DK142111B

DK142111B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af bicyclo(2,2,2)-octylaminderivater eller syreadditionssalte deraf.

Info

Publication number: DK142111B
Application number: DK593573AA
Authority: DK
Inventors: Eric Wildsmith
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1972-11-04
Filing date: 1973-11-02
Publication date: 1980-09-01
Also published as: JPS49132058A; FR2205324A1; FR2205324B1; GB1444717A; SE419980B; JPS57171941A; IE38375L; JPS5936973B2; NL7315031A; DK142111C; CH588440A5; NL182143B; DE2354931A1; DE2354931C2; NL182143C; IL43470A0; JPS5747664B2; BE806808A; IL43470A; IE38375B1

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKftIFT 142111 hammadi^ (βυ tø*· Cl·3 C 07 C 87/00 DANMARK c 07 c 103/Λί f(21) An*#gning nr. 5955/73 (22) Indleveret den 2. HOV. 1 gyj (24) Lebedsg 2 · HOV · 1 973 (44) Ansøgningen fremlagt og fremtaggehmkriftet offentliggjort den ' · ββΡ· ·9θ0 DIREKTORATET FOR Mnritet tvvr-ret fre d«, PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (») ^ (72) LILLY INDUSTRIES LIMITED, Henrietta House, Henrietta Place, London, W.f. UB.

Opfinders Eric Wildsmith, St. Leonard's House, St. Leonard's Sate, Lancaster, Lancashire, GB.

(74) Fukbnagtig under sagen* behandNng;

Th. Ostenfeld Patentbureau -A/s.

(S4) Analogifremgangsmåde til fremstilling af bicyelo(2,2,2)-octylaminder= ivater eller syreadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte bicycloalkylderivater med nyttig virkning på centralnervesystemet. De omhandlede derivater er karakteriseret ved at være i besiddelse af en 2-phenylbicyclo- (2,2,2)-octankerne, som ikke tidligere er fundet i lægemidler af denne type.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles således bicyklo [2,2,2]-octylaminderivater med formlen R-(CH2)n-NRlR2 1

1 2 hvor n er et helt tal fra 1 til 3, R betegner C^_^alkyl, R

betegner hydrogen eller C-^alkyl, og R betegner en trans-2- phenylbicyclo-(2,2,2)-oct-3-ylgruppe med den almene formel 2 142111 Π hvor R^ og R^ er ens eller forskellige og betegner hydrogen, halogen, amino, C2_gacylamino eller mono- eller di-Cj_^alkylamino, eller syreadditionssalte deraf, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

Foretrukne forbindelser med formel I er sådanne, som opfylder en eller flere af følgende betingelser: (a) n er 1 eller 2, (b) R^ betegner hydrogen, og R^ betegner halogen, amino, methyl- eller ethylamino, dimethyl- eller diethylamino, acetyl- eller propionyl-amino, (c) både R^ og R5 betegner hydrogen, (d) både R^ og R^ betegner halogen siddende i 3-stillingen og i 4-stillingen, 1 2 (e) R betegner alkyl, og R betegner hydrogen, methyl eller ethyl.

De forbindelser med formlen I, som samtidig opfylder betingelserne (a), (b) og (e), (a), (c) og (e) eller (a), (d) og (e) angivet ovenfor, er de mest fordelagtige.

Betegnelsen "C-j^ alkyl", som benyttes i det foreliggende, hvadenten dette sker explicit eller implicit som i betegnelsen acyl- amino", omfatter enhver uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer. Således kan R og/eller R betegne methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl.

Til grund for fremgangsmåden ifølge opfindelsen ligger de almindelige principper for fremstilling af substituerede alkylaminer. Ifølge en første variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen reduceres et mellemprodukt med formlen: R-CCH2Vr3 111 .142111 3 hvor R har den ovenfor angivne tetydning, m er^Ø, 1 eller 2, og betegner -CN eller -CONR^R7, hvor R^ og R7 uafhængigt af hinanden f, betegner hydrogen eller alkyl. Reduktionen udføres fortrins- vis under anvendelse af et komplekst hydrid som reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid. Ifølge en anden variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen reducerer man katalytisk en forbindelse med den almene formel: R-(CH2)m -CHO lir > i hvor R og m har ovennævnte betydning, i nærværelse af en amin »ed den almene formel: •V.' £ hnr6r7 6 7 hvor R og R har de ovennævnte betydninger. Ifølge en tredje variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en forbindelse: med den almene foreel: .

R-(CH2)nNCO

hvor R og n har de ovennævnte betydninger, med en koncentreret sinéral-syre som f.eks. saltsyre. En dannet primær amin, som svarer til for- " ' bindeisen med den almene formel I, men hvori R og R er hydrogen, C-,_,-alkyleres til dannelse af en forbindelse med formel I, hvori R^" eller R og R er C^_^alkyl,og en dannet sekundær amin, hvori er hydrogen, kan om ønsket C^_^-alkyleres til dannelse af en forbindelse med formel I, hvori er ^alkyl. Alkyleringen bliver udført på konventionel måde, f.eks. ved reduktiv alkylering, omsætning med et alkylhalogenid eller -sulfat, omsætning med et alkylklbrformiat efterfulgt af reduktion af den resulterende urethan eller, når det er methylering, som skal udføres, fortrinsvis ved omsætning med myresyre/ formaldehyd.

Forbindelserne med formlen I fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan isoleres som den frie forbindelse eller i form af et syreadditionssalt deraf.

