CN107400119A - 一种右旋兰索拉唑的制备方法 - Google Patents

一种右旋兰索拉唑的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107400119A
CN107400119A CN201710760147.4A CN201710760147A CN107400119A CN 107400119 A CN107400119 A CN 107400119A CN 201710760147 A CN201710760147 A CN 201710760147A CN 107400119 A CN107400119 A CN 107400119A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
organic solvent
added
compound
cooled
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710760147.4A
Other languages
English (en)
Inventor
李剑峰
周文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhuhai Sailong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhuhai Sailong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhuhai Sailong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhuhai Sailong Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710760147.4A priority Critical patent/CN107400119A/zh
Publication of CN107400119A publication Critical patent/CN107400119A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种新的右旋兰索拉唑的制备方法，该方法以式一化合物为原料，加入钛催化剂配体、有机溶剂、钛酸四异丙酯、N,N‑二异丙基乙胺和氧化剂，催化氧化合成右旋兰索拉唑，该制备方法采用新的钛催化剂配体，进而提高了钛催化剂复合物的稳定性，并且该钛催化剂复合物可以固体形式过滤出来，不但提高了右旋兰索拉唑的产率，而且化合物的ee值显著提高。

Description

一种右旋兰索拉唑的制备方法
技术领域
本发明属于化合物制备领域，特别涉及一种右旋兰索拉唑的制备方法。
背景技术
右旋兰索拉唑为质子泵抑制剂，是兰索拉唑的手性单体(R-构型)，其特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，用于治疗消化性溃疡，化学名为：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑，R-兰索拉唑较S-兰索拉唑具有更显著的质子泵抑制作用，且作用时间长。
目前，用于合成右旋兰索拉唑的主要方法为不对称催化定向合成右旋兰索拉唑，其主要是利用金属与其对应的配体在氧化剂的作用下发生不对称催化氧化反应，目前主要采用的金属为钛盐与对应配体L-酒石酸衍生物，在低温碱性条件下合成右旋兰索拉唑，例如CN103694225A中公开在(1S,2S)-N-对甲基苯磺酸-1,2-二苯基乙二胺为配体、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺条件下，经过氧化氢异丙苯氧化硫醚化合物制备右旋兰索拉唑，又如CN102659763公开的在L-酒石酸二乙酯为配体、钛酸四异丙酯、有机胺的条件下，经氧化剂氧化硫醚化合物制得右旋兰索拉唑等。在不对称催化氧化合成过程中，钛催化剂Ti(i-PrO)4与配体L-酒石酸二乙酯配合形成钛催化剂复合物，该钛催化剂复合物稳定性，并且不利于分离回收，进而导致合成的产物产率低、并且产物的ee值低。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种新的右旋兰索拉唑的制备方法，该制备方法采用新的钛催化剂配体，进而提高了钛催化剂复合物的稳定性，并且该钛催化剂复合物可以固体形式过滤出来，不但提高了右旋兰索拉唑的产率，而且化合物的ee值显著提高。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种右旋兰索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：以式一化合物为原料，加入钛催化剂配体、有机溶剂、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺和氧化剂，催化氧化合成右旋兰索拉唑，式一化合物结构如下：
进一步的改进，钛催化剂配体的结构式如下：
本发明通过选择一种新的配体与钛结合成钛催化复合物后，可以提高产物的产率及光学纯度，并且形成的钛催化复合物可以固体形式沉淀下来，便于回收。
进一步的改进，所述有机溶剂是体积比为2:5的甲苯和DMF的混合物。
本发明选择甲苯和DMF作为混合溶剂可以使反应能够在均一溶液中进行，并且在整个反应过程中克服现有技术需要加入水导致形成的钛催化复合物不稳定的问题，间接地提高了产物的产率。
进一步的改进，所述式一化合物、钛催化剂配体、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺和氧化剂的摩尔比为1:1:1:1.8:1.05。
进一步的改进，每0.01mol式一化合物所用的有机溶剂的体积为80-150mL。
进一步的改进，所述氧化剂是摩尔比为1:0.05的过氧化氢异丙苯和过氧化钙的混合物。本发明采用了混合的氧化剂可以起到很好的氧化效果，并且降低了氧化剂的用量，降低了砜类等杂质的产率，同时加入的过氧化钙还可以提高产物ee值。
进一步的改进，右旋兰索拉唑具体制备方法为：用有机溶剂配置钛酸四异丙酯溶液，用有机溶剂配置钛催化剂配体溶液；用有机溶剂配置式一化合物溶液；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入N,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入氧化剂，反应至终点后，分离得到右旋兰索拉唑。
通过以上限定，可以显著提高右旋兰索拉唑的产率和ee值。
进一步的改进，向反应至终点的溶液中加入有机溶剂体积0.5-0.55倍的15％Na2S2O2水溶液，再加入有机溶剂体积0.23-0.25倍的石油醚，搅拌15min后，再加入有机溶剂0.45-0.5倍浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；
分离下层，向下层中加入有机溶剂体积0.8倍浓度为10％的氨水和有机溶剂体积1.2倍的环己烷，搅拌，分离水层；
调节分离的水层的pH至7.2，再加入有机溶剂体积0.65倍的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；
每1g浓缩物复溶于体积为23-25mL的正丁醇和石油醚的混合物中，加入8.5-9mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35-45mL水和丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得。
