,38), 4,045 (0,93), 4,059 (0,85), 4,072 (0,85), 4,083 (0,65), 4,090 (0,95), 4,107 (0,60), 4,118 (0,79), 4,133 (0,70), 6,816 (0,42), 6,836 (0,47), 7,049 (1,92), 7,070 (4,35), 7,089 (2,79), 7,219 (2,59), 7,222 (3,11), 7,239 (2,35), 7,242 (2,40), 7,261 (0,43), 7,273 (2,98), 7,277 (2,73), 7,294 (2,59), 7,297 (2,53), 7,317 (0,41), 7,527 (1,62), 7,532 (1,85), 7,549 (2,11), 7,554 (2,61), 7,587 (2,49), 7,636 (3,49), 7,658 (2,29).
Приклад 242 (4-3/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-іл)ікарбоніл)аміно)-4-(2- метилфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Нзсе он о Мн Ф) ов ш-
М 0 (4-9/-)-5-1(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-метилфеніл)пентанову кислоту (Рацемат, 500 мг, чистота 8695, 0,88 ммоль, Приклад 234А) та піперидин (3,0 мл, 2,2 ммоль) перемішували протягом 2 год. при 100 "С. Після охолодження до к.т. до реакційної суміші додавали 1 М розчин хлороводневої кислоти та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт спочатку чистили із застосуванням колонкової хроматографії (ІзоІїега, КР-5ІіЇ Розчинник: дихлорметан/Метанол, градієнт: 0-4095 метанол) та знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 27).
Отримували 330 мг (9995 чистота, 6995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 26): К - 0,82 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 538/540 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б |м.ч.|: 1,565 (0,89), 1,577 (0,89), 1,660 (2,48), 1,672 (2,38), 1,689 (2,28), 1,704 (2,76), 1,716 (2,87), 1,885 (0,46), 1,907 (0,57), 1,913 (0,68), 1,920 (0,65), 1,942 (0,49), 2,079 (0,56), 2,092 (0,70), 2,111 (0,70), 2,130 (0,42), 2,180 (2,18), 2,198 (3,83), 2,207 (16,00), 2,218 (1,80), 2,262 (0,53), 2,356 (14,53), 2,391 (4,38), 2,874 (2,02), 2,888 (2,61), 2,902 (1,88), 3,145
Коо) (2,77), 3,159 (3,54), 3,169 (2,59), 3,316 (0,45), 3,343 (0,53), 3,952 (0,51), 3,369 (0,68), 3,382 (0,54), 3,652 (0,46), 3,665 (0,52), 3,673 (0,45), 3,685 (1,01), 3,698 (0,61), 3,706 (0,58), 3,720 (0,52), 3,913 (0,55), 3,929 (1,06), 3,945 (0,91), 3,962 (0,86), 3,979 (0,43), 6,165 (0,58), 6,179 (1,00), 6,193 (0,56), 7,087 (0,47), 7,091 (0,49), 7,107 (1,30), 7,111 (1,91), 7,122 (1,34), 7,126 (1,68), 7,141 (2,27), 7,155 (0,79), 7,178 (0,74), 7,183 (0,61), 7,190 (1,05), 7,197 (1,99), 7,202 (1,60), 7,205 (1,91), 7,217 (3,58), 7,221 (2,59), 7,237 (0,66), 7,554 (1,42), 7,559 (1,49), 7,577 (2,49), 7,582 (2,70), 7,628 (4,42), 7,650 (2,37), 7,664 (3,39), 7,669 (3,15).
Приклад 243 (/-)-5-(Ц2-(Азепан-1-іл)-6-бром-3-метилхінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- метилфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
нНзо он в) Мн в)
Се - го (4-9/-)-5-1(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-метилфеніл)пентанову кислоту (Рацемат, 500 мг, 8695 чистота, 0,88 ммоль, Приклад 234А) та азепан (3,0 мл, 2,2 ммоль) перемішували 2 год. при 100 "С. Після охолодження до к.т. до реакційної суміші додавали 1 М розчин хлороводневої кислоти та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 27) чистили. Отримували 315 мг (9995 чистота, 6495 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 26): К- 0,87 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/72 - 552/554 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б Гм.ч.|: 1,262 (0,44), 1,622 (0,65), 1,629 (1,23), 1,637 (1,69), 1,652 (2,55), 1,657 (3,68), 1,665 (4,74), 1,674 (4,04), 1,680 (2,70), 1,812 (3,00), 1,898 (0,58), 1,908 (0,52), 1,924 (0,51), 1,931 (0,58), 1,942 (0,65), 1,965 (0,57), 2,111 (0,66), 2,125 (0,74), 2,144 (0,71), 2,160 (0,48), 2,177 (0,48), 2,194 (16,00), 2,207 (0,84), 2,230 (2,25), 2,248 (3,63), 2,266 (1,71), 2,357 (15,85), 2,390 (2,68), 2,626 (1,58), 3,005 (1,99), 3,020 (1,81), 3,034 (1,87), 3,369 (0,52), 3,385 (0,72), 3,398 (0,58), 3,406 (0,49), 3,486 (4,69), 3,501 (5,26), 3,515 (4,60), 3,551 (0,41), 3,648 (0,50), 3,661 (0,57), 3,670 (0,49), 3,682 (1,07), 3,696 (0,67), 3,704 (0,61), 3,717 (0,56), 3,907 (0,61), 3,923 (1,16), 3,940 (1,00), 3,957 (0,93), 3,973 (0,47), 5,949 (0,63), 5,963 (1,10), 5,977 (0,62), 7,096 (0,45), 7,102 (0,49), 7,116 (1,30), 7,122 (1,17), 7,129 (1,28), 7,136 (1,72), 7,148 (2,58), 7,165 (0,88), 7,185 (0,51), 7,192 (0,68), 7,197 (0,67), 7,205 (2,43), 7,208 (2,22), 7,215 (2,91), 7,219 (3,74), 7,222 (3,61), 7,234 (0,49), 7,519 (0,65), 7,523 (0,61), 7,541 (3,29), 7,546 (3,86), 7,553 (5,15), 7,574 (0,96), 7,608 (0,42), 7,616 (3,08), 7,620 (2,89).
Приклад 244 (4-9/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е Е он о. МН (в)
Се
Виходячи З (1У-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4-
Зо іл)карбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентаноату (Рацемат, 55 мг, 89,2 мкмоль, Приклад 250А) проводили реакцію з ТФО та очистку продукту, як це описано для 5-((6-бром-2-|3- етилпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 225). Отримували 44 мг (10095 чистота, 8895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,10 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 560/562 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,65), -0,008 (5,92), 0,008 (5,682), 0,146 (0,65), 1,607 (3,47), 1,671 (6,81), 1,873 (0,73), 1,888 (0,94), 1,905 (1,25), 2,051 (1,10), 2,065 (1,33), 2,082 (1,41), 2,101 (1,80), 2,116 (7,07), 2,135 (16,00), 2,327 (0,73), 2,669 (0,89), 3,133 (9,00), 3,489 (1,25), 3,677 (0,84), 3,695 (1,88), 3,710 (3,03), 3,724 (2,17), 7,057 (3,63), 7,079 (6,66), 7,102 (4,28), 7,322 (0,57), 7,340 (1,41), 7,359 (2,04), 7,378 (1,31), 7,396 (0,55), 7,468 (0,63), 7,623 (2,35), 7,645 (9,74), 7,656 (6,19), 7,661 (5,74), 7,678 (1,46), 7,683 (1,59), 8,798 (1,62), 8,813 (3,26), 8,827 (1,67), 12,078
(4,36).
Приклад 245 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентаноат (Енантіомер 1, 85 мг, 138 мкмоль, Приклад 251А) розчиняли в дихлорметані (1,8 мл). При к.т. додавали ТФО (1,0 мл, 14 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. Леткі компоненти видаляли, застосовуючи роторний випарник. Залишок розчиняли в невеликій кількості ДМСО та чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 31). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Отримували 64 мг (9995 чистота, 8295 від теорет.) названої сполуки.
ІФого - 40,87, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 560/562 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,149 (0,63), 0,008 (3,76), 0,146 (0,46), 0,839 (0,69), 1,234 (0,67), 1,607 (3,61), 1,671 (6,99), 1,903 (1,28), 2,051 (1,15), 2,064 (1,45), 2,081 (1,45), 2,116 (7,95), 2,135 (16,00), 2,327 (1,49), 2,366 (0,97), 2,670 (1,49), 2,710 (0,92), 3,133 (9,28), 3,162 (1,97), 3,175 (1,74), 3,496 (1,22), 3,677 (0,82), 3,695 (1,89), 3,710 (3,13), 3,725 (2,14), 7,057 (3,84), 7,079 (7,06), 7,102 (4,58), 7,341 (1,47), 7,359 (2,10), 7,378 (1,36), 7,477 (0,67), 7,623 (2,54), 7,645 (10,62), 7,656 (6,64), 7,661 (6,07), 7,678 (1,72), 7,683 (1,72), 8,798 (1,66), 8,813 (3,38), 8,827 (1,76), 12,080 (2,94).
Приклад 246 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Виходячи з трет-бутил-5-((6б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2,6-дифторфеніл)пентаноату (Енантіомер 2, 63 мг, 102 мкмоль, Приклад 252А) проводили реакцію та очистку продукту, як це описано для трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин- 1- іл)ухінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентаноату (Енантіомер 1, Приклад 245).
Отримували 48 мг (10095 чистота, 8495 від теорет.) названої сполуки.
ІФого - -46,7", 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 560/562 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,52), -0,008 (3,81), 0,008 (3,685), 0,146 (0,46), 1,606 (3,56), 1,671 (7,01), 1,902 (1,29), 2,050 (1,14), 2,063 (1,35), 2,081 (1,41), 2,115 (7,45), 2,135 (16,00), 2,327 (1,39), 2,366 (0,73), 2,669 (1,60), 2,710 (0,92), 3,133 (9,32), 3,493 (1,29), 3,676 (0,87), 3,694 (1,89), 3,710 (3,14), 3,724 (2,23), 7,057 (3,85), 7,079 (7,03), 7,101 (4,51), 7,340 (1,48), 7,359 (2.10), 7,379 (1,37), 7,396 (0,60), 7,470 (0,67), 7,623 (2,50), 7,645 (10,42), 7,656 (6,45), 7,661 (6,01), 7,678 (1,50), 7,683 (1,64), 8,798 (1,69), 8,813 (3,39), 8,828 (1,75), 12,083 (2,29).
Приклад 247 (49/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентанової кислоти гідрогенформіат (Рацемат)
Е Е ро о. Мн (е) (в)
М У
Виходячи Кк (я/-)-трет-бутил-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентаноату (Рацемат, 56 мг, 92,9 мкмоль, Приклад 253А) проводили реакцію та очистку продукту, як це описано для 5-(((6-бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-
З-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 225).
Отримували 20 мг (10095 чистота, 3695 від теорет.) названої сполуки (причому мурашина кислота війшла до складу зі способу ВЕРХ).
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,39 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 546/548 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб) 5 Ім.ч.|: -0,149 (1,79), 0,008 (16,00), 0,146 (1,79), 1,872 (13,83), 2,061 (1,98), 2,079 (2,02), 2,114 (8,78), 2,129 (7,73), 2,163 (9,28), 2,328 (2,17), 2,670 (2,10), 3,566 (8,93), 3,680 (2,52), 3,695 (3,53), 3,709 (2,80), 7,050 (5,01), 7,072 (9,09), 7,095 (5,79), 7,354 (2,87),
7,372 (2,14), 7,466 (7,03), 7,488 (11,61), 7,547 (6,21), 7,553 (5,86), 7,570 (3,77), 7,575 (3,61), 8,137 (14,49), 8,750 (2,29), 8,765 (4,50), 8,779 (2,29), 12,103 (0,50).
Приклад 248 5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-іл)ікарбоніл)аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Е Е он в) МН ів)
Вг хи На пд зе
Виходячи з трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4- (2,6-дифторфеніл)пентаноату (Енантіомер 1, 54 мг, 89,6 мкмоль, Приклад 254А) проводили реакцію з ТФО та очистку продукту, як це описано для (ж)-5-((б-бром-3З-метил-2-(піперидин- 1- іл)ухінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 245).
Отримували 20 мг (9695 чистота, 3995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,39 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 546/548 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,149 (1,41), 0,146 (1,22), 1,141 (5,91), 1,235 (3,97), 1,956 (1,09), 1,872 (13,06), 2,086 (16,00), 2,115 (9,79), 2,130 (8,19), 2,165 (8,58), 2,328 (3,90), 2,366 (2,69), 2,669 (4,54), 2,710 (3,14), 3,564 (8,13), 3,694 (3,65), 4,538 (0,83), 7,051 (4,99), 7,073 (8,96), 7,095 (5,44), 7,354 (3,14), 7,466 (6,53), 7,489 (10,50), 7,548 (5,63), 7,553 (5,31), 7,570 (3,39), 7,575 (3,14), 7,838 (0,96), 8,133 (5,63), 8,750 (2,43), 8,765 (4,10), 12,071 (1,73).
Приклад 249 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Виходячи з трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4- (2,6-дифторфеніл)пентаноату (Енантіомер 2, 47 мг, 78,0 мкмоль, Приклад 255А) проводили реакцію з ТФО та очистку продукту, як це описано для (ж)-5-((б-бром-3З-метил-2-(піперидин- 1- іл)ухінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)упентанової кислоти (Приклад 245) .
Отримували 33 мг (9695 чистота, 7495 від теорет.) названої сполуки.
ІФого - -41,17, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,39 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 546/548 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б Гм.ч.): -0,149 (1,73), 0,146 (1,64), 1,147 (0,95), 1,872 (16,00), 2,114 (10,29), 2,129 (9,25), 2,162 (10,64), 2,327 (5,88), 2,366 (2,34), 2,669 (5,71), 2,710 (2,51), 3,565 (9,95), 3,693 (3,98), 7,050 (5,79), 7,072 (10,81), 7,095 (6,40), 7,351 (3,11), 7,466 (8,13), 7,488 (13,15), 7,547 (6,83), 7,553 (6,66), 7,575 (4,15), 8,134 (10,90), 8,763 (4,84), 12,069 (1,38).
Приклад 250 (у/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е Е он (в) Мн в)
Вг ЦЕ ру Е оту
Виходячи З (17-)-трет-бутил-5-((6б-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентаноату (Рацемат, 55 мг, 84,3 мкмоль, Приклад 256А) проводили реакцію з ТФО та очистку продукту, як це описано для 5-((6-бром-2-|3- етилпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 225). Отримували 48 мг (10095 чистота, 9595 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 596/598 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,57), -0,008 (4,89), 0,146 (0,61), 1,234 (0,46), 1,890 (4,70), 2,064 (2,82), 2,082 (3,71), 2,101 (3,95), 2,118 (8,92), 2,134 (9,20), 2,155 (16,00), 2,327 (0,69), 2,670 (0,74), 3,165 (5,06), 3,448 (3,31), 3,477 (6,93), 3,505 (4,20), 3,686 (0,95), 3,704 (2,05), 3,719 (3,23), 3,733 (2,39), 7,059 (4,20), 7,081 (7,65), 7,104 (4,95), 7,324 (0,61), 7,343 (1,58), 7,361 (2,22), 7,379 (1,43), 7,398 (0,58), 7,511 (0,64), 7,674 (2,48), 7,696 (11,37), 7,705 (7,37), 7,710 (6,84), 7,728 (1,50), 7,732 (1,69), 8,814 (1,90), 8,828 (3,82), 8,842 (1,95), 12,091 (1,33).
Приклад 251 (4)-5-(416-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Виходячи з трет-бутил-5-((6б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2,6-дифторфеніл)пентаноату (Енантіомер 1, 82 мг, 126 мкмоль, Приклад 257А) проводили реакцію з ТФО, як це описано для (ж)-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 245). Очистку продукту проводиться з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 19). Отримували 48 мг (9895 чистота, 6395 від теорет.) названої сполуки.
Іо - 44,17, 589 нм, с - 0,48 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,09 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 596/598 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,150 (0,59), 0,146 (0,64), 1,889 (4,78), 2,081 (3,71), 2,100 (3,95), 2,118 (8,735), 2,133 (9,08), 2,154 (16,00), 2,365 (0,46), 2,709 (0,55), 3,162 (10,75), 3,174 (9,58), 3,446 (3,22), 3,476 (6,83), 3,504 (4,20), 3,703 (2,08), 3,719 (3,25), 4,063 (0,59), 4,075 (1,40), 4,087 (1,37), 7,058 (3,98), 7,080 (7,57), 7,103 (4,68), 7,342 (1,63), 7,360 (2,24), 7,377 (1,44),
Коо) 7,501 (0,70), 7,673 (2,24), 7,695 (10,13), 7,705 (6,46), 7,731 (1,48), 8,812 (1,86), 8,827 (3,59), 8,841 (1,687), 12,083 (1,83).
Приклад 252 (-)-5-(16-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Виходячи з трет-бутил-5-((6б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2,6-дифторфеніл)пентаноату (Енантіомер 2, 73 мг, 112 мкмоль, Приклад 258А) проводили реакцію з ТФО, як це описано для (ж)-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 245). Очистку продукту проводиться з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 19). Отримували 40 мг (9895 чистота, 5995 від теорет.) названої сполуки.
ІФого - -38,27, 589 нм, с - 0,37 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,06 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 596/598 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб6) б Ім.ч.Ї: 1,890 (4,67), 2,065 (2,78), 2,082 (3,62), 2,101 (3,76), 2,119 (8,55), 2,135 (9,19), 2,155 (16,00), 2,327 (0,66), 2,670 (0,70), 2,710 (0,43), 3,162 (9,09), 3,175 (8,05), 3,447 (3,23), 3,476 (6,83), 3,504 (4,13), 3,687 (0,97), 3,703 (2,09), 3,719 (3,30), 3,734 (2,38), 4,062 (0,43), 4,075 (1,22), 4,088 (1,19), 4,102 (0,40), 7,059 (4,21), 7,081 (7,74), 7,104 (4,91), 7,323 (0,64), 7,342 (1,64), 7,361 (2,27), 7,378 (1,46), 7,398 (0,56), 7,511 (0,67), 7,674 (2,44), 7,696 (11,21), 7,705 (6,99), 7,710 (6,16), 7,728 (1,40), 7,732 (1,46), 8,812 (1,93), 8,827 (3,80), 8,841 (1,89), 12,081 (4,01).
Приклад 253 5-((6-бром-2-(3-фторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е Е он ос МН Ге)
Вг ЦЕ - Е оо
Виходячи З трет-бутил-5-|((/6-бром-2-(3-фторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2,6-дифторфеніл)пентаноату (56 мг, 88 мкмоль, Приклад 259А) проводили реакцію з ТФО та очистку продукту, як це описано для 5-((/6-бром-2-(З-етилпіперидин-1-іл|-3- метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 225) .