Syreadditionssaltene er de farmaceutisk anvendelige ikke-toxiske additionssalte med passende syrer, såsom saltene med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, brombrintesyre, salpetersyre, svovlsyre eller phosphor-syre, eller med organiske syrer, såsom organiske carboxylsyrer, f.eks.

4 U2111 glycolsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre, o-acetoxybenzoesyre, nikotinsyre eller isonikotin-syre, eller organiske sulfonsyrer, f.eks. xnethansulfonsyre, ethansulfon-syre, 2-hydroxyethansulfonsyre, toluen-p-sulfonsyre eller naphthalen-2-sulfonsyre.

Et dannet syreadditionssalt kan omdannes til den frie forbindelse på kendt måde, f.eks. ved behandling med en base, såsom et metalhydroxid eller -alkoxid, f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetal-hydroxid, f.eks. lithiumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller calciumhydroxid, med et metalcarbonat, såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumcarbonat eller -hydrogencarbonat, med ammoniak eller med et hydroxylionbytterpræparat eller med et hvilket som helst andet egnet reagens.

Et dannet syreadditionssalt kan også omdannes til et andet syreadditionssalt på kendt måde, f.eks. kan et syreadditionssalt med en uorganisk syre behandles med et metalsalt, f.eks. et natrium-, bariumeller sølvsalt af en syre i et fortyndingsmiddel, hvori et resulterende uorganisk salt er uopløseligt og således kan fjernes fra reaktionsmediet. Et syreadditionssalt kan også omdannes til et andet syreadditionssalt ved behandling med et anionbytterpræparat.

De ovenfor nævnte mellemprodukter med formlen III, bortset fra forbindelsen, hvor m er 0, R3 betegner -CN, R^ betegner p-chlor, og R3 betegner hydrogen, er hidtil ukendte forbindelser. De kan dannes ud fra et trans-6-phenylbicyclo-(2,2,2)-oct-2-en-5-carboxaldehyd (som fremstilles ved en Diels-Alder reaktion imellem et trans-cinnamaldehyd og 1,3-cyclohexadien) i overensstemmelse med følgende række af reaktioner, hvor R, R^·, R^, R^, R3, R^ og R^ har den ovenfor angivne betyd-

O

ning, og R betegner C.^ alkyl.

5 142111 '^''rsV-··

<JC

A

V

R-CHO---> R-CH=CHCOOH—i

B

C \f K

R-CN <-------—R-COQH ·:~ ........—.....* R-COOR8

D L

R-C0C1-—-» R-CONR6!7

F

R-CH2-CN <=---— R-CHZ-COOH---> R-CH2-NCO j

r D E

G V £ ft >7 R-CH2-CH0<--R-CH2-COCl---> R-C^.CONR^r

F

C I

R-(CH2)2-CN <--r—R-(CH2)2-COOH^Hf---—- d ^^^-~»r-{ch2)2-nco G *

R-(CH2)2-CHO^-— R-CCH2)2-C0C1^E

F ^^"^R-(CH2)2-CONR6R7

R-(CH2)3-C00H H

F

R-(CH2)3-NCO

6 142111

Omsætning A omfatter reduktion af forbindelsen med formlen IY, f.eks. under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator, såsom palladium-på-trækul, til dannelse af aldehydet med formlen III, i hvilket m er 0. Omsætning B sker på velkendt måde, og den resulterende carboxylsyre kan så omdannes til det tilsvarende syre-chlorid - omsætning D - på konventionel måde, f.eks. ved omsætning med thionylchlorid. Syrechloridet kan så omdannes ved en Arndt-Eistert syntese - omsætning F - til en substitueret eddikesyre, og ved gentagelse af omsætningerne D og F kan den tilsvarende substituerede propionsyre og smørsyre opnås. Den førnævnte substituerede propionsyre kan også fremstilles ud fra aldehydet R-CHO ved omsætningerne I og J, idet omsætning I er den velkendte Knoevenagel omsætning til fremstilling af en 3-substitueret acrylsyre, og omsætning J omfatter reduktion af acrylsyren under anvendelse af f.eks. hydrogen over en palladiumkatalysator til fremstilling af den ønskede propionsyre.

Ved omsætning C kan den ovennævnte carboxylsyre, substituerede eddikesyre eller substituerede propionsyre omdannes til de tilsvarende nitriler med formlen III, hvor m er 0, 1 eller 2. Omsætning C kan udføres ved behandling af syren med ammoniak ved forhøjede temperaturer i nærværelse af aluminiumoxid.

Nitrilerne med formlen III, hvori m er 0, kan også fremstilles direkte ved følgende reaktionstrin:

//\.CN

V R4 V

/V" A \=D^-R5 i

R-CN

hvor omsætning A forløber som beskrevet ovenfor, idet forbindelsen med formlen V er opnået ved en Diels-Alder reaktion imellem en trans-β-cyanostyren og 1,3-cyclohexadien.

Syrechloriderne fremstillet ved omsætning D ovenfor kan let omdannes - omsætning E - til de ønskede amider med formlen III ved omsætning med en tilsvarende amin med formlen IINR^R^. Yderligere kan ved reduktion af de substituerede acetyl- og propionylchlorider fremstillet ovenfor - omsætning G - de ønskede aldehyder med formlen III, hvori m er 1 eller 2, opnås. Den velkendte Rosenmund reaktion kan nævnes som et middel til udførelse af denne reduktion.