优选地，正丁醇和石油醚的体积比为1.5:0.9。
优选地，水和丙二醇的体积比为7-8:1。
本发明进一步对右旋兰索拉唑的纯化过程进行了限定，由此可以提高右旋兰索拉唑的纯度和ee值。
本发明提供一种新的右旋兰索拉唑的制备方法，该制备方法采用新的钛催化剂配体，进而提高了钛催化剂复合物的稳定性，并且该钛催化剂复合物可以固体形式过滤出来，不但提高了右旋兰索拉唑的产率，而且化合物的ee值显著提高。
具体实施方式
实施例1
一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为体积比是2:5的甲苯和DMF的混合物；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入2.322g N,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入1.52g过氧化氢异丙苯和0.036g过氧化钙，反应至终点后，向反应至终点的溶液中加入50mL的15％Na2S2O2水溶液，再加入23mL石油醚，搅拌15min后，再加入45mL浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和120mL环己烷，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入65mL的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于15mL正丁醇和9mL石油醚的混合物中，加入8.5mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35mL水和5mL丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得3.24g固体，产率87.8％，熔点143-145℃，光学纯度ee值为99.9％；
其中，钛催化剂配体的结构式如下：
本发明提供的钛催化剂配给可以通过取代、环合、Sharpless不对称催化氧化、环氧化物开环等反应制得，本发明不做具体限定。
实施例2
一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，其中钛催化剂配体为：L-(+)-酒石酸二乙酯，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为甲苯；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入2.322gN,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入1.52g过氧化氢异丙苯和0.036g过氧化钙，反应至终点后，向反应至终点的溶液中加入50mL的15％Na2S2O2水溶液，再加入23mL石油醚，搅拌15min后，再加入45mL浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和120mL环己烷，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入65mL的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于15mL正丁醇和9mL石油醚的混合物中，加入8.5mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35mL水和5mL丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得2.41g固体，产率65.3％，光学纯度ee值为78.2％。
实施例3
一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，其中钛催化剂配体为：(1S，2S)-N-对甲基苯磺酸-1，2-二苯基乙二胺，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为甲苯；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入2.322g N,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入1.52g过氧化氢异丙苯和0.036g过氧化钙，反应至终点后，向反应至终点的溶液中加入50mL的15％Na2S2O2水溶液，再加入23mL石油醚，搅拌15min后，再加入45mL浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和120mL环己烷，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入65mL的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于15mL正丁醇和9mL石油醚的混合物中，加入8.5mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35mL水和5mL丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得2.11g固体，产率57.2％，光学纯度ee值为74.3％。
实施例4
一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为体积比是2:5的甲苯和DMF的混合物；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入2.322g N,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入1.596g过氧化氢异丙苯，反应至终点后，向反应至终点的溶液中加入50mL的15％Na2S2O2水溶液，再加入23mL石油醚，搅拌15min后，再加入45mL浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和120mL环己烷，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入65mL的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于15mL正丁醇和9mL石油醚的混合物中，加入8.5mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35mL水和5mL丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得2.53g固体，产率68.5％，光学纯度ee值为81.5％；
其中，钛催化剂配体的结构式如下：
实施例5
一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为体积比是2:5的甲苯和DMF的混合物；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入2.322g N,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入1.52g过氧化氢异丙苯和0.039g过氧化钠，反应至终点后，向反应至终点的溶液中加入50mL的15％Na2S2O2水溶液，再加入23mL石油醚，搅拌15min后，再加入45mL浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和120mL环己烷，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入65mL的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于15mL正丁醇和9mL石油醚的混合物中，加入8.5mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35mL水和5mL丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得2.48g固体，产率67.2％，光学纯度ee值为87.3％；
