JP2005104864A - ２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩 - Google Patents
２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルおよびその塩を収率よく、工業的に有利に製造すること。
【解決手段】３−アリールプロパナール誘導体にアミン化合物およびシアノ化剤を反応させることを特徴とする２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルの製造方法。
【選択図】 なし
【解決手段】３−アリールプロパナール誘導体にアミン化合物およびシアノ化剤を反応させることを特徴とする２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルの製造方法。
【選択図】 なし
Description
本発明は、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩およびそれらの製造方法に関する。
本発明により提供される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩のうち、２−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは、ジアステレオマー分離工程を経て、μ−選択的オピオイド受容体作用薬の合成中間体として有用な（Ｄ）−ホモフェニルアラニンに誘導可能であり（後述の参考例１〜４参照）、また、鎮痛薬の合成中間体として有用な（Ｌ）−ホモフェニルアラニンに誘導可能である［ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４５巻、１３９５頁（２００２年）および国際出願ＷＯ９８／０５４２１参照］。
本発明により提供される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩のうち、２−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは、ジアステレオマー分離工程を経て、μ−選択的オピオイド受容体作用薬の合成中間体として有用な（Ｄ）−ホモフェニルアラニンに誘導可能であり（後述の参考例１〜４参照）、また、鎮痛薬の合成中間体として有用な（Ｌ）−ホモフェニルアラニンに誘導可能である［ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４５巻、１３９５頁（２００２年）および国際出願ＷＯ９８／０５４２１参照］。
従来、２−アミノ−４−アリールブチロニトリルの製造方法としては、水中において３−アリールプロパナールを塩化アンモニウムの存在下にシアン化カリウムと反応させることにより取得する方法（例えば、特許文献１参照）、または、水中において３−アリールプロパナールをアンモニア水、塩化アンモニウムの存在下にシアン化ナトリウムと反応させることにより取得する方法（例えば、非特許文献１参照）が知られている。
本発明者は、２−アミノ−４−アリールブチロニトリルのアミノ基に置換基、特に光学活性な置換基を導入することによりジアステレオマーを形成し、化学的に通常用いられる分離方法、例えば、再結晶法、光学活性体分離用カラムを装備した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりジアステレオマーを分離し、官能基変換を経て、医薬中間体として有用な光学活性ホモフェニルアラニンに誘導できることを見出した（後述の参考例１〜４参照）。
本発明の目的は、医薬中間体として有用な化合物に誘導可能な新規物質である２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩を収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩を収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
本発明は、一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１ は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、ニトロ基または保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ２ およびＲ３ はそれぞれ水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル［以下、これを２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）と称する］である。
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル［以下、これを２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）と称する］である。
本発明は、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ はそれぞれ前記定義のとおりであり、Ｘ− はアニオンを表す。）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩［以下、これを２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ）と称する］である。
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩［以下、これを２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ）と称する］である。
本発明は、一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ はそれぞれ前記定義のとおりである。）
で示されるシッフ塩基［以下、これをシッフ塩基（ＩＩＩ）と称する］をシアノ化剤と反応させることを特徴とする２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）の製造方法である。
で示されるシッフ塩基［以下、これをシッフ塩基（ＩＩＩ）と称する］をシアノ化剤と反応させることを特徴とする２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）の製造方法である。
本発明は、一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１ は前記定義のとおりである。）
で示される３−アリールプロパナール誘導体［以下、これを３−アリールプロパナール誘導体（ＩＶ）と称する］に一般式（Ｖ）
で示される３−アリールプロパナール誘導体［以下、これを３−アリールプロパナール誘導体（ＩＶ）と称する］に一般式（Ｖ）
（式中、Ｒ２ およびＲ３ はそれぞれ前記定義のとおりである。）
で示されるアミン化合物［以下、これをアミン化合物（Ｖ）と称する］およびシアノ化剤を反応させることを特徴とする２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）の製造方法である。