7 142111

De ovenfor nævnte substituerede eddike-, propion- og smørsyrer kan også omdannes - omsætning H - til de ønskede isocyanater med formlen III, hvori m er 0, 1 eller 2. Denne omdannelse kan ske ved, at det tilsvarende syreazid dannes enten ved behandling af det tilsvarende syrechlorid med natriumazid eller ved dannelse af det tilsvarende syre-hydrazid og behandling af sidstnævnte forbindelse med salpetersyrling og derpå opvarmning af syreazidet i benzen- eller chloroformopløsning.

Omsætning K omfatter den konventionelle forestring af den tilsvarende syre, fx. ved omsætning med en alkohol RS-0K. Esterne med formlen III, hvori m er 0, kan også fremstilles ved følgende reaktionstrin: ^T^COOR8

A VI

R-CQQR° hvor omsætning A foretages som beskrevet ovenfor, idet forbindelsen med formlen VI opnås ved en Diels-Alder reaktion imellem en tilsvarende alkylester af en trans-cinnaminsyre og 1,3-cyclohexadien. Den resulterende ester kan så hydrolyseres - omsætning L - til dannelse af den

Tr.-v tilsvarende syre.

De ved fremgangsmådenifølge opfindelsen fremstillede forbindelser besidder anti-depressiv, anti-psykotisk og anti-parkinsonistisk aktivitet og er således nyttige til behandling af forskellige depressive tilstande hos pattedyr såvel som til at tilvejebringe afhjælpning afpar-kinsonisme. Nyttigheden af forbindelserne med formlen I er blevet påvist ved hjælp af velkendte prøver, såsom antagonisme over for reser-* pin hypothermi hos mus og reserpin catalepsi høs rotter. Visse af forbindelserne med formlen I udviser også anorektiøk og/eller analgesislc aktivitet.

Til påvisning af reserpin-hypothermi hos mus anvendtes en metode hvor grupper af 5 mus, som vejede mellem 19 og 25 g fik subkutant injiceret 4 mg/kg reserpin i et dosisvolumen på 0,2 ml. 2 1/2 time efter reserpin-injektionen administreredes testforbindelserne subkutant i doser på ca. 1/4 og 1/8 af den forud beregnede LD^-værdi i.p. Rektal temperaturerne måltes umiddelbart før injektion af testforbindelserne og endvidere med 8 142111 30 minutters intervaller indtil 1 1/2 time efter. For hvert forsøg anvendtes en gruppe af kontrolmus, som fik indgivet saltvand istedet for testforbindelsen.

Resultaterne blev gengivet som "temperaturindeks" i.h.t. den metode som er beskrevet af Winter og Nuss i Toxicology and Applied Pharmacology, _5, 247 - 56, (1963). Idet man som basis tog middel begyndelses temperaturen for hver gruppe, summeredes middel temperaturændringerne fra dette tal efter 30, 60 og 90 minutter og resultatet kaldes "temperaturindeks" (T.I.). Under anvendelse af dette system gav mus, som alene fik reserpin, T.I.-værdier i intervallet fra -5 til -15. Hvis T.I.-værdien for kontrolgruppen var mindre end -5 eller større end -15 gentoges forsøget.

Resultaterne af vurderingen er gengivet i tabellen nedenfor, hvor " + " symboliserer en T.I. fra 0,5 til 5 énheder hypothermisk fra kontrolgruppen, "+" symboliserer en T.I. på fra 5 til 10 enheder hypothermisk fra kontrolgruppen, og "++" symboliserer en T.I. på 11 til 15 enheder hypothermisk fra kontrolgruppen.

Til påvisning af reserpin-katalepsi i rotter injiceredes grupper af fire rotter der vejede 160 til 200 g med 5 mg/kg reserpin subkutant i et dosisvolumen på 1 ml. 17 timer senere testedes rotterne for at se om de var kataleptxske under anvendelse af metoden ifølge Simon, Langwinski og Boissier, Thérapie, 24, 985 - 995.

Umiddelbart efter testningen for katalepsi doseredes rotterne oralt med en testforbindelse i en dosis på 40 eller 20 mg/kg i et dosisvolumen på 1 ml. Graden af katalepsi bestemtes igen 1/2, 1, 1 1/2, 2 1/2, 3 1/2 og 4 1/2 timer efter administreringen af testforbindelsen.

For hvert forsøg anvendtes en gruppe af kontrolrotter, som kun fik indgivet saltvand.

9 142111

Under anvendelse af et computer-program baseret på den såkaldte "Chi-squared test" beregnedes graden af katalepsi-reversering ved at sammenligne arealet af katalepsi-kurven i forhold til den tid som var gået efter administrering af testforbindelsen, med det maksimalt muligfe areal, d.v.s. uden katalepsi-reversering. Arealet af testforbindelsens kurve blev udtrykt som en procentuel reduktion i det maksimale areal. Resultaterne fremgår af den efterfølgende tabel, hvor "+" symboliserer en reduktion i det maksimale areal på 10 til 251 (p 0,05), "++" symboliserer en reduktion i maksimalt areal på 25 til 50% og "+++" symboliserer mere end 50%.