其中，钛催化剂配体的结构式如下：
实施例6
一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为甲苯；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入2.322g N,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入1.52g过氧化氢异丙苯和0.036g过氧化钙，反应至终点后，向反应至终点的溶液中加入50mL的15％Na2S2O2水溶液，再加入23mL石油醚，搅拌15min后，再加入45mL浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和120mL环己烷，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入65mL的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于15mL正丁醇和9mL石油醚的混合物中，加入8.5mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35mL水和5mL丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得2.59g固体，产率70.2％，光学纯度ee值为88.5％；
其中，钛催化剂配体的结构式如下：
实施例7
一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为体积比是2:5的甲苯和DMF的混合物；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温15min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，再加入2.322g N,N-二异丙基乙胺，保温12min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入1.52g过氧化氢异丙苯和0.036g过氧化钙，反应至终点后，向反应至终点的溶液中加入50mL的15％Na2S2O2水溶液，再加入23mL石油醚，搅拌15min后，再加入45mL浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和120mL环己烷，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入65mL的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于15mL正丁醇和9mL石油醚的混合物中，加入8.5mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35mL水和5mL丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得2.67g固体，产率72.3％，光学纯度ee值为91.3％；
其中，钛催化剂配体的结构式如下：
实施例8
一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为体积比是2:5的甲苯和DMF的混合物；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至80℃，保温10min，然后降温至75℃，保温10min，然后降温至60℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至50℃，保温20min，再加入2.322g N,N-二异丙基乙胺，降温至40℃，保温7min，然后再降温30℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入1.52g过氧化氢异丙苯和0.036g过氧化钙，反应至终点后，向反应至终点的溶液中加入50mL的15％Na2S2O2水溶液，再加入23mL石油醚，搅拌15min后，再加入45mL浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和120mL环己烷，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入65mL的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于15mL正丁醇和9mL石油醚的混合物中，加入8.5mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35mL水和5mL丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得2.78g固体，产率75.3％，光学纯度ee值为96.0％；
其中，钛催化剂配体的结构式如下：
实施例9
一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为体积比是2:5的甲苯和DMF的混合物；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至70℃，保温2min，然后降温至65℃，保温12min，然后降温至50℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，保温20min，再加入2.322g N,N-二异丙基乙胺，降温至40℃，保温10min，然后再降温30℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入1.52g过氧化氢异丙苯和0.036g过氧化钙，反应至终点后，向反应至终点的溶液中加入50mL的15％Na2S2O2水溶液，再加入23mL石油醚，搅拌15min后，再加入45mL浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和120mL环己烷，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入65mL的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于15mL正丁醇和9mL石油醚的混合物中，加入8.5mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35mL水和5mL丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得2.74g固体，产率74.2％，光学纯度ee值为95.6％；
其中，钛催化剂配体的结构式如下：
实施例10