で示されるアミン化合物［以下、これをアミン化合物（Ｖ）と称する］およびシアノ化剤を反応させることを特徴とする２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）の製造方法である。
本発明は、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）を酸性物質と反応させることを特徴とする２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ）の製造方法である。
本発明によれば、医薬中間体として有用な化合物に誘導可能な新規物質である２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）またはその塩が提供される。
本発明によれば、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）またはその塩を収率よく、工業的に有利に製造することができる。
本発明によれば、２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）またはその塩を収率よく、工業的に有利に製造することができる。
上記一般式中、Ｘ− が表すアニオンとしては、例えば、Ｆ− 、Ｃｌ− 、Ｂｒ− 、Ｉ− などのハロゲン原子のアニオン；ＨＳＯ４ −、ＳＯ４ ２− 、ＮＯ３ −、ＰＯ４ ３− などの鉱酸のアニオン；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機スルホン酸のアニオン；酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酒石酸、安息香酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸などのカルボン酸のアニオンなどが挙げられる。
Ｒ１ が表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ がそれぞれ表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基などが挙げられる。
Ｒ１ が表す保護されていてもよい水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシメチル基などの置換基を有していてもよいアルキル基；ベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基などの置換基を有していてもよいアラルキル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基などの三置換シリル基；アセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾイル基などのアシル基などが挙げられる。
Ｒ２ およびＲ３ がそれぞれ表すアリール基としては、例えばフェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。
Ｒ２ およびＲ３ がそれぞれ表すアラルキル基としては、例えばベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ナフチルエチル基、１−フェニル−２−メチルプロピル基などが挙げられる。
次に、本発明の製造方法における各工程について順を追って説明する。
第１工程：３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）にアミン化合物（Ｖ）を反応させることによりシッフ塩基（ＩＩＩ）を得る工程
第１工程：３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）にアミン化合物（Ｖ）を反応させることによりシッフ塩基（ＩＩＩ）を得る工程
３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）としては、例えば３−フェニルプロパナール、３−（２−クロロフェニル）プロパナール、３−（２−ブロモフェニル）プロパナール、３−（２−ニトロフェニル）プロパナール、３−（２−シアノフェニル）プロパナール、３−（２−メトキシフェニル）プロパナール、３−（３−クロロフェニル）プロパナール、３−（３−ブロモフェニル）プロパナール、３−（３−ニトロフェニル）プロパナール、３−（３−シアノフェニル）プロパナール、３−（３−メトキシフェニル）プロパナールなどが挙げられる。
アミン化合物（Ｖ）としては、例えば、メチルアミン、アリルアミン、ベンジルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−フェニルエチルアミン、（±）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（±）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（±）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（±）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン、（−）−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン、（±）−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン、（＋）−１−ナフチルエチルアミン、（−）−１−ナフチルエチルアミン、（±）−１−ナフチルエチルアミン、（＋）−２−ナフチルエチルアミン、（＋）−２−ナフチルエチルアミン、（−）−２−ナフチルエチルアミン、（±）−２−ナフチルエチルアミン、（＋）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、（−）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、（±）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンなどが挙げられる。アミン化合物（Ｖ）の使用量は、３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）に対して０．９〜２倍モルの範囲であるのが好ましく、１〜１．２倍モルの範囲であるのがより好ましい。
反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えば、水；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、イソプロピルベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合溶媒などが使用される。これらのうち、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコールが好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されないが、３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）に対して５〜５０倍重量の範囲であるのが好ましい。