Отримували 44 мг (10095 чистота, 8895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,01 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 578/580 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (1,03), -0,008 (8,38), 0,008 (8,14), 0,146 (0,93), 1,644 (1,51), 1,806 (1,39), 1,902 (3,86), 2,051 (1,37), 2,064 (1,63), 2,082 (1,68), 2,116 (7,76), 2,132 (8,29), 2,150 (16,00), 2,328 (1,27), 2,670 (1,27), 3,094 (1,82), 3,169 (1,75), 3,379 (1,96), 3,405 (1,08), 3,437 (1,77), 3,470 (1,84), 3,714 (2,97), 4,817 (1,29), 4,937 (1,20), 7,057 (4,38), 7,080 (7,98), 7,102 (5,17), 7,341 (1,68), 7,359 (2,32), 7,377 (1,49), 7,491 (0,77), 7,648 (2,80), 7,670 (11,98), 7,680 (7,57), 7,684 (7,16), 7,702 (1,77), 7,707 (1,80), 8,807 (1,82), 8,822 (3,74), 8,836 (1,96), 12,087 (1,51).
Приклад 254 5-((6-бром-2-(З-етилпіперидин-1-іл)-3З-метилхінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е Е он ос Мн (о) -
М Су
Виходячи З трет-бутил-5-|((/6-бром-2-(3З-етилпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2,6-дифторфеніл)пентаноату (Суміш діастереомерів, 55 мг, 85,3 мкмоль,
Приклад 260А) проводили реакцію з ТФО та очистку продукту, як це описано для 5-|((/6-бром-2-
ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 225). Отримували 48 мг (10095 чистота, 9695 від теорет.) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,37 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 588/590 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,62), -0,008 (5,31), 0,008 (4,88), 0,146 (0,62), 0,892 (5,28), 0,909 (12,18), 0,911 (12,13), 0,928 (6,42), 1,035 (0,46), 1,065 (1,21), 1,086 (1,24), 1,116 (0,56), 1,240 (1,12), 1,257 (2,48), 1,275 (3,28), 1,293 (2,31), 1,398 (0,50), 1,563 (1,35), 1,603 (1,26), 1,632 (1,09), 1,747 (1,69), 1,780 (1,17), 1,854 (1,61), 1,887 (2,01), 2,030 (0,44), 2,049 (1,06), 2,063 (1,30), 2,081 (1,38), 2,100 (1,76), 2,118 (8,16), 2,132 (16,00), 2,150 (2,62), 2,327 (0,62), 2,396 (0,74), 2,423 (1,15), 2,451 (0,74), 2,670 (0,71), 2,710 (0,96), 2,738 (1,43), 2,768 (0,80), 3,493 (3,67), 3,515 (2,99), 3,679 (0,74), 3,696 (1,61), 3,712 (2,60), 3,726 (1,88), 7,053 (3,55), 7,075 (6,48), 7,097 (4,26), 7,319 (0,53), 7,338 (1,33), 7,357 (1,92), 7,376 (1,26), 7,394 (0,56), 7,473 (0,53), 7,625 (1,61),
7,647 (9,98), 7,654 (6,34), 7,658 (5,28), 7,676 (0,99), 7,680 (1,02), 8,790 (1,48), 8,805 (2,94), 8,819 (1,52), 12,082 (1,72).
Приклад 255 (4-9/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
Е он в) МН і)
Се
Виходячи З (1У-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піперидин- 1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,5-дифторфеніл)пентаноату (Рацемат, 56 мг, 90,8 мкмоль, Приклад 261А) проводили реакцію з ТФО (час реакції 45 хв.) та очистку продукту, як це описано для 5-(((16- бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5- дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 225). Отримували 49 мг (10095 чистота, 9695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 560/562 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) б |м.ч.|: -0,150 (0,88), 0,146 (0,88), 1,371 (0,59), 1,605 (4,49), 1,670 (8,78), 1,805 (1,66), 2,003 (1,56), 2,015 (2,05), 2,035 (1,95), 2,054 (2,24), 2,090 (5,07), 2,117 (16,00), 2,327 (1,76), 2,366 (0,54), 2,669 (1,95), 3,132 (11,56), 3,612 (1,46), 3,631 (2,10), 3,645 (3,02), 3,695 (1,76), 7,127 (2,54), 7,204 (2,05), 7,215 (2,24), 7,227 (3,32), 7,239 (3,32), 7,250 (1,61), 7,262 (1,46), 7,300 (3,12), 7,436 (1,02), 7,622 (2,54), 7,644 (12,63), 7,653 (8,44), 7,658 (7,66), 7,680 (1,76), 8,723 (2,15), 8,738 (3,90), 8,752 (2,10), 12,064 (1,46).
Приклад 256 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Виходячи з трет-бутил-5-((6б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2,5-дифторфеніл)пентаноату (Енантіомер 1, 81 мг, 131 мкмоль, Приклад 262А) проводили реакцію з ТФО, як це описано для (ж)-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 245). Очистку продукту проводиться з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Отримували 40 мг (9895
Зо чистота, 5995 від теорет.) названої сполуки.
ІФого - -28,87, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,10 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 560/562 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,149 (1,04), 0,146 (0,87), 1,606 (4,57), 1,670 (8,65), 1,607 (1,78), 2,003 (1,72), 2,016 (2,23), 2,035 (2,23), 2,055 (2,53), 2,063 (2,20), 2,090 (5,91), 2,117 (16,00), 2,137 (3,69), 2,327 (1,78), 2,366 (1,04), 2,669 (1,65), 2,710 (0,81), 3,192 (11,40), 3,162 (5,70), 3,175 (5,54), 3,612 (1,49), 3,631 (2,07), 3,646 (2,98), 3,659 (1,68), 3,694 (1,65), 4,062 (0,52), 4,075 (1,49), 4,088 (1,43), 4,100 (0,49), 7,127 (2,49), 7,147 (1,68), 7,204 (2,23), 7,216 (2,36), 7,227 (3,47), 7,239 (3,43), 7,250 (1,65), 7,262 (1,59), 7,278 (1,78), 7,287 (2,11), 7,293 (2,17), 7,301 (3,01), 7,316 (2,11), 7,324 (1,68), 7,422 (0,94), 7,622 (2,66), 7,644 (12,70), 7,653 (7,90), 7,658 (7,13), 7,675 (1,46), 7,680 (1,68), 8,724 (2,17), 8,739 (3,92), 8,753 (2,14), 12,061 (2,36).
Приклад 257 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Виходячи з трет-бутил-5-((6б-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4- (2,5-дифторфеніл)пентаноату (Енантіомер 2, 90 мг, 146 мкмоль, Приклад 263А) проводили реакцію з ТФО, як це описано для (ж)-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 245). Очистку продукту проводиться з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Отримували 69 мг (9795 чистота, 8295 від теорет.) названої сполуки.
БО ІФого - 34,27, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,11 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 560/562 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,51), -0,008 (4,19), 0,008 (4,29), 0,146 (0,51), 1,605 (4,49), 1,670 (8,69), 1,750 (0,60), 1,773 (1,12), 1,785 (1,50), 1,808 (1,80), 1,984 (0,65), 2,003 (1,58), 2,016 (2,12), 2,035 (2,10), 2,055 (2,37), 2,063 (2,03), 2,091 (5,24), 2,117 (16,00), 2,137 (3,73), 2,157 (1,03), 2,327 (0,70), 2,366 (0,41), 2,670 (0,81), 2,710 (0,49), 3,132 (11,49), 3,162 (9,35), 3,175 (9,18), 3,195 (0,52), 3,599 (0,84), 3,612 (1,50), 3,632 (2,10), 3,645 (3,04), 3,659 (1,77), 3,675 (1,35), 3,694 (1,74), 3,712 (1,47), 4,062 (0,93), 4,075 (2,52), 4,088 (2,42), 4,101 (0,85), 7,105 (1,19), 7,127 (2,47), 7,136 (2,01), 7,147 (1,69), 7,204 (2,06), 7,215 (2,25), 7,227 (3,34), 7,239 (3,26), 7,250 (1,60), 7,262 (1,46), 7,278 (1,77), 7,286 (2,06), 7,292 (2,15), 7,301 (3,04), 7,310 (2,10), 7,316 (2,07), 7,324 (1,68), 7,422 (0,90), 7,622 (2,45), 7,644 (12,19), 7,653 (7,77), 7,657 (6,84), 7,675 (1,47), 7,680 (1,60), 8,724 (2,17), 8,739 (3,97), 8,753 (2,14), 12,060 (2,50).
Приклад 258 (49/-)-5-(ЦЦ6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
Е он о); т) в) ев - що,
Виходячи З (1У-)-трет-бутил-5-((б-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,5-дифторфеніл)пентаноату (Рацемат, 55 мг, 91,3 мкмоль, Приклад 264А) проводили реакцію з ТФО та очистку продукту, як це описано для 5-((6-бром-2-|3- етилпіперидин-1-іл|-З3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 225). Отримували 29 мг (10095 чистота, 5895 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,41 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 546/548 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б Гм.ч.|: -0,149 (0,78), -0,008 (5,94), 0,008 (6,57), 0,146 (0,78), 1,235 (0,57), 1,750 (0,63), 1,773 (1,30), 1,786 (1,77), 1,806 (2,19), 1,830 (1,93), 1,871 (16,00), 1,981 (0,83), 2,001 (1,98), 2,013 (2,61), 2,033 (2,81), 2,052 (3,07), 2,060 (2,66), 2,088 (5,37), 2,102 (7,09), 2,118 (8,44), 2,138 (9,07), 2,323 (0,99), 2,327 (1,25), 2,332 (0,94), 2,665 (0,99), 2,670 (1,30), 2,674 (1,04), 2,710 (0,42), 3,566 (11,15), 3,597 (3,80), 3,617 (3,28), 3,631 (4,12), 3,644 (2,35), 3,688 (2,08), 7,099 (1,41), 7,120 (2,87), 7,140 (2,03), 7,196 (2,92), 7,208 (3,07), 7,219 (4,53), 7,231 (4,59), 7,242
Зо (2,40), 7,254 (2,24), 7,271 (2,55), 7,279 (2,92), 7,285 (3,13), 7,294 (4,22), 7,303 (3,02), 7,309 (3,02), 7,317 (2,61), 7,465 (8,55), 7,488 (14,59), 7,544 (7,35), 7,549 (6,98), 7,566 (4,33), 7,571 (4,27), 8,133 (1,98), 8,678 (2,76), 8,693 (4,95), 8,707 (2,76), 12,057 (2,24).
Приклад 259 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Виходячи з трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4- (2,5-дифторфеніл)пентаноату (Енантіомер 1, 80 мг, 133 мкмоль, Приклад 265А) проводили реакцію з ТФО та очистку продукту, як це описано для (ж)-5-((б-бром-3З-метил-2-(піперидин- 1- іл)ухінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 245).
Отримували 59 мг (10095 чистота, 8195 від теорет.) названої сполуки.
ІФого - 30,27, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,42 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 546/548 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 Гм.ч.1: -0,149 (1,42), -0,008 (10,42), 0,008 (9,95), 0,146 (1,26), 1,148 (0,74), 1,806 (2,42), 1,871 (16,00), 2,001 (2,11), 2,013 (2,68), 2,033 (2,95), 2,052 (3,21), 2,060 (2,74), 2,088 (5,53), 2,101 (7,47), 2,118 (8,79), 2,137 (9,00), 2,327 (3,63), 2,332 (2,74), 2,366 (1,95), 2,669 (4,11), 2,710 (2,11), 3,169 (0,74), 3,566 (10,89), 3,617 (3,47), 3,631 (4,32), 3,645 (2,58), 3,685 (2,26), 7,119 (2,95), 7,196 (2,95), 7,207 (3,16), 7,219 (4,68), 7,231 (4,74), 7,242 (2,58), 7,254 (2,37), 7,211 (2,63), 7,285 (3,16), 7,294 (4,32), 7,303 (3,21), 7,317 (2,74), 7,466 (5,63), 7,488 (9,68), 7,544 (5,95), 7,550 (5,58), 7,567 (3,53), 7,572 (3,58), 7,834 (0,42), 8,133 (2,00), 8,679 (2,74), 8,693 (4,84), 8,707 (2,74), 12,057 (2,84), 12,732 (0,58).
Приклад 260 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілІікарбоніл)аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Виходячи з трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4- (2,5-дифторфеніл)пентаноату (Енантіомер 2, 83 мг, 138 мкмоль, Приклад 266А) проводили реакцію з ТФО та очистку продукту, як це описано для (ж)-5-((б-бром-3-метил-2-(піперидин- 1- іл)ухінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 245).
Отримували 56 мг (10095 чистота, 7495 від теорет.) названої сполуки.
ІФого - -28,67, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,42 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 546/548 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 Гм.ч.1: -0,149 (1,11), -0,008 (8,91), 0,008 (10,55), 0,146 (1,15), 1,147 (0,53), 1,806 (2,44), 1,871 (16,00), 2,001 (1,99), 2,013 (2,61), 2,033 (2,75), 2,052 (3,10), 2,088 (5,50), 2,102 (7,31), 2,118 (8,60), 2,138 (9,00), 2,327 (2,75), 2,366 (1,60), 2,669 (3,01), 2,710 (1,68), 3,207 (0,58), 3,565 (11,21), 3,617 (3,28), 3,631 (4,08), 3,644 (2,30), 3,686 (2,13), 7,120 (3,01), 7,196 (2,75), 7,208 (3,06), 7,219 (4,43), 7,231 (4,43), 7,242 (2,26), 7,254 (2,26), 7,271 (2,57), 7,285 (3,19), 7,294 (4,21), 7,303 (3,06), 7,317 (2,48), 7,465 (7,40), 7,467 (12,59), 7,544 (6,47), 7,549 (6,12), 7,566 (3,81), 7,571 (3,77), 8,132 (0,49), 8,678 (2,84), 8,693 (4,92), 8,707 (2,57), 12,055 (6,43).
Приклад 261 (у/-)-5-(Ц6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентанова кислота (Рацемат)
Е
Е он ос Мн (в; ев р Е
М и
Виходячи З (17-)-трет-бутил-5-((6б-бром-2-(3,3-дифторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,5-дифторфеніл)пентаноату (Рацемат, 55 мг, 84,3 мкмоль, Приклад 267А) проводили реакцію з ТФО (час реакції 40 хв.) та очистку продукту, як це описано для 5-(((16- бром-2-І(З-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5- дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 225). Отримували 47 мг (10095 чистота, 9395 від теорет.) названої сполуки.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 596/598 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,149 (0,53), -0,008 (4,53), 0,008 (4,37), 0,146 (0,53), 1,372 (1,58), 1,788 (1,68), 1,811 (1,95), 1,881 (5,11), 2,004 (1,84), 2,017 (2,37), 2,037 (2,95), 2,056 (4,21), 2,063 (3,89), 2,092 (8,63), 2,106 (8,47), 2,119 (10,53), 2,136 (15,47), 2,327 (1,53), 2,366 (0,42), 2,670 (1,63), 2,710 (0,53), 3,163 (6,42), 3,446 (4,05), 3,475 (7,63), 3,504 (3,84), 3,622 (1,68), 3,641 (2,42), 3,655 (3,42), 3,670 (2,00), 3,701 (1,79), 7,107 (1,21), 7,128 (2,79), 7,138 (2,26), 7,149 (1,95), 7,206 (2,53), 7,217 (2,74), 7,229 (4,11), 7,241 (4,16), 7,252 (2,00), 7,264 (1,84), 7,285 (2,05), 7,292 (2,42), 7,298 (2,58), 7,307 (3,58), 7,316 (2,42), 7,322 (2,47), 7,330 (2,16), 7,469 (0,89), 7,673 (2,89), 7,695 (16,00), 7,702 (10,95), 7,707 (9,63), 7,724 (1,95), 7,729 (2,11), 8,739 (2,53), 8,754 (4,79), 8,768 (2,58), 12,069 (1,58).
Приклад 262 (-)-5-(16-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Виходячи З трет-бутил-5-(6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,5-дифторфеніл)пентаноату (Енантіомер 1, 55 мг, 84,3 мкмоль, Приклад 268А) проводили реакцію з ТФО, як це описано для (ж)-5-((6-бром-3-метил-2-(піперидин-1- іл)ухінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 245). Очистку продукту проводиться з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Отримували 23 мг (9895 чистота, 3595 від теорет.) названої сполуки.
ІФого - -30,77, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,07 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 596/598 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 Гм.ч.|: -0,149 (0,99), -0,008 (12,44), 0,146 (0,96), 1,812 (2,13), 1,882 (5,42), 2,005 (2,03), 2,017 (2,55), 2,037 (3,26), 2,057 (4,72), 2,093 (9,47), 2,109 (9,62), 2,119 (11,50), 2,136 (16,00), 2,327 (1,24), 2,366 (0,72), 2,669 (1,46), 2,710 (0,682), 3,162 (13,03), 3,175 (11,43), 3,446 (4,30), 3,475 (7,79), 3,504 (3,88), 3,540 (0,67), 3,622 (1,83), 3,641 (2,65), 3,656 (3,59), 3,669 (2,28), 3,702 (2,08), 4,075 (1,63), 4,088 (1,58), 7,128 (2,97), 7,149 (2,05), 7,206 (2,52), 7,217 (2,72), 7,229 (4,06), 7,241 (4,03), 7,252 (2,05), 7,264 (1,85), 7,285 (2,23), 7,298 (2,74), 7,307 (3,66), 7,316 (2,60), 7,322 (2,57), 7,330 (2,08), 7,474 (1,04), 7,673 (2,99), 7,695 (15,06), 7,702 (10,51), 7,707 (9,15), 7,725 (1,76), 7,729 (1,98), 8,739 (2,72), 8,753 (4,77), 8,768 (2,62), 12,065 (1,78).
Приклад 263 (4)-5-(416-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,5- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Виходячи З трет-бутил-5-(6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4- іл)карбоніліаміно)-4-(2,5-дифторфеніл)пентаноату (Енантіомер 2, 71 мг, 9595 чистота, 103 мкмоль, Приклад 269А) проводили реакцію з ТФО, як це описано для (ж)-5-((6-бром-3- метил-2-(піперидин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,6-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 245). Очистку продукту проводиться з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 20). Отримували 28 мг (9995 чистота, 4595 від теорет.) названої сполуки.
Іо - 34,07, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,06 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 596/598 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б |м.ч.|: -0,149 (0,62), 0,146 (0,69), 1,371 (0,58), 1,754 (0,65), 1,790 (1,79), 1,810 (2,06), 1,881 (5,45), 2,004 (1,92), 2,017 (2,47), 2,038 (3,17), 2,056 (4,63), 2,092 (9,95), 2,108 (9,58), 2,119 (11,35), 2,136 (16,00), 2,327 (0,91), 2,366 (0,44), 2,669 (1,00), 2,709 (0,49), 3,163 (7,70), 3,447 (4,16), 3,475 (7,62), 3,504 (3,78), 3,622 (1,83), 3,642 (2,58), 3,655 (3,47), 3,669 (2,14), 3,703 (1,99), 7,128 (2,87), 7,148 (1,86), 7,206 (2,42), 7,217 (2,60), 7,229 (3,79), 7,240 (3,68), 7,252 (1,83), 7,263 (1,66), 7,285 (2,14), 7,298 (2,63), 7,307 (3,52), 7,316 (2,47), 7,329 (1,86), 7,467 (0,96), 7,673 (2,87), 7,695 (14,19), 7,702 (9,23), 7,706 (8,04), 7,729 (1,64), 8,739 (2,76), 8,753 (4,69), 8,767 (2,46), 12,063 (1,15).