一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为体积比是2:5的甲苯和DMF的混合物；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入2.322g N,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入1.52g过氧化氢异丙苯和0.036g过氧化钙，反应至终点后，向反应至终点的溶液中加入50mL的15％Na2S2O2水溶液，再加入23mL石油醚，搅拌15min后，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和120mL环己烷，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入65mL的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于15mL正丁醇和9mL石油醚的混合物中，加入8.5mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35mL水和5mL丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得2.74g固体，产率74.2％，光学纯度ee值为97.5％；
其中，钛催化剂配体的结构式如下：
实施例11
一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为体积比是2:5的甲苯和DMF的混合物；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入2.322g N,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入1.52g过氧化氢异丙苯和0.036g过氧化钙，反应至终点后，向反应至终点的溶液中加入50mL的15％Na2S2O2水溶液，再加入23mL环己烷，搅拌15min后，再加入45mL浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和120mL石油醚，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入65mL的甲苯萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于15mL甲苯和9mL环己烷的混合物中，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35mL水和5mL丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得2.84g固体，产率77.0％，熔点143-145℃，光学纯度ee值为98.3％；
其中，钛催化剂配体的结构式如下：
实施例12
一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为体积比是2:5的甲苯和DMF的混合物；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入2.322g N,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入1.52g过氧化氢异丙苯和0.036g过氧化钙，反应至终点后，向反应至终点的溶液中加入50mL的15％Na2S2O2水溶液，再加入23mL石油醚，搅拌15min后，再加入45mL浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和120mL甲苯，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入65mL的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于15mL正丁醇和9mL石油醚的混合物中，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加40mL水，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得3.05g固体，产率82.7％，光学纯度ee值为94.3％；
其中，钛催化剂配体的结构式如下：
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种右旋兰索拉唑的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：以式一化合物为原料，加入钛催化剂配体、有机溶剂、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺和氧化剂，催化氧化合成右旋兰索拉唑，式一化合物结构如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钛催化剂配体的结构式如下：
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是体积比为2:5的甲苯和DMF的混合物。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式一化合物、钛催化剂配体、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺和氧化剂的摩尔比为1:1:1:1.8:1.05。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，每0.01mol式一化合物所用的有机溶剂的体积为80-150mL。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂是摩尔比为1:0.05的过氧化氢异丙苯和过氧化钙的混合物。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体为：用有机溶剂配置钛酸四异丙酯溶液，用有机溶剂配置钛催化剂配体溶液；用有机溶剂配置式一化合物溶液；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入N,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入氧化剂，反应至终点后，分离得到右旋兰索拉唑。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，分离得到右旋兰索拉唑的具体方法为：
向反应至终点的溶液中加入有机溶剂体积0.5-0.55倍的15％Na2S2O2水溶液，再加入有机溶剂体积0.23-0.25倍的石油醚，搅拌15min后，再加入有机溶剂0.45-0.5倍浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；
分离下层，向下层中加入有机溶剂体积0.8倍浓度为10％的氨水和有机溶剂体积1.2倍的环己烷，搅拌，分离水层；
调节分离的水层的pH至7.2，再加入有机溶剂体积0.65倍的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；
每1g浓缩物复溶于体积为23-25mL的正丁醇和石油醚的混合物中，加入8.5-9mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35-45mL水和丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，正丁醇和石油醚的体积比为1.5:0.9。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，水和丙二醇的体积比为7-8:1。
