CN100551918C - 2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的制备方法，所述化合物可用于制备普拉克索，所述制备方法包括：(i)使4-乙酰氨基-环己酮的水溶液与溴反应生成2-溴-4-乙酰氨基-环己酮；(ii)在步骤(i)之后，添加硫脲以生成6-乙酰氨基-2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑；(iii)在步骤(ii)之后，添加氢溴酸的水溶液以生成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二氢溴化物；和(iv)在步骤(iii)之后，分离2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑。
Description
本发明涉及2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的制备方法，该化合物是一种用于制备普拉克索(pramipexole)的中间体。本发明还涉及普拉克索的合成。
(S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑二氨基(或者(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑)，通常被称为普拉克索，作为一种多巴胺促效药被用于早期和晚期的帕金森疾病，用于刺激大脑中的多巴胺受体。这些已经被EP 0186087所公开。
EP 0186087同时还公开了包括普拉克索在内的多种四氢苯并噻唑的合成。典型地，其中描述了以下的普拉克索合成反应路线。首先在冰醋酸中进行溴和4-乙酰氨基-环己酮的反应，在室温下搅拌数小时。接着，在回流条件下，加入硫脲。冷却反应混合物，然后，6-乙酰氨基-2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-溴化氢的晶体就被沉淀出来。过滤所得沉淀，用水和丙酮洗涤。然后，把所得晶体溶解在溴化氢酸中，再将该溶液回流数小时。然后，将该溶液蒸发浓缩，残留物溶解在甲醇中，由此形成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-二氢溴化物的晶体。接着，可以将2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-二氢溴化物转化成普拉克索。
所述合成路线通过以下反应式来表示：
上述反应路线包括彼此独立的反应步骤，每一步所需要的条件、溶剂、温度等都不相同。这就需要采用间歇式操作和多个分离步骤，与连续式操作相比，这将意味着更长的处理时间、更低的产率(因为在每个分离中产品都要损失)、更多的排放物流，并且增加了溶剂的用量。
我们现在发现了一种由4-乙酰氨基-环己酮合成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的方法，该方法避免了在上述方法中使用的多个分离步骤。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种合成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的方法，该方法包括：(i)使4-乙酰氨基-环己酮的水溶液与溴反应生成2-溴-4-乙酰氨基-环己酮；(ii)在步骤(i)之后，添加硫脲以生成6-乙酰氨基-2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑；(iii)在步骤(ii)之后，添加氢溴酸的水溶液以生成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二氢溴化物；(iv)在步骤(iii)之后，分离2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑游离碱。
本发明的一个重要特征在于不对步骤(ii)中生成的6-乙酰氨基-2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑进行分离就直接进行步骤(iii)的反应。因此，整个合成可以在一个反应容器中进行。更优选，从步骤(i)到步骤(iv)的至少三个连续反应步骤可以在一个反应容器中进行。
在步骤(i)之前，所述方法可以包含通过氧化4-乙酰氨基-环己醇制备4-乙酰氨基-环己酮的步骤。这一步可以与随后的从(i)到(iv)的步骤在相同的反应容器中进行，因此，可以减少额外的分离步骤。
所述氧化反应中可用的氧化剂包括，例如琼斯试剂、次氯酸钠、二氧化锰、重铬酸吡啶或者高锰酸钾。
在步骤(i)中，4-乙酰氨基-环己酮溶液和溴在反应容器中的混合优选是在5℃到75℃的温度范围内进行的，更优选的温度范围是15℃到40℃，最优选的温度是室温(大约25℃)。优选将溴逐滴加入4-乙酰氨基-环己酮溶液中。在溴与4-乙酰氨基-环己酮溶液混合后，优选将混合物加热到30℃到80℃的温度范围内，更优选的温度范围是40℃到50℃，最优选的温度大约是45℃，保持在所述温度下或保持在所述温度下直到溴化反应完成。溴化反应的完成由溴的特征颜色棕色的消失来指示。
在反应步骤(ii)中，优选将温度升至50℃到95℃之间，更优选升至约70℃到90℃之间，最优选升至大约80℃。
在反应步骤(iii)中，优选对反应混合物进行回流。
在反应步骤(iv)中，优选将反应混合物冷却到1℃和35℃之间，更优选冷却到约5℃和20℃之间，最优选冷却到约10℃，接着，中和反应混合物。典型地，中和反应是在苛性碱溶液(NaOH)中进行的，尽管其它的碱金属也可以使用。中和之后，将产物2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑分离出来。分离可以采用过滤、离心或者任何其它合适的方式来进行。分离之后，优选用冷却水洗涤所述产物。
起始化合物4-乙酰氨基-环己酮可以方便地通过4-乙酰氨基-环己醇的氧化来制备。
上述化合物2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑可用作制备普拉克索和相关化合物的中间体。
根据本发明的另一个方面还提供了一种合成普拉克索方法，其包括如下步骤：采用本发明的方法制备2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，然后将其转化成普拉克索。
将2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑转化成普拉克索为本领域所公知，例如参见美国专利4,731,374。在美国专利4,731,374中描述的方法都可以在本发明中使用。
在一个实施方案中，2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑通过在适当的条件与丙酰卤化物(如丙酰溴)进行反应转变成普拉克索。