10 142111

Tabel

Testforbindelse Cl) Reserpin-hypothermi Reserpin-katalepsy 1 form af 1 fflUS__1 rotter hydrochloridsalt Dosis (s.c) Dosis (p.o) 4 Resultat . ,, Resultat i mg/kg i mg/kg R-CH2-NHCH3 20 - 40 0 R, = Rc = H 10 - 20 0 R-CH2-N(CH3)2 20 + 40 +++ R4 = R5 = H. 10 + 20 + R-(CH2)2-NHCH3 20 - 40 +H- R4 = R5 = H 10 + 20 + R-(CH2)2-N(Cil3)2 25 + 40 ++ R4 = R5 = H 12.5 0 20 + R-(CFI2)3-NHCH3 20 - 4Q 0 R4 = R5 = H 10. + . 20 0 R-CH.-NHC.H_ 40 + 40 +H- 2 2 5 R4 = R5 = H 20 + 20 +f CH 40 ++ 40 +f+

R-CH.-N

C H 20 + 20 +b R/, " R5 = »____ R-CH2-NlC2ll5)2 40 + 40 ++ R4 = R5 = H 20 - .20 ++ R-CH -N^ 3 25 + 40 + x(cm2)2ch3 R4 = R5 = H 12.5 0 20 0 R-CH2-N(C!I )2 20 + 40 ++ R4 = ]i-CL, Rf. - II 10 +l· 20 + 11 142111

Tabel (fortsat) CH, / 5 R-CH0-N 25 ++ 40 +

2 X

c2h5 R4 = £-Cl, R5 = H 12.5 O 20 + R-CH2-N(CH3)2 25 '0 HT1' R4 = £-N(CH3)2, R5 = H 12.5 + dihydrochlorid R-CH0-N(CH,)9 25 + NT1 R4 = £-NH2, R3 - H _ 12.5 + dimaleat i R-CH2-N(CH3)2 50 + NT1 r4 = £-nhcocii3, r5 = H 25 0 R-CH2-N(CH3)2 12.5 -f-H- 5 +++

R4 = m-Cl, = H

_;_ ^ ' = ikke testet 142111 12

Som ovenfor anført danner de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser syreadditionssalte, og hvor sådanne salte er farmaceutisk anvendelige, kan de ligesom baserne benyttes til de førnævnte behandlinger. De omhandlede forbindelser og de farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf virker effektivt i et bredt doseringsinterval, idet den faktiske administrerede dosis er afhængig af sådanne faktorer som den særlige forbindelse, som anvendes, tilstanden, som behandles, og art og størrelse af det pattedyr, som behandles. Imidlertid vil den krævede dosis normalt falde indenfor intervallet fra 0,1 til 100 mg/kg/dag, idet der f.eks. ved behandlingen af voksne mennesker kan anvendes doser fra 0,5 til 15 mg/kg, medens der ved behandlingen af forsøgsdyr, såsom mus og rotter, kan anvendes doser fra 5 til 75 mg/kg.

De omhandlede forbindelser og saltene deraf vil normalt indgives oralt eller ved injektion, og til dette formål vil de omhandlede forbindelser og saltene deraf sædvanligvis blive benyttet i form af et farmaceutisk præparat. Sådanne præparater fremstilles på inden for medicinalindustrien velkendt måde og omfatter i det mindste en af de omhandlede aktive forbindelser eller et salt deraf i forbindelse med en farmaceutisk anvendelig bærer derfor. Ved fremstillingen af sådanne præparater vil den aktive bestanddel sædvanligvis blive blandet med en bærer eller fortyndet med en bærer eller indesluttet i en bærer i form af kapsler, poser, breve eller andre beholdere.

Når bæreren tjener som et fortyndingsmiddel, kan den være et fast, halvfast eller flydende materiale, der tjener som transportmiddel, excipient eller medium for den aktive bestanddel. Som eksempler på nogle egnede bærere kan nævnes lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, stivelse, gummi acacia, calciumphosphat, alginater, tra-gacanth, gelatine, sirup, methylcellulose, methyl- og propylhydroxy-benzoat, talkum, magnesiumstearat og mineralolie. Præparater kan, som det er velkendt i teknikken, sammensættes således, at der opnås hurtig, langvarig eller forsinket frigørelse af den aktive bestanddel, efter at patienten har fået præparatet indgivet.

Afhængig af indgiveisesvej en kan præparaterne sammensættes som tabletter, kapsler eller suspensioner til oral anvendelse og injektionsopløsninger til parenteral anvendelse. Fortrinsvis sammensættes præparaterne på enhedsdosisform, således at hver dosis indeholder fra 1 til 500 mg, eller mere sædvanligt 5 til 250 mg, af den aktive bestanddel.

13 142111

De følgende eksempler 1-3 tjener til belysning af fremstillingen^ af mellemprodukter, og eksemplerne 4-14 illustrerer fremgangsmaden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1

Trans-6-phenylbicyclo-(2,2,2)-oct-2-en-5-carboxaldehyd (70,7 g) hydrogeneredes i ethylacetat (250 ml) over 51 palladium-på-trækul "7 (2 g) ved et tryk på ca. 4 kp/cm i 1 time ved stuetemperatur. Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og produktet isoleredes ved destillation, hvorved der opnåedes trans-2-phenylbicyclo-(2,2,2)-octan-3--carboxaldehyd (63 g), kogepunkt 112-114°C/0,2 mm Hg. ,ir

Eksempel 2 (a) 2-Phenylaldehydet fremstillet i eksempel 1 (5,75 g) opløstes i pyfi-din (15 ml) og piperidin (300 mg), og malonsyre (9,0 g) tilsattes. Blandingen opvarmedes forsigtigt på et dampbad i 1,25 time, efter hvilket tidsrum CO2-udviklingen var blevet temmelig langsom. Opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time, hældtes derpå ud i et overskud af 3N saltsyre indeholdende knust is, og blandingen ekstraheredes tre gange i dichlormethan. Ekstrakterne tørredes (MgSO^), inddampedes, og de resulterende krystaller rekrystalliseredes fra methanol til dannelse af 3-(trans-2-phenylbicyclo-/2,2,2jr-oct-3-yl)-acrylsyre (6,0 g), smeltepunkt 138-139°C.