CN201710760147.4A 2017-08-29 2017-08-29 一种右旋兰索拉唑的制备方法 Pending CN107400119A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710760147.4A CN107400119A (zh) 2017-08-29 2017-08-29 一种右旋兰索拉唑的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710760147.4A CN107400119A (zh) 2017-08-29 2017-08-29 一种右旋兰索拉唑的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107400119A true CN107400119A (zh) 2017-11-28

Family

ID=60397749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710760147.4A Pending CN107400119A (zh) 2017-08-29 2017-08-29 一种右旋兰索拉唑的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107400119A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116558A (zh) * 2020-01-14 2020-05-08 常州大学 一种由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102659763A (zh) * 2012-04-27 2012-09-12 南京优科生物医药研究有限公司 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法
CN103694225A (zh) * 2013-12-26 2014-04-02 福建省微生物研究所 一种钛催化剂配体用于右旋兰索拉唑的合成
CN104387368A (zh) * 2014-12-11 2015-03-04 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种右兰索拉唑的制备方法
CN104447692A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国科学院大连化学物理研究所 一种催化不对称氧化硫醚制备手性亚砜类药物的方法
CN104610226A (zh) * 2014-12-31 2015-05-13 广东东阳光药业有限公司 一种右兰索拉唑的不对称氧化方法
CN106946849A (zh) * 2017-03-28 2017-07-14 乐普药业科技有限公司 一种右兰索拉唑及其制备方法与用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102659763A (zh) * 2012-04-27 2012-09-12 南京优科生物医药研究有限公司 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法
CN104447692A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国科学院大连化学物理研究所 一种催化不对称氧化硫醚制备手性亚砜类药物的方法
CN103694225A (zh) * 2013-12-26 2014-04-02 福建省微生物研究所 一种钛催化剂配体用于右旋兰索拉唑的合成
CN104387368A (zh) * 2014-12-11 2015-03-04 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种右兰索拉唑的制备方法
CN104610226A (zh) * 2014-12-31 2015-05-13 广东东阳光药业有限公司 一种右兰索拉唑的不对称氧化方法
CN106946849A (zh) * 2017-03-28 2017-07-14 乐普药业科技有限公司 一种右兰索拉唑及其制备方法与用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116558A (zh) * 2020-01-14 2020-05-08 常州大学 一种由六齿配体催化制备右旋兰索拉唑的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447692B (zh) 一种催化不对称氧化硫醚制备手性亚砜类药物的方法
CN106187852A (zh) 一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法
CN103265528B (zh) 埃索美拉唑镁的制备方法
CN102633776B (zh) 一种埃索美拉唑及其钠盐的制备方法
CN104262326B (zh) 一种泮托拉唑钠的制备方法
CN103521267A (zh) N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu（I）的催化剂及其应用
CN107400119A (zh) 一种右旋兰索拉唑的制备方法
CN102675285A (zh) 一种纯水相制备雷贝拉唑钠的方法
CN104311540B (zh) 一种右旋雷贝拉唑钠的合成方法
CN103113351B (zh) 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法
CN106366070B (zh) 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法
CN104803978B (zh) 一种埃索美拉唑镁的制备方法
CN105536873B (zh) 一种复合催化剂及其应用
CN109824579B (zh) 一种(s)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法
CN108026071A (zh) 制备三唑化合物的方法
CN104628653B (zh) 合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法
CN105418589A (zh) 一种治疗消化系统疾病的埃索美拉唑镁三水合物制备方法
CN102658203A (zh) 新型环氧化催化剂及制备方法和用途
CN103833731A (zh) 手性亚砜类化合物及其盐的制备新方法和晶型
CN105541786B (zh) 一种孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法
CN104610226A (zh) 一种右兰索拉唑的不对称氧化方法
CN101323609B (zh) 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法
CN105111187B (zh) 一种泮托拉唑钠氮氧化杂质的制备方法
CN113801096B (zh) 一种右兰索拉唑的制备方法
CN109456205A (zh) 以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-n-氧化物为配体的水相体系中的n-芳基化方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171128

RJ01 Rejection of invention patent application after publication