反応温度は、−２０〜１００℃の範囲であるのが好ましく、０〜４０℃の範囲であるのがより好ましい
本反応においては、３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）を溶媒に溶解した後、アミン化合物（Ｖ）と反応させることによりシッフ塩基（ＩＩＩ）を形成するのが好ましい。その際、反応系から生成する水を共沸などの操作により除去してもよい。得られるシッフ塩基（ＩＩＩ）はシス体およびトランス体の混合物として存在する。得られた反応混合物は、精製操作を行うことなく第２工程の反応に付すことができる。
第２工程：シッフ塩基（ＩＩＩ）をシアノ化剤と反応させて２−アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）を得る工程
シアノ化剤としては、例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物；シアン化水素；アセトンシアンヒドリンなどのシアンヒドリン類が挙げられる。シアノ化剤の使用量は、シッフ塩基（ＩＩＩ）に対して０．５〜３倍モルの範囲であるのが好ましく、１．０〜２．０倍モルの範囲であるのが好ましい。
反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、イソプロピルベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；またはこれらの混合溶媒などが使用される。溶媒の使用量は、溶媒の種類、混合溶媒の場合にはその混合組成によっても異なるが、シッフ塩基（ＩＩＩ）に対して０．３０〜３０倍重量の範囲であるのが好ましい。
反応温度は、２０〜４０℃の範囲であるのが好ましい。
また、３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）にアミン化合物（Ｖ）およびシアノ化剤を反応させることにより、２−アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）を形成させることもできる。
本反応で得られる２−アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）は、一般式（Ｖ）においてＲ２ およびＲ３ が同一であるアキラルなアミン化合物を用いた場合には、２種類のエナンチオマーの混合物であり、Ｒ２ およびＲ３ が同一であり、かつＲ２ およびＲ３ が不斉炭素を有する光学活性なアミン化合物を用いた場合、また、Ｒ２ およびＲ３ がそれぞれ異なる光学活性なアミン化合物を用いた場合には、２種類のジアステレオマーの混合物であり、さらに、Ｒ２ およびＲ３ がそれぞれ異なるラセミ体のアミン化合物を用いた場合には、２種類のジアステレオマーおよびそれらのエナンチオマーの混合物である。エナンチオマー混合物またはジアステレオマー混合物は、定法に従い、例えば、光学活性体分離用カラムを装備した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離することが可能である（後述の参考例１参照）。
本反応で得られた反応混合物は、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどにより精製可能であるが、通常、精製操作を行うことなく第３工程の反応に付すことができる。
第３工程：２−アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）を酸性物質と反応させて２−アミノ−４−アリールブチロニトリル塩（ＩＩ）を得る工程
酸性物質としては、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機スルホン酸；酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酒石酸、安息香酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸などのカルボン酸などが挙げられる。酸性物質の使用量は、２−アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）に対して０．５〜２．０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．７〜１．０倍モルの範囲であるのがより好ましい。
反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、イソプロピルベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。これらのうち、メタノールを用いるのが好ましい。溶媒の使用量は、溶媒の種類、混合溶媒の場合にはその混合組成によっても異なるが、２−アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）対して０．２５〜２５倍重量の範囲であるのが好ましい。
反応温度は、０〜４０℃の範囲であるのが好ましい。
本発明において出発原料として用いられる３−アリ−ルプロパナール誘導体（ＩＶ）は、例えば、スチレン誘導体をロジウム触媒の存在下に一酸化炭素および水素と反応させることにより製造することができる。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１
［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルの合成
滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、３−フェニルプロパナール３．３５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）およびメタノール５０ｍｌを入れ、氷浴で５℃以下に冷却した。得られた溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン３．０２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を反応液の内温を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。その後、アセトンシアンヒドリン２．１３ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、１時間撹拌した。得られた反応混合液から、溶媒などの揮発性成分を留去し、淡黄色油状物質として［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル６．０８ｇ（純度９９％、２３．０ｍｍｏｌ、収率９２％）を２種類のジアステレオマー混合物として得た。
［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルの合成
滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、３−フェニルプロパナール３．３５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）およびメタノール５０ｍｌを入れ、氷浴で５℃以下に冷却した。得られた溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン３．０２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を反応液の内温を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。その後、アセトンシアンヒドリン２．１３ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、１時間撹拌した。得られた反応混合液から、溶媒などの揮発性成分を留去し、淡黄色油状物質として［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル６．０８ｇ（純度９９％、２３．０ｍｍｏｌ、収率９２％）を２種類のジアステレオマー混合物として得た。
実施例２
［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩の合成
滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、３−フェニルプロパナール６．７０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）およびメタノール５０ｍｌを入れ、氷浴で５℃以下に冷却した。得られた溶液に、（Ｒ）−１−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミン６．７５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を反応液の内温を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。その後、アセトンシアンヒドリン４．２６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、１時間撹拌した。その後、反応混合液に濃硫酸２．４５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加したところ、結晶が析出した。さらに、同温度で１時間撹拌した後、５℃以下に冷却し、結晶をグラスフィルターにより吸引ろ過し、［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩１３．１ｇ（純度９９％、４０．０ｍｍｏｌ、収率８０％）を２種類のジアステレオマー混合物として得た。
［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩の合成
滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、３−フェニルプロパナール６．７０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）およびメタノール５０ｍｌを入れ、氷浴で５℃以下に冷却した。得られた溶液に、（Ｒ）−１−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミン６．７５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を反応液の内温を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。その後、アセトンシアンヒドリン４．２６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、１時間撹拌した。その後、反応混合液に濃硫酸２．４５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加したところ、結晶が析出した。さらに、同温度で１時間撹拌した後、５℃以下に冷却し、結晶をグラスフィルターにより吸引ろ過し、［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩１３．１ｇ（純度９９％、４０．０ｍｍｏｌ、収率８０％）を２種類のジアステレオマー混合物として得た。
実施例３
［（Ｒ）−（１−ナフチルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルの合成
滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量２５ｍｌの３ツ口フラスコに、３−フェニルプロパナール８０７ｍｇ（５．９ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍｌを入れ、氷浴で５℃以下に冷却した。得られた溶液に、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン１．００ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を反応液の内温を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。その後、アセトンシアンヒドリン４９７ｍｇ（５．９ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、１時間撹拌した。得られた反応混合液から、溶媒などの揮発性成分を留去し、淡黄色油状物質を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル重量：２０ｇ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（容量比）］により精製して淡黄色油状物質である［（Ｒ）−（１−ナフチルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル１．６６ｇ（純度：９９％、５．２ｍｍｏｌ、収率：８９％）を２種類のジアステレオマー混合物（光学純度：５０％ｄ．ｅ．、 １Ｈ−ＮＭＲ積分値より算出）として得た。［（Ｒ）−（１−ナフチルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは下記の物性を有していた。
［（Ｒ）−（１−ナフチルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルの合成
滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量２５ｍｌの３ツ口フラスコに、３−フェニルプロパナール８０７ｍｇ（５．９ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍｌを入れ、氷浴で５℃以下に冷却した。得られた溶液に、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン１．００ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を反応液の内温を０〜５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。その後、アセトンシアンヒドリン４９７ｍｇ（５．９ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、１時間撹拌した。