Приклад 264
Зо 5-((6-бром-2-(3-фторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5- дифторфеніл)пентанова кислота (Суміш діастереомерів)
Е
Е он ос МН Ге) ев - Е
М (У
Виходячи З трет-бутил-5-|((/6-бром-2-(3-фторпіперидин- 1-іл)-3-метилхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5-дифторфеніл)пентаноату (Суміш діастереомерів, 55 мг, 86,7 мкмоль,
Приклад 270А) проводили реакцію з ТФО та очистку продукту, як це описано для 5-((/6-бром-2-
ІЗ-етилпіперидин-1-іл|-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2,5-дифторфеніл)пентанової кислоти (Приклад 225). Отримували 43 мг (10095 чистота, 8695 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,02 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 578/580 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 Гм.ч.|: -0,149 (0,90), -0,008 (10,95), 0,008 (6,96), 0,017 (0,58), 0,146 (0,90), 1,643 (2,02), 1,806 (3,83), 1,899 (3,35), 1,948 (2,02), 1,983 (1,70), 2,003 (2,29), 2,016 (2,55), 2,035 (2,60), 2,055 (2,82), 2,063 (2,39), 2,091 (6,01), 2,105 (7,44), 2,128 (14,41), 2,327 (1,54), 2,523 (3,88), 2,665 (1,38), 2,670 (1,70), 2,711 (0,43), 3,094 (2,29), 3,153 (2,39), 3,170 (2,34), 3,369 (3,99), 3,401 (1,75), 3,434 (2,29), 3,460 (1,54), 3,540 (0,64), 3,618 (1,59), 3,636 (2,34), 3,650 (3,08), 3,700 (1,97), 4,817 (1,70), 4,935 (1,70), 7,127 (2,92), 7,147 (1,97), 7,204 (2,76), 7,216 (2,92), 7,227 (4,36), 7,239 (4,25), 7,251 (2,07), 7,262 (1,91), 7,281 (2,23), 7,289 (2,60), 7,295 (2,71), 7,304 (3,72), 7,313 (2,66), 7,319 (2,50), 7,327 (2,13), 7,450 (1,06), 7,647 (3,40), 7,669 (16,00), 7,676 (10,95), 7,681 (9,51), 7,699 (1,97), 7,704 (2,13), 8,732 (2,71), 8,747 (4,73), 8,761 (2,50), 12,068 (2,29).
Приклад 265 (-)-5-(16-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)-4-(2,6- дихлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
СІ СІ он ос Мн (є) ев
Е шо м Се
Суміш із (1У-)-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2,6- дихлорфеніл)пентанової кислоти (Рацемат, 401 мг, 72905 чистота, 5 мкмоль, Приклад 246А), 3,3- дифторпіперидину гідрохлориду (580 мг, 3,68 ммоль), та ДІПЕА (1,5 мл, 8,8 ммоль) в ММР (1,9 мл) перемішували протягом чотирьох днів при 120 "С. Після охолодження до к.т. до реакційної суміші додавали 1 М розчин хлороводневої кислоти та екстрагували дихлорметаном.
Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт чистили із застосуванням колонкової хроматографії (Ізоїега, ГіСпгоргер КР-18, Розчинник: воду/Ацетонітрил, градієнт: 20-10095 ацетонітрил). Фракції з продуктом (238 мг) розчиняли в суміші дихлорметан/метанол (1:11, 5 мл) та розділяли на енантіомери з використанням препаративної ВЕРХ на хіральній фазі (Колонка: СпігаІрак ІА, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; потік: 50 мл/хв.; детектування: УФ 254 нм; впорскування: 1,0 мл; елюєнт: 7095 гексан ж 0,1 об.-95 трифтороцтової кислоти / 3095 ізопропанол, ізократичний)|. Об'єднані цільові фракції концентрували в кожному випадку, та відповідний залишок ліофілізували.
Названу сполуку (52 мг, 9890 чистота, показник е.н. 299 9о) отримували у вигляді раніше елюйованого енантіомера.
ІоЧого - -10,27, 589 нм, с - 0,50 г/100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 25): Кі - 1,37 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 628/630/632 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б Ім.ч.1: 0,888 (0,45), 0,894 (0,47), 1,215 (0,47), 1,226 (1,52), 1,241 (1,34), 1,263 (2,42), 1,286 (1,77), 1,304 (0,89), 1,379 (4,12), 1,395 (4,07), 1,999 (2,53), 2,115 (1,08), 2,152 (2,73), 2,163 (3,07), 2,180 (2,45), 2,244 (0,69), 2,310 (16,00), 2,391 (2,78), 2,436 (0,45), 2,451 (0,79), 2,476 (0,98), 2,485 (0,84), 2,493 (0,84), 2,503 (1,20), 3,048 (0,51), 3,538 (2,47), 3,709 (1,54), 3,737 (2,47), 3,761 (1,32), 3,848 (0,43), 4,055 (0,46), 4,071 (0,96), 4,086 (1,16), 4,101 (1,99), 4,112 (1,96), 4,231 (0,65), 4,247 (0,86), 4,260 (1,13), 4,273 (0,87), 6,758 (1,37), 7,152 (2,35), 7,172
Зо (5,73), 7,192 (3,52), 7,225 (0,51), 7,242 (0,74), 7,302 (0,56), 7,321 (3,36), 7,324 (3,85), 7,341 (3,30), 7,344 (3,50), 7,352 (0,95), 7,364 (4,49), 7,367 (3,81), 7,385 (3,43), 7,388 (2,99), 7,761 (2,77), 7,768 (3,04), 7,790 (2,66), 7,859 (2,44), 7,881 (1,58), 8,350 (0,78).
Приклад 266 (4)-5-(416-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2,6- дихлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Енантіомерне розділення, описане в прикладі 265, давало 50 мг (9595 чистота, показник е.н. 9895) названої сполуки у вигляді пізніше елюйованого енантіомера.
І(оЧого - 14,87, 589 нм, с - 0,50 г/100 мл, хлороформ. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б Ім.ч.1: 0,861 (0,55), 0,876 (0,59), 0,888 (0,89), 0,894 (0,86), 0,901 (0,64), 0,913 (0,48), 1,199 (0,55), 1,215 (0,70), 1,227 (1,684), 1,242 (1,70), 1,263 (4,61), 1,379 (3,69), 1,395 (3,79), 2,005 (2,59), 2,164 (2,71), 2,179 (2,35), 2,315 (16,00), 2,342 (2,09), 2,478 (1,02), 2,507 (1,24), 3,540 (2,34), 3,736 (2,05), 4,079 (1,03), 4,115 (2,36), 4,228 (0,74), 4,242 (0,88), 4,256 (1,23), 4,268 (0,91), 6,702 (1,37), 7,154 (2,59), 7,174 (6,12), 7,194 (3,69), 7,322 (3,68), 7,326 (4,24), 7,343 (3,18), 7,345 (3,19), 7,367 (4,49), 7,370 (3,96), 7,386 (3,70), 7,390 (3,25), 7,529 (0,51), 7,767 (3,60), 7,791 (3,05), 7,863 (2,27), 7,884 (1,87), 7,947 (0,79).
Приклад 267 (у-5-((6-бром-3-метил-2-|((2Н:о)піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
СІ он о) Мн і)
Вг СНз
Го В -
МОМ р во: ооо р
До розчину (я)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(2Ніо)піперидин-1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (262 мг, 419 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 278А) в дихлорметані (3,2 мл) додавали ТФО (711 мкл, 9,23 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 187 мг (10095 чистота, 7995 від теорет.) названої сполуки. (оЧо-о - 13,37, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,15 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 568/570 МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,021 (0,35), 1,232 (0,75), 1,540 (0,53), 1,613 (0,41), 1,792 (0,63), 1,800 (0,99), 1,818 (2,03), 1,835 (2,41), 1,853 (1,25), 1,873 (0,28), 2,024 (0,57), 2,036 (1,20), 2,041 (1,40), 2,052 (5,66), 2,074 (4,33), 2,081 (4,40), 2,097 (4,07), 2,127 (15,63), 2,154 (2,03), 15. 2,196 (0,35), 2,363 (0,20), 2,636 (0,22), 3,078 (0,18), 3,086 (0,20), 3,593 (2,03), 3,674 (3,19), 7,258 (1,99), 7,261 (2,01), 7,274 (4,38), 7,288 (3,00), 7,291 (2,84), 7,359 (2,69), 7,374 (4,82), 7,388 (2,54), 7,443 (8,16), 7,446 (7,64), 7,459 (7,24), 7,462 (6,59), 7,480 (6,24), 7,482 (6,15), 7,496 (4,97), 7,623 (4,16), 7,640 (16,00), 7,650 (10,72), 7,654 (9,32), 7,667 (2,58), 7,671 (2,69), 8,710 (2,72), 8,721 (5,30), 8,733 (2,56), 12,042 (0,39).
Приклад 268 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-(2Ніо)піперидин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(2Ніо)піперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (244 мг, 391 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 279А) в дихлорметані (3,0 мл) додавали ТФО (662 мкл, 8,59 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 180 мг (10095 чистота, 8195 від теорет.) названої сполуки.
Ко) ІоЧого - -11,17, 589 нм, с - 0,40 г100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,17 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 568/570 МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І: 1,538 (0,58), 1,611 (0,46), 1,799 (1,21), 1,814 (2,79), 1,828 (3,08), 1,843 (1,64), 2,028 (0,83), 2,043 (1,96), 2,053 (7,45), 2,071 (6,42), 2,076 (5,14), 2,087 (2,91), 2,092 (2,98), 2,099 (3,62), 2,125 (13,11), 2,131 (11,82), 2,148 (3,42), 2,195 (0,42), 2,386 (0,17), 2,613 (0,16), 3,074 (0,19), 3,081 (0,19), 3,592 (2,59), 3,673 (3,20), 7,263 (2,39), 7,276 (5,09), 7,288 (3,29), 7,363 (3,08), 7,376 (5,48), 7,388 (2,98), 7,448 (9,82), 7,461 (8,60), 7,488 (6,94), 7,500 (5,71), 7,626 (5,57), 7,641 (16,00), 7,654 (9,27), 7,656 (8,85), 7,668 (3,13), 7,671 (3,26), 8,734 (3,59), 8,744 (7,01), 8,753 (3,50), 12,078 (1,77).
Приклад 269 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-((2Ніо)піперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
Е
Е БЕ он о) т) о) о
ММ р ох ор о р
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(2Ніо)піперидин- 1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметил)феніл|пентаноату (231 мг, 352 мкмоль, Енантіомер 1,
Приклад 280А) в дихлорметані (2,7 мл) додавали ТФО (596 мкл, 7,74 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 166 мг (10095 чистота, 7995 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧо-о - -19,17, 589 нм, с - 0,31 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,18 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 602/604 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,005 (0,22), 1,229 (0,23), 1,546 (0,54), 1,620 (0,59), 1,876 (0,59), 1,885 (0,81), 1,892 (1,34), 1,900 (1,97), 1,907 (1,66), 1,915 (1,99), 1,923 (1,82), 1,939 (1,08), 1,953 (1,49), 1,962 (1,01), 1,969 (1,61), 1,980 (2,72), 1,989 (1,82), 1,996 (2,72), 2,005 (2,10), 15.2,047 (2,24), 2,058 (3,02), 2,063 (2,06), 2,074 (3,61), 2,078 (1,32), 2,085 (1,93), 2,101 (1,97), 2,116 (1,74), 2,125 (2,27), 2,139 (3,57), 2,162 (6,96), 2,191 (1,27), 2,388 (0,17), 2,616 (0,17), 3,096 (0,32), 3,633 (1,56), 3,707 (1,54), 7,471 (2,48), 7,484 (4,85), 7,497 (2,90), 7,639 (4,67), 7,654 (16,00), 7,662 (9,66), 7,666 (8,77), 7,677 (2,62), 7,680 (2,72), 7,698 (2,13), 7,711 (5,07), 7,724 (4,34), 7,729 (7,06), 7,741 (10,81), 7,753 (3,07), 8,793 (3,05), 8,803 (6,14), 8,813 (3,01), 12,085 (0,33).
Приклад 270 (43-5-(6-бром-3-метил-2-|((2Н:о)піперидин- 1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (я)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(2Ніо)піперидин-1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметил)феніл|пентаноату (204 мг, 310 мкмоль, Енантіомер 2,
Приклад 281А) в дихлорметані (2,44 мл) додавали ТФО (525 мкл, 6,82 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 157 мг (10095 чистота, 84595 від теорет.) названої сполуки.
Ко) І(оЧого - -19,17, 589 нм, с - 0,45 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,23 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 602/604 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І: 1,546 (0,56), 1,620 (0,64), 1,877 (0,74), 1,892 (1,70), 1,900 (2,53), 1,907 (2,16), 1,915 (2,60), 1,923 (2,32), 1,939 (1,35), 1,954 (1,73), 1,963 (1,23), 1,970 (1,91), 1,981 (3,42), 1,990 (2,23), 1,997 (3,23), 2,006 (2,55), 2,048 (2,67), 2,059 (3,62), 2,074 (4,25), 2,086 (2,28), 2,101 (2,44), 2,117 (2,22), 2,126 (3,06), 2,162 (9,18), 2,387 (0,23), 2,614 (0,20), 3,096 (0,91), 3,632 (2,08), 3,705 (2,06), 7,472 (3,23), 7,484 (6,23), 7,497 (3,72), 7,638 (4,69), 7,653 (16,00), 7,663 (10,11), 7,679 (2,687), 7,698 (2,74), 7,711 (6,46), 7,729 (8,95), 7,742 (13,87), 7,753 (3,91), 8,792 (3,69), 8,802 (7,25), 8,812 (3,62), 12,063 (7,55).
Приклад 271 ()-5-((6-бром-3-метил-2-(2Ніо)піперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
ЕЕ во он о) Мн о) оо о
ММ р ох ор о р
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(2Н:о)піперидин-1-іліІхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (181 мг, 268 мкмоль, Енантіомер 1,
Приклад 282А) в дихлорметані (2,1 мл) додавали ТФО (460 мкл, 5,90 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 140 мг (10095 чистота, 84595 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -19,7", 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,28 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 618/620 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.Ї 1,231 (0,17), 1,543 (0,59), 1,615 (0,66), 1,788 (0,36), 1,799 (0,68), 1,812 (2,24), 1,819 (2,71), 1,826 (2,26), 1,834 (3,75), 1,849 (2,42), 1,867 (0,57), 2,031 (0,65), 2,048 (1,50), 2,057 (4,09), 2,077 (16,00), 2,098 (4,42), 2,105 (3,91), 2,111 (3,54), 2,135 (6,56), 15.2,219 (0,49), 2,388 (0,21), 2,616 (0,21), 3,089 (0,29), 3,393 (2,89), 3,403 (2,82), 3,599 (1,13), 3,609 (1,93), 3,620 (3,25), 3,631 (3,89), 3,641 (2,48), 3,664 (2,81), 3,674 (2,40), 7,282 (0,18), 7,352 (4,12), 7,364 (6,45), 7,394 (2,55), 7,408 (8,73), 7,414 (8,57), 7,421 (8,95), 7,433 (2,43), 7,559 (5,83), 7,569 (4,84), 7,573 (4,73), 7,634 (5,43), 7,649 (15,94), 7,661 (9,19), 7,664 (9,30), 7,679 (3,24), 8,756 (3,78), 8,765 (7,15), 8,775 (3,68), 12,083 (13,49).
Приклад 272 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-((2Ніо)піперидин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметокси)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(2Н:о)піперидин-1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (215 мг, 320 мкмоль, Енантіомер 2,
Приклад 283А) в дихлорметані (2,5 мл) додавали ТФО (540 мкл, 7,03 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 166 мг (10095 чистота, 84595 від теорет.) названої сполуки.
Зо І(оЧого - -17,57, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,23 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 618/620 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|: 0,005 (0,31), 1,230 (0,24), 1,543 (0,56), 1,615 (0,58), 1,786 (0,29), 1,799 (0,52), 1,811 (1,78), 1,819 (2,11), 1,826 (1,75), 1,833 (2,88), 1,849 (2,02), 1,866 (0,46), 2,030 (0,51), 2,035 (0,44), 2,047 (1,22), 2,056 (3,38), 2,075 (11,92), 2,078 (11,58), 2,082 (10,29), 2,097 (3,39), 2,105 (2,47), 2,110 (2,68), 2,135 (4,84), 2,219 (0,43), 2,387 (0,17), 2,615 (0,17), 3,089 (0,30), 3,392 (2,55), 3,402 (2,34), 3,598 (0,88), 3,608 (1,48), 3,620 (2,50), 3,630 (2,95), 3,641 (1,687), 3,652 (1,45), 3,663 (2,07), 3,674 (1,76), 7,351 (3,20), 7,361 (4,27), 7,364 (5,30), 7,394 (2,04), 7,403 (5,07), 7,408 (6,93), 7,414 (7,35), 7,420 (7,47), 7,423 (5,23), 7,433 (1,99), 7,558 (4,77), 7,569 (3,85), 7,573 (3,74), 7,634 (5,48), 7,649 (16,00), 7,661 (8,72), 7,664 (8,01), 7,676 (2,81), 7,679 (2,85), 8,756 (3,09), 8,765 (5,88), 8,775 (3,00), 12,090 (0,88).
Приклад 273 (їу-5-((6-бром-3-метил-2-((2Н:о)піперидин-1-ілі)хінолін-4-іліукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Е
СІ Е он о) МН (в)
Вг СНз ою о -
М М р р ор о р р р
До розчину (ж)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноату (241 мг, 400 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 48А) в ММР (1,6 мл) додавали піперидин-О11 (120 мкл, 1,20 ммоль), та суміш перемішували протягом 20 год. при 110 "С перемішували. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (100 мл) та двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 80 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 32). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Названу сполуку отримували (без виділення відповідного трет-бутилового складного ефіру). Отримували 32 мг (10095 чистота, 1395 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -37,37, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 604/606 (МАНІ Кк. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.1: -0,022 (0,32), 0,070 (0,18), 1,095 (0,19), 1,106 (0,18), 1,228 (1,01), 1,312 (0,88), 1,343 (0,85), 1,353 (0,90), 1,377 (0,85), 1,402 (0,51), 1,539 (0,67), 1,612 (0,55), 1,950 (1,96), 2,069 (4,94), 2,084 (5,40), 2,135 (16,00), 2,388 (0,38), 2,616 (0,42), 2,694 (0,48), 3,084 (0,84), 3,394 (4,23), 3,714 (4,00), 7,293 (3,51), 7,299 (3,54), 7,309 (2,55), 7,413 (3,39), 7,632 (6,05), 7,646 (14,75), 7,661 (9,57), 7,665 (8,43), 7,676 (3,85), 7,679 (3,58), 8,842 (4,13).