2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑和普拉克索都有不对称碳原子，并存在两种不同的对映异构体：S(-)异构体和R(+)异构体。然而，普拉克索的S(-)异构体的药理学活性是其R(+)异构体的两倍，而通常所说的普拉克索就是指光学纯的S(-)异构体。在本说明书中：“2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑”不仅包括单独的R(+)和S(-)对映异构体，而且它们的混合物，其中包括外消旋混合物。术语“普拉克索”不仅包括单独的R(+)和S(-)对映异构体，而且也包括外消旋混合物。
2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的外消旋混合物的拆分可以在前述步骤(iv)之后进行。拆分的方法为本领域所公知。优选在拆分之前先制备普拉克索外消旋体，然后根据需要，拆分所得混合物。
普拉克索外消旋体的拆分方法已被Schneider和Mierau(J.Med.Chem.30，494(1987))公开。该方法中使用(±)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑二胺的二氨基衍生物作为底物(substrate)，L(+)酒石酸作为拆分试剂。拆分之后，任选通过对二氨基前体的单一对映异构体的两步丙醇化反应来制备活性普拉克索对映异构体，其中包括与丙酸酐的反应步骤和随后的还原丙酰化中间产物的步骤。
本发明的合成方法避免了分离中间化合物的步骤，因此，产率比较高，并且处理时间比较短。而且，由于无需使用有机溶剂(例如醋酸)，所以费用比较低，而且反应条件比较温和，温和的反应条件对产品纯度也有积极的影响。
下面将通过实施例来进一步描述本发明。
实施例1
在室温下，把溴(112克)逐滴添加到溶有4-乙酰氨基-环己酮(100克)的500毫升水溶液当中。所得混合物被预热至大约45℃，然后保持在该温度，直到溴的颜色完全消失。这时加入硫脲(125克)，然后将混合物加热到大约80℃。这时加入氢溴酸水溶液(100毫升)，并且对反应容器的内容物进行回流。然后将所述内容物冷却到大约10℃，然后使用苛性碱溶液对其进行中和。通过过滤分离产物2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，然后用冷却水洗涤，接着干燥。产品是白色的，产量大约是60克。
实施例2
在10-15℃下，在溶有4-乙酰氨基-环己酮丙醇(100克)的丙酮(1升)溶液中加入琼斯试剂(由68.5克氧化铬、105克硫酸和400毫升水制成)。加入异丙醇(400毫升)来除掉多余的试剂，然后在减压下除去溶剂。加入乙酸乙酯(600毫升)，将反应容器中的内容物连续搅拌10分钟，然后排出下层的水溶液部分。在减压条件下浓缩乙酸乙酯部分，然后将残余物溶解在水(500毫升)中。将溴(112克)逐滴添加进去，接下来的反应按照实施例1中描述的进行。
实施例3
把10％的次氯酸钠溶液(500毫升)添加到4-乙酰氨基-环己醇(100克)的水(300毫升)悬浮液中，然后在室温下连续搅拌12小时。然后加入液溴(112克)，接下来的反应按照实施例1中描述的进行。
应当理解的是本发明的上述实施方式还可适当变化。
Claims (17)
1、一种用于制备2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的方法，该方法依次包括如下步骤：(i)使4-乙酰氨基-环己酮的水溶液与溴反应生成2-溴-4-乙酰氨基-环己酮；(ii)添加硫脲以生成6-乙酰氨基-2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑；(iii)添加氢溴酸的水溶液以生成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑；和(iv)分离2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，其中在不分离步骤(ii)中生成的6-乙酰氨基-2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的情况下进行步骤(iii)。
2、如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)到步骤(iv)中的任意三个连续步骤是在单个反应容器中进行的。
3、如权利要求1或2所述的方法，其中步骤(i)到步骤(iv)是在单个反应容器中进行的。
4、如权利要求1或2所述的方法，其还包括在步骤(i)之前将4-乙酰氨基-环己醇氧化成4-乙酰氨基-环己酮的步骤。
5、如权利要求4所述的方法，其中将4-乙酰氨基-环己醇氧化成4-乙酰氨基-环己酮的步骤和步骤(i)到(iv)中的至少三个连续步骤是在单个反应容器中进行的。
6、如权利要求1所述的方法，其中在步骤(i)中将4-乙酰氨基-环己酮水溶液和溴在15℃到40℃的温度下混合。
7、如权利要求1所述的方法，其中在混合4-乙酰氨基-环己酮水溶液和溴之后，将所得混合物加热到40℃到50℃的温度下，然后保持在该温度下或保持在该温度附近直到溴化反应完成。
8、如权利要求1所述的方法，其中在步骤(ii)中温度升至70℃至90℃之间。
9、如权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)是在回流下进行的。
10、如权利要求1所述的方法，其中在步骤(iii)之后且在步骤(iv)之前，将反应混合物冷却到5℃至20℃之间，然后对其进行中和。
11、如权利要求1所述的方法，其还包括将在步骤(iv)中分离出来的2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑拆分为其R(+)对映异构体和S(-)对映异构体并回收所述R(+)和/或S(-)对映异构体的步骤。
12、一种用于合成普拉克索的方法，其包括以下步骤：根据前述权利要求中任何一项所述的方法制备2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，并且将其转化成普拉克索。
13、如权利要求12所述的方法，其中通过与丙酰卤化物反应将2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑转化成普拉克索。
14、如权利要求12或者13所述的方法，其中所述2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑包含R(+)对映异构体。
15、如权利要求12或者13所述的方法，其中所述2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑包含S(-)对映异构体。
16、如权利要求12或者13所述的方法，其中所述2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑包含外消旋混合物。
17、如权利要求13所述的方法，其还包括将普拉克索拆分成其R(+)对映异构体和S(-)对映异构体并回收所述R(+)和/或S(-)对映异构体的步骤。
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