得られた反応混合液から、溶媒などの揮発性成分を留去し、淡黄色油状物質を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル重量：２０ｇ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（容量比）］により精製して淡黄色油状物質である［（Ｒ）−（１−ナフチルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル１．６６ｇ（純度：９９％、５．２ｍｍｏｌ、収率：８９％）を２種類のジアステレオマー混合物（光学純度：５０％ｄ．ｅ．、 １Ｈ−ＮＭＲ積分値より算出）として得た。［（Ｒ）−（１−ナフチルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは下記の物性を有していた。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ、主成分）δ：１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｂｒ，１Ｈ）、４．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０６−７．８６（ｍ，１１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ、副成分）δ：１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｂｒ，１Ｈ）、４．８７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０６−７．８６（ｍ，１１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ、混合物）δ：２２．４、２４．２、３１．６、３１．７、３５．２、３５．６、４７．４、４７．９、５３．１、５３．２、１２０．２、１２０．７、１２２．９、１２３．１、１２３．５、１２３．６、１２３．７、１２３．７、１２５．５、１２５．６、１２５．６、１２６．０、１２６．３、１２６．４、１２７．９、１２８．０、１２８．３、１２８．４、１２８．５、１２８．６、１２８．９、１２９．０、１３０．７、１３１．３、１３３．９、１３４．１、１３８．５、１３９．９、１４０．０、１４０．１
参考例１
［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルのジアステレオマーの分離
ジムロート型冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル（４９％ｄ．ｅ．）５．６７ｇ（純度９９％、２１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエーテル５０ｍｌを入れ、６０℃に昇温し、完全に溶解した。反応混合液を１５分間で３０℃まで冷却したところ、結晶が析出し、さらに１０分かけて５℃まで冷却し、同温度で１時間保持した。析出した結晶をグラスフィルターにより吸引ろ過し、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル２．９４ｇ（純度９９％、１１．１ｍｍｏｌ、収率６９％（［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル中に含まれる（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル基準）を得た。得られた［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で下記に示す条件で分析して決定した。
［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルのジアステレオマーの分離
ジムロート型冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル（４９％ｄ．ｅ．）５．６７ｇ（純度９９％、２１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエーテル５０ｍｌを入れ、６０℃に昇温し、完全に溶解した。反応混合液を１５分間で３０℃まで冷却したところ、結晶が析出し、さらに１０分かけて５℃まで冷却し、同温度で１時間保持した。析出した結晶をグラスフィルターにより吸引ろ過し、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル２．９４ｇ（純度９９％、１１．１ｍｍｏｌ、収率６９％（［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル中に含まれる（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル基準）を得た。得られた［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で下記に示す条件で分析して決定した。
使用カラム：ｗａｋｏｓｉｌ・５ＳＩＬ（カラム径４．６ｍｍ、カラム長２５０ｍｍ）
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
移動相：へキサン／酢酸エチル（容量比９５／５）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：２５℃
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
移動相：へキサン／酢酸エチル（容量比９５／５）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：２５℃
融点：９７．０〜９８．０℃
比旋光度：［α］Ｄ ＝＋１１４．７°（ｃ１．０、メタノール、２５℃）
光学純度：９８．１％ｄ．ｅ．（本分析条件における両異性体の保持時間：２０．０分、２２．９分）
比旋光度：［α］Ｄ ＝＋１１４．７°（ｃ１．０、メタノール、２５℃）
光学純度：９８．１％ｄ．ｅ．（本分析条件における両異性体の保持時間：２０．０分、２２．９分）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｂｒ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０８−７．３３（ｍ，１０Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：２４．８、３１．７、３５．５、４７．７、５６．６、１２０．４、１２６．３、１２６．９、１２７．６、１２８．３、１２８．５、１２８．７、１４０．１、１４３．１
参考例２
［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩のジアステレオマーの分離