(b) Acrylsyren fra (a) ovenfor (14,6 g) opløstes i ethanol (200 ml) og hydrogeneredes over 5% palladium-på-trækul (1 g) ved et tryk på ca. 4 kp/cm2 ved stuetemperatur i 1,5 time.Oplødningen filtreredes og inddampedes til dannelse af et hvidt faststof, som rekrystalliseredes fra dichlormethan/petroleumsether til dannelse af 3-(trans-2-phenylbicyclo--/2,2,27-oct-3-yl)-propionsyre (13,1 g), smeltepunkt 112-114°C.

(c) Syren fra (b) ovenfor (20,64 g) opløstes i acetone (100 ml), og opløsningen afkøledes til 0°C. Triethylamin (10,1 g) tilsattes efterfulgt af ethylchlorformiat (9,5 g), hvilket gav en hvid udfældning, og suspensionen omrørtes i 45 minutter ved 0°C. Ammoniak (9,0 g, specifik massefylde 0,88) tilsattes så, og opløsningen omrørtes natten over, idet opvarmning til stuetemperatur tillodes. Den resulterende opløsning opvarmedes på et dampbad, og vand tilsattes, indtil krystallisation forekom. Ved rekrystallisation fra ethanol/vand opnåedes 3- -(trans-2-phenylbicyclo-/2,2,2/-oct-3-yl)-propionamid, smeltepunkt 122-123°C.

14 U2111

Eksempel 5 3-CTrans-2-phenylbicyclo-/'2,2,27-oct-3-yl)-propionsyre (25,8 g) opløstes i acetone (500 ml), og triethylamin (12,1 g) tilsattes. Vand (100 ml) tilsattes, og opløsningen afkøledes til 0°C. Ethylchlorform-iat (11,93 g) sattes dråbevis til den afkølede opløsning, og der om-rørtes i 30 minutter ved 0°C. En opløsning af natriumazid (9,7 g) i vand (50 ml) tilsattes, hvilket forårsagede umiddelbar udfældning af natriumchlorid. Opløsningen fik lov at antage stuetemperatur, og efter 1 time fjernedes hovedmængden af acetone under formindsket tryk. Vand (ca. 500 ml) tilsattes, og opløsningen ekstraheredes tre gange med methylenchlorid. De kombinerede ekstrakter tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes til dannelse af en olie. Eventuelt resterende vand fjernedes ved at optage olien i toluen og inddampe - opløsningen under formindsket tryk. Det infra-røde spektrum af olien viste en azid-binding ved 2140 cm Udbyttet af azid var 28,3 g. Azidet opløstes i tør benzen, og temperaturen hævedes langsomt til blandingens kogepunkt. Der skete en rolig udvikling af nitrogen i ca.

10 minutter, hvorefter opvarmningen fortsattes i yderligere 15 minutter, på hvilket tidspunkt intet tilbageværende azid lod sig påvise ved infrarød spektroskop!. Afdampning af benzenopløsningen gav 2--(trans-2-phenylbicyclo-/"2,2,27-oct-3-yl)-ethylisocyanat i form af en olie (25 g).

Eksempel 4

Aldehydet fra eksempel 1 (12,84 g) opløstes i ethanol (80 ml). En opløsning fremstillet ud fra 35¾ ethanolisk methylamin (16,2 ml) og iseddike (7,2 g) tilsattes, og opløsningen hydrogeneredes over 5¾ palladium/trækul (0,5 g) ved ca. 4 kp/cm . Mængden af optaget hydrogen udgjorde efter 2 timer 80S, og hydrogenoptagelsen var forløbet til ende efter 16 timer. Hovedmængden af ethanolen fjernedes under formindsket tryk, og vand (ca. 500 ml) tilsattes. Opløsningen gjordes basisk ved tilsætning af 2N natriumhydroxid og ekstraheredes med tre portioner methylenchlorid. De kombinerede ekstrakter tørredes over magnesium-sulfat, filtreredes og inddampedes til dannelse af N-methyl-trans-2-phenylbicyclo-(2,2,2)-oct-3-yl-methylamin (14 g) som en viskos olie. Hydrochloridet fremstilledes på konventionel måde og rekrystallisere-des fra isopropanol, smeltepunkt 233-235°C.

is U2in

Eksempel ^ 2- (trans-2-phenylbicyclo-/f2,2,2_7-oct-3-yl) -ethylisocyanat (25 g)'.......

suspenderedes i koncentreret saltsyre (200 ml) og opvarmedes under tilbagesvaling i 16 timer, hvorefter udviklingen af carbondioxid var ophørt. Den vandige syre fjernedes ved inddampning under formindsket tryk, og det resulterende hydrochlorid opløstes i chloroform. Opløsningen filtreredes, og petroleumsether tilsattes, indtil der indtrådte krystallisation. De hvide krystaller (17 g) rekrystalliseredes fra chloroform/ether til dannelse af 2-(trans-2-phenylbicyclo-/'2,t,2_7-oct--3-yl)-ethylamin,hydrochlorid, smeltepunkt 209-211°C.