Приклад 274 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-(2Ніо)піперидин- 1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-іл)укарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-
З,б-дифторфеніл)пентаноату (241 мг, 400 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 49А) в ММР (1,6 мл) додавали піперидин-О11 (120 мкл, 1,20 ммоль), та суміш перемішували протягом 20 год. при 110 С. Після охолодження до к.т. до суміші додавали воду (100 мл) та двічі екстрагували етилацетатом (в кожному випадку по 80 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, та залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ (Спосіб 32). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували з суміші
Зо ацетонітрил/вода. Названу сполуку отримували безпосередньо (без виділення відповідного трет-бутилового складного ефіру). Отримували 42 мг (10095 чистота, 1795 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧо-о - -29,27, 589 нм, с - 0,33 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 2,12 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 604/606 (МАНІ Кк. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: -0,022 (0,18), 0,072 (0,21), 1,228 (1,00), 1,343 (0,66), 1,354 (0,71), 1,361 (0,75), 1,402 (0,20), 1,540 (0,68), 1,613 (0,55), 1,954 (1,87), 2,071 (4,75), 2,088 (5,11), 2,135 (16,00), 2,388 (0,30), 2,616 (0,35), 2,695 (0,50), 3,085 (0,78), 3,394 (3,81), 7,294 (3,41), 7,300 (3,44), 7,310 (2,45), 7,413 (3,29), 7,632 (6,00), 7,647 (14,77), 7,662 (9,74), 7,665 (8,27), 7,677 (3,79), 7,680 (3,41), 8,842 (4,09).
Приклад 275 (яу-5-((6-бром-3-метил-2-|((2Нв)піролідин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
СІ он в) МН в)
Вг хх СНз
І о
М М зв) щі
До розчину (я)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-ілі|хінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (232 мг, 380 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 284А) в дихлорметані (2,9 мл) додавали ТФО (645 мкл, 8,37 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 170 мг (10095 чистота, 8195 від теорет.) названої сполуки. (оЧо-о - -12,87, 589 нм, с - 0,38 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,42 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 552/554 |МаеНІ| Кк. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6) б |м.ч.Ї: 1,232 (0,37), 1,792 (0,70), 1,800 (1,02), 1,818 (2,38), 1,835 (2,71), 1,853 (1,37), 2,022 (0,70), 2,032 (1,39), 2,041 (1,72), 2,049 (5,62), 2,070 (4,67), 2,072 (4,71), 2,076 (5,09), 2,093 (4,12), 2,117 (2,81), 2,134 (4,96), 2,155 (9,05), 2,237 (0,36), 2,284 (0,43), 2,362 (0,18), 2,636 (0,18), 3,587 (2,38), 3,654 (2,45), 7,254 (2,02), 7,269 (4,23), 7,283 (2,85), 7,355 (2,96), 7,370 (5,05), 7,384 (2,96), 7,436 (8,59), 7,439 (8,21), 7,452 (7,33), 7,455 (6,80), 7,468 (10,62), 7,475 (6,17), 7,477 (6,21), 7,486 (16,00), 7,490 (5,16), 7,543 (7,85), 7,548 (7,12), 7,561 (4,96), 7,566 (4,68), 8,663 (2,87), 8,674 (5,45), 8,686 (2,67).
Приклад 276 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-іл)хінолін-4-ілукарбоніл)аміно|-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-хлорфеніл)пентаноату (236 мг, 388 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 285А) в дихлорметані (3,0 мл) додавали ТФО (657 мкл, 8,53 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 177 мг (10095 чистота, 8395 від теорет.) названої сполуки.
ІоЧого - -11,57, 589 нм, с - 0,48 г/100 мл, метанол.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 552/554 МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І: 1,800 (1,03), 1,815 (2,52), 1,829 (2,74), 1,845 (1,38), 2,027 (0,69), 2,035 (1,39), 2,051 (6,12), 2,069 (5,24), 2,088 (2,40), 2,099 (2,00), 2,117 (3,32), 2,132 (5,50), 2,148 (5,66), 2,238 (0,37), 2,283 (0,33), 3,585 (2,21), 3,651 (2,02), 7,258 (1,88), 7,270 (3,56), 7,282 (2,45), 7,360 (2,37), 7,372 (3,84), 7,384 (2,29), 7,441 (8,20), 7,455 (7,11), 7,469 (8,21), 7,484 (16,00), 7,495 (4,67), 7,548 (5,71), 7,551 (5,48), 7,562 (4,01), 7,565 (3,91), 8,686 (3,02), 8,695 (5,74), 8,704 (2,88), 12,077 (1,33).
Приклад 277 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-((2Нв)піролідин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
Е
ЕЕ он (о) Мн в)
Ве хх СНз
У ло пан тафи р |в)
ДВ р
До розчину (-)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-іл)хінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметил)феніл|пентаноату (200 мг, 311 мкмоль, Енантіомер 1,
Приклад 286А) в дихлорметані (2,44 мл) додавали ТФО (528 мкл, 6,85 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 151 мг (10095 чистота, 8395 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧо-о - -18,07, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,51 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 586/588 МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб6) б |м.ч.|: 1,829 (0,40), 1,874 (0,82), 1,883 (1,18), 1,890 (1,90), 1,898 (2,80), 1,905 (2,37), 1,913 (2,80), 1,920 (2,63), 1,937 (1,64), 1,946 (2,11), 1,955 (1,34), 1,962 (2,15), 1,972 (3,71), 1,981 (2,35), 1,989 (3,43), 1,997 (2,66), 2,049 (2,83), 2,059 (3,89), 2,075 (4,72), 2,086 (2,77), 2,102 (3,03), 2,113 (2,77), 2,121 (3,45), 2,135 (4,67), 2,145 (4,69), 2,159 (4,40), 2,169 (3,85), 2,178 (3,42), 2,278 (0,75), 2,387 (0,30), 2,615 (0,24), 3,598 (2,01), 3,722 (2,08), 7,247 (0,41), 7,394 (0,44), 7,467 (3,00), 7,480 (14,90), 7,495 (16,00), 7,555 (7,51), 7,558 (7,44), 7,570 (5,29), 7,573 (5,31), 7,696 (2,72), 7,709 (6,63), 7,722 (12,22), 7,736 (13,62), 7,751 (4,23), 8,737 (3,79), 8,746 (7,33), 8,756 (3,77), 12,063 (3,78).
Приклад 278 (у-5-((6-бром-3-метил-2-((Нев)піролідин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (я)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-ілі|хінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметил)феніл|пентаноату (184 мг, 287 мкмоль, Енантіомер 2,
Приклад 287А) в дихлорметані (2,2 мл) додавали ТФО (486 мкл, 6,32 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 139 мг (10095 чистота, 8295 від теорет.) названої сполуки.
Ко) І(оЧого - -19,27, 589 нм, с - 0,30 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,47 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 586/588 МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.1: 0,005 (0,36), 1,232 (0,17), 1,830 (0,45), 1,876 (0,97), 1,884 (1,37), 1,891 (2,25), 1,899 (3,28), 1,907 (2,78), 1,914 (3,26), 1,922 (3,14), 1,938 (1,95), 1,948 (2,59), 1,957 (1,61), 1,964 (2,69), 1,975 (4,42), 1,983 (2,89), 1,991 (4,33), 1,999 (3,30), 2,050 (3,56), 2,061 (4,90), 2,066 (3,43), 2,077 (6,09), 2,088 (3,47), 2,104 (3,78), 2,114 (3,37), 2,122 (4,01), 2,136 (5,33), 2,147 (5,35), 2,152 (5,03), 2,161 (5,04), 2,170 (4,40), 2,180 (3,85), 2,281 (0,77), 2,387 (0,91), 2,616 (0,25), 3,325 (4,10), 3,601 (2,25), 3,724 (2,31), 7,118 (0,19), 7,247 (0,51), 7,396 (0,52), 7,467 (3,62), 7,483 (11,19), 7,498 (11,31), 7,557 (7,64), 7,561 (7,43), 7,572 (5,45), 7,575 (5,28), 7,696 (3,26), 7,709 (7,80), 7,722 (14,33), 7,737 (16,00), 7,751 (4,94), 8,739 (4,26), 8,748 (8,09), 8,758 (4,19), 12,062 (8,04).
Приклад 279 (у-5-((6-бром-3-метил-2-((Нев)піролідин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 1)
в Є
Ро он
Ф) Мн );
Вг СНз апа фи р р ро щі
До розчину (ж)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-ілІхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (221 мг, 335 мкмоль, Енантіомер 1,
Приклад 288А) в дихлорметані (2,6 мл) додавали ТФО (569 мкл, 7,38 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 173 мг (10095 чистота, 8695 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -17,67, 589 нм, с - 0,44 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,52 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 602/604 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.І: 0,005 (0,45), 1,232 (0,18), 1,371 (0,16), 1,785 (0,41), 1,797 (0,70), 1,809 (2,46), 1,817 (2,57), 1,824 (2,21), 1,832 (4,22), 1,847 (2,31), 1,863 (0,70), 2,025 (0,79), 2,043 (1,94), 2,052 (4,74), 2,057 (2,57), 2,062 (4,02), 2,070 (16,00), 2,077 (11,82), 2,080 (12,48), 2,095 (4,14), 2,099 (3,35), 2,110 (3,35), 2,128 (2,33), 2,154 (2,44), 2,299 (0,39), 2,387 (0,29), 2,521 (0,34), 2,615 (0,27), 3,388 (2,82), 3,539 (0,29), 3,576 (1,26), 3,586 (1,99), 3,597 (2,89), 3,608 (3,17), 3,618 (1,85), 3,665 (2,28), 3,675 (2,12), 7,279 (0,39), 7,342 (3,44), 7,345 (4,50), 7,355 (5,69), 7,357 (7,09), 7,360 (5,29), 7,389 (2,33), 7,404 (6,74), 7,409 (7,73), 7,417 (7,25), 7,429 (2,39), 7,478 (5,56), 7,492 (7,70), 7,555 (10,48), 7,566 (6,58), 7,570 (8,36), 8,707 (3,14), 8,716 (5,60), 8,726 (3,03), 12,080 (6,24).
Приклад 280 (-)-5-((6-бром-3-метил-2-((2Нв)піролідин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2- (трифторметил)феніл|пентанова кислота (Енантіомер 2)
До розчину (-)-трет-бутил-5-(((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-іліхінолін-4- ілукарбоніл)аміно|-4-(2-«трифторметокси)феніл|пентаноату (188 мг, 286 мкмоль, Енантіомер 2,
Приклад 289А) в дихлорметані (2,2 мл) додавали ТФО (484 мкл, 6,28 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок
Зо ліофілізували. Отримували 140 мг (10095 чистота, 8195 від теорет.) названої сполуки. (одо-о - -14,47, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,57 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 602/604 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб6) б |м.ч.|: 1,786 (0,41), 1,799 (0,79), 1,811 (2,56), 1,819 (2,97), 1,833 (4,47), 1,848 (2,43), 1,865 (0,72), 2,026 (0,76), 2,044 (1,92), 2,053 (4,55), 2,071 (16,00), 2,081 (13,66), 2,096 (4,73), 2,111 (3,63), 2,130 (2,70), 2,156 (2,87), 2,298 (0,47), 2,386 (0,22), 2,614 (0,20), 3,391 (3,10), 3,539 (0,91), 3,577 (1,37), 3,587 (2,26), 3,598 (3,23), 3,609 (3,59), 3,619 (2,09), 3,666 (2,65), 3,676 (2,45), 7,278 (0,44), 7,345 (4,72), 7,357 (7,31), 7,389 (2,62), 7,405 (7,34), 7,409 (8,25), 7,417 (7,84), 7,429 (2,59), 7,477 (8,39), 7,492 (11,72), 7,556 (12,90), 7,570 (9,71), 8,707 (3,63), 8,717 (6,58), 8,726 (3,55), 12,080 (19,05).
Приклад 281 (3-5-((6-бром-3-метил-2-(гНв)піролідин-1-ілІхінолін-4-іл)укарбоніл)аміно|-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Е
СІ Е он ос Мн о
Вг с СНз
О о ак па фл в) в) вв) щі
Спосіб А:
До розчину трет-бутил-5-|((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-ілІхінолін-4-іл)укарбоніл)аміно- 4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (38 мг, 59 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 290А) в дихлорметані (1,0 мл) додавали ТФО (100 мкл, 1,30 ммоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 9 мг (10095 чистота, 25905 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): пп/2 - 588/560 |МаНІ| Кк. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб6) б Гм.ч.|: -0,022 (0,55), 1,232 (1,37), 1,825 (0,38), 1,966 (2,96), 2,072 (4,00), 2,079 (4,99), 2,092 (5,37), 2,105 (8,11), 2,128 (11,23), 2,139 (14,79), 2,151 (15,29), 2,160 (16,00), 2,171 (11,89), 2,341 (0,60), 2,387 (0,49), 2,616 (0,55), 3,440 (0,93), 3,536 (0,44), 3,708 (6,36), 7,301 (5,26), 7,415 (4,77), 7,478 (9,92), 7,493 (13,42), 7,560 (10,14), 7,562 (9,70), 7,574 (7,34), 7,577 (7,07), 7,649 (0,55), 8,792 (7,56), 12,132 (4,16).
Спосіб В:
Названу сполуку у вигляді фракції 1 отримували безпосередньо (без виділення відповідного трет-бутилового складного ефіру) (34 мг, 10095 чистота, 1495 від теорет.), Виходячи з (ж)-трет- бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноату (241 мг, 400 мкмоль, Приклад 48А), за способом таким, як описаний в
Прикладі 290А. (Чого - 41,97, 589 нм, с - 0,32 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 588/560 МАНІ Кк. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.Ї: 0,071 (0,24), 1,085 (0,75), 1,232 (0,38), 1,357 (0,72), 1,368 (0,91), 1,825 (0,935), 1,956 (1,60), 2,081 (4,26), 2,098 (4,30), 2,157 (7,33), 2,338 (0,36), 2,387 (0,36), 2,615 (0,42), 3,703 (3,89), 7,297 (3,26), 7,410 (2,92), 7,473 (11,97), 7,488 (16,00), 7,555 (7,89), 7,559 (7,36), 7,570 (5,57), 7,573 (5,29), 8,792 (4,04).
Приклад 282
Зо (-)-5-((6-бром-3-метил-2-((2На)піролідин-1-іліхінолін-4-ілукарбоніл)аміно1|-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентанова кислота (Енантіомер 2)
Спосіб А:
До розчину трет-бутил-5-|((6-бром-3-метил-2-(2Нв)піролідин-1-ілІхінолін-4-іл)укарбоніл)аміно- 4-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)пентаноату (20 мг, 31 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 291А) в дихлорметані (1,0 мл) додавали ТФО (52 мкл, 682 мкмоль), та суміш залишали в спокої протягом 24 год. при к.т. Потім суміш концентрували, та декілька разів додавали дихлорметан та знову концентрували. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 11).
Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок ліофілізували. Отримували 7 мг (10095 чистота, 4095 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,43 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 588/590 МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.1: -0,023 (0,78), 0,841 (0,28), 0,853 (0,58), 0,864 (0,25), 1,232 (2,98), 1,824 (0,24), 1,965 (1,80), 2,078 (2,77), 2,090 (3,00), 2,104 (4,61), 2,126 (5,66), 2,136 (7,73), 2,149 (8,42), 2,158 (9,21), 2,338 (0,40), 2,387 (0,34), 2,426 (0,43), 2,478 (0,57), 2,615 (0,40), 2,655 (0,45), 3,507 (0,69), 3,709 (3,84), 6,739 (0,25), 7,302 (3,16), 7,410 (2,83), 7,474 (11,76), 7,489 (16,00), 7,556 (7,66), 7,560 (7,21), 7,571 (5,50), 7,575 (5,26), 8,791 (4,57), 12,136 (0,40).
Спосіб В:
Названу сполуку у вигляді фракції 1 отримували безпосередньо (без виділення відповідного трет-бутилового складного ефіру) (55 мг, 10095 чистота, 2395 від теорет.), Виходячи з (-)-трет-
бутил-5-((6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніл|аміно)-4-(2-хлор-3,6- дифторфеніл)пентаноату (241 мг, 400 мкмоль, Приклад 49А) за способом таким, як описаний в
Прикладі 291А.
ІоЧого - -35,27, 589 нм, с - 0,34 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,40 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 588/590 МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.І1: 0,071 (0,17), 1,231 (0,19), 1,357 (0,26), 1,825 (0,27), 1,964 (1,63), 2,076 (2,62), 2,099 (4,96), 2,118 (4,75), 2,130 (5,92), 2,153 (8,09), 2,339 (0,43), 2,387 (0,35), 2,615 (0,33), 3,708 (3,65), 7,300 (3,01), 7,414 (2,67), 7,474 (11,71), 7,489 (16,00), 7,556 (7,50), 7,560 (7,17), 7,571 (5,41), 7,574 (5,25), 8,790 (4,30).
Приклад 283 (-)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанової кислоти гідрохлорид (Енантіомер 1)
СІ он (в) Мн (Ф)
Се НСІ пл
М І,
Для проведення експерименту три різні партії (-)-5-(Цб-бром-3З-метил-2-(піролідин- 1- іл)ухінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2-хлорфеніл)пентанової кислоти (Енантіомер 1, всього 1,386 г, 2,54 ммоль, Приклад 34) в кожному випадку розчиняли в невеликій кількості мілілітрів метанолу, розчини об'єднували, та більшу частину метанолу видаляли, застосовуючи роторний випарник.
Потім залишок розчиняли в діоксані (14 мл) та при к.т. по краплям додавали 4 М розчин гідрогенхлориду в діоксані (3,2 мл, 12,72 ммоль). Суміш залишали у спокої протягом 1 год. при к.т. Після цього тверду речовину, яка утворилася, відфільтровували та сушили в вакуумі.
Оскільки відповідно до РХ-МС, метиловий складний ефір, що відповідає названій сполуці, також утворився завдяки метанолу, який використовується для проведення експерименту, залишок спочатку чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 32). Об'єднані цільові фракції концентрували, та залишок сушили в вакуумі. Залишок (960 мг) потім розчиняли в діоксані (10 мл) та при к.т. повільно додавали 4 М розчин гідрогенхлориду в діоксані (3,2 мл, 12,72 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 2 год. при к.т. Потім тверду речовину, яка утворилася, відфільтровували, та залишок ліофілізували із суміші ацетонітрил/вода. Отримували 603 мг
Зо (10095 чистота, 41905 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧого - -17,07, 589 нм, с - 0,42 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,42 хв.; МС (ЕСІ поз.): пт/2 - 544/546 |МаНІ| Кк. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6) б |м.ч.|Ї: 0,006 (0,51), 1,699 (0,22), 1,797 (0,88), 1,808 (1,38), 1,825 (2,64), 1,842 (2,97), 1,859 (1,76), 1,875 (0,81), 1,971 (16,00), 2,016 (1,20), 2,054 (6,83), 2,075 (5,25), 2,084 (4,69), 2,092 (3,14), 2,099 (3,96), 2,123 (3,41), 2,136 (3,36), 2,155 (1,81), 2,167 (1,04), 2,258 (3,04), 2,457 (0,43), 2,637 (0,27), 3,391 (1,40), 3,567 (9,59), 3,589 (5,02), 3,883 (6,69), 7,192 (0,27), 7,278 (3,55), 7,293 (2,99), 7,374 (3,48), 7,429 (0,87), 7,443 (9,54), 7,445 (8,90), 7,459 (7,85), 7,462 (7,11), 7,492 (5,89), 7,507 (4,80), 7,804 (2,56), 7,821 (2,63), 8,192 (0,78), 8,921 (3,10).