ジムロート型冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩（５４％ｄ．ｅ．）５．５９ｇ（純度９９％、１７．１ｍｍｏｌ）およびメタノール５０ｍｌを入れ、６０℃に昇温し、完全に溶解した。反応混合液を１５分間で４０℃まで冷却したところ、結晶が析出し、さらに１５分かけて２５℃まで冷却し、同温度で１０時間保持した。析出した結晶をグラスフィルターにより吸引ろ過し、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩１．３５ｇ（純度９９％、４．１３ｍｍｏｌ、収率３１％（［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩中に含まれる（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩基準）を得た。得られた（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩は下記の物性を有していた。なお、光学純度は、得られた硫酸塩の１００ｍｇを５％炭酸水素ナトリウム水溶液１ｍｌにより複分解し、酢酸エチル１ｍｌで抽出し、酢酸エチル層を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で参考例１と同じ条件で分析して決定した。
［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩のジアステレオマーの分離
ジムロート型冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量５０ｍｌの３ツ口フラスコに、［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩（５４％ｄ．ｅ．）５．５９ｇ（純度９９％、１７．１ｍｍｏｌ）およびメタノール５０ｍｌを入れ、６０℃に昇温し、完全に溶解した。反応混合液を１５分間で４０℃まで冷却したところ、結晶が析出し、さらに１５分かけて２５℃まで冷却し、同温度で１０時間保持した。析出した結晶をグラスフィルターにより吸引ろ過し、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩１．３５ｇ（純度９９％、４．１３ｍｍｏｌ、収率３１％（［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩中に含まれる（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩基準）を得た。得られた（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−（４−メチルフェニル）エチル）アミノ］フェニルブチロニトリル硫酸塩は下記の物性を有していた。なお、光学純度は、得られた硫酸塩の１００ｍｇを５％炭酸水素ナトリウム水溶液１ｍｌにより複分解し、酢酸エチル１ｍｌで抽出し、酢酸エチル層を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で参考例１と同じ条件で分析して決定した。
融点：１３８．５〜１４０．０℃
比旋光度：［α］Ｄ ＝−６７．１°（ｃ０．５、メタノール、２５℃）
光学純度：９５．４％ｄ．ｅ．（本分析条件における両異性体の保持時間：１９.８分、２２．５分）
比旋光度：［α］Ｄ ＝−６７．１°（ｃ０．５、メタノール、２５℃）
光学純度：９５．４％ｄ．ｅ．（本分析条件における両異性体の保持時間：１９.８分、２２．５分）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．７１−２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．３７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．２０−７．３８（ｍ，９Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ，ｐｐｍ）δ：２１．２、３２．５、３４．８、３５．６、５３．４、５８．６、１０５．５、１１３．５、１２６．９、１２７．５、１２８．３、１２９．３、１２９．４、１２９．７、１３０．８．１
参考例３
（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブタン酸の合成
冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量２５ｍｌの３ツ口フラスコに、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル１．００ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）、濃塩酸７．５ｍｌおよび酢酸５ｍｌを入れ、９５℃で５時間加熱した。２５℃まで冷却した後、４Ｎ水酸化カリウム水溶液２５ｍｌを３０℃以下を保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をグラスフィルターにより吸引ろ過し、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブタン酸０．８８ｇ（純度９９％、３．１１ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。得られた（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブタン酸は下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で実施例１と同じ条件で分析して決定した。
（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブタン酸の合成
冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量２５ｍｌの３ツ口フラスコに、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリル１．００ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）、濃塩酸７．５ｍｌおよび酢酸５ｍｌを入れ、９５℃で５時間加熱した。２５℃まで冷却した後、４Ｎ水酸化カリウム水溶液２５ｍｌを３０℃以下を保ちながら滴下した。滴下終了後、反応混合液を５℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をグラスフィルターにより吸引ろ過し、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブタン酸０．８８ｇ（純度９９％、３．１１ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。得られた（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブタン酸は下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で実施例１と同じ条件で分析して決定した。
融点：＞２５０℃
比旋光度：［α］Ｄ ＝−１７．９°（ｃ０．５、ＡｃＯＨ、２５℃）
比旋光度：［α］Ｄ ＝−１７．９°（ｃ０．５、ＡｃＯＨ、２５℃）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ＋ＤＣｌ，ｐｐｍ）δ：１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．０４−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０７−７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．３８−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：２０．６、３０．８、３１．６、５６．７、５７．６、１２６．８、１２８．６、１２８．７、１２９．０、１２９．７、１２９．８、１６９．８