En opløsning af 2-(trans-2-phenylbicyclo-/’2,2,2_7-oct-3-yl)-ethyl-' amin,hydrochlorid (16,3 g), formaldehyd (4,25 ml af en 371 (vægt/vo-lumen) opløsning), myresyre (5,4 g) og natriumformiat (1,61 g) opvarmedes under forsigtig tilbagesvaling natten over. Yderligere formaldehyd (4,25 ml) og myresyre (5,4 g) tilsattes, og opvarmningen fortsat- ‘ tes i yderligere 12 timer. Den resulterende opløsning opløstes i 2N saltsyre og vaskedes med methylenchlorid. Efter at være gjort basisk' med 2N natriumhydroxid ekstraheredes opløsningen tre gange med methylenchlorid, de forenede ekstrakter tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes til dannelse af den frie amin som en olie. Ved behandling med etherisk hydrogenchlorid opnåedes N,N-dimethyl-2-(trans-2-phenyl-bicyclo-/2,2,27-oct-3-yl)-ethylamin,hydrochlorid, smeltepunkt 221--223°C.

Eksempel 6 3- (trans-2-phenylbicyclo-/'2,2,2_7-oct-3-yl)-propionamid (6,425 g) opløstes i tetrahydrofuran (100 ml), og opløsningen sattes langsomt til lithiumaluminiumhydrid (2 g) i tetrahydrofuran (50 ml). Suspensionen omrørtes i 24 timer ved stuetemperatur og oparbejdedes ved forsigtig tilsætning af vand. Opløsningen tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes til dannelse af 3-(trans-2-phenylbicyclo--[2 ,2,2_/-oct-3-yl)-propylamin som en olie.

Denne propylamin gav ved alkylering efter den i eksempel 5- eller eksempel 7 beskrevne metode henholdsvis N,N-dimethyl-3-(trans-2--phenylbicyclo-/‘2,2,27-oct-3-yl)-propylamin,hydrochlorid, smeltepunkt 192-194°C og N-methyl-3- (trans-2-phenylbicyclo-/iZ,2,2j-oct-3-yl) --propylamin,hydrochlorid, smeltepunkt 164-165°C.

Eksempel '7' ,6 ’421” 2-(Trans-2-phenylbicyclo-[2,2,2]-oct-3-yl)-eth7lamiii (5,31 g) fremstillet ifølge eksempel 5 opløstes i ethanol (25 ml), og triethylamin (5,1 g) sattes til opløsningen ved 0°C. Ethylchlorformiat (2,38 g) tilsattes, hvilket bevirkede en øjeblikkelig udfældning. Opløsningen om-rørtes i 30 minutter, hvorunder den fik lov at antage stuetemperatur. Vand tilsattes, opløsningen syrnedes med saltsyre og ekstraheredes tre gange med methylenchlorid. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtre-redes og inddampedes til dannelse af en olie, som identificeredes (via NMR-spektrum og infrarødt spektrum) som urethanen. Denne opløstes i tør ether (50 ml), og lithiumaluminiumhydrid (1,2 g) tilsattes. Suspensionen omrørtes natten over ved stuetemperatur og oparbejdedes så ved forsigtig tilsætning af. vand og magnesiumsulfat. Opløsningen filtreredes og inddampedes til dannelse af N-methyl-2-(trans-2-phenylbicyclo- [2,2,2]-oct-3-yl)-ethylamin som en olie, hvorfra hydrochloridet fremstilledes, smeltepunkt 211-212°C.

Eksempel 8

Ved reduktiv alkylering af N-methyl-trans-2-phenylbicyclo-(2,2,2)--oct-3-yl-methylamin med acetone, propionaldehyd og butyraldehyd opnåedes henholdsvis N-methyl-N-isopropyl-trans-2-phenylbicyclo-(2,2,2)--oct-3-yl-methylamin,hydrochlorid, smeltepunkt 164-165°C, N-methyl-N--n-propyl-trans-2-phenylbicyclo-(2,2,2)-oct-3-yl-methylamin,hydrochlo-rid, smeltepunkt 15l°C og N-methyl-N-n-butyl-trans-2-phenylbicyclo--(2,2,2)-oct-3-yl-methylamin, smeltepunkt 130-132°C.

Eksempel 9 På den. i eksempel 4 angivne måde, men under anvendelse af trans--2-p-aminophenylbicyclo-(2,2,2)-octan-3-carboxaldehyd og dimethylamin som reaktanter opnåedes N,N-dimethyl-trans-2-p-aminophenylbicyclo--(2,2,2)-oct-3-yl-methylamin, der isoleredes som dimaleatsaltet deraf, smeltepunkt 138-140°C.

Alternativt kan følgende metode, som indbefatter reduktiv alkyle-ring af det ovennævnte aldehyd in situ i reaktionsmediet, hvori det dannes, anvendes: trans-6-p-nitrophenylbicyclo-(2,2,2)-oct-2-en-5-carboxaldehyd (11 g), vandfri dimethylamin (60 ml) og dichlormethan (300 ml) hydrogeneredes ved atmosfæretryk i nærværelse af 5% palladium-på-trækul (1 g). Efter 24 timer filtreredes opløsningen, omrystedes med fortyndet natriumhydroxid, tørredes og inddampedes til dannelse af den ønskede dimethylamin som et hvidt voksagtigt faststof. Sidstnævnte op- 17 142111 løstes i ethanol (50 ml) og gav ved tilsætning af maleinsyre (8,8 g) i ethanol N,N-dimethyl-trans-2-p-aminophenylbicyclo-(2,2,2)-oct-3-yl--methylamin,dimaleat, smeltepunkt 138-140°C.

Eksempel lQ

En blanding af N,N-dimethyl-trans-2-p-aminophenylbicyclo-(2,2,2)--oct-3-yl-methylamin (3 g), formaldehyd (2 ml af en 40% opløsning i vand), eddikesyre (15 ml), ethanol (60 ml) og 51 palladium-på-trækul (0,5 g) hydrogeneredes ved ca. 4,2 kp/cm^ i 2 dage. Opløsningen filtreredes, fortyndedes med 5N saltsyre og ekstraheredes med ether. Det vandige lag gjordes basisk og ekstraheredes med ether. De forenede ether-ekstrakter tørredes og inddampedes til dannelse af en farveløs olie, som ved tilsætning af ethanolisk saltsyre gav et hvidt faststof. Dette faststof rekrystalliseredes fra ethanol/ether, hvilket gav N,N-dimethyl--trans-2-p-dimethylaminophenylbicyclo-(2,2,2)-oct-3-yl-methylamin,di-hydrochlorid, smeltepunkt 224-226°C (sublimering).

Eksempel 11

Ved benyttelse af den i eksempel 5 angivne metode, men under anvendelse af trans-Z-p-N-acetylaminophenylbicyclo-(2,2,2)-oct-3-yl--methylisocyanat som udgangsmateriale, opnåedes N,N-tbLmethyl-trans-Z-p--N-acetylaminophemylbicyclo-(2,2,2)-oct-3-yl-aethylamin,hydrochlorid, smeltepunkt 230-235°C.

Sidstnævnte forbindelse kan også opnås ved acetylering af den tilsvarende 2-p-aminophenylforbindelse som følger:

Til N,N-dimethyl-trans-2-p-aminophenylbicyclo-(2,2,2)-oct-3-yl--methylamin (3 g) i dichlormethan (50 ml) øg triethylamin (5 *1) sattes eddikesyreanhydr^d (3 ml). Efter omrøring natten over tilsattes fortyndet saltsyre, og blandingen ekstraheredes med ether. Basificering efterfulgt af reekstraktion med ether, tørring og inddaapning gav en olie, som ved behandling med ethanolisk saltsyre gav det ønskede hydrochloridsalt, smeltepunkt 232-235°C.

Eksempel 12 3,6 g trans-3-cyano-2-p-ehlorphenyl-bicyclo-(2,2,2)-octan sattes til 0,55 g lithiumaluminiumhydrid i 55 ml tetrahydrofuran. Efter 3 timer tilsattes vand, og blandingen ekstraheredes med ether.

18 142111 nddampning af etherekstrakten gav 2-p~chIorphenyl-bicyclo-(2,2,2)-oct-3-yl-methylamin. Sidstnævnte forbindelse, ethanol, eddikesyre, 101 palladium-påtrækul og formaldehyd hydrogeneredes ved atmosfæretryk i 24 timer. Katalysatoren frafiltreredes, og fortyndet saltsyre tilsattes. Efter ekstraktion med ether gjordes det vandige lag basisk og ekstraheredes igen med ether. De forenede etherekstrakter inddampedes og behandledes med ethanolisk saltsyre til dannelse af N,N-dimethyl-trans-2-p-chlorphenylbicyclo-(2,2,2)-oct-3-yl-methylamin, hydrochlorid, smeltepunkt 244-245°C.

Eksempel 13

Trans-m-chlorcinnamonitril m-Ghlorbenzaldehyd (210,75 g, 1,5 mol), cyanoeddikesyre (127,5 g, 1,5 mol) og pyridin (150 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 2 dage. Opløsningen inddampedes til dannelse af en olie, som destilleredes til dannelse af en blanding af isomere (72¾ trans/23$ cis; 51 aldehyd) . Udbytte 129 g (531), kogepunkt 70-85 °C ved 0,8 mm Hg. Stoffet opløstes i isopropanol og henstilledes til fraktioneret krystallisation ved 0 °C* Faststoffet frafiltreredes og frysetørredes. Udbytte af ren trans-isomer var 15 g (6,11), kogepunkt 104-106 °C ved 1 mm Hg, smeltepunkt 26-28 °C.

Trans-6-(m-chlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]oct-2-en-5-carbonitril

Trans-m-chlorcinnamonitril fremstillet som ovenfor (9,2 g, 0,056 mol) og 1,3-cyclohexadien (8,03 ml, 0,084 mol) overførtes til et forseglet rør med et spor af hydroquinon og 1,2-dichlorbenzen og opvarmedes ved 150-160 °C i to uger. Opløsningen inddampedes til dannelse af en gylden olie (12 g), som udvaskedes adskillige gange med kold 40-60 °C benzin og derefter gentagne gange med varm 60-80 °C benzin. Disse sidste vaskevæskeportioner opsamledes og koncentreredes til en viskos olie (10,2 g, 751).

Trans-2-(m-chlorphenyl)bicyclo[2,2,2]octan-3-carbonitril

Trans-6-(m-chlorphenyl)bicyclo[2,2,2)oct-2-en-5-carbonitril fremstillet som ovenfor (9,4 g, 0,038 mol) hydrogeneredes i ethanol ved atmosfærisk tryk i nærværelse af 5¾ palladium-på-trækul (1,0 g). Efter optagelse af den teoretiske mængde hydrogen frafiltreredes 142111 19 katalysatoren, og opløsningen koncentreredes til en olie (9,1 g, 971). Denne udkrystalliseredes ved opløsning i ethanol, smeltepunkt 112-113 °C.

Analyse: beregnet: C 73,32; H 6,56; N 5,7; Cl 14,43 fundet: C 73,43; H 6,41; N 5,82; Cl 14,38.

Trans-2-(m-chlorphenyl)bicyclo[2,2,2]oct-3-yl-methylamin, hydrochlorid__

Trans-2-(m-chlorphenyl)bicyclo[2,2,2]octan-3-carbonitril fremstillet som ovenfor (8,0 g, 0,032 mol) i tør tetrahydrofuran (20 ml) sattes dråbevis til en afkølet og omrørt opløsning af lithiumalumiiiium-hydrid (1,61 g, 0,042 mol) i tør tetrahydrofuran (20 ml). Efter tilsætningen henstilledes opløsningen til opvarmning til stuetemperatur og omrørtes natten over. 5N natriumhydroxid (1,6 ml) og derpå vanid (7 ml) tilsattes forsigtigt til dannelse af et fint hvidt bundfald, som frafiltreredes. Filtratet tørredes over magnesiumsulphat og inddampedes efter filtrering til en olie, som frembragte ved opløsning i ethanolsk saltsyre og langsom tilsætning af ether hydrochloridsaltet (6,8 g, 74%), smeltepunkt 220-222 °C.

N,N-dimethyl-trans-2-(m-chlorphenyl)bicyclo[2,2,2]oct-3-yl- methylamin,hydrochlorid_

Til trans-2-(m-chlorphenyl)bicyclo[2,2,2]oct-3-yl-methylamin, hydrochloridet fremstillet som ovenfor (3,0 g, 0,011 mol) sattes natriumhydrogencarbonat (0,92 g, 0,011 mol) og dimethylformamid (30 ml). Kolben afkøledes til 0 °C, og en blanding af myresyre 90% (2,29 ml, 0,055 mol) og formaldehyd 37-401 (3,78 ml, 0,055 mol) tilsattes langsomt. Efter tilsætning opvarmedes opløsningen langsomt til tilbagesvaling. Efter 5 timers forløb afkøledes opløsningen, den sattes til vand (80 ml), gjordes basisk med fast kaliumhydroxid (pH = 8) og ekstraheredes med ethylacetat (3 x 30 ml). Den kombinerede organiske fase udvaskedes med vand (2 x 30 ml), tørredes over magnesiumsulphat og filtreredes, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum til dannelse af en olie (2,10 g, 61$). Det under anvendelse af ethanolsk saltsyre dannede hydrochloridsalt af titelforbindelsen omkrystalliseredes fra ethanol-ether(2,1 g), smeltepunkt 217-219 °C.

Analyse: beregnet: C 64,96; H 8,01; N 4,45; Cl 22,56 fundet: C 64,67; H 7,82; N 4,44; Cl 22,64.

Eksempel 14 U2111 20

Analogt med et eller flere af de foregående eksempler fremstilledes følgende forbindelser, hvor de anførte smeltepunkter gælder for de pågældende forbindelsers hydrochlorid-saltform:

N,N-dimethyl-trans-2-phenylbicyclo-(2,2,2)-oct-3-yl-methylamin, smeltepunkt 23i-232°C

N-ethyl-trans-2-phenylbicyclo-(2,2,2)-oct~3-yl-methylamin, smeltepunkt 214-216°C (dekomponering)

N,N-diethyl-trans-2-phenylbicyclo-(2,2,2)-oct-3-yl-methylamin, smeltepunkt 164-165°C

N-jnethyl-N-ethyl-trans-2-phenylbicyclo-(2,2,2)-oct-3-yl-methylamin, smeltepunkt 178-180°C

N-methyl-N-ethyl-trans-2-p-chlorphenylbicyclo-(2,2,2)-oct-3-yl-rnethylamin, smeltepunkt 187-189° C.

Claims

21 1«21" Analogifremgangsmåde til fremstilling af bicykloalkylderivater med den almene formel; R-(CH2)n -nr1r2 I 7 2 hvor n er et helt tal fra 1 til 3, R betegner C^_^alkyl, R betegner hydrogen eller C-^alkyl, og R betegner en trans-2-phenylbicyclo-[2,2,2]oct-3-yl-gruppe med den almene formel: 11 4 5 hvor R og R er ens eller forskellige og betegner hydrogen, halogen, amino, C2_j.acylamino eller mono- eller di-C^_4alkylamino, eller syreaddittionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) reducerer en forbindelse med den almene formel: R- (CEL·) -R3 III λ m hvor R har den ovenfor angivne betydning, m er 0, 1 eller 2, og RJ betegner -CN eller -CONITR', hvor R° og R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller C1_4alkyl, eller b) katalytisk reducerer en forbindelse med den almene formel R-(CH_) -CHO (III1), hvor R og m har ovennævnte betydning, i * 6 7 6 nærværelse af en amin, med den almene formel HNR R , hvor R 7 og R har de ovennævnte betydninger, eller c) omsætter en forbindelse med den almene formel R-(CH,) NCØ, hvor fe n R og n har de ovennævnte betydninger med en koncentreret mineralsyre ,