Приклад 284 (ї)-5-(16-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота-Гідрохлорид (Енантіомер 2)
Спосіб А:
До розчину (83-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанова кислота (200 мг, 367 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 35) в діоксані (2 мл) в атмосфері аргону при к.т. повільно по краплям додавали 4 М розчин гідрогенхлориду в діоксані (460 мкл, 1,89 ммоль), та суміш перемішували протягом 16 год. при к.т. Потім тверду речовину, яка утворилася, відфільтровували та сушили в вакуумі. Отримували 195 мг (10095 чистота, 8995 від теорет.) названої сполуки.
Іонна хроматографія (Спосіб 34): Масова складова хлориду: 9,9 Мабс.-95 (1,7 екв.)
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,49 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 544/546 |МАНІ к.
"Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: -0,061 (0,36), -0,007 (1,38), 0,007 (0,75), 1,085 (0,25), 1,368 (1,02), 1,799 (0,66), 1,809 (1,07), 1,827 (2,10), 1,843 (2,36), 1,861 (1,33), 1,877 (0,54), 1,911 (0,97), 1,989 (19,81), 2,055 (5,55), 2,076 (4,32), 2,085 (3,94), 2,093 (2,67), 2,099 (2,82), 2,123 (2,59), 2,136 (2,33), 2,155 (1,09), 2,167 (0,49), 2,256 (2,66), 2,347 (2,35), 2,479 (0,687), 2,639 (0,16), 3,567 (16,00), 3,586 (1,74), 3,950 (5,56), 5,329 (0,39), 7,281 (2,32), 7,373 (2,16), 7,444 (8,14), 7,447 (7,62), 7,АбО (6,83), 7,463 (6,17), 7,495 (3,99), 7,510 (3,54), 7,850 (3,33), 7,868 (3,51), 8,371 (2,22), 8,387 (2,08), 8,972 (2,46), 8,984 (4,49), 8,995 (2,33).
Частину названої сполуки потім ліофілізували із суміші ацетонітрил/'вода та повторно аналізували:
Іонна хроматографія (Спосіб 34): Масова складова хлориду: 4,6 Мас.-95 (0,8 екв.)
РХ-МС (Спосіб 1): Вк - 1,47 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 544/546 |МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б Гм.ч.|: -0,061 (0,46), -0,007 (0,68), 0,007 (0,49), 1,086 (0,47), 1,143 (0,19), 1,368 (1,75), 1,795 (0,91), 1,806 (1,50), 1,824 (2,91), 1,840 (3,33), 1,858 (1,93), 1,874 (0,82), 1,962 (16,00), 2,015 (1,18), 2,053 (7,92), 2,074 (5,96), 2,082 (5,25), 2,091 (3,40), 2,098 (4,54), 2,118 (3,35), 2,123 (3,80), 2,135 (3,95), 2,153 (2,00), 2,165 (1,04), 2,248 (3,53), 2,363 (0,78), 2,637 (0,43), 3,679 (5,00), 3,839 (5,70), 7,277 (4,13), 7,292 (3,05), 7,361 (2,86), 7,375 (4,27), 7,389 (2,53), 7,442 (11,82), 7,445 (10,93), 7,458 (9,93), 7,461 (8,79), 7,491 (6,84), 7,506 (5,46), 7,786 (2,10), 8,063 (0,54), 8,875 (2,69).
Спосіб В:
До розчину (83-5-(Ц6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанової кислоти (3,31 г, 6,08 ммоль, Енантіомер 2, Приклад 35) в діоксані (33 мл) при к.т. повільно по краплям додавали 4 М розчин гідрогенхлориду в діоксані (7,6 мл, 30,37 ммоль), та суміш залишали у спокої протягом 4 год. при к.т. Потім тверду речовину, яка утворилася, відфільтровували, завантажували у суміш вода/ацетонітрил та ліофілізували для того, щоб отримати перший ліофілізат. Фільтрат залишали у спокої протягом ночі при к.т. та осад, який утворився протягом ночі, відфільтровували. Отриманий осад об'єднували з описаним вище ліофілізатом, та суміш завантажували в воду/ацетонітрил та ліофілізували для того, щоб отримати другий ліофілізат. Отримували 3,21 г (10095 чистота, 9195 від теорет., показник е.н. 99905) названої сполуки.
Зо Іонна хроматографія (Спосіб 34): Масова складова хлориду: 4,8 Мас.-95 (0,9 екв.).
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,47 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 544/546 |МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб6) б |м.ч.|: 0,005 (0,73), 1,799 (0,90), 1,808 (1,47), 1,823 (3,13), 1,837 (3,31), 1,851 (1,89), 1,865 (0,77), 1,974 (16,00), 2,021 (1,18), 2,045 (3,16), 2,056 (7,95), 2,074 (5,59), 2,081 (4,92), 2,088 (2,71), 2,097 (3,16), 2,119 (3,61), 2,133 (3,29), 2,148 (1,72), 2,159 (0,86), 2,235 (3,75), 2,335 (3,01), 3,389 (0,71), 3,567 (3,96), 3,589 (3,99), 3,897 (5,37), 7,286 (3,18), 7,376 (2,64), 7,448 (10,89), 7,449 (10,57), 7,461 (9,38), 7,463 (8,90), 7,500 (5,06), 7,512 (4,82), 7,824 (2,61), 7,834 (2,66), 8,266 (0,69), 8,970 (3,38).
Спосіб С:
До розчину (ж)-трет-бутил-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілІкарбоніл)аміно)- 4-(2-хлорфеніл)пентаноату (6,50 г, 10,82 ммоль, Енантіомер 1, Приклад 292А) в діоксані (70 мл) при к.т. повільно по краплям додавали 4 М розчин гідрогенхлориду в діоксані (100 мл, 400 ммоль), та суміш перемішували протягом 6 год. при к.т. Повторно по краплям додавали 4 М розчин гідрогенхлориду в діоксані (40 мл, 40 ммоль), та суміш додатково перемішували протягом 16 год. при к.т. Оскільки відповідно до ВЕРХ присутніми є 1-295 вихідного матеріалу, суміш обробляли протягом 1 год. ультразвуком. Потім до суміші повільно додавали дізопропіловий простий ефір (300 мл), та тверду речовину, яка була присутньою, відфільтровували та послідовно промивали трьома порціями діїзопропілового простого ефіру (в кожному випадку 50 мл) та потім сушили в вакуумі при 60 "С. Отримували 6,18 г (10095 чистота, 8995 від теорет.) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,42 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 544/546 |МАНІ к. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 |м.ч.1: -0,007 (1,43), 0,007 (0,81), 1,030 (1,11), 1,042 (1,11), 1,086 (0,20), 1,368 (1,75), 1,595 (0,60), 1,797 (0,87), 1,808 (1,42), 1,825 (2,76), 1,842 (3,11), 1,859 (1,78), 1,877 (0,74), 1,971 (16,00), 2,016 (1,24), 2,047 (3,15), 2,055 (7,39), 2,076 (5,65), 2,084 (5,03), 2,093 (3,33), 2,099 (4,13), 2,120 (3,19), 2,124 (3,52), 2,136 (3,47), 2,155 (1,73), 2,167 (0,87), 2,251 (3,11), 2,457 (0,39), 2,637 (0,21), 3,567 (3,96), 3,589 (2,60), 3,682 (3,45), 7,278 (3,61), 7,291 (2,86), 7,375 (3,60), 7,443 (10,86), 7,446 (9,79), 7,459 (9,09), 7,462 (7,90), 7,493 (6,15), 7,508 (5,00), 7,821 (2,31), 8,219 (0,58), 8,924 (2,84).
Приклад 285 (-)-Натрію-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- бо хлорфеніл)пентаноату (Енантіомер 1)
о ос Мн (Фе) р
М ІЙ;
До суспензії оз (-)-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанової кислоти (125 мг, 229 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 34) у воді (10 мл) при к.т. додавали 1 М водний розчин натрію гідроксиду (229 мкл, 229 мкмоль). Суміш обробляли ультразвуком та додавали ТГФ (2 мл), після чого утворився розчин. Через 1 год. перемішування при к.т. суміш концентрували, та залишок ліофілізували із суміші ацетонітрил/вода. Отримували 110 мг (9895 чистота, 8395 від теорет.) названої сполуки.
Іонна хроматографія (Спосіб 34): Масова складова натрію: 3,5 Мас.-95 (0,9 екв.).
ІоЧого - -10,67, 589 нм, с - 0,36 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 544/546 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І 1,355 (2,06), 1,695 (1,15), 1,707 (2,06), 1,729 (4,57), 1,738 (3,79), 1,753 (5,65), 1,768 (3,60), 1,782 (2,15), 1,807 (3,30), 1,833 (4,04), 1,872 (16,00), 1,916 (2,99), 1,933 (3,03), 2,178 (13,86), 2,256 (0,54), 2,267 (0,63), 2,710 (0,42), 3,465 (2,14), 3,480 (3,21), 3,497 (2,73), 3,514 (1,48), 3,572 (12,27), 3,618 (3,97), 7,215 (2,22), 7,233 (5,04), 7,251 (3,56), 7,325 (2,98), 7,343 (5,56), 7,361 (3,60), 7,407 (8,57), 7,426 (8,75), 7,438 (4,80), 7,462 (6,70), 7,484 (11,36), 7,536 (6,50), 7,541 (5,90), 7,558 (3,81), 7,564 (3,51), 9,051 (2,89).
Приклад 286 (4)-Натрію-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (Енантіомер 2)
До суспензії з /(3-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанової кислоти (125 мг, 229 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 35) у воді (10 мл) при к.т. додавали 1 М водний розчин натрію гідроксиду (229 мкл, 229 мкмоль). Суміш обробляли ультразвуком та додавали ТГФ (2 мл), після чого утворився розчин. Через 1 год. перемішування при к.т. суміш концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 129 мг (10095 чистота, 9995 від теорет., показник е.н. 29995) названої сполуки.
Іонна хроматографія (Спосіб 34): Масова складова натрію: 4,7 Мас.-95 (1,2 екв.). (оЧого - -11,42, 589 нм, с - 0,31 г/100 мл, метанол.
Коо) РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,41 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 544/546 |МАНІ к. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб6) б |м.ч.Ї: 1,354 (3,55), 1,366 (1,65), 1,701 (1,24), 1,710 (2,34), 1,731 (5,80), 1,743 (5,24), 1,748 (5,40), 1,758 (4,03), 1,770 (2,04), 1,823 (4,25), 1,832 (3,64), 1,841 (6,72), 1,867 (15,69), 1,907 (3,02), 1,925 (3,71), 1,940 (2,01), 2,163 (6,98), 2,245 (0,69), 2,268 (0,64), 3,489 (4,06), 3,567 (10,12), 3,600 (5,64), 3,611 (4,58), 7,223 (2,64), 7,236 (5,49), 7,248 (3,68), 7,332 (3,91), 7,345 (5,80), 7,357 (3,71), 7,413 (10,88), 7,426 (16,00), 7,439 (6,16), 7,466 (11,09), 7,481 (15,50), 7,542 (7,81), 7,545 (7,58), 7,556 (5,65), 7,560 (5,53), 8,942 (3,81), 8,952 (7,12), 8,961 (3,87).
Приклад 287 (-)-Калію-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)аміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (Енантіомер 1)
о- (о) Мн (в) - що,
До суспензії оз (-)-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанової кислоти (125 мг, 229 мкмоль, Енантіомер 1, Приклад 34) у воді (10 мл) при кт. додавали 1 М розчин калію трет-бутилату в ТГФ (229 мкл, 229 мкмоль). Суміш обробляли ультразвуком та додавали ТГФф (2 мл), після чого утворився розчин. Через 1 год. перемішування при кл. суміш о концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/вода. Отримували 110 мг (9895 чистота, 8195 від теорет.) названої сполуки.
Іонна хроматографія (Спосіб 34): Масова складова калію: 6,9 Мас.-95 (1,0 екв.). (одого - -11,17, 589 нм, с - 0,50 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,45 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 544/546 |МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б |м.ч.Ї: 1,299 (0,67), 1,612 (0,45), 1,694 (2,98), 1,717 (3,05), 1,730 (2,65), 1,758 (2,16), 1,782 (2,10), 1,794 (1,32), 1,863 (12,88), 1,947 (0,70), 2,184 (16,00), 2,227 (1,36), 2,237 (1,34), 2,709 (0,40), 3,552 (11,72), 3,597 (2,67), 3,617 (2,06), 3,650 (0,84), 7,054 (0,49), 7,137 (0,50), 7,181 (2,23), 7,200 (1,66), 7,223 (0,61), 7,289 (1,71), 7,307 (3,07), 7,325 (1,86), 7,361 (2,90), 7,381 (2,64), 7,403 (4,69), 7,420 (5,12), 7,442 (3,90), 7,482 (2,93), 7,503 (2,19).
Приклад 288 (4)-Калію-5-(Т6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніл)іаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентаноату (Енантіомер 2)
До суспензії з /(3-5-((6-бром-3-метил-2-(піролідин-1-іл)хінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- хлорфеніл)пентанової кислоти (125 мг, 229 мкмоль, Енантіомер 2, Приклад 35) у воді (10 мл) при кт. додавали 1 М розчин калію трет-бутилату в ТГФ (229 мкл, 229 мкмоль). Суміш обробляли ультразвуком та додавали ТГФф (2 мл), після чого утворився розчин. Через 1 год. перемішування при к.т. суміш концентрували, та залишок ліофілізували з суміші ацетонітрил/'вода. Отримували 137 мг (10095 чистота, ,10290" теорет., показник е.н. »9990) названої сполуки.
Іонна хроматографія (Спосіб 34): Масова складова калію: 5,8 Мас.-95 (0,9 єд) (оЧого - -11,37, 589 нм, с - 0,31 г/100 мл, метанол.
РХ-МС (Спосіб 1): Ех - 1,41 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/2 - 544/546 |МАНІ к.
Зо "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б (|м.ч.І. 1,109 (1,62), 1,354 (3,30), 1,366 (1,60), 1,683 (1,38), 1,692 (2,50), 1,707 (5,61), 1,712 (5,58), 1,724 (5,74), 1,733 (3,59), 1,748 (1,84), 1,758 (1,21), 1,764 (1,24), 1,781 (4,21), 1,790 (2,78), 1,798 (5,09), 1,808 (3,45), 1,825 (2,13), 1,870 (13,58), 1,916 (2,38), 2,182 (8,32), 2,263 (0,72), 3,438 (2,92), 3,450 (4,06), 3,461 (4,99), 3,472 (4,00), 3,574 (10,43), 7,221 (2,77), 7,233 (5,99), 7,246 (3,94), 7,330 (3,46), 7,342 (6,22), 7,354 (3,92), 7,410 (12,30), 7,417 (8,36), 7,423 (11,97), 7,469 (11,20), 7,483 (16,00), 7,543 (7,97), 7,546 (7,69), 7,557 (5,73), 7,561 (5,54), 9,146 (3,89), 9,155 (7,29), 9,164 (3,93).
Приклад 289 (їу-5-(4Т6-бром-2-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-3-метилхінолін-4-ілікарбоніліаміно)-4-(2- метоксифеніл)пентанова кислота (Енантіомер 1)
Нзс. у он о МН (о;
Вг с СНз р Е 8 с С 5-(6-бром-2-хлор-3-метилхінолін-4-ілукарбоніліаміно)-4-(2-метоксифеніл)пентанову кислоту (Енантіомер 1, 200 мг, 8595 чистота, 336 мкмоль, Приклад 241А), 3,3-дифторпіперидину гідрохлорид (312 мг, 1,98 ммоль), та ДІПЕА (830 мкл, 4,7 ммоль) в ММР (1,0 мл) перемішували протягом чотирьох днів при 120 "С. Після охолодження до к.т. до реакційної суміші додавали 1
М розчин хлороводневої кислоти та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт спочатку чистили із застосуванням колонкової хроматографії (ІзоЇега, КР-5іЇ, Розчинник: дихлорметан/Метанол, градієнт: 0-4090 метанол), та знову чистили з використанням препаративної ВЕРХ (Спосіб 27). Отримували 54 мг (9995 чистота, 2795 від теорет.) названої сполуки.
І(оЧо-о - 6,77, 589 нм, с - 0,50 г/100 мл, хлороформ.
РХ-МС (Спосіб 26): К: - 0,80 хв.; МС (ЕСІ поз.): т/7 - 590/592 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б |м.ч.|; 1,262 (0,43), 1,953 (1,11), 1,965 (0,97), 1,981 (0,52), 2,025 (0,71), 2,038 (0,682), 2,057 (1,02), 2,072 (1,08), 2,087 (0,84), 2,108 (0,48), 2,116 (0,44), 2,136 (0,57), 2,149 (0,66), 2,170 (0,63), 2,191 (1,16), 2,213 (7,96), 2,287 (0,88), 2,301 (1,65), 2,307 (1,08), 2,321 (1,76), 2,340 (0,84), 2,348 (0,58), 3,147 (1,27), 3,432 (1,19), 3,445 (0,50), 3,459 (2,36), 3,488 (1,21), 3,582 (0,42), 3,715 (0,43), 3,744 (16,00), 3,827 (0,57), 3,840 (0,51), 3,850 (0,47), 3,864 (0,42), 3,942 (0,56), 3,957 (0,88), 3,971 (0,57), 3,989 (0,59), 5,786 (0,50), 5,800 (1,00), 5,814 (0,52), 6,853 (1,55), 6,873 (1,58), 6,965 (0,71), 6,967 (0,71), 6,983 (1,56), 6,985 (1,54), 7,001 (0,96), 7,216 (1,85), 7,220 (1,39), 7,224 (0,68), 7,235 (1,67), 7,238 (1,56), 7,259 (0,89), 7,263 (0,94), 7,602 (0,82), 7,607 (0,89), 7,624 (1,77), 7,630 (2,19), 7,649 (0,42), 7,659 (3,62), 7,671 (2,06), 7,676 (1,81), 7,680 (1,92).
В. Оцінка фармакологічної активності
Фармакологічна активність сполук відповідно до даного винаходу може бути продемонстрована в дослідженнях іп міїго та іп мімо, як є відомим кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки. Наступні приклади застосування описують біологічну дію сполук відповідно до даного винаходу, без обмеження винаходу даними прикладами.
Скорочення та абривіатури: на клітинах Т-хелперах типу 2
РО |РОбОгорецептор.//////777777777771111111111111111111111111111сСсС
ПРО |Рбігрецептор.///7777777777771111111111111111111111111111сСсС
П-1. Іп міто- випробовування пригнічення активності людського ЕР-рецептора
Для характеристики випробовуваних речовин на ЕР-антагонізм був використаний РОЕ2со- індукований кальцієм потік у ЕР -експресуючих клітин СНЕМ'І (Мійїроге, НТ50935). 3000 клітин в 30 мкл повного середовища |ОМЕМ Е12, 1095 ЕС5, 1:35 мМ пірувату натрію, 20
ММ НЕРЕФ5, 4 мМ сішамАХ "М, 295 розчин бікарбонату натрію, 195 пеніциліну/стрептоміцину, 195 100Х замінних амінокислот| поміщали в кожну лунку 384 -багатолункового планшету (Ра.
Сгеіпег, ТС-планшет, чорний, з прозорим дном) та інкубували при 33"С, 595 СО» протягом 24 годин. Перед вимірюванням середовище проходить через 30 мкл РІпо-8 АМ-завантажувального буфера (вільного від кальцію розчину Тіроде(130 мМ Масі, 5 мМ КСІ, 20 мМ НЕРЕЗ, 1 мм
Масіг, 4,8 мм Мансо», рН 7,4) 2 мМ Сасі», 6,3 мМ пробенецида, 5 мкМ РіІшо-8 АМ, 0,011295
РіІнгопісФ| замінювали та інкубували при 37"С, 595 СО» протягом 30 хвилин. Випробовувані речовини готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (вихідна концентрація 10 мМ, коефіцієнт розведення 3,16) та 1:50 з вільним від кальцію розчином Тіроде, 2 ММ Сасі», 0,00295 ЗтанВіоск (Га. САМООК Віозсіепсе зтрнН) в розведеному вигляді. 10 мкл розчину розведених речовин додавали до РіІцо-8-навантажених клітин та інкубували при 37"С, 590 СО протягом 10 хвилин. ЕР-рецептор активували додаванням 40 мкл 2 нМ (кінцева концентрація) РОЕг2о; у вільному від кальцію розчину Тіроде, 2 мМ Сасі?», 0,00295 активованого зтагВІОсК, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм/ Ет. 525 нм протягом 120 секунд у флуориметрі(ЕГІРК ТеїгафФ, МоїІесшаг ЮОемісев5).
В наступній Таблиці 1 для окремих варіантів здійснення винаходу представлено значення
ІСво з цього аналізу (деякі як середні з декількох незалежних окремих випробовувань):
Таблиця 1 активатор й ІСво (мкмолЬь/лі 61111111 00078.сС1 811Г1111111110058СсС1 нини ннн"НШжИОВВОВТВОВВВВВВВВВВВВВЛВЛВЛВЛВЛВОТЛВОЛВВИ СХ ІННИ
Таблиця 1 активатор й ІСво (мкмолЬь/лі нн"6ншЕСЕХВІВНВВІІІВІІВВІІІШИВОВЛ ЛООВООВООООООВОВОЛОИОИХ ІННИ 6011111111111Г11111111111111111111111111000755СсС1 ни жжининиИннинниншихуинниннишшшшш ни ж жжинининнинннших ші 06811111111111Г1111111111111111111111111110042С1
Таблиця 1 активатор й ІСво (мкмолЬь/лі 80111111 009877сСс72 86111133 ни нини кни 90111Г1111111111111111111110059СсС1С ни жжининиИнниннинших нини ни жжининиИннинниншихнинишишшшш ни нини
Таблиця 1 активатор й ІСво (мкмолЬь/лі 2 лв811111111Ї111111111111111111111111116009111111111с1
Таблиця 1 активатор й ІСво (мкмолЬь/лі
Таблиця 1 активатор й ІСво (мкмолЬь/лі
Зоо
Таблиця 1 активатор й ІСво (мкмолЬь/лі
В-2. Іп міго випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ЕР
Для аналізу зв'язування ЕР-рецептора використовували рекомбінантні простаноїдні Ер- рецептори людини, які експресуються в клітинах НЕК293, в модифікованому МЕ5-буфер, та рн 6,0. Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ра. Еигоїп5 Рапіабх5, каталожний
Мо 268510). 80 мкг мембрани інкубували з 1 нМ І"НІ-РОБ2о протягом 60 хвилин при 257
Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 1 мкМ клопростенола.
Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування ("НІ-РОЕго. Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10
МКМ або у вигляді кривої доза-відповідь |література: Абгатомії еї аї., у. Віої. Спет. 1994, 269 (4): 26321.
В-3. Іп міго випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора СЕТН2
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні СЕТН2- рецептори, які експресуються в клітинах СНО-КІ, в модифікованому Тгі5-НСІ-буфері, рН 7,4.
Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ба. Еигоїп5 Рапіар5, Каталожний
Мо268030). 4 мкг мембрани інкубували з 1 НМ ГРНІ-РОЮ2 протягом 120 хвилин при 25"7С.
Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 1їЇ мкМ РОЮ2. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування з |"НІ-
РОО2. Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкМ або у вигляді кривої доза-відповідь Ілітература: Зидітоїо еї а!., У. Рнаптасої. Ехр. ТНег. 2003, 305 (1): 347).
В-4. Іп міго випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ОР
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ОР-рецептори, які експресуються в клітинах Спет-1, в модифікованому НЕРЕЗ-буфері, рН 7,4. Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ба. Еигоїп5 Рапіар5, Каталожний Мо 268060). 10 мкг мембрани інкубували з 2 НМ ГНІРОЮ2 протягом 120 хвилин при 25"С. Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності.
Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 1Т! мкМ РОЮБ2. Мембрани фільтрували,
Зо промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування з (|"НІ-РОЮ2.
Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза-відповідь (література: Умгідні еї аї!., Вг. У. Рнаптасої. 1998, 123 (7): 1317; ЗНагії єї аї., Ве. у.
Рпапгтасої. 2000, 131 (6): 1025).
В-5. Іп міго випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ЕР!
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ЕРІ1- рецептори, які експресуються в клітинах НЕК293, в модифікованому МЕ5-буфері, рН 6,0.
Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ба. Еигоїп5 Рапіар5, Каталожний
Мо268110). 14 мкг мембрани інкубували з 1 нм РНІ-РОЕ2 протягом 60 хвилин при 25"С. Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності.
Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 10 мкМ РОЕ2. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування з |ЗНІ-РСОЕ2.
Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза-відповідь |література: Абгатомії еї а!., Віоспіт. Віорпуз. Асіа 2000, 1483 (2): 285; Гшпк єї а!., У. Віої. Спет. 1993, 268 (35): 267671.
В-6. Іп міго випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ЕР2
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ЕР2- рецептори, які експресуються в клітинах НЕК293, в модифікованому МЕБ/КОН-буфері, рН 6,0.
Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ба. Еигоїп5 Рапіар5, Каталожний
Мо268200). 25 мг/мл мембрани інкубували з 4 нМ ІНІ-РСОЕ2 протягом 120 хвилин при 257С.
Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 10 мем РОЕ2. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування |(ЗНІ-
РОЕ2. Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза-відповідь |література: Вазііеп еї аї., У. Віої. Снпет. 1994, 269 (16): 11873; Воіє еї аї.,
Ек. У. Рпаптасої. 1997, 340 (2-3): 227).
В-7. Іп міго випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ЕРЗ
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ЕРЗ- рецептори, які експресуються в клітинах НЕК293, в модифікованому МЕ5З-буфері, рН 6,0 мембрани інкубували з. Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ра. Еигоїп5
Рапіабх5, Каталожний Мо 268310). З мкг мембрани інкубували з 0,5 нм РНІ-РОЕ2 протягом 120 хвилин при 25"С. Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 10 мкм
РОЕ2. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування з ("НІ-РОЕ2. Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза-відповідь (література: 5сптіаі еї аї., Єшиг. У. Віоспет. 1995, 228 (1): 23).
В-8. Іп міго випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ЕР4
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ЕРА4- рецептори, які експресуються в клітинах Спет-!, в модифікованому МЕ5-Буфері, рН 6,0.
Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ра. Еигоїп5 Рапіар5, Каталожний Мо 268420). З мкг мембрани інкубували з 1 нМ РНІ-РСЕ2 протягом 120 хвилин при 252С. Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності.
Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 10 мкМ РОЕ2. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування ("НІ-РОЕ2. Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза- відповідь (література: Оаміз єї аї., Вг. У. Рнаптасої. 2000, 130 (8): 19191.
В-9. Іп міго випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ІР
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ІР-рецептори, які експресуються в клітинах НЕК293, в модифікованому НЕРЕ5-буфері, рН 6,0. Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ба. Еигоїп5 Рапіар5, Каталожний Мо 268600). 15 мкг мембрани інкубували з 5 нМ (|ЗНІ-Поргозі протягом 60 хвилин при 25"С. Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності.
Зо Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 10 мкМ Порго5і. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування з |"НІ-Поргові.
Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза-відповідь |література: Аптвігопо еї аї!., Вг. ). Рпагтасої. 1989, 97 (3): 657; Воіїє еї аї!., у. Віої!.
Спет. 1994, 269 (16): 12173).
В-10. Іп міго випробовування щодо інгібування зв'язування рецептора ТР
Для випробовування використовувалися людські рекомбінантні простаноїдні ТР-рецептори, які експресуються в клітинах НЕК-293 ЕВМА, в модифікованому Тгіб5/НСІ-буфері, рН 7,4.
Здійснення даного дослідження є комерційно доступним (Ра. Еигоїп5 Рапіар5, Каталожний Мо 285510). 18,4 мкг мембрани інкубували з 5 нМ |"НІ-50-29,548 протягом 30 хвилин при 257С.
Кількість мембранного протеїну може варіюватися від партії до партії та коригуватися в міру необхідності. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 1 мкМ 50-29,548. Мембрани фільтрували, промивали та потім вимірювали для визначення специфічного зв'язування |(ЗНІ- 50-29.548. Речовини випробовували на інгібуючу активність при концентрації 10 мкм або у вигляді кривої доза-відповідь (література: Заиб55зу г. еї аї., У. Віої. Спет. 1986, 261: 3025;
Недрега еї аї., У. Рпаптасої. Ехр. Тег. 1988, 245: 7861.
В-11. Іп міто- випробовування щодо агонізму та антагонізму до ОР
Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та антагонізму до ОР вимірювали РоОеЮа2-індукований потік кальцію в клітини СНЕМ', які експресують ОР (Мійіроге, НТЗО0О91С): 3000 клітин в 25 мкл повного середовища |ОМЕМ, 4,5 г/л глюкози, 1095 інактивованої нагріванням ЕС5, 195 100х замінних амінокислот, 10 тМ НЕРЕЗ5, 0,25 мг/мл генетіцину (5418), 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину| додавали в кожну лунку 384-багатолункового планшету (Ра. Осгеїіпег, ТС-планшети, чорні з прозорим дном) та інкубували протягом 24 годин при 37"С / 596 СО». Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 мкл буфера для завантаження барвника кальцію (БГІРК Саїсішт Авзау, МоїІесшаг Оемісе5) та інкубували протягом 60 хвилин при 37"С / 595 СО». Випробовувану речовину готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10
ММ, коефіцієнт розведення - 3,16) та попередньо розбавляли 1:50, наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мм КСІ, 20 мМ НЕРЕФ5, 1 мм Мосі», 4,8 мм Мансо»з, рН 7,4) /2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ОР в флуориметр (ЕГІРК Теїга?є, МоїІесшіаг бо Оемісе5) додавали 10 мкл попередньо розведеного розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього клітини інкубували при 37" / 596
СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо ОР, ОР-рецептор активували в
ЕРА Тема? шляхом додавання 20 мкл -76 нМ (2 х ЕСбхо, кінцева концентрація) РОЮ2, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасі», та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд (література: Т.
МаїзиокКа єї аї. (2000) бсіепсе 287: 2013-2017; 5. Магитіуа та б. А. Ейгдегаій (2001) 9. Сііп.
Іпмевзі. 108: 25-30).
В-12. Іп міто- випробовування щодо агонізму та антагонізму до ЕР1
Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та антагонізму до ЕРІ вимірювали РОЕ2-індукований потік кальцію в клітини СНЕМ'І, які експресують ЕРІ (МійПіроге, НТ5О99С): 3000 клітин в 25 мкл повного середовища |ОМЕМ, 4,5 г/л глюкози, 1095 інактивованої нагріванням ЕС5, 195 100х замінних амінокислот, 10 мМ НЕРЕ5, 0,25 мг/мл генетіцину (5418), 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину| додавали в кожну лунку 384-багатолункового планшету (Ра. Осгеїіпег, ТС-планшети, чорні з прозорим дном) та інкубували при 37"С / 5965 СО» протягом 24 годин. Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 мкл буфера для завантаження барвника кальцію (БГІРК Саїсішт Авзау, Моїесшаг ЮОемісе5) та інкубували при 37"С / 595 СО» протягом 60 хвилин. Випробовувану речовину готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10
ММ, коефіцієнт розведення - 3,16) та попередньо розбавляли 1:50, наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мм КСІ, 20 мМ НЕРЕЗ5, 1 мм Масі», 4,8 мм Мансо»з, рН 7,4) / 2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ЕР! в флуориметр (БГІРЕ. Теїга?,
МоїІесшіаг Оемісе5) додавали 10 мкл попередньо розведеного розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього клітини інкубували при 37"С / 595 СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо ЕР1Т активували
ЕРІ1-рецептор в ЕГІРЕ Теїга? шляхом додавання 20 мкл -6 нМ (2 х ЕСбхо, кінцева концентрація)
РОЕ2, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасі» та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд
Зо (література: У. Маїзиока еї а. (2005) Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА 102: 16066-16071; 5. Магитіуа та с. А. Рії2гдегаід (2001) 9. Сііп. Іпмеві. 108: 25-30; К. Маїапаье еї а!. (1999) Сапсег Нев. 59: 5093- 5096).
В-13. Іп міто- випробовування щодо агонізму та антагонізму до ЕР2
Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та антагонізму до ЕР2, вимірювали РОЕ2-індукований потік кальцію в клітини СНЕМОУО, які експресують ЕР2 (МіШіроге, НТЗ185С): 3000 клітин в 25 мкл планшетного середовища |ОМЕМ, 4,5 г/л глюкози, 4 мМ глутаміну, 1095 інактивованої нагріванням ЕС5, 195 100х замінних амінокислот, 10 мМ НЕРЕЗБ, 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину| додавали в кожну лунку 384-багатолункового планшету (Ра. Осгеїіпег, ТС-планшети, чорні з прозорим дном) та інкубували при 37"С / 595 СО» протягом 24 годин. Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 мкл буфера для завантаження барвника кальцію (БГІРК Саїсішт Авзау, Моїесшаг ЮОемісе5) та інкубували при 37"С / 595 СО» протягом 60 хвилин. Випробовувану речовину готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10
ММ, коефіцієнт розведення - 3,16), та попередньо розбавляли 1:50 наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мм КеСІ, 20 мМ НЕРЕЗ5, 1 мм Масі», 4,8 мм Мансо»з, рН 7,4) / 2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ЕР2 в флуориметр (БГІРЕ. Теїга?,
МоїІесшіаг Оемісе5), додавали 10 мкл попередньо розведеного розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього клітини інкубували при 37"С / 596 СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо ЕР2, ЕР2-рецептор активували в ЕГІРЕ. Теїга? шляхом додавання 20 мкл -22 нМ (2 х ЕСбхо, кінцева концентрація)
РОЕ2, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасі» та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд
Ілітература: С. К. Кеппеаду еї аІ. (1999) Маї. Меа. 5: 217-220; 5. Магитіуа та с. А. Ейгдегаїай (2001) 9. Сііп. Іпмеві. 108: 25-30; М. Мапа еї аї. (2003) 9. Сіїп. Іпмеві. 111: 727-735).
В-14. Іп мігто-Тезі ашї ЕРЗвипробовування щодо агонізму та антагонізму до
Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та антагонізму до ЕРЗ, вимірювали РОЕ2-індукований потік кальцію в клітини СНЕМ'І (5ріїсе-
Магпапіє 6)-які експресують ЕРЗ (МіПроге, НТБЗО92С): 3000 клітин в 25 мкл планшетного 60 середовища |ОМЕМ, 4,5 г/л глюкози, 4 мМ глутаміну, 1095 інактивованої нагріванням ЕС5, 190
ЗОЗ
100х замінних амінокислот, 10 мМ НЕРЕЗ, 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину) додавали в кожну лунку 384-багатолункового планшету (Ра. сОгеіпег, ТСО-планшети, чорні з прозорим дном) та інкубували при 37"С / 595 СО» протягом 24 годин. Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 мкл буфера для завантаження барвника кальцію (ЕГІРК Саїсішт Авзау,
МоїІесшіаг ЮОемісе5), та інкубували при 37"С / 595 СО» протягом 60 хвилин. Випробовувану речовину готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10 мМ, коефіцієнт розведення - 3,16), та попередньо розбавляли 1:50, наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мм КСІ, 20 мМ НЕРЕЗ, 1 мМ
Масіг, 4,8 мм Мансо», рн 7,4) /2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ЕРЗ в флуориметр (РИІРЕ Теїга?, МоїІесшіаг Оемісе5), додавали 10 мкл попередньо розведеного розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього клітини інкубували при 37"С / 595 СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо
ЕРЗ, ЕРЗ-рецептор активували в РГІРК Теїйга? шляхом додавання 20 мкл -2 нМ (2 х ЕСбво, кінцева концентрація) РОЕ2, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасі», та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд |література: М. Коїапі єї аІ. (1995) Мої. Рпаптасої. 48: 869-879; М. Коїапі єї а!І. (1997) Сепотісв 40: 425-434; Т. Кипікаїйа евї а!. (2005) Маї. Іттипої!. 6: 524-531; 5. Магитіуа та с. А. Рігдегаїд (2001) 9. Сііп. Іпмеві. 108: 25-30; Р. Овпікибі еї а!. (1998) Майте 395: 281-284).
В-15. Іп міто- випробовування щодо агонізму та антагонізму до ЕРА
Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та антагонізму до ЕР4, вимірювали РОЕ2-індукований потік кальцію в клітини СНЕМ', які експресують ЕРА (МіШіроге, НТ5З142С): 3000 клітин в 25 мкл планшетного середовища |ОМЕМ, 4,5 г/л глюкози, 4 мМ глутаміну, 1095 інактивованої нагріванням ЕС5, 195 100х замінних амінокислот, 10 мМ НЕРЕЗ, 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину| додавали в кожну лунку 384-багатолункового планшету (Ра. Осгеїіпег, ТС-планшети, чорні з прозорим дном) та інкубували при 37"С / 5965 СО» протягом 24 годин. Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 мкл буфера для завантаження барвника кальцію (РГІРК Саїсішт Авзау, МоїІесшаг Оемісе5), та інкубували при 37"С / 595 СО» протягом 60 хвилин. Випробовувану речовину готували в ДМСО
Зо при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10
ММ, коефіцієнт розведення - 3,16), та попередньо розбавляли 1:50, наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мм КСІ, 20 мМ НЕРЕЗ5, 1 мм Масі», 4,8 мм Мансо»з, рН 7,4) / 2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ЕР4 в флуориметр (РГІРК Теїга?є,
МоїІесшіаг Оемісе5) додавали 10 мкл попередньо розведеного розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього клітини інкубували при 37"С / 595 СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо ЕР4, активували
ЕРА-рецептор в РІ ІРК Теїга? шляхом додавання 20 мкл -26 пМ (2 х ЕСбво, кінцева концентрація)
РОЕ2, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасі», та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд (література: 5. Магитіуа та б. А. Рйгдегай (2001) У. Сіїп. Іпме5і. 108: 25-30; М. Мдиуеєп еї аї. (1997) Майте 390: 78-81; К. Мозніаа еї а!. (2002) Ргос. Маї!. Асад. бсі. ОБА 99: 4580-4585).
В-16. Іп мігто-Теві ашг ІРвипробовування щодо агонізму та антагонізму до
Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та антагонізму до ІР, вимірювали Поргов5і-індукований потік кальцію в клітини СНЕМІ, які експресують ІР (Мійіроге, НТЗ131С): 3000 клітин в 25 мкл планшетного середовища |ОМЕМ, 4,5 г/л глюкози, 4 мМ глутаміну, 1095 інактивованої нагріванням БЕС5, 195 100х замінних амінокислот, 10 мМ НЕРЕЗБ, 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину| додавали в кожну лунку 384-багатолункового планшету (Ба. Огеїпег ТС-планшети, чорні з прозорим дном), та інкубували при 377"Сб / 595 СО протягом 24 годин. Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 мкл буфера для завантаження барвника кальцію (ЕГІРК Саїсішт Авзау,
МоїІесшіаг ЮОемісе5), та інкубували при 37"С / 595 СО» протягом 60 хвилин. Випробовувану речовину готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10 мМ, коефіцієнт розведення - 3,16) та попередньо розбавляли 1:50, наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мм КСІ, 20 мМ НЕРЕЗ, 1 мМ
Масіг, 4,8 мм Мансо», рн 7,4) / 2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ІР в флуориметр (РПРЕ Теїга?, МоїІесшаг Оемісез5) додавали 10 мкл попередньо розведеного розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього бо клітини інкубували при 37"С / 595 СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо
ІР, активували ІР-рецептор в ЕГІРЕ Теїга? шляхом додавання 20 мкл -106 пМ (2 х ЕСбво, кінцева концентрація) Порго5і, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасі:; та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд І|література: 5. Магитіуа еї аї. (1999) Рпузіої. Кеум. 79: 1193-1226; Т. Мигаїа єї аі. (1997) Майте 388: 678-682; М. Спепд еї аї. (2002) Зсієпсе 296: 539-541; 0. Н. Хіао єї аї. (2001) Сігсціайоп 104: 2210-2215; С. А. Ейгдегаїй (2004) М. Епаї. У. Мед. 351: 1709-17111.
В-17. Іп міто- випробовування щодо агонізму та антагонізму до ТР
Для характеристики випробовуваних речовин у випробовуванні щодо агонізму та антагонізму до ТР вимірювали И46619-індукований потік кальцію в клітини СНЕМ', які експресують ТР (Мійроге, НТЗО81С): 3000 клітин в 25 мкл планшетного середовища |ОМЕМ, 1095 інактивованої нагріванням ЕС5, 195 100х замінних амінокислот, 10 мМ НЕРЕЗ5, 0,25 мг/мл генетіцину (03418), 100 Од./мл пеніциліну та стрептоміцину| додавали в кожну лунку 384- багатолункового планшету (Ра. Сгеіпег, ТС-планшети, чорні з прозорим дном) та при 37"С / 596
Со» інкубували протягом 24 годин. Перед вимірюванням, середовище замінювали на 30 мкл буфера для завантаження барвника кальцію (БГІРК Саїсішт Авзау, МоїІесшаг Оемісе5), та інкубували при 37"С / 595 СО» протягом 60 хвилин. Випробовувану речовину готували в ДМСО при різних концентраціях у вигляді кривої доза-відповідь (початкова концентрація становила 10
ММ, коефіцієнт розведення - 3,16) та попередньо розбавляли 1:50 наприклад, вільним від кальцію розчином Тіроде (130 мМ Масі, 5 мм КСІ, 20 мМ НЕРЕФБ, 1 мм Масі», 4,8 мм Мансо»з, рН 7,4) /2 мМ Сасі». Для вимірювання агонізму щодо ТР в флуориметр (ЕГІРЕ. Теїга?, МоїІвєсшаг!
Оемісе5) додавали 10 мкл попередньо розведеного розчину речовини з клітинами, в який завантажено барвник кальцію, та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд. Після цього клітини інкубували при 37" / 596
СО» протягом 10 хвилин. Для вимірювання антагонізму щодо ТР, активували ТР-рецептор в
ЕРА Теїа? шляхом додавання 20 мкл -88 нМ (2 х ЕСхо, кінцева концентрація) 046619, наприклад, у вільний від кальцію розчин Тіроде / 2 мМ Сасі», та визначали потік кальцію шляхом вимірювання флуоресценції при Ех. 470 нм / Ет. 525 нм протягом 120 секунд Ілітература: 5. АЇЇ еї аі. (1993) 9. Віої. Спет. 268: 17397-17403; К. Напазакі єї аї. (1989) Віоспет. Рпаптасої. З8: 2967-2976; М. Нігаїа еї а. (1991) Маїштге 349: 617-620).
Зо В-18. Тваринна модель фіброзу легень, індукованого блеоміцином
Фіброз легень, індукований блеоміцином, у мишей або пацюків, представляє собою широко використовувану тваринну модель фіброзу легень. Блеомицин представляє собою глікопептидний антибіотик, який використовується в онкології для лікування пухлин яєчка, хвороби Ходжкіна та неходжкінської пухлини. Він виводиться нирками, має період напіввиведення приблизно З години та залежить від цитостатических різних фаз циклу ділення (аго вї аі., Сапсег Спетоїнег. Віої. Везропзе Модії. 15, 44-50 (1994)). Його антинеопластичний ефект грунтується на окиснювально-руйнівній дії на ДНК ГІНау еї аї., Агоп. Тохісо!ї. 65, 81-94 (1991)). Легенева тканина особливо піддається негативній дії блеоміцину, оскільки так звані цистеїнові гідролази, які призводять до інактивації блеоміцину в інших тканинах, присутні лише в невеликій кількості. Після введення блеоміцину у тварин розвивається синдром гострого респіраторного дистресу (АКО5) з подальшим розвитком легеневого фіброзу.
Введення блеоміцину може бути одноразовим або багаторазовим внутрішньотрахеальним, інгаляційним, внутрішньовенним або внутрішньочеревинним. Лікування тварин досліджуваною речовиною (шляхом примусового годування, додавання в їжу або питну воду, осмотичним міні- насосом, підшкірною або внутрішньочеревинною ін'єкцією або інгаляцією) починається в день першого введення блеоміцину або терапевтично через 3-14 днів та триває протягом 2-6 тижнів.
Наприкінці дослідження проводиться бронхоальвеолярне промивання для визначення вмісту клітин та прозапальних та профіброзних маркерів, а також вимірювання функції легень та гістологічної оцінки легеневого фіброзу.
В-19. Тваринна модель фіброзу легень, індукованого 0О12-кварцем
Мишачий та щурячий кварцовий фіброз легень, спричинений кварцом, представляє собою широко використовувану тваринну модель фіброзу легень (Зпітрогі еї аї., Ехр. Її 0пд Нез. З6, 292-301 (20103). Кварц 0012 представляє собою високоактивний кварц, який ламається або перемелюється. Внутрішньотрахеальне або інгаляційне застосування 0О12-кварцу призводить до альвеолярного протеїнозу у мишей та щурів з подальшим інтерстиціальним легеневим фіброзом. Тварини отримують одноразове або багаторазове внутрішньотрахеальне або інгаляційне вдихання кварцу 0012. Лікування тварин досліджуваною речовиною (шляхом примусового годування, додавання в їжу або питну воду, осмотичним міні-насосом, підшкірною або внутрішньочеревинною ін'єкцією або інгаляцією) починається з дня першої інгаляції бо силікату або терапевтично через 3-14 днів пізніше та триває протягом 3-12 тижнів. Наприкінці дослідження проводять бронхілсальвеолярне промивання для визначення вмісту клітин та прозапальних та профіброзних маркерів, а також вимірювання функції легень та гістологічної оцінки легеневого фіброзу.
В-20. Тваринна модель легеневого запалення, індукованого 0О12-кварцем
Внутрітрахеальне введення миші та щурів кварцу 0012 призводить до запалення легень
ІЗпітброгі еї аї., Ехр. пд ВНВез. 36, 292-301 (20103). Тварин обробляють досліджуваною речовиною в день інгаляції кварцем БО12 або через один день протягом від 24 годин до 7 днів (шляхом примусового годування, додавання в їжу або питну воду, осмотичним міні-насосом, підшкірною або внутрішньочеревинною ін'єкцією або інгаляцією). Наприкінці експерименту застосовують бронхоальвеолярне промивання для визначення вмісту клітин та прозапальних та профіброзних маркерів.
В-21. Фіброз печінки у мишей, індукований чотирихлористим вуглецем (ССі»)
Шістдесят мишей С57ВІ /6) (Спагієх РКімег, самці, віком 8 тижнів) були рандомізовані та однаково розділені на 4 групи (15 мишей на групу). Група 1 представляла собою необроблену, здорову контрольну групу, тоді як групи 2-4 виконували роль мишей, які страждають на фіброз печінки. Фіброз печінки був індукований внутрішньочерепною ін'єкцією 50 мкг суспензії ССІк4 з оливковою олією (ССіс ї- оливкова олія, 1 - 9 об./об.) тричі на тиждень (понеділок, середа та п'ятниця) протягом усього періоду дослідження. ССіл представляє собою найдавнішу та найпоширенішу речовину для спричинення токсично-індукованого фіброзу печінки (-гагкеї! апа
Ї есіегса, Везі Ргасі. Вев. Сіїп. Савзігоепієгої. 2011, 25, 319-333). Миші з групи 2, оброблені ССі», служили як контролю захворювань та не отримували подальшого лікування, тоді як миші, оброблені ССії, з групи З, додатково отримували лікування носієм та, таким чином, використовувались, як засіб контролю. Миші групи 4, оброблені ССі, представляли собою групу, оброблену сполукою формули (І). Пероральне лікування групи З розчином носія та групи 4 сполукою формули (І) розпочинали в день 1 та призначали двічі на день (вранці та ввечері) протягом усього періоду дослідження протягом двох тижнів. В кінці дослідження всіх тварин піддавали евтаназії наркозом, печінку видаляли та зафіксовували в 495 буферному розчині формальдегіду для подальшої гістологічної обробки та дослідження. Зразки печінки всіх тварин були вкладені в парафін та підготовлено З парафінові зрізи товщиною З мкм. Після цього всі
Зо відділи печінки депарафінізували та фарбували Рісго-5іпййв5-Кої (УмаїдесК, Німеччина) для визначення фіброзу печінки. Фарбування Рісго-бігій5-Кої представляє собою гістологічну методику фарбування колагену в тканинах та, таким чином, фіброзу. Мікроскоп Карла Цайса (Ахіо ОБзегмег), який підключений до комп'ютера, був використаний для сканування пікро- сіріууса, пофарбованого червоними ділянками печінки для отримання відповідних зображень.
Секції були скановані з 20-кратним збільшенням та інтенсивністю світла 4,8 В. Потім отримані зображення були перетворені у формат УРС, та ділянка червоного кольору кількісно визначена за допомогою програмного забезпечення Ітадеу (Національний інститут охорони здоров'я,
США). Результати представлені у 95 сиріуса червоного на ділянку печінки.
Лікування сполукою з Прикладу 284 призвело до значного зниження прогресії фіброзу (р «0,01, статистичний двохфакторний дисперсійний аналіз АМОМА за допомогою ретроспективного аналізу Даннета, середнє значення ж 50) у 2-тижневому дослідженні на мишах з фіброзом печінки (дивіться Таблицю 2).
Таблиця 2 сиріус червоний я 00000100 ворот
В-22. Тваринна модель односторонньої обструкції сечоводу (ШОО) у мишей (нирковий фіброз)
Одностороння обструкція сечоводу у мишей та щурів представляє собою широко використовувану тваринну модель інтерстиціального фіброзу нирок (Спемаїег еї аї., Кідпеу Іпі. 2009, 75, 1145-1152). Постійна оклюзія сечоводу призводить до посилення запальної інфільтрації клітин в інтерстицію, до канальцевої загибелі клітин та незворотної втрати ниркової паренхіми через стійкий застій сечі. Через 5 - 7 днів розвивається інтерстиціальний фіброз через посилене відкладення протеїнів позаклітинного матриксу. Мишей дорослих самців
С57В1Іб6) (Спапезх Кімег І абоге, Зці2еїа, Оецї5спІапа) масою 20-22 г знеболювали ізофлураном, потім після відкриття черевної порожнини сечовід лігатували та транссекували нижче лігатури.
У мишей контрольної групи (ЗНАМ) проводили відкриття лише черевної порожнини, але сечовід не перев'язувався. Обробку тварин у групах обробки речовиною Сполукою з приклада 284 (10 та 30 мг/кг перорально (ро) два рази на день (Біа)) розпочинали після процедури та продовжували ще 10 днів. Через десять днів після ШОО тварин знеболили та піддавали евтаназії кровотечею. Потім забирали нирки та оцінювали нирковий фіброз за допомогою експресії прозапальних та профіброзних маркерів та гістологічної оцінки тканини нирок.
Результати наведені в Таблиця З та 4.
Таблиця З
Експресії генів прозапальних та профібротіческіх маркерів у оброблених та необроблених тварин.
Прикл. 284 Прикл. 284 18,71 з 2,91 100,00 з 38,62 72,97 ж 39,94 51,72 ж 21,33
СоПсе1 5,04 з 0,83 100,00 з 26,21 76,70 з- 36,22 38,90 хз 13,11
СоїЗаї 4,82 ж 0,91 100,00 з 18,34 103,74 - 37,60 126,15 з 46,51
Соі4са1 24,66 з 1,56 100,00 з 19,04 71,15 3 20,20 45,97 ж 8,44
Стає 16,43 з 14,32 100,00 з 27,67 105,67 - 52,33 102,07 з 26,99 такг-р 21,68 з 1,48 100,00 з 23,90 67,57 ж 32,67 31,79 з 9,06 1,97 з 0,31 100,00 хз 24,38 65,02 з 15,98 50,69 ж 22,02
МОР-1 3,40 з 0,75 100,00 з 35,65 93,98 з 26,32 117,41 з 38,15 0,52 50,17 100,00 з 141,69 207,04 ж 389,13 494,83 - 850,76
І-1-8 8,62 з 1,23 100,00 з 51,64 81,91 з 31,93 112,05 з 71,38 п - 10 тварин/група. Середнє значення х 50. Значення експресії генів в групі плацебо були встановлені як 10095, експресію в інших групах розраховували як відсоток у порівнянні з групою плацебо. аЗМА - - альфа-актин гладких м'язів; СоІ1Та1 - - колаген-альфа-1-типу-!; СоЇЗа1 - колаген- альфа-1-типу-І; Сода - - колаген-альфа-1-типу-ІМ-; СТОЕ - фактор росту сполучної тканини; ТОБ-ВД - трансформуючий фактор росту-В; КС - хемоаттрактант кератиноцитів;
МОР-1 - моноцитний хемотаксисний протеїн 1; 1-6 - інтерлейкін-6; ІІ1-Д - інтерлейкін-1р;
ЗНАМ - зовнійшньо-операційний контроль
Таблиця 4
Імуногістохімічні виявлення «МА фарбування та гістохімічні фарбування колагену (5Е/ЕГ)
Взр. 284 Во5р. 284 внАМ зо яті во мок аЗМА розіїме 3,63 5 0,62 29,03 з 3,90 25,19 х 3,23 22,28 х 4,04
Еіаспе (до
ЗВ/Ра розйме
Ріасне (96) 16,34 з 3,64 40,01 з 4,90 38,74 5 9,12 34,66 з 7,59 п - 10 тварин/група. Середнє значення х 50 аЗМА - - альфа-актин гладких м'язів; БК/РО - сиріус червоний /швидкий зелений; ЗНАМ - зовнійшньо-операційний контроль
ОО призвело до посилення експресії прозапальних та профіброзних генів (наприклад: аЗМА, колагени, ТОБЕ-6, КО, МОР-1) в оклюзованих/обструкційних нирках. Лікування речовиною призводило до залежного від дози зниження експресії ОЗМА, СоТс1, Соі4о1, ТОБ-В та КС.
Експресія генів СоЇЗа!1, СТОР, МОР-1, 1-6 та І 1-Д не піддавалася впливу лікування.
Гістологічне фарбування показало підвищення рівня «ЗМА апа колагену (5Е/ЕГ) у нирках
ОО в порівнянні з мишами, оперованими ЗНАМ. Лікування речовиною в кількості 60 (мг/кгі призвело до значного зниження рівня позитивної с5МА. На вміст колагену оклюзованої/обструкційної нирки лікування не впливало.
В-23. Фіброз легень у мишей, спричинений кремнеземом: З0-денне терапевтичне хронічне дослідження з антагоністами ЕР
Мишей дорослих самок С57ВІб) (Спапез Кімег І ароге, Зці2теїа, Оешвспіапа) масою 18-20 г знеболювали в камері з ізофлураном (З 95 об./06.) та внутрішньотрахеально дозували 2,5 мг кристалічного 0БО12 кремнезему, в 70 мкг стерильного сольового фосфатного буферного розчину. Необроблені контрольні миші отримували однаковий об'єм сольового фосфатного буферного розчину. На 10 день після обробки діоксидом кремнію тварин у групах речовин обробляли сполукою з Прикладу 35 (10 та 30 мг/кг перорально (ро) два рази на день (біа)) протягом 20 днів. Через тридцять днів після введення кремнезему тваринам, їх знеболювали внутрішньочеревною ін'єкцією кетаміну / медетомідину (50 мг/кг та 0,33 мг/кг) у поєднанні з підшкірною ін'єкцією тегезику (0,06 мг/кг) та піддавали евтаназії кровотечею. Після цього трахею канюлювали, та легені тварин тричі промивали 0,5 мл сольового фосфатного буферного розчину. Потім легені були вилучені, зважені та заморожені на сухій кризі. Після гомогенізації легеневої тканини визначали гідроксипролін за допомогою ВЕРХ (ГРагопі еї а!., Сііп. Спет. 1992, 38, 407-411; колонка: Рпепотепех Зупегаді гідро КР 4 мкм 80А, 75 х 4,6 мм; градієнт: Розчинник
А: воду (6 мл/л триєтиламін, Змл/л оцтової кислоти) рН 4,3; Розчинник В: ацетонітрил; потік: 1,3 мл/хв.). Дані представляють собою середнє значення ж 5ЕМ для 8-12 тварин на групу.
Статистичний аналіз проводився за допомогою непарного І-тесту Стьюдента. Значення Р «0,05 вважали значущими. Результати наведені в таблиці 5.
Таблиця 5
Обробка кремнеземом призвела до значного збільшення гідроксипроліну, маркера накопичення колагену та фіброзу в легенях тварин, оброблених кремнеземом, в порівнянні з необробленою контрольною групою. Лікування сполукою з прикладу 35 (10 та 30 мг/кг двічі на день) призвели до значного зниження утворення гідроксипроліну та фіброзу в групах лікування в порівнянні з контролем, обробленим діоксидом кремнію.
В-24. Ефекти антагоністів ЕР на механізми чутливості (периферичний, миша)
Механічну аллодінію досліджують декілька разів після ін'єкції за допомогою проби фон Фрея на ін'єкційованих та неін'єкційованих задніх лапах.
Механічну аллодінію вимірювали за допомогою 8 ниток Семмеса-Вайнштейна (5ІбЦіпод Є;
Умоса бВаїе, ІС, ОА) різної жорсткості (0,04; 0,07; 0,16; 0,4; 1,0; 4,0 та 8,0 г) за способом вниз (Спаріап еї аї., У. Мецтозсі. Мей. 1994, 53, 56-63). Здорових мишей МО4 (- 30 г, 10 тварин на групу) поміщали в окремі акрилові камери на поверхні металевих сіток та залишають для адаптації до їхнього середовища щонайменше 15 хвилин перед випробуванням. Кожна нитка притискалася перпендикулярно до нижньої частини лапи з достатньою силою, щоб викликати
З5 легке притискання до лапи, та трималася близько б секунд або до тих пір, поки не зареєстровано позитивну відповідь (різко втягнуту лапу). Тестування починають з нитки 0,4 г.
Якщо лапа не відводилась, використовувався наступний сильніший подразник. У випадку, якщо лапа втягувалась, застосовувався наступний слабший стимул. Цей процес повторюється до тих пір, поки не буде отримано 4 відповіді після первинної зміни відповіді (немає відповіді на позитивну відповідь або позитивну відповідь без відповіді). Якщо тварина не реагує після досягнення найсильнішої нитки або якщо тварина реагує після досягнення найслабшої нитки, тест на цей час припиняється. Пороговий рівень відповіді 5095 (5095 порогу відгуку лапи) розраховується за наступною фодідуаою)
Ю, 1 - 50905 порогувідгуку лапи(г) 10000
ХІТ: Значення (у логарифмічних одиницях) останньої, нитки Фрея, яка використовувалась
К - табличне значення для шаблону позитивних/негативних відповідей (дивіться Спаріап еї а!., У. Мешговсі. Меїй. 1994, 53, 56-63, Аппапо 1, Зейе 62) б - середня різниця (в логарифмічних одиницях) між стимулами
Середня та стандартна похибка середнього значення (ЗЕМ) визначається для кожної лапи для кожної групи обробки в кожен момент часу.
Групи дослідження
Зо8 перлини ОТЖЕ ее (мг/кг) | об'єм Частота 1 г. ДМСО/ПЕГ400/НгО ней | ви Є оовувоу | РО | зкт--авоотод 2 Досліджувана ДМСО/ПЕГ400/Н20 речовина | ле вил ово | РО | зкт--авоотод
З не ДМСО/ПЕГ400/НгО ней | ви Євро | РО зкт--авоотод
А Досліджувана ДМСО/ПЕГ400/Н20 розви | Бе |в Р оовову | РО | акта вготод
ІРГ: внутрішньолапково; РО: перорально
Для того щоб оцінити знеболюючу дію антагоніста ЕР щодо механічної чутливості, індукованої флупростенолом, речовина, яка випробовується, вводиться за від 2 годин до 8 годин, а також через 22 години після ін'єкції флупростенолом. Іпсилатеральний та контралатеральной «5095 поріг відповіді лапи» оцінюють перед введенням та через 0,5, 2, 6 та 24годин після введення флупростенолу.
С. Варіанти здійснення фармацевтичних композицій
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути перетворені у фармацевтичні препарати наступним чином:
Таблетки:
Склад: 100 мг сполуки відповідно до винаходу, 50 мг лактози (моногідрат), 50 мг кукурудзяного крохмалю (природний), 10 мг полівінілліролідону (РМР 25) (Ра. ВАБЕ, І идм/ідзпагеп,
Бешвспапа) та 2 мг магнію стеарату.
Таблетки масою 212 мг. діаметром 8 мм, радіус кривизни 12 мм.
Отримання:
Суміш сполуки відповідно до винаходу, лактози та крохмалю гранулювали з 595 розчином (мас./мас.) РУР у воді. Гранулят після висушування змішували з магнію стеаратом протягом 5 хвилин. Отриману суміш завантажували в стандартну пресувальну таблеткову машину та пресували (формат таблеток дивіться вище). Рекомендації щодо пресування - сила пресування, яка використовується, становить 15 кН.
Суспензія для перорального застосування:
Склад: 1000 мг сполуки відповідно до винаходу, 1000 мг етанолу (9695), 400 мг ЕПодідеї!? (ксантанова камедь від компанії Рігта ЕМС, Реппзуїмапіа, ОА) та 99 г води.
Одноразова доза 100 мг сполуки відповідно до винаходу відповідає 10 мл пероральної суспензії.
Отримання:
Кпоаіде! суспендують в етанолі, до суспензії додають сполуку відповідно до винаходу. При перемішуванні, додають воду. До завершення набухання КПподіде! перемішують протягом приблизно 6 годин.
Розчин для перорального застосування:
Склад: 500 мг сполуки відповідно до винаходу, 2,5 г полісорбату та 97 г поліетиленгліколю 400.
Одноразова доза 100 мг сполуки відповідно до винаходу відповідає 20 г пероральнонр розчину.
Отримання:
Сполуку відповідно до винаходу суспендують в суміші поліетиленгліколю та полісорбату при перемішуванні. Перемішування продовжують до повного розчинення сполуки відповідно до винаходу. в.в.- Водний розчин:
Сполуку відповідно до винаходу розчиняють в концентрації нижче розчинності насичення в фізіологічно переносимому розчиннику (наприклад, ізотонічному сольовому розчині, 595 розчині глюкози та/або 3095-вому розчині ПЕГ 400). Розчин стерильно фільтрують та розливають в стерильні та апірогенної контейнери для ін'єкцій.

Claims (11)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) Д У он в'ї Аг дя в? в: в) М. де 1 5 в ся в в' Ме во в якій Аг являє собою феніл, причому феніл до трьох разів в кожному випадку може бути заміщеним, однаковими або різними, фтором, хлором, до трьох разів фторзаміщеним (С1-С4)-алкілом, до трьох разів фторзаміщеним (С1-С2)-алкокси, У являє собою зв'язок або групу формули Ж-ХА(СВ'АВ ОВ), причому Ж являє собою точку приєднання до атома вуглецю, Ж являє собою точку приєднання до карбоксигрупи, Х являє собою зв'язок або -СНе-, В'А та ЕВ незалежно один від одного являють собою водень, К дорівнює 1 або 2, В' являє собою бром, В2, ВЗ та 27 незалежно один від одного являють собою водень, В: являє собою (С1-Са4)-алкіл, АНЯ являє собою -МА'2В'З, де В'?являє собою водень або (С1-Сз)-алкіл, та В'Зявляє собою (С1-С4)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений до трьох разів фтором або один раз (Сз-Св)-циклоалкілом, метокси або фенілом, або являє собою приєднаний через атом азоту насичений або частково ненасичений, від 4- до 8- членний моноциклічний або 6б- до 10-членний біциклічний гетероцикліл, який може містити додатковий однаковий або різний гетероатом з ряду М, О, 5, 5О або 50», як кільцевий атом, причому від 4- до 8-ч-ленний моноциклічний та від 6- до 10-членний біциклічний гетероцикліл в кожному випадку можуть бути заміщеними від 1 до 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи (С1-С4)-алкілу, гідрокси, оксо, (С1-Сз)-алкокси, ціано, аміно, амінокарбонілу, та додатково до чотирьох разів фтором, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений до трьох разів фтором або один раз гідрокси або метокси, ВА та ВР незалежно один від одного являють собою водень, ВАЗ являє собою водень, В? являє собою водень, а також її солі.
2. Сполука формули (І) за пунктом 1, в якій Аг являє собою феніл, причому феніл може бути заміщений до трьох разів, однаковими або різними, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, метокси, дифторметокси або трифторметокси, У являє собою зв'язок або групу формули Ж-(СНа)а-, причому
Ж являє собою точку приєднання до атома вуглецю, Ж являє собою точку приєднання до карбоксигрупи, п дорівнює 1 або 2, В' являє собою бром, В, ВЗ та 2" в кожному випадку являють собою водень, В: являє собою метил, та АВ являє собою -МА/2В'У, де В'"являє собою водень або метил, та В'Зявляє собою (С1-С4)-алкіл, де (С1-С4)-алкіл може бути заміщений до трьох разів фтором або один раз фенілом, або являє собою приєднаний через атом азоту насичений або частково ненасичений, від 5- до 7- членний моноциклічний або від 7- до 10-членний біциклічний гетероцикліл, який може містити додатковий однаковий або різний гетероатом з ряду М, О або 5 як кільцевий атом, причому від 5- до 7-ч-ленний моноциклічний та від 7- до 10-членний біциклічний гетероцикліл в кожному випадку можуть бути заміщеними 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи метилу, дифторметилу, трифторметилу, етилу, ізопропілу та додатково до чотирьох разів фтором, АХ, ВВ, Ве та РУ в кожному випадку являють собою водень, а також її солі.
3. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-2, в якій Аг являє собою феніл, причому феніл може бути заміщений до трьох разів, однаковими або різними, фтором, хлором, метилом, трифторметилом, дифторметокси або трифторметокси, У являє собою групу формули ж-СН.СНе-Є, причому Ж являє собою точку приєднання до атома вуглецю, Ж являє собою точку приєднання до карбоксигрупи, В' являє собою бром, В2г, АУ, Ве в кожному випадку являють собою водень, А: являє собою метил, Ве являє собою групу формули ся. к? -3 Є з З дв Е м /, й в. шк: Шк а Оу 7 «З 4 є ке щі? і їв ше Ме НН: Шк причому ТВ являє собою точку приєднання до залишку молекули, В" являє собою фтор або метил, В"» являє собою фтор, метил або етил, АХ, ВВ, Ве та РУ в кожному випадку являють собою водень, а також її солі.
4. Спосіб отримання сполуки формули (І), такої, як визначено в будь-якому з пунктів 1-3, який відрізняється тим, що сполука формули (ІЇ)
Х 7в у 0-т в Аг в'ї в? в? (в) М. де в! 5 х в 4 ї- в М СІ в? ; (Ії) в якій В", В-г, ВЗ, В, 5, Не, А", ВВ, Не, ВД? та Аг мають значення, представлені вище, та Т являє собою складноефірну захисну групу, зокрема (С1-Са)-алкіл, на першій стадії ІАЇ піддають взаємодії з амінною сполукою формули (І) 6 мА в якій РУ має значення, як зазначено вище, та на наступній стадії ІВІ складноефірний радикал Т, отриманої на стадії |АЇ після взаємодії з амінною сполукою (ІІ) сполуки формули (ІМ) А у Оо-тТ в Аг в'я в? в? о М. де в! 5 хх в - в' Мов З А (М) в якій В", В-г, ВЗ, В, 5, Не, А", ВВ, Не, ВД? та Аг мають значення, представлені вище, та Т являє собою складноефірну захисну групу, зокрема (С1-Са)-алкіл, відщеплюють, та, таким чином, отриману сполуку формули (І) Д У он в'ї Аг дя в? в: в) М. де в! 5 хх в - в' Мов З й ;() в якій В", В-г, ВЗ, В, 5, Не, А", ВВ, Не, ВД? та Аг мають значення, представлені вище, за необхідності розділяють на її енантіомери та/або діастереомери, та/або з відповідними (ії) основами або кислотами перетворюють в її солі.
5. Сполука, як визначено в будь-якому з пунктів 1-3, для лікування та/або профілактики захворювань.
6. Сполука, як визначено в будь-якому з пунктів 1-3, для застосування в способі лікування та/або профілактики ідіопатичного фіброзу легенів, легеневої гіпертензії, синдрому облітераційного бронхіоліту, запальних та фіброзних шкірних та очних захворювань та фіброзних порушень внутрішніх органів.
7. Застосування сполуки, як визначено в будь-якому з пунктів 1-3, для отримання лікарського засобу для лікування та/або профілактики ідіопатичного фіброзу легенів, легеневої гіпертензії, синдрому облітераційного бронхіоліту, запальних та фіброзних шкірних та очних захворювань та фіброзних порушень внутрішніх органів.
8. Лікарський засіб, який містить сполуку, як визначено в будь-якому з пунктів 1-3, в комбінації з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними наповнювачами.
9. Лікарський засіб, який містить сполуку, як визначено в будь-якому з пунктів 1-3, в комбінації з одним або декількома додатковими активними інгредієнтами, вибраними з групи, яка складається з РОЕ 5-інгібіторів, 5С-активаторів, 55С-стимуляторів, аналогів простацикліну, агоністів ІрР- рецептора, антагоністів ендотеліну, сполук, які інгібують каскад сигнальної трансдукції, та пірфенідону.
10. Лікарський засіб за пунктом 8 або 9 для лікування та/або профілактики ідіопатичного фіброзу легенів, легеневої гіпертензії, синдрому облітераційного бронхіоліту, запальних та фіброзних шкірних та очних захворювань та фіброзних порушень внутрішніх органів.
11. Спосіб лікування та/або профілактики ідіопатичного фіброзу легенів, легеневої гіпертензії, синдрому облітераційного бронхіоліту, запальних та фіброзних шкірних та очних захворювань та фіброзних порушень внутрішніх органів у людей та тварин шляхом введення ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, як визначено в будь-якому з пунктів 1-3, або лікарського засобу, як визначено в будь-якому з пунктів 8-10.
UAA201911039A 2017-04-10 2018-04-04 Заміщений n-арилетил-2-амінохінолін-4-карбоксамід та його застосування UA125660C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17165674 2017-04-10
PCT/EP2018/058613 WO2018189012A1 (de) 2017-04-10 2018-04-04 Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125660C2 true UA125660C2 (uk) 2022-05-11

Family

ID=58530431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201911039A UA125660C2 (uk) 2017-04-10 2018-04-04 Заміщений n-арилетил-2-амінохінолін-4-карбоксамід та його застосування

Country Status (19)

Country Link
US (1) US11149018B2 (uk)
EP (1) EP3609870A1 (uk)
JP (1) JP7125420B2 (uk)
KR (1) KR20190138825A (uk)
CN (1) CN110709384A (uk)
AR (1) AR111367A1 (uk)
AU (1) AU2018251087B2 (uk)
BR (1) BR112019021130A2 (uk)
CA (1) CA3059954A1 (uk)
CO (1) CO2019011227A2 (uk)
EA (1) EA201992389A1 (uk)
IL (1) IL269836B (uk)
MX (1) MX2019012152A (uk)
PE (1) PE20191738A1 (uk)
PH (1) PH12019502315A1 (uk)
TW (1) TWI770157B (uk)
UA (1) UA125660C2 (uk)
UY (1) UY37671A (uk)
WO (1) WO2018189012A1 (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007009796A (es) 2007-08-14 2009-02-25 Cell Therapy And Technology S Gel conteniendo pirfenidona.
MX346763B (es) 2012-03-28 2017-03-31 Cell Therapy And Tech S A De C V Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné.

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE273959T1 (de) * 1994-05-27 2004-09-15 Glaxosmithkline Spa Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten
IT1270615B (it) * 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
GB9825554D0 (en) 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
AU4802500A (en) * 1999-04-26 2000-11-10 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006218405A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Acridine and quinoline derivatives as sirtuin modulators
JP5730190B2 (ja) 2009-03-31 2015-06-03 株式会社レナサイエンス プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤
GB2470833B (en) * 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
KR20130132393A (ko) 2010-07-09 2013-12-04 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 고리-융합된 피리미딘 및 트리아진, 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
US20140275224A1 (en) 2010-11-05 2014-09-18 Regents Of The University Of Minnesota Cytosine deaminase modulators for enhancement of dna transfection
WO2012122370A2 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
CN104507906B (zh) 2012-05-03 2017-04-12 塔科达有限责任公司 新的ep2受体激动剂
TWI572597B (zh) * 2012-06-29 2017-03-01 美國禮來大藥廠 二甲基－苯甲酸化合物
JP2016508487A (ja) 2013-01-28 2016-03-22 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害剤化合物
US10005721B2 (en) 2013-12-17 2018-06-26 Eli Lilly And Company Dimethylbenzoic acid compounds
WO2016004035A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases
CN107074773A (zh) * 2014-09-09 2017-08-18 拜耳制药股份公司 取代的n,2‑二芳基喹啉‑4‑甲酰胺及其用途
US10626094B2 (en) 2014-10-14 2020-04-21 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase and uses thereof
JP2018512404A (ja) * 2015-03-18 2018-05-17 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換ｎ−ビシクロ−２−アリール−キノリン−４−カルボキサミドおよびその使用
TW201706258A (zh) 2015-04-17 2017-02-16 艾伯維有限公司 作為ｔｎｆ信號傳遞調節劑之吲唑酮

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020513026A (ja) 2020-04-30
TW201900616A (zh) 2019-01-01
TWI770157B (zh) 2022-07-11
EP3609870A1 (de) 2020-02-19
PH12019502315A1 (en) 2020-07-06
AU2018251087B2 (en) 2021-11-18
IL269836A (en) 2019-11-28
CA3059954A1 (en) 2018-10-18
AR111367A1 (es) 2019-07-03
JP7125420B2 (ja) 2022-08-24
KR20190138825A (ko) 2019-12-16
CN110709384A (zh) 2020-01-17
IL269836B (en) 2022-04-01
UY37671A (es) 2018-11-30
US20200157073A1 (en) 2020-05-21
EA201992389A1 (ru) 2020-04-03
BR112019021130A2 (pt) 2020-09-01
MX2019012152A (es) 2019-11-21
CO2019011227A2 (es) 2019-10-21
US11149018B2 (en) 2021-10-19
WO2018189012A1 (de) 2018-10-18
PE20191738A1 (es) 2019-12-12
AU2018251087A1 (en) 2019-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10435403B2 (en) Positive allosteric modulators of muscarinic M2 receptor
EA023223B1 (ru) ПИРАЗОЛ[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ
TW201038555A (en) Hepatitis C virus inhibitors
AU2017298421A1 (en) Substituted diazahetero-bicyclic compounds and their use
KR20210095143A (ko) Hbv의 치료를 위한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물
WO2016037954A1 (de) Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
CA3237467A1 (en) Lactams as cbl-b inhibitors selective over c-cbl
US10117864B2 (en) Substituted N-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
UA125660C2 (uk) Заміщений n-арилетил-2-амінохінолін-4-карбоксамід та його застосування
CN109689654A (zh) 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
US11136296B2 (en) Substituted N-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and use thereof
EA040220B1 (ru) Замещенные n-арилэтил-2-аминохинолин-4-карбоксамиды, способ их получения и лекарственное средство, содержащее указанное соединение
EA040284B1 (ru) Замещенные n-арилэтил-2-арилхинолин-4-карбоксамиды, способ их получения и лекарственное средство, содержащее указанное соединение