参考例４
（Ｄ）−ホモフェニルアラニン塩酸塩の合成
温度計、水素ガス導入用キャピラリー、オフガス排出用バブラーおよびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量２５ｍｌの３ツ口フラスコに、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブタン酸０．３０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍｌおよび濃塩酸０．１１ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で溶解させた。次いで、１０％活性炭担持パラジウム（エヌイーケムキャット社製、ＮＣＡ−１９）３０ｍｇを仕込み、水素ガス導入用キャピラリーから水素ガスをバブリングしながら４８時間撹拌した。その後、反応器を窒素ガスで置換し、触媒を膜ろ過により除去した。ろ液を濃縮し、（Ｄ）−ホモフェニルアラニン塩酸塩０．２２ｇ（純度９８％、１．０２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。得られた（Ｄ）−ホモフェニルアラニン塩酸塩は下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で下記に示す条件で分析して決定した。
（Ｄ）−ホモフェニルアラニン塩酸塩の合成
温度計、水素ガス導入用キャピラリー、オフガス排出用バブラーおよびマグネチックスターラを備え、内部を窒素置換した容量２５ｍｌの３ツ口フラスコに、（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブタン酸０．３０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍｌおよび濃塩酸０．１１ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で溶解させた。次いで、１０％活性炭担持パラジウム（エヌイーケムキャット社製、ＮＣＡ−１９）３０ｍｇを仕込み、水素ガス導入用キャピラリーから水素ガスをバブリングしながら４８時間撹拌した。その後、反応器を窒素ガスで置換し、触媒を膜ろ過により除去した。ろ液を濃縮し、（Ｄ）−ホモフェニルアラニン塩酸塩０．２２ｇ（純度９８％、１．０２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。得られた（Ｄ）−ホモフェニルアラニン塩酸塩は下記の物性を有していた。なお、光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で下記に示す条件で分析して決定した。
使用カラム：ＣｒｏｗｎＰａｃｋ ＣＲ（＋）（カラム径４．６ｍｍ、カラム長１５０ｍｍ）
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
移動相：過塩素酸水溶液（ｐＨ＝１．７）／メタノール（容量比８５／１５）
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４５℃
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
移動相：過塩素酸水溶液（ｐＨ＝１．７）／メタノール（容量比８５／１５）
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４５℃
融点：＞２５０℃
比旋光度：［α］Ｄ ＝−４７．２°（ｃ１．０、１Ｎ ＨＣｌ、２５℃）
光学純度：９９．０％ｄ．ｅ．（上記分析条件における両異性体の保持時間：１３．９分、２９．９分）
比旋光度：［α］Ｄ ＝−４７．２°（ｃ１．０、１Ｎ ＨＣｌ、２５℃）
光学純度：９９．０％ｄ．ｅ．（上記分析条件における両異性体の保持時間：１３．９分、２９．９分）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，Ｄ２ Ｏ＋ＴＦＡ，ｐｐｍ）δ：１．８１−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９１−７．０１（ｍ，５Ｈ）
本発明により提供される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル（Ｉ）またはその塩のうち、２−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニルブチロニトリルは、μ−選択的オピオイド受容体作用薬の合成中間体として有用な（Ｄ）−ホモフェニルアラニンに誘導可能であり、また、鎮痛薬の合成中間体として有用な（Ｌ）−ホモフェニルアラニンに誘導可能である。
Claims (5)
- 一般式（Ｉ）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル。 - 一般式（ＩＩ）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩。 - 一般式（ＩＩＩ）
で示されるシッフ塩基をシアノ化剤と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルの製造方法。 - 一般式（ＩＶ）
で示される３−アリールプロパナール誘導体に一般式（Ｖ）
で示されるアミン化合物およびシアノ化剤を反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルの製造方法。 - 一般式（Ｉ）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルを酸性物質と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）
で示される２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリル塩の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP2003337551A JP2005104864A (ja) | 2003-09-29 | 2003-09-29 | ２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩 |
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|---|---|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011057606A (ja) * | 2009-09-09 | 2011-03-24 | Mitsui Chemicals Inc | イミンの不斉シアノ化方法 |
-
2003
- 2003-09-29 JP JP2003337551A patent/JP2005104864A/ja active